KR20220070057A - 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 - Google Patents

비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220070057A
KR20220070057A KR1020227016427A KR20227016427A KR20220070057A KR 20220070057 A KR20220070057 A KR 20220070057A KR 1020227016427 A KR1020227016427 A KR 1020227016427A KR 20227016427 A KR20227016427 A KR 20227016427A KR 20220070057 A KR20220070057 A KR 20220070057A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
lipodystrophy
day
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020227016427A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토스 맨트조로스
Original Assignee
인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. filed Critical 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨.
Publication of KR20220070057A publication Critical patent/KR20220070057A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Abstract

본 발명은 선택적인 PPARγ 효능제 INT131 및 선택적으로 비타민 E 또는 이들의 조성물을 이용한, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD; nonalcoholic fatty liver disease) 및 이의 후유증, 지질이영양증 증후군(lipodystrophic syndrome) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 인슐린 내성과 연관된 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 NAFLD로는, 단순 비알코올성 지방간(nonalcoholic fatty liver) 및 비알코올성 지방간염(NASH; nonalcoholic steatohepatitis) 등이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 지질이영양증 증후군으로는, 선천적 전신성 지방이영양증 및 후천적 전신성 지방이영양증을 포함하여 전신성 지방이영양증, 및/또는 선천적 부분 지방이영양증 및 후천적 부분 지방이영양증을 포함하여 부분 지방이영양증 등이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 모두 고지질혈증 및/또는 고혈당을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있고, NAFLD를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.

