JP2008524276A - 4−アミノピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、
非置換か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
テトラヒドロナフチル;
C3〜7−シクロアルキル;
−(CHR3)m−フェニル(ここで、mは、1、2もしくは3であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、R3は、水素、低級アルキル、又はフェニルから独立して選択される);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1、2、又は3である);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1、2、3であり、そしてヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
−C(O)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている);
−C(O)−CH2−ヘテロアリール;及び
−C(O)−CH2−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
からなる群より選択され、そして
R2は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール;
−COOH;
−C(O)−NR4R5(ここで、R4とR5は、低級アルキルであるか、又は結合する窒素原子と一緒になって、O、NもしくはSより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい4、5もしくは6員複素環を形成している);
からなる群より選択される]で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩に関する。
R1は、
非置換か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
テトラヒドロナフチル;
C3〜7−シクロアルキル;
−(CHR3)m−フェニル(ここで、mは、1、2もしくは3であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、R3は、水素、低級アルキル、又はフェニルから独立して選択される);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1、2、又は3である);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1、2、3であり、そしてヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
−C(O)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている);
−C(O)−CH2−ヘテロアリール;及び
−C(O)−CH2−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
からなる群より選択され、
R2は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール;
−COOH;
−C(O)−NR4R5(ここで、R4とR5は、低級アルキルであるか、又は結合する窒素原子と一緒になって、O、NもしくはSより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい4、5もしくは6員複素環を形成している);
からなる群より選択される]で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩に関する。
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
−(CHR3)m−フェニル(ここで、mは、1もしくは2であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、R3は、水素である);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1又は2である);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1又は2であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
−C(O)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている);
−C(O)−CH2−ヘテロアリール;及び
−C(O)−CH2−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
からなる群より選択される。
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
−(CHR3)m−フェニル(ここで、mは、1又は2であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシにより一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、R3は、水素である);
からなる群より選択されるそれらの化合物である。
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1又は2である);又は
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1又は2であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている)
であるそれらの化合物である。
−C(O)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている);又は
−C(O)−CH2−ヘテロアリール、
である、式Iで示される化合物である。
低級アルキル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール;
−C(O)−NR4R5(ここで、R4とR5は、結合する窒素原子と一緒になって、O、N又はSより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい5員複素環を形成している)、
からなる群より選択される。
(cis)−3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−ブチル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン
(trans)−3−ブチル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン
(cis)−3−ブチル−1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
(trans)−3−ブチル−1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
(cis)−3−ブチル−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル−1イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
(trans)−3−ブチル−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル−1イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(4−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−ブチル−1−(4−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−ナフタレン−1−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−4−メチル−1−フェニル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−4−メチル−1−フェニル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−ベンズヒドリル−4−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−フェニル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−フェニル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−フェニル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−フェニル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−メチル−1′−フェネチル−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イル−アミン、
(cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−メチル−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−ピペリジン−4−イルアミン
(cis)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−m−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1′−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イル−アミン、
((3R,4S)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
((3S,4R)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
[(3S,4R)−4−アミノ−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
1−[(3S,4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェニル−エタノン、
1−[(3S−4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−チオフェン−2−イル−エタノン、
3−[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−[2(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−3−カルボン酸、
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン
及び薬学的に許容されるその塩。
