KR20070087664A - 4-아미노피페리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007052350613-PCT00027
상기 식에서,
R1 및 R2는 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
본 화합물은 당뇨, 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애, 비만 및/또는 대사증후군과 같은 DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호에 유용하다.

Description

4-아미노피페리딘 유도체{4-AMINOPIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 새로운 4-아미노피페리딘 유도체, 이의 제조 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007052350613-PCT00001
상기 식에서,
R1은 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 페녹시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐;
비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; 테트라하이드로나프틸; C3-7-사이클로알킬; -(CHR3)m-페닐(이때, m은 1, 2 또는 3이고, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, R3은 수소, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1, 2 또는 3이다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1, 2 또는 3이고, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-헤테로아릴; 및 -C(O)-CH2-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다)로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 저급 알킬; 저급 할로겐알킬; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴; -COOH; 및 -C(O)-NR4R5(이때, R4 및 R5는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로환을 형성한다)로 구성된 군에서 선택된다.
효소 다이펩티딜 펩티데이스 IV EC.3.4.14.5(EC는 국제 생화학 연합(International Union of Biochemistry)의 효소 위원회("Enzyme Committee")의 약어이고, 이 효소는 이후 DPP-IV로 약칭된다)는 몇몇 호르몬의 활성 조절에 관여한다. 특히, DPP-IV는 인슐린 생성 및 분비의 가장 강력한 자극제중의 하나인 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)을 효율적이고 신속하게 분해한다. DPP-IV의 억제는 내생적 GLP-1의 효과를 높이고 혈장 인슐린 농도를 증가시킨다. 내당능 장애(impaired glucose tolerance) 및 제 2 형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 경우, 보다 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 고혈당증을 완화시켜 조직 손상의 위험을 감소시킨다. 따라서, DPP-IV 억제제는 내당능 장애 및 제 2 형 당뇨병을 치료하기 위한 약제 후보물질로서 제안되었다(예를 들어, 빌하우어(Vilhauer)의 국제특허 공개 제 WO 98/19998 호). 관련된 다른 현재의 기술 상태를 국제특허 공개 제 WO 99/38501 호, 독일 특허 공개 제 DE 19616486 호, 제 DE 19834591 호, 국제특허 공개 제 WO 01/40180 호, 제 WO 01/55105 호, 미국 특허 제 6110949 호, 국제특허 공개 제 WO 00/34241 호 및 미국 특허 제 6011155 호에서 찾을 수 있다.
본 발명자들은 혈장 글루코스 수치를 매우 효율적으로 감소시키는 새로운 DPP-IV 억제제를 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨, 특히 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애 뿐 아니라, DPP-IV에 의해 통상적으로 불활성화되는 펩티드 작용을 강화시킴으로써 치료학적 이점을 제공할 수 있는 다른 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 비만 및/또는 대사증후군(metabolic syndrome), 자가면역 질환, 예를 들어 염증성 장질환, 경화성 축삭주위 뇌염(encephalitis periaxialis scleroticans) 및 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병(Morbus Crohn), 건선, 편평 태선(lichen planus) 및/또는 양성 전립선 비대(benign prostate hypertrophy)의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호에 사용될 수 있다. 또한, 본 화합물은 AIDS(후천성 면역결핍증)의 예방에, 또는 전이(metastasis)의 예방에, 특히 유방암과 전립선암의 폐로의 전이의 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 이뇨제로서 및 고혈압의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
예기치 않게, 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 다른 DPP-IV 억제제와 비교하여, 예를 들어 약물동력학 및 생체이용률의 측면에서 개선된 치료학적 특성 및 약리학적 특성을 나타냈다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 제조 뿐 아니라, 전술한 종류의 질병의 억제 및 예방에 있어서, 및 각각 상응하는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
달리 표시하지 않으면, 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 규정한다.
본 명세서에서 용어 "저급"은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하는 데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리키고, 불소 및 염소가 바람직하다. 가장 바람직한 할로겐은 염소이다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-6-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 가리킨다. 이 용어는 추가로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등 같은 라디칼을 예로 설명할 수 있다. 바람직한 저급 알킬 잔기는 메틸 에틸, n-프로필 및 n-부틸이고, 메틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 저급 알킬 기를 가리킨다. 바람직한 저급 할로겐알킬 기로는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 있고, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O- 기를 가리키고, 이때 R'은 알킬이다. 용어 "저급 알콕시"는 R'이 저급 알킬인 기 R'-O-를 가리킨다. 저급 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시를 들 수 있고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개 탄소 원자의 1가 탄소환식 라디칼을 가리킨다. 이 용어는 추가로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 같은 라디칼을 예로 설명할 수 있고, 사이클로프로필 및 사이클로헥실이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 티에닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴 같은 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 가리킨다. 용어 "헤테로아릴"은 추가로 하나 또는 두 고리가 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는, 예를 들어 인돌 또는 퀴놀린 같은 두 개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 이환식(bicyclic) 방향족 기, 또는, 예를 들어 인돌리닐 같은 부분적으로 수소화된 이환식 방향족 기를 가리킨다. 바람직한 헤테로아릴 기로는 티에닐, 피리딜 및 인돌릴이 있고, 이들은 전술한 바와 같이, 바람직하게는 저급 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로환을 형성한다"는 R4 및 R5가 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 다이하이드로피롤릴(피롤리닐), 피페리딜, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐 또는 티오모폴리닐을 형성함을 의미하고, 티아졸리디닐 및 다이하이드로피롤릴이 특히 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물체에 유독하지 않은 화학식 I의 화합물의 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 구연산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다. 바람직한 산과의 염은 포름산염, 말레산염, 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 메탄설폰산염이고, 염산염이 특히 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007052350613-PCT00002
상기 식에서,
R1은 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 페녹시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; 테트라하이드로나프틸; C3-7-사이클로알킬; -(CHR3)m-페닐(이때, m은 1, 2 또는 3이고, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, R3은 수소, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1, 2 또는 3이다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1, 2 또는 3이고, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-헤테로아릴; 및 -C(O)-CH2-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다)로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 저급 알킬; 저급 할로겐알킬; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴; -COOH; 및 -C(O)-NR4R5(이때, R4 및 R5는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로환을 형성한다)로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물에서 R1은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; -(CHR3)m-페닐(이때, m은 1 또는 2이고, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, R3은 수소이다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1 또는 2이다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1 또는 2이고, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-헤테로아릴; 및 -C(O)-CH2-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다)로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 한 군은 R1이 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; 및 -(CHR3)m-페닐(이때, m은 1 또는 2이고, 페닐은 비치환되거나, 저급 알콕시로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, R3은 수소이다)로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, R1은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 저급 알콕시로 이- 또는 삼-치환된 페닐이고, R1이 3,4-다이메톡시페닐 또는 2,3,4-트라이메톡시페닐인 것이 가장 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 추가의 군은 R1이 -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1 또는 2이다); 또는 -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1 또는 2이고, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다)인 화합물이다.
바람직한 헤테로아릴은 인돌릴 또는 피리딜이다.
바람직하게는, n은 2를 의미한다.
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 -C(O)-CH2-페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); 또는 -C(O)-CH2-헤테로아릴인 화합물이다.
특히 바람직하게는 -C(O)-CH2-페닐 및 C(O)-CH2-티에닐이다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R2는 저급 알킬; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴; 및 -C(O)-NR4R5(이때, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-원 헤테로환을 형성한다)로 구성된 군에서 선택된다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, R2는 저급 알킬이고, n-부틸이 가장 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 군은 R2가 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, R2는 페닐, 또는 저급 알킬 및 할로겐으로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐이다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물에서, R2는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴이고, 헤테로아릴이 피리딜 또는 티에닐인 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물에서, R2는 -C(O)-NR4R5(이때, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-원 헤테로환을 형성한다)이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, R2는 -C(O)-티아졸리디닐 또는 -C(O)-다이하이드로피롤릴이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 예로는 다음을 들 수 있다:
(시스)-3-부틸-1-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
(트랜스)-3-부틸-1-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-부틸-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
(트랜스)-3-부틸-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-부틸-l-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
(트랜스)-3-부틸-l-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-부틸-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐-l-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
(트랜스)-3-부틸-1-[2-(3,4-다이메톡시-페닐-l-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(트랜스)-3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-일-아민,
(트랜스)-3-부틸-l-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-일-아민,
(시스/트랜스)-3-부틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(트랜스)-3-부틸-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-1-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(트랜스)-3-부틸-l-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-1-나프탈렌-l-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(3,4-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(트랜스)-3-부틸-l-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-4-메틸-l-페닐-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(트랜스)-3-부틸-4-메틸-l-페닐-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-l-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-l-사이클로헥실-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-l-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(6-메톡시-바이페닐-3-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(트랜스)-3-부틸-1-(6-메톡시-바이페닐-3-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-l-벤즈하이드릴-4-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-페닐-1-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
(트랜스)-3-페닐-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-페닐-1-벤질-피페리딘-4-일-아민,
(트랜스)-3-페닐-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
(시스/트랜스)-메틸-1'-펜에틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민,
(시스)-3-(3-클로로-페닐)-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
(시스/트랜스)-3-(3-클로로-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
(시스/트랜스)-3-(3-메틸-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
(트랜스)-l-벤질-3-티오펜-2-일-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(트랜스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3,4-다이메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-1'-(3,4-다이메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민,
((3R,4S)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
((3S,4R)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
[(3S,4R)-4-아미노-l-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
1-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-페닐-에탄온,
l-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-티오펜-2-일-에탄온,
3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-3-카복실산,
3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-l-일)-3-일-메탄온,
3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-1-일)-3-일-메탄온, 및
이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 바람직한 화합물은
(시스)-3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-부틸-1-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-1-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-부틸-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-1-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(트랜스)-3-부틸-l-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-l-나프탈렌-l-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(3,4-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-4-메틸-l-페닐-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-부틸-l-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-부틸-l-(6-메톡시-바이페닐-3-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스)-3-페닐-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
(시스/트랜스)-메틸-1'-펜에틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민,
(시스)-3-(3-클로로-페닐)-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
(시스/트랜스)-3-(3-클로로-페닐)-1-벤질-피페리딘-4-일-아민,
(시스/트랜스)-3-(3-메틸-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-(3-클로로-페닐)-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
(시스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-1-( 3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
(시스/트랜스)-1'-(3,4-다이메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민,
((3R,4S)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
((3S,4R)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
[(3S,4R)-4-아미노-l-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
l-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-페닐-에탄온,
l-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-티오펜-2-일-에탄온,
3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-l-일)-3-일-메탄온,
3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-l-일)-3-일-메탄온, 및
이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된다.