Description

비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법{METHODS FOR THE TREATMENT OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AND/OR LIPODYSTROPHY}
본 발명은 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease) 및/또는 지방이영양증(lipodystrophy)의 치료 방법에 관한 것이다.
건강한 간은 최소량의 지방을 함유한다. 간에서 상당한 수(통상 5% 초과)의 세포가 비정상적인 지방 축적을 가진 경우, 이 간은 질병에 걸린 것으로 간주된다. 지방간 질환은 이들 질환이 과도한 알코올 소모에 의해 유발되는지 또는 아닌지를 기반으로 2개의 주요 범주로 구성된다. 과도한 알코올 소모에 의해 유발되지 않는 지방간 질환을 비알코올성 지방간 질환("NAFLD")이라고 하며, 이는 단순 비알코올성 지방간("NAFL"; nonalcoholic fatty liver), 및 피험자의 상당 비율에서 염증과 연관된 보다 중증의 형태로 진행되는 비알코올성 지방간염("NASH"; nonalcoholic steatohepatitis)으로 구성된다. NAFL 및/또는 NASH는 또한, 간 섬유증으로 알려져 있는 간의 반흔(scarring) 또는 보다 중증 형태인 간경변을 포함할 수 있다. 간의 반흔은 간부전으로 될 때까지 간 기능을 감소시키고 간부전을 포함한다.
NAFLD는 영양실조, 과식, 비만, 당뇨병, 약물 치료(medication) 및 고지질혈증을 포함하여 많은 상호배타적이지 않은 원인을 가진다. 그러나, NAFLD의 주원인은, 과량의 에너지가 지방 조직의 저장 능력을 초과하여 결국 간에 저장되게 되는 고-지방, 고-칼로리 식이요법인 것으로 보인다. NASH는 대사 증후군(즉, 2형 당뇨병과 관련된 질환, 예컨대 인슐린 내성, 몸통 비만, 고지질혈증 및 고혈압)과의 상관관계가 100%가 아니긴 하더라도 양의 상관관계에 있다.
지난 20년에 걸쳐, NAFLD의 사례 수가 거의 2배가 되었다. 미국 성인의 20%를 포함하여 선진국에서 거의 30%의 사람들이 NAFL 또는 NASH를 가지고 있는 것으로 추정된다. NAFLD의 예방 및 치료를 위한 최상의 방법은 저-칼로리 식이요법 및 운동을 포함한다. 그러나, 자발적인 불응(voluntary non-compliance), 운동 불능 및/또는 장기간의 식이요법 제약으로 인해, 많은 환자들은 또한 약제에 의해 치료되어야 한다.
선행 시험에서 제안되거나 시험된 바 있긴 하지만 아직까지 NAFLD용으로 승인을 받지 못한 현재의 약제학적 치료로는, 비타민 C, 비타민 E, 베타인, 메트포르민(metformin), 오를리스타트(orlistat), 셀레늄, 티아졸리딘디온("TZD"; thiazolidinedione), 우로데옥시콜산(urodeoxycholic acid) 및 펜톡시필린(pentoxifilline) 등이 있다. 진행중인 FDA-승인 시험으로는, Galectin Therapeutics Inc.사에 의해 제조된 간 섬유증을 수반하는(attendant) NASH 치료용의 갈락토스-함유 다당류인 GR-MD-02; NAFLD와 연관된 장내 세균총(intestinal flora)에 대한 천연 항체를 환자에게 공급하는 것을 포함하는 LTD 약물 기술인 Hadassah; 및 Intercept Pharmaceuticals, Inc.사에 의해 수행되고 있는 간 섬유증을 수반하는 NASH의 치료를 위한 오베티콜산(obeticholic acid)이 있다.
다양한 어레이의 다른 제제들이 NAFLD에 대한 직접적인 치료 또는 간접적인 치료로서 제안되어 있다(예를 들어: 인터루킨-22(미국 특허 출원 공개 20140377222); 피페린 유도체(미국 특허 출원 공개 20140371271); 핵 수송 변형제(미국 특허 출원 공개 20140336113) 및 비피도박테리움 슈도카테눌라툼(Bifidobacterium pseudocatenulatum) 균주 CECT 7765(미국 특허 출원 공개 20140369965).
지질이영양증 증후군(lipodystrophic syndrome)은 지방 조직의 완전한 결여 또는 부분적인 결여와 함께 존재한다. NAFLD보다는 덜 만연하긴 하지만, 지질이영양증 증후군은 보다 중증의 증상을 가진다. 전신성 지방이영양증(즉, 선천적 및/또는 후천적)을 가진 환자는 대사 증후군과 일치하는 대사 이상(metabolic abnormality), 및 간에의 지방 침윤으로 인한 간 비대를 가진다. 선천적 부분 지방이영양증을 가진 환자는 또한, 인슐린 내성을 포함하는 대사 합병증을 나타내며, 통상 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고지질혈증 및 가능하게는 고혈당증이 수반된다.
지질이영양증 증후군에 대한 치료 계획은 식이요법, 운동, 및 기저(underlying) 대사 방해의 치료를 포함하여, NAFLD에 대한 치료 계획과 유사하다. NAFLD의 치료에 사용되는 많은 동일한 약물들은 지질이영양증 증후군을 치료하는 데에 시행되어 왔다. 대사성 기능 장애와 연관된 선천적 완전 전신성 지방이영양증의 치료를 위해 최근 승인된 약제는 렙틴이다.
NAFLD 및 지질이영양증 증후군이 최근 인정을 받았음에 주목을 하더라도, 이들의 치료를 위한 효과적인 약제학적 옵션은 여전히 존재하지 않는다. 이들 질환의 유병률(prevalence)의 급속한 상승과 더불어 효과적인 치료의 결여로 인해, 당업계에서는 NAFLD 및/또는 지질이영양증 증후군에 대한 새로운 치료 약물 및 치료 방법이 즉각 요망되고 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물:
Figure pat00001
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비알코올성 지방간 질환("NAFLD"), 지질이영양증 증후군 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 인슐린 내성과 연관된 질병의 치료 방법을 제공한다.
식 (I)의 화합물은 또한, 2,4-다이클로로-N-[3,5-다이클로로-4-(3-퀴놀리닐옥시)페닐]벤젠설폰아미드(ACD/IUPAC 명칭)로 알려져 있고, 명세서 전체에서 INT131로서 지칭된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 및 유효량의 비타민 E를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, NAFLD, 지질이영양증 증후군 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 인슐린 내성과 연관된 질병의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 및 유효량의 비타민 E를 이를 필요로 하는 피험자에게 부수적으로, 동시에 또는 연속하여 투여하는 단계를 포함하는, NAFLD, 지질이영양증 증후군 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 인슐린 내성과 연관된 질병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 약 0.1 밀리그램("mg")/일(day) 내지 약 10.0 mg/일, 바람직하게는 약 1 mg/일 내지 약 2 mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 mg/일 또는 약 2 mg/일의 양의 식 (I)의 화합물 및 약 1 국제 단위("IU")/일 내지 약 10,000 IU/일, 바람직하게는 약 400 IU/일 내지 약 1,000 IU/일, 보다 바람직하게는 약 400 IU/일, 약 800 IU/일 또는 약 1,000 IU/일의 양의 비타민 E를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, NAFLD, 지질이영양증 증후군 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 인슐린 내성과 연관된 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물:
Figure pat00002
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, NAFLD의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비알코올성 지방간(NAFL)의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증을 수반하는 NAFL의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 간경변을 수반하는 NAFL의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증을 수반하는 NASH의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 간경변을 수반하는 NASH의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 약 0.1 mg/일 내지 약 10.0 mg/일, 바람직하게는 약 1 mg/일 내지 약 5 mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 mg/일 또는 약 2 mg/일의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, NAFLD의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, NAFLD의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 NAFLD 활성 점수("NAS"; NAFLD activity score)를 7 이하, 바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 3 이하로 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 INT131을 포함하는, NAFLD, 지질이영양증 증후군 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 인슐린 내성과 연관된 질병의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 INT131을 포함하는, NAFLD 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 INT131을 포함하는, 지질이영양증 증후군 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 지질이영양증 증후군의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 전신성 지방이영양증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 선천적 전신성 지방이영양증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 후천적 전신성 지방이영양증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부분 지방이영양증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 선천적 부분 지방이영양증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 후천적 부분 지방이영양증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을, 지질이영양증 증후군 및 고지질혈증을 앓고 있는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 고지질혈증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을, 지질이영양증 증후군, NAFLD 및 고지질혈증을 앓고 있는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 고지질혈증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을, 지질이영양증 증후군 및 고혈당을 앓고 있는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 고혈당의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을, 지질이영양증 증후군, NAFLD 및 고혈당을 앓고 있는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 고혈당의 치료 방법을 제공한다.
INT131은 PPARγ-의존적 경로들의 특정 부분집합을 활성화시키는 티아졸리딘디온과는 별개의 화합물이다. 구체적으로, INT131은, 티아졸리딘디온(TZD) 약물에 의해 활성화되는 부종형성(edemagenic) 및 지방형성 유도 경로를 활성화시키지 않으면서, 항염증, 항산화 스트레스 및 신경보호 경로를 활성화시키도록 디자인되었다.
INT131의 유리 염기(free base) 및 소정의 약제학적으로 허용 가능한 염들은 국제 특허 공개 WO/2001/000579, 미국 특허 6,583,157 B2 및 미국 특허 7,041,691 B1에 기재되어 있다. 미국 특허 7,223,761 B2는 INT131의 벤젠설폰산(베실레이트) 염 및 이의 다형체를 개시하고 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비알코올성 지방간 질환" 또는 "NAFLD"는, 과도한 알코올 소모의 결과가 아닌, 지방증에 의해 유발된 모든 간질환들을 지칭한다. NAFLD로는, 단순 비알코올성 지방간("NAFL"), 비알코올성 지방간염("NASH"), 간 섬유증을 수반하는 NAFL, 간경변을 수반하는 NAFL, 간 섬유증을 수반하는 NASH, 간경변을 수반하는 NASH, 및 간염, 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 고중성지방혈증, 무베타지질단백혈증(abetalipoproteinemia), 글리코겐 저장 질환, 웨버-크리스찬병(Weber-Christian disease), 월만병(Wolman disease), 임신 또는 지방이영양증으로 인한 지방간 질환 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단순 비알코올성 지방간 질환" 또는 "NAFL"은, 5 중량% 초과의 지방 함량을 가진 간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지질이영양증 증후군", "지질이영양증 증후군들" 또는 "지방이영양증"은, 장애에 의해 영향을 받는 피험자에서 지방 조직의 완전한 결여 또는 부분적인 결여를 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 지방 조직의 부분적인 결여는 피험자의 인체 중 특정 해부학적 영역으로 국소화될 수 있고, 별개의 해부학적 영역에서 지방 조직의 획득을 포함할 수 있다. 지방이영양증은 또한, 고지질혈증 및/또는 고혈당과 함께 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고지질혈증"은 당업계에 잘 알려진 정상값을 초과하는 혈중 지질 또는 트리글리세라이드 함량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고혈당"은 당업계에 잘 알려진 정상값을 초과하는 혈중 포도당 함량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전신성 지방이영양증"은 지방 조직의 완전한 결여를 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 전신성 지방이영양증은 선천적 또는 후천적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선천적 전신성 지방이영양증" 또는 "CGL"은, 선천적 결함의 결과로서 지방 조직의 완전한 결여를 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 선천적 전신성 지방이영양증이 하기 유형들로 한정되는 것은 아니지만, 세이프-베라르디넬리 증후군(Seip-Berardinelli syndrome), AGPAT2 유전자에의 돌연변이(즉 유형 1 CGL), BSCL2 유전자에의 돌연변이(즉 유형 2 CGL), CAV1 유전자에의 돌연변이(즉 유형 3 CGL) 또는 PTRF 유전자에의 돌연변이(즉 유형 4 CGL)의 결과로서 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "후천적 전신성 지방이영양증"은 피험자의 생후 환경의 결과로서 지방 조직의 완전한 결여를 특징으로 하는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선천적 부분 지방이영양증"은 선천적 결함의 결과로서 지방 조직의 부분적인 결여를 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 선천적 부분 지방이영양증이 하기 유형들로 한정되는 것은 아니지만, 코베링 증후군(Kobberling's syndrome)(즉 가족성 부분 지방이영양증("FPLD") 유형 1), 두니간 증후군(Dunnigan's syndrome)(즉 FPLD 유형 2), PPARγ 유전자에의 돌연변이(즉 FPLD 유형 3), AKT2 유전자에의 돌연변이(FPLD 유형 4), PLIN1 유전자에의 돌연변이(즉 FPLD 유형 5), CAV1 유전자에의 돌연변이, 또는 턱뼈말단 이형성증(mandibuloacral dysplasia)의 결과로서 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "후천적 부분 지방이영양증"은 피험자의 생후 환경의 결과로서 지방 조직의 부분적인 결여를 특징으로 하는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "피험자"는 비제한적으로 영장류(예를 들어 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하여 포유류와 같은 동물을 지칭한다. 