(cis)−3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−ブチル−1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(4−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−ナフタレン−1−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−4−メチル−1−フェニル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−フェニル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−メチル−1′−フェネチル−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イル−アミン、
(cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−メチル−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−m−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1′−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イル−アミン、
((3R,4S)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
((3S,4R)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
[(3S,4R)−4−アミノ−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
1−[(3S,4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェニル−エタノン、
1−[(3S,4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−チオフェン−2−イル−エタノン、
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン、
及び薬学的に許容されるその塩より選択される。
3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
3−(3−クロロ−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミン、
3−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−m−トリル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩、
((3S,4R)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
[(3S,4R)−4−アミノ−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
及び薬学的に許容されるその塩より選択される。
a)式II:
式III:
接触水素化により、もしくはそれに代えて金属水素化物での還元により、式IIIで示されるオキシムを更に式Iで示される化合物に還元するか、又は
b)式IV:
のいずれか一方を含む。
DCM:ジクロロメタン;HOAc:酢酸;AcOEt:酢酸エチル;DMF:ジメチルホルムアミド;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ(Huenig's)塩基);THF:テトラヒドロフラン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;CDI:カルボニルジイミダゾール;TFA:トリフルオロ酢酸;EDCl:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミドHCl;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール。
RT:室温;HV:高真空。TLC:薄層クロマトグラフィー。
3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン
工程A]:1−ベンジル−3−ブチル−ピペリジン−4−オン
アセトン(125ml)中の無水炭酸カリウム(22.8g)及び1−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(10g)の懸濁液に、アセトン(50ml)中のヨウ化ブチル(13.4g、8.3ml)の溶液を、アルゴン下、30分間かけて加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、次に12時間還流した。懸濁液を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、溶液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した。残渣にHCl水溶液(20%、100ml)を加え、溶液を24時間還流した。溶液を蒸発し、残渣をDCMに溶解し、10%Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン類 1:2)により精製して、生成物を僅かに黄色の油状物(6.4g)として得た。MS(ESI):246.4(MH+)。
HOAc/水 3:1(25ml)中の1−ベンジル−3−ブチル−ピペリジン−4−オン(1.3g)の溶液に、10%パラジウム担持炭(130mg)を加えた。水素雰囲気を排気/ガス導入の繰り返しにより導入した。懸濁液を5時間激しく撹拌した。触媒をジカライト(dicalite)での濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。油状残渣を10%Na2CO3水溶液で処理し、次にDCM中に抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物を、僅かに黄色の油状物(680mg)として得て、それを更に精製しないで使用した。MS(ESI):156.2(MH+)。
DMF(5ml)中の3−ブチル−ピペリジン−4−オン(250mg)の溶液に、DIPEA(468mg)を加え、次にDMF(5ml)中の(2−ブロモエチル)−ベンゼン(373mg)の溶液を45分間かけて加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に60℃まで6時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、有機溶液を10%Na2CO3水溶液で2回及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン類 1:3)により精製して、生成物を無色の液体(355mg)として得た。MS(ESI):260.4(MH+)。
3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−オン(300mg)、NaOAc(878mg)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(708mg)を、エタノール/水(1:1、10ml)に懸濁し、混合物を5時間加熱還流した。この処理から得られた清澄な溶液を冷却し、水で希釈し、10%Na2CO3水溶液でpH 10に塩基性化した。懸濁液をDCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発した。生成物は次の工程のために十分に純粋であった。黄色を帯びたガラス、cisとtransジアステレオマーとの混合物(332mg)。MS(ESI):261.4(MH+)。
3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−オンオキシム(218mg)を、THF(10ml)に溶解し、LAH(261mg)を一度に加えた。次に懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3水溶液に注意深くピペットで滴下し、水層をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発して、無色の油状物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(1%NH4OHを含有するDCM中のMeOHの勾配)により精製して、生成物をcis及びtransジアステレオマー(cis:127mg;trans:36mg)として得た。MS(ESI):261.4(MH+)。
3−ブチル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン
この化合物を、工程B]及びC]を完全に省略し、そしてベンジル基を合成の全工程を通して保持する以外は、実施例1と同様にして合成した。無色の油状物としてcis及びtransジアステレオマー。MS(ESI):247.4(MH+)。
3−ブチル−1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン
この化合物を、実施例1に記載のように、1−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステルから、工程C]において3−(2−ブロモ−エチル)−1H−インドールをアルキル化剤として使用して合成した。無色の油状物としてcis及びtransジアステレオマー。MS(ESI):300.5(MH+)。
3−ブチル−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン
この化合物を、実施例1に記載のように、1−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステルから、(2−ブロモエチル)−3,4−ジメトキシベンゼンを工程C]においてアルキル化剤として使用して合成した。無色の油状物としてcis及びtransジアステレオマー。MS(ESI):321.4(MH+)。
3−ブチル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
工程A]:ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム
アセトン(40ml)中の3−ブチル−1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(9080mg)の溶液に、ヨウ化メチル(6303mg)を室温でゆっくりと加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。白色の固体が沈殿し、濾別した。固体をアセトン50mlで4回洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液を蒸発し、残渣を酢酸エチルで撹拌した。白色の固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。2つの固体をあわせて、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウムを、白色の粉末(11200mg)として得た。MS(ESI):204.2(M−I−)。