가장 바람직한 화합물은
3-(3-클로로-페닐)-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
3-(3-클로로-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
3-(3-클로로-페닐)-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
((3S,4R)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
[(3S,4R)-4-아미노-l-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온, 및
이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 두 개의 비대칭 탄소 원자를 갖고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 피페리딘 구조의 R2 및 아미노 기는 트랜스-배열, 즉
Figure 112007052350613-PCT00003
또는
Figure 112007052350613-PCT00004
이다.
추가의 바람직한 실시태양에서, 피페리딘 구조의 R2 및 아미노 기는 시스-배열, 즉
Figure 112007052350613-PCT00005
또는
Figure 112007052350613-PCT00006
이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하이드록실아민 또는 이의 염을 이용하여 하기 화학식 III의 옥심으로 전환시키고, 이 화학식 III의 옥심을 촉매 수소화 또는 달리 금속 수소화물을 이용한 환원에 의해 화학식 I의 화합물로 환원시키는 단계, 또는
(b) 하기 화학식 IV의 4-아미노피페리딘 유도체를 탈보호하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112007052350613-PCT00007
Figure 112007052350613-PCT00008
Figure 112007052350613-PCT00009
상기 식에서,
R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고;
Rp는 아미노 보호기이다.
Rp는 벤질옥시카보닐(Z 또는 Cbz), 알릴옥시카보닐(Aloe), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 및 바람직하게는 t-부톡시카보닐(Boc) 같은 적합한 아미노 보호기이다.
더 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 제공되는 방법으로, 실시예에 나타낸 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지이다. 출발 물질은 상업적으 로 입수할 수 있거나, 하기에 제공되는 방법에 따라, 실시예의 방법에 따라, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
R1이 -(CHR3)m-페닐 및 -(CH2)n-헤테로아릴을 의미하고, 이때 R3, n 및 m이 위에서 정의한 바와 같고, R2가 저급 알킬인 화학식 I의 4-아미노피페리딘은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00010
제 1 단계에서, 저급 알킬을 의미하는 R2를 적합한 알킬 아이오다이드를 이용하여 N-보호된 4-옥소-피페리딘 카복실산 알킬 에스터(Alk=저급 알킬)의 변형(transformation)을 통해 3-위치에 삽입한다. N-보호는 벤질 기(Bz)를 이용하여 용이하게 달성된다. 제 2 단계에서, N-보호는, 예를 들어 촉매 수소화에 의해 제 거되고, 이어서 제 3 단계에서, R1이 -(CHR3)m-페닐 및 -(CH2)n-헤테로아릴을 의미하는 R1-할로겐화물을 탈보호된 피페리딘과 반응시켜 각각의 3-알킬-l-아릴-4-옥소-피페리딘을 형성한다. R1이 벤질인 경우, 이들 마지막 두 단계는 생략될 수 있다. 3-알킬-l-아릴-4-옥소-피페리딘의 목적하는 4-아미노피페리딘으로의 변형은 하이드록실아민을 이용한 옥심 형성과, 이어서, 예를 들어 적합한 용매 중에서 LiAlH4(LAH)에 의한 환원에 의해 이루어질 수 있다.
R1이 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐, 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틴, 테트라하이드로나프틸 또는 C3-7-사이클로알킬을 의미하고, R2가 저급 알킬인 화학식 I의 4-아미노피페리딘은 하기 반응식 2에 따라서 제조될 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00011
제 1 단계에서, 적합한 용매 중에서 메틸 아이오다이드와의 반응에 따라 적합한 N-벤질 보호된 3-알킬-4-옥소-피페리딘으로부터 4-옥소-피페리디늄 아이오다이드가 형성될 수 있다. R1은 각각의 아닐린 R1NH2와 4-옥소-피페리디늄 아이오다이드의 반응에 의해 삽입되어, 각각의 3-알킬-l-아릴-4-옥소-피페리딘을 형성한다. 이때, 이 중간체의 목적하는 4-아미노피페리딘으로의 변형은 하이드록실아민을 이용한 옥심 형성, 및 이어서, 예를 들어 적합한 용매 중에서, 예를 들어 라니 니켈(Raney Nickel) 또는 팔라듐/탄소 같은 통상의 수소화 촉매에 의한 환원에 의해 이루어질 수 있다.
R1이 -(CHR3)m-페닐 및 -(CH2)n-헤테로아릴을 의미하고, 이때 R3, n 및 m이 위에서 정의한 바와 같고, R2가 비치환되거나 일-,이- 또는 삼-치환된 페닐, 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸, 또는 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 4-아미노피페리딘은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00012
제 1 반응 순서에서, 아크릴산 에스터를 각각의 아릴알킬아민 R1NH2와 반응시켜 각각의 아릴알킬아미노 프로피온산 에스터를 형성하고, 이어서 이를 각각의 아릴아세트산 또는 아릴 아세트산 할로겐화물 R2COOH 또는 R2COHal을 이용하여 R2 아세틸 아미노 프로피온산 에스터로 전환시킨다. 이어서, 예를 들어 알칼리부틸레이트 또는 수소화 나트륨을 이용한 고리 형성으로 피페리딘-2,4-다이온을 생성하고, 이어서 이를 하이드록실아민을 이용하여 피페리딘-2,4-다이온-4-옥심으로 변형시킨다. 최종적으로, 이 중간체를, 예를 들어 적합한 용매 중에서 LiAlH4(LAH)를 이용하여 목적하는 4-아미노피페리딘으로 환원시킨다.
R1이 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐, 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 C3-7-사이클로알킬을 의미하고, R2가 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐, 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸 또는 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 4-아미노피페리딘은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00013
한 방법으로, l-아릴-3-아릴-4-아미노-피페리딘은 반응식 2에 따라 합성을 수행하여 N-벤질-보호된 3-아릴-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드를 아닐린 R1NH2로 처리하여 각각의 3-아릴-l-아릴-4-옥소-피페리딘을 제공함으로써 합성될 수 있다. 이 화합물을 하이드록실아민으로 처리하여 상응하는 옥심을 제공하고, 이어서 환원시켜 목적하는 4-아미노피페리딘을 수득한다.
다른 방법으로서, N-벤질-보호된 4-옥소-피페리디늄 아이오다이드를 제 1 단계에서 아릴 아닐린 R1NH2와 반응시켜 l-아릴-4-옥소-피페리딘을 제공한다. 이어 서, 위치 3의 아릴 기를 Pd-아세테이트, 나트륨 t-부톡사이드 및 P(tBu)3의 존재하에 아릴 할로겐화물 R2Hal을 이용하여 도입할 수 있다. 이어서, 생성된 3-아릴-l-아릴-4-옥소-피페리딘을 위에서 개설한 바와 같이 목적하는 4-아미노피페리딘으로 변형시킬 수 있다.
R1이 -(CHR3)m-페닐 및 -(CH2)n-헤테로아릴을 의미하고, 이때 R3, n 및 m이 위에서와 같고, R2가 -C(O)-NR4R5이고, 이때 R4 및 R5가 위에서와 같은 화학식 I의 4-아미노피페리딘은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00014
제 1 단계에서, 4-아미노-피페리딘-l,3-다이카복실산 다이에스터의 아미노 기를 벤질옥시카보닐 기로 보호한다. 이어서, 위치 3의 에스터 기를 가수분해한 후, 표준 펩티드 결합 조건 하에서 상응하는 아민 HNR4R5를 이용하여 아미드를 형성시킨다. 후속 단계에서, 위치 1의 BOC 보호기를, 예를 들어 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제거하고, 이어서 각각의 아릴 알킬 할로겐화물 R1Hal로 처리하여 Nl에 아릴알킬 기를 도입한다. 최종적으로, HBr의 존재하에 벤질옥시카보닐 보호 기를 제거하여 목적하는 4-아미노피페리딘을 수득할 수 있다.