바람직한 실시형태에서, 피험자는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은, 치료를 받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발병을 예방하거나 어느 정도 완화시키기에 충분한 투여 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 이의 부수적인 증상 또는 징후의 완화 또는 제거 방법을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 무독성 산 또는 염기를 이용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가 염이 이러한 화합물의 중성 형태를, 순수한 또는 적합한 불활성 용매 내에서 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예로는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염 등이 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 함유하는 경우, 산 부가 염이 이러한 화합물의 중성 형태를, 순수한 또는 적합한 불활성 용매 내에서 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예로는, 무기산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐탄산, 인산, 모노하이드로겐인산, 다이하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 하이드로요오드산 또는 아인산 등으로부터 유래된 염, 뿐만 아니라 상대적으로 무독성 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸메르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염 등이 있다. 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락트우론산(galactunoric acid)과 같은 유기산의 염 등이 또한, 포함된다(예를 들어 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 소정의 특정 화합물은, 이 화합물을 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있는 염기성 관능기 및 산성 관능기를 둘 다 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 부모(parent) 화합물을 종래의 방식으로 단리함으로써 등록(register)될 수 있다. 부모 형태의 화합물은 소정의 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해성의 측면에서 다양한 염 형태들과 상이하지만, 그렇지 않다면 염은 본 발명의 목적을 위한 부모 형태의 화합물과 동등하다.
염 형태 외에도, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은, 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 쉽게 수행하여 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 전구약물은 생체외 실험에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 놓이는 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물은 종종, 일부 상황에서는 부모 약물보다 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 전구약물은 경구 투여에 의해 생체 이용가능할 수 있는 반면, 부모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한, 부모 약물을 능가하여 약리학적 조성물 내에서의 개선된 용해성을 가질 수 있다. 전구약물의 가수분해 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들과 같이 광범위하게 다양한 전구약물 유도체들이 당업계에 알려져 있다. 비제한적으로 전구약물의 일례는 에스테르("전구약물")로서 투여되지만 이후 활성 엔터티(entity)인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 것이다. 부가적인 예로는, 본 발명의 화합물의 펩티딜 유도체가 있다.
본 발명의 소정의 화합물은 비용매화된 형태, 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위에 포함되고자 한다. 본 발명의 소정의 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태들로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고, 본 발명의 범위에 포함되고자 한다.
본 발명의 소정의 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체들은 모두 본 발명의 범위에 포함되고자 한다.
본 발명의 화합물은 또한, 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 원자성 동위원소(atomic isotope)를 비정상적인 비율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체들은 방사성이든 아니든간에 본 발명의 범위에 포함되고자 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.
본 발명의 실시형태
공지된 화합물 INT131의 새로운 용도가 현재 발견되어 있다. 구체적으로는, INT131은 현재, NAFLD, 지질이영양증 증후군 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 인슐린 내성과 연관된 장애를 치료하는 것으로 발견되어 있다. 하기 나타낸 바와 같이, NAFLD를 앓고 있는 시험 피험자를 INT131을 사용하여 치료하면, 피험자의 NAS가 감소된다.
특히, 식 (I)의 화합물은 예상치 못하게도 NAFLD에 효과적인 것으로 확인되었다.
Figure pat00003
이러한 화합물은 INT131로 알려져 있다.
본 발명의 조성물
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 투여를 위해 특수 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 다른 포유류에게 경구, 직장내, 비경구, 수조내(intracisternally), 질내, 경피(예를 들어 패치를 사용), 경점막, 설하, 폐내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적액에 의해), 협측(bucally)으로 투여되거나 경구 스프레이 또는 비내 스프레이로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비경구" 또는 "비경구로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내(intrasternal), 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 지칭한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 구성성분 및 생리학적으로 관용성인 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 특히, 고체 또는 액체 형태의 경구 투여, 직장 투여 또는 국소 투여를 위해 하나 이상의 생리학적으로 관용성인 또는 허용 가능한, 본원에서 희석제로 총칭되는 희석제, 담체, 보강제 또는 비히클과 함께 조성물로 제형화되는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함한다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한, 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는, 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 식물성 오일(예컨대 올리브유), 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 및 이들의 적합한 혼합물 등이 있다.
이들 조성물은 또한, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균 제제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장성제, 예를 들어 당, 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 유발될 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에도 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가(agar-agar) 및 트라가칸트, 및 이들 성분의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
주사용 데폿 형태(injectable depot form)는 약물의 미세캡슐 매트릭스를 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데폿 주사 제형은 또한, 약물을 신체 조직과 융화성인 리포좀 또는 미세에멀젼에 가둠으로써 제조된다.
주사 제형은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 배지에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여용의 고체 투약 형태로는, 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립 등이 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 포도당, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 보습제, 예컨대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 소듐 카르보네이트; e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 가속화제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 PEG 카프릴릭/카프릭 글리세라이드; h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한, 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
정제, 드라제(dragee), 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약 형태는 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로, 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 장관(intestinal tract)의 소정의 부위에서 활성 성분(들)만 또는 우선적으로, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체성 성분 및 왁스가 있다.
활성 화합물은 또한, 적절하다면 상기 언급된 부형제들 중 하나 이상과 함께 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용의 액체 투약 형태로는, 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔 등이 있다. 활성 화합물 외에도, 액체 투약 형태는 당업계에서 보편적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한, 보강제, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁 제제, 감미제, 풍미제 및 향료를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이며, 이러한 좌제는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질 공동(cavity)에서 용융되어 활성 화합물을 방출시킨다.
본 발명의 화합물은 또한, 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 알려진 바와 같이, 리포좀은 일반적으로, 인지질 또는 다른 지질 성분으로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에서 분산되는 모노-라멜라 또는 멀티-라멜라 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 생리학적으로 허용 가능하고 대사 가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 외에도, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 인지질, 합성 인지질, 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀 형성 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology,Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq]을 참조한다.
실시예
프로토콜
48주간의 이중 맹검, 플라시보 대조, 랜덤화된, 평행 그룹 연구를 수행하여, NASH를 가진 비만 환자의 간 조직학에 미치는 INT131의 효과를 평가할 것이다. 구체적으로는, 하기 기준에 맞는 적어도 225명의 피험자를 선택한다: (1) 18세 내지 75세; (2) 25 kg/m2 초과 내지 40 kg/m2 미만의 체질량 지수(BMI); (3) 1.0 이상 내지 4.0 미만의 NAFLD 섬유증 점수; (4) 10 g/일 이하의 평균 일일 알코올 소모량; (5) 3 이상의 NAFLD 활성 점수("NAS"); (6) 랜덤화의 6개월 이내에 수행되고 슬라이드의 중앙 실험실 판독으로 확인된, 진단 간 생검 상에서 조직학적으로 입증된 지방간염(지방증 >5% 소엽 염증(lobular inflammation), 임의의 양의 팽대(ballooning)); (7) 하기 기준을 충족하는 여성: 연구 동안 하나 이상의 승인된 산아 제한 방법을 사용하는 데 동의한, 스크리닝 시 음성 소변 임신 시험을 가진 출산 가능성이 있는 여성. 승인된 산아 제한 방법은 호르몬에 의한 피임, 자궁내 피임 기구, 패서리(diaphragm) + 살정제, 여성용 콘돔 + 살정제이다. 