BG104216A - Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти - Google Patents

Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG104216A
BG104216A BG104216A BG10421600A BG104216A BG 104216 A BG104216 A BG 104216A BG 104216 A BG104216 A BG 104216A BG 10421600 A BG10421600 A BG 10421600A BG 104216 A BG104216 A BG 104216A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lower alkyl
trans
alkyl
hydrogen
aryl
Prior art date
Application number
BG104216A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Winn
Steven Boyd
Charles Hutchins
Hwan-Soo Jae
Andrew Tasker
GELDERN Thomas VON
Jeffrey KESTER
Bryan SORENSEN
Bruce Szczepankiewicz
Kenneth HENRY
Gang Liu
Steven WITTENBERGER
Steven King
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/905,913 external-priority patent/US6162927A/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG104216A publication Critical patent/BG104216A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула или до техни фармацевтично приемливи соли, до методите и до междинните съединения за тяхното получаване и до метод за антагонизиране на ендотелини.

Description

Настоящето изобретение е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/905,913, подадена на 4 август 1997 година, което е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/794,506, подадена на 4 февруари 1997 г, която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/600,625, подадена на 13 февруари 1996 година , която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/497,998, подадена на 2 август 1995 година, която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/442,575, подадена на 30 май 1995 година, която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/334,717, подадена на 4 ноември 1994 година, която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No. 08/293,349, подадена на 19 август 1994 година.
Настоящето изобретение се отнася за съединения, които са ендотелинови антагонисти, методите за получаване на тези съединения, използуваните синтетични междинни продукти в процеса на получаването им и методи и състави за антагонизиране на ендотелин.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Ендотелинът (ЕТ) е 21 амино-киселинен пептид, който се поражда от ендотелиалн^ клетки. ЕТ се произвежда чрез ензимно разцепване на Trp-Vai връзка в перкурсорния голям пептиден ендотелин (Big ЕТ). Такова разцепване се дължи на ендотелинов превръщащ ензим (ЕСЕ). Може да бъде показано, че ендотелините свиват артериите и вените, повишават стойността на артериалното кръвно налягане , снижават сърдечният ритъм, увеличават сърдечните контракции in vitro , стимулират митогенезиса на клетките на извънсъдовия гладък мускул in vitro, свиват извънсъдовия гладък мускул, като трахеята на морското свинче, вътрешната повърхност на пикочния мехур при човека и матката при плъхове in vitro, повишават устойчивостта при дишане in vivo , причиняват образуването на гастритни язви, стимулират освобождаването на атриалния натриуретичен фактор in vitro и in vivo, повишават плазмените нива на вазопресина, алдостерона и катехоламините, инхибират растежа на ренин in vitro и стимулират отделянето на гонадотропини in vitro.
Може да бъде показано, че вазообразуването се причинява чрез привързването на ендотелин към неговите рецептори върху гладкия съдов мускул ( Nature 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) and Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Средство, което подтиска Продукцията на ендотелин или средство, което се свързва към ендотелина или което инхибира прикрепването на ендотелин към ендотелинов рецептор, ще има благоприятен лечебен ефект в различни терапевтични области. Всъщност, може да бъде показано, че при интраренална инфузия антиендотелиновите антитела намаляват неблагоприятния ефект от реналната исхемия върху реналната съдова устойчивост и скоростта на гломерулната филтрация (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). В допълнение, антиендотелиновите антитела снижават нефротоксичните ефекти на циклоспорините при интравенозното им прилагане (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) и намаляват размера на инфаркта в индуцирано коронарноартериално привързване при миокарден инфарктен модел. (Watanabe, et al., Nature 344114 (1990)).
Clozel et al. (Nature 365: 759-761 (1993)) съобщават, че Ro 46-2005, непептиден ET-A/B антагонист, предотвратява постисхемичното ренално вазообразуване в плъхове, предотвратява намаляването на церебралния кръвен поток, дължащо се на субарахноидалния кръвоизлив (SAH) при плъхове, а също така снижава MAP в натриево-изтощени маймуни при орално приложение. Подобен ефект на линеен трипептидно-подобен ЕТ-А й1ййй1 антагонист, BQ-485, върху артериалното състояние след SAH също е докладван неотдавна (S.ltoh, Т.Sasaki, К. Ide, K.lshikawa, М. Nishikibe и Μ. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969-75 (1993). Тези резултати показват, че средствата, които антагонизират ЕТ/ЕТ рецепторното свързване, ще имат благоприятен терапевтичен ефект при лечението на споменатите болестни състояния.
Показана е ефикасността на средствата, способни да антагонизират ЕТ/ЕТ рецепторното свъзване в известен брой животински модели на човешки заболявания. Например Hogaboam и сътрудници ( EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269) установяват, че ендотелинов рецепторен антагонист снижава увреждането в модел на колит при плъхове. Aktan и сътр. (Transplant Int. 1996, 9 201-207 ) демонстрират, че подобно средство предпазва от исхемично-реперфузно увреждане при бъбречна трансплантация. Подобни изследвания предполагат употребата на ендотелинови антагонисти при лечението на ангина, пулмонарна хипертензия, заболяване на Raynaud и мигрена. (Ferro and Webb, Drugs 1996, 51,12-27).
Аномални нива на ендотелин или ендотелинови рецептори също се асоциират с модели на болестни състояния, включващи рак на простатата (Nelson et al, Nature Medicine 1995, 1, 944-949 ), като се допуска известна роля на ендотелина в патофизиологията на такива заболявания.
Wu-Wong и сътр. (Lie Sciences 1996, 58, 1839-1847) показват, че както ендотелина , така и ендотелиновите антагонисти се свързват здраво към протеините в плазмата , например албуминния серум. Този свързан плазмен протеин може да снижи ефективността, с която антагонистите инхибират действието на ендотелина. По такъв начин ендотелиновите антагонисти с намалено протеиново свързване в плазмата могат да бъдат по-ефикасни от здраво свързаните подобни.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно настоящето изобретение има съединения с формула (I):
където
Z е -C(R18)(R19)- или -С(О)-, където R18 и R19 са независимо избрани от Н и нисш алкил;
п е от 0 до 1;
R е -(CH2)m- W, където m е цяло число от 0 до 6 и W е (a) -C(O)2-G , където G еводород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN , (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R18, където R16 е дефиниран по-горе,
R1 и R2 са независимо избирани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил,’ диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (ГФ-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- > където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rec е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород;
R3 e (a) R4-C(O)-R5 -, RA·, R4-C(O)-R5-N(R6)-, Re-S(O)2-R7- или R2e-S(O)-R27 където R5 e (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) N(R2o)-R8- или -Rea -N(R2o)-Re- където R8 и R^ са независимо избирани от група, състояща се от алкилен и алкенилен и R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или цикло-алкилалкил или (v) -O-R0- или Rga-O-Rg , където R9 и Rga са са независимо избирани от алкилен;
R5 е (I) алкилен или (ii) алкенилен;
R7 е (I) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R21)-R10или -Rioa-N(R21)-R1o- , където R10 и R10a са независимо избирани от групата, състояща се от алкилен и алкенилен и R21 е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил;
R4 и R6 са независимо избирани от групата, състояща се от (i) (Rn)(Ri2)N-, където Rn и R12 са независимо избирани от групата (1) водород, (2) нисш алкил, (3) халоалкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил, (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси, (16) аминоалкил, (17) триалкиламиноалкил, (18) алкиламиноалкил, (19) диалкиламиноалкил и (20) карбоксиалкил, (й) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (x) (хетероцикъл)алкил, (χί) алкоксиалкил, (хй) хидроксиалкил, (xiii) халоалкил,
(xiv) халоалкенил,
(xv) халоалкоксиалкил,
(xvi) халоалкокси,
(xvii) алкоксихалоалкил,
(xviii) алкиламиноалкил,
(xix) диалкиламиноалкил,
(хх) алкокси и /\ Н о.
О (xxi) където z е 0-5 и R7a е алкиден;
R26 е (I) нисш алкил, (ii) халоалкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (х) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил или (xii) алкоксизаместен халоалкил; и
R27 е алкилен или алкенилен;
(b) R22-O-C(O)-R23- , където R^ е защитена карбокси група или хетероцикъл и R^ е (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R24)-R25- > където R25 е алкилен и R24 е водород или нисш алкил, (c) нисш алкил, (d) алкенил, (e) алкинил, (f) циклоалкил, (д) циклоалкилалкил, (h) арил, (i) арилалкил, (j) арилоксиалкил, (k) хетероцикъл, (l) (хетероцикъл)алкил, (т) алкоксиалкил, (η) алкоксиалкоксиалкил или (о) R13-C(O)-CH(R14)където R13 е амино, алкиламино или диалкиламино и R14 е арил или R15-C(O)-, където R15 е амино, алкиламино или диалкиламино;
или фармацевтично приемлива сол от тях.
Предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (II)
RJx(pH2)n Ri (II)
където заместителите -R2 , -R и съществуват в транс,транс
конфигурация и Ζ, π, R, R,, R2 и R3 са както дефинираните по-горе.
Друго предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединениесформула (I) или (II), къдетопе O.aZe -СН2-.
Друго предпочитано изпълнение съгласно изобретениетое съединение с формула (I) или (II), където п е 1 , a Z е -СН2-.
Друго предпочитано изпълнение съгласно изобретениетое съединение с формула (I) или (II), където п е 0, Z е -СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5, R6-S(O)2-R7- или R26-S(O)-R27-, където R4, R5 , Re, R7, R^ и R27 са както дефинираните по-горе.
Друго предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (I) и (II), където η е 0 , Ζ е -СН2-, a R3 е алкоксиалкил или алкоксиалкоксиалкил. сГПо-предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ze-СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rii)(Ri2)N-, дефиниран по-горе и Rs е алкилен или R3 е R6-S(O)2-R7- или R2e-S(O)-R27-, където R7 е алкилен, R27 е алкилен и Re и R26 са определени по-горе.
Друго по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Z е -СН2-, a R3 е R4-C(O)-N(R20)-R8или R6-S(O)2-N(R21)-R10-, където R8 и R10 са алкиден, a R4, R6, R^ и R21 са дефинирани по-горе.
Още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, R е тетразолил или -C(O)2-G , където G е водород, или защитена карбокси група или R е тетразолил или R е -C(O)-NSH(O)2R16, където R18 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-,
Rt и R2 са независимо избирани от (I) нисш алкил , (ii) циклоалкил, (iii) заместен арил, където арил е фенил, заместен с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, алкокси, хало, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (iv) заместен или незаместен хетероцикъл, (v) алкенил,. (vi) хетероцикъл(алкил), (vii) арилалкил, (viii) арилоксиалкил, (ix) (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил и (х) алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)«R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, където R„ и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил, a R5 е алкиден; или R3 е R4-C(O)N(R20)-R8- или R6-S(O)2-N(R21)-R10- > където R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил, R8 и R10 са алкиден и R^ и R21 са нисш алкил; или R3 е Re-S(O)2-R7- или R26-S(O)-R27- > където R6 е нисш алкил или халоалкил, R7 е алкиден, R^ е нисш алкил, a R27 е алкиден.
Още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород, или карбокси защитена група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R18, където R18 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2- , R, е (I) нисш алкил , (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил, (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-Гбутилфенил,
1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (ίχ) хетероцикъл(алкил), (х) арил-алкил, (xi) арилоксиалкил, (xii) (К-алканоил-Калкил)аминоалкил, или (xiii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7- метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(0)-N(R2o)-R8- или Re-S(0)2-N(R21)-R1o- , където Re и R10 са алкилен, R20 и R21 са нисш алкил, R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино.арилокси или арилалкокси и R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, арил или арилалкил.
Друго още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R1 е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iil) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил, (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуоретилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 3-флуоро4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (ix) хетероцикъл(алкил), (х) арилалкил, (х1)арилоксиалкил, (xii) (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-
бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (RuHRJN-, където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил.
Друго още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R10 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R4 е (I) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) хетероцикъл(алкил), (iv) арилоксиалкил, (у)арилалкил, (ударил, (vii) (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (viii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород , a R3 е R4C(O)-R5-, където Rs е алкилен и R4 е (Rh)(Ri2)N- , където Rr е нисш алкил, a R12 е арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил или хетероцикъл.
Друго още по-предпочитано изпълнение е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R18 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2- , R, е (ϊ) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) хетероцикъл(алкил), (iv) арилоксиалкил, (v) арилалкил, (vi) (N-алканоил-Малкил)аминоалкил или (vii) алкилсулфониламидоалкил, (viii) фенил или (ix) заместен или незаместен 4-метоксифенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 313 флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксилил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензоди-оксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуоро-фенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород, a R3 е R6-S(O)2N(R2i)-R10- , където R10e алкилен, R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил арил или арилалкил.
Друго още по-предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Re -C(O)2-G , където G е водород, или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Ze -СН2-, R, е (ί) заместен или незаместен 4-метоксифенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 3-флуорофенил, 3флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил или
1,4-бензодиоксанил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси и алкоксиалкокси, (ii) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) хетеро-цикъл(алкил), (v) арилоксиалкил, (vi) арилалкил, (vii) (М-алканоил-Калкил)аминоалкил, (viii) алкилсулфониламидоалкил или (ix) фенил, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород, a R3 е алкоксикарбонил или R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил, а R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил.
Друго още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетеразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2-, R1 е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл(алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (Ь[-алканоил-№ алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкилен, a R4 е (Rn)(R12)N- /където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.
Още повече предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R1 е заместен или незаместен 4метоксифенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ii) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) хетероцикъл(алкил), (v) арилоксиалкил, (vi) арилалкил, (νϋ) (Ν-θλκθηοηλ-Νалкил)аминоалкил, (viii) алкилсулфониламидоалкил или (ix) фенил, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4 бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и Rg е R4-C(O)-R5- .където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил или хетероцикъл.
Друго още повече предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R1S е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- > R! е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл(алкил), арилоксиалкил, арилалкил, (№-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, фенил или алкоксиалкил, R2 е 1,3 бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rr и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил или хетероцикъл.
Най-много предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (I) или (II), където п е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , Ri е заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил или дихидробензо-фуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси, и карбоксиалкокси, R2 е 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензоодиоксанил, дихидро-бензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуоро-фенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N-, където Rr и R12 са независимо един от друг нисш алкил.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , Rt е заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,
1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, R2 е 1,316 бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил иди дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкиден и R4 е (Rn)(R12)N-, където Rn е нисш алкил, а R12 е арил.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , R! е заместен или незаместен 4-метоксифенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 3-флуорофенил, 2флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензолфуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород, a R3 е Re-S(O)2-N(R21)-R10-, където R10 е алкиден, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил, a R21 е нисш алкил, халоалкил или алкоксиалкил.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 3-флуорофенил, 2флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород, a R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен, a R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn е алкил, a R12 е избиран от арил, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл(алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (N-алканоил1Ч-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен, a R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл, с условието, че единият от Rn и R12 е алкил.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) .където η е 0, Z е -СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, дефиниран в настоящето , a R5 е алкилен.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Z е -СН2- , R4 е нисш алкил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, дефиниран в настоящето, a Rs е алкилен.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ζ е -СН2-, R! е алкенил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където R4 е (Rn)(R12)N- , дефиниран в настоящето, a Rs е алкилен.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, Z е -СН2- , е хетероцикъл(алкил), a R3 е R4-C(O)-R5 , където R4 e (Rn)(R12)N- , както е дефиниран в настоящето, a R5 е алкиден.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, Z е -СН2- , Ri е арилоксиалкил, a R3 е R4-C(O)-R6- , където R4 е (Rn)(Ri2)N- , както е дефиниран в настоящето, a R5 е алкилен.
Друго най-много предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ζ е -СН2-, R, е арилалкил, а R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N- , както е дефиниран в настоящето, a R5 е алкиден.
Друго най-много предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ζ е -СН2-, R1 е арил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rh)(Ri2)N-, както е дефиниран в настоящето , a R5 е алкилен.
Друго най-много предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ζ е -СН2-, R! е (N-алканоил]Я-алкил)аминоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, както е дефиниран в настоящето и R5 е алкилен.
Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, Ζ е -СН2- , R, е алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N- и R5 е алкилен.
Настоящето изобретение се отнася също така за методите за получаване на съединенията с формула (I) и (II) и за синтетичните междинни съединения, използувани при тези методи.
Настоящето изобретение се отнася също за метод за антагонизиране на ендотелин при бозайник (предпочитано, човек) нуждаещ се от такова лечение, в който се използува терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или (II).
Изобретението по-нататък се отнася за антагонизиращи ендотелин състави, съдържащи фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество съединение с формула (I) или (II).
Съединенията от изобретението включват два или повече асиметрично заместени въглеродни атома. В резултат, рацемичните смеси, смесите от диастереоизомери, както и единичните диастереоизомери на съединенията от изобретението се включват в настоящето изобретение. Термините „S и „R“ конфигурация са като дефинираните в IUPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45,13-30.
Терминът „защитена карбокси група“ , в смисъла в който е използувана тук , се отнася за защитена група в естер на карбоновата киселина, която е блокирана или предпазена от действие карбоксилна част, докато се провеждат реакциите, включващи други функционални позиции в съединението. Защитените карбокси групи са открити и описани в Greene, „ Protective Groups in Organic Synthesis“ pp.152-186 (1981), което e цитирано тук. В допълнение, защитената карбокси група може да бъде използувана като пролекарство, при което защитената карбокси група лесно може да се разцепи in vivo, например чрез ензимна хидролиза, до освобождаване на биологично активният източник. T.Higuchi и V.Stella дават пълно описание на концепцията за пролекарството в „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“ , Vol, 14 на A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), Такива защитени карбокси групи са добре познати на квалифицираните специалисти в техниката, които широко използуват защитата на карбоксилни групи в областите, касаещи пеницилина и цефалоспорина, като описаните в американски патенти No 3,840,556 и 3,719,667, изобретателите на които са цитирани в настоящето. Примери на естери, полезни като пролекарства за съединения, съдържащи карбоксилни групи, могат да бъдат намерени на страници 14-21 в „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Aplication под редакцията на A.B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), което е цитирано в настоящето.Типични примери на защитени карбокси групи са С, до С8 алкил, (напр. метил, етил, или третичен бутил и подобни); халоалкил, алкенил; циклоалкил и заместени техни производни , такива като циклохексил, циклопентил и подобни, циклоалкилалкил и заместени техни производни като циклохексилметил, циклопентилметил и подобни; арилалкил, например фенетил, или бензил и заместени техни производни като алкоксибензилни или нитробензилни групи и подобни; арилалкенил, например фенилетенил, и подобни; арил и заместени негови производни, например 5-инданил и подобни; диалкиламиноалкил (като диметил-; аминоетил и подобни; алканоилоксиалкилови групи като ацетоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, изобутирилоксиметил, изовале-рилоксиметил, 1(пропионилокси)-1-етил, 1-(пивалоилоксил)-1-етил, 1-метил-1(пропионилокси)-1-етил, пивалоилоксиметил, пропионилоксиметил и подобни; циклоалканоилоксиалкилови групи като циклопропилкарбонилоксиметил, циклобутилкарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, циклохек-силкарбонилоксиметил и подобни; ароилоксиалкил, като бензоилоксиметил, бензоилоксиетил и подобни; арила^илкарбонилоксиалкил, като бензилкарбонилоксиметил, 2бензилкарбонилоксиетил и подобни; алкоксикарбонилалкил, като метоксикарбонилметил, циклохексилокси-карбонилметил, 1метоксикарбонил-1-етил и подобни; алкоксикарбонил-оксиалкил, като метоксикарбонилоксиметил, t-бутилоксикарбонилоксиметил, 1етоксикарбонилокси-1-етил, 1- циклохексилоксикарбонилокси-1-етил и подобни; алкоксикарбониламиноалкил, като t-бутилоксикарбониламиноетил и подобни; алкиламинокарбониламиноалкил, като метиламинокарбониламинометил и подобни; алканоиламиноалкил, като ацетиламинометил и подобни; хетероцикличен карбонилоксиалкил, като 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и подобни; диалкиламинокарбонилалкил, като диметиламинокарбонилметил, диетиламинокарбонилметил и подобни; (5(нисш алкил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, като (54-бутил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил) метил и подобни; и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)алкил, като (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и подобни.
Терминът „Защитена N- група или „N-защитена“ в смисъла, в който се използува тук, се отнася за такива групи, които са предназначени да предпазват N-крайния остатък от аминокиселина или пептид или да предпази аминогрупа от странични реакции по време на синтеза. Най-често използуваните N- защитени групи са описани в Greene,,,Protective Groups in Organic Synthesis“, (Jhon Wiley & Sons, New York (1981), което е цитирано в настоящето. Защитените N-групи съдържат ацилни групи като формил, ацетил, пропионил, пивалоил, t-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифлуорацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, ахлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и подобни; сулфонилови групи като бензолсулфонил, р-толуолсулфонил и подобни; образуващи карбамат групи като бензилоксикарбонил, рхлорбензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, р-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил ,2,4диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5 диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(рбифенилил)-1-метилетоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензхидрилоксикарбонил, t-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, етоксикарбонил, метоксикарбонил, алилоксикарбонил, 2,2,2,-трихлоретоксикарбонил, феноксикарбонил, 4нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклохексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобни; алкидни групи като бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и подобни; и силилни групи като триметилсилил и подобни.
Предпочитани защитени N-групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, t-бутилацетил, фенилсулфонил, бензил, t-бутилоксикарбонил, (Вос) и бензилоксикарбонил (Cbz).
Терминът „алканоил“, в смисъла, в който се използува тук, се отнася за алкилна група като по-рано дефинираната, прикрепвана към една част от изходната молекула чрез карбонилна (-С(О)-) група. Примери за алканоил включват ацетил, пропионил и подобни.
Терминът „алканоиламино“ в смисъла, в който се използува тук, се отнася за алканоилна група като по-рано дефинираната, прикрепвана към аминогрупа. Примери за алканоиламино включват ацетамидо, пропиониламидо и подобни.
Терминът „алканоиламиноалкил“ в смисълът, в който се използува тук, се отнася за R^-NH-R^- , където R43 е алканоилна група и R44 е алкиленова група.
Терминът „алканоилоксиалкил“ в смисъла, в който се използува тук, се отнася за R3o-0-R31- , където е алканоилна група и R31 е алкиленова група. Примери за алканоилоксиалкил включват ацетоксиалкил, ацетоксиетил, и подобни;
Терминът „алкенил“ в смисъла, в който се използува тук, се отнася за права или разклонена верига въглеводороден радикал, състоящ се от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ поне една двойна връзка въглерод-въглерод.
Алкенилни групи, например, са винил(етенил), алил(пропенил), бутенил, 1метил-2-бутен-1-ил и подобни.
Терминът „алкенилен“ означава двувалентна група, получавана от права или разклонена верига въглеводород, съдържащ от 2 до 15 атома въглерод и съдържаща поне една двойна връзка въглерод-въглерод. Примери за алкенилен включват -СН=СН-, -СН2СН=СН-, -С(СН3)=СН-, -СН2СН=СНСН2- и подобни.
Терминът „алкенилокси“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкенилна глупа, като по-рано дефинираната, свързвана към една част от изходната молекула чрез кислородна връзка (-О-). Примери за алкенилокси включват алилокси, бутенилокси и подобни.
Терминът „алкокси“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за R41O-, където R41 е нисш алкил като дефинираният по-рано. Примери за алкокси включват, без това да е ограничение, етокси, три-бутокси и подобни.
Терминът „алкоксиалкокси в смисъла, употребяван тук, се отнася за ReoO-ReiO- .където Re0 е нисш алкил, като дефинираният по-горе и R81 е алкилен. Представителни примери за алкоксиалкокси групи включват метоксиметокси, етоскиметокси, t-бутоксиметокси и подобни.
Терминът „алкоксиалкоксиалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксиалкокси група по-рано дефинирана, прикрепена към алкилов радикал. Представителни примери на алкоксиалкоксиалкилни групи включват метоксиетоксиетил, метоксиметоксиметил и подобни.
Терминът „алкоксиалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкокси група, по-рано дефинирана, прикрепена към алкилов радикал като по-рано дефинираният. Примери за алкоксиалкил включват, без това да бъде ограничение,- метоксиметил, метоксиетил, изопропоксиметил и подобни.
Терминът „алкоксикарбонил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксилова група като по-рано дефинираната, прикрепена към част от изходната молекула чрез карбонилна група. Примери за алкоксикарбонил включват метоксикарбонил, етоксикарбонил, изопропоксикарбонил и подобни.
Терминът „алкоксикарбонилалкенил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксикарбонилна група като по-рано дефинираната, прикрепявана към алкенилов радикал. Примери за алкоксикарбонилалкенил включват метоксикарбонилетенил, етоксикарбонилетенил и подобни.