水(2ml)中のヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム(306mg)のスラリーを、エタノール(4ml)中の3,4,5−トリメトキシアニリン(929mg)及び無水炭酸カリウム(33mg)の還流している溶液に一度に加えた。濃色の溶液を3時間加熱還流した。水を加え、反応物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発すると、濃い色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン類 1:1)により精製して、生成物を無色の油状物(520mg)として得た。MS(ESI):322.4(MH+)。
ケトン(460mg)をエタノール(60ml)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(109mg)及び酢酸ナトリウム(129mg)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。TLCコントロールの後、ラネーニッケルを加え(Nr 313 Degussa B 1132)、反応物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/MeOH/25%NH4OH水溶液 95:5:1)により精製した。分離した生成物をエタノールに溶解し、飽和エタノール性塩化水素溶液1mlを加えた。溶液を蒸発して、cis−(150mg)及びtrans−ジアステレオマー(160mg)を、明黄色の固体として得た。MS(ESI):323.4(MH+)。
3−ブチル−1−(4−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例5の工程B]及びC]と同様にして、工程C]を異なる方法に置き換える以外は、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び4−フェノキシ−アニリンから合成した。
3−ブチル−1−(4−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オン(320mg)をエタノール(8ml)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg)及び酢酸ナトリウム(89mg)を加えた。反応物が黄色に変わり、溶液を室温で2時間撹拌した。TLCコントロールがE/Z−オキシムの形成を示した。水(8ml)を加えた。懸濁液を得て、それにAl−Ni−合金(300mg)を加えた。32%水酸化ナトリウム水溶液(1.4ml)をゆっくりと加えた。反応物が暖かくなった。添加が完了した後、反応物を室温で2時間撹拌し、固体を濾別した。沈殿物をDCMで洗浄した。水溶液をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/飽和NH4OH水溶液 100:5:1)により精製した。分離した生成物をエタノールに溶解し、飽和エタノール性塩化水素溶液1mlを加えた。溶液を蒸発して、cis−(117mg)及びtrans−ジアステレオマー(52mg)を、明黄色の固体として得た。MS(ESI):325.5(MH+)trans及びcis。
3−ブチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び5−アミノ−テトラリンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物を白色の固体として得た。フラッシュクロマトグラフィーを使用したジアステレオマー(遊離アミン類として)の分離は、出来なかった。MS(ESI):287.3(MH+)。
3−ブチル−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び3,4−ジメトキシ−アニリンから合成して、cis−及びtrans−ジアステレオマーを白色の固体として得た。MS(ESI):293.4(MH+)cis−及びtrans−ジアステレオマー。
3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び2−ナフチル−アミンから、cis−とtrans−ジアステレオマーとの5/2−混合物及び純粋なtrans−ジアステレオマーを、白色の固体として得た。MS(ESI):283.2(MH+)cis−及びtrans−ジアステレオマー。
3−ブチル−1−ナフタレン−1−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び1−ナフチルアミンから、cis/trans−ジアステレオマーの1/2−混合物を白色の固体として得た。フラッシュクロマトグラフィーを使用してジアステレオマー(遊離アミン類として)の分離は、出来なかった。MS(ESI):283.2(MH+)。
3−ブチル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び3,4−ジクロロ−アニリンから合成して、cis−ジアステレオマーを白色の固体として得た。MS(ESI):301.3(MH+)。
3−ブチル−1−(4−クロロ−3−トリウフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び4−クロロ−3−トリフルオロメチル−アニリンから合成して、cis−ジアステレオマー及びcis−とtrans−ジアステレオマーとの1/1−混合物を白色の固体として得た。MS(ESI):335.3(MH+)cis−及びtrans−ジアステレオマー。
3−ブチル−1−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び4−メチル−アニリンから合成して、cis−及びtrans−ジアステレオマーを白色の固体として得た。MS(ESI):247.4(MH+)。
3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩及び3−ブチル−1−フェニル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び3,5−ジクロロ−4−メチル−アニリンから合成して、cis−及びcis−とtrans−ジアステレオマーとの1/1−混合物を、白色の固体として得た。MS(ESI):301.3(MH+)。
3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−アニリンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物及びcis−ジアステレオマーを白色の固体として得た。MS(ESI):331.4(MH+)。
3−ブチル−1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及びシクロヘキシルアミンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ2.81-2.65 (m, 2H), 2.60-2.00 (m, 5H), 1.74-1.60 (m, 5H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.40-1.00 (10 H), 0.87 (t, 3H).
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ブチル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)−アニリンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物を白色の固体として得た。MS(ESI):369.3(MH+)。
3−ブチル−1−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例6と同様にして、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及び6−メトキシ−ビフェニル−3−イルアミンから合成して、cis−及びtrans−ジアステレオマーを白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, cis-ジアステレオマー):δ7.47 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.29 (m, 6H), 0.88 (t, 3H). 1H NMR (DMSO, trans-ジアステレオマー):δ7.47-7.20 (m, 8H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (br d, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.33 (m, 6H), 0.88 (t, 3H).
1−ベンズヒドリル−3−ブチル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例6と同様にして、ヨウ化(rac)−1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム及びジフェニルメチルアミンから合成して、cis/trans−ジアステレオマーの1/1−混合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.37 (m, 4H), 7.27 (m, 4H), 7.16 (t, 2H), 4.26 & 4.22 (2s, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.48 -2.08 (m, 3H), 1.56-1.05 (m, 8H), 0.84 & 0.77 (2t, 3H).
3−フェニル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン]
工程A]:3−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
フェニルエチルアミン(10g)を、EtOH(50ml)に溶解し、次にアクリル酸エチルエステル(8.3g)をアルゴン下、室温で滴下して処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、蒸発し、減圧下で乾燥した。残渣(18.9g)を更なる精製をせずに使用した。無色の液体、MS(ESI):222.3(MH+)。
3−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(8.0g)を、無水ピリジン(12ml)に溶解し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。次にフェニル酢酸クロリド(1.5ml)を10分間かけ滴下した;黄色の懸濁液を得た。次に混合物を60℃まで2.5時間加熱し、室温まで冷却し、次に一晩撹拌した。混合物を、25%HClを含有する氷/水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン類 1:4)により精製して、生成物を黄色の油状物(3.9g)として得た。MS(ESI):340.4(MH+)。