이성 교제로부터의 금욕은, 이것이 연구 참여와는 상관 없이 피험자의 바람직하고 통상적인 생활방식인 경우에만 허용 가능할 것이며; 금욕은 연구 기간 동안과 연구 약물의 마지막 투약 후 8주째까지 시행되어야 한다; 또는 고지에 입각한 동의서(informed consent form)에 사인하기 전에, 적어도 2년 동안 폐경후이거나(적어도 1년 동안 무월경이 있었음), 자궁절제술(hysterectomy), 양측 난관-난소절제술(bilateral salpingo-oophorectomy) 또는 난관 결찰(tubal ligation)을 받은 여성; (8) NASH의 이전 연구에 참여한 적이 없음; (9) 랜덤화(제0주/제0일) 전 28일 이내에, 또는 시험 제제의 반감기의 5배에 달하는 기간 이내에(어느 것이 더 길든지) 연구에 참여한 적이 없음; (10) 마지막 6개월 이내에 또는 시험 동안 하기 약제를 사용한 적이 없음(항우울제, 항정신병약 또는 다른 도파민 길항제, 트립토판 또는 비타민 E를 포함한 다이어트 보조제, 에스트로겐, 프로게스틴, 글루코코티코스테로이드, 인슐린, 티아졸리딘디온, 다이펩티딜 펩티다제(DPP) IV 저해제 및 다른 GLP-1-기반 치료제, 오를리스타트(orlistat), 펜테르민(phentermine), 토피라메이트(topiramate), 로카세린(lorcaserin), 부프로프리온(buproprion) 또는 다른 체중 감량 약제, 메트레렙틴(metreleptin), 비타민 E, 멀티비타민, 페룸(ferrum), 우르소데옥시콜산, 인터페론, 타목시펜, 메토트렉세이트, 아미도다론(amiodarone), 생물학적 제제, 지혈에 영향을 미치는 임의의 약제, 예컨대 항혈소판 제제, 아스프린 또는 경구 항응고제); (10) 5 x 정상 상한치("ULN"; upper limit of normal)의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노 트랜스퍼라제(AST)가 없음; (11) 원인불명 혈청 크레아티닌 포스포키나제(CPK; creatinine phosphokinase) >3 x ULN이 없음; (12) 마지막 5년 이내에 알려진 알코올 및/또는 임의의 다른 약물 남용 또는 의존이 없음; (13) 20 g/일(0.7 온스) 초과의 평균 일일 알코올 소모가 없음; (14) 3개 카페인 음료/일(즉 커피, 소다, 비-초콜렛맛 음료 및 카페인-함유 차) 초과의 정기적인 소모가 없음; (15) 유형 1 당뇨병이 없음; (16) 등록 전 6개월 이내에 비조절된 혈당증(글리코실화된 헤모글로빈 A1C ≥ 9%) 및/또는 HbA1C 증가 > 1%, 또는 재발성 주요 저혈당(recurrent major hypoglycemic) 또는 저혈당 무감지증(hypoglycemic unawareness)을 동반하는 유형 2 당뇨병이 없음, (17) 임상적으로 유의한 심혈관 질환, 뉴욕 심장 학회(NYHA) 등급 III 또는 IV 울혈성 심부전의 알려진 이력 또는 존재가 없음; (18) 임상적으로 유의한 당뇨병 이외의 위장, 대사 장애, 신경 장애, 폐 장애, 내분비 장애, 정신 질환, 신생물(neoplastic) 장애 또는 신증후군(nephrotic syndrome)의 알려진 이력 또는 존재가 없음; (19) 배리애트릭 수술(bariatric surgery)의 이력이 없음; (20) 피부의 비-전이성 기저 또는 편평 세포 암종 및 자궁경부의 인 시추 암종이 성공적으로 치료된 경우를 제외하고는, 악성 종양의 존재 또는 이력이 없음; (20) 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함하여 주요 전신성 감염이 없음: (21) 미해결(unresolved) 간염 B 또는 C 감염(양성 간염 B 표면 항체[HBsAb], 간염 B 코어 항체[HBcAb] 또는 간염 C 바이러스[HCV] RNA로서 정의됨)이 없음; (22) 담즙산염 대사를 포함하여 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 분비를 방해하는 것으로 알려진 임의의 질병 또는 질환(즉, 염증성 장 질환), 과거 장 수술, 만성 췌장염, 소아 지방변증(celiac disease) 또는 과거 미주 신경 절단술(vagotomy) 이력이 없음; (23) 랜덤화 전 6개월 이내에 5% 초과의 체중 감량이 없음; (24) 스크리닝 전 3개월 이하 동안 비조절된 고혈압(수축기 혈압 > 160 mmHg 및 이완기 혈압 > 100 mmHg)(Mancia 2013)이 없음; (25) 모유수유 및 임신부, 및/또는 연구 기간 동안 임신 계획이 있는 여성이 없음; (26) 병력 또는 다중 약물 알레르기(2개 초과의 약물 그룹에서 아나필락시스 유사 약물 반응)가 없음; (27) 비조절된 갑상선 기능항진증 또는 갑상선 기능저하증이 없음; (28) 스크리닝 전 12개월 이하 동안 하기 약제의 사용이 없음: 항우울제, 항정신병약 또는 다른 도파민 길항제, 트립토판을 포함한 다이어트 보조제, 에스트로겐, 프로게스틴, 글루코코티코스테로이드, 인슐린, 티아졸리딘디온, 다이펩티딜 펩티다제(DPP) IV 저해제 및 다른 글루카곤-유사(GLP-1)-기반 치료제 및/또는 피오글리타존(Pioglitazone), 시부트라민(sibutramine), 오를리스타트, 리모나반트(rimonabant), 펜테르민, 토피라메이트, 비타민 E, 멀티비타민, 페룸, 우르소데옥시콜산, 인터페론, 타목시펜, 메토트렉세이트, 아미도다론, 생물학적 제제, 지혈에 영향을 미치는 임의의 약제, 예컨대 항혈소판 제제, 아스프린 또는 경구 항응고제; (동종요법 및/또는 대안 치료; (29) 진단 간 생검 전 3개월 미만 동안 비타민 E, 어유 또는 우르소데옥시콜산의 사용이 없음; (30) 추정 사구체 여과율(eGFR; estimated glomerular filtration rate)이 40 미만인 신장 기능 이상이 없음; (31) 시험자가 피험자를 증가된 위험도에 넣을 것인지 또는 연구에 참여하는 능력에 영향을 미칠 옵션에서 임의의 다른 질환 또는 병이 존재하지 않음; (32) 고지에 입각한 동의에 사인할 수 없거나 의향이 없음; 및 (33) 간경변 사례(대안적으로, 피험자가 간경변 사례를 가질 수 있는 경우 시험이 개발될 수 있음) 또는 보상부전(decompensated) 만성 간 질환의 임상적 증거: 복수(ascite), 현재 또는 과거의 간성 뇌증의 방사선학적 또는 임상적 증거, 및 내시경 검사에서 문맥 고혈압 또는 정맥류의 증거; 다른 간 질환(바이러스 간염, 자가면역 간염, 원발성 경화 담관염(primary sclerosing cholangitis), 원발성 쓸개관 간경변 및 중복 증후군(overlap syndrome), 약물-유도 간 질환, 혈색소 침착증, 윌슨병, α1-항트립신 결핍증); 유형 1 당뇨병; 재발성 비조절된 고혈당 또는 주요 저혈당증 또는 저혈당 무감지증을 동반한 유형 2 당뇨병; 판막성 심장병; 우울증 또는 자살 생각; 중증 빈혈증 또는 백혈구 감소증; 췌장염; 비조절된 갑상선 기능저하증 또는 갑상선 기능항진증 또는 다른 내분비병, 예컨대 부신기능부전증(adrenal insufficiency); 신부전; 혈전 장애; 임의의 악성 종양; 모유수유, 임신 또는 임신 계획; 임의의 약물 중독; 다중 약물 알레르기(아나필락시스 유사 약물 반응으로서 정의됨) 또는 INT 131에의 알레르기의 병력의 증거가 없음. 이러한 시험의 또 다른 예에서, 피험자는 안정한 용량의 항당뇨병 약제, 예컨대 메트포르민을 연구 기간 동안 받아들일 수 있을 것이다.
적어도 225명의 피험자를 동일한 수의 피험자로 구성된 3개의 그룹으로 랜덤으로 고르게 할당한다. 제1 그룹에게는 1.25 mg의 INT131을 1일 1회 48주 동안 제공하고, 제2 그룹에게는 2 mg의 INT131을 1일 1회 48주 동안 제공하고, 제3 그룹에게는 플라시보를 1일 1회 48주 동안 제공한다. 또 다른 예에서, 연구를 24주 시점에 종료시킬 수 있었다. 보다 다른 예에서, 연구를 72주까지 지속시킬 것이다. 시험 시작 시(즉 제0주) 및 적어도 제4주, 제12주, 제48주 및 제50주, 및 총 10회 이하의 방문 시, 적어도 225명의 피험자들 각각에 대해, 문헌[Kleiner et al., Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease, Hepatology 2005, 41(6), 1313-21]에 기재된 바와 같이 NAS, 지방증 등급(지방간 지수, "FLI"를 통해), 문맥 염증 및 소엽 염증 등급, 팽대 등급 및 섬유증 단계(stage)(NAFLD 섬유증 점수를 통해)의 변화를 시험한다. 300명의 피험자 각각에 대해서도, 1) 인체계측 특징(즉, 체중, BMI, 허리 및 엉덩이 둘레); 2) 간 기능 시험(즉, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알칼리 아미노트랜스퍼라제(ALT), 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT), 알칼리 포스파타제(ALP), 크레아티닌 포스포키나제(CPK) 및 총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈(direct bilirubin)); 3) 혈청 지질 프로파일(즉, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 고밀도 지질단백질 콜레스테롤); 4) 인슐린 내성(경구 포도당 내성 시험 "OGTT" 및/또는 평가-인슐린 내성의 항상성 모델, "HOMA-IR"(homeostatic model of assessment-insulin resistance)을 통해); 5) 아디포킨(adipokine)(즉 렙틴, 아디포넥틴(adiponectin) 및 바스핀(vaspin)), 간 기능 마커(예컨대 페투인(fetuin) 및 이리신(irisin)); 6) 간의 핵 자기 공명 분광법("NMR-spec")의 결과; 7) 지시된 상기 시점들 중 모두 또는 일부에서 이중-에너지 x-선 흡광 분석법(DEXA; dual-energy x-ray absorptiometry)을 통한 골밀도 및 체지방 질량 및 분포; 8) 고민감성 C 반응성 단백질("hCRP"); 간 섬유증 마커 ELFTM(예컨대 히알루론산("HA"), 프로콜라겐 III 아미노 말단 펩티다제("PIIINP"; procollagen III amino terminal peptidase) 및 메탈로프로테이나제 1 조직 저해제("TIMP-1"; metalloproteinase 1 tissue inhibitor); 및 골 마커(예컨대 프로콜라겐 유형 1 아미노-말단 프로펩타이드("P1NP"; procollagen type 1 amino-terminal propeptide) 및 오스테오칼신(osteocalcin))의 변화를 시험한다. 환자는 스크리닝 시, 및 제9주 및 제48주에 간 생검을 받을 것이다. 약동학적("PK"; Pharmacokinetic) 시료를 기준선, 및 제9주, 제28주 및 제48주에 수집할 것이다. 약물력학적("PD"; Pharmacodynamic) 시료를 기준선, 및 제9주 및 제48주에 수집할 것이다.
하기 과제를 제1일에 완료할 것이다: (1) 활력 징후, 체중, 키, 허리 및 엉덩이 둘레를 포함하여 약식 신체 검사를 수행함; (2) 병력 검토; (3) 혈청 지질 프로파일 및 간 기능 시험을 포함하여 안전성 실험을 위해 단식 아침 혈액 및 소변 시료를 수득함; (4) PK 분석용 혈액 시료를 수득함; (5) PD 분석용 혈액 시료를 수득함; (5) 마지막 2주 이내에 수행되지 않는다면 간 생검을 수행함; (5) 임신 가능성이 있는 여성의 경우 소변 임신 시험을 수행함; (6) 수반하는 약제 검토; (7) 고지에 입각한 동의에 사인한 후부터 임의의 중증 부작용의 문서화; (8) 연구 약제의 제공.
하기 과제를 제5주에 완료할 것이다: (1) 활력 징후, 체중, 키, 허리 및 엉덩이 둘레를 포함하여 약식 신체 검사를 수행함; (2) 혈청 지질 프로파일 및 간 기능 시험을 포함하여 안전성 실험을 위해 단식 아침 혈액 및 소변 시료를 수득함; (3) 수반하는 약제 검토; (4) 모든 부작용 기록; 및 (5) 돌려받은 연구 약제의 기록 및 연구 약제의 제공.
하기 과제를 제9주에 완료할 것이다: (1) 활력 징후, 체중, 키, 허리 및 엉덩이 둘레를 포함하여 약식 신체 검사를 수행함; (2) 혈청 지질 프로파일 및 간 기능 시험을 포함하여 안전성 실험을 위해 단식 아침 혈액 및 소변 시료를 수득함; (3) PK 분석용 혈액 시료를 수득함; (4) PD 분석용 혈액 시료를 수득함; (5) 수반하는 약제 검토; (6) 모든 부작용 기록; 및 (7) 돌려받은 연구 약제의 기록 및 연구 약제의 제공.
하기 과제를 제17주, 제23주, 제28주, 제35주 및 제41주에 완료할 것이다: (1) 활력 징후, 체중, 키, 허리 및 엉덩이 둘레를 포함하여 약식 신체 검사를 수행함; (2) 혈청 지질 프로파일 및 간 기능 시험을 포함하여 안전성 실험을 위해 단식 아침 혈액 및 소변 시료를 수득함; (3) PK 분석용 혈액 시료를 수득함; (4) 제28주에만 PD 분석용 혈액 시료를 수득함; (5) 모든 부작용 기록; 및 (6) 돌려받은 연구 약제의 기록 및 연구 약제의 제공.
하기 과제를 제48주 및 조기 종료 방문 시에 완료할 것이다: (1) 활력 징후, 체중, 키, 허리 및 엉덩이 둘레를 포함하여 약식 신체 검사를 수행함; (2) 혈청 지질 프로파일 및 간 기능 시험을 포함하여 안전성 실험을 위해 단식 아침 혈액 및 소변 시료를 수득함; (3) PK 분석용 혈액 시료를 수득함; (4) PD 분석용 혈액 시료를 수득함; (5) 혈액 시료의 수집 후 초음파 가이드 간 생검을 수득함. 모든 혈액 시료의 수집 후 수행할 것은; (6) NFS의 계산; (7) 수반하는 약제 검토; (8) 모든 부작용 기록; 및 (9) 돌려받은 연구 약제의 기록. 하기 열거된 지수를 계산하기 위해, 모든 시점들 동안 충분한 데이터를 또한 수집할 것이다.
종점
연구의 일차 종점은 기준선과 비교하여 제48주에 2점 감소 NAS 지방증(NAS의 일부) 등급일 것이다. 연구의 이차 종점은 (1) 기준선과 비교하여 제9주에 NAS 지방증 등급의 변화; (2) 기준선과 비교하여 제9주 및 제48주에 NAS에 의해 평가된 바와 같은 간 조직학의 변화; (3) 기준선과 비교하여 제9주 및 제48주에 NAFLD 섬유증 점수(NFS)의 변화; (4) 기준선과 비교하여 제9주 및 제48주에 지방간 지수(FLI)의 변화; (5) 기준선과 비교하여 제9주 및 제48주에 BMI, 및 엉덩이에 대한 허리 비율의 변화를 포함할 것이고; (6) 기준선으로부터의 하기 파라미터들의 변화를 제9주 및 제48주에 평가할 것이다: (i) γ-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT)를 포함하여 간 기능 시험; (ii) 고민감성 CRP; (iii) 혈청 지질 프로파일; (iv) 인슐린 내성; (v) 아디포넥틴; (vi) ELF를 통한 간 섬유증 바이오마커: HA, PIIINP 및 TIMP-1; 및 (vii) 골 마커: P1NP 및 오스테오칼신.
안전성
모든 환자들은 식이요법 및 가벼운 호기성 운동 루틴을 제공받을 것이다. 안전성 실험을 위한 혈액 및 소변 시료를 스크리닝 시, 및 제9주 및 제48주에, 또는 보증된다면 보다 빈번하게 수집할 것이다. 안전성 종점은 (1) 치료에 의해 출현하는 부작용 모니터링; (2) 피험자 중단 및 기권 고지의 평가; (3) 혈액학, 임상 화학, 임신 시험을 포함하여 안전성 실험 파라미터의 변화 평가, 및 (4) 활력 징후, 신체 검사 및 심전도 확인의 변화 평가를 포함할 것이다.
방법
BMI를 식: 체중(kg) / 키2(m2)에 의해 계산한다.
HOMA-IR을 식: 포도당(mmol/L) X 인슐린(μU/mL) / 22.5에 의해 계산한다.
NAFLD 섬유증 점수를 식: -1.675 + 0.037 * 연령(세(year)) + 0.094 * BMI(kg/m2) + 1.13 * IFG(공복 혈당 장애)/당뇨병(예 = 1, 아니오 = 0) + 0.99 * AST/ALT 비율 - 0.013 * 혈소판(*109 /L) - 0.66 * 알부민(g/dL)에 의해 계산한다.
FLI를 식: (e0.953*Loge(트리글리세라이드)+0.139*BMI+0.718*Loge(GGT)+0.053*(허리 둘레)-15.745) / (1+e0.953*Loge(트리글리세라이드)+0.139*BMI+0.718* Loge(GGT)+0.053*(허리 둘레)-15.745)*100에 의해 계산한다.
인슐린 민감성을 식: QUICKI = 1 / [log(포도당)(mg/dL) + log(인슐린)(μU/mL)]을 사용하여 정량적 인슐린 민감성 체크 지수(QUICKI)에 의해 정량화할 것이다.
NAS를 지방증, 소엽 염증 및 팽대에 대한 점수들의 비가중(unweighted) 합계에 의해 계산하며, 간 생검을 통해 확인한다. 지방증은 0 내지 3까지 점수가 매겨지며, 여기서, 0은 5% 미만의 간세포가 비정상적인 지방 축적을 함유함을 가리키며, 1은 5% 내지 33%를 가리키며, 2는 34% 내지 66%를 가리키고, 3은 66% 초과를 가리킨다. 소엽 염증은 0 내지 3까지 점수가 매겨지며, 여기서, 0은 염증이 없음을 가리키며, 1은 2 미만을 가리키며, 2는 2 내지 4를 가리키고, 3은 4 초과를 가리킨다. 팽대는 0 내지 2까지 점수가 매겨지며, 여기서, 0은 간세포 팽대가 없음을 가리키며, 1은 약간의 팽대된 간세포를 가리키고, 2는 많은 팽대된 간세포를 가리킨다. 따라서, NAS에 대한 총 점수는 0 내지 8의 범위이다. 보다 상세한 사항에 대해서는 http://www.worldgastroenterology.org/NAFLD-NASH.html에서 입수 가능한 문헌[Kleiner et al., Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease, Hepatology 2005, 41(6), 1313-21] 및 [LaBrecque D, et al., (ed.) World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis, 2012, Jun, 1-29]을 참조하며, 이들 문헌은 각각 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함되어 있다.
NMR-spec을 하기 조건 하에 수행한다: 1H-MRS를 사용하여 간의 정밀한 지방 함량을 계산한다. 단일-복셀(single-voxel) MR 스펙트럼은 통합 바디 코일(integrated body coil)이 구비된 3T MRI 스캐너에서 점-분해 분광학(PRESS; point-resolved spectroscopy) 기술 및 국소 자장 균일도 보정(local shimming)을 사용하여 획득될 것이다. 담도 및 더 큰 혈관을 피하기 위해 복셀(크기 20 x 20 x 20 mm3)을 우측 간엽(분절 VII)에 놓을 것이다. 인공물(artifact)을 피하기 위해 참가자들이 숨을 참는 동안, 스캔을 순식간에 획득할 것이다. TR = 3,500 ms, TE = 25 ms, 512 데이터 점, 대역폭, BW = 1,000 Hz/픽셀이고, 물 억제는 없다.
결과
1.25 mg 또는 2 mg의 INT131를 수여 받은 피험자는 제0주를 제48주와 비교할 때, 피험자의 NAS, 지방증 등급, 문맥 염증 및 소엽 염증 등급, 팽대 등급 및/또는 섬유증 단계에서 감소를 가지며, 이는 플라시브 그룹과 비교하여 통계학적으로 유의하다. 1.25 mg 또는 2 mg의 INT131를 수여 받은 피험자는 또한, 피험자의 간 기능 시험(들)뿐만 아니라 상기 열거된 다른 대사 파라미터들의 전부는 아니라도 대부분의 파라미터에서 개선을 가진다.