R1이 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐, 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 C3-7-사이클로알킬을 의미하고, R2가 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐, 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸, 또는 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 4-아미노피페리딘은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00015
1차로, l-벤질-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 에스터를 암모니아와 반응시켜 각각의 테트라하이드로피리딘을 제공하고, 이어서, 이를 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 4-아미노-피페리딘 카복실산 에스터를 제공한다. 4-위치의 아미노 기를 BOC로 보호하고, 이어서, 예를 들어 수소화 촉매의 존재하에 촉매 수소화에 의해 벤질 기를 제거하여 4-N-BOC 보호된 피페리딘-3-카복실산 에스터를 제 공한다. 아릴알킬 기 R1은 각각의 알데하이드 R1CH=O를 이용하여 삽입한 후 환원을 수행한다. BOC 보호기를 제거하고 적합한 알칼리 수산화물로 에스터 가수분해하여 목적하는 l-아릴알킬-4-아미노-피페리딘-3-카복실산을 생성한다.
R1이 -(CHR3)m-페닐 및 -(CH2)n-헤테로아릴을 의미하고, 이때 R3, n 및 m은 위에서와 같고, R2가 -C(O)-NR4R5이고, 이때 R4 및 R5가 위에서와 같은 화학식 I의 4-아미노피페리딘은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00016
제 1 반응 순서에서, 아릴아민 R1을 CuCl 및 아세트산의 존재하에 아크릴산 에스터와 반응시켜 각각의 l-아릴-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 에스터를 형성시킨다. 이 중간체를 아세트산 암모늄 및 나트륨 사이아노 보로하이드라이드로 처리하여 l-아릴-4-아미노-피페리딘-3-카복실산 에스터를 제공한다. 4-위치의 유리 아미노 기를 BOC로 보호한 후 에스터 가수분해하여 유리 카복실산을 제공하고, 이어서 이를 사용하여 아민 R4R5NH와 커플링시킨다. 이어서, 예를 들어 트라이플루오로 아세트산을 이용하여 BOC 보호기를 제거하여 목적하는 4-아미노피페리딘을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 방법에 따라 제조된 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
DPP-IV와 연관된 질환으로는 당뇨, 특히 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애 뿐 아니라, DPP-IV에 의해 통상적으로 불활성화된 펩티드 작용을 강화시킴으로써 치료학적 이점을 수득할 수 있는 다른 질환이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비만 및/또는 대사증후군, 자가면역 질환, 예를 들어 염증성 장질환, 경화성 축삭주위 뇌염 및 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 편평 태선 및/또는 양성 전립선 비대의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호에 사용될 수 있다. 또한, 본 화합물은 AIDS(후천성 면역결핍증)의 예방에, 또는 전이의 예방에, 특히 유방암과 전립선암의 폐로의 전이의 예방에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이뇨제로서 및 고혈압의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바의 DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되 는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
더 나아가, 본 발명은 치료적 활성 물질로서, 특히 상기 정의된 바의 DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 정의된 바의 DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바의 DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 정의된 본 방법 및 용도와 관련해서, 하기 질환 또는 β-세포 보호가 바람직한 실시태양과 관련된다: 당뇨, 특히 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애, 비만 및/또는 대사증후군, 바람직하게는 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.
인간 혈장 풀로부터 유래된 천연 인간 DPP-IV, 또는 재조합 인간 DPP-IV를 사용하여 DPP-IV 억제제의 활성을 시험한다. 다른 공여자로부터의 인간 시트레이트 혈장을 모으고, 무균 조건하에서 0.2μ 막을 통해 여과하고, 1㎖의 분취량을 급속 냉동시키고 -120℃에서 저장한다. 효소 공급원으로서, 총 분석 체적 100㎕ 중에서 DPP-IV의 비색 분석에서는 5 내지 10㎕의 인간 혈장을 사용하고, 형광 분석에서는 1.0㎕의 인간 혈장을 사용한다. N-말단 및 막 통과 영역으로 제한된, 아미 노산 31 내지 766의 인간 DPP-IV의 서열의 cDNA를 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)에 클로닝한다. 인간 DPP-IV를 발현시키고, 크기 배제 크로마토그래피, 및 음이온 및 양이온 크로마토그래피를 포함하는 통상적인 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 배양 배지로부터 정제한다. 쿠마시(Coomassie) 블루로 염색한 SDS-page에서 최종 효소 제조물을 관찰한 결과, 순도가 95%를 넘는 것으로 나타났다. 효소 공급원으로서, 총 분석체적 100㎕ 중에서 DPP-IV의 비색 분석에서는 20ng rec.h DPP-IV를 사용하고 형광분석에서는 2ng rec.h DPP-IV를 사용한다.
형광분석에서는, 기질로서 Ala-Pro-7-아미도-4-트라이플루오로메틸쿠마린(칼바이오켐(Calbiochem) 125510)을 사용한다. 사용할 때까지 10% DMF/H2O 중의 20mM 저장 용액을 -20℃에서 보관한다. IC50 측정에서는 50μM의 최종 기질 농도를 사용한다. Km, Vmax 및 Ki 같은 동역학적 매개변수를 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도를 10 내지 500μM의 범위에서 변화시킨다.
비색 분석에서는, 기질로서 H-Ala-Pro-pNa·HCl(바켐(Bachem) L-1115)을 사용한다. 사용할 때까지 10% MeOH/H2O 중의 10mM 저장 용액을 -20℃에서 보관한다. IC50 측정에서는 200μM의 최종 기질 농도를 사용한다. Km, Vmax 및 Ki 같은 동역학적 매개변수를 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도를 100 내지 2000μM의 범위에서 변화시킨다.
형광은 퍼킨 엘머 발광 분광계(Perkin Elmer Luminescence Spectrometer) LS 50B를 사용하여 400nm의 여기 파장 및 505nm의 방출 파장에서 10 내지 30분 동안 15초마다 연속적으로 측정한다. 최적 선형 회귀법(best fit linear regression)을 이용하여 초기 속도 상수를 계산한다.
비색 분석 기질로부터 유리된 pNA의 흡수는 패커드 스펙트라 카운트(Packard Spectra Count)를 사용하여 405nm에서 30 내지 120분 동안 2분마다 연속적으로 측정한다. 최적 선형 회귀법을 이용하여 초기 속도 상수를 계산한다.
DPP-IV 활성 분석은 37℃에서 총 분석 체적 100㎕로 96웰 플레이트에서 수행한다. 분석 완충액은 0.1㎎/㎖ BSA를 함유하는 50mM 트리스/HCl(pH 7.8) 및 100mM NaCl로 이루어진다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해하고 10% DMSO/H2O로 목적하는 농도가 되도록 희석한다. 분석액 중의 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)이다. 이 농도에서 DMSO에 의한 효소 불활성화도는 5% 미만이다. 화합물을 상기 효소로 예비항온처리(37℃에서 10분)하거나 하지 않는다. 기질을 가한 후 즉시 혼합함으로써 효소 반응을 개시한다.
시험 화합물의 IC50 값은 5개 이상의 상이한 화합물의 농도에서의 DPP-IV 억제의 비선형 최적 회귀법을 통해 계산한다. 효소 반응의 동역학적 매개변수는 5개 이상의 상이한 기질 농도 및 5개 이상의 상이한 시험 화합물 농도에서 계산한다.
본 발명의 화합물은 하기 표에 기재된 바와 같이 0.1 내지 100μM, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10μM의 IC50 값을 나타낸다.
Figure 112007052350613-PCT00017
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 장관 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구투여되거나; 예를 들어 좌약의 형태로 직장투여되거나; 예를 들어 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 비경구투여되거나; 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 임의의 치료학적으로 유용한 다른 물질과 조합으로 적당한 비독성, 불활성, 치료학적 혼화성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상적인 약학적 보조제와 함께 의약 투여 형태로 만듦으로써, 당해 기술 분야의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 상기 약학 제제를 제조할 수 있다.
적당한 담체 물질로는 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을, 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐의 적당한 담체 물질로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 및 반고체 및 액체 폴리올이 있다(그러나 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 성분의 성질 에 따라 담체 물질이 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체 물질로는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스 및 전화당 등이 있다. 주사 용액의 적당한 담체 물질로는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이 있다. 좌약을 위한 적당한 담체 물질로는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반액체 또는 액체 폴리올이 있다. 국소 제제를 위한 적당한 담체 물질로는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체가 있다.
약학적 보조제로는 통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 점조도(consistency)-개선제, 풍미-개선제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제를 고려할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질환, 환자의 연령 및 개개의 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 범위 내에서 다양하게 변화될 수 있으며, 물론 각각의 구체적 상황에서의 개별적인 요건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우 일일 투여량으로는 약 1 내지 1000㎎, 특히 약 1 내지 100㎎이 고려된다. 질환의 위중도 및 정밀한 약물동역학적 프로필에 따라, 상기 화합물은 하나 또는 복수의 1일 투여 단위, 예를 들어 1 내지 3 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예로써 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이는 어떠한 방 식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
사용된 약어:
DCM: 다이클로로메탄; HOAc: 아세트산; AcOEt: 에틸 아세테이트; DMF: 다이메틸포름아미드; DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민(휘니그(Huenig) 염기); THF: 테트라하이드로퓨란; LAH: 수소화 리튬 알루미늄; CDI: 카보닐다이이미다졸; TFA: 트라이플루오로 아세트산; EDCl: N-(3-다이메틸-아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 HCl; HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸.
RT: 실온; HV: 고진공; TLC: 박층 크로마토그래피.