Терминът „алкоксикарбонилалкил“ в смисъла, употребяван тук,се отнася за R34-C(O)-R35-, където R34 е алкокси група, a R^ е алкиленова група. Примери за алкоксикарбонилалкил включват метоксикарбонилметил, етоксикарбонилметил и подобни.
Терминът „алкоксикарбониламиноалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за R38-C(O)- NH-R39- , където R38 е алкокси група , a R39 е алкиленова група.
Терминът „алкоксикарбонилоксиалкил“ в смисъла, употребяван тук се отнася за R3e-C(O)-O-R37- , където R3S е алкокси група, a R37 е алкиленова група.
Терминът „(алкоксикарбонил)тиоалкокси“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксикарбонилна група, като по-рано дефинираната, прикрепена към тиоалкоксилов радикал. Примери за (алкоксикарбонил)тиоалкокси включват метоксикарбонилтиометокси, етоксикарбонилтиометокси и подобни.
Терминът „алкоксихалоалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за халоалкилов радикал, към който е прикачена алкокси група.
Терминът „алкил“ и „нисш алкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкилови радикали с права или разклонена верига, съдържащи от до 15 въглеродни атоми, включващи, без това да е ограничение, метил, етил, η-пропил, изо-пропил, n-бутил, изо-бутил, s- бутил, t-бутил, п-пентил, 1метилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 2,2-диметилпропил, п-хексил и подобни.
Терминът „(М-алканоил-К-алкил)аминоалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за ^0(0)1^86)R87- , където R85 е алканоил като по-рано дефинирания, Ree е нисш алкил, a R87 е алкилен.
Терминът „алкиламино“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за R51NH-, където R51 е група на нисш алкил, например, етиламино, бутиламино и подобни.
Терминът „алкиламиноалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена алкиламинова група.
Терминът „алкиламинокарбонил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкиламинова група, като по-рано дефинираната, прикрепена към част от изходната молекула чрез карбонилна връзка (-С(О)-). Примери за алкиламинокарбонил включват метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и подобни.
Терминът „алкиламинокарбонилалкенил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, който е прикрепен към алкиламинокарбонилна група.
Терминът „алкиламинокарбонилалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена алкиламинокарбонилна група.
Терминът „алкиламинокарбониламиноалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за R40-C(O)-NH-R41-, където R40 е алкиламинова група, a R41 е алкиленова група.
Терминът „алкилен“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за двувалентна група, производна на наситен въглеводород с права или разклонена верига, имащ от 1 до 15 въглеродни атома, получена чрез отстраняване на водородни атоми, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)-, -СН2СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2- и подобни.
Терминът „алкилсулфониламидоалкил“ ,в смисъла, употребяван тук, се отнася за R88S(O)2NHR89- където R88 е нисш алкил, a R89 е алкилен.
Терминът „алкилсулфониламино“ в смисъла, използуван тук, се отнася за алкилна група като по-рано дефинираната, прикрепена към част на изходната молекула чрез сулфониламинова група (-S(O)2-NH-). Примери за алкилсулфониламино включват метилсулфониламино, етилсулфониламино, изопропилсулфониламино и подобни.
Терминът „алкинил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за въглеводороден радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и поне една тройна връзка въглерод-въглерод. Примери за алкинил включват -С=С-Н, Н-С=С-СН2-, Н-С=С-СН(СН3)- и подобни.
Терминът „алкинилен“ в смисъла, използуван тук, се отнася за двувалентна група, изведена чрез отстраняване на два водородни атома от ациклична въглеводородна група с права или разклонена верига, съдържаща от 2 до 15 въглеродни атома и тройна връзка въглерод-въглерод. Примери за алкинилен включват -С=С- , -С=С-СН2- , -С=С-СН(СН3)- и подобни.
Терминът „аминоалкил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за -NH2, алкиламинна или диалкиламинна група, прикрепена към молекулата чрез алкилен.
Терминът „аминокарбонил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за H2N-C(O)-.
Терминът „аминокарбонилалкенил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепена аминокарбонилна група (NH2C(O)-).
Терминът „аминокарбонилалкокси“ в смисъла, използуван тук, се отнася за H2N-C(O)- прикрепен към алкокси група, като дефинираната порано. Примери за аминокарбонилалкокси включват аминокарбонилметокси, аминокарбонилетокси и подобните.
Терминът „аминокарбонилалкил в смисъла, използуван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена аминокарбонилна група (NH2C(O)-).
Терминът „триалкиламиноалкил в смисъла, използуван тук, се отнася за (Rgo) (R91) (R92) N(Rga)- , където (Rgo) ,(R91) и ( R92) са независимо един от друг нисш алкил и (R^ е алкиден.
Терминът „ароилоксиалкил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за Raa-CiOJ-O-Raa- .където Rag е арилна група и R33 е алкиленова група. Примери за ароилоксиалкил включват бензоилоксиметил, бензоилоксиетил и подобни.
Терминът „арил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за моно- или бициклична въглеродна система от пръстени, имащи един или два ароматни пръстена, включващи, без това да е ограничение, фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и подобни. Арилните групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, хало, халоалкил, халоалкокси, халоалкокси, хидроалкокси, алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкенил, (алкоксикарбонил)тиоалкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, триалкиламиноалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкокси, алканоиламино, арилалкокси, арилокси, меркапто, циано, нитро, карбоксалдехид, карбокси, карбоксиалкенил, карбоксиалкокси, алкилсулфониламино, цианоалкокси, (хетероцикъл)алкокси, хидрокси, хидроксиалкокси, фенил и тетразолилалкокси. В допълнение, заместени арилни групи включват тетрафлуорофенил и пентафлуорофенил,
Терминът „арилалкенил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепена арилна група, например фенилетенил и подобни.
Терминът „арилалкокси“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за R42O-, където R42 е арилалкилна група, например бензилокси и подобни.
Терминът „арилалкоксиалкил“, в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена арилалкокси група , например бензилоксиметил и подобни.
Терминът „арилалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за арилна група като по-ранО дефинираната, прикрепена към нисш алкилов радикал, например бензил и подобни.
Терминът „арилокси“, в смисъла, употребяван тук, се отнася за R45O, където R45 е арилна група, например фенокси и подобни.
Терминът „арилалкилкарбонилоксиалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена арилалкоксикарбонилокси група (т.е. R^C^O- , където R82 е арилалкилна група).
Терминът „арилоксиалкил“, в смисъла, употребяван тук, се отнася за арилокси група като по-рано дефинираната, прикрепена към алкилов радикал. Примери за арилоксиалкил включват феноксиметил, 2феноксиетил и подобни.
Терминът „карбоксалдехид“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за формалдехиден радикал, -С(О)Н-.
Терминът „карбокси , в смисъла, употребяван тук, се отнася за карбоксилна група -С(О)ОН.
Терминът „карбоксиалкенил , в смисъла, употребяван тук, се отнася за карбоксилна група като по-рано дефинираната, прикрепена към алкенилов радикал, по-рано дефиниран. Примери за карбоксиалкенил включват 2-карбоксиетенил, З-карбокси-1-етенил и подобни.
Терминът „карбоксиалкокси“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за карбоксилна група като по-рано дефинираната, прикрепена към алкоксилов радикал, по-рано определен. Примери за карбоксиалкокси включват карбоксиметокси, карбоксиетокси и подобни.
Терминът „цианоалкокси“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксилов радикал като по-рано дефинираният, към който е прикрепена цианова група (-CN). Примери за цианоалкокси включват 3-цианопропокси, 4-цианобутокси и подобни.
Терминът „циклоалканоилоксиалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена циклоалканоилокси група (тоест 1^-0(0)-0- , където R60 е циклоалкилова група).
Терминът „циклоалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за алифатна система от пръстени, имаща 3 до 10 въглеродни атома и 1 до 3 пръстена включваща, без това да е ограничение, циклопропил, циклопентил, циклохексил, норборнил, адамантил и подобни. Циклоалкиловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, хало, меркапто, нитро, карбокс-алдехид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид.
Терминът „циклоалкилалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за циклоалкилна група, прикрепена към нисш алкилов радикал, включващ, без това да е ограничение, циклохексилметил.
Терминът „диалкиламино“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за R5eR57N- , където Rse и R57 са независимо един от друг нисш алкил, например диетиламино, метилпропиламино и подобни.
Терминът „диалкиламиноалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена диалкиламинна група.
Терминът „диалкиламинокарбонил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за диалкиламинна група, като вече дефинираната, прикрепена към част от изходната молекула чрез карбонилна връзка (-С(О)-). Примери за диалкиламинокарбонил включват диметиламинокарбонил, диетиламинокарбонил и подобни. *
Терминът „диалкиламинокарбонилалкенил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепена диалкиламинокарбонилна група.
Терминът „диалкиламинокарбонилалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за Rgg-CiOJ-Rsr , където R50 е диалкиламинна група и RS1 е алкиленова група.
Термините „хало“ или „халоген“, употребявани тук, се отнасят за I, Вг, CI или F.
Терминът „халоалкенил“ , употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепен поне един халогенен заместител.
Терминът „халоалкокси“ , употребяван тук, се отнася за алкоксилов радикал, като дефинираният по-горе, имащ поне един халогенен заместител, например,2-флуороетокси, 2,2,2-трифлуороетокси, трифлуорметокси, 2,2,3,3,3-пентафлуорпропокси и подобни.
Терминът „халоалкоксиалкил“ , употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена халоалкокси група.
Терминът „халоалкил“ , употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, като дефинираният по-горе, към който е прикрепен поне един халогенен заместител, например хлорметил, флуоретил, трифлуорметил или пентафлуоретил и подобни.
Термините „хетероцикличен пръстен“ или „хетероцикличен“ или „хетероцикъл“ , употребявани тук, се отнасят за 3- или 4-членен хетероцикъл, съдържащ хетероатом, избиран от кислород, азот или сяра, или от 5-, 6- или 7-членен хетероцикъл, съдържащ един, два или три азотни атома; един кислороден атом; един серен атом; един азотен и един серен атом; един азотен и един кислороден атом; два кислородни атома в несъседни позиции; един кислороден и един серен атом в несъседни позиции; или два серни атома в несъседни позиции. Петчленният пръстен има 0-2 двойни връзки ,а 6- и 7-членните пръстени имат 0-3 двойни връзки. Азотните хетероатоми могат по избор да бъдат четвъртични. Терминът „хетероцикличен“ включва също така бициклични групи , в които някой от по-горните хетероциклични пръстен е слят с бензолно ядро или циклохексанов пръстен или друг хетероцикличен пръстен (например индолил, дихидроиндолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, тетрахидро-изохинолил, декахидрохинолил, декахидроизохинолил, бензофурил, дихидробензофурил или бензотиенил и подобни). Хетероциклите включват: азиридинил, азетидинил, пиролил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинйл, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, оксетанил, фурил, тетрахидрофу ранил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиролил, пиримидил и бензотиенил.
Хетероциклите също включват съединения с формула където X* е -СН2 или -0- и Y* е -С(О)- или [-C(R*)2-]V , където R* е водород или алкил и v е 1,2 или 3, като 1,3 бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил и подобни. Хетероцикли също са бициклични пръстени като хинуклидинил и подобни.
Хетероциклите могат да бъдат незаместени или моно- или дизаместени със заместители независимо избирани от хидрокси, хало, оксо (=0) , алкиламино (R*N= , където R* е нисша алкилна група), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкоси, аминоалкил, триалкиламиноалкил, халоалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, -СООН, SO3H, алкоксикарбонил, нитро, циано и нисш алкил. В допълнение, азотът съдържащ се в хетероциклите, може да бъде N-защитен.
Терминът „(хетероцикъл)алкокси“ , употребяван тук, се отнася за хетероциклична група като по-горе дефинираната, прикрепена към алкоксилов радикал, дефиниран по-рано. Примери за (хетероцикъл)алкокси включват 4-пиридилметокси, 2-пиридилметокси и подобни.
Терминът „(хетероцикъл)алкил“ , употребяван тук, се отнася за хетероциклична група като по-горе дефинираната, прикрепена към нисш алкилов радикал, като по-горе дефинираният.
Терминът „хетероцикълкарбонилоксиалкил“ , употребяван тук, се отнася за R46-C(O)-O-R47- , където R46 е хетероциклична група и R47 е алкиленова група.
Терминът „хидрокси“, употребяван тук, се отнася за -ОН.
Терминът „хидроксиалкенил , употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепена хидроксилна група (-ОН).
Терминът „хидроксиалкокси“ , употребяван тук, се отнася за алкоксилов радикал, като по-рано дефинираният , към който е прикрепена хидроксилна група. Примери за хидроксиалкокси включват 3хидроксипропокси, 4-хидроксибутокси и подобни.
Терминът „хидроксиалкил“ , употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена хидроксилна група.
Терминът „остатъчна група“, употребяван тук, се отнася за халогенид (например CI, Вг или I) или сулфонат (например мезилат, тозилат, трифлат и подобни).
Терминът „меркапто“, употребяван тук, се отнася за -SH.
Термините „метилендиокси“ и „етилендиокси“ се отнасят за една или две въглеродни вериги, прикрепени към част на изходната молекула чрез два кислородни атома. В случая с метилендиокси се образува 5-членен кондензиран пръстен. В случая с етилендиокси се образува 6-членен кондензиран пръстен. Метилендиокси заместването при фенилов пръстен завършва с формирането на бензодиоксолилов радикал.
Етилендиокси заместването при фенилов пръстен завършва с формирането на бензодиоксанилов радикал.
Терминът „практически чист“ , употребяван тук, означава 95% или повече от определеното съединение.
Терминът „тетразолил , употребяван тук, се отнася за радикал с формула или негов тавтомер.
Терминът „тетразолилалкокси“ , употребяван тук, се отнася за тетразолилов радикал като дефинираният по-горе, прикрепен към алкоксилова група като дефинираната по-горе. Примери за тетразолилалкокси включват тетразолилметокси, тетразолилетокси и подобни.
Терминът „тиоалкокси“ , употребяван тук, се отнася за R70S- , където R70 е нисш алкил. Примери за тиоалкокси включват, но без това да е ограничение, метилтио, етилтио и подобни.
Терминът „тиоалкоксиалкокси“ , употребяван тук, се отнася за RMSR81O-, където R80 е нисш алкил, като дефинираният по-горе и R81 е алкилен. Представителни примери за тиоалкоксиалкокси групи включват CH3SCH2O-, Et SCH2O-, t-Bu SCH2O- и подобни.
Терминът „тиоалкоксиалкоксиалкил , употребяван тук, се отнася за тиоалкоксиалкоксилова група, прикрепена към алкилов радикал. Представителни примери за тиоалкоксиалкоксиалкилова група включват CH3SCH2 СН2 СН2О СН2 СН2-, CH3S СН2О СН2- и подобни.
Терминът „транс,транс“, използуван тук, се отнася за ориентация на заместителите (R4 и RJ спрямо централния заместител R, както е показано:
Терминът „транс, цис“, използуван тук, се отнася за ориентация на заместителите (R, и R2) спрямо централния заместител R, както е показано:
Тази дефиниция обхваща и двата случая, когато R и R2 са цис и R и R, са транс и когато R2 и R са транс, a R и R, са цис.
Терминът „цис, цис“ , използуван тук , се отнася за ориентация на заместителите (Rt и R2) спрямо централния заместител R, както е показано:
R А
Ri
Предпочитани съединения от изобретението са избирани от групата, състояща се от:
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[3-(М-пропил-Мп-пентансулфониламино)пропил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{2-(Nпропил-1Ч-п-пентансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина.
транс, гранс-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-п-пентансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-Ь[-п-хексансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(4-Пропоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[2-(Ν-προππΛЬ1-п-пентансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(3,4-Дифлуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[N,N-fln(n-6yтил)аминокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(3,4-Д ифлуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-Ь1-п-пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-1Ч-п-хексансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nпропил-К-(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гранс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nизобутил-Ь1-(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гра«с-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-(4-метилбутансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
граяс,грамс-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-[2-М-пропил-М-(п-пентансулфонил)амино)етил]пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гранс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-(2,2,3,3>3-пентафлуоропропоксиетансулфонил)амино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[ 2-Ь1-пропил-М-(п-пентансулфонил)амино)етил] пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гранс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nизобутил-№-(пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра/ус-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-М-(3-хлорпропансулфонил)амино)етил)пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-1Ч-(3-пентансулфонил)амино)етил)пиролидин-3карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(1^пропил-1Я-((2,2,2-трифлуоретоксиетан)сулфонил)амино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-Н-(бутансулфониламино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-1\!-(2-метилпропансулфонил)амино)етил]пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nизобутил-Г4-(бутансулфониламино))етил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра/л>2-(2-Метилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-αη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-{2-{\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1 ,3-6θη30ληοκοολ-5-ηλ)-1-(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2-~Х етрахидро-2Н-пиран)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,№ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2,4-Т риметил-3-пентенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(?<,Кди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
wat транс, транс-2-(2,2,-Диметил-2-(1,3-диоксалан-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[[N-4хептил-М-(2-метил-3-флуорофенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин-
3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гра«с-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(28,ЗА,48)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-4-хептил-М(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-((2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (ЧК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М-4-хептил-№(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1-(М^ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксалан-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,№ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М, Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2,2-Диметил-3-(Е)-пентенил)-4-(7-метокси-1 Дбензодиоксол-5ил)-1-(К,№ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(23,ЗП,43)-2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S, 3R, 48)-2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Ь1-
4-хептил-Ь[-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1 -Пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
грамс,грамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(К-бутил-К-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2R, 3R, 48)-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(1Чпропил-Н-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -((N-6yrHA-N(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-Ц иметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 ((К-бутил-№(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-
3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-& иметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-1Ч-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -((N-4бутил-1\1-(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2- (2,2-Д иметилпент-3-енил) -4- (7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-((Ч1Ч-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
траис,гранс-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(К-4-хептил-Ь1-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
граяс,транс-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-((М-бутил-М-(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил) пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2,2,4-Т риметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-1Ч-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(2,2,4-Т риметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((Нбутил-№(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2,4-1 риметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-((НМ-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2,4-Т риметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(1Ч-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2,4-Т риметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-бил)-1-((М-бутил-К-(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-{2-{\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{(Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-{2-{1,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1 Т (М-бутил-1Ч-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(1Ч-4-хептил-М-(4-флуоро—3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-
5-ил)-1ф(Н-бутил-К-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тр<анс-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(К-4-хептил-М-(4-флуоро—З-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра/7С-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-Диоксолан-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-[ (>/бутил-К-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-М-(4-флуоро—3-метилфенил))амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил->/(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
трамс,гранс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Ь1,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Н-4-хептил-М-(4-флуоро—-3-метилфенил))амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-[(М-бутил-М-(диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-1Ч-(4-флуоро—3-метилфенил))амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{(Nбутил-Ь[-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гранс-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Н№-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
гранс,тра«с-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М-4-хептил-№-(4-флуоро-3-метилфенил))амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
трамс,транс-2-(2-(2-Метоксифенокси)-метил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-14(М-бутил-1Ч-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(2-(2-Оксо-1,2-дихидропиридин-1 -ил)-етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(НМ-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиридин-1-ил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-
4- хептил-ЬГ-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиридин-1-ил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиридин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-
5- ил)-1-(ад-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(2-(2-Оксопиридин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1 -[ (Ν-4-χθπτΐ4Λ-Ν-(4-φΛγορο-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиридин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-[(М-бутил-Ь[-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиперидин-1 -ил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (Н1Ф-ди(М-бутил)аминокарбонил1и1етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
гранс,гра«с-2-(2-(2-Оксопиперидин-1-ил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(К-4-хептил-1\[-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, 7ра«с-2-(2-(2-Оксопиперидин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Ь[-ди(М-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиперидин-1-ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 ·{ (Ν-4-χβπτπΛ-Ν-(4-φΛγορο-3метилфенил)амино)карбонилметил]- пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиперидин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 { (Ν-6γτπΛ-Ν-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [ (1Ч-бутил-М-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М-бутил-М-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(М-бутил-№(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(М-бутил-Н-(4-триметиламониобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3бензЬдиоксол-5-ил)-1-(К№ди(М-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 { (Ν-6γτπΛ-Ν-(3хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 { (М-4-хептил-Ь1-(4-флуоро-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-[(К-бутил-М-(пропокси)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гра«с-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N-6yTHA-N-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 { (Ν-6γτπΛ-Ν-(4триметиламониобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
трамс,гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)-етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5ил)-1-(М,М-ди(М-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
трамс,траяс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)-етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5ил)-1-(М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)-етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5ил)-1-[(М-бутил-14-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(3,3-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)-етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,К-ди(]\1-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(3,3-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-Ц(М-4-хептил-Ь1-(4-флуоро-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гра«с-2-(2-(3,3-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(4,4-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)-етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(№бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трам?-2-(2-(4,4-Д иметил-2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Ν-4-χθπτπΛ-Ν-(4-φΛγορο-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(4,4-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N-6yTHA-N-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, граяС2-(2’(1-Пропансултамил)етил)-4-(113-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мдибутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, rpawc-2-(2-(1 -Пропансултамил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N-4хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, гра«с-2-(2-(1-Пропансултамил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-ЬЦЗ-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гра«с-2-(2-(1-Пропансултамил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-М-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1-Пропансултамил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{ (Nбутил-Ь1-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(\ -Пропансултамил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(М-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(1-пропансултамил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-[(М-4-хептил-К-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1 -пропансултамил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-бил)-1-[(М-бутил-И-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(2-(1-Пропансултамил)етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5- ил)-1(М,1Ч-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-{2-{\ -Пропансултамил)етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-1 [(>М-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(2-(1-пропансултамил)етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-1[(М-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{ (N-4-хептилМ-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6γτπΛ-Ν(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, траяс-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-6yTHA-N(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ц (Ν-6γτπΛ-Ν(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
трамс,тра/я>2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(М,М-дибутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
тра«с,грал/с-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[ (Ν-4-χβπτπΛ-Ν-(4-флуоро-З-метилфенил) ами но) карбонил метил] пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(1 -пиразолил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(14-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-
3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(1 -пиразолил)етил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1 -(N.Nдибутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(\ -пиразолил)етил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1 { (N-4хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1 -пиразолил)етил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1 -{(Nбутил-14-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2-оксазолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-4хептил-К-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 { (N-бутил1Ч-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилЬ1-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилЬ[-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гра«с-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (НК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(К-4-хептил-1Х-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(М-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-
3- карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(5-Метилоксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(5-Метилоксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-
4- хептил-ЬЦ4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(5-Метилоксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 { (Nбутил-Т4-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2,5-Диоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(НК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2,5-Диоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-{(М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
траяс,тра«с-2-(2-(2,5-Диоксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[(М-бутил-М-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2,5-Д иоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-{(К-бутил-Н-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(2-(2,5-Д иоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[(№бутил-К-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2,5-Диоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(2,5-Д иоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Ν-4-χθπτπΛ-Ν-(4-φΛγορο-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, траяс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-4хептил-1Ч-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилМ-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра/л>2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилМ-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилМ-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (НК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [ (М-4-хептил-К-(4-флуоро-3-метилфенил) амино) карбонилметил] пиролидин-3-карбонова киселина;
транс,транс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(№бутил-1Ч-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Пиримидин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Пиримидин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-4хептил-К-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(Пиримидин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Νбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(М,Т4-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М-4-хептил-№-(4-флуоро-3-метилфенил) амино) карбонилметил] пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-{2-{\ ,3-бензодиоксол-4-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(Ь[-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
(28,ЗВ,43)2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М1М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(28Ж48)-2-(212-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(ЧМди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(28,ЗН,48)-2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(К,Н-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R,4S) -2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R,4S) -2-(2-(2-Метоксифенокси)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина; или фармацевтично приемлива сол.
Най-предпочитани съединения от изобретението са избирани от групата, състояща се от:
транс, транс-2-(2-(\ ,3-диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2,2,-Диметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-
5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-{\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[[М-4хептил-М-(2-метил-3-флуорофенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1 ,3-диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(11-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидиН‘3-карбонова киселина;
транс, грам>2-((2-Метоксифенокси)-метил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
тра«с,транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(КМ-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, грамс-2-(2-(1,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-[(1Ч-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)аминокарбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2,-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,Н-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2,-Диметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(КК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N.Nди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2-Диметил-3- (Е)-пентенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Ь1,Ь1-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2-(2-пиридил)етил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R,4S) -2-(2-(2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N.Nди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R,4S) -2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (К[,Ь[-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R,4S) -2-(2-(2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)аминокарбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(] -пиразолил)етил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2R,3R,4S) -2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{((Nпропил-И-пентансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
(28,ЗП,48)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,К-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R,4S) -2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(28.3Р,48)-2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Ь1,К-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R,4S) -2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R,4S) -2-(2-(2-Метоксифенил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
или фармацевтично приемлива тяхна сол.
Методите за получаване на съединенията от изобретението са показание схемиТ-ХУ.