Claims (27)

  1. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법으로서,
    상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여되는 것인, 비알코올성 지방간염의 치료 방법:
    Figure pat00004
  2. 제1항에 있어서,
    상기 대상체는 인간인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    NASH는 간 섬유증을 수반하는 NASH인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    NASH는 간경변을 수반하는 NASH인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 0.1 mg/일 내지 약 10.0 mg/일인, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 0.1 mg/일 내지 약 5.0 mg/일인, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 1 mg/일인, 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 1.5 mg/일인, 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 2 mg/일인, 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 3 mg/일인, 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여되는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일인, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 0.1 mg/일 내지 약 5.0 mg/일인, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 1 mg/일인, 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 1.5 mg/일인, 방법.
  16. 제13항에 있어서,
    화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 2 mg/일인, 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 3 mg/일인, 방법.
  18. 제11항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 베실레이트 염인, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 양은 유리 염기의 약 0.1mg 내지 약 10.0mg와 동일한 것인, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 양은 유리 염기의 약 0.5mg 내지 약 5.0mg와 동일한 것인, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 양은 유리 염기의 약 1mg과 동일한 것인, 방법.
  22. 제20항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 양은 유리 염기의 약 1.5mg과 동일한 것인, 방법.
  23. 제20항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 양은 유리 염기의 약 2mg과 동일한 것인, 방법.
  24. 제20항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 양은 유리 염기의 약 3mg과 동일한 것인, 방법.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 NAFLD 활성 점수(NAS; NAFLD activity score)를 7 이하로 제공하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    NAS가 5 이하인, 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    NAS가 3 이하인, 방법.