실시예 1
3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민
단계 A: l-벤질-3-부틸-피페리딘-4-온
아세톤(125㎖) 중의 무수 탄산 칼륨(22.8g) 및 l-벤질-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(1Og)의 현탁액에 아르곤하에서 30분에 걸쳐 아세톤(50㎖) 중의 요오드화 부틸(13.4g, 8.3㎖)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 RT에서 30분 동안 교반한 후, 12시간 동안 환류하였다. 이 현탁액을 냉각하고 여과하고 진공농축하였다. 잔사를 DCM에 용해하고, 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 이 잔사에 수성 HCl(20%, 100㎖)을 첨가하고, 용액을 24 시간 동안 환류하였다. 이 용액을 증발시키고 잔사를 DCM에 용해하고, 10% 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:2)로 정제하여 약한 황색 오일로서 생성물(6.4g)을 수득하였다. MS(ESI): 246.4(MH+).
단계 B: 3-부틸-피페리딘-4-온
HOAc/물 3:1(25㎖)중의 l-벤질-3-부틸-피페리딘-4-온(1.3g)의 용액에 10% Pd/탄소(130㎎)을 첨가하였다. 반복적으로 배기/기체 도입을 하여 수소 대기를 도입하였다. 현탁액을 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 다이칼라이트(dicalite)를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 진공농축하였다. 오일상 잔사를 10% 수성 Na2CO3로 처리한 후, DCM 내로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 약한 황색 오일로서 조질의 생성물(680㎎)을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ESI): 156.2(MH+).
단계 C: 3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-온
DMF(5㎖) 중의 3-부틸-피페리딘-4-온(250㎎)의 용액에 DIPEA(468㎎), 및 이어서 DMF(5㎖) 중의 (2-브로모에틸)-벤젠(373㎎)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후, 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에테르로 희석하고, 유기 용액을 10% 수성 Na2CO3 용액으로 두 번 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:3)로 정제하여 무색 액체로서 생성물(355㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 260.4(MH+).
단계 D: 3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-온 옥심
3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-온(300㎎), NaOAc(878㎎) 및 하이드록실아민 염산염(708㎎)을 에탄올/물(1:1, 10㎖)에 현탁하고, 이 혼합물을 5시간 동안 환류가열하였다. 이 처리로 수득된 맑은 용액을 냉각하고, 물로 희석하고 10% 수성 Na2CO3으로 pH 10으로 염기화하였다. 이 현탁액을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 이 생성물은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다. 노란 빛을 띠는 유리질 시스 및 트랜스 부분입체이성질체(33 ㎎). MS(ESI): 261.4(MH+).
단계 E: 3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민
3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-온 옥심(218㎎)을 THF(10㎖)에 용해하고 LAH(261㎎)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 이 현탁액을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 용액에 조심스럽게 피펫으로 분주한 후, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 이를 속성 크로마토그래피(1% NH4OH를 포함하는 DCM 중의 MeOH 농도 기울기)로 정제하여 시스 및 트랜스 부분입체이성질체(시스: 127 ㎎; 트랜스: 36㎎)로서 생성물을 수득하였다. MS(ESI): 261.4(MH+).
실시예 2
3-부틸-l-벤질-피페리딘-4-일-아민
실시예 1과 유사하게 하되, 단 단계 B 및 C를 전부 생략하였고, 전체 합성을 통해 벤질 기를 운반하여 표제 화합물을 합성하였다. 무색 오일로서 시스 및 트랜스 부분입체이성질체. MS(ESI): 247.4(MH+).
실시예 3
3-부틸-l-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민
l-벤질-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터 및 단계 C의 알킬화제로서 3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌로부터 실시예 1에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 무색 오일로서 시스 및 트랜스 부분입체이성질체. MS(ESI): 300.5(MH+).
실시예 4
3-부틸-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐-l-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민
l-벤질-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터 및 단계 C에 사용된 알킬화제로서 (2-브로모에틸)-3,4-다이메톡시벤젠으로부터 실시예 1에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 무색 오일로서 시스 및 트랜스 부분입체이성질체. MS(ESI): 321.4(MH+).
실시예 5
3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
단계 A: l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드
아세톤(40㎖) 중의 3-부틸-l-벤질-피페리딘-4-온(9080㎎)의 용액에 실온에서 요오드화 메틸(6303㎎)을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여 제거하였다. 이 고체를 아세톤 50㎖로 4회 세척하고 감압건조하였다. 여과물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 진공건조하였다. 두 고체를 합하여 백색 분말로서 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드(11200㎎)를 수득하였다. MS(ESI): 204.2(M-I-).
단계 B: 3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온
물(2㎖) 중의 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드(306㎎)의 슬러리를 에탄올(4㎖) 중의 3,4,5-트라이메톡시 아닐린(929㎎) 및 무수 탄산 칼륨(33㎎)의 환류 용액에 한 번에 첨가하였다. 짙은 색 용액을 3시간 동안 환류가열하였다. 물을 첨가하고 반응물을 DCM으로 두 번 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 짙은 색 오일이 생성되었고, 이를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 무색 오일로서 생성물(520㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 322.4(MH+).
단계 C: 3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
케톤(460㎎)을 에탄올(60㎖)에 용해하였다. 하이드록실아민 염산염(109㎎) 및 아세트산 나트륨(129㎎)을 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 조절 후, 라니-니켈(Nr 313 데구사(Degussa) B 1132)을 첨가하고 반응물을 수소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상 크로마토그래피(DCM/MeOH/25% 수성 NH4OH 용액 95:5:1)로 정제하였다. 분리된 생성물을 에탄올에 용해하고 포화 ethanolic 염화 수소 용액 1㎖를 첨가하였다. 이 용액을 증발시켜 밝은 황색 고체로서 시스-부분입체이성질체(150㎎) 및 트랜스-부분입체이성질체(160㎎)를 수득하였다. MS(ESI): 323.4(MH+).
실시예 6
3-부틸-1-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 5와 유사하게 단계 B 및 C를 이용하여 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 4-페녹시-아닐린으로부터 표제 화합물을 합성하되, 단 단계 C를 하기와 같이 다른 방법으로 대체하였다:
단계 C(변형된 방법): 3-부틸-l-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
3-부틸-l-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-온(320㎎)을 에탄올(8㎖)에 용해하였다. 하이드록실아민 염산염(76㎎) 및 아세트산 나트륨(89㎎)을 첨가하였다. 반응물이 황색으로 변하였고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 조절에 의해 E/Z-옥심이 형성된 것으로 나타났다. 물(8㎖)을 첨가하였다. 수득된 현탁액 에 Al-Ni-합금(300㎎)을 첨가하였다. 32% 수성 수산화 나트륨 용액(1.4㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응물이 따뜻해졌다. 첨가 완료 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 고체를 여과하여 제거하였다. 침전물을 DCM으로 세척하였다. 수용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피(DCM/MeOH/수성 포화 NH4OH 용액 100:5:1)로 정제하였다. 분리된 생성물을 에탄올에 용해하고 포화 에탄올성 염화수소 용액 1㎖를 첨가하였다. 이 용액을 증발시켜 밝은 황색 고체로서 시스-부분입체이성질체(117㎎) 및 트랜스-부분입체이성질체(52㎎)를 수득하였다. MS(ESI): 325.5(MH+) 트랜스 및 시스.
실시예 7
3-부틸-l-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 5-아미노-테트랄린으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 속성 크로마토그래피를 이용한 부분입체이성질체의 분리(유리 아민으로서)는 불가하였다. MS(ESI): 287.3(MH+).
실시예 8
3-부틸-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 3,4-다이메톡시-아닐린으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체를 수득하였다. MS(ESI): 293.4(MH+) 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체.
실시예 9
3-부틸-l-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 2-나프틸-아민으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 5/2-혼합물, 및 순수 트랜스-부분입체이성질체를 수득하여 였다. MS(ESI): 283.2(MH+) 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체.
실시예 10
3-부틸-l-나프탈렌-l-일-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 1-벤질-3-부틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 1-나프틸아민으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스/트랜스-부분입체이성질체의 1/2-혼합물을 수득하였다. 속성 크로마토그래피를 이용한 부분입체이성질체(유리 아민으로서)의 분리는 불가하였다. MS(ESI): 283.2(MH+).
실시예 11
3-부틸-l-(3,4-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 3,4-다이클로로-아닐린으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스-부 분입체이성질체를 수득하였다. MS(ESI): 301.3(MH+).
실시예 12
3-부틸-l-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 1-벤질-3-부틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스-부분입체이성질체, 및 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체 1/1-혼합물을 수득하였다. MS(ESI): 335.3(MH+) 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체.
실시예 13
3-부틸-l-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 4-메틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체를 수득하였다. MS(ESI): 247.4(MH+).
실시예 14
3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염 및 3-부틸-l-페닐-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 3,5-다이클로로-4-메틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스-부분입체이성질체, 및 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 1/1-혼합물을 수 득하였다. MS(ESI): 301.3(MH+).
과환원(overreduction)으로 탈할로겐화된 시스- 및 트랜스-페닐 유도체를 형성하고, 이를 속성 크로마토그래피 중에 아민으로서 분리하였다. 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 염산염을 단리하였다. MS(ESI): 233.3(MH+).
실시예 15
3-부틸-l-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물 및 시스-부분입체이성질체를 수득하였다. MS(ESI): 331.4(MH+).
실시예 16
3-부틸-l-사이클로헥실-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 사이클로헥실 아민으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO): δ 2.81-2.65(m, 2H), 2.60-2.00(m, 5H), 1.74-1.60(m, 5H), 1.60-1.40(m, 3H), 1.40-1.00(10H), 0.87(t, 3H).
실시예 17
l-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-부틸-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 1-벤질-3-부틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)-아닐린으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. MS(ESI): 369.3(MH+).