Схема I илюстрира общата процедура за получаването на съединенията от изобретението, когато η и m са 0, Ζ е -СН2- и W е СО2Н. А β-кетоестер 1, където Е е нисш алкил или защитена карбокси група, реагира с нитровинилово съединение 2, в присъствието на основа (например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-ен (DBU) или натриев диоксид или натриев хидроксид и подобни) в инертен разтворител като толуол, бензол, тетрахидрофуран или етанол и подобни. Кондензираният продукт 3 се редуцира (например хидриране с използуване Raney никел или платинов катализатор). Полученият амин се довежда до циклична форма като дихидропирол 4. Редукцията на 4 (например натриев цианоборхидрид или каталитично хидриране и подобни) в лек разтворител, като етанол или метанол и подобни, дава пиролидиновото съединение 5 като смес от цисцис, транс,транс и цис,транс продукти. Хроматографското разделяне отстранява цис-цис изомера , като остатъкът е смес от транс,транс, и цис,транс изомери, който по-нататък се доразработва. Цис-цис изомерът може да се епимеризира ( например, използувайки натриев етоксид в етанол) до получаване на транс, транс изомер, след което се продължава по описания по-долу начин. Нитропиролидинът се ацилира или сулфонилира с R3-X (R3 е R4-C(O)- или R6-S(O)2- и X е остатъчна група, като халогенид (CI е предпочитан) или X, взет заедно с R4-C(O)- или R6-S(O)2- образуват активиран естер, включващ естери или анхидридни производни на мравчената киселина, оцетната киселина и подобни, алкоксикарбонилни халогениди, N-хидроксисукцинимид, N-хидроксифталимид, Nхидроксибензотриазол, М-хидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамид, 2,4,5трихлорфенол и подобни) или (2) алкилира се с R3-X , където X е остатъчна група (например X е халогенид ( например CI, Вг или I) или X е остатъчна група като сулфонат ( например мезилат, тозилат, трифлат и подобни)) в присъствието на основа като диизопропилов етиламин или триетиламин и подобни до получаване на N-производно на пиролидина 6, което все още е смес от транс,транс и цис,транс изомери. Хидролизата на естер β ( например с използуване на основа като натриев хидроксид в EtOH/H2O) селективно хидролизира транс, транс естера до получаване на смес от Z и β, които лесно се разделят.
Схема II илюстрира обща процедура за получаването на съединения от изобретението, където η е 1, m е 0, Ze -СН2- и W е -СО2Н. Заместен бензилхлорид 9 реагира с литиев дитиан 10 в инертен разтворител като THF или диметоксиетан до получаване на алкилирания продукт 11. Анионът на съединението 11 се образува при използване на основа като п-бутиллитий, след което реагира с R^CHg-X ‘, където X' е остатъчна група като халогенид или сулфонат , до получаване на съединение 12. Защитената дитианова група се разцепва ( например с използуване на меркурисол във вода) до
получаване на кетонно съединение 13. Реакцията на кетона 13 с бензиламин и формалдехид дава кетонно пиперидиново съединение 14. Обработката на съединение 14 с активиран нитрил като триметилсилилов цианид, последвано от обработка с дехидратиращо средство като фосфорен оксихлорид, дава изомерни ене-нитрили 15. Редукцията на двойната връзка (например с използуване на натриев борхидрид) води до получаване на пиперидинилов нитрил 16. Хидролизата на нитрила с използуване на солна киселина в присъствието на защитен карбокси реагент (например алкилов алкохол) води до получаване на естер 1Z (където Е е защитена карбокси група. Дебензилирането чрез каталитично хидриране в кисела среда дава чисто пиперидиново съединение 13. Съединение 13 по-нататък се разработва по процедурата, описана в Схема I за съединение 5 до получаване на крайния продукт съединение 19.
Схема III илюстрира обща процедура за получаване на съединенията от изобретението, когато m и η са 0, Z е -С(О)- и W е -СО2Н. β-Кетоестер 23 (където Е е нисш алкил или защитена карбокси група) реагира с ахалоестер 21 ( където J е нисш алкил или защитена карбокси група и халогенът е бром, йод или хлор) в присъствието на основа като NaH или калиев трибутоксид или литиев диизопропиламид в инертен разтворител като THF или диметоксиетан до получаване на диестера 22. Обработването на съединение 22 с R3-NH2 и нагряване в оцетна киселина, дава цикличното съединение 23. Двойната връзка се редуцира ( например чрез каталитично хидриране с използуване на паладиев катализатор върху въглен или редукция с натриев цианоборхидрид) до получаване на пиролидон 24. Епимеризирането с натриев етоксид в етанол до получаване на желаната транс,транс конфигурация, последвано от хидролиза на естера с натриев хидроксид, води до получаването на желаната транс,транс карбонова киселина 25х
Схема IV илюстрира обща процедура за получаване на съединения от изобретението, когато η е 0, m е 1, Z е -СН2- и W е -СО2Н. Транс,транс съединението Z, получено по Схема I, се подлага на хомологизация посредством Arndt-Eistert синтез. Крайният карбокси остатък се активира ( например чрез получаване на киселинен хлорид от тионилов хлорид) до получаване на съединение 52, където L е остатъчна група (в случая накиселинен хлорид L е CI). Съединение 52 се обработва с диазометан до получаване на диазокетонът 53. Прегрупирането в съединение 53 (например използувайки вода или алкохол и сребърен оксид или сребърен бензоат и триетиламин, или нагряване или фотолиза в присъствието на вода или алкохол) води до съединението на оцетната киселина 54 или до естер, който може да бъде хидролизиран. Съединения, при които m е от 2 до 6, могат да бъдат получени чрез повтаряне на по-горе описаният метод.
Предпочитано изпълнение е показано на Схема V и VI. Бензоилов ацетат 26 реагира с нитровинилово бензодиоксолилово съединение 2Z , използувайки 1,8-диазобицикло [5.4.0] ундек-7-ен (DBU) като основа в толуол до получаване на съединение 28. Каталитичното хидриране с използуване на Raney никел води до редукция на нитрогрупата до амин и последваща циклизация до получаване на дихидропирол 29. Двойната връзка се редуцира с натриев цианоборхидрид като се стига до пиролидиново съединение 30, което е смес от цис-цис, транс,транс и цис,транс изомери. Чрез хроматография става отделяне на цис-цис изомера, остатъкът е смес от транс, транс и цис, транс изомери (31).
Схема VI илюстрира последващото разработване до транс,транс изомер. Сместа (31) от транс,транс и цис,транс пиролидини, описана в Схема IV , реагира с N-пропилов бромацетамид в ацетонитрил в присъствието на етилдиизопропиламин до получаване на алкилираното пиролидиново съединение 32, все още като смес от транс, транс и цис, транс изомери. Натриев хидроксид във воден разтвор на етанол хидролизира етиловия естер на транс,транс съединението, но не реагира с етиловия естер на цис, транс съединението, така че става възможно разделянето на транс, транс карбоновата киселина 33 от цис, транс естера 34.
Схема VII илюстрира получаването на специфично пиперидилово съединение. Бензодиоксолиловият метилхлорид 35 реагира с литиевия дитиан 36 до получаване на алкилираното съединение 3Z. Обработката на съединение 37 с 4-метоксибензилов хлорид в присъствието на литиев диизопропиламид дава съединение 38. Разцепването на защитената дитианова група при използуване на меркурисол във воден разтвор дава кетона 39. Обработката на 39 с бензиламин и формалдехид води до получаване на кетопиперидина 40. Съединение 40 се обработва с триметилсилилов цианид и след това с фосфорен оксихлорид като се получава ене-нитрил под формата на смес от изомери 41. Редукцията на двойната връзка с натриев борхидрид дава пиперидинилов нитрил 42 . Хидролизата със солна киселина в присъствието на етанол дава етиловия естер 43. Защитената N-бензилова група се отделя чрез каталитично хидриране до получаване на чистото пиперидиново съединение 44 . По-нататък съединение 44 се обработва по процедурата, описана в Схема V за съединение 31 до образуване на N-производното на карбоновата киселина 45.
Предпочитано изпълнение на метода, показан в Схема III, е показан на Схема VIII. 4-Метоксибензоилацетата .48 (където Е е нисш алкил или защитена карбокси група) реагира с бензодиоксолилов α-бромацетат 4Z (където Е е нисш алкил или защитена карбокси група) в присъствието на NaH в THF до получаване на диестера 48 . При обработване на съединение 48 с етоксипропиламин и нагряване в оцетна киселина се получава цикличното съединение 49. Двойната връзка се редуцира чрез каталитично хидриране, в присъствието на катализатор паладий върху въглен до получаване на пиролидон 59. Епимеризирането с натриев етоксид в етанол води до получаване на желаната транс,транс конфигурация, след което се провежда хидролиза на естера с натриев хидроксид и се достига до желаната транс,транс карбонова киселина 51.
Схема IX илюстрира получаването на съединения, при които η е 0, Ζ е -СН2-, a W е различен от карбонова киселина. Съединение 55 , което може да се получи по процедурите, описани в Схема IV, се превръща (например чрез създаване условие, за пептидно свързване, като N-метилморфолин, EDCI и HOBt, в присъствието на амоняк или друг амид, осигуряващ реакциите) в карбоксамида 56. Карбоксамида се дехидратира (например с използуване на фосфорен оксихидрид в пиридин) до получаване на нитрила 5Z. Нитрила 5Z, при стандартните за образуване на тетразол условия (натриев азид и триетиламинхидрохлорид или триметилсилилизид и калаен оксид), реагира до получаване на тетразол 58. Алтернативно, нитрила 5Z реагира с хидрокилсаминхидрохлорид в присъствието на основа (например калиев карбонат, натриев карбонат, натриев хидроксид, триетиламин, натриев метоксид или NaH) в разтворител като DMF.DMSO или диметилацетамид до получаване на амидоксим 59. Амидоксимът 59 позволява да се проведе реакция с метилов или етилов естер на хлормравчената киселина в конвенционален органичен разтворител (като хлороформ, метиленхлорид, диоксан, THF, ацетонитрил или пиридин) в присъствието на основа (например триетиламин, пиридин, калиев карбонат и натриев карбонат) като се получава О-ацилно съединение. Нагрявайки Оацилов амидоксим в инертен разтворител (като бензол, толуол, ксилол, диоксан THF, дихлоретан или хлороформ и подобни) се достига до циклизация и съединение 8Q. Алеративно, съединението 59 реагира с тионилов хлорид в инертен разтворител (например хлороформ, дихлорметан, диоксан, THF и подобни), при което се получава оксатиадиазола 81.
Схема X илюстрира получаването на съединения, в които R3 е ацилметиленова група. Карбонова киселина 82 (където R4 е дефиниран тук по-рано) се обработва с оксалилхлорид в разтвор на метиленхлорид, съдържащ известно количество катализатор Ν,Ν-диметилформамид, до получаване на киселинен хлорид. Обработката на киселинния хлорид с излишък от етеричен диазометан води до получаване на диазокетон, който се третира с безводен HCI в диоксан до получаване на а-хлоркетона 83. Пиролидиновият естер 5, където Е е нисш алкил или защитена карбокси група , получен по Схема I, се алкилира с а-хлорокетона 63 до получаване на алкилиран пиролидин 84. Премахването на карбокси-защитата (например чрез хидролиза на алкилов естер с използуване на литиев или натриев хидроксид в етанол-вода) води до алкилираната пиролидинова киселина 85.
Схема XI илюстрира получаването на „обърнати амиди и сулфонамиди. Карбокси защитеният пиролидин 5, получен по Схема I, реагира с двуфункционалното съединение X-Re-X , където R8 е алкилен, a X е остатъчна група ( например халид, където Вг е предпочитан) до получаване на Nалкилираното съединение ββ. Обработката на ββ с амин (R20NH2), довежда до вторичен амин 6Ζ. Този амин (67) може да реагира с активирано ацилно съединение ( например R4-C(O)-CI), след което се премахва карбоксизащитата (например, хидролиза на естер или хидриране на частта, съдържаща бензил) до получаване на амида 68. Алтернативно, аминът 6Z може да реагира с активирано сулфонилово съединение (например R6-S(O)2Cl), след което се премахва карбокси-защитата (например хидролиза на естер или хидриране на частта, съдържаща бензил) до получаване на сулфонамид 69.
Схема XII илюстрира метод за синтез на пиролидини чрез циклоприсъединяване от типа [3+2] на азометинов илид към акрилат. Показано е, че общи структури, като тази на съединение ZQ се присъедияват към ненаситени естери като 71 до получаване на пиролидини от типа на съединение Z2. (O.Tsuge, S. Kanemasa, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T.Yamada, K. Matsuda, J.Org. Chem. 52 2523-30 (1987), и S. Kanemasa , K. Skamoto, 0. Tsuge, Bull .Chem. Soc. Jpn. β2 1960-68 (1989)). Характерен пример, също така, е показан на Схема XII. Силилиминът Z3 реагира с акрилатът 74 в присъствието на триметилсилилов трифлат и тетрабутиламониев флуорид до получаване на желаният пиролидин_75 като смес от изомери. Този метод може да се модифицира за получаване на Nацетамидни производни директно чрез реакцията на 73 и 74 с подходящ бромацетамид (например дибутилов бромацетамид) в присъствието на тетрабутиламониев йодид и цезиев флуорид до получаване на съединение 76.
Схема XIII илюстрира метод за получаване на енантиомерно чистия пиролидин 80, който може по-нататък да се разработи до азотпиролидин. Междинният рацемичен пиролидинов естер 77 (например получен по процедурата, описана в Схема V) е защитен Вос-азот (например чрез обработка с Вос2О) след което естерът се хидролизира (например с използуване на натриев или литиев хидроксид в етанол и вода) до получаване на t-бутилкарбамоилпиролидинкарбонова киселина Z8. Карбоновата киселина се превръща в нейната (+)-цинхонинова сол, която може да рекристализира (например от етилов ацетат и хексан или хлороформ и хексан) до получаване на диастероизометрично чиста сол. Тази диастероизометрично чиста сол може да бъде неутрализирана (например с натриев карбонат или лимонена киселина) до достигане на енантиометрично чиста карбонова киселина Z9. Защитата на азотпиролидинът може да бъде отстранена (например с използуване на трифлуороцетна киселина) и естерът се трансформира при употреба на етанолсолна киселина до получаване на солта SQ. Алтернативно етанолсолната киселина може да се използува за разцепване на защитената група и образуване на естер в един етап. По-нататък азотпиролидинът може да се разработи (например чрез третиране с дибутиламид на бромацетамид в ацетонитрил в присъствието на диизопропилетиламин) до получаване на оптически активното съединение 31. Използуването на (-)-цинхонин ще даде енантиомера-антипод.
Схема XIV описва друга процедура за получаване на пиролидини. Пиролидините могат да се синтезират с използуването на азометинилидно циклоприсъединяване към акрилатно производно като описаното от Cottrell, I.F., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091-97 (1991). По такъв начин азометинилидния прекурсор 82 ( където R55 е водород или метил) се кондензира със заместения акрилат 83( в който R2 е както описания тук, а Rse е нисш алкил) в кисела среда до получаване на заместения пиролидин 84 . Защитената N-група може да се отдели (например чрез хидриране на Nбензилова група ) до получаване на 85, което може да се алкилира при условията, описани по-горе, до създаване на N-заместения пиролидин_83 . Стандартната хидролиза на естера 86 води до получаването на пиролидинкарбоновата киселина 8Z.
Предпочитан метод е показан на Схема XV. Нитровиниловото съединение (88) реагира с бета-кето естера 89 в присъствието на основа като натриев етоксид и подобни или триалкиламин като триетиламин или диизопропилетиламин и подобни или амидин като DBU и подобни, в инертен разтворител като THF, толуол, DMF, ацетонитрил, етилов ацетат, изопропилов ацетат или метиленхлорид и подобни , при температура от около 0° С до около 100° С за време от около 15 минути до цяла нощ , като се получава съединението 9Q. Редукцията на нитрогрупата последвана от циклизация се осъществява например чрез каталитично хидриране с водород, под налягане от около една атмосфера до над 300 p.s.i. в продължение на около 1 час до около 1 ден, на съединението 9Q в инертен разтворител като THF, етилов ацетат, толуол, етанол, изопропанол, DMF или ацетонитрил и подобни, използувайки катализатор на хидрирането като Raney никел, паладий върху въглен, платинов катализатор като платиниев оксид, платина върху въглен или платина върху алуминий и подобни, или родиев катализатор като родий върху въглен или родий върху алуминий и подобни , при което се получава междинния нитрон 91а или смес от нитрона 91а и имина 91Ь. Реакционната смес, състояща се от нитрон или нитрон/иминна смес се обработва с киселина като трифлуороцетна киселина или оцетна киселина, или сярна киселина, или фосфорна киселина, или метансулфонова киселина и подобни, след което хидрирането продължава до получаване на пиролидиновото съединение 92 като цис,цис изомер. Епимеризацията при С-3 се осъществява чрез обработване на съединение 92 с основа като натриев етоксид, калиев t-бутоксид, литиев tбутоксид или калиев t-амилоксид и подобни, или триалкиламин като триетиламин или диизопропилетиламин и подобни, или амидин като DBU и подобни, в инертен разтворител като етанол, етилов ацетат, изопропилов ацетат, THF, толуол или DMF и подобни, при температура от около -20° С до около 120° С до получаване на транс,транс съединението 93. Самото съединение 93 може по избор да бъде сведено до енантиомери посредством реакция с X-R3. Практически чист (т.е. поне 95% от желания изомер) оптически активен (+)-изомер на съединението 93 се получава чрез обработка на смес от (-ь)-изомера и (-)-изомера на съединение 93 с S-(+)бадемена киселина, D-винена киселина или D-дибензоилвинена киселина и подобни, в инертен разтворител като ацетонитрил, етилов ацетат, изопропилов ацетат, етанол или изопропанол и подобни. (+)-Изомерът 93 селективно кристализира като сол, при което (-)-изомерът остава в разтвора. Алтернативно, практически чист (т.е. поне 95% от желания изомер) оптически активен (-)-изомер на съединение 93 може селективно да бъде изкристализиран при реакция на сместа от (+)-изомера и (-)-изомера 93 с L-винена киселина, L-дибензоилвинена киселина или L-пироглутаминова киселина и подобни , при което (-ь)-изомера на съединение 93 остава в разтвора.
Съединение 93 (рацемично или оптически активно) реагира с X-R3, (където X е остатъчна група (например халогенид или сулфонат) и R3 е порано дефинирана), като се използува основа като диизопропилетиламин, триетиламин, натриев бикарбонат или калиев карбонат и подобни, в инертен разтворител като ацетонитрил, THF, толуол, DMF или етанол и подобни, при температура от около 0° С до около 100° С до образуване на междинния естер 94. Естерът може да бъде изолиран или превърнат in situ в карбонова киселина (95), прилагайки условията на хидролиза с основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид и подобни в разтворител като етанол-вода или THF-етанол и подобни.
По-детайлно описание на получаването на някои специфични аналози е дадено в Схеми XVI-XXI. Алифатни β-кетоестери (Схема XVI) могат да бъдат получени чрез добавяне на мед-катализатор на Grignard реактив (например пропилмагнезиев бромид) в ненаситен естер, например, етилов 3,3-диметилакрилат. Полученият естер се подлага на хидролиза, например с натриев хидроксид във воден разтвор на алкохол и се хомолизира по модела на степенно разлагане до съответния β-кетоестер, например чрез активация с използуване на карбонилдиимидазол и кондензация с магнезо62 етоксималонат. Алтернативно, олефиновите β-кетоестери могат да се получат чрез Claisen прегрупиране на съответните алилови алкохоли;
хидролиза и хомолиза по описания по-горе метод дава желаният βкетоестер.
N-алкил-О-алкилови бромохидроксамати се получават съгласно Схема XVII, N-Вос-О-алкилов хидроксамин се алкилира с алкилов халогенид, например използувайки натриев хидрид като основа; двойната връзка се редуцира селективно, например с използуване на водород и паладиев катализатор. След отстраняване на защитената Вос група, например с TFA, се провежда ацилиране на получения амин, например с използуване на бромацетилов бромид.
Описаните в Схема XVI β-кетоестери могат да се превърнат в пиролидинови производни по начина, представен в Схема XVIII. Въвежда се Michael добавка върху нитростиреново производно и се осъществява катализа с основа, например DBU или калиев t-бутоксид; резултантният продукт се хидрира, например с използване на Raney Nickel като катализатор, до получаване на имин, който по-нататък се редуцира, например с прилагане на натриев цианоборхидрид и контролиране на pH. Получава се обща смес от изомери , в която транс, транс е предпочитан.
Схема XIX описва няколко възможности за разлагане на рацемичните пиролидини, описани по-горе. Обработката с хирална киселина, например (8)-(+)-бадемена киселина, може да доведе до кристално производно, което може по-нататък да се обогати чрез прекристализация. Солта може да се измие с основа за екстрахиране на разтворимото вещество и възстановяване на оптически активният пиролидинов продукт. Алтернативно, аминоестерът може да бъде N-защитен (например с Вос-анхидрид) и хидролизиран (например с натриев хидроксид) до получаване на съответната N-защитена аминокиселина. Активирането на киселината, например като пентафлуорофенилов естер, последвано от свързване с хирален нерецемичен оксазолидононов анион, осигурява съответните
Им ацилоксазолидинонови диастереомери които могат да се разделят хроматографски. Алкохолизата на такъв ацилоксазолидинонов диастереомер, последвана от разцепване на защитената N-група, възстановява оптически обогатен аминоестер. Подобна трансформация може да бъде осъществена чрез свързване на защитена аминокиселина с хирален нерецемичен аминоалкохол. След хроматографско разделяне на получените диастеро-мери, амида се разцепва и защитената група се отделя като се получава оптически обогатен продукт.
Оптически активните аминоестери, получени както е описано по-горе, могат да се алкилират (Схема XX) с различни електрофили, например дибутилов бромацетамид, М-бутил,М-алкоксилов бромацетамид, N-(4хептил-М-(3-метил-4-флуорофенил) бромацетамид или ЩП-хидроксиалкил)N-алкил халоацетамид. Хидролизата на получения естер, например с използуване на натриев хидроксид във воден разтвор на алкохол, осигурява продукта.
За един специален клас електрофили, М-(П-хидроксиалкил)-Малкилови халоацетамиди, са възможни по-нататъшни трансформации на алкилирания продукт (Схема XXI). Активирането (например използувайки метансулфонилхлорид) на алкохола, последвано от заместване с халоген (например, използувайки литиев бромид), осигурява съответния халогенид. Заместването на халогенида с амин, например диметиламин, води до получаването на съответния аминоестер, който може да се хидролизира както бе описано по-горе, до получаването на продукта.
I
СХЕМА I
СО2Е
СОзЕ
Смес от v Цис-Цис Транс-Транс Цис-Транс
X-R3
S COjE
СО2Н
Транс-Транс
Смес от | Транс-Транс
Цис-Транс
СО2Е g
Цис-Транс
(
СХЕМА II
СХЕМА III
СОгЕ
Ra
Хал ο = CI, Bn или: .1
СОгЕ
Трайc-Трайα
67 СХЕМА IV
Λ zR3
*-cu _ /-N —R2“V-Ri
s CO2H 0J 4
z 52
' ch2n2
R3 Λ
χ—N R2-\>-R, i R2-<>-Rl I
''‘COjH 0' chn2
54 53
СХЕМА V
Смес от 2
Цис-Цис
Транс-Транс Цис-Транс
Х'_” разделяне
Цис-Цис + Смес от Транс-Транс и Цис-Тране
СХЕМА. VI
,0 j^NHCaH;
Транс-Транс
Г0· оCOOEt
Цис-Транс £
СХЕМА VII
CCu · X) — CCuQ аь ~ 4
ОМе OMe
4Q
VII -продължение
ОМе
СХЕМА VIII
Трана-Трана
СХЕМА IX
zR3 zR’
y—N R2-O-R1 __ r~H R2-\>-Rt
(CH2)m a —► 2 (CHa)m 1
1 CO4H CONH2
s Si I
zR’ X
y-N R2—X.^A-Ri r-N Ra-xJ-R,
(СНг)(п (CH2)m 1
A CN
n^nh
n=n SL
.J
ННН·
£2
СХЕМА X
£1
СХЕМА XI
СО2Е
Ra
RB-NHR»
СХЕМА. XII
СХЕМА XIII
1. BocjO
2. N*OH. EtOH
HaO
W 2Z
.(+) ЦИНХОНИН
2. Рекриетали- s ация от EiOAe/хексан
>. Afc»CO3 но ЕЮН
(♦) il
7-8
СХЕМА XIV
^ОМе
SL
TFA, СН2С12
СОгЯвв
R2
Н2 Pd(OH)2/C
ИзВг
BU4NI ' Nat или
CH3CN
CO2R56
UOH EtOH, Н20
SL
СХЕМА XV
СХЕМА XVII
NaH
R-X
Hz
Pd-C
O BocN' <
I
R
TEA BiCHjCOBr
СХЕМА XVIII
DBU н2 NaBHjCN
Λ Uv ИЛИК01Ви Ra-Ni pH4-5
EtOOC кат, \
СХЕМА. XIX
рацемат (S)-(+)· бадемена киселина рекрист-ия неутЬ-иян
единичен енантиомер
1. EDAC. Fs<peHC*y
N-< 1. NaOMe,
1. Boc20 MeOH
2. NaOH З.рааделАне 2. TFA диастеромери’
единичен енантиомер
рацемат
единичен енантиомер.