KR1020227016427A 2015-03-09 2016-03-07 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 KR20220070057A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562130488P 2015-03-09 2015-03-09
US62/130,488 2015-03-09
PCT/US2016/021162 WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-03-07 Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
KR1020177027320A KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2016-03-07 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177027320A Division KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2016-03-07 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220070057A true KR20220070057A (ko) 2022-05-27

Family

ID=56879272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227016427A KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2016-03-07 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
KR1020177027320A KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2016-03-07 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177027320A KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2016-03-07 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법

Country Status (16)

Country Link
US (3) US10555929B2 (ko)
EP (1) EP3267994A4 (ko)
JP (2) JP2018507914A (ko)
KR (2) KR20220070057A (ko)
CN (1) CN107683135A (ko)
AU (2) AU2016229982B2 (ko)
BR (1) BR112017019170A2 (ko)
CA (1) CA2979033A1 (ko)
EA (1) EA201791982A1 (ko)
HK (1) HK1249847A1 (ko)
IL (1) IL254282A0 (ko)
MA (1) MA42450A (ko)
MX (2) MX2017011586A (ko)
SG (2) SG10202103552XA (ko)
TW (1) TWI769976B (ko)
WO (1) WO2016144862A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011140441A2 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Children's Hospital Medical Center Methods and systems for converting precursor cells into intestinal tissues through directed differentiation
ES2860423T3 (es) 2014-05-28 2021-10-05 Childrens Hospital Med Ct Métodos y sistemas para convertir células precursoras en tejidos gástricos mediante diferenciación dirigida
US11584916B2 (en) 2014-10-17 2023-02-21 Children's Hospital Medical Center Method of making in vivo human small intestine organoids from pluripotent stem cells
SG10202103552XA (en) 2015-03-09 2021-05-28 Intekrin Therapeutics Inc Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11066650B2 (en) 2016-05-05 2021-07-20 Children's Hospital Medical Center Methods for the in vitro manufacture of gastric fundus tissue and compositions related to same
NZ753051A (en) 2016-11-04 2023-03-31 Children’S Hospital Medical Center Liver organoid compositions and methods of making and using same
EP3548507A4 (en) 2016-12-05 2020-07-15 Children's Hospital Medical Center COLON ORGANOIDS AND PROCESSES FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
GB201710229D0 (en) * 2017-06-27 2017-08-09 Tdeltas Ltd Compounds for new use
GB201715654D0 (en) 2017-09-27 2017-11-08 Tdeltas Ltd Method of treatment
CA3125341A1 (en) * 2018-12-31 2020-07-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
EP3946336A1 (en) * 2019-04-02 2022-02-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
EP3946333A1 (en) * 2019-04-04 2022-02-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
US20220175758A1 (en) * 2019-04-04 2022-06-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
US20220193065A1 (en) * 2019-04-04 2022-06-23 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
EP3946335A1 (en) * 2019-04-04 2022-02-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
WO2021076616A1 (en) * 2019-10-15 2021-04-22 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
JP2022104747A (ja) * 2020-12-29 2022-07-11 国立研究開発法人国立がん研究センター 抗ウイルス剤