실시예 18
3-부틸-l-(6-메톡시-바이페닐-3-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 6-메톡시-바이페닐-3-일-아민으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스- 부분입체이성질체를 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 시스-부분입체이성질체): δ 7.47(d, 2H), 7.38(t, 2H), 7.32(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.82(s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.07(dd, 2H), 2.98(m, 2H), 2.86(dd, 1H), 1.62(m, 3H), 1.29(m, 6H), 0.88(t, 3H). 1H NMR(DMSO, 트랜스-부분입체이성질체): δ 7.47-7.20(m, 8H), 3.62(s, 3H), 3.54(br d, 2H), 2.64(m, 2H), 2.36(m, 1H), 1.79(m, 3H), 1.33(m, 6H), 0.88(t, 3H).
실시예 19
l-벤즈하이드릴-3-부틸-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 6과 유사하게 (rac)-l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드 및 다이페닐 메틸 아민으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시 스/트랜스-부분입체이성질체의 1/1-혼합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO): δ 7.37(m, 4H), 7.27(m, 4H), 7.16(t, 2H), 4.26 & 4.22(2s, 1H), 2.81-2.73(m, 3H), 2.48-2.08(m, 3H), 1.56-1.05(m, 8H), 0.84 & 0.77(2t, 3H).
실시예 20
3-페닐-1-펜에틸-피페리딘-4-일-아민
단계 A: 3-펜에틸아미노-프로피온산 에틸 에스터
페닐에틸 아민(10g)을 EtOH(50㎖)에 용해한 후, 아르곤 대기 하에서 RT에서 아크릴산 에틸 에스터(8.3g)를 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 교반하고 증발시키고 진공건조하였다. 잔사(18.9g)를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 무색 액체. MS(ESI): 222.3(MH+).
단계 B: 3-(펜에틸-페닐아세틸-아미노)-프로피온산 에틸 에스터
3-펜에틸아미노-프로피온산 에틸 에스터(8.0g)를 순수 피리딘(12㎖)에 용해하고 얼음욕으로 0℃로 냉각하였다. 이어서, 페닐아세트산 클로라이드(1.5㎖)를 10분에 걸쳐 적가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 이 혼합물을 60℃로 2.5시간 동안 가열하고, RT로 냉각한 후 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 25% HCl을 포함하는 얼음/물에 붓고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:4)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(3.9g)을 수득하였다. MS(ESI): 340.4(MH+).
단계 C: 1-펜에틸-3-페닐-피페리딘-2,4-다이온
수소화 나트륨(1.1g, 광유중 50%)을 아르곤 하에서 RT에서 에테르(40㎖)에 현탁하였다. 3-(펜에틸-페닐아세틸-아미노)-프로피온산 에틸 에스터(2.5g)를 나누어 첨가하고 이어서 무수 EtOH(0.5㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 냉각하고 물/얼음/1N HCl에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1, 이어서 DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 밝은 황색 발포체로서 목적 생성물(801㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 294.4(MH+).
단계 D: l-펜에틸-3-페닐-피페리딘-2,4-다이온 4-옥심
l-펜에틸-3-페닐-피페리딘-2,4-다이온(781㎎), 아세트산 나트륨(1.15g) 및 하이드록실아민 염산염(925㎎)을 EtOH/물 1:1(25㎖)에 현탁하고 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 이 혼합물을 얼음/물/1N NaOH에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 속성 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.25)로 정제하여 백색 발포체로서 화합물(489㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 309.4(MH+).
단계 E: l-펜에틸-3-페닐-피페리딘-4-일-아민
l-펜에틸-3-페닐-피페리딘-2,4-다이온 4-옥심(480㎎)을 아르곤 하에서 순수 에테르(30㎖)에 용해하였다. LAH(473㎎)를 한 번에 첨가하고 생성된 현탁액을 하룻밤 환류하였다. 이 혼합물을 1M 나트륨 칼륨 타르트레이트 수용액에 조심스럽게 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피(0.25% NH4OH를 포함하는 DCM중 MeOH의 농도 기울기, 이어서 DCM/MeOH/NH4OH 85/15/0.25)로 정제하여 무색 오일의 시스-부분입체이성질체(95㎎) 및 트랜스-부분입체이성질체(101㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 281.4(MH+).
실시예 21
3-페닐-l-벤질-피페리딘-4-일-아민
실시예 20, 단계 B 내지 E에 따라 3-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터 및 페닐아세트산 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일로서 시스 및 트랜스 부분입체이성질체. MS(ESI): 326.4(MH+).
실시예 22
4-메틸-1'-펜에틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민
실시예 20, 단계 A 내지 E에 따라 펜에틸아민 및 에틸 아크릴레이트로부터 표제 화합물을 제조하되, 커플링 단계 B를 변형하여 (4-메틸-피리딘-2-일)-아세트산을 상응하는 산 염화물 대신에 사용하였다.
단계 A: (4-메틸-피리딘-2-일)-아세트산
문헌[Chem. Parm. Bull. 32 (12), 1984, 4866-4872]에 따라 제조한 (4-메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스터(1.0g)를 에탄올(30㎖)에 용해하고 1M 에탄올성 NaOH 용액(5.83㎖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류하고 냉각하고 진공증발시켰다. 잔사를 물(50㎖)에 용해하고 1M HCl로 pH를 3.0으로 조정하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에탄올(150㎖)에 현탁하고 여과하였다. 맑은 여과물을 증발건조하고 잔사를 진공건조하여 밝은 황색 고체(1.0g)를 수득하였다. NMR(DMSO-d6): 8.65(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(d, 1H), 4.04(s, 2H), 2.49(s, 3H).
단계 B: 3-{[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-아세틸]-펜에틸-아미노}-프로피온산 에틸 에스터
(4-메틸-피리딘-2-일)-아세트산(1.0g), 카보닐다이이미다졸(CDI, 1.07g) 및 DIPEA(0.856g)을 THF(15㎖)에 첨가하고 밝은 갈색 현탁액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-펜에틸아미노-프로피온산 에틸 에스터(0.898g)를 적가하고 생성된 혼합물을 55℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 얼음/물에 붓고 pH를 5.0으로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 2:1)로 정제하여 밝은 갈색 액체로서 목적 생성물(0.462g)을 수득하였다. MS(ESI): 355.0(MH+).
이 반응 순서의 최종 생성물은 황색 오일의 시스 및 트랜스 부분입체이성질 체의 혼합물로서 수득되었다. MS(ESI): 296.4(MH+).
실시예 23
3-(3-클로로-페닐)-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민
실시예 22에 따라 펜에틸아민, 에틸 아크릴레이트 및 (3-클로로-페닐) 아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 목적 화합물은 황색 오일의 시스-부분입체이성질체로서 수득되었다. MS(ESI): 315.1(MH+).
실시예 24
3-(3-클로로-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민
실시예 20, 단계 B 내지 E에 따라 3-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터 및 (3-클로로-페닐) 아세트산 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 목적 화합물은 황색 오일의 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물로서 수득되었다. MS(ESI): 301.2(MH+).
실시예 25
3-(3-메틸-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민
실시예 20, 단계 B 내지 E에 따라 3-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터 및 (3-메틸-페닐) 아세트산 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 목적 화합물은 황색 오일의 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물로서 수득되었다. MS(ESI): 281.3(MH+).
실시예 26
3-(3-클로로-페닐)-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일-아민
실시예 20에 따라 에틸 아크릴레이트, 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸아민 및 (3-클로로-페닐) 아세트산 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 목적 화합물은 황색 오일의 시스-부분입체이성질체로서 수득되었다. MS(ESI): 375.2(MH+).
실시예 27
l-벤질-3-티오펜-2-일-피페리딘-4-일-아민
실시예 20, 단계 B 내지 E에 유사하게 3-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터 및 티오펜-2-아세틸클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 목적 화합물은 황색 오일의 트랜스-부분입체이성질체로서 수득되었다. MS(ESI): 273.2(MH+).
실시예 28
3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
단계 A: l-벤질-l-메틸-4-옥소-3-o-톨릴-피페리디늄 아이오다이드
아세톤(25㎖) 중의 l-벤질-3-o-톨릴-피페리딘-4-온(5165㎎)의 용액에 실온에서 요오드화 메틸(3048㎎)을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여 제거하였다. 이 고체를 아세톤 50㎖로 4회 세척하고 감압건조하였다. 여과물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 진공건조하였다. 두 고체를 합하여 황색 빛을 띠는 고체로서 l-벤질-3-부틸-l-메틸-4-옥소-피페리디늄 아 이오다이드(4400㎎)를 수득하였다. MS(ESI): 294.3(M-I-).
단계 B: 3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온
물(5㎖) 중의 l-벤질-l-메틸-4-옥소-3-o-톨릴-피페리디늄 아이오다이드(1000㎎)의 슬러리를 에탄올(10㎖) 중의 3,4,5-트라이메톡시 아닐린(395㎎) 및 무수 탄산 칼륨(37㎎)의 환류 용액에 한 번에 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 환류가열하였다. 물을 첨가하고 이 반응물을 DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 적갈색 오일을 생성하고, 이를 속성 크로마토그래피(다이에틸 에테르)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(600㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 356.2(MH+).