СХЕМА XX
Ο
BsJkyR,
R2 NaOH
NR,R2
Нз'0-ψ. χζ^>ψ.
Η3'σψ.
СХЕМА XXI
Съединения, които се използуват като междинни при получаването на съединения от изобретението са:
където η е 0 или 1;
m е от 0 до 6;
W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R10 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, (η) (ο)
и R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (К-алканоил-1Ч-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaJiRbJN-Rcc- , където Re» е арил иЛи арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един от двата радикала R, и R2 е различен от водород;
или тяхна сол;
или съединение с формула:
където η е 0 или 1;
m е от 0 до 6;
W е (a) -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (Ь) -РО3Н2, (с) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2Rie , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
и R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- , където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един от двата радикала R, и R2 е различен от водород; или негова сол;
Предпочитани междинни съединения включват съединенията с формула (ΙΙΐχ (IV) и (V), където теО или 1;
W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група, a R1 и R2 са като дефинираните по-горе; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.
Специално предпочитани междинни съединения са съединенията с формула (III), (IV) и (V), където η и m са 0;
W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група;
и R1 е (I) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (νϊ) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-Nалкил)-аминоалкил и (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси или халоген; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.
Други съединения, които са използувани като междинни за получаване на съединения от изобретението, са:
(VI)
HMM* където η е 0 или 1;
m е от 0 до 6;
R5b е алкилен;
Q е остатъчна група;
W е (a)-C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е, където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (1) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 . където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, но
о (П) (0) но он (Р) (q) (Ο (S) (t) (U)
Ο
I
или
и Rt и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (И-алканоил-Малкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaMRbtJN-Rcc- , където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един от двата радикала R, и R2 е различен от водород;
или тяхна сол;
или съединение с формула:
(VII) R5b - Q
Γ N
или
R, (VIII) където η е 0 или 1;
m е от 0 до 6;
Rsb е алкилен;
Q е остатъчна група;
W е (a) -C(O)2-G .където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2.
(c) -Р(О)(ОН)Е, където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, ’ (d)-CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (ί) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R1B е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rw, но
(П)
он (Р) (q) (Г)
и Rd и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламино-карбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- . където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един или двата от R, и R2 са различни от водород;
или тяхна сол;
Предпочитани междинни съединения включват съединения с формула (VI), (VII) и (VIII), където m е 0 или 1;
R5b е алкилен;
Q е остатъчна група;
W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група;
и R, и R2 са дефинирани по-горе;или практическичист (+)- или (-)-изомер от тях.
Специално предпочитани са съединенията с формула (VI), (VII) и (VIII), където пит едновременно са 0;
R5b е алкилен;
Q е остатъчна група;
W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група;
и R, е (I) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-Ьбутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (N-алканоил-Малкил)аминоалкил и (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.
Други съединения, които са използувани като междинни за получаване на съединения от изобретението, са:
(IX) където η е 0 или 1; m е от 0 до 6;
R5b е алкилен;
Μ*
Rgoa θ водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;
W е (a) -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R18 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино,
он
и R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-Иалкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaMRtJN-Rcc- , където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един или двата от R, и R2 са различни от водород;
или тяхна сол;
или съединение с формула:
или
където пе0или1; m е от 0 до 6;
R5b е алкилен;
R20a е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;
W е (a) -C(O)2-G .където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където Rv е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
HQ (ο) (ρ) (Γ)
Ο
OH
ΝΗ
Ν.
и R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкиА, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (Ν-ηλκθηοηλ-Νалкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc· . където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един или двата от R, и R2 са различни от водород;
или негова сол;
Предпочитани междинни съединения са съединенията с формула (IX), (X) и (XI), където m е 0 или 1;
R5b е алкилен;
R;,^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;
W е (a) -C(O)2-G .където G е водород или защитена карбокси група, и R, и R2 са като дефинираните по-горе; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.
Специално предпочитани междинни съединения са съединенията с формула (IX), X) и (XI), където пит едновременно са 0;
R5b е алкилен;
Raoa е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;
W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група;
и е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4метоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидрокси-фенил, 4-1-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-М-алкил)-аминоалкил и (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил,1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофурнаил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.
Гореизложеното може да бъде разбрано по-добре чрез дадените подолу примери, които са представени за илюстрация и не са предназначени да ограничават обхвата на изобретателската идея. По-долу се използват следните абревиатури: Вос за три-бутилоксикарбонил, Cbz за бензилоксикарбонил, DBU за 1,8-диазобицикло[ 5.4.0]ундек-7-ен, EDCI за 1(З-диметиламинопропил-З-етилкарбодиимидхидрохлорид, EtOAc за етилов ацетат, EtOH за етанол, HOBt за 1-хидроксибензотриазол, Et3N триетиламин, TFA за трифлуороцетна киселина и THF за тетрахидрофуран.
ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Пример 1 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина
Пример 1А
Етилов 2-(4-метоксибензоил)-4-нитрометил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)бутира1
Към етилов (4-метоксибензоил)ацетат (23.0 г, 0.104 мола), получен по метода на Krapcho et al., Org. Syn. 4Z, 20 (1967) и 5-(2-нитровинил)-1,3бензодиоксол (17.0 г, 0.088 мола), разтворен в 180 мл толуол, с нагряване до 80° С и при разбъркване се добавят 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ене (DBU, 0.65 г). Сместа се нагрява до пълно разтваряне на началната нитросуровина. Разтвора се разбърква без нагряване още 30 минути, след което се добавят допълнително 0.65 г DBU. Разбърква се още 45 минути и чрез тънкослойна хроматография (5% етилов ацетат в метиленхлорид) се установява отсъствие на началната нитросуровина. Добавят се 200 мл толуол и органичната фаза се измива със солна киселина и разтвор на NaCI. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, след което се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира чрез силикагел и елюира със смес хексан-етилов ацетат 3:1 до получаване на 21.22 г от желания продукт като смес от изомери и 9.98 г възстановен етилов (4-метоксибензоил)ацетат.
Пример 1В
Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5-дихидро-ЗН-пирол^
Съединението, получено от Пример 1А (21 г), в 500 мл етанол, се хидрира при 4 атмосфери налягане на водород и катализатор Raney никел 2800 (51 г). ( Преди това Raney никела се измива три пъти с етанол.) Катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтвора се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира през силикагел и се елюира с 8.5 % етилов ацетат в метиленхлорид, като се получават 12.34 г от желания продукт.
Пример 1С
Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пирОАИДИН.-3карбоксилат) като смес от цис-иислранс.транси иислранс-нзъмъон
Съединението, получено съгласно Пример 1В (11.89 г, 0.324 мола) се разтваря в 27 мл тетрахидрофуран и 54 мл етанол. Добавят се натриев цианоборхидрид (2.35 г, 0.374 мола) и 5 мг бромкрезолзелено. Към този син разтвор се добавя на капки разтвор на концентрирана солна киселина в етанол в съотношение 1:2 в такова количество, че цветът на разтвора да стане и се запази светложълто-зелен. След като жълтият цвят остане устойчив без да е необходимо добавяне на солна киселина, разтвора се разбърква допълнително 20 минути. Разтворът се концентрира под вакуум, след което се фракционира между хлороформ и воден разтвор на калиев бикарбонат. Органичната фаза се отделя, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира през силикагел и елюира с етилов ацетат-хексан в съотношение 85:15 до получаване на 5.96 г смес от 64 % транс,транссъединение и 34 % цис, транс-съединение. По-нататък се провежда елюиране с чист етилов ацетат, като се получават 0.505 г неопределено твърдо вещество, последвано от 3.044 г чисто цис,нис-съединение.
Пример 1D транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина
Смес от 64% транс,транс- и 34% цис, транс-пиролидини (сместа, получена от Пример 1С) (5.72 г, 15.50 ммола), етилдиизопропиламин (4.20 г , 32.56 ммола) и N-пропилбромацетамид (3.42 г,19.0 ммола), получен по метода на Weaver W.E. и Whaley, W.M., J.Amer.Chem. Soc., 69; 515 (1947), в 30
100 мл ацетонитрил, се нагрява при 50° С в продължение на 1 час. Разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в толуол, смесва се с разтвор на калиев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 7.16 г продукт под формата на смес от транс, транс- и цис, транс- етилови естери.
Тази смес се разтваря в разтвор на 50 мл етанол и 15 мл вода, съдържаща 5.00 г натриев хидроксид и се разбърква три часа при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум, след което се добавят 60 мл вода. Сместа се екстрахира с етер до отделяне на нереагиралия цис, транс- етилов естер. Водната фаза се обработва със солна киселина до слабо помътняване. По-нататък се извършва неутрализация с оцетна киселина до получаване на непречистен киселинен продукт. Този продукт се филтрува и пречиства чрез разтваряне в тетрахидрофуран, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и изкристализира от етер до получаване на 3.230 г от съединението в заглавието, температура на топене 151-153 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.49 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.84 (d, J = 16 Hz, 1H ), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.20 ( d, J=16 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J=10 Hz,1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, J=8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8 Hz, J=1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2H), 7.02 (d, J=1 Hz, 1H),7.40 (d, J = 9 Hz, 2H).
Пример 2 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1{аминокарбонилмет.ил)7пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използва методът, описан в Пример 1D, 300 мг от сместа, съдържаща 64% транс,транс- и 34% цис,транс- пиролидини (получена в
Пример 1С), 220 мг диизопропилетиламин и 184 мг йодоацетамид реагират при 45 °C в 1 мл ацетонитрил до получаване на 291 мг смес на транс, транс- и цис, транс- N-алкилирани естери. Една част (270 мг) се хидролизира с 200 мг NaOH в 1 мл вода и 3 мл етанол; за отделянето на нереагиралият цис, транс- етилов естер се използува екстракция с хлороформ.
101
Процедурите по отделянето и пречистването, описани в Пример 1D, се използват за получаване на 134 мг от съединението в заглавието; температура на топене 246-248 °C. *Н NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2.61 (d, J =16 Hz, 1H), 2.71 (t, J=9 Hz, 1H), 2.90 (t, J=9 Hz, 1H ), 2.98 (d, J=16 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m , 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10 Hz,1H), 6.00 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.90 (d, J=8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H).
Пример 3 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол--5-ид)г1г(4г флуорбензил)-пиролидин-3-карбонова киселина
По метода, описан в Пример 1D, 300 мг от сместа, съдържаща 64 % транс,транс- и 34% цис,транс-пиролидини (смес, получена по Пример 1С), 220мг диизопропилетиламин и 185 мг 4-флуорбензилов бромид при стайна температура реагират в продължение на 3 часа с 1 мл ацетонитрил до получаване на 387 мг смес от транс, транс- и цис, rpawc-N-алкилирани естери. Една част (360 мг) се хидролизира с 250 мг NaOH в 1 мл вода и 4 мл етанол до получаване на 160 мг от съединението в заглавието под формата на аморфен прах. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2.74 (t, J=9Hz, 3H), 2.95 (t, J=7 Hz, 1H), 2.98 ( d, J=14 Hz, 1H ), 3.07 (dd, 9 Hz, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.70 (d, J=9 Hz, 1H), 3.78 (d, J=14 Hz,1H), 3.81 (s, 3H), 5.92 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.207.25 (Μ, 1H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H).
Пример 4 гранс.транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2етоксиетил)-пиролидин-3-карбонова киселина
По метода, описан в Пример 1D, 300 мг от сместа, съдържаща 64 % транс,транс- и 34% циртранс-пиролидини (смес, получена по Пример 1С), 220мг диизопропилетиламин и 152 мг 2-брометилов етер се кипят под обратен хладник с 1.5 мл ацетонитрил в продължение на 3 часа (температура
102 на нагряване 95 °C) до получаване на 346 мг смес на транс, транс- и цис, транс-естери. Хидролизата с 250 мг NaOH в 1 мл вода и 3 мл етанол осигуряват 140 мг от съединението в заглавието; т. топене 88-90 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.25 (t, J=7 Hz, 3H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 6H), 3.67 (d, J=10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 5 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1ч[2г пропоксиетил)-пиролидин-3-карбонова киселина
По метода, описан в Пример 1D, 520 мг от сместа, съдържаща 64 % транс, транс- и 34% цис, транс-пиролидини (смес, получена по Пример 1С), 364 мг диизопропилетиламин, 50 мг калиев йодид и 350 мг 2хлоретилпропилов етер реагират при 125 °C с 0.5 мл ацетонитрил в продължение на 4 часа до получаване на 517 мг от сместа транс, транс- и цис,транс - естери. Една част (500 мг) се подлага на хидролиза с 315 мг NaOH в 1 мл вода и 4 мл етанол до получаване на 225 мг от съединението в заглавието под формата на аморфен прах. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.53 (секстет, J=7 Hz, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.30 (d, J=7 Hz, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J=8 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 6 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(2^ метоксиетокси)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 6А
Етилов транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат юз
Към чистото цис,цис-съединение, получено съгласно Пример 1С (3.02 г) и разтворено в 10 мл етанол, се добавят 20 капки 21% разтвор на натриев етоксид в етанол. Реакционната смес се подлага на кипене под обратен хладник през нощта, като през това време се проверява чрез тънкослойна хроматография за отсъствие на изходната суровина. NaOEt се неутрализира с HCI в етанол и разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се усвоява от толуол и се екстрахира с калиев бикарбонат във вода. Толуолът се изсушава над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаване на 2.775 от съединението в заглавието, което се пречиства чрез TLC (етилов ацетат)
Пример 6В транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-б_ензодиоксол-5-ил)--_1 -[2-(2г метоксиетокси)етил] -пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилага методът, описан в Пример 1D, 250 мг от съединението, получено съгласно Пример 6А, 150 мг 2-(2-метоксиетокси)етилов бромид и 175 мг диизопропилетиламин в 1 мл ацетонитрил се нагряват при 100°С три часа до получаване на 229 мг транс, транс-естер. Една част (200 мг) се хидролизира с 125 мг NaOH в 1 мл вода и 2 мл етанол до получаване на 151 мг от съединението в заглавието като аморфен прах. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) б 2.9-3.9 (m, 13H), 3.81 (s, 3H), 4.49 (d, J=10 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.79 (d, J=8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 7 траяс,траяс-2-(4-Метоксифенил) -4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[.2r42r пиридил)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението, получено съгласно Пример 6А (250 мг), 2-винилпиридин (355 мг) и една капка оцетна киселина се разтварят в 2-метоксиетанол и се разбъркват при 100°С в продължение на 2.5 часа. Добавя се толуол и разтвора се промива с разтвор на калиев бикарбонат. Изсушава се над
104 калиев бикарбонат и се концентрира под вакуум. Към разтвора се добавя още толуол и отново се концентрира. Това се извършва до отстраняване на миризмата от 2-винилпиридин. Остатъкът се усвоява от горещ хептан, филтрува се за отделяне на малкото количество неразтворени примеси и се концентрира под вакуум до получаване на 225 мг междинен естер. Естерът се хидролизира по метода, описан в Пример 1D и се получават 202 мг от съединението в заглавието като дихидрат; т. на топене 77-80 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.8-3.3 (m, 6Н), 3.55-3.70 (m, 2Н), 3.76 (s, ЗН), 3.99 (d, J =10 Hz, 1H), 5.92 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.40 (d, J=4 Hz, 1H).
Пример 8 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-илМ(морфолин-4-викарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към съединението, получено съгласно Пример 6А (300 мг) и 164' мТ триетиламин, разтворен в 2 мл метиленхлорид и охладен в ледена баня, се добавят 146 мг 1-морфолинкарбонилов хлорид. Сместа се разбърква три часа при стайна температура. Добавя се толуол и разтвора се промива с разтвор на калиев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на междинен естер. Естерът се хидролизира по метода, описан в Пример 1D до получаване на 288 мг от съединението в заглавието; т. на топене 244-246 °C. 1Н NMR (DMSO-d6,300 ΜΗζ) δ 2.96 (dd, J=12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.85 (m, 3H), 5.10 (d, J=10 Hz,1H), 5.99 (d, J=1Hz, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.87(d, J=9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.25 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 9 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5+1лЕ1(бутиламинокарбонил)-пиролидин-З-карбонова киселина
105
Съединението, получено съгласно Пример 6А (300 мг), се разтваря в 2 мл тетрахидрофуран и се охлажда в ледена баня, след което към него се добавят 88 мг бутилов изоцианат. След престой при стайна температура 40 минути към сместа се добавя толуол и разтвора се концентрира под вакуум до получаване на междинен естер. Естерът се хидролизира по метода, описан в Пример 1D до получаване на 232 мг от съединението в заглавието; т. на топене 220-221 °C. 1Н NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 0.78 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10 (секстет, J=7 Hz, 2H), 1.22 (квинтет, J=7 Hz, 2H), 2.78-3.05 (m, 3H), 3.403.56 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.93 (d, J=9 Hz,1H), 5.80 (t, широко, J =7Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 6.88(d, J=9 Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.12 (d, J =19 Hz, 2H).
Пример 10 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(4метоксифениламинокарбонил)-3-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението, получено съгласно Пример 6А (300 мг), се обработва с 133 мг 4-метоксифенилов изоцианат по процедурата, описана в Пример 9. Полученият естер се хидролизира с NaOH по метода, описан в Пример 1D до получаване на 279 мг от съединението в заглавието.; т. на топене 185-187 °C. Ή NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 3.23 (dd, J=12 Hz, 13 Hz, 13.55-3.68 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.50-4.65 (m, 1H), 5.06 (d, J=10Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.72 (d, J=9 Hz, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 6.92 (d, J=9 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 11 транс, тр<анс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодийкСол-5-ил)-1ацетилпиролидинтЗикарбонова киселина
Съединението, получено в Пример 6А (250 мг) в 0.5 мл толуол, се третира с 200 мг оцетен анхидрид, разбърква се два часа при стайна температура, след което се прибавя вода и оцетната киселина се неутрализира с калиев бикарбонат. Сместа се екстрахира с толуол до получаване на
106
273 мг междинен естер. Част от естера (200 мг) се хидролизира като се прилага методът от Пример 1D до получаване на 211 мг от съединението в заглавието; т. на топене 248-250 °C. Ротационните изомери се наблюдават при NMR. 1Н NMR (DMSO-d6,300 ΜΗζ) δ 1.55 и 2.00 (s, ЗН), 2.94 и 3.03 (dd, J =12 Hz, 13 Hz, 1Н), 3.3-3.6 (m, 2Η), 3.72 и 3.76 (s, ЗН), 4.12 и 4.28 (dd, J=12 Hz, 7 Hz, 1H), 4.95 и 5.04 (d, J=10 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.75-6.87 (m, 3H), 6.95 и 7.04 (d, J=9 Hz, 2H), 7.18 и 7.32 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 12 транс. гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1:(2^ фуроил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Към съединението, получено според Пример 6А (300 мг) и 164 мг триетиламин, разтворен в 2 мл метиленхлорид и охладен в лед, се добавят 138 мг 2-фуроилхлорид. Сместа се разбърква 30 минути при стайна температура, след което се обработва по процедурите, описани в Пример 8 до получаване на междинен естер. Естерът се хидролизира по процедурата, описана в Пример 1D до получаване на 269 мг отсъединението в заглавието като аморфен прах. 1Н NMR (DMSO-d6,300 ΜΗζ) δ 3.06 (dd, J=2 Hz, 13 Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.19 (d, J=10 Hz, 1H), 6.67 (m, 8H), 7.8-7.9 (m, 1H).
Пример 13 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (фенидаминокарбонил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Изхождайки от съединението, получено съгласно Пример 6А, фенилизоцианат и процедурите, описани в Пример 9, се получава съединението от заглавието; т. на топене 209-211 °C. 1Н NMR (DMSO-d6,300
ΜΗζ) δ 3.03 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H),3.70 (m, 1H), 3.72 (s, ЗН), 4.15 (m, 1H),
5.13 (d, 1H), 6.00 (m, 2H), 6=88 (m, 5H), 7.07-7.20 (m, ЗН), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (bs, 1H).
107
Пример 14 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1_(алилламинокарбонилметил)- пиролидин -З-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 138-140 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2.84 (d, 1H), 2.90-3.10 (dt, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72-3.97 (m, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 5.13 (bd, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74-6.97 (m, 5H), 7.38 (d, 2H).
Пример 15 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-1пбутиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 105-107 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.90 (t, ЗН), 1.30 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.87-3.35 (m, 6H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, ЗН), 5.97 (s, 2H), 6.75-6.92 (m, 5H), 7.28 (d, 2H).
Пример 16 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-(η-προππΛ)-Νметиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието като аморфно твърдо тяло. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.73, 0.84 (2t, ЗН), 1.49 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.85 (2s, ЗН), 2.95-3.20 (m, ЗН), 3.20-3.40 (m, 1 Η), 3.40 (d, 1H),3.60 (m, 1H), 3.79 (s, ЗН), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (d, 2H).
Пример 17 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(пиролидин-1-_ илкарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
108
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието като аморфно твърдо тяло. 1Н NMR (CDCI3, 300
MHz) δ 1.40-1.70 (m, 6H), 2.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.24-3.43 (m, 5H),
3.60 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.80 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.80-6.90 (m, ЗН), 7.04 (d, 1H), 7.30 (d, 2H).
Пример 18 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(изобутиламинокарбонилметилМиролидин-3-карбонова .киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 175-177 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.87 (dd, 6H), 1.75 (септет, 1 Η), 2.85 (d, 1H ), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.23 (d, 1 Η), 3.40 (m, 1 Η), 3.58-3.67 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 3.89 (d, 1 Η), 5.92 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.40 (d, 2H).
Пример 19 ч
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензо диоксол-5-иа)_-1(ииклопентиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 137-139 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.34 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.90 (t, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.75-6.95 (m, 5H), 7.27 (m, 2H).
Пример 20 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(морфолин-4иламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието като аморфно твърдо тяло. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2.82 (d, 1H),3.00 (m, 2H),3.24 (m, 1H), 3.30-3.52 (m, 4H), 3.52-3.75
109 (m, 8H), 3.80 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (d, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (d, 2H).
Пример 21 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-феноксиетил)пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 4, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо тяло. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.82 (m, 1Н), 2.96 (dd, 1Н), 3.13 (m, 1Н), 3.32 (m, 1Н ), 3.51-3.70 (m, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 4.00 (d, 1Н), 4.07 (m, 2Н), 5.91 (s, 2Н), 6.72 (d, 1Н), 6.80-6.95 (m, 6Н), 7.03 (d, 1Н), 7.22 (dd, 2Н), 7.39 (d, 2Н).
Пример 22 транс, тра/ус-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2метоксиетиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието;т. на топене 107-109 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.82 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 3.21 (d, 1H),3.38(m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.01 (d, 1H),7.38 (d, 2H).
Пример 23 транс. тр<амс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-бутоксиетил)пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 4, се получава съединението в заглавието; т. на топене 53-55°С. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.88 (t, J =7 Hz, 3H), 1.32 (секстет, J = 7 Hz, 2H), 1.50 (пентет, J = 7 Hz, 2H), 2.27 (tt, J=6 Hz, 6 Hz, 1H), 2.92 (q, J=10 Hz, 2H), 3.35 (t, J=7Hz, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.68 (d,J=10Hz, 1H),3.78 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J= 8Hz, 1H), 6.83 (d, J=9Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.06 (d, J=2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H). MS m/e 442 (M+H)+.
110
Пример 24 тра/ус,транс-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксиф_енил)-1(пропиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1 и замествайки етилов (4-метоксибензоил)-ацетат с етилов 1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)ацетат и 5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол-5-ил с 4-(2-нитровинил)анизол, се получава съединението в заглавието; т. на топене 97-99 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, J=7 Hz, 3H), 1.39 (секстет, J=7 Hz, 2H),2.72(d, J=16Hz, 1H),2.74 (t, J=10Hz, 1H), 2.80-3.10 (m, 4H), 3.26-3.38 (m, 1H),3.53 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (d, J=10 Hz, 2H), 7.80 (t, J=6 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+.
Пример 25 транс, транс-2-Q ,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)-1 -(2пропоксиетил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 5 и замествайки етиловия (4-метоксибензоил)ацетат с етилов 1,3-бензодиоксол-5илкарбонил)-ацетат и 5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол-5-ил с 4-(2нитровинил)анизол, се получава съединението в заглавието; т. на топене 6769°С.1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J =7 Hz, 3H), 1.56 (секстет, J=7 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.78-3.00 (m, 3H), 3.32 (t, J=7 Hz, 2H), 3.45-3.57 (m, 4H), 3.73 (m, 1H),3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.22 (d, J=8 Hz, 1H), 6.85 (d,
J=8Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), MS (DCI/NH3) m/e 428 (M + H)+.