水素化ナトリウム(1.1g、鉱油中50%)を、アルゴン下、室温でエーテル(40ml)に懸濁した。3−(フェネチル−フェニルアセチル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステル(2.5g)を少しずつ加え、続いて無水EtOH(0.5ml)を加えた。得られた混合物を2時間還流し、冷却し、水/氷/1N HClに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン類 1:1及び次にDCM/MeOH 95:5)により精製して、所望の生成物を明黄色の泡状物(801mg)として得た。MS(ESI:294.4(MH+)。
1−フェネチル−3−フェニル−ピペリジン−2,4−ジオン(781mg)、酢酸ナトリウム(1.15g)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(925mg)をEtOH/水 1:1(25ml)に懸濁し、混合物を4時間還流した。次に混合物を氷/水/1N NaOHに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発し、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.25)により精製して、化合物を白色の泡状物(489mg)として得た。MS(ESI):309.4(MH+)。
1−フェネチル−3−フェニル−ピペリジン−2,4−ジオン4−オキシム(480mg)を、無水エーテル(30ml)にアルゴン下、溶解した。LAH(473mg)を一度に加え、得られた懸濁液を一晩還流した。混合物を1M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注意深く注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0.25%NH4OHを含有するDCM中のMeOH及び次にDCM/MeOH/NH4OH 85/15/0.25の勾配)により精製して、化合物をcisジアステレオマー(95mg)及びtransジアステレオマー(101mg)として、無色の油状物として得た。MS(ESI):281.4(MH+)。
3−フェニル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン]
この化合物を、実施例20、工程B]〜E]に従って、3−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル及びフェニル酢酸クロリドから生成した。黄色の油状物としてcis及びtransジアステレオマー。MS(ESI):326.4(MH+)。
4−メチル−1′−フェネチル−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イルアミン
この化合物を、実施例20、工程A]〜E]に従って、但し修正したカップリング工程B]では対応する酸塩化物の代わりに(4−メチル−ピリジン−2−イル)−酢酸を使用して、フェネチルアミン及びエチルアクリラートから生成した。
(4−メチル−ピリジン−2−イル)−酢酸エチルエステル(1.0g)(Chem. Parm. Bull 32 (12), 1984, 4866-4872に従って調製した)を、エタノール(30ml)に溶解し、1Mエタノール性NaOH溶液(5.83ml)で処理した。混合物を4時間還流し、冷却し、減圧下で蒸発した。残渣を水(50ml)に溶解し、1M HClでpHを3.0に調整した。溶媒を蒸発し、残渣をエタノール(150ml)に懸濁し、濾過した。清澄な濾液を蒸発乾固し、残渣を減圧下で乾燥して、明黄色の固体(1.0g)を得た。NMR (DMSO-d6): 8.65 (d, 1H); 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
(4−メチル−ピリジン−2−イル)−酢酸(1.0g)、カルボニルジイミダゾール(CDI、1.07g)及びDIPEA(0.856g)をTHF(15ml)に加え、明褐色の懸濁液を室温で1時間撹拌した。混合物に、3−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(0.898g)を滴下し、得られた混合物を55℃で一晩撹拌した。混合物を氷/水に注ぎ、pHを5.0に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン類 2:1)により精製して、所望の生成物を明褐色の液体(0.462g)として得た。MS(ESI):355.0(MH+)。
3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−ピペリジン−4−イルアミン
この化合物を実施例22に従って、フェネチルアミン、エチルアクリラート及び(3−クロロ−フェニル)酢酸から生成した。所望の化合物を、cis−ジアステレオマーとして、黄色の油状物として得た。MS(ESI):315.1(MH+)。
3−(3−クロロ−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミン
この化合物を、実施例20、工程B]〜E]に従って、3−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル及び(3−クロロ−フェニル)酢酸クロリドから生成した。所望の化合物を、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物として、黄色の油状物として得た。MS(ESI):301.2(MH+)。
3−(3−メチル−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミン
この化合物を、実施例20、工程B]〜E]に従って、3−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル及び(3−メチル−フェニル)酢酸クロリドから生成した。所望の化合物を、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物として、黄色の油状物として得た。MS(ESI):281.3(MH+)。
3−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン
この化合物を、実施例20に従って、エチルアクリラート、2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン及び(3−クロロ−フェニル)酢酸クロリドから生成した。所望の化合物を、cis−ジアステレオマーとして、黄色の油状物として得た。MS(ESI):375.2(MH+)。
1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−ピペリジン−4−イルアミン
この化合物を実施例20、工程B]〜E]に従って、3−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル及びチオフェン−2−アセチルクロリドから生成した。所望の化合物を、trans−ジアステレオマーとして、黄色の油状物として得た。MS(ESI):273.2(MH+)。
3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
工程A]:ヨウ化1−ベンジル−1−メチル−4−オキソ−3−o−トリル−ピペリジニウム
アセトン(25ml)中の1−ベンジル−3−o−トリル−ピペリジン−4−オン(5165mg)の溶液に、ヨウ化メチル(3048mg)を室温でゆっくりと加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。白色の固体が沈殿し、濾別した。固体をアセトン50mlで4回洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液を蒸発し、残渣を酢酸エチルで撹拌した。白色の固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。2つの固体を合わせて、ヨウ化1−ベンジル−3−ブチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウムを、黄色を帯びた固体(4400mg)として得た。MS(ESI):294.3(M−I−)。
水(5ml)中のヨウ化1−ベンジル−1−メチル−4−オキソ−3−o−トリル−ピペリジニウム(1000mg)のスラリーを、エタノール(10ml)中の3,4,5−トリメトキシアニリン(395mg)及び無水炭酸カリウム(37mg)の還流している溶液に一度に加えた。反応物を一晩加熱還流した。水を加え、反応物をDCMで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発すると、赤−褐色の油状物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル)により精製して、生成物を黄色の油状物(600mg)として得た。MS(ESI):356.2(MH+)。
3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オン(300mg)を、エタノール(8ml)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(64mg)及び酢酸ナトリウム(76mg)を加えた。溶液が黄色から褐色の懸濁液に変化した。室温で3時間撹拌した後、水(8ml)を加えた。懸濁液を得て、それにAl−Ni−合金(300mg)を加えた。32%水酸化ナトリウム水溶液(1.4ml)をゆっくりと加えた;反応混合物が温まるのを観察した。添加が完了した後、反応物を室温で2日間撹拌し、固体を濾別した。沈殿物をDCMで洗浄した。水溶液をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/飽和MH水溶液 100:5:1)により精製した。分離した生成物をエタノールに溶解し、飽和エタノール性塩化水素溶液1mlを加えた。溶液を蒸発して、cis−ジアステレオマー(76mg)、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物(170mg)及びtrans−ジアステレオマー(40mg)を、白色の固体として得た。MS(ESI):357.3(MH+)。
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−m−トリル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩
工程A]:1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オン
エタノール(90ml)/水(45ml)中のヨウ化1−ベンジル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム(9270mg)、3,4−ジメトキシアニリン(3900mg)及び無水炭酸カリウム(437mg)のスラリーを6時間加熱還流した。更なる炭酸カリウム(200mg)を加え、反応物を100℃まで一晩加熱した。水(50ml)を反応混合物に加え、それをDCMで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発して、粗生成物が暗い色の油状物として残った。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン類=1:1)により精製して、生成物を黄色の固体(3700mg)として得た。MS(ESI):236.1(MH+).