단계 C: 3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온(300㎎)을 에탄올(8㎖)에 용해하였다. 하이드록실아민 염산염(64㎎) 및 아세트산 나트륨(76㎎)을 첨가하였다. 이 용액은 황색에서 갈색 현탁액으로 변하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(8㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 Al-Ni-합금(300㎎)을 첨가하였다. 32% 수산화 나트륨 수용액(1.4㎖)을 서서히 첨가하였더니 반응 혼합물의 승온이 관찰되었다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온에서 이틀 동안 교반하고 고체를 여과하여 제거하였다. 침전물을 DCM으로 세척하였다. 수용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피(DCM/MeOH/수성 포화 MH 용액 100:5:1)로 정제하였다. 분리된 생성물을 에탄올에 용해하고 포화 에탄올성 염화 수소 용액 1㎖을 첨가하였다. 이 용액을 증발시켜 백색 고체로서 시스-부분입체이성질체(76㎎), 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체 혼합물(170㎎) 및 트랜스-부분입체이성질체(40㎎)를 수득하였다. MS(ESI): 357.3(MH+).
실시예 29
l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염
단계 A: l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온
에탄올(90㎖)/물(45㎖) 중의 1-벤질-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드(9270㎎), 3,4-다이메톡시 아닐린(3900㎎) 및 무수 탄산 칼륨(437㎎)의 슬러리를 6시간 동안 환류가열하였다. 탄산 칼륨(200㎎)을 추가로 첨가하고 반응물을 100℃로 하룻밤 가열하였다. 물(50㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공증발시켜 짙은 색 오일로서 조질의 생성물을 수득하였다. 이 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(3700㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 236.1(MH+).
단계 B: l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-온
팔라듐 아세테이트(23.8㎎), 나트륨 t-부톡사이드(306㎎) 및 l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온을 아르곤 하에서 산소 부재 테트라하이드로퓨란(3㎖)에 용해하였다. 이 혼합물을 즉시 탈기하였다. 3-브로모톨루엔(363㎎) 및 트라이(t- 부틸)포스핀(25.8㎎)을 첨가한 후 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 여전히 일부 출발 물질이 남아있었다. 따라서, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이를 1N 염산염 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(186㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 326.3(MH+).
단계 C: l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염
l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-온(169㎎)을 에탄올(4㎖)에 용해하였다. 하이드록실아민 염산염(40㎎) 및 아세트산 나트륨(47㎎)을 첨가하였다. 맑은 황색 용액이 현탁액으로 변하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(4㎖)을 첨가하였다. 수득된 현탁액에 Al-Ni-합금(150㎎)을 첨가하였다. 32% 수산화 나트륨 수용액(0.7㎖)을 서서히 첨가하였더니 반응 혼합물의 승온이 관찰되었다. 첨가 완료 후, 반응물을 실온에서 이틀 동안 교반하고 고체를 여과하여 제거하였다. 침전물을 DCM으로 세척하였다. 수용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피(DCM/MeOH/포화 NH3 수용액 100:5:1)로 정제하였다. 분리된 생성물을 에탄올에 용해하고 포화 에탄올성 염화 수소 용액 1㎖을 첨가하였다. 용액을 증발시켜 백색 고체로서 시스-부분입체이성질체(15㎎), 트랜스- 및 시스-부분입체이성질체 혼합물(144㎎) 및 트랜스-부분입체이성질체(6㎎)를 수득 하였다. MS(ESI): 327.3(MH+).
실시예 30
l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 29, 단계 B 및 C에 유사하게 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온 및 4-브로모-톨루엔으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체를 수득하였다. 단계 B에서, 아릴 브로마이드 및 트라이(t-부틸)포스핀을 테트라하이드로퓨란 중의 용액으로서 첨가하고 반응을 70℃에서 5시간 동안 진행하였다. 속성 크로마토그래피로 부분입체이성질체(유리 염기)의 분리가 실행되지 않았다. MS(ESI): 327.3(MH+).
실시예 31
l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3,4-다이메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 30에 유사하게 l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온 및 4-브로모-o-자일렌으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스/트랜스-부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 속성 크로마토그래피로 부분입체이성질체(유리 염기)의 분리가 실행되지 않았다. MS(ESI): 341.3(MH+).
실시예 32
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염
실시예 30에 유사하게 l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온 및 4-브로모-아니솔로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스/트랜스-부분입체이성질 체의 혼합물을 수득하였다. 속성 크로마토그래피로 부분입체이성질체(유리 염기)의 분리가 실행되지 않았다. MS(ESI): 343.3(MH+).
실시예 33
1'-(3,4-다이메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민
실시예 30에 유사하게 l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-온 및 2-브로모-피리딘으로부터 표제 화합물을 합성하여 백색 고체로서 시스/트랜스-부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 속성 크로마토그래피로 부분입체이성질체(유리 염기)의 분리가 실행되지 않았다. MS(ESI): 314.3(MH+).
실시예 34
((3R,4S)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온
단계 A: (3R,4S)-4-벤질옥시카보닐아미노-피페리딘-l,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터
(3R,4S)-4-아미노-피페리딘-l,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터(540㎎, 두안 징우(Duan, Jingwu) 등의 PCT 국제 출원(2001), 국제 특허 공개 제 WO 2001070673 A2 호 및 제 WO 2002002525 호에 따라 합성됨)를 순수 DCM에 용해하고, NEt3(0.39㎖)을 첨가하였다. 벤질클로로포르메이트(0.33㎖)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/염수에 붓고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조하고 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 속성 크로마토그래피(헵탄 중의 에틸 아세테이트의 농도 기울기)로 정제하여 무색 검(gum)(598㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 393.2(MH+).
단계 B: (3R,4S)-4-메톡시카보닐아미노-피페리딘-l,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터
(3R,4S)-4-벤질옥시카보닐아미노-피페리딘-l,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터(580㎎)를 THF(20㎖)에 용해하고 LiOH의 1M 수용액(3.0㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 20시간 교반하였다. 용액을 2M HCl(2.5㎖)을 포함하는 얼음/염수에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 증발시켰다. 잔사를 고진공에서 건조하여 무색 발포체(558㎎)를 수득하였다. MS(ESI): 377.3(MH+).
단계 C: (3R,4S)-4-벤질옥시카보닐아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
(3R,4S)-4-메톡시카보닐아미노-피페리딘-l,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터(557㎎)를 순수 DCM(20㎖)에 용해하였다. 이어서, 이 용액에 벤조트라이아졸-l-일옥시)-트라이피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트(919㎎), 트라이에틸아민(0.47㎖) 및, 5분 후 티아졸리딘(151㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/염수에 붓고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피(헵탄중 에틸 아세테이트의 농도 기울기)로 정제하여 백색 발포체로서 생성물(403㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 450.3(MH+).
단계 D: (3R,4S)-[3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 벤질 에스터
(3R,4S)-4-벤질옥시카보닐아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-카복실산 t-부틸 에스터(325㎎)를 순수 DCM(12㎖)에 용해하고 TFA(0.44㎖)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반한 후 증발시켰다. 잔사를 얼음/염수에 옮기고 2N NaOH로 pH 10으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 목적 생성물(260㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 350.1(MH+).
단계 E: (3R,4S)-[l-펜에틸-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 벤질 에스터
(3R,4S)-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 벤질 에스터(255㎎)를 DMF(5㎖)에 용해하고 DIPEA(0.28㎖)를 첨가하였다. 20분 후, DMF(4㎖) 중의 2-(브로모에틸)-벤젠(169㎎)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물/포화 Na2CO3 용액에 붓고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 목적 생 성물(308㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 454.2(MH+).
단계 F: (3R,4S)-(4-아미노-1-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온
(3R,4S)-[l-펜에틸-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 벤질 에스터(216㎎)를 아세트산(2.5㎖) 중의 33% HBr로 아르곤 하에서 RT에서 2시간 동안 처리하였다. 에테르(15㎖)를 첨가하고 생성된 현탁액을 -10℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 따라내고 고체를 소량의 EtOH로 세척하였다. 이어서, 잔사를 물에 용해하고(진한 NH4OH로 pH를 10으로 조정함), 수성 층을 NaCl로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 증발시켜 수득된 잔사를 속성 크로마토그래피(0.5% NH4OH를 포함하는 DCM 중의 MeOH의 농도 기울기)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 목적 생성물(92㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 320.1(MH+).
실시예 35
((3S,4R)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온
실시예 34에 기술된 바와 같이 대응 거울상이성질체 (3S,4R)-4-아미노-피페리딘-l,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터, 티아졸리딘 및 2-(브로모에틸)-벤젠으로부터 표제 물질을 수득하였다. 황색 오일. MS(ESI): 320.4(MH+).
실시예 36
[((3S,4R)-4-아미노-l-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄 온
실시예 34에 기술된 바와 같이 대응 거울상이성질체 (3S,4R)-4-아미노-피페리딘-l,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터, 티아졸리딘 및 2-(2-브로모-에틸)-피리딘(문헌[Synthesis, 5, 1987, 452-455]에 따라 합성됨)으로부터 표제 물질을 수득하였다. 황색 오일. MS(ESI): 321.4(MH+).
실시예 37
1-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-페닐-에탄온
실시예 34에 따라 표제 물질을 수득하되, 단 단계 E 및 F를 하기와 같이 변형하였다:
단계 E: [l-페닐아세틸-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스터
3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 벤질 에스터(250㎎)를 순수 DCM(8㎖)에 용해하고 DIPEA(0.184㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 -15℃(얼음/염 욕)에서 20분 동안 교반한 후, 페닐아세틸클로라이드(0.104㎖)를 적가하였다. 혼합물을 0℃로 승온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물/포화 NaHCO3 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 목적 생성물 [l-페닐아세틸-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4- 일]-카밤산 메틸 에스터(304㎎)를 수득하였다. MS(ESI): 468.1(MH+).