Пример 26 тра^1фа/ус-2-(113-Бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксиф.енил)-1-[2-(2метоксиетокси)етил]- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 4 , заместване на изходните материали по начина, описан в Пример 25 и използуване на 2-(2Ill метоксиетокси)етилбромид за алкилиране на азотпиролидина, се достига до съединението в заглавието; т. на топене 85-86 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.18-3.90 (m, 15H), 3.79 (s, 3H), 4.57 (d, J=8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.91 (d,J=8Hz, 1H), 6.95 (d, J=9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1 Hz, 1H), 7.37 (d,J=(Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 444 (M+H)+.
Пример 27 транс. транс-2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)-1-(2бутоксиетил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 4 , заместване на изходните материали по начина, описан в Пример 25 и използуване на 2етоксиетилбромид за алкилиране на азотпиролидина, се достига до съединението в заглавието; т. на топене 54-56 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J =7 Hz, 3H), 1.44 (секстет, J=7 Hz, 2H), 1.52 (пентет, J=7 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.74-2.98 (m, 3H), 5.93 (dd, J=6 Hz, 1Hz, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.74 (dd, J=9 Hz, 3H), 6.96 (s, 1H),7.36 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 28 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксан-6-ил)-1(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина Като се използува процедурите, описани в Пример 1 и като се замесва 5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол със 6-(2-нитровинил)-1,4-бензодиоксан се достига до съединението в заглавието; т. на топене 80-81 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.49 (секстет, J=7 Hz, 2H), 2.78 (d, J=16 Hz, 1H), 2.92 (t, J=10 Hz, 1H), 3.05-3.43 (m, 5H), 3.24 (d, J=16 Hz, 1H), 3.523.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (t, J=10 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 6.74-6.93 (m, 5H), 7.29 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 455 (M+H)+.
. Пример 29 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
12
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, като се замести 5-(2-нитровинил-1,3-бензодидксол с 6-(2-нитровинил)-1,4-бензодиоксан и като се алкилира азотпиролидйнът с N-метил-М-пропилов бромацетамид се достига до съединението в заглавието; т. на топене 74-76 °C. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.73, 0.83 (2t, J=7 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.85 (2s, 3H), 2.96-3.15 (m, 3H), 3.27-3.42 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.22 (s, 4H), 6.80-6.98 (m, 5H), 7.32 (d, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)+.
. Пример 30 транс. траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νбутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.86 (2t, ЗН), 1.04-1.50 (m, 4H), 2.85 (2s, ЗН), 2.93-3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (s, ЗН), 3.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83-6.95 (m, ЗН), 7.03 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H).
. Пример 31 тр^с.транс-2-(4-Метокси-2-метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Н-метил-Н-бутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина .Пример 31А
Етилов 2-(4-1У1етокси-.2-метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1А и 1В и като се замести етиловия (4-метоксибензоил)ацетат с етилов (4-метокси-2-метокси113 метоксибензоил)ацетат се получава етилов 2-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5-дихидро-ЗН-пирол-3-карбоксилат.
Горният дихидропиролкарбоксилат (3.0 г, 7.0 ммола) се разтваря в 20 мл метанол, обработва се с 500мг 10 % Pd/C и се оставя във водородна атмосфера за 32 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане. Хроматографира се върху силикагел, елюирайки с етилов ацетат до получаване на съединението в заглавието (1.9 г, 63 %) като цис,цисизомер.
.Пример 31В транс,транс-2-(4-Метокси-2-метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М-метил-М-бутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението, получено съгласно Пример 31 А, се епимеризира чрез процедура, описана в Пример 6А. Полученото транс, транс съединение (100 мг, 0.23 ммола) след това се обработва по процедурата, описана в Пример 1D, като вместо N-пропилов бромацетамид се използува N-метил-М-бутилов бромацетамид и се получава съединението в заглавието (75 мг, 62 %); т. на топене 65-67 °C. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) 5 0.64-0.68 (2t, J=7 Hz, 3H), 1.14,1.12 (2 секстет, J = 7 Hz, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 2.86,2.89 (2s, 3H), 2.95-3.42 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.43-3,65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (t, J=7 Hz, 1H), 5.09 (q, J=7Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55 (dd, J=3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (2t, J=1Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=3 Hz, 1 H).
. Пример 32 ]^нсцранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5.-ил)-1 -(3етоксипропил)- пиролидин-5-он-карбонова киселина
Пример 32А
Ц4
Етилов 2-(4-Метоксибензоил)-3-карбометокси-1.З-бензодиоксол-5пропионат
Към етилов (4-метоксибензоил)ацетат (4.44 г, 0.02 ммола), разтворен в 20 мл безводен THF, се добавят на порции 480 мг NaH. Сместа се разбърква 30 минути в азотна атмосфера при температура на околната среда. Добавя се метилов (1,3-бензодиоксол-5-ил)бромацетат (5.46 г, 0.02 мола) в 5 мл THF. Сместа се разбърква през нощта при температурата на околната среда, разрежда се с 200 мл EtOAc и се измива с вода и солна луга. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на съединението в заглавието (7.67 г, 92 %), което се използува по-нататък без пречистване.
Пример 32В
Етилов 1-(3-етоксипропил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)4,5-дихидро-5-оксо-1 Н- пирол-3-карбоксилат
Смес от съединението, получено съгласно Пример 32А (700 мг, 1.69 ммола), 3-етоксипропиламин (348 мг, 3.38 ммола) и 1 мл оцетна киселина в запоена тръба се нагрява 18 часа при 125 °C. След охлаждане до стайна температура към съдържимото в тръбата се добавят 5 мл вода и сместа се екстрахира с етилов ацетат (2x100 мл). Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и солена луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира през силикагел и се елюира с хексангетилов ацетат в съотношение 3:2, при което се получават 330 мг (42%) от съединението в заглавието.
Пример 32С
Етилов 1 -(3-етоксипропил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-5-он-З-карбоксилат
Съединението, получено съгласно Пример 32В (300 мг, 0.64 ммола) в 15 мл метанол се подлагат на редукция със 100 мг 10% Pd/C в атмосфера на
115 водород в продължение на 3 часа при температура на околната среда. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението в заглавието.
Пример 32D транс. тракс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(3етоксипропил)- пиролидин-5-он-З-карбонова киселина
Към съединението, получено съгласно Пример 32С (100 мг, 0.21 ммола), разтворено в 1 мл етанол, се добавят 3 капки 21% разтвор на натриев етоксид в етанол. Сместа се нагрява до 70-80 °C за 3 часа, след което се добавя разтвор на натриев хидроксид (100 мг) в 1 мл вода и нагряването продължава допълнително още 1 час. Реакционната смес се охлажда до температурата на околната среда, етанолът се отстранява при понижено налягане, към остатъка се добавя вода и накрая се промива с етер. Водната фаза се неутрализира с 3 М HCI и се оставя да престои през нощта. Бялото кристално твърдо вещество се събира чрез филтруване като се получава съединението в заглавието (60 мг, 64%); т. на топене 134-140 °C. 1Н NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1.04 (t, J =7 Hz, 3H), 1.55 (секстет, J=7 Hz, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.93 (dd, J=9Hz, 1H), 3.25 (t, J=7Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H),3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J=10 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.74 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8Hz, 2H), 7.38 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442(M+H)+.
Пример 33 транс. трал/с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(3метоксибензил)- пиролидин-5-он-З-карбонова киселйна
Като се следва процедурата, описана в Пример 32 и се замести 3етоксипропиламина с 3-метоксибензиламин, се получава съединението в заглавието (123 мг, 65%); т. на топене 150-152 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.96 (dd, J=8Hz,10Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (d, J=10Hz, 1H), 4.58 (d, J=8Hz, 1H), 4.92 (q, J=16 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55-6.63 (m, 2H),
116
6.82 (d, J=8Hz, 4H), 6.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 475(M+H)+.
Пример 34 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н,Ндиизоамил-аминокарбонилметил)- пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава под формата на аморфно твърдо вещество като се използват процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.70-0.90 (m, 12H), 1.10-1.60 (m, 10H), 2.75 (d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.40 (d, J=10 Hz, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J=12 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (dd, J=1Hz, 3Hz, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J=2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 35 транс. 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N, N-дипентиламинохарбонилметил)- пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава под формата на аморфно твърдо вещество като се използват процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, 6Н), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 8H), 1.40-1.51 (m, 2H), 2.72 (d, J=13 Hz, 1H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.25-3.50 (m, 3H), 3.37 (d, J=13Hz, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.70 (J=10Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.92 (dd, J=2Hz, 5Hz, 2H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 2H).
\
Пример 36 транс, транс-2-(4-МетоксифевилЬ4Д1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н,Н-ди(2м_етоксиетил)аминокарбонилметил)- пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се използват процедурите, описани в Пример 1; т. на топене 120-122 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2.82 (d, J = 13Hz, 1H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.23 (s,
117
ЗН), 3.20-3.70 (m, 11Н), 3.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.92 ( dd, J = 2Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 2H).
Пример 37 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-хексанил)Като се използуват процедурите, описани в Пример 4, 200 мг от чистия транс, транс изомер, съединението, получено от Пример 6А, реагират със 109 мг 1-бромо-2-хексан, получен по метода, описан в Perkin I, 2004 (1987), в продължение на 1 час при температура 55 °C, като се достига до 226 мг междинен естер. Естерът се хидролизира с NaOH в етанол-вода за 3 часа при стайна температура до получаване на 175 мг от съединението в заглавието. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.00 (t, J=7Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.96 (dd, J=7Hz, 13 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=18Hz, 2Hz, 1H), 3.15 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 3.26 (t, J=18 Ηζ,ΙΗζ, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J=9Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J=2Hz, 1H), 7.22 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 38 транс, rpaw-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензод иоксол-5-ил)-1-(N-циклопропилметил-И-пропиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 167-169 °C. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.1 (m), 0.05 (m), 0.120.25 (m), 0.32-0.51 (m), 0.67 (2 триплета, ЗН), 0.90-1.00 (m), 1.20-1.55 (m) , 2.72 (d, J = 13Hz, 1H), 2.85-3.29 (m, 4H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.65-3.73 (2 дублети, J = 10Hz, 2 Hz, 1H) 3.78 (s, 3H), 5.95 (2синглета, 2H), 6.72 (2 дублета, 2H), 6.80-6.90 (m, ЗН), 7.00 и 7.05 (2 дублета, J=9Hz, 2Н).
118
Пример 39 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метил-Мпентиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7Hz, ЗН), 1.00-1.08 (m ), 1.13-1.32 (m), 1.35-1.50 (m), 2.72-2.82 (2 дублета, J = 13Hz, 1H), 2.83 и 2.86 (2 синглета, ЗН), 2,92-3.20 (m, ЗН) , 3.223.45 (m, ЗН), 3.52-3.62 (m, 1 Η), 3.72 (2 дублета, 1Н) 3.75 и 3.76 (2 синглета, ЗН), 5.92 (2 синглета, 2Н), 6.72 (d, J = 8Hz, 1 Η), 6.80-6.87 (m, ЗН), 7.03 (2 дублета, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 1H).
Пример 40 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мдиизобутиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 141-143 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.54 (d, J=7Hz, ЗН), 0.70-0.90 (3 дублета, J=7Hz, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H ), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.67 ( d, J=13Hz, 1H), 2.70 (d, J=13Hz, 1H), 2.84 (dd, J=6Hz,15Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.20 (dd, J=9Hz, 15Hz, 1H), 3.35 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.70 (d, J=9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (dd, J=2Hz, 2Hz, 1H), 6.72 (d, J=9Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J=2Hz, 1H), 7.31 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 41 транс. т?анс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Ν-(2пропинил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
119
2.09 и 2.32 (2 триплета, J=2Hz, 1Н), 2.80-3.10 (m, ЗН ), 2.90 и 2.99 (2 синглета, ЗН), 3.35-3.50 (т, ЗН) , 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 4.03 (d, J=13Hz, 1Н), 4.00-4.30 (т, ЗН), 5.93 (s, 2Н), 6.72 (2 дублета, J=8Hz, 1Н), 6.80-6.90 (т, ЗН), 7.02 и 7.11 (2 дублета, J=2Hz, 1Н), 7.30 ( 2 дублета, J=9Hz, 2Н).
Пример 42 трансдраА/с-2-(4-Меток£и.фенил)-4-(1,3-бензодио.ксол:5-иА).-.1-4Н:Мб1ил:М-(пхексил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.85 (2 триплета, J=7Ηζ, ЗН), 1.00-1.50 (m, 8Н), 2.72-2.82 (2 дублета, J=13Hz, 1Н), 2.81 и 2.86 (2 синглета, ЗН), 2.92-3.20 (т, ЗН), 3.22-3.45 (т, ЗН), 3.52-3.62 (т, 1 Н), 3.72 (2 дублета, 1Н), 3.75 и 3.76 (2 синглета, ЗН), 5.94 (2 синглета, 2Н), 6.72 (d, J=8Hz, 1Н), 6.80-6.87 (m, ЗН), 7.03 (2 дублета, J = 2Hz, 1Н), 7.30 (d, J=9Hz, 1Н).
Пример 43
Л2ацс.7-ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н,1\1-ди(пбутил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 123-125 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.79 (t, J=7Hz, ЗН), 0.85 (t, J=7Hz, 3H), 1.00-1.50 (m, 8H ), 2.74( d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.09 (m, 4H), 3.23-3.50 (m, 3H), 3.38 (d, J=13Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J=10Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.93 (dd, J=2Hz, 4Hz,), 6.71 (d, J=8Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 3H), 7.03 (d, J=2Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+. Анал. изчисл. за C29H38N2O6: C, 68.21; H, 7.50; N, 5.49. Установено: C, 68.07; H, 7.47; N, 5.40.
Пример 44
120 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N, NД14етидаминокарб.онилметил)-лиролидин -З-карбонова киселина Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 132-134 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0.98 (t, J=7Hz, ЗН), 1.06 (t, J=7Hz, 3H), 2.78 ( d, J=13Hz, 1H), 2.953.20 (m, 4H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.76 (d, J=12Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 45 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νфениламинокарбонилметил)- пиролидин -З-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. *Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.75-2.85 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1 Η), 3.18 (s, ЗН), 3.40-3.58 (m, 2H),3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J=12Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (m, ЗН), 7.00-7.12 (m, 5H), 7.82-7.92 (m, 3H).
Пример 46 транс, тра/УС-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νциклохексиламинокарбонилметил)- пиролидин -З-карбонова киселина Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1.00-1.85 (m, 10H), 2.72 и 2.78 (2 синглета, ЗН), 2.75-2.82 (2 дублета, J=12Hz, 1Н), 2.96-3.22 (т, ЗН), 3.40-3.65 (т, ЗН), 3.68 и 3.82 (2 дублета, J=10Hz, 1Н), 3.77 и 3.78 (2 синглета, ЗН), 5.92 (s, 2Н), 6.72 (2 дублета, J=8Hz, 1Н), 6.82-6.88 (т, ЗН), 7.02 (2 дублета, J=2Hz, 1Н), 7.30-7.40 (2 дублета, J=9Hz, 2Н).
121
Пример 47 транс, траАУС-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н.М-ди(ппропил)аминокарб.Рнилметил).-.лирОАидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието ; т. на топене 170-172 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.69 (t, J = 7Hz, 3H), 0.85 (t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.55 (m, 4H), 2.72 (d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H ), 3.25-347 (m, 4H) , 3.35-3.62 (m, 1H), 3.72 (d, J=9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, d, J=8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m,3H), 7.02 (d,J=2Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 48 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νизобутиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. Ротационните изомери се виждат на NMR. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.65-0.85 (4 дублета, J=7Hz, 6Н), 1.75-1-95 (m, 1Н), 2.80 и 2.90 (2 синглета, ЗН), 2.90-3.10 (m, 4 Н), 3.10-3.65 (т, 4Н), 3.74 9S, ЗН), 3.81 и 3.88 (2 дублета, J=102Hz, 1Н), 5.93 (s, 2Н), 6.72 (d, J=8Hz, 1Н), 6.80-6.90 (т, ЗН), 7.02 (2 дублета, J=2Hz, 1Н), 7.80-7.90 (2 дублета, J=9Hz, 2Н).
Пример 49
Алтернативно получаване на
Етилов 2-(4-метоксибензоил)-4-нитрометил-3-(1,3-бензодиоксолг5-ил)бутират
Пример 49А
Е-2-(3,4-метилендиоксифенил)-1-нитроетен
Към разтвор на пиперонал (75г, 500ммола) в метанол (120мл) при 10°С и разбъркване се добавят нитроетан (27.1 мл, 500 ммола, 1 екв.) и на капки натриев хидроксид (21 г, 525 ммола, 1.05 екв.) във вода, в количество,
122 достатъчно за достигане на общ обем 50 мл, като се поддържа температура между 10 и 15 °C. Реакционната смес започва да се охлажда, превръщайки се в масивна паста. Сместа се разбърква 30 минути до свършване на добавките, след което се разтваря с ледена вода (около 350 мл), като се поддържа температура по-ниска от 5 °C, докато се получи разтвор. Този разтвор се излива на тънка струя (така, че да пада почти на капки) в силно разбъркван разтвор на 36% солна киселина (100мл) във вода (150 мл). Утаеното (нитростирол) жълто твърдо вещество, обединено чрез филтруване, се промива с вода (1.5 л) докато филтратът стане неутрален. Масата върху филтъра се изсушава на въздух, след което се подлага на рекристализация от горещ етанол (3 л), като се добива Е-2-(3,4метилендиокси)-нитростирол под формата на жълти иглести кристали. (53 г, 55%). 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ 7.94 (1Н, d, J=13.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=13.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J=7.5 и 2Hz), 7.01 (1H, d, J=2 Hz), 6.87 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.06 (2H, s). MS (DCI/NH3) m/e 194 (M+H)+, 211 (M+H+NH3)+.
Пример 49B
Етилов 2-(4-Метоксифенил)оксо-4-нитро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-бутират
Към хомогенизиран разтвор на нитростирол, получен по Пример 49А (14.17 г, 73.34 ммола, 1.2 екв.), в смес с пропан-2-ол (75 мл) и тетрахидрофуран (175 мл) при стайна температура се добавя внимателно разтвор на етилов (4-метоксибензоил)ацетат (11.5 г, 51.7 ммола) в THF (50 мл) и след него 1,8-диаза-бицикло[5,4,0]ундек-7-ен (DBU) (0.45 мл, 3.0 ммола, 0.05 еквивалента.). Получената смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, след което се добавя още DBU (0.45 мл, 3.0 ммола, 0.05 екв.). Сместа се разбърква по-нататък още 1 час и летливите вещества се отделят под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, като се елюира с 20% етилов ацетатхексани, сменяйки го с 25% етилов ацетат-хексани, докато целия продукт елюира. Разтворителите се отделят под вакуум, като се получава
123 нитрокетоестер (19.36 г, 76 %) под формата на вискозно масло. Диастеромерите се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ 8.06 (2Н, d, J=9Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz), 6.96 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 6.65 (1H, d, J=3 Hz), 5.95 (2H, s), 5.89 (1H, d, J=4Hz), 5.88 (1H, d, J=4Hz), 4.90-4.60 (3H, m), 4.39 (1H, m), 4.18 (1H, q, J=7Hz), 3.94 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 1.19 (3H, t, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 416 (M+H)+ , 433 (M+H+NH3)+.
Пример 50 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-.5-ил)-1 -(tбутилоксикарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Към разтвор на съединението, получено по Пример 1С (100мг, 0,27 ммола), в ацетонитрил (2 мл) се добавят внимателно диизопропилетиламин (70 мкл, 0.40 ммола, 1.5 екв.) и t-бутилов бромацетат (48 мкл, 0.29 ммола, 1.1 екв). Сместа се разбърква 2 часа, след което разтворителят се отделя под вакуум като се добива суров диестер. Към разтвора на диестера в етанол (1 мл) при стайна температура и разбъркване се добавя 50% воден разтвор на натриев хидроксид (300 мг, 3.75 ммола). Сместа се разбърква 2 часа, след което летливите вещества се отделят под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода (5 мл) и разтворът се промива с етер. Водната фаза се подкислява с оцетна киселина (300 мл), след което се екстрахира с етилов ацетат (2 пъти). Събраните органични екстракти се изсушават (Na2SO4), филтруват и концентрират като се добива съединението в заглавието (74 мг, 60%) под формата на бяло твърдо вещество. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.36 (2Н, d, J=8Hz), 7.13 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, dt, J=3Hz, 8Hz), 6.88 (2H, d, J=8Hz), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 5.96 (2H, s), 3.96 (1H, d, J=9Hz),3.81 (3H, s), 3.58 (1H, ddd, J=12, 10Hz, 3Hz), 3.52 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 3.32 (1H, d, J=17Hz), 3.08 (1H, t, J=10Hz), 2.92 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 2.83 (1H, dd, J=17Hz). MS (DCI/NH3) m/e 456 (M+H)+. Аналит.изчисл. за CagHggNO/ 0.3 H2O: C, 65.07; H, 6.48; N, 3.04 . Установено: C, 65.02; H, 6.42; N, 2.93 .
124
Пример 51 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1 -нафтил)-1 -(Ν-μθτμλ-Νпропил)аминокарбонилметил)- пиролидин -З-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с нафталин-1карбоксалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 8.29 (1Н, bd, J=8Hz), 7.86 (2Н, d, J=8Hz), 7.75 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (ЗН, m), 7.34 (2H, dd, J=3Hz, 9Hz), 6.83 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 4.50 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 3.78 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=14Hz), 3.40-2.93 (5H, m), 2.91, 2.83 (3H, s), 1.48 (2H, септ., J=7Hz), 0.83, 0.77 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+H)+ . Аналит.изчисл. за C^NO,. 0.5 HOAc: C, 71.00; H, 6.9; N, 5.71. Установено: C, 70.95; H, 7.00; N, 5.46 .
Пример 52 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(2.3-дихидробензофуран-5-ил)-1-(Н-метилМ-пропил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Пример 52А
2,3-Дихидробензофуран-5-карбоксалдехид
Към разбъркван разтвор на а, а-дихлорметилов метилетер (2.15 г, 19 ммола, 1.35 екв.) в метиленхлорид (30 мл) при -40°С се добавя внимателно калаен четирихлорид (1.65 г, 17 ммола, 1.2 екв.) и 15 минути по-късно разтвор на 2,3-дихидробензофуран (1.68 г, 14 ммола) в СН2С12 (5 мл) при постоянно поддържане на температурата под -35°С. Сместа се подгрява до 0 °C, разбърква се 1 час, след което се влива в ледена вода и се разбърква още 30 минути. Сместа се разрежда с етер и фазите се разделят. Органичната фаза се концентрира под вакуум, като остатъкът се пречиства чрез вакуумна дестилация, при което се добива съединението в заглавието
125 (1.25 гр 60%) като безцветна течност. Точка на кипене 119-121 °C при 0.3 мм Нд.
Пример 52В транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(2.3-дихидробензофуран-5-ил)-1-(Н-метилМ-пропил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примерите 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А със съединението, получено в Пример 52А. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 4.56 (1H, t, J=8Hz), 3.83 (1H, d, J=10Hz),3.80 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.40-3.00 (9H, m), 2.87, 2.84 (3H, s), 1.51 (2H, септ., J=7Hz), 0.87, 078 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+ . Аналит.изчисл. за C26H32N2O5 0.25 H2O: C, 68.33; H, 7.17; N,6.13.Установено: C, 68.60; H, 6.88; N,5.80.
Пример 53 транс, транс-2,4-Бис(4-Метоксифенил)-1-(Н-метил-Н-пропил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примерите 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 4-метоксибензалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ 7.37 (2Н, d, J=7.5Hz), 7.32 (2Н, d, J=7.5Hz), 6.86 (4H, m),
3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48-2.97 (6H, m), 2.87,
2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45 (2H, m), 0.84, 074 (3H, t, J=7,5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+ . Аналит.изчисл. за C23H32N2O5 0.5 H2O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Установено: C, 67.15; H, 7.31; N, 6.00.
Пример 54 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-(Н-метил-№ пропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
126
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 3,4-диметоксибензалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3)5 7.33 (2Н, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=2Hz), 6.98 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82 (2H, d, J=7.5Hz), 4.91 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.83 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.50-2.95 (6H, m), 2.85, 2.83 (3H, s), 1.45 (2H, m), 0.84, 074 (3H, t, J=7,5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)+.
Аналит.изчисл. за C26H34N2O5 0.5 H2O: C, 65.12; H, 7.36; N, 5.84. Установено: C, 65.22; H, 7.27; N, 5.59.