酢酸パラジウム(23.8mg)、tert−ブトキシドナトリウム(306mg)及び1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オンを、アルゴン下、無酸素テトラヒドロフラン(3ml)に溶解した。混合物を直ちに脱気した。3−ブロモトルエン(363mg)及びトリ(tert−ブチル)ホスフィン(25.8mg)を加えた後、混合物を50℃で一晩撹拌した。それでも幾分の出発物質が残った。従って、反応物を70℃まで2時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。それを1N塩酸塩水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/酢酸エチル=2:1)により精製して、生成物を黄色の油状物(186mg)として得た。MS(ESI):326.3(MH+)。
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−m−トリル−ピペリジン−4−オン(169mg)を、エタノール(4ml)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(40mg)及び酢酸ナトリウム(47mg)を加えた。清澄な黄色の溶液が懸濁液に変化した。室温で3時間撹拌した後、水(4ml)を加えた。懸濁液を得て、それにAl−Ni−合金(150mg)を加えた。32%水酸化ナトリウム水溶液(0.7ml)をゆっくりと加えた;反応混合物が温まるのが観察された。添加が完了した後、反応物を室温で2日間撹拌し、固体を濾別した。沈殿物をDCMで洗浄した。水溶液をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/飽和NH3水溶液 100:5:1)により精製した。分離した生成物をエタノールに溶解し、飽和エタノール性塩化水素溶液1mlを加えた。溶液を蒸発して、cis−ジアステレオマー(15mg)、trans−とcis−ジアステレオマー(144mg)との混合物及びtrans−ジアステレオマー(6mg)を、白色の固体として得た。MS(ESI):327.3(MH+)。
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
化合物を、実施例29、工程B]及びC]と同様にして、1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オン及び4−ブロモ−トルエンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物を白色の固体として得た。工程B]において、臭化アリール及びトリ(tert−ブチル)ホスフィンをテトラヒドロフラン溶液として加え、反応を70℃で5時間実施した。ジアステレオマー(遊離塩基)の分離は、フラッシュクロマトグラフィーにより達成できなかった。MS(ESI):327.3(MH+)。
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩
化合物を実施例30と同様にして、1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オン及び4−ブロモ−o−キシレンから合成して、cis/trans−ジアステレオマーの混合物を白色の固体として得た。ジアステレオマー(遊離塩基)の分離は、フラッシュクロマトグラフィーにより達成できなかった。MS(ESI):341.3(MH+)。
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例30と同様にして、1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オン及び4−ブロモ−アニソールから合成して、cis/trans−ジアステレオマーの混合物を白色の固体として得た。ジアステレオマー(遊離塩基)の分離は、フラッシュクロマトグラフィーにより達成できなかった。MS(ESI):343.3(MH+)。
1′−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イルアミン
化合物を実施例30と同様にして、1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オン及び2−ブロモ−ピリジンから合成して、cis/trans−ジアステレオマーの混合物を、白色の固体として得た。ジアステレオマーの分離は、フラッシュクロマトグラフィーにより達成できなかった。MS(ESI):314.3(MH+)。
((3R,4S)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン
工程A]:(3R,4S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル
(3R,4S)−4−アミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(540mg、Duan, Jingwuら、PCT Int. Appl. (2001)、WO2001070673 A2)及びWO2002002525に従って合成した)を、無水DCMに溶解し、NEt3(0.39ml)を加えた。クロロギ酸ベンジル(0.33ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷/ブラインに注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の酢酸エチルの勾配)により精製して、無色のガム状物(598mg)として得た。MS(ESI):393.2(MH+)。
(3R,4S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(580mg)を、THF(20ml)に溶解し、LiOHの1M水溶液(3.0ml)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。溶液を2M HCl(2.5ml)を含有する氷/ブラインに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発した。残渣を高真空下で乾燥して、無色の泡状物(558mg)を得た。MS(ESI):377.3(MH+)。
(3R,4S)−4−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(557mg)を、無水DCM(20ml)に溶解した。その後、この溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート(919mg)、トリエチルアミン(0.47ml)を加え−5分間後−チアゾリジン(151mg)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を氷/ブラインに注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の酢酸エチルの勾配)により精製して、生成物を白色の泡状物(403mg)として得た。MS(ESI):450.3(MH+)。
(3R,4S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(325mg)を、無水DCM(12ml)に溶解し、TFA(0.44ml)を滴下した。次に得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発した。残渣を氷/ブラインに移し入れ、2N NaOHでpH10まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発し、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の泡状物(260mg)として得た。MS(ESI):350.1MH+)。
(3R,4S)−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(255mg)を、DMF(5ml)に溶解し、DIPEA(0.28ml)を加えた。20分後、DMF(4ml)中の2−(ブロモエチル)−ベンゼン(169mg)の溶液を15分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷/水/飽和Na2CO3溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明黄色の油状物(308mg)として得た。MS(ESI):454.2(MH+)。
(3R,4S)−[1−フェネチル−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(216mg)を、酢酸(2.5ml)中の33%HBrで、アルゴン下、室温で2時間処理した。エーテル(15ml)を加え、得られた懸濁液を−10℃まで冷却し、1時間撹拌した。次に溶媒をデカントし、固体を少量のEtOHで洗浄した。次に残渣を水(濃NH4OHでpHを10まで調整した)に溶解し、水層をNaClで飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発し、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(0.5%NH4OHを含有するDCM中のMeOHの勾配)により精製して、