단계 F: 1-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-페닐-에탄온
실시예 34, 단계 F에 기술된 바와 같이 [1-페닐아세틸-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스터(295㎎), 및 HOAc(3㎖) 중의 HBr로부터 반응을 수행하되, 단 정제 단계를 다음과 같이 변형하였다: 생성물을 제조용 HPLC(RPC18, 0.05% 포름산을 포함하는 물 중의 CH3CN의 농도 기울기)로 정제하였다. 적합한 분획을 증발시켜 백색 고체로서 포름산 염으로서 목적 생성물(12㎎)을 수득하였다. MS(ESI): 334.4(MH+, 유리 염기).
실시예 38
l-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-티오펜-2-일-에탄온
적합한 반응 물질을 이용하여 실시예 37에 따라 표제 물질을 수득하였다. 무색 검. MS(ESI): 340.4(MH+, 유리 염기).
실시예 39
3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온
단계 A: 4-아미노-l-벤질-l,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터
rac-l-벤질-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터(25g)를 25% 수산화 암모늄 100㎖에 현탁하고 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각한 후, NaBH4(1g)를 여러 번에 나누어 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 냉각하며 물/얼음으로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압제거하여 수득된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/AcOEt, 1/1)로 정제하고 침전(AcOEt/헵탄)시켜 백색 고체로서 표제 화합물 12.1g(56%) 및 표제 화합물의 보란 염 6g(25%)을 수득하였다.
4-아미노-l-벤질-l,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터:
MS: 247.2(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400MHz, δ, TMS): 2.28(t, 2H), 2.46(t, 2H), 2.99(s, 2H), 3.49(s, 3H), 3.53(s, 2H), 7.22-7.34(m, 5H), 6.90 및 7.80(2 s. large, 2H).
4-아미노-l-벤질-l,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터, BH3 염:
MS: 247.2(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400MHz, δ, TMS) 2.45-2.60(m, 2H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.92-3.02(m, 1H), 3.30-3.45(2d, 2H), 3.53(s, 3H), 3.80-4.00(2d, 2H), 7.31-7.40(m, 5H), 6.90 및 7.80(2 s. large, 2H).
단계 B: rac-4-아미노-l-벤질-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
4-아미노-l-벤질-l,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터 BH3 염을 25% NaOH와 함께 에탄올 중에서 가열하였다. 50℃에서 72시간 후, 혼합물을 냉각하고 물/얼음으로 세척하고 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압제거하여 황색 오일을 수득하였다. THF 200㎖ 중의 4-아미노-l-벤질-l,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터(21g)의 현탁액에 아르곤 대기 하에서 10℃에서 TFA 50㎖를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, NaBH4(6.43g)를 10℃에서 75분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90분 동안 추가로 교반하였다. 포화 NH4Cl 100㎖를 첨가한 후, 용액을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물/얼음 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물의 황색 오일을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해 취하였다.
단계 C: (3S,4R) 및 (3R,4S)-l-벤질-4-t-부톡시카보닐아미노-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터, 및 (3S,4S) 및 (3R,4R)-l-벤질-4-t-부톡시카보닐아미노-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
CH2Cl2 200㎖ 중의 rac-4-아미노-l-벤질-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(80.7mM, 21g) 및 BOC2O(20.5g)를 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵탄, 1/1)하여 라세미 트랜스 이성질체 7.05g, 라세미 시스 이성질체 1.88g 및 부분입체이성질체의 라세미 혼합물 13.87g을 수득하였다.
(3S,4R) 및 (3R,4S)-l-벤질-4-t-부톡시카보닐아미노-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터:
MS: 363.3(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400MHz, δ, TMS) 1.11(t, 3H), 1.36(s, 9H), 1.65-1.71(m, 2H), 2.30-2.37(m, 2H), 2.49-2.55(m, 1H), 2.63-2.80(m, 2H), 3.38(d, 1H), 3.51(d, 1H), 3.80-3.92(m, 1H), 4.02(q, 2H), 6.60(s large, 1H), 7.21-7.32(m, 5H).
(3S,4S) 및 (3R,4R)-l-벤질-4-t-부톡시카보닐아미노-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터:
MS: 363.3(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400MHz, δ, TMS) 1.13(t, 3H), 1.35(s, 9H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.62-1.71(m, 1H), 1.97-2.11(m, 2H), 2.43-2.50(m, 2H), 2.74-2.83(m, 2H), 3.45(s, 2H), 3.95-4.04(m, 2H), 6.85(d, 1H), 7.22-7.33(m, 5H).
단계 D: (3R,4R) 및 (3S,4S)-4-t-부톡시카보닐아미노-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
EtOH 10㎖ 및 휘니그 염기 1㎖ 중의 (3S,4S) 및 (3R,4R)-l-벤질-4-t-부톡시카보닐아미노-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(700㎎) 및 Pd/C(10%) 200㎎의 현탁액을 22℃/lbar에서 하룻밤 수소화하였다. 이 현탁액을 여과하고, 여과물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt)로 정제하여 엷은 황색 고 체(538㎎)를 수득하였다. 에탄올 중의 상기 생성물(272㎎) 및 3,4-다이메톡시벤젠아세트알데하이드(CAS 5703-21-9, 191㎎)의 용액에 0℃에서 피리딘-보란-착물 8M 용액(0.5㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 및 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물/얼음으로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압제거하여 수득된 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 196㎎(45%)을 수득하였다.
MS: 437.4(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400MHz, δ, TMS) 1.14-1.23(m, 3H), 1.36(s, 9H), 1.40-1.52(m, 1H), 1.65-1.71(m, 1H), 2.02(ddd, 1H), 2.12(ddd. 1H), 2.42-2.50(m, 2H), 2.58-2.69(m, 2H), 2.85(d, 1H), 2.98(d, 1H), 3.45-3.57(m, 1H), 3.62-3.72(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.02(q, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.81-6.86(m, 3H).
단계 E: (3R,4R) 및 (3S,4S)-4-아미노-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
TFA 1㎖ 중의 (3R,4R) 및 (3S,4S)-4-t-부톡시카보닐아미노-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(24㎎)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH 1M/얼음에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압제거하여 수득된 오일을 컬럼 크로마토그래피(아이솔루트(Isolute) SPE 플래쉬(Flash) NH2 10g, AcOEt/헵탄, 1/2)로 정제하여 표제 화합물 9㎎(50%)을 수득하였다. MS: 337.4(M+H)+
단계 F: (3R,4R) 및 (3S,4S)-4-아미노-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-3-카복실산
THF 5㎖, MeOH 5㎖ 및 H2O 1㎖ 중의 (3R,4R) 및 (3S,4S)-4-아미노-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(262㎎) 및 수산화 리튬(166㎎)을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7의 완충액으로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압제거하여 수득된 오일을 컬럼 크로마토그래피(아이솔루트 SPE 플래쉬 NH2, AcOEt)로 정제하고 침전(AcOEt/헵탄)시켜 백색 고체로서 표제 화합물 90㎎(37%)을 수득하였다. MS: 309.2(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.92-2.02(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.75-3.10(2m, 6H), 3.35-3.48(m, 2H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.70-3.80(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.75(s, 3H), 6.76(dd, 1H), 6.85-6.90(m, 2H), 8.3-8.7(s.broad, 3H).
실시예 40
3[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온
단계 A: rac-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
3,4-다이메톡시아닐린(12g), 염화 구리(I)(1.7g), 아세트산(9㎖) 및 에틸 아크릴산(26㎖)의 혼합물을 140℃에서 17시간 동안 가열하고, 얼음으로 냉각하고 CH2Cl2로 희석하고, 물, 10% 수산화 암모늄, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵탄, 1/1)하여 황색 오일(22.8g)을 수득하고 이를 자일렌 50㎖에 용해하고 나트륨 에톡사이드(4.42g)를 첨가하였다. 이어서, 이 현탁액을 140℃에서 2시간 동안 교반하고 냉각하고 AcOEt로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 AcOEt로 2회 추출하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵탄, 1/3)하여 백색 고체로서 표제 화합물(13.53g, 68%)을 수득하였다. MS: 308.2(M+H)+
단계 B: rac-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
메탄올 10㎖ 중의 rac-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-옥소-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(640㎎) 및 아세트산 암모늄(3g)의 현탁액을 RT에서 18시간 동안 교반한 후, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(2g)를 첨가하였다. RT에서 18시간 후, 혼합물을 AcOEt로 희석하고 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵탄, 1/1)하여 표제 화합물(450㎎, 70%)을 수득하였다.