Пример 55 тра/УС.7ра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(3-метоксифенил)-1-(М-метил-Мпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 3-метоксибензалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3)5 7.33 (2Н, d, J=7.5Hz), 7.24 (1Н, t, J=7.5Hz), 7.05 (2H, m), 6.85 (2H, dd, J=7.5 и 2Hz), 6.76 (1H, m), 3.83 (1H, m),3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48-2.97 (6H, m), 2.87, 2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45(2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J=7,5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+ .
Аналит.изчисл. за C26H32N2O5. 0.5 H2O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Установено: C, 66.76; H, 7.36; N, 6.05.
Пример 56 тра^с.гранс-2-(4-Метоксифе.нил)г4-(2-нафтил)-1-(М-метил-М-пропил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с нафтилен-2-карбоксалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3)5 7.82 (4Н, m),7.69(1H, m), 7.47 (2Н, m), 7.37 (2Н, dd, J=7.5 и 2Hz), 6.85 (2H, dd, J=7.5 и 2Hz), 3.90 (1H, d, J=8Hz), 3.78 (3H, s), 3.57 (1H,
127
m), 3.52-2.97 (6H, m), 2.93, 2.85 (3H, s), 2.90 (1H, m), 1.52 (2H, m), 0.86, 0.76 (3H, t, J=7,5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H32N2O4 0.5 H2O: C, 71.62; Η, 7.08; N, 5.97. Установено: C, 71.58; Η, 7.11; N, 6.01.
Пример 57 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2(етилсулфинил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към съединението, получено съгласно Пример 1С (100 мг, 0.27 ммола) и 2-хлоретилов етилсулфид (67.5 мг, 0.5 ммола, 2 еквивалента), разтворен в 6 мл ацетонитрил, се прибавят 10 мг KI и 0.5 мл диизопропилетиламин. Сместа се кипи на обратен хладник 4 часа, след което се концентрира под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез пламъчна хроматография през силикагел, елюирайки с хексан-етилов ацетат в съотношение 4:1, като се добиват 93 мг (75%) етилтиоетилово съединение.
Към сулфида (90 мг, 0.2 ммола), разтворен в 5 мл СН2С12, в ледена вана, се добавят 68 мг 3-хлорпероксибензоена киселина. Сместа се разбърква 40 минути при охлаждане в ледена вана и 3 часа при стайна температура. Добавя се 10% разтвор на натриев хидроксид (2 мл) и сместа се екстрахира с EtOAc (2 х 50 мл). Събраните органични екстракти се промиват с вода и солена луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел, елюира се с EtOAc и 10% разтвор на МеОН в СН2С12 като се получава сулфоксид (62 мг, 65%).
Етиловият естер се хидролизира по процедурата, описана в Пример 1D, до получаване на съединението в заглавието под формата на смес от диастеромери. Т.на топене 61-63 °C. MS (DCI/NH3) m/e 446 (М+Н)+. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.25,1.32 (t, J=9 Hz, 3H), 2.45-2.75 (m, 4H), 2.84-2.96 (m, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.32, 3.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.65-3.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30, 7.34 ( d,
J=7.5 Hz, 2H).
128
Пример 58 транс. гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(изопропилсулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към 2-брометиламинхидробромид (1 ммол), суспендиран в безводен CH3CN се добавя 1 еквивалент Et3N. Сместа се разбърква 30 минути, след което се добавят 1 еквивалент изопропилов сулфонилхлорид и 1 еквивалент EtjN. Получената смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура и се прибавя към разтвор на съединението, получено в Пример 1С (185 мг, 0.5 ммола), в 3 мл CH3CN. Сместа се нагрява при 50-60 °C в продължение на 2 часа, охлажда се до стайна температура, обработва се с вода и се естрахира с EtOAc. Събраните органични фази се промиват с вода и солен разтвор, изсушават се и се концентрират под вакуум. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел, елюирайки с хексан-EtOAc в съотношение 3:2, което води до получаване на 195 мг (75%) етилов естер. Етиловият естер (160 мг, 0.31 ммола) се хидролизира по процедурата, описана в Пример 1D като се получава съединението в заглавието(133 мг, 88%). Т. на топене 94-96 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.26 (d, J=6 Hz, 6H), 1.97 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (t, J=9Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9Hz, 3Hz, 1H), 6.92 (d, J=9 Hz, 2H), 7.00 (d, J=3Hz, 1H), 7.36 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e (M+H)+.
Пример 59 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(изобутокси)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 1D, от съединението, получено от Пример 1С и 2-изобутокси)етилов бромид. Т.на топене 68-70 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.88 (d, J=6Hz, 6H), 1.82 (квинтет, J = 6 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.86-2.85 (m, 2H), 3.13 (d, J=6 Hz, 2H), 3.45-3.56 (m, 4H), 3.13 (d, J=6 Hz, 2H), 3.45-3.56
129 (m,4H), 3.68 (d, J=9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=9Hz, 7.5 Hz, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.34 ( d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Пример 60 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(бутилсулфонил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към 100 мг (0.271 ммола) от съединението, получено в Пример 1С и разтворено в 10 мл THF, се прибавят 1-бутансулфонилов хлорид (46.7 мг, 1.1 еквивалента) и диизопропилетиламин (53 мг, 1.5 еквивалента). Получената смес се разбърква 2.5 часа при стайна температура, след което разтворителят се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, като се елюира с хексан-EtOAc в съотношение 3:2 и се достига до 120 мг (90%) етилов естер.
Естерът (120 мг, 0.244 ммола) се разтваря в 1 мл EtOH и се добавят 100 мг NaOH, разтворени в 1 мл вода. Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, след което се концентрира при понижено налягане. Добавя се вода (5 мл) и разтвора се промива с етер за отделяне на нехидролизиран, ако има такъв, транс-цис изомер. Водната фаза се подкислява до pH 6 с оцетна киселина, след което се провежда естракция с EtOAc (2х50мл). Комбинираните органични ектракти се промиват със солена луга, сушат се над натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане до получаване на чистото съединение в заглавието (бОмг, 53 %) като бяло твърдо вещество. Т.на топене 67-69°С. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7.5 Hz, ЗН), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.48-2.69 (m, 2H), 3.28 (dd, J=9 Hz, 1H), 3.49 (t, J=12 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=12 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.32 (dd, J=12 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.92 (d, J=9Hz, 2H), 7.35 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 462(M+H)+.
Пример 61
130 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-.(Ν-Μ6ΤΗλ-Νизопропилкарбониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 61А
Етилов естер на транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -(2-брометил)-пиролидин-3-карбоновата киселина
Към смес от цис, транс и транс, транс пиролидини, получени в Пример 1С (400 мг), разтворена в 9 мл 1,2 диброметан, се добавят 0.7 мл диизопропил-етиламин и ЗОмг натриев йодид. Получената смес се нагрява при 100 °C в продължение на 1 час, след което разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се поглъща в EtOAc и се промива внимателно с вода и солена луга, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с хексан- EtOAc в съотношение 4:1, като се получават 470 мг от съединението в заглавието.
V
Пример 61В
Етилов естер на транс. транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -(2-(метиламино)етил)-пиролидин-3-карбоновата киселина
Съединението, получено в Пример 61А (450 мг), се разтваря в 10 мл EtOH и към него се добавят 0.5 мл 40% воден разтвор на метиламин и 50 мг натриев йодид. Сместа се нагрява при 80 °C 1 час и след това разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се усвоява в EtOAc и се промива внимателно с вода и солена луга, изсушава се и се концентрира под вакуум. Полученият продукт се прилага без по-нататъшно пречистване.
Пример 61С транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-μθτηλ-Νизобутириламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към съединението, получено в Пример 61В (-150 мг), разтворено в 5 мл 1,2-дихлоретан, се добавят 0.3 мл диизопропилетиламин. Този разтвор се
131 охлажда до -40 °C, след което се добавя изобутирилов хлорид (0.17), банята се отстранява, като е възможно разтвора да се нагрее до температура на околната среда и се разбърква 15 часа. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се усвоява от EtOAc и се промива внимателно с разтвор на натриев бикарбонат/ вода при съотношение 1:1 и със солена луга, суши се и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с EtOAc-хексани при градиент от съотношение 1:1 до EtOAc и накрая се използува 10% MeOH- EtOAc.
Естерът се разтваря в 1.5 мл EtOH и се добавят 0.75 мл 17% воден разтвор на NaOH и така получената смес се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, остатъкът се усвоява във вода и се промива с етер. Водната фаза се подкислява с 1N Н3РО4 до pH 3 и се екстрахира двукратно с етер. Събраните органични екстракти се промиват със солена луга и изсушават над Na2SO4. Разтворителите се отделят под вакуум, като се получават 82 мг от съединението в заглавието под формата на бяло шуплесто вещество. Ротамерите се наблюдават в NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ 1.06 (d, ЗН, J=10Hz),
1.12 (d, ЗН, J=10Hz), 2.15 (m, 1H), 2.50-3.00 (m, ЗН), 2.91 (s, ЗН), 3.32 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.77 (s, ЗН), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J= 8Hz), 6.75-6.9 (m, 4H), 6.96 (d, 1H, J=2Hz). 7.29 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+. Анал. изчисл. за C26H32N2O6 0.3 TFA: C, 63.55; H, 6.48; N, 5.57. Установено: C, 63.44; H, 6.71; N, 5.24.
Пример 62 транс, гр<знс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-μθτπλ-Νпропиониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 61, като се замества изобутириловия хлорид от Пример 61С с пропионилов хлорид. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ
1.13 (t, ЗН, J = 8Hz), 2.19 (m, 1 Η), 2.30 (m, 2Η), 2.65-3.00 (m, ЗН), 2.85 (S, ЗН), 3.25-3.4 (m, 2Н), 3.5-3.7 (m, ЗН), 3.79 (s, ЗН), 5.92 (s, 2Н), 6.74
132 (d, 1H, J= 8Hz), 6.75-6.9 (m, 4H), 7.00 (bd s, 1H.) 7.29 (bd s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 455 (M+H)+. Анал. изчисл. за С25НзоМА-1.О Н2О: С, 63.55; Н, 6.83; N, 5.93. Установено: С, 63.55; Н, 6.52; N, 5.73.
Пример 63 rpawc, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)£1-(М-метил-Мг бензиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ 2.79 (s, ЗН), 2.80-3.2 (m, 2Н), 3.48 (m, 2Н), 3.61 (m, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.78 (m, 1Н), 4.3-4.5 (m, 2Н), 5.95 (d, 2Н, J = 2Hz), 6.7-6.9 (m, 4 Η), 7.00 (m, 1Η,), 7.157.35 (m, 7Н). MS (FAB/NBA) m/z 503 (M+H)+. Анал. изчисл. за C^NA 0.5 H2O: C, 68.36; Η, 5.74; N, 5.50. Установено: C, 68.41; Η, 5.74; N, 5.36.
Пример 64 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-eTHA-Nбутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ 0.88 (t, ЗН, J =7Hz), 1.06 (t, ЗН, J=7Hz), 1.27 (m, 2Н), 1.45 (m, 2H), 2.8-3.6 (m, 11H), 3.79 (s, ЗН), 3.80 (m, 1H), 5.92 (bd s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8Hz), 6.92 (d, 1H, J=8Hz), 7.03 (s, 1H,) 7.33 (d, 1H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+. Анал. изчисл. за C^H^NA 0.5 HOAc: C, 65.61; H, 7.08; N, 5.46. Установено: C, 65.51; H, 6.70; N, 5.66.
Пример 65 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-MeTHA-N-(2.2диметилпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-кар_бонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ 0.90 (s, 9Н), 2.8-3.1 (m, 4Н), 2.94 (s, ЗН), 3.3-3.5 (m, ЗН), 3.61 (m, 1Н), 3.80 (s, ЗН),
133
3.82 (m, 1H), 5.94 (bd s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=8Hz), 6.86 (d, 2H, J=8Hz), 6.87 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=2Hz), 7.33 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+.
Пример 66 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-ΜθτπΛ-Νбутилсулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към съединението, получено в Пример 61В (60 мг, 0.13 ммола), разтворено в 5 мл CH3CN, се добавят 0.2 мл Et3N и 22 мг (0.143 ммола, 1.1 еквивалента) 1-бутансулфонилов хлорид. Сместа се разбърква 1 час при стайна температура, след което се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, елюирайки с EtOAc-хексан, в съотношение 1:1, до добив 64 мг (90%) от естера. Този естер се хидролизира по процедурата, описана в Пример 1D, което води до съединението в заглавието. Т. на топене 64-66 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.92 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.39 (хексад, J=7.5Hz, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.72 (s, ЗН), 2.75-2.92 (m, 5H), 3.123.20 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.5Hz, 3Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9Hz, 2H), 7.02 (d, J=3Hz, 1H), 7.34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NHa) m/e 519(M+H)+.
Пример 67 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-μ6τηλ-Νпропилсулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 66, замествайки 1-бутансулфониловия хлорид с 1-пропансулфонилов хлорид. Т. на топене 69-70 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.02 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.78 (хексад, J=7.5Hz, 2H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.72 (s, ЗН), 2.75-2.95 (m, 6H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1 Η), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84 (dd,
134
J=7.5Hz, 3Hz, 1Н), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.04 (d, J=3Hz, 1H), 7.43 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NHg) m/e 505 (M+H)+.
Пример 68 траА/с,7раА/с-2-(4-МетоксифемиА)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2(пропилсулфонил)етил)-пиролидин:3-кар.бо.нояа.киселина
Към 1-пропантиол (3.5 г, 46.05 ммола), разтворен в 10 мл безводен THF, се добавят 632 мг (26.32 ммола) NaH на порции в атмосфера на азот. Сместа се нагрява 1 час при 60-70 °C. Към нея се добавя съединението, получено в Пример 61А (180 мг, 0.38 ммола) в 2 мл THF. Нагряването продължава още 2 часа при същата температура, след което летливите вещества се отделят при понижено налягане. Суровият пропилтиоетилов адукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с хексан:ЕЮАс в съотношение 3:2 до 170 мг (95%).
Към разтвор от 170 мг (О.Збммола) сулфид и 93 мг (0.8ммола) N-метилморфолинов N-оксид (NMO), в смес от 20 мл ацетон и 5 мл Н2О, се добавя разтвор на осмиев триоксид (10 мг) в 0.3 мл t-бутанол. Получената смес се разбърква цяла нощ при стайна температура, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между EtOAc и вода. Органичната фаза се промива със солена луга, суши се над Na2SO4 и се концентрира под вакуум. Пламъчната хроматография осигурява 177 мг (98%) от етиловия естер, който се хидролизира по процедурите, описани в Пример 1D, до произвеждане на съединението в заглавието. Т. на топене 73-75 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.04 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.78 (хексад, J=7.5Hz, 2Н), 2.59-2.66 (m, 1Н), 2.84-3.08 (m, 7Н), 3.43 (dd, J=9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H),3.68 (d, J=9Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.5Hz, 3Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H), 6.99 (d, J=3Hz, 1H),7.32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 476(M+H)+.
Пример 69
135 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-Н-(транс-5Пример 69А
Етилов естер на транс- 5-метилхекс-2-пеларгоновата киселина
Маслена дисперсия на натриев хидроксид (0.85 г) се промива с хексани и се суспендира в THF (20 мл), след което сместа се охлажда в ледена вана до 0 °C. Диизопропил(етоксикарбонилметил)ов фосфонат (5.0 мл ) се прибавя бавно и сместа се разбърква 20 минути при 0°С. Бавно на капки за над 5 минути в тази смес се въвежда изовалерианов алдехид (2.0 мл) в THF (5 мл). Ледената вана се отстранява и сместа се разбърква 18 часа при температура на околната среда. Добавя се наситен разтвор на амониев хлорид (50 мл) и сместа се екстрахира с диетилов етер (3 х 50 мл). Етерните екстракти се събират, изсушават над Na2SO4 и се изпаряват до получаване на безцветно масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с хексани. Изолира се ‘съединението в заглавието под формата на безцветно масло (2.1 г).
Пример 69В транс- 5-Метилхекс-2-ен-1 -ол
Съединението, получено в Пример 69А (2.0 г), се разтваря в толуол и се охлажда до 0 °C в ледена вана. Добавя се на капки диизобутилалуминиев хидрид (1.5 N в толуол, 20 мл) и разтвора се разбърква 2 часа при 0 °C. Към студения разтвор се влива много бавно разтвор на лимонена киселина (25 мл). Получената смес се разбърква 18 часа при температура на околната среда. Добавя се диетилов етер (50 мл), твърдата част се отделя чрез филтруване и се промива допълнително с етер (2 х 25 мл). Етера от екстракцията и промиването се събира и се изпарява до получаване на безцветно масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 25% EtOAc-хексани. Изолира се съединението в заглавието като безцветно масло (1.25 г).
136
Пример 69С транс А -Б ромо-5-метилхекс-2-ен
Съединението, получено в Пример 69В (1.0 г), се разтваря в диетилов етер и се охлажда до 0 °C в ледена вана. На капки се добавя фосфорен трибромид (2.5 г, 0.87 мл) и разтворът се разбърква два часа при 0°С. Този разтвор се влива в лед, при което става разделяне на пластове и водният пласт се екстрахира с допълнително количество етер (3 х25 мл). Етерните фази се събират, изсушават и изпаряват до получаване на безцветно масло, което се използува без по-нанатъшно пречистване (0.95 г).
Пример 69D транс. 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-Н-(7ранс-5метилхекс-2-енил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се синтезира като се използуват методите, показани в Пример 1D, но със заместване на N-пропиловия бромацетамид със съединението, получено в Пример 69С. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.84 (d, 6H, J = 8Hz), 1.57 (хептет, 1H, J = 8Hz), 1.87 (t, 2H, J=6Hz), 2.60 (dd, 1H, J=8Hz, 14Hz), 2.86 (t, 1H, J=10Hz), 2.96 (dd, 1H, J=8Hz, 10Hz), 3.20 (dd, 1H, J=5Hz, 14Hz), 3.29 (dd, 1H, J=3Hz, 10Hz), 3.50 (m, 1H),3.70 (d, 1H, J=10Hz), 3.78 (s, 3H), 5.47 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J =8Hz), 6.83 (d, 3H, J=9Hz), 7.05 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H31NO5: C, 71.37; H, 7.14; N,3.20. Установено: C, 71.16; H, 7.24; N, 3.17.
Пример 70 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -N-( транс- 3,5диметилхекс-2-енил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 69, замествайки изовалериановия алдехид от Пример 69А с 4
137 метил-2-пентанон, като се достига до смес от транс/цис олефини в съотношение 7:1. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac μΟ18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до достигане на продукта (и неговият диастеромер) като бяло твърдо вещество. 1Н NMR на главния (транс) изомер: (CDCI3, 300 MHz) δ 0.83 (d, 6H, J=8Hz), 1.56 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (d, 2H, J=6Hz), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.90 (d, 2H, J=12Hz), 6.63 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.45 (d, 3H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438(M+H)+. Аналитично изчислено за C27H33NO51.0 TFA : C, 61.59; H, 6.06; N, 2.48. Установено: C, 61.36; H, 6.10; N, 2.34.
Пример 71 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(4хептилкарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 71А
-Хлоро-З-пропил-2-хексанон
Към 2-пропилвалерианова киселина (156.6 мкл, 1.00ммол ), разтворена в безводен дихлорметан (2 мл), се добавя DMF ( Змкл, 4 мол%) и разтворът се охлажда до 0 °C в атмосфера на азот. По-нататък на капки се добавя оксалилхлорид (94.3 мкл, 1.08 ммола) в продължение на повече от няколко минути. Реакционната смес се разбърква 18 часа, докато се нагрее до температурата на околната среда. Отново се охлажда до 0 °C и се поставя допълнително ~0.3 М етеричен диазометан. Реакционната смес се разбърква 18 часа, докато се нагрее до температурата на околната среда. Тогава сместа се промива с 1 М воден разтвор на натриев карбонат (30 мл), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етер (2 мл) и се охлажда до 0 °C в азотна атмосфера. Добавя се хлороводород като 4 N разтвор в диоксан (275 мкл, 1.10 ммола), на капки, за не по-малко от няколко минути. Отново се разбърква в продължение на 18 часа, докато сместа достигне
138 температурата на околната среда. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и масленият остатък се използува в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Пример 71В транс, тракс-Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4хептилкарбонилметил)-лиролидин-3-карбоксилат
Към съединението, получено в Пример 71А (1.00 ммол, максимален теоретичен добив) се прибавя разтвор на транс, транс-етилов карбоксилат от Пример 1С (295 мг, 0.80 ммола като 50% разтвор в толуол), диизопропилетиламин (700 мкл, 4 ммола) и ацетонитрил (4 мл). Към получения разтвор се добавя натриев йодид (12 мг, 10мол%) и реакционната смес се разбърква 18 часа в азотна атмосфера до температура на околната среда. Добавят се допълнително натриев йодид (24 мг, 20 мол%) и ацетонитрил (4 мл), след което реакционната смес се нагрява при 45-50 °C и разбъркване в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се хроматографира със силикагел и елюира с етилов ацетатхексан в съотношение 9:1 до получаване на 237 мг (46%) от съединението в заглавието под формата на жълто масло.
Пример 71С транс, тра#с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4хептилкарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към съединението, получено в Пример 71В (231 мг, 0.4532 ммола), разтворено в етанол (10 мл), се добавя разтвор на литиев хидроксид (38 мг, 0.9065 ммола) във вода (2.5 мл). Разтворът се разбърква 18 часа под азотна атмосфера, добавя се допълнително литиев хидроксид (19 мг, 0.4532 ммола) във вода (0.5 мл) и разбъркването продължава 24 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане до отстраняване на етанола, а водният остатък се разрежда с вода (45 мл) и се промива с етер (50 мл). Водният пласт се неутрализира с 1N солна киселина до помътняване, след
139 което се добавя 10% воден разтвор на лимонена киселина до достигане на pH ~5. Този разтвор се екстрахира с 10% етанол в хлороформ (4 х 25 мл). Събраните органични екстракти се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна TLC със силикагел и се елюира с етилов ацетат-хексан в съотношение 1:1 до получаване на 86 мг (39%) от съединението в заглавието като сивобелезникав прах. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.73-0.97 (m, 6H), 1.03-1.33 (m, 6H), 1.36-1.58 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, ЗН), 3.38-3.64 (m, ЗН), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, ЗН), 5.94 (S, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (d, 2H). MS (FAB) m/e 482 (M+H)+. Анал. изчисл. за C^H^NOs.· C, 69.83; H, 7.32; N, 2.91. Установено: C, 69.57; H, 7.41; N,2.73.
Пример 72 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(валерилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 72А
-Хлоро-2-хексанон
Като се използва процедурата, описана в Пример 71А и замествайки 2-пропилвалериановата киселина с валерианова киселина се достига до съединението в заглавието като масло, което се прилага в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Пример 72В транс, транс-^мкоъ 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(валерилметил)-пиролидин-З-карбоксилат
Като се замести 1-хлоро-3-пропил-2-хексанона със съединението, получено в Пример 72А и се използува процедурата, описана в Пример 71 В, с премахване на първото добавяне на натриев йодид, разбърква се 18 часа при стайна температура и се пречиства чрез хроматография със силикагел,
140 елюирайки с етилов ацетат:хексан в съотношение 3:17, се получава съединението в заглавието в количество 305 мг (65%) като жълто масло.
Пример 72С транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1г (валерилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина
Чрез заместване на транс, транс-етиловия 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(4-хептилкарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат със съединението, получено в Пример 72В и като се използува процедурата, описана в пример 71С, с еднократно добавяне на разтвор на литиев хидроксид (81.5 мг, 1.942 ммол във вода (3.5 мл) и последващо разбъркване в продължение на 18 часа, се получават 130 мг (46%) от съединението в заглавието под формата на бял прах. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.87 (t, ЗН), 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.79-2.98 (m, ЗН), 3.313.49 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.77,3.79 (d,s, 4H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.81-6.93 (m, ЗН), 7.09 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.33 (d, 2H). MS (FAB) m/e 440 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NOg: C, 68.32 ; H, 6.65; N, 3.19. Установено: C, 67.95; H, 6.64; N, 3.05.
Пример 73 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-(3.4диметоксибензил)-М-метиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 73А
Етилов естер на транс, транс- и иис, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-11.3бензодиоксол-5-ил)-1-((3.4-диметоксибензил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбоновата киселина
Като се използва процедурата в Пример 1D, параграф 1, замествайки дипропиловия бромоацетамид с 3,4-диметоксибензилов бромацетамид , се
141 получава желаната смес от продукти под формата на бяла пореста маса с 81% добив.