所望の生成物を明黄色の油状物(92mg)として得た。MS(ESI):320.1(MH+)。
((3S,4R)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン
この物質を、実施例34に記載のようにして、逆のエナンチオマー(3S,4R)−4−アミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル、チアゾリジン及び2−(ブロモエチル)−ベンゼンから得た。黄色の油状物。MS(ESI):320.4(MH+)。
[((3S,4R)−4−アミノ−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
この物質を、実施例34に記載のようにして、逆のエナンチオマー(3S,4R)−4−アミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル、チアゾリジン及び2−(2−ブロモ−エチル)−ピリジン(Synthesis, 5, 1987, 452-455に従って合成した)から得た。黄色の油状物。MS(ESI):321.4(MH+)。
1−[(3S,4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェニル−エタノン]
この物質を、実施例34に従って、但し修正した工程E]及びF]を用いて得た:
3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(250mg)を、無水DCM(8ml)に溶解し、DIPEA(0.184ml)を加えた。混合物を−15℃(氷/塩浴)で20分間撹拌し、次にフェニルアセチルクロリド(0.104ml)を滴下した。混合物を0℃まで温め30分間撹拌した。反応混合物を氷/水/飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物[1−フェニルアセチル−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル(304mg)を、白色の泡状物として得た。MS(ESI):468.1(MH+)。
反応を、実施例34、工程F]に記載のように、[1−フェニルアセチル−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル(295mg)及びHOAc(3ml)中のHBrから、但し修正した精製工程から実施した:生成物を分取HPLC(RPC18、0.05%ギ酸を含有する水中のCH3CNの勾配)により精製した。適切な画分を蒸発して、所望の生成物を、ギ酸塩として、白色の固体(12mg)として得た。MS(ESI):334.4(MH+、遊離塩基)。
1−[(3S−4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−チオフェン−2−イル−エタノン
この物質を、実施例37に従って適切な試薬を用いて得た:無色のガム状物:MS(ESI):340.4(MH+、遊離塩基)。
3[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
工程A]:4−アミノ−1−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル
rac−1−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル(25g)を、25%水酸化アンモニウム100mlに懸濁し、50℃で18時間加熱した。混合物を氷で冷却し、次にNaBH4(1g)を数回に分けて加えた。撹拌を周囲温度で18時間続け、混合物を水/氷で希釈し、冷却しながら、AcOEtで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt、1/1)により精製し、沈殿(AcOEt/ヘプタン)させて、標記化合物12.1g(56%)を白色の固体として及び標記化合物6g(25%)をそのボラン塩として得た。
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS): 2.28 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H), 6.90 and 7.80 (2 s. 大, 2H).
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 2.45-2.60 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.30-3.45 (2d, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.80-4.00 (2d, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 6.90 and 7.80 (2 s. 大, 2H).
4−アミノ−1−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステルBH3塩を、エタノール中で25%NaOHと一緒に加熱した。50℃で72時間後、混合物を冷却し、水/氷で洗浄し、AcOEtで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得た。THF 200ml中の4−アミノ−1−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(21g)の懸濁液に、TFA 50mlをアルゴン雰囲気下、10℃で加えた。15分間0℃で撹拌した後、NaBH4(6.43g)を75分間かけて10℃で加えた。混合物を更に90分間0℃で撹拌した。飽和NH4Cl 100mlを加えた後、溶液をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を水/氷及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、標記化合物である黄色の油状物を得て、それを次の工程に精製せずに使用した。
CH2Cl2 200ml中のrac−4−アミノ−1−ベンジル−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(80.7mmol、21g)及びBOC2O(20.5g)を、周囲温度で17時間撹拌した。溶液を蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン、1/1)に付して、ラセミ体のtrans異性体7.05g、ラセミ体のcis異性体1.88g及びジアステレオマーのラセミ体混合物13.87gを得た。
MS:363.3(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 1.11 (t, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.65-1.71 (m, 2H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 6.60 (s 大, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H).
MS:363.3(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 1.13 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H).
EtOH 10ml及びヒューニッヒ塩基1ml中の(3S,4S)及び(3R,4R)−1−ベンジル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(700mg)ならびにPd/C(10%)200mgの懸濁液を、22℃/1barで一晩水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt)により精製して、淡黄色の固体(538mg)を得た。エタノール中の上記生成物(272mg)及び3,4−ジメトキシベンゼンアセトアルデヒド(CAS 5703-21-9、191mg)の溶液に、ピリジン−ボラン−錯体(0.5ml)の8M溶液を0℃で加えた。0℃で2時間、周囲温度で3時間撹拌した後、混合物を水/氷で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt)で精製して、標記化合物196mg(45%)を黄色の油状物として得た。MS:437.4(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 1.14-1.23 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.02 (ddd, 1H), 2.12 (ddd. 1H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.45-3.57 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.81-6.86 (m, 3H).