Family Cites Families (402)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE296075C (ko)
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS61100519A (ja) 1984-10-23 1986-05-19 Shin Etsu Chem Co Ltd 医薬用硬質カプセル
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DD296075A5 (de) 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
DK0528858T3 (da) 1990-04-14 1997-07-28 Univ Tufts Med Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
ES2153831T3 (es) 1991-10-22 2001-03-16 New England Medical Center Inc Inhibidores de dipeptidil-aminopeptidasa de tipo iv.
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US5431917A (en) 1992-10-08 1995-07-11 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
AU4721897A (en) 1996-10-25 1998-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5736151A (en) 1996-12-09 1998-04-07 Pharmacia & Upjohn Company Antibiotic oil suspensions
ES2425559T5 (es) 1997-01-07 2018-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas
CA2286330C (en) 1997-04-07 2008-06-10 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
US6040145A (en) 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
EP1019494B1 (en) 1997-09-29 2007-03-21 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
WO1999025719A1 (fr) 1997-11-18 1999-05-27 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Substance physiologiquement active, la sulphostine, procede de fabrication et utilisation
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
US6583157B2 (en) * 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
EP2433623A1 (en) 1998-02-02 2012-03-28 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US20020061839A1 (en) 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
IL139247A0 (en) 1998-05-04 2001-11-25 Point Therapeutics Inc Hematopoietic stimulation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
KR100704814B1 (ko) 1998-06-05 2007-04-10 포인트 써러퓨틱스, 인크. 시클릭 보로프롤린 화합물
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
KR20010079669A (ko) 1998-08-21 2001-08-22 바바라 피. 월너 기질 활성의 조절
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
JP3449253B2 (ja) 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
EP1992641A3 (en) 1998-12-07 2009-07-29 Ipsen Pharma GLP-1 analogues
JP2002531541A (ja) 1998-12-09 2002-09-24 ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー カルバメート結合を含むテンプレートとして作用する分子足場
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP2000191616A (ja) 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
CN101181236A (zh) 1999-01-14 2008-05-21 安米林药品公司 新型exendin激动剂制剂及其给药方法
JP3018186B1 (ja) 1999-03-09 2000-03-13 大阪大学長 抗炎症剤、単球系細胞の増殖抑制剤
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
JP3716901B2 (ja) 1999-04-14 2005-11-16 シオノギクオリカプス株式会社 セルロースエーテルフィルム
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
JP2003500360A (ja) 1999-05-25 2003-01-07 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド ボロプロリン化合物類を含む抗癌剤
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
IL147308A0 (en) 1999-06-30 2002-08-14 Tularik Inc Compounds for the modulation of pparγ activity and pharmaceutical compositions containing the same
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ES2436610T3 (es) 2000-01-21 2014-01-03 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
JP2003520849A (ja) 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
CZ20023234A3 (cs) 2000-03-31 2003-01-15 Probiodrug Ag Léčivo proti diabetu
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
WO2001083427A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Sankyo Company, Limited MODULATEURS DE PPAR$g(g)
US6653332B2 (en) 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
MXPA02012708A (es) 2000-06-28 2003-09-22 Tularik Inc Moduladores ppar-gamma de quinolinilo y benzotiazolilo.
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
AU7775401A (en) 2000-08-10 2002-02-25 Welfide Corp Proline derivatives and use thereof as drugs
JP4329291B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
JP2004035574A (ja) 2000-10-06 2004-02-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 脂肪族含窒素五員環化合物
WO2002030891A1 (fr) 2000-10-06 2002-04-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes aliphatiques azotes a noyau a cinq elements
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CA2436724C (en) 2001-01-02 2010-03-16 Siegfried Ansorge Use of inhibitors of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) in combination with inhibitors of alanyl-aminopeptidase (apn)
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
US20040038942A1 (en) 2001-01-16 2004-02-26 Takumi Yamashita Medicament for treatment of bone marrow suppression, for treatment of infectious diseases and for increasing the number of leukocytes
JP4213390B2 (ja) 2001-02-02 2009-01-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US7034039B2 (en) 2001-02-02 2006-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
ATE353900T1 (de) 2001-02-24 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2002265439A (ja) 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
DE60226723D1 (de) 2001-03-27 2008-07-03 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
JP2004535433A (ja) 2001-06-20 2004-11-25 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE60222667T2 (de) 2001-06-27 2008-07-17 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
AU2002321135B2 (en) 2001-06-27 2007-11-08 Probiodrug Ag Dipepitdyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
EP1399420B1 (en) 2001-06-27 2007-12-05 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
RU2299066C2 (ru) 2001-06-27 2007-05-20 Пробиодруг Аг Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv и их применение в качестве противораковых агентов
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
SG143981A1 (en) 2001-08-31 2008-07-29 Semiconductor Energy Lab Laser irradiation method, laser irradiation apparatus, and method of manufacturing a semiconductor device
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1470246A2 (en) 2001-10-31 2004-10-27 Novartis AG Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US7236683B2 (en) 2001-11-15 2007-06-26 Macrovision Corporation Method and apparatus for providing or enhancing copy protection by adding selected negative-going and positive-going pulses in a video signal HBI
EP2316470A3 (en) 2001-11-26 2011-08-24 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
EP2769715A3 (en) 2001-11-26 2014-09-17 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
WO2003057144A2 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
US6725848B2 (en) 2002-01-18 2004-04-27 Detroit Diesel Corporation Method of controlling exhaust gas recirculation system based upon humidity
EP1480999A2 (en) 2002-02-08 2004-12-01 Idun Pharmaceuticals (substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
ATE309988T1 (de) 2002-02-13 2005-12-15 Hoffmann La Roche Neue pyridin- und quinolin-derivate
JP4359146B2 (ja) 2002-02-13 2009-11-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なピリジン−およびピリミジン−誘導体
US6906074B2 (en) 2002-02-22 2005-06-14 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenylpiperazine derivatives
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
JP2004043429A (ja) 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
HUP0600057A2 (en) 2002-02-28 2006-05-29 Prosidion Ltd Glutaminyl based dpiv inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP2005526811A (ja) 2002-03-25 2005-09-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用β−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2003080633A1 (en) 2002-03-25 2003-10-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
CN1633420A (zh) 2002-04-08 2005-06-29 托伦脱药品有限公司 噻唑烷－4－腈和类似物以及它们作为二肽基－肽酶抑制剂的用途
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
WO2003095425A1 (fr) 2002-05-09 2003-11-20 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de cyanopyrrolidine
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
JP2003327532A (ja) 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN101273987A (zh) 2002-06-03 2008-10-01 诺瓦提斯公司 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
AU2003232405A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
CA2485641C (en) 2002-06-06 2010-12-14 Eisai Co., Ltd. Novel condensed imidazole derivatives
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
JP2004026678A (ja) 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
EP1578362A4 (en) 2002-07-09 2008-11-05 Point Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH A BOROPROLINE COMPOUND
JPWO2004007446A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 アステラス製薬株式会社 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
CA2490818A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7498157B2 (en) 2002-07-29 2009-03-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Three-dimensional structure of dipeptidyl peptidase IV
DE60322224D1 (de) 2002-08-08 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Kondensierte heterozyklische verbindungen als petidase inhibitoren
JP4542757B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EA016166B1 (ru) 2002-08-21 2012-02-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2004019352A1 (ja) 2002-08-26 2004-03-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. マルチフェーズ用磁性素子とその製造方法
EA007613B1 (ru) 2002-08-29 2006-12-29 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина
US8895541B2 (en) 2002-09-04 2014-11-25 James A. Carnazza Methods for inhibiting the development of huntington's disease
AU2003262059A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
US7238724B2 (en) 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
DE60315687T2 (de) 2002-10-07 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Antidiabetische heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
NZ538897A (en) 2002-10-18 2007-02-23 Merck & Co Inc Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003282983A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
DE60310991T2 (de) 2002-11-07 2007-10-18 Merck & Co, Inc. Phenylalaninderivate als hemmer der dipeptidyl peptidase zur behandlung oder prävention von diabetes
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2006508975A (ja) 2002-11-18 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク ジペプチジルペプチダーゼｉｖを阻害するフッ素化環状アミド
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CN100348189C (zh) 2002-12-10 2007-11-14 诺瓦提斯公司 DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合
US20060052382A1 (en) 2002-12-20 2006-03-09 Duffy Joseph L 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2512546A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004244412A (ja) 2003-01-20 2004-09-02 Kotobuki Seiyaku Kk ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
JP4345313B2 (ja) 2003-01-24 2009-10-14 株式会社日立製作所 ポリシーに基づいたストレージシステムの運用管理方法
AU2004210149A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1595866B1 (en) 2003-01-31 2016-06-08 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Cyanopyrrolidines useful for the treatment of inter alia metabolic syndrome
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
US20040224995A1 (en) 2003-05-09 2004-11-11 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Neuroprotective effects of PPARy agonists against cellular oxidative insults
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
CN1791575A (zh) 2003-05-15 2006-06-21 大正制药株式会社 氰基氟代吡咯烷
WO2004104216A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4)
EP1631679A2 (en) 2003-05-21 2006-03-08 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7)
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
EP1635832A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2526770A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101090901B (zh) 2003-06-20 2010-12-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为dpp-iv抑制剂的六氢吡啶并异喹啉类
EP1638970B1 (en) 2003-06-20 2010-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrid (2, 1-a) - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
JP2005023038A (ja) 2003-07-04 2005-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性腎疾患治療薬
AU2004259741A1 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Smithkline Beecham Corporation (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
PE20050249A1 (es) 2003-07-25 2005-06-01 Aventis Pharma Gmbh Nuevas cianopirrolididas y procedimiento para su preparacion como medicamentos
DE10333935A1 (de) 2003-07-25 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Cyanoheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20050065183A1 (en) 2003-07-31 2005-03-24 Indranil Nandi Fexofenadine composition and process for preparing
US7259160B2 (en) 2003-07-31 2007-08-21 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DE10337074A1 (de) 2003-08-12 2005-03-17 Keyneurotek Ag Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen
US7470700B2 (en) 2003-08-13 2008-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
EP1659123A1 (en) 2003-08-29 2006-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrazole derivative
JP2007504230A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0321100D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005025554A2 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Japan Tobacco Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
CA2540741A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for treating diabetes
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
WO2005042003A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase iv inhibitor and a growth hormone secretagogue
KR100952090B1 (ko) 2003-10-31 2010-04-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
PE20050444A1 (es) 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
CN1870990A (zh) 2003-11-04 2006-11-29 默克公司 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1743676A1 (en) 2003-11-12 2007-01-17 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid derivatives, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
WO2005049022A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1690863A1 (en) 2003-11-26 2006-08-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel condensed imidazole derivative
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2548918C (en) 2003-12-11 2013-05-21 Mitsubishi Pharma Corporation Alpha-amino acid derivatives and use thereof as medicines
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20080227786A1 (en) 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
EP1559419A1 (en) 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
KR20050076924A (ko) 2004-01-26 2005-07-29 삼성전자주식회사 양방향 통신이 가능한 ｉ2ｃ 통신시스템 및 그 방법
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
KR20060124712A (ko) 2004-02-20 2006-12-05 노파르티스 아게 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제
US20050203027A1 (en) 2004-02-23 2005-09-15 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidylpeptidase IV
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1732885A1 (en) 2004-02-23 2006-12-20 Trustees Of Tufts College Lactams as conformationally constrained peptidomimetic inhibitors
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7348346B2 (en) 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20050215603A1 (en) 2004-03-08 2005-09-29 Irini Akritopoulou-Zanze Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
CA2559611C (en) 2004-03-09 2012-01-17 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US20070093492A1 (en) 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
NZ549716A (en) 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005092877A1 (de) 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20050215882A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Noninvasive method to determine fat content of tissues using MRI
TW200538122A (en) 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
EP1738754B1 (en) 2004-04-14 2015-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
TW200536827A (en) 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
JP2007538079A (ja) 2004-05-18 2007-12-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
MX2007000811A (es) 2004-07-21 2007-04-02 Kissei Pharmaceutical Inhibidor de avance de enfermedad atribuida a acumulacion anormal de grasa en el higado.
RU2369865C2 (ru) 2004-07-23 2009-10-10 Электрик Пауэ Рисеч Инститьют, Инк. Гибкий электромагнитный акустический преобразователь
US7054436B2 (en) 2004-08-02 2006-05-30 Sony Ericsson Mobile Communication, Ab Communication terminals with a dual use speaker for sensing background noise and generating sound, and related methods and computer program products
US20060046978A1 (en) 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060094693A1 (en) 2004-09-21 2006-05-04 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating glucose-associated conditions, metabolic syndrome, dyslipidemias and other conditions
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EA013463B1 (ru) 2004-10-12 2010-04-30 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением
AU2005295878A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 University Of Connecticut Cannabinergic lipid ligands
US20060252670A1 (en) 2004-10-14 2006-11-09 Intercept Pharmaceuticals Inc. Method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient
EP1656934A1 (en) 2004-11-12 2006-05-17 Cognis IP Management GmbH Use of physiologically active fatty acids for treating lipodystrophy
NZ554943A (en) 2004-11-30 2010-12-24 Hoffmann La Roche Substituted benzoquinolizines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes
CA2587639A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2008524276A (ja) 2004-12-20 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノピペリジン誘導体
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EP1888571A2 (en) 2005-03-22 2008-02-20 F. Hoffmann-Roche AG New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7644148B2 (en) 2005-05-16 2010-01-05 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Historical data based workload allocation
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20060270722A1 (en) 2005-05-31 2006-11-30 Thornberry Nancy A Combination of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a dual PPAR agonist for the treatment of diabetes and obesity
KR20080028415A (ko) 2005-07-12 2008-03-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 ＰＰＡＲγ 애고니스트를 함유하는 의약 조성물
WO2007017423A2 (en) 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
US7425633B2 (en) 2005-08-26 2008-09-16 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
AU2006285005B2 (en) 2005-08-30 2012-03-29 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
NZ566787A (en) 2005-09-08 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
AT502717A1 (de) 2005-11-09 2007-05-15 Omnica Gmbh Pharmazeutische verwendung einer verbindung
EP1971614A1 (en) 2005-11-14 2008-09-24 Probiodrug AG Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
ATE482947T1 (de) 2005-12-21 2010-10-15 Hoffmann La Roche Neues salz und polymorph des dpp-iv-hemmers
GEP20115245B (en) 2005-12-22 2011-06-27 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
CA2635838A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20070239536A1 (en) 2006-04-05 2007-10-11 General Electric Company System and method for scheduling audience deficiency units and makegoods
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PL2032134T3 (pl) * 2006-05-09 2015-11-30 Genzyme Corp Sposoby leczenia stłuszczeniowej choroby wątroby obejmujące hamowanie syntezy glikosfingolipidów
CN101516335B (zh) 2006-07-21 2014-01-08 诺瓦提斯公司 苯并咪唑基吡啶基醚的制剂
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR101463724B1 (ko) 2006-11-09 2014-11-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｓｇｌｔ-2 억제제를 사용한 병용 치료법 및 이의 약제학적 조성물
WO2008067378A2 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted phenyltetrazoles
US20070172525A1 (en) 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20090074862A1 (en) 2007-04-13 2009-03-19 Luigi Schioppi Low-dose doxepin formulations and methods of making and using the same
EP2175845A2 (en) 2007-07-11 2010-04-21 Cardoz AB New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
WO2009015179A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CN101361968B (zh) 2007-08-06 2011-08-03 健能隆医药技术（上海）有限公司 白介素-22在治疗脂肪肝中的应用
WO2009097997A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2009097996A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten phenylimidazolidinen zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung des metabolischen syndroms
US20130245024A1 (en) * 2008-03-06 2013-09-19 Dennis Lanfear Combination of PPARy Agonist and a Dipeptidyl Peptidase-Inhibitor for the Treatment of Diabetes and Obesity
WO2009151116A1 (ja) * 2008-06-13 2009-12-17 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
WO2010040055A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Intekrin Therapeutics, Inc. Oral pharmaceutical formulations for antidiabetic compounds
JP2010265216A (ja) 2009-05-14 2010-11-25 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物
ES2739976T3 (es) 2009-07-01 2020-02-05 Jds Therapeutics Llc Complejos de cromo como potenciadores de transportadores de glucosa cerebral
WO2011017488A2 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Intekrin Therapeutics, Inc. Combination of a selective ppar-gamma modulator and an incretin for the treatment of diabetes and obesity
US8477001B2 (en) 2010-09-21 2013-07-02 Remy Technologies Llc Starter solenoid with rectangular coil winding
US9675603B2 (en) 2010-09-21 2017-06-13 Intekrin Therapeutics, Inc. Solid pharmaceutical compositions of ppary modulator
AU2011305249B2 (en) 2010-09-26 2015-07-23 Da Yu Enterprises, L.L.C. Method of recombinant macromolecular production
WO2012071459A1 (en) 2010-11-22 2012-05-31 The Regents Of The University Of California New indication for use of niacin (nicotinic acid) for treatment, prevention and reversal of fatty liver disease
TWI435605B (zh) 2010-11-29 2014-04-21 Realtek Semiconductor Corp 透過高解析度多媒體介面來進行網路連線之網路裝置及網路連線方法
ES2389547B1 (es) 2010-12-07 2013-08-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bifidobacterium cect 7765 y su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrepeso, la obesidad y patologías asociadas.
US8865641B2 (en) 2011-06-16 2014-10-21 The Feinstein Institute For Medical Research Methods of treatment of fatty liver disease by pharmacological activation of cholinergic pathways
WO2013052813A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Vanderbilt University Compositions and methods for treating and preventing hyperlipidemia, fatty liver, atherosclerosis and other disorders associated with metabolic syndrome
WO2013071077A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Cornell University The use of pan-ppar agonists for prevention and treatment of huntington's disease and tauopathies
JP5525511B2 (ja) * 2011-12-27 2014-06-18 農業生産法人株式会社 熱帯資源植物研究所 非アルコール性脂肪性肝疾患および／または非アルコール性脂肪肝炎の治療薬
KR101186500B1 (ko) 2012-01-31 2012-09-27 연세대학교 산학협력단 신규한 피페린 유도체 및 그의 용도
US9499472B2 (en) 2012-03-05 2016-11-22 The University Of Montana Aspartylamide inhibitors of excitatory amino acid transporters
PE20151435A1 (es) 2012-10-12 2015-10-15 Teva Pharma Laquinimod para reducir el dano talamico en la esclerosis multiple
KR20150133182A (ko) 2013-01-30 2015-11-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 다발성 경화증의 치료를 위한 PPARγ 작용제
DK3296747T3 (da) 2013-03-15 2020-03-30 Somalogic Inc Biomarkører for non-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og non-alkoholisk steatohepatitis (NASH) og anvendelser deraf
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
TWI696462B (zh) * 2013-07-10 2020-06-21 日商興和股份有限公司 非酒精性脂肪性肝疾病治療劑
TW201609098A (zh) 2013-12-20 2016-03-16 泰瓦藥品工業有限公司 拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）於延緩亨丁頓舞蹈症進展的用途
CN106456997B (zh) 2014-02-27 2018-12-28 纽斯尔特科学公司 用于减少或预防肝性脂肪变性的组合物和方法
KR20170066476A (ko) 2014-10-10 2017-06-14 프로메틱 파마 에스엠티 리미티드 골다공증의 예방 및 치료를 위한 치환된 방향족 화합물 및 약제학적 조성물
CN104299589B (zh) 2014-10-29 2016-05-25 京东方科技集团股份有限公司 移位寄存器单元电路、移位寄存器、驱动方法及显示装置
KR20160061492A (ko) 2014-11-21 2016-06-01 삼성디스플레이 주식회사 휴대용 먼지 센서 및 이를 이용한 휴대전화
SG10202103552XA (en) 2015-03-09 2021-05-28 Intekrin Therapeutics Inc Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2016164413A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for combination therapy
WO2017139588A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Indiana University Research & Technology Corporation Lysosomal acid lipase and ppar gamma ligands as an immune therapies for cancer treatment
MY195671A (en) 2016-06-08 2023-02-03 Support Venture Gmbh Pharmaceutical Combinations for Treating Cancer
EA201990512A1 (ru) 2016-08-18 2019-08-30 Интекрин Терапьютикс, Инк. АГОНИСТ PPARγ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КЛЕТОК КРОВИ
SG10202101500WA (en) 2016-08-18 2021-03-30 Intekrin Therapeutics Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF BONE DISORDERS
US20190224186A1 (en) 2016-09-13 2019-07-25 Intekrin Therapeutics, Inc. Treatment of multiple sclerosis with chs-131
US11350844B2 (en) 2016-11-23 2022-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research System and method for generating nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) using magnetic resonance elastography
CN110167595A (zh) 2017-01-11 2019-08-23 兴和株式会社 非酒精性脂肪性肝病的预防及治疗药
EA201991716A1 (ru) 2017-01-18 2020-02-04 Кохерус Байосайенсис, Инк. АГОНИСТ PPARγ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
WO2018193006A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Genfit Combination of elafibranor or derivatives thereof with an anti-nash, anti-fibrotic or anti-cholestatic agent
EA201992364A1 (ru) 2018-04-02 2020-03-23 Кохерус Байосайенсис Инк. АГОНИСТ PPARγ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО НАДЪЯДЕРНОГО ПАРАЛИЧА
CA3125341A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
EP3946336A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
EP3946335A1 (en) 2019-04-04 2022-02-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
WO2021076616A1 (en) 2019-10-15 2021-04-22 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)