Пример 73В
Етилов естер на транс, транс- и иис, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3г бензодиоксол-5-ил)-1-(М-(3,4-диметоксибензил)-Мметиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновата .киселина Полученият продукт в Пример 73А (220 мг, 0.404 ммола) се разтваря в 2 мл сух THF и се добавя на капки към разбърквана, охладена (0 °C) суспензия на натриев хидроксид (23 мг към 60% по тегло суспензия на минерално масло, 16.5 мг, 0.69 ммола) в 0.2 мл THF, в аргонна среда. Получената смес се разбърква 1 час при 0°С, след което към нея се добавя метилов йодид (28 мкл, 64 мг, 0.45 ммола). Реакционната смес се разбърква 45 минути при 0 °C. Чрез TLC (Et2O) се проверява за край на реакцията. Добавя се допълнителна порция от метилов йодид (28 мкл, 64 мг, 0.45 ммола) и сух 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)пиримидинон (50 мкл, 0.41 ммола). Реакционната смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 2 часа, след което се влива в 25 мл 0.5 М воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с EtOAc (2 х 25 мл). Събраните органични екстракти се промиват внимателно с 30 мл вода и 30 мл солена луга, след което се сушат ( Na2SO4), филтруват и концентрират при понижено налягане до получаване на 270 мг суров материал. Чрез пламъчна хроматография със силикагел и елюирайки с Et2O се получават съединенията в заглавието като неразделена смес с добив 43%. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.79 (s) и 2.81 (s) , за сигналите N-CH3. MS m/z 591 (M+H)+.
Пример 73С транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-(3,4диметоксибензил)-М-метиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
142
Към съединението от Пример 73В (98 мг, 0.17 ммола), разтворено в 1 мл EtOH и охладено до 0 °C, се прибавя разтвор на литиев хидроксид монохидроксид (17мг, 0.41 ммола) в 0.5 мл Н2О. Полученият разтвор се разбърква в азотна атмосфера в продължение на 16 часа. Разтворът се концентрира под вакуум, а остатъкът се фракционира между 15 мл Н2О и 15 мл Et2O. Водната фаза се екстрахира с 5 мл Et2O и се подкислява с 10% воден разтвор на лимонена киселина. Подкислената водна фаза се насища с NaCI и се екстрахира с ЕЮАс(Зх15мл). EtOAc-екстрактите се събират, изсушават (NaCI), филтруват и концентрират под вакуум до получаване на 40 мг (42%) от съединението в заглавието във вид на бяла шуплеста маса. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz две ротамерни форми) δ 2.85 (s, ЗН), 2.94-3.25 (brm, ЗН), 3.35-3.70 (br m) и 3.61 (s, 4Н общо), 3.70-3.97 (br m), 3.74 (s) , 3.76 (s) , 3.78 (s) , 3.79 (s) , 3.81 (s) и 4.03 ( br d, J=14Hz, 8H общо), 4.43 (AB 1H), 5.91 (s), 5.93 (s, 2H общо), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.67-7.02 (br m, 6H,) 7.29 (br d), и 7.35 (br d, 2H общо). HRMS изчислено за C31H35N2O8 (M+H)+: 563.2393. Установено: 563.2385.
Пример 74 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н-(3,4диметоксибензил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Прилага се процедурата в Пример 73С, със заместване на съединението, получено в Пример 73В, със съединението, получено в Пример 73А, като се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.85 (d, J=16Hz, 1H) 2.92 (br t, J=9Hz, 1H), 2.98 (br t, J=10Hz, 1H), 3.32-3.39( br m, 1H), 3.54-3.65 ( br m, 1H) и 3.67 (s, 3H ), 3.78 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J=10Hz, 1H), 4.21 (d, J=15Hz, 1H),. 4.41 (d, J = 15Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8Hz, 1H), 6.75-6.95 (m, 7H), 7.33-7.40 (m, 2H). HRMS изчислено за C^H^NA (M+H)+: 549.2237. Установено: 549.2224.
Пример 75
143 (2R.3R. 4/?)-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)_-1 -((1R)-1 -(Ν ,Νдипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 75А
Етилов естер_на транс, гра/ус-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)1-((1Р)-1-(бензилоксикарбонил)бутил)пиролидин-3-карбоновата киселина
Използва се процедурата във Fung, et all., Med. Chem., 35(10): 1722-34 (1992) c адаптация. Полученото съединение от Пример 6А (103 мг, 0.279 ммола) се разтварят в 0.7 мл нитрометан и 0.7 мл Н2О и се добавят амониев карбонат (34 мг, 0.35 ммола) и (28)-бензилов 2-бромпентаноат (78 мг, 0.30 ммола). Реакционната смес се кипи на обратен хладник 24 часа, след което се фракционира между 15 мл 1М воден разтвор на Na2CO3 и 25 мл СН2С12. Водната фаза се екстрахира 2 пъти с по 10 мл СН2С12и събраните органични екстракти се измиват с 15 мл солен разтвор, сушат се (Na2SO4), след което се филтруват и концентрират при понижено налягане до кафяво масло (169 мг). Суровият продукт се пречиства хроматографски със силикагел, елюирайки с СН2С12-хексан в съотношение 3:1, като се получават 106 мг (68%) от съединението в заглавието под формата на восъчно твърдо вещество. 1Н NMR регистрира присъствието на два диастереометрични продукта.
Пример 75В
Етилов естер на трацс.7~ракс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-((1В)-1-(М.М-дипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението, получено от Пример 75А (101 мг, 0.180 ммола) и 30 мг 10% паладий върху въглен, се разбъркват в 2 мл EtOAc във водородна атмосфера в продължение на 4 часа. Реакционната смес се филтрува през целитов филтър, като се използуват 15 мл МеОН за измиване на катализатора. Събраните филтрати и разтвора от измиването се
144 концентрират под вакуум до получаване на 81.4 мг (96%) необработена киселина като бяло твърдо вещество.
Получената киселина се смесва с HOBt хидрат (41 мг, 0.27 ммола), дипропиламин (26 мг, 0.26 ммола) и 4-метилморфолин (37 мг, 0.37 ммола) в 2 мл сух DMF. Разтворът се охлажда до -15 °C, след което се добавя 1-етил-З(З-диметиламинопропил)карбодиимиден хидрохлорид (44 мг, 0.23 ммола). Сместа се разбърква при -15 °C и се оставя да се загрява бавно до стайна температура през нощта. Разтворителят се отделя чрез дестилация при понижено налягане и остатъкът се фракционира между 20 мл EtOAc и 10 мл 1М воден разтвор на Na2CO3. Органичната фаза се измива с 10 мл солена луга, изсушава се (Na2SO4) , след което се филтрува и концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с Е12О-хексан в съотношение 1:2. По-нататък се провежда пречистване на несигурно разделените фракции чрез препаративна TLC, елюирайки с Е12О-хексан в съотношение 1:2, като се добиват 32 мг от по-слабо полярния продукт и 44 мг (46%) от по-силно полярния продукт.
Пример 75С <2ЯЗН4/?)-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((1В)-1-(М.Мдипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина
Следва се процедурата в Пример 73С, като се замества продуктът, получен в Пример 73В с по-слабо полярния продукт, получен в Пример 75В, при което се получава съединението в заглавието с 94% добив, [a ]D = -52° (с=0.235, СН3ОН) . 1Н NMR(CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.55 (t, J=7Hz, ЗН), 0.87 (t, J=7Hz) и 0.87-0.94 (m, 6H общо), 1.03-1.25 (br m, 2H), 1.25-1.68( br m, 4H), 1.90-2.07 (br m, 1H), 2.75-2.94 (br m, 2H), 2.94-3.02 (br m, 2H), 3.20-3.40 (m, припокриване c CD2HOD сигнал), 3.40-3.60 (br m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (br d, J=9Hz, 1H), 5.92 (dd, J=3.5 Hz, 2H), 6.72 d, J=8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1.5,8 Hz, 1H), 6.92-6.98 (br m, 3H), 7.29-7.39 (m, 2H). MS m/z 525 (M+H)+.
145
Пример 76 f2S.3S.4S)-2-(4-MeTOKCH0eHHA)-4-(1,3-6eH3OflMOKCOA-5-HA)-1-((1R)-1-(NfNдипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина
Следва се процедурата в Пример 73С, като се замества продуктът, получен в Пример 73В с по-силно полярния продукт, получен в Пример 75В, при което се получава съединението в заглавието с 88% добив, [a ]D =+52° (с=0.37, СН3ОН). 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.57 (brt, J=7Hz, ЗН), 0.88-0.98 (m, 6H), 1.08-1.35 (br m, 2H), 1.35-1.68 (br m, 4H), 1.75-1.90 (br m, 1H), 2.75-2.86 (br m, 2H), 3.10-3.30 (br m, 2H), 3.51-3.65 (br m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.03-4.16 (br m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.71-6.83 (m, 2H), 6.866.97 (m, 3H), 7.32 (brd,J=9Hz, 2H). MS m/z 525 (M+H)+.
Пример 77 (2$3$4$)-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-((15)-1-(М,Мдипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 77А
Етилов естер на транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Н(18)-1-(М,М-дипропиламинокарбонил)-1-бутил)-пиролидин-3-карбоновата киселина (2R)-N,N-flnnponnAOB 2-хидроксипентанамид (106 мгр 0.528 ммола, изработен по стандартна процедура) се разтваря в 2 мл THF в аргонна атмосфера, добавя се диизопропилетиламин (75 мгр 0.58 ммола), след което разтвора се охлажда до -20 °C. Към охладения разтвор, след повече от 1 минута, се добавя трифлуорметансулфонов анхидрид (95 мл, 159 мг, 0.565 ммола) и реакционната смес се разбърква 1 час при -20 °C и още 1 час при стайна температура. Полученият пулп се охлажда отново до 0 °C и към него се добавя разтвор на съединението, получено в Пример 6А (195 мг, 0.528 ммола) и диизопропилетиламин (101 мкл, 75 мг, 0.58 ммола) в 3 мл СН2С12. Реакционната смес се разбърква 3 часа при 0 °C и още 2 дни при стайна
146 температура. Чрез TLC (Е120-хексан) се регистрира изразходването на вложените материали, след което сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 4 часа. Охлажда се и се фракционира между 30 мл EtOAc и 15 мл 1М воден разтвор на Na2CO3. Водната фаза се подлага на екстракция с 15 мл EtOAc и 15 мл 1М воден разтвор на Na2CO3, събраните органични фази се измиват с 20 мл солена луга, изсушават се (Na2SO4) , филтруват се и се концентрират под вакуум до жълтеникаво масло. Пречистването чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с Et2O-xeKcaH в съотношение 1:2, дава 19.9 мг (7%) от по-слабо полярния продукт и 20.1 мг, (7%) от по-силно полярния продукт. 1Н NMR спектрите и MS са еднакви с тези от Пример 76 В.
Пример 77В
ДО35,48;-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((1$)-1-(М.Ндипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина
Следва се процедурата в Пример 73С, като се замества продуктът, получен в Пример 73В с по-слабо полярния изомер, получен в Пример 77А, при което се получава съединението в заглавието със 100% добив. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) и MS са идентични с тези от Пример 75С.
Пример 78 (ЖЗЯ.4Я)-2-(4-Метоксифенил)-4-(из-бензодиоксол-5-ил)-1-((18)_-1-(МЛ-дипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина
Следва се процедурата в Пример 73С, като се замества продуктът, получен в Пример 73В с по-силно полярния изомер, получен в Пример 77А, при което се получава съединението в заглавието с 88% добив. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) и MS са идентични с тези от Пример 76.
Пример 79 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-3-(5-тетразолил)пиролидин
147
Карбонилдиимидазол (510 мг, 3.148 ммола) се прибавя към 1.020 г (2.0ймола) от съединението, получено в Пример 43 в 2.7 мл THF и сместа се нагрява 40 минути при 50 °C. Тази смес се охлажда в ледена вана и към нея се добавя 25% разтвор на амоняк в метанол. След 30 минути образуваната утайка се филтрува, промива с етанол и накрая с етер до добиване на 850 мг (83%) от съединението 3-карбоксамид. Т. на топене 194-196¾.
Към този амид в 7 мл пиридин се добавя фосфорен оксихлорид (1.06 г) и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Добавя се дихлорметан и разтворът се промива с разтвор на калиев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се подлага на хроматография със силикагел и се елюира с хексан-етилов ацетат в съотношение 2:1 като се получават 790 мг (96%) от съединението 3карбонитрил.
Към този нитрил в 5 мл толуол се добавят 385 мг триметилов калаен хлорид и 126 мг натриев азид. Сместа се нагрява 20 часа при 125 °C (температура на ваната). След охлаждане се прибавя метанол и разтворът се концентрира под вакуум. Към полученият остатък се прибавят 6 мл метанол и 6 мл вода, съдържаща 0.2 г фосфорна киселина. Разбърква се 1 час при стайна температура и след добавяне на вода, сместа се екстрахира с дихлорметан. Събраните органични екстракти се сушат и концентрират, а полученият остатък се подлага на кристализация от етер до получаване на твърда фаза.Твърдото вещество се разтваря в разтвор на натриев хидроксид, филтрува се, за да се отдели неразтвореният материал и се подкислява с оцетна киселина до получаване на 532 мг (62%) от съединението в заглавието. Т. на топене 165-167 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J=7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.50 (m, 8H), 3.0-3.6 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.37 (d, J=9 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.62 (d, J=8 Hz, 1H), 6.65-6.73 (m, 3H), 6.95 (d, J=2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H).
Пример 80
148 транс, гранс-2-(4-Флуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбРнилметил)пироАидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като аморфно твърдо вещество от метилов (4-флуоробензоил)ацетат и 5-(2-нитровинил)-1,3бензодиоксол при използване на процедурите, описани в Примери 1 и 43. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, ЗН), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.001.55 (m, 8H), 2.81 (t, J = 12 Hz, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.86 (d, J =10 Hz, 1H),5.94 (dd, J = 2 Hz,4Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8Hz, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.32-7.45 (m, 2H).
Пример 81 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина Ν,Ν-Дибутилов глицин (150 мг, 0.1813 ммола), получен по метода на Bowman, R.E., J. Chem. Soc. 1346 (1950), в 0.7 мл THF, се обработва със 138 мг (0.852 ммола) карбонилдиимидазол и се нагрява 30 минути при 50 °C. След охлаждане до стайна температура към него се добавят 250 мг (0.678 ммола) етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат, съединението, получено в Пример 6А и сместа се нагрява при 45 °C в продължение на 30 минути. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елюирайки с хексан-етилов ацетат в съотношение 1:1, при което се получават 306 мг метилов естер като междинно съединение.
Естерът се хидролизира с натриев хидроксид във вода и етанол като се получават 265 мг от съединението в заглавието под формата на бял прах. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ ротационни изомери 0.75 и 0.85 (2t, J=7 Hz, ЗН), 1.05-1.5 (m,8H), 2.65-3.20 (m, 6H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.43-3.70 (m, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.87 (d, J=15 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=12 Hz, 6Hz) и 5.23 (dd, J=12Hz, 8Hz, 2H) 5.90 (dd, J= 2 Hz, 4Hz, 2H) 6.63-6.78 (m, 3H), 6.86 и 7.04 (d, J=9 Hz, 2H), 7.22 (d, J=9Hz, 2H).
149
Пример 82 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(ЬЬп-бУТИл)--ЬЬ (п-пропил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се следват процедурите, описани в Пример 1, точка на топене 160-162 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) ротационни изомери δ 0.69, 0.80, 0.84, 0.87 (4 темплета, J = 7 Hz, 6Н), 1.001.52 (m, 6Н), 2.63-2.66 (два дублета, J=13Hz, 1Н), 2.90-3.10 (m, 4Н), 3.233.61 (т, 5Н), 3.71-3.75 (два дублета, J=10Hz, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 5.92-5.96 (т, 2Н), 6.72 (d, J =8 Hz, 1Н), 6.83-6.89 (т, ЗН), 7.03 (d, J=2 Hz, 1Н), 7.81 (d, J=9 Hz, 2H).
Пример 83 транс, грацс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М.М.-ди(ппропил)аминокарбонил)етил] пиролидин-3-карбонова киселина Съединението, получено в Пример 6А (250 мг, 0.677 ммола), 205 мг (1.36 ммола) диалилов акриламид (Polysciences, Inc.) и 10 мг оцетна киселина се нагряват в 0.75 мл метоксиетанол 1 час при 85 °C. Добавя се толуол и разтвора се промива с разтвор на бикарбонат, суши се и се концентрира. Хроматография върху силикагел и последващо елюиране с хексан-етилов ацетат в съотношение 3:1 дават 283 мг (80%) диалилово съединение.
Диалиловото съединение се хидрира като се използуват 10% Pd/C катализатор (27 мг) в етилов ацетат (25 мл) и водородна атмосфера. Катализаторът се отделя чрез филтруване, а филтратът се концентрира до получаване на дипропиламиден етилов естер със 100% добив.
Естерът се хидролизира до съединението в заглавието по метода в Пример 1D с 83% добив. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 и 0.83 (два триплета, J=7Hz, 6Н), 1.39-1.54 (m, 4Н), 2.35-2.60 (т, ЗН), 2.80-3.07 (т, 5Н), 3.14-3.21 (т, 2Н), 3.31-3.38 (т, 1Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.73 (d, J=12Hz, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 5.94 (s, 2Н), 6.71 (d, J=9Hz, 1Н), 6.79-6.85 (т, ЗН), 7.04 (d, J=2Hz, 1Н) < 7.32 (d, J=9Hz, 2Н).
150
Пример 84 гранС7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонил)пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 8, като за изходен материал се използува дибутилов карбамоилхлорид, получен по метода на Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887-1892 (1987). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.86 (t, J=7Hz, 6H), 1.14-1.28 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.11 (t, J=12Hz, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 5.81 (d, J=9Hz, 1H), 5.94 (s, 2H) 6.73-6.86 (m, 5H), 7.24 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 85
Натриева сол на транс, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(Н,Н-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновата киселина
Натриев хидроксид (48.2 мг с чистота 98.3%, 1.184 ммола) в 2 мл МеОН се прибавя към съединението, получено в Пример 43 (610 мг, 1.196 ммола) в 5 мл МеОН. Разтворът се концентрира до сухо и полученият прахообразен материал се смесва с хептан. Хептанът се отделя под вакуум до получаване на прах, който се суши под вакуум повече от 2 часа при температура 60 °C до получаване на съединението в заглавието с добив 627.5 мг.
Пример 86 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(№№ди(пбутил)амино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина
Разтвор на брометиловото съединение, получено в Пример 61А (150 мг), дибутиламин (150 мг) и натриев йодид (18 мг) в 0.75 мл етанол се нагряват 1 час при 80 °C. След охлаждане се добавя толуол и разтвора се промива с разтвор на калиев бикарбонат, суши се над Na2SO4 и се концентрира. Добавя се още толуол и разтвора отново се концентрира до отстраняване на излишъка от дибутиламин. Остатъкът се разтваря в горещ
151 хептан и се филтрува за отделяне на евентуално неразтворени частици. Хептанът се отстранява под вакуум до получаване на 143 мг (87%) от междинния етилов естер.
Естерът се хидролизира по метода в Пример 1D до получаване на съединението в заглавието като бял прах. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.89 (t, J=7Hz, 6H), 1.16-1.30 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 4H), 2.48-2.57 (m, 1H),2.803.08 (m,8H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (d, J=10Hz, 1H), 5.89 (s, 2H) 6.71 (d, J=9Hz, 1H), 6.81 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6.90 (d, J=10Hz, 2H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.37 (d, J=10Hz, 2H).
Пример 87 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-[ N-(N,N-fln(nбутил)аминокарбонил)-М-метиламино]етил)пиролидин-3-карбонова киселина
Дибутилов карбамоилхлорид (135 мг) се добавя към съединението, получено в Пример 61В (250 мг) и 150 мг триетиламин в 1 мл дихлорметан. След разбъркване 1 час при стайна температура се добавя толуол и разтворът се промива с разтвор на калиев бикарбонат, суши се над Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елюирайки със смес от 38% EtOAc и 62% хексан до получаване на 194 мг междинен етилов естер.
Естерът се хидролизира по метода от Пример 1D до получаване на 141 мг от съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J=7Hz, 6H), 1.21-1.32 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 8H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (d, J=12Hz, 1H), 5.93 (s, 2H) 6.75 (d, J=12Hz, Щ), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.87 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6.94 (d, J=10Hz, 2H), 7.04 (d, J=2Hz, 1H), 7.40 (d, J=10Hz, 2H).
Пример 88
152 транс. тра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-(М-метансулфонил)карбоксамид
Към 150 мг (0.294 ммола) от съединението, получено съгласно Пример 43 в 0.4 мл тетрахидрофуран, се добавя карбонилдиимидазол (75 мг, 0.463 ммола) и разтворът се разбърква 2 часа при 60 °C. След охлаждане към него се добавят 50 мг (0.526 ммола) метансулфонамид и 68 мг (0.447 ммола) DBU в 0.3 мл THF. Сместа се разбърква 2 часа при 45 °C. Разтворителите се отстраняват под вакуум , а остатъка се разтваря във вода. Добавят се няколко капки оцетна киселина и разтворът се лиофилизира до получаване на 121 мг (70%) от съединението в заглавието, т. на топене 170-173 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, 3H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.05-1.51 (m, 8H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.83-3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.32-3.50 (m, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J=10Hz, 1H), 5.96 (dd, J=2Hz, 4Hz, 1H), 6.74 (d, J=9Hz, 1H), 6.84 (d, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6.90 (d, J=10Hz, 2H), 7.01 (d, J=2Hz, 1H), 7.34 (d, J=10Hz, 2H).
Пример 89 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(О-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-(М-бензолсулФонил)карбоксамид
Съединението, получено в Пример 43, се превръща в съединението в заглавието по метода от Пример 88, замествайки метансулфонамида с бензолсулфонамид; т. на топене 169-171 °C за образец, прекристализиран от ацетонитрил. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J=7Hz, 3H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.02-1.50 (m, 8H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.90-3.25 (m, 4H), 3.803.95 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.65 (d, J=10Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.81-6.90 (m, 3H), 7.17 (d, J=10Hz, 1H), 7.66 (t, J=7Hz, 1H),8.95 (d, J=7Hz, 2H).
Пример 90 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ Ν.Ν-αη(πбутил)аминосулфонилметил] пиролидин-3-карбонова киселина
153
Хлорметилов сулфенилхлорид, получен по метода на Brinzinger et al., Chem. Ber. 85: 455-457 (1952), реагира c дибутиламин от метода на Vilsmaier, описан в Liebigs Ann. Chem. 1055-1063 (1980) до получаване на Ν,Νдибутилхлорметилов сулфенилхлорид. Алтернативно, диметил(метилтио)сулфониев тетрафлуорборат реагира с дибутиламин до получаване на Ν,Νдибутилметилов сулфенилхлорид, който се хлорира с N-хлорсукцинимид до получаване на хлорметилов сулфенилхлорид по метода на Vilsmaier, описан по-горе реферативно.
Ν,Ν-дибутилхлорметиловия сулфенилхлорид реагира със съединението, получено в Пример 6А до получаване на етилов транс, τρΑΗΟ^^-Μβτοκοπ-φβΗΠΛ^-Π,Β-δβΗΒΟΛποκοοΛ-δ-ΠΛΗ-ΙΝ,Ν-Απίηбутил)аминосулфенилметил]-пиролидин-3-карбоксилат. Той се окислява с осмиев тетраоксид и N-метилов морфолин-И-оксид по метода на S. Kaldor и Hammond, Tel. Lett. 32: 5043-5045 (1991) до получаване на съединението в заглавието след хидролиза на етиловия естер.
Пример 91 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν.Ν-ππ(ηбутил)аминокарбонил-1 -(RS)-eTHA] пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 91А (1)-Дибутилов 2-бромпропанамид
2-Бромпропанова киселина (510 мг, 3.33 ммола) и 4-метилморфолин (0.74 мл, 6.73 ммола) се разтварят в 10 мл СН2С12, разтворът се охлажда до 0°С в азотна атмосфера, след което се въвежда на капки изобутилов хлорформиат (0.45 мл, 3.5 ммола). След престояване на разтвора 10 минути при 0 °C, към него се добавя дибутиламин (0.57 мл, 3.4 ммола). Реакционната смес се разбърква 1 час при 0 °C и допълнително 16 часа при стайна температура. Сместа се фракционира с 25 мл 1.0 М воден разтвор на Na2CO3, след което органичната фаза се промива внимателно с 25 мл 1 М воден разтвор на NaHSO4 и 25 мл солена луга, изсушава се (Na2SO4),
154 филтрува се и се концентрира при понижено налягане до получаване на 698 мг (2.64 ммола, 79%) суров бромамид като безцветно масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.93 (t, J=7Hz) и 0.97 (t, J=7,5Hz, 6H общо), 1.26-1.60 (m, 7H), 1.60-1.78 (m, 1H), 1.82 (d, J=6Hz, 3H), 3.04-3.27 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 2H), 4.54 (q, J=7Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 264 и 266 (M+H)+.