TFA 1ml中の(3R,4R)及び(3S,4S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(24mg)の溶液を、0℃で1時間撹拌した。混合物を1M NaOH/氷に注ぎ、AcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(Isolute SPE Flash NH2 10g、AcOEt/ヘプタン、1/2)により精製して、標記化合物9mg(50%)を得た。
MS:337.4(M+H)+
THF 5ml、MeOH 5ml及びH2O 1ml中の(3R,4R)及び(3S,4S)−4−アミノ−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(262mg)及び水酸化リチウム(166mg)を、周囲温度で24時間撹拌した。混合物を緩衝液pH7で希釈し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(Isolute SPE Flash NH2、AcOEt)により精製し、沈殿(AcOEt/ヘプタン)させて、標記化合物90mg(37%)を白色の固体として得た。
MS:309.2(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 1.92-2.02 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.75-3.10 (2m, 6H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 8.3-8.7 (s.広帯域, 3H).
3[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
工程A]:rac−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル
3,4−ジメトキシアニリン(12g)、塩化銅(I)(1.7g)、酢酸(9ml)及びアクリル酸エチル(26ml)との混合物を、140℃で17時間加熱し、氷で冷却し、CH2Cl2で希釈し、順次、水、10%水酸化アンモニウム、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発した。クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン、1/1)に付して、黄色の油状物(22.8g)を得て、それをキシレン50mlに溶解し、ナトリウムエトキシド(4.42g)を加えた。次に懸濁液を140℃で2時間撹拌し、冷却し、AcOEtで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相をAcOEtで2回抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン、1/3)に付して、標記化合物を白色の固体(13.53g、68%)として得た。
MS:308.2(M+H)+
メタノール10ml中のrac−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(640mg)及び酢酸アンモニウム(3g)の懸濁液を、室温で18時間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2g)を加えた。室温で18時間後、混合物をAcOEtで希釈し、水及びブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトフラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン、1/1)に付して、標記化合物(450mg、70%)を得た。
CH2Cl2 50ml中のrac−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(6.47g)及びBoc2O(5.02g)の溶液を、室温で24時間撹拌し、次にAcOEtで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/ヘプタン、1/1)に付して、標記化合物がcis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物(4.50g、53%)として残った。
MS:409.4(M+H)+
THF 2ml中のrac−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(170mg)の溶液に、1M NaOH 1ml及び水酸化リチウム(100mg)を加えた。懸濁液を室温で22時間撹拌し、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。水層をpH4に酸性化し、NaClで飽和し、次に生成物をAcOEtで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt)に付して、標記化合物(38mg、55%)を得た。
MS:381.3(M+H)+
アセトニトリル(5ml)中のrac−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−カルボン酸(200mg)の溶液に、氷冷下、ヒューニッヒ塩基(0.5ml)、EDCI(191mg)、HOBT(135mg)及びチアゾリジン(0.3ml)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、室温で24時間保持し、AcOEtで希釈し、5%NaHCO3及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、AcOEtを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、[(3S,4R)及び(3R,4S)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(73mg)ならびに[(3S,4S)及び(3R,4R)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(81mg)を得た。
MS:(M+H)+452.4。
[(3S,4R)及び(3R,4S)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg)を、TFA 2mlで0℃にて1時間処理した。反応混合物をAcOEtで希釈し、1M NaOH及びブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー(Isolute Flash SPE NH2、AcOEt)に付して、[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン(23mg)を得た。
MS:352.1(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS, 110℃) 1.70-1.78 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 3H), 3.12-3.20 (m, 3H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s,. 3H), 3.74-3.80 (m, 2H), 4.55 (d, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.79 (d, 1H).
3[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
この物質を、実施例40、工程Eで単離されたラセミ体のtrans−異性体から、実施例40、工程Fと同じ手順を使用して、標記化合物28mgを得た。
MS:352.1(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS, 110℃) 1.40-1.55 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.55-2.90 (m, 4H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s,. 3H), 3.74-3.90 (2m, 2H), 4.59-4.65 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.79 (d, 1H).