Also Published As

Publication number Publication date
US10555929B2 (en) 2020-02-11
MA42450A (fr) 2018-05-23
KR20180006881A (ko) 2018-01-19
SG11201707276PA (en) 2017-10-30
US10772865B2 (en) 2020-09-15
CN107683135A (zh) 2018-02-09
AU2020233626A1 (en) 2020-10-08
US20200383945A1 (en) 2020-12-10
BR112017019170A2 (pt) 2018-07-10
AU2020233626B2 (en) 2022-06-02
EA201791982A1 (ru) 2020-02-17
US20200147036A1 (en) 2020-05-14
AU2016229982A1 (en) 2017-09-21
CA2979033A1 (en) 2016-09-15
AU2016229982B2 (en) 2020-06-18
US11400072B2 (en) 2022-08-02
EP3267994A1 (en) 2018-01-17
JP2021063088A (ja) 2021-04-22
IL254282A0 (en) 2017-10-31
TW201639571A (zh) 2016-11-16
SG10202103552XA (en) 2021-05-28
HK1249847A1 (zh) 2018-11-16
US20160263098A1 (en) 2016-09-15
EP3267994A4 (en) 2018-10-31
MX2017011586A (es) 2017-10-26
TWI769976B (zh) 2022-07-11
WO2016144862A1 (en) 2016-09-15
JP2018507914A (ja) 2018-03-22
MX2021011949A (es) 2021-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11400072B2 (en) Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
RU2743075C2 (ru) Способы применения агонистов fxr
JP2020147585A (ja) 肝臓の疾患を治療するためのオメガ３脂肪酸とｓｇｌｔ−２阻害薬との併用剤
US20220143003A1 (en) Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
CN110876751B (zh) 曲美替尼在制备预防和/或治疗非酒精性肝炎和/或非酒精性脂肪性肝病中的应用
Tian et al. α‐Lipoic acid prevents mild portal endotoxaemia‐induced hepatic inflammation and β cell dysfunction
KR102205368B1 (ko) Fxr 작용제의 신규 요법
CN111093705A (zh) 包含fxr激动剂的组合
Nogueira et al. Oral glucose lowering drugs in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease
US20220193102A1 (en) Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
RU2653478C2 (ru) Способ улучшения функции печени
WO2006030792A1 (ja) 非アルコール性脂肪性肝炎病態モデル動物
KR20240021827A (ko) 미토콘드리아 관련 장애를 치료하는 방법
EA042686B1 (ru) Способ лечения неалкогольного стеатогепатита
Ahmad et al. Phase 1 study of EDP‐305, a novel once‐daily oral farsenoid× receptor agonist, in healthy subjects and those with presumptive nonalcoholic fatty liver disease
WO2019099509A1 (en) Use of a p2x7 receptor antagonist to treat an inflammatory disease or disorder
CN117500491A (zh) 用于预防脂肪肝病、预防脂肪肝病进展和治疗脂肪肝病的地那铵盐
Sugimoto et al. Investigation of efficacy and safety of low-dose sodium glucose transporter 2 inhibitors and differences between two agents, canagliflozin and ipragliflozin, in patients with type 2 diabetes mellitus
杉本薫 et al. Investigation of efficacy and safety of low-dose sodium glucose transporter 2 inhibitors and differences between two agents, canagliflozin and ipragliflozin, in patients with type 2 diabetes mellitus
WO2024033519A1 (en) Combination therapies for treatment of cirrhosis with portal hypertension
CN115605198A (zh) 脂肪性肝病的治疗药
CN114401745A (zh) 包含fxr激动剂的治疗

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application