단계 C: rac-4-t-부톡시카보닐아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-카복실 산 에틸 에스터
CH2Cl2 50㎖ 중의 rac-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(6.47g) 및 Boc2O(5.02g)의 용액을 RT에서 24시간 동안 교반한 후, AcOEt로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵탄, 1/1)하여 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(4.50g, 53%)을 수득하였다. MS: 409.4(M+H)+
단계 D: rac-4-t-부톡시카보닐아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-카복실산
THF 2㎖ 중의 rac-4-t-부톡시카보닐아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(170㎎)의 용액에 1M NaOH 1㎖ 및 수산화 리튬(100㎎)을 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 22시간 동안 교반하고 물로 희석하고 t-부틸메틸에테르로 2회 추출하였다. 수성 층을 pH 4로 산성화하고 NaCl로 포화시킨 후, 생성물을 AcOEt 3 분할량으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt)하여 표제 화합물(38㎎, 55%)을 수득하였다. MS: 381.3(M+H)+
단계 E: [(3S,4R) 및 (3R,4S)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터, 및 [(3S,4S) 및 (3R,4R)-1-(3,4-다이메톡시 -페닐)-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터
얼음 냉각 하에서 아세토니트릴(5㎖) 중의 rac-4-t-부톡시카보닐아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-카복실산(200㎎)의 용액에 휘니그 염기(0.5㎖), EDCI(191㎎), HOBT(135㎎) 및 티아졸리딘(0.3㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에 3시간 동안 교반하고 RT에서 24시간 동안 유지하고 AcOEt로 희석하고 5% NaHCO3 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 AcOEt를 이용한 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 [(3S,4R) 및 (3R,4S)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터(73㎎), 및 [(3S,4S) 및 (3R,4R)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터(81㎎)를 수득하였다. MS: 452.4(M+H)+.
단계 F: [(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온
[(3S,4R) 및 (3R,4S)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터(50㎎)를 0℃에서 1시간 동안 TFA 2㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 1M NaOH 및 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시키고 크로마토그래피(아이솔루트 플래쉬 SPE NH2, AcOEt)하여 [(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘- 3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온(23㎎)을 수득하였다. MS: 352.1(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400MHz, δ, TMS, 110℃) 1.70-1.78(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.98-3.04(m, 3H), 3.12-3.20(m, 3H), 3.27-3.36(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.74-3.80(m, 2H), 4.55(d, 2H), 6.42(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 6.79(d, 1H).
실시예 41
3[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온
실시예 40, 단계 F와 동일한 절차를 이용하여 실시예 40, 단계 E에서 단리한 라세미 트랜스-이성질체로부터 표제 화합물 28㎎을 수득하였다.
MS: 352.1(M+H)+
NMR: (DMSO, 1H, 400MHz, δ, TMS, 110℃) 1.40-1.55(m, 1H), 1.78-1.86(m, 1H), 2.55-2.90(m, 4H), 2.90-3.01(m, 1H), 3.03(t, 2H), 3.50-3.60(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.74-3.90(2m, 2H), 4.59-4.65(m, 2H), 6.42(dd, 1H), 6.56(d, 1H), 6.79(d, 1H).
실시예 42
3[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-1-일)-3-일-메탄온
2,5-다이하이드로-피롤을 이용하여 실시예 40, 단계 E 및 F에 유사하게 표제 물질을 제조하였다. MS: 332.2(M+H)+
실시예 43
3[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-l-일)-3-일-메탄온
2,5-다이하이드로-피롤을 이용하여 실시예 40, 단계 E 및 F에 유사하게 표제 물질을 제조하였다. MS: 332.2(M+H)+
제제 실시예
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 피복 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00018
활성 성분을 체질하고 미세결정 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 과립물을 전분 글리콜산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350㎎의 핵을 제조하였다. 이 핵에 전술한 피막의 수용액/현탁액을 도포하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00019
상기 성분을 체질하고 혼합하여 2호 크기의 캡슐에 충전하였다
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00020
상기 활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사용 물(부분)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정하였다. 체적이 1.0㎖이 되도록 나머지 양의 물을 첨가하였다. 용액을 여과하고, 적정 규격의 바이알에 충전하고 멸균하였다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00021
상기 활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해하고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 포(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052350613-PCT00022
상기 활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈 혼합물로 과립화하였다. 과립물을 스테아르산 마그네슘 및 풍미 첨가제와 혼합하고 포에 충전하였다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007052350613-PCT00023
    상기 식에서,
    R1은 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 페녹시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; 테트라하이드로나프틸; C3-7-사이클로알킬; -(CHR3)m-페닐(이때, m은 1, 2 또는 3이고, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, R3은 수소, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1, 2 또는 3이다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1, 2 또는 3이고, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-헤테로아릴; 및 -C(O)-CH2-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다)로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 저급 알킬; 저급 할로겐알킬; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴; -COOH; 및 -C(O)-NR4R5(이때, R4 및 R5는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로환을 형성한다)로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페 녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; -(CHR3)m-페닐(이때, m은 1 또는 2이고, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, R3은 수소이다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1 또는 2이다); -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1 또는 2이고, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); -C(O)-CH2-헤테로아릴; 및 -C(O)-CH2-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다)로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페 녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸; 및 -(CHR3)m-페닐(이때, m은 1 또는 2이고, 페닐은 비치환되거나, 저급 알콕시로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, R3은 수소이다)로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1 또는 2이다); 또는 -(CH2)n-헤테로아릴(이때, n은 1 또는 2이고, 헤테로아릴은 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다)인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -C(O)-CH2-페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된다); 또는 -C(O)-CH2-헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴; 및 -C(O)-NR4R5(이때, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-원 헤테로환을 형성한다)로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 n-부틸인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 기로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 피리딜 또는 티에닐인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -C(O)-NR4R5(이때, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5-원 헤테로환을 형성한다)인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    (시스)-3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-3-부틸-1-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-부틸-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-3-부틸-1-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-부틸-l-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-3-부틸-l-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-부틸-1-[2-(3,4-다이메톡시-페닐-l-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-3-부틸-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐-l-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (트랜스)-3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-3-부틸-l-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-3-부틸-l-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (트랜스)-3-부틸-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (트랜스)-3-부틸-1-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-l-나프탈렌-l-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(3,4-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (트랜스)-3-부틸-l-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-4-메틸-1-페닐-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (트랜스)-3-부틸-4-메틸-1-페닐-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-1-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-l-사이클로헥실-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-l-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(6-메톡시-바이페닐-3-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (트랜스)-3-부틸-1-(6-메톡시-바이페닐-3-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-1-벤즈하이드릴-4-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-페닐-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-3-페닐-1-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-페닐-1-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-3-페닐-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-메틸-l'-펜에틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민,
    (시스)-3-(3-클로로-페닐)-1-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-3-(3-클로로-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-3-(3-메틸-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-(3-클로로-페닐)-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-1-벤질-3-티오펜-2-일-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-o-톨릴-1-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (트랜스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3,4-다이메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-l'-(3,4-다이메톡시-페닐)-l',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민,
    ((3R,4S)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    ((3S,4R)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    [(3S,4R)-4-아미노-l-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    l-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-페닐-에탄온,
    l-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-티오펜-2-일-에탄온,
    3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-3-카복실산,
    3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-l-일)-3-일-메탄온, 및
    3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-1-일)-3-일-메탄온
    으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    (시스)-3-부틸-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-부틸-1-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-부틸-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(4-페녹시-페닐)-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-부틸-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (트랜스)-3-부틸-1-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-l-나프탈렌-l-일-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(3,4-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-p-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-l-(3,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-4-메틸-l-페닐-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-부틸-l-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-부틸-l-(6-메톡시-바이페닐-3-일)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스)-3-페닐-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-메틸-1'-펜에틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민,
    (시스)-3-(3-클로로-페닐)-l-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-3-(3-클로로-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-3-(3-메틸-페닐)-1-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-3-(3-클로로-페닐)-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
    (트랜스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-3-o-톨릴-l-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    (시스/트랜스)-l'-(3,4-다이메톡시-페닐)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,3']바이피리디닐-4'-일-아민,
    ((3R,4S)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    ((3S,4R)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    [(3S,4R)-4-아미노-l-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    l-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-페닐-에탄온,
    l-[(3S,4R)-4-아미노-3-(티아졸리딘-3-카보닐)-피페리딘-l-일]-2-티오펜-2-일-에탄온,
    3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-l-일)-3-일-메탄온, 및
    3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-(2,5-다이하이드로피롤-l-일)-3-일-메탄온
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    (시스)-3-(3-클로로-페닐)-1-펜에틸-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-3-(3-클로로-페닐)-l-벤질-피페리딘-4-일-아민,
    (시스/트랜스)-3-(3-클로로-페닐)-l-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일-아민,
    (시스)-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-m-톨릴-피페리딘-4-일-아민 염산염,
    ((3S,4R)-4-아미노-l-펜에틸-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    ((3S,4R)-4-아미노-l-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페리딘-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,
    3-[(3S,4R) 및 (3R,4S)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온, 및
    3-[(3S,4S) 및 (3R,4R)-4-아미노-l-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하이드록실아민 또는 이의 염을 이용하여 하기 화학식 III의 옥심으로 전환시키고, 상기 화학식 III의 옥심을 촉매 수소화 또는 금 속 수소화물을 이용한 환원에 의해 화학식 I의 화합물로 환원시키는 단계, 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 4-아미노피페리딘 유도체를 탈보호하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007052350613-PCT00024
    화학식 III
    Figure 112007052350613-PCT00025
    화학식 IV
    Figure 112007052350613-PCT00026
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    Rp는 아미노 보호기이다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항에 따른 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨, 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 비만 및/또는 대사증후군과 같은 DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호를 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  21. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 당뇨, 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애, 비만 및/또는 대사증후군과 같은 DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호를 위한 방법.
  22. DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    당뇨, 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애, 비만 및/또는 대사증후군의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호를 위한 용도.
  24. DPP-IV와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 당뇨, 인슐린 비의존형 당뇨병 및/또는 내당능 장애, 비만 및/또는 대사증후군의 치료 및/또는 예방, 또는 β-세포 보호를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 본원에 실질적으로 기술된 바의 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 치료 방법 및 용도.
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