3[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン
この物質を、実施例40、工程E及びFと同様にして、2,5−ジヒドロ−ピロールを使用して調製した。
MS:332.2(M+H)+
3[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン
この物質を、実施例40、工程E及びFと同様にして2,5−ジヒドロ−ピロールを使用して調製した。
MS:332.2(M+H)+
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
注射剤は下記の組成を有することができる:
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる:
Claims (26)
- 式I:
[式中、
R1は、
非置換か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
テトラヒドロナフチル;
C3〜7−シクロアルキル;
−(CHR3)m−フェニル(ここで、mは、1、2もしくは3であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、R3は、水素、低級アルキル、又はフェニルから独立して選択される);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1、2、又は3である);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1、2、3であり、そしてヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
−C(O)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている);
−C(O)−CH2−ヘテロアリール;及び
−C(O)−CH2−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
からなる群より選択され、
R2は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール;
−COOH;
−C(O)−NR4R5(ここで、R4とR5は、低級アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、O、NもしくはSより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい4、5もしくは6員複素環を形成している);
からなる群より選択される]で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。 - R1が、
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
−(CHR3)m−フェニル(ここで、mは、1もしくは2であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、R3は、水素である);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1又は2である);
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1又は2であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている);
−C(O)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている);
−C(O)−CH2−ヘテロアリール;及び
−C(O)−CH2−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている)
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物。 - R1が、
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル;
−(CHR3)m−フェニル(ここで、mは、1又は2であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシにより一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、R3は、水素である)
からなる群より選択される、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。 - R1が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニル又はフェノキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されたフェニルである、請求項1〜3のいずれか記載の式Iで示される化合物。
- R1が、
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1又は2である);又は
−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、nは、1又は2であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている)
である、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。 - R1が、
−C(O)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている);又は
−C(O)−CH2−ヘテロアリール
である、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。 - R2が、
低級アルキル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル;
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール;及び
−C(O)−NR4R5(ここで、R4とR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、O、N又はSより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい5員複素環を形成する)
からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか記載の式Iで示される化合物。 - R2が、n−ブチルである、請求項1〜7のいずれか記載の式Iで示される化合物。
- R2が、非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルである、請求項1〜7のいずれか記載の式Iで示される化合物。
- R2が、ピリジル又はチエニル(ここで、ピリジル及びチエニルは、非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている)である、請求項1〜7のいずれか記載の式Iで示される化合物。
- R2が、−C(O)−NR4R5(ここで、R4とR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、O、N又はSより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい5員複素環を形成する)である、請求項1〜7のいずれか記載の式Iで示される化合物。
- (cis)−3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−ブチル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−ブチル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−ブチル−1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
(trans)−3−ブチル−1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
(cis)−3−ブチル−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル−1イル)−エチル]ピペリジン−4−イルアミン、
(trans)−3−ブチル−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル−1イル)−エチル]ピペリジン−4−イルアミン、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(4−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−ブチル−1−(4−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−ナフタレン−1−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−4−メチル−1−フェニル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−4−メチル−1−フェニル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−ベンズヒドリル−4−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−フェニル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−フェニル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−フェニル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−フェニル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−メチル−1′−フェネチル−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イル−アミン、
(cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−メチル−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−ピペリジン−4−イルアミン
(cis)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−m−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1′−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イル−アミン、
((3R,4S)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
((3S,4R)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
[(3S,4R)−4−アミノ−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
1−[(3S,4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェニル−エタノン、
1−[(3S,4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−チオフェン−2−イル−エタノン、
3−[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−[2(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−3−カルボン酸、
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン、
より選択される、請求項1〜11記載の式Iで示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。 - (cis)−3−ブチル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−ブチル−1−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イルアミン、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(4−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(trans)−3−ブチル−1−ナフタレン−2−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−ナフタレン−1−イル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−p−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−4−メチル−1−フェニル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−ブチル−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−ブチル−1−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis)−3−フェニル−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−メチル−1′−フェネチル−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イル−アミン、
(cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−メチル−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−イル−アミン、
(trans)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−3−o−トリル−1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−m−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
(cis/trans)−1′−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1′,2′,3′,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−4′−イル−アミン、
((3R,4S)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
((3S,4R)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
[(3S,4R)−4−アミノ−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
1−[(3S,4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−フェニル−エタノン、
1−[(3S,4R)−4−アミノ−3−(チアゾリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−チオフェン−2−イル−エタノン、
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−イル−メタノン
より選択される、請求項1〜12記載の式Iで示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。 - (cis)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis/trans)−3−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−イル−アミン、
(cis)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−m−トリル−ピペリジン−4−イル−アミン塩酸塩、
((3S,4R)−4−アミノ−1−フェネチル−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
((3S,4R)−4−アミノ−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4R)及び(3R,4S)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
3−[(3S,4S)及び(3R,4R)−4−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
より選択される、請求項1〜13記載の式Iで示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜14のいずれか記載の式Iで示される化合物の製造方法であって、該方法が、
a)式II:
(式中、R1及びR2は、請求項1に定義したとおりである)で示される化合物を、ヒドロキシルアミン又はその塩により、
式III:
(式中、R1及びR2は、請求項1に定義したとおりである)で示されるオキシムに変換し、
接触水素化により、もしくはそれに代えて金属水素化物での還元により、式IIIで示されるオキシムを更に式Iで示される化合物に還元するか、又は
b)式IV:
(式中、R1及びR2は、上記に定義したとおりであり、Rpは、アミノ保護基である)で示される4−アミノピペリジン誘導体を脱保護すること
のいずれか一方を含む方法。 - 請求項15記載の方法により製造される、請求項1〜14のいずれか記載の式Iで示される化合物。
- 請求項1〜14のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜14のいずれか記載の化合物。
- DPP−IVに関連する疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜14のいずれか記載の化合物。
- DPP−IVに関連する疾患、例えば、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び/もしくは耐糖能障害、肥満及び/又は代謝症候群の治療及び/又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、治療活性物質として使用するための、請求項1〜14のいずれか記載の化合物。
- DPP−IVに関連する疾患、例えば、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び/もしくは耐糖能障害、肥満及び/又は代謝症候群の治療及び/又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、請求項1〜14のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- DPP−IVに関連する疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1〜14のいずれか記載の化合物の使用。
- 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び/もしくは耐糖能障害、肥満及び/又は代謝症候群の治療及び/又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、請求項22記載の使用。
- DPP−IVに関連する疾患の治療及び/又は予防するための医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか記載の化合物の使用。
- 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び/もしくは耐糖能障害、肥満及び/又は代謝症候群の治療及び/又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか記載の化合物の使用。
- 実質的に本明細書に記載した新規な化合物、工程、及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
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