Пример 91B
Етилов естер на.транс,транс- и .цис, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3= бензодиоксол-5-ил)-1-((М,М-ди(п-бутил)аминокарбонил-1-(В5)етил) пиролидин-3-карбоновата киселина
Разтвор на сместа от транс,транс и цис,транс съединенията от Пример 1С (232 мг, 0.628 ммола) и съединението, получено в Пример 91А (183 мг, 0.693 ммола) в 2 мл CH3CN, се обработва с диизопропилетиламин (0.22 мл, 1.3 ммола). Разтворът се разбърква 16 часа при температура 60-80 °C в азотна атмосфера. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, след което остатъкът се фракционира между 30 мл Et2O и 10 мл 1М воден разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза се промива с 20 мл вода и 20 мл солена луга, суши се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане до получаване на суровия продукт аминоамид като кафяво масло. (339 мг, 98% суровина). Продуктът се подлага на пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 20% EtOAc-хексан до получаване на 224 мг (70%) от съединенията в заглавието като смес от четири диастеромери. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.66-1.55 ( няколко m, 19Н), 2.63-3.00 (m, ЗН), 3.05-3.39 (m, 2H), 3.40-3.76 (m, 4H), 3.78-3.80 (4s, ЗН), 3.84-4.25 (m, 2.6H), 4.38 (d, J=10.5Hz, 0.2H) и 4.58 (d, J=10.5Hz, 0.2H) 5.90-5.97 (m, 2H), 6.68-6.96 (m, 5H), 7.38-7.43 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 553 (M+H)+.
Пример 91C транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((М,М-ди-(Пг бути/^амино. карбонил-1-(П5)-етил)пиролидин-3-карбонова киселина
155
Прилага се процедурата от Пример 73С, като се замества съединението, получено в Пример 73В със съединението от Пример 91 В, което води до получаване на съединението в заглавието при 61% добив. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.70-1.05 ( няколко m, 8Н), 1.14 (d, J=6Hz, 2Н), 1.17-1.55 (m, 6H), 2.79-3.03 (m, 3.5H), 3.20-3.65 (br m, 4.6H плюс CD2HOD), 3.70-3.78 (m„ 0.4H), 3.98 (d, J=8Hz, 0.6H), 4.06 (t, J=7.5Hz, 0.4H), 4.25 (d, J=8Hz, 0.4H) 5.92 (s) и 5.94 (s, 2H общо 6H) 6.73 (d, J=2.5Hz) r 6.75 (d, J=3Hz, 1H общо), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgoH^NgOg 0.5 H2O: C, 67.52; Η, 7.74; N, 5.25. Установено: C, 67.63; Η, 7.65; N, 5.21.
Пример 92 транс, транс-2-(Пентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.1М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 92А
Метилоа2-(4-хе.ксеноил)-4г.нитрО--3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)бутират
Разтвор на метилов З-оксо-6-октеноат (502 мг, 2.95 ммола) в 10 мл изопропанол се прибавя към разтвор на 5-(2-нитровинил-1,3-бензодиоксол (712 мг,3.69 ммола) в 10 мл THF, след което към сместа се добавя и DBU (22 мкл, 0,15 ммола). Полученият червеникав разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути. TLC (етилов ацетат-хексан, 1:3) индицира изразходването на кетоестера. Разтворът се концентрира под вакуум и чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 18% етилов ацетат в хексан, се получават 879 мг (2.42 ммола, 82%) от съединението в заглавието като смес на диастеромери в съотношение 1:1 . 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.55-1.66 (m, ЗН), 2.02-2.17 (br m, 1H), 2.202.37 (m, 1.5H), 2.49-2.76 (m, 1.5H),3.57 (s, 1,5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.97 (d, J=7.5Hz, 0.5H) и 4.05 (d, J=8Hz, 0.5H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.68-4.82 (m, 2H), 5.06-5.52 (m, 2H), 5.95 (2s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.75 (d,
156
7.5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 381 (M+NH4)+. Аналитично изчислено за C18H21NO7: C, 59.50; H, 5.82; N, 3.85. Установено: 0,59.32; H, 5.71; N, 3.72.
Пример 92B
Метилов транс. транс-2-(пентил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил) -пиролидин-З-карбоксилат
Следват се процедурите от Пример 1В и Пример 1С, като се замества съединението, получено в Пример 1А, със съединението, получено в Пример 92А и като се замести съединението, получено в Пример 1В, със съединението, получено при първото заместване, при което се достига до съединението в заглавието в суров вид под формата на жълто масло. Тази суровина се епимеризира при условията, дадени по-долу. Разтвор на суровината (660 мг, 2.07 ммола) в 3 мл метанол се третира с разтвор на натриев метоксид (получен чрез добавяне на метален натрий (14 мг, 0.61 ммола) към 1 мл метанол). Полученият разтвор се кипи 18 часа на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се фракционира между 25 мл наситен NaHCO3, разреден с 10 мл вода и 30 мл СН2С12. Водната фаза се екстрахира (2 х 30 мл СН2С12), след което събраните органични фази се промиват с 20 мл солена луга, сушат се над Na2SO4 , филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане до получаване на суровия продукт. Пречистването чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 3.5% метанол в СН2С12, дава 336 мг (57%) от съединението в заглавието като жълто масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.90 (br t, 3H), 1.25-1.70 (br m, 8H), 1.83-2.02 (br s, 2H), 2.58 (dd, J=8.14 Hz, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.53 (q, J=9Hz, 1H), 3.66(s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+. Аналитично изчислено за C18H25NO4: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39. Установено: C, 67.39; H, 7.84; N, 4.37.
Пример 92C
157 транс, 7раяс-2-(Пентил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(1Ъ бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбоновакиседина
Прилагат се процедурите от Пример 1B-1D, като се замества съединението от Пример 1В със съединението, получено в Пример 92А до получаване на съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.87 (br t) и 0.89 (brt, бНобщо), 0.97 9t, J=7.5Hz, ЗН), 1.21-1.42 (brm, 10), 1.43-1.78 (br m, 6H), 2.76 (t, J=7Hz, 1H), 3.02-3.30 (brm, 6H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.73 (d, J=14Hz, 1H), 5.98 AB, 2H), 6.70 (d, J=7Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.5,7Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+. Аналит.изчисл. за С27Н4гМ2О5 0.5НгО: С, 67.05; Н, 8..96; N, 5.79. Установено: С, 67.30; Н, 8.77; N, 5.68.
Пример 93 транс, транс-2-(Пентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προππΛ-Νпропилсулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 93А
Метилов транс, транс-2-(пентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2брометил)пиролидин-3-карбоксилат
Прилага се процедурата от Пример 61А, като се замества съединението, получено в Пример 1С, със съединението, получено в Пример 92В, вследствие на което се получава съединението в заглавието под формата на жълто масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.89 (br t, J=7Hz, 3H), 1.24-1.40 (brm, 6H), 1.60-1.80 (br m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.696.77 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 426,428 (M+H)+.
Пример 93B
Метилов транс, транс-2-(пентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-Мпропилсулфониламино)етил]пиролидин-3-карбоксилат
158
Разтвор на съединението,получено в Пример 93А (102 мг, 0.24 ммола) и тетрабутиламониев йодид (6 мг, 16 мкмола) в 1 мл EtOH се третира с пропиламин (60 мкл, 0.73 ммола). Разтворът се подгрява до 80 °C в продължение на 4 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, след което остатъкът се разтваря в 35 мл етилов ацетат и се екстрахира с 2 х 15 мл 1 М воден разтвор на Na2CO3. Органичната фаза се промива с 15 мл солена луга, след което се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане до получаване на суровия вторичен амин като жълто масло(94.2 мг). Суровият амин се разтваря в 1 мл СН2С12, добавя се диизопропилетиламин (65 мкл, 0.373 ммола), последвано от добавка на пропилсулфонилов хлорид (29 мкл, 0.26 ммола). Разтворът се разбърква 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се охлажда бързо с 10% воден разтвор на лимонена киселина (до pH 4) и сместа се екстрахира с 2 х 3 мл СН2С12. Събраните органични екстракти се измиват с 2 мл солена луга, след което се сушат над Na2SO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез пламъчна хроматография и елюирането с 20% етилов ацетат в хексан води до получаването на 65.0 мг (53%) от съединението в заглавието под формата на восъчно твърдо вещество. Rf= 0.17 (20% EtOAc-хексан). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+.
Пример 93С транс, тра^с-2-(Пен1ИлМ-сиз-б.ензодиоксол-5-к1л)-1 -[ 2-(Νς.προπηλ-Νпропилсулфониламино)етил] пиролидин-Згкарбонова киселина
Следва се процедурата от Пример 71С, като се замества съединението, получено в Пример 71 В, със съединението, получено в Пример 93В, с което се получава съединението в заглавието под формата на бяло шуплесто вещество (47 мг, 80%), Rf = 0.14(5%MeOH-CH2CI2). 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.88 (br t) и 0.92 (t, J=7Hz, 6H общо), 1.22-1.52 (br m, 6H), 1.63 (секстет, J=8Hz, 2H), 1.75-2.10 (brm, 4H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.05 (brt, J=9Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.30-3.80 (brm, 7H), 5.94 (s, 2H), 6.71 (t,
.. ...... ; ... v
159
J=8Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.5,8Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+.
Пример 94 транс. гранс-2-(Пропил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(п-бутид)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 94А
Етилов 2-(4-бутаноил)-4-нитро-3-(1,3-бензодиоксол-5-илШут_ират
Следва се процедурата от Пример 92А, като се замести метиловия 3оксо-6-октеноат с етилов бутирилацетат, с което се получава съединението в заглавието като смес от транс- и цис- изомери (47 мг, 80%), R{ = 0.28 (25%ЕЮАс-хексан). 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.74 (t, J=7.5Hz) и 0.91 (t, J=7.5Hz, ЗН общо), 1.08 (t, J=7Hz) и 1.28 (t, J=7Hz, ЗН общо ), 1.45 (секстет, J=7Hz, 1.5H), 1.63 (секстет, J=7Hz, прибл. 1.5H), 2.17 (t, J=7Hz) и 2.24 (t, J=7Hz, 0.5H общо) 2.40-2.54 (m, 1H), 2.60 (t, J=7.5Hz) и 2.67 (t, J=7Hz, 0.5Нобщо), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.10-4.20 (br m, 1H), 4.23 (q, J=7Hz, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.62-6.75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 369 (M+NH4)+. Аналит. изчисл. за C17H21NO7: C, 58.11; H, 6.02; N, 3.99. Установено: C, 58.21; H, 5.98; N, 3.81.
Пример 94B
Етилов транс, транс- 2-(пр_опил)-4-Ц,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-_
Следва се процедурата от Пример 92В, със заместване на съединението, получено в Пример 92А, със съединението, получено в Пример 94А, до получаване на съединението в заглавието. MS (DCI/NH3) m/e 306 (М+Н)+.
Пример 94С
160 транс, транс-2-(Пропил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Следва се процедурата от Пример 92С, със заместване на продукта, получен в Пример 92В, с продукта, получен в Пример 94В, до получаване на съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.89 (t, J=7.5Hz) и 0.92 (t, J=7.5Hz, 9Нобщо), 1.22-1.80 (br m, 12H), 2.83 (t, J=7Hz, 1H), 3.403.55 (br m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.78 (d, J-15Hz, 1H) 5.92 (q, J=1Hz, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1Hz,8Hz, 1H), 6.90 (d, J=1Hz, H). MS (DCI/NH3) m/e 447 (М+Н)+.Аналит.изчисл. за C^H^NaOg 0.5 H2O: C, 65.91; H, 8.63; N, 6.15. Установено: C, 65.91; H, 8.68; N, 5.94.
Пример 95 <2/?.ЗЯ45;-(+)-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(трибутилоксикарбонил-аминокарбонилметил)пиролидин-З-карбонова киселина
Пример 95А транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(, т.рибутилоксикарбониламинокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Сместа от 64% транс,транс- и цис,транс- пиролидини, получена в Пример 1С (3.01 г, 8.15 ммола) се разтваря в 50 мл метиленхлорид. Към нея, на капки, се прибавя разтвор на ди-три-бутилов дикарбонат (1.96 г, 8.97 ммола) в 20 мл метиленхлорид в атмосфера на азот и полученият разтвор се разбърква 30 минути, след което с TLC (етилов ацетат:хексан, 1:1) се проверява за изчерпването на изходните материали. Реакционната смес се концентрира и суши при дълбок вакуум до получаване на 3.94 г етилов естер под формата на жълтокафяво масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.99, 1.07 (brt, J=7Hz, 3H0, 1.11-1.62 (няколко br m, 1H), 3.44-3.95 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.04 (q, J=7Hz, 1H), 4.14-4.28 (br m, 1H), 4.89-5.24 (br m, 1H), 5.94 (d, J=3Hz, 2H), 6.69-6.90 (m, 5H), 7.06-7.20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 470 (M+H)+.
161
Към етиловия естер, разтворен в 170 мл етанол, се добавя разтвор на литиев хидроксид (1.06 г, 25.17 ммола) в 60 мл вода. Реакционната смес се разбърква енергично 18 часа в азотна атмосфера. Реакционната смес се концентрира до отстраняване на етанола, разрежда се с 250 мл вода и се екстрахира три пъти с 250 мл етер. Органичната фаза се подкислява до слабо помътняване ( рН-7) с 1 N солна киселина, след това до pH 4 с 10% лимонена киселина и се екстрахира с 5% етанол в метиленхлорид (3 х 100 мл). Събраните органични екстракти се сушат (Na2SO4), филтруват, концентрират и сушат при дълбок вакуум до получаване на съединението в заглавието като бяло шуплесто вещество (2.19 г, 60%). 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.16 (vbrs, 9Н), 3.11 (br m, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (brm, 1H), 4.96 (brm, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.71-6.79 (m, 3H), 7.19 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Пример 95B /Ж 3/?,48Л(7-;-2-(4-Метоксифенил),-4-(1,3-бензодиоксолх5-.ид)г1-(тдиг бутилоксикарбониламинокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението, получено от Пример 95А (2.15 г, 4.86 ммола) и (+)цинхонин (1.43 г, 4.86 ммола) се прибавят към 100 мл метиленхлорид. Суспензията се разклаща с нагряване, ако е необходимо, до пълно разтваряне на твърдите частици. Разтворът се концентрира и изсушава под висок вакуум до бяла шуплеста маса. Този материал се подлага на кристализация от смес на хлороформ (64 мл) и хексан (360 мл) под обратен хладник. Получените кристали се отделят чрез филтруване и рекристализират при същите условия още седем пъти. Всеки път кристалите и филтратът се подлагат на изследване чрез 1Н NMR и хирална HPLC. Количеството от (2S,3S,4R)-(-)- енантиомер намалява първоначално в кристалите, а след това във филтрата с достигане на зададено крайно положение, когато (2S,3S,4R)-(-)- енантиомера може по-нататък да не се открива във филтрата. Чистият (2R,3R,4R)-(+)- енантиомер, получен по този начин, се фракционира между 100 мл 10% лимонена киселина и 100 мл етер.
162
Водната фаза се екстрахира двукратно със 100 мл етер. Събраните етерни екстракти се промиват със солена луга, сушат се (Na2SO4), филтруват се, концентрират се и се сушат под дълбок вакуум до бял прах (550 мг, 55% от теоретично 50% максимум, >99.5 ее). 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.05-1.50 (brm, 9H), 3.12 (br m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.96 (brm, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.79 (m, 3H), 6.86 (d, J=9Hz, 2H), 7.19 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Пример 95C (2/?.ЗН45)-(Ч)-Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил) пиролидин-З-карбоксилат
Съединението, получено в Пример 95В (251 мг, 0.568 ммола) се разтваря в 20 мл наситен безводен разтвор на HCI (г) в безводен етанол. Полученият разтвор се нагрява при 50°C с разбъркване в продължение на 18 часа, при което цялото количество утайка се разтваря. Реакционната смес се концентрира до отделяне на твърда фаза, която се фракционира между 0.8 М воден натриев карбонат (50 мл) и метиленхлорид (50 мл). Водният пласт по-нататък се екстрахира с метиленхлорид (2 х 50 мл). Комбинираните органични фракции се сушат (Na2SO4), филтруват, концентрират и сушат под дълбок вакуум до получаване на съединението в заглавието като почти безцветно масло (158 мг, 69%). 1Н NMR (CDCIs, 300ΜΗζ) δ 1. 11 (t, J=7 Hz, 3H), 2.18 (v br s, 1H), 2. 93 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.19, 3.22 (dd, J=7 Hz, 1H), 3.50-3.69 (m, 2H), 3.80 (S, 3H), 4.07 (q, J=7 Hz, 2H). 4.49 (d. J=9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=2Hz, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 7.34-7.41(m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 370 (M+ H)+.
Пример 95D (2НЗЯ,4$/-^-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(трибутилоксикарбонил-аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към съединението, получено в Пример 95С (131 мг, 0.355 ммола), се добавят диизопропилетиламин (137 мг, 185 мкл, 1.06 ммола), ацетонитрил (2
163 мл), М,М-ди(п-бутил)бромацетамид (133 мг, 0.531 ммола) и сместа се нагрява при 50 °C 1.5 часа. Реакционната смес се концентрира до утайка, суши се под висок вакуум и се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с етилов ацетат-хексан 1:3 до получаване на чист естер като безцветно масло. 1Н NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 0. 88 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10 (t, J=7 Hz,3H), 1.00-1.52 (m, 8H), 2.78 (d, J=14 Hz, 1H), 2.89-3.10 (m, 4H), 3.23-3.61 (m, 5H), 3.71 (d, J=9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (q, J=7 Hz, 2H), 5.94 (dd, J=1.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=9 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J=2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+ H)+.
Към етиловия естер, разтворен в 7 мл етанол, се добавя разтвор на литиев хидроксид (45 мг, 1.06 ммола) във вода (2.5 мл). Сместа се разбърква 1 час при температура на околната среда , след което се нагрява бавно до 40 °C повече от 2.5 часа до момента, в който цялото количество изходен материал се изразходва. Реакционната смес се концентрира до отстраняване на етанола, разрежда се със 60 мл вода и се екстрахира с етер (3 х 40 мл). Водният разтвор се обработва с 1 N воден разтвор на солна киселина до помътняване, a pH се довежда до 4-5 с 10% воден разтвор на лимонена киселина. Сместа се екстрахира (3 х 50 мл) с етанолметиленхлорид в съотношение 1:19. Събраните органични екстракти се сушат (Na2SO4), филтруват, концентрират и изсушават под дълбок вакуум до получаване на съединението в заглавието като бяла шуплеста маса (150 mg, 83%). Ή NMR (CDCI3), 300MHz) δ 0. 80 (t, J=7 Hz, 3H), 0. 88 (t, J=7 Hz, 3H), 1. 08 (m, 2H), 1. 28 (m, 3H), 1. 44 (m, 3H), 2. 70-3. 77 (няколко br m, 12H), 3. 79 (s. 3H), 5. 95 (m, 2H), 6. 75 (d, J=8 Hz, 1H), 6. 87 (br d, J=8 Hz, 3H), 7.05 ( br s, 1H), 7.33 (v br s, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+ H)+. [a]22 = + 74. 42° Аналитично изчислено за C29H38N2O6 0.5 H2O: C, 67.03; Η, 7.56; N, 5.39. Установено: C, 67.03; Η, 7. 59; N, 5. 33.
Пример 95E
164
Алтернативно получаване на (2|Я.З/?.45)-^)-2-(4-метоксифенил)_-4-(кЗбензодиоксол-5-ил)-1-(трибутилоксикарбониламинокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Продуктът от Пример 95А (2.858 г) се суспендира в 10 мл EtOAc. Добавят се 0.7833 г от R (+) алфа метилов бензиламин в 3 мл етилов ацетат. Разклаща се докато всички твърди частици се разтворят, след което етиловият ацетат се отделя под вакуум. Към остатъка се добавя етер (13 мл). Когато целият остатък се разтвори, се добавят 5 мг кристални зародиши, които се натрошават с метална шпатула и същевременно се охлажда в лед. Продуктът кристализира много бавно. След един час твърдите частици се филтруват и промиват с етер като се получават 1.4213 г с точка на топене 163-167°С. филтратът се концентрира, охлажда и се надрасква със шпатула до получаване на второ количество твърда маса 0.1313 г с точка на топене 164-168 °C. филтратът се концентрира отново и се поставя в хладилник през нощта, при което се получават 1.6906 г с точка на топене 102-110 °C. (HPLC показва 20% от желания енантиомер и 80% от нежелания енантиомер). Първите две партиди кристализирал материал се събират и се суспендират в 20 мл дихлорметан (Забележка: нежеланият изомер е по-разтворим в дихлорметан) и се разбъркват 2 минути. Сместа се концентрира, но не до сухо и към нея се добавя етер (10 мл).След няколко минути разбъркване отделените кристали се филтруват. Добиват се 1.401 г, точка на топене 164-172 °C.
Обработката на кристализиралия продукт с 10% лимонена киселина и етер съгласно методът, описан в Пример 95В, осигурява получаване на съединението в заглавието.
Пример 96 транс, трамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-Нбутириламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по метода, описан в Пример 61, като се замести метиламинът от Пример 61В с пропиламин, а
165 изобутириловия хлорид от Пример 61С с бутирилов хлорид. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC (Vidac цС18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продуктът под формата на бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.80 (m, ЗН), 0. 90 (t, ЗН, J=8Hz), 1.42 (m, 2H), 1.58 (хептет, 2H, J=8Hz), 2. 20 (t, ЗН, J=8Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3. 48 (br m, 4H), 3. 76 (br m, 2H), 3. 78 (s, 3H), 4. 30 (br s, 1H), 5. 95 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8Hz), 7.04 (d, 1H, J=1Hz), 7.40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+. Аналитично изчислено за Ο^Η^^Οθ · 1.0 TFA: C, 58.82; Η, 6.42; N, 4.57. Установено: C, 58.77; Η, 6.30; N, 4.42.
Пример 97 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М(етиламинокарбонил)амино)етил) пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като метиламинът в Пример 61В се замести с пропиламин и изобутириловия хлорид в Пример 61С се замести с етилов изоцианат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество . 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) смес от ротамери δ 0.80 (t, J=8Hz) и 1.05 (t, J=8Hz) и 1.20 (m) и 1.42 (m) общо 8H за четири пика, 2.35 (br s, 1 Η), 2.70 (m, 1H), 3.0 (m, ЗН), 3. 2 (m, ЗН), 3. 25 (dq, 1H, J=1, 8Hz), 3. 42 (m, 1H), 3. 6 (m, 1H), 3. 75 (m, 1H), 3. 78 (s, 3H), 4. 8 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6. 74 (d, 1H, J=8Hz), 6.85 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7. 30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+. Аналитично изчислено за С27Нз5М3О6 0.75 Н2О: С,63.45; Н, 7.20; N, 8.22. Установено: С, 63.38; Н, 7.29; N, 8.44.
Пример 98 г^анс,гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(И-бутил-Нбутириламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина
166
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61 като се замести метиламина от Пример 61В с бутиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с бутирилов хлорид. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като твърдо бяло вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.80 (m, ЗН), 0.90 (t, ЗН, J=8Hz), 1. 45 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 2. 20 (t, 3H, J=8Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3. 5 (br m, 4H), 3. 80 (br m, 2H), 3. 82 (s, 3H), 4. 30 (br s, 1H), 5. 95 (s. 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6.84 (m, 1.H), 6. 85(d, 2H, J=8Hz), 7.04 (d, 1H, J=1Hz), 7.40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+. HRMS изчислено за C^H^NA: 511.2808. Установено 511.2809.
Пример 99 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М_-пропил-Метоксикарбониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламинът от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с хлороформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.80 (t, ЗН, J=8Hz), 1. 05 (m, 2H), 1. 22 (m, 3H), 1. 45 (m, 3H), 2.08 (br s, 1H), 2. 75 (m, 1H), 2. 88 (br q, 2H, J=8Hz), 3. 08 (br m, 2H), 3. 27 (br m, 2H), 3. 44 (m, 1H), 3. 54 (dt, 1H, J=1 , 8Hz), 3. 63 (d, 1H, J=8Hz), 3. 78 (s, 3H), 4. 02 (br d, 2H), 5. 93 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J=8Hz), 6. 81 (dd, 1H, J=1, 8Hz), 6. 85 (d, 2H, J=8Hz), 7. 00 (s, 1H), 7. 30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+ H)+ . Аналитично изчислено за C27H34N2O7 0.5 H2O : C, 63.89; Η, 6.95; Ν, 5.52. Установено: С, 64.03; Η, 6.71; Ν, 5.30.
167
Пример 100 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксолг5-ИА)-14 2-(Ν.-Μ6τνΐΛ-Ν(2-етилбутирил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Към съединението, получено в Пример 61В (190 мг) разтворено в THF (2 мл) се добавят HOBt (60 мг), EDCI (85 мг), N-метилморфолин (50 мкл) и DMF (2 мл). Добавя се, освен това, 2-етилбутирилова киселина и разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Прибавя се вода (10 мл) и сместа се екстрахира с EtOAc (2 х 25 мл). Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, 1 N Н3РО4 и солена луга, сушат се с Na2SO4 и се сгъстяват до получаване на масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с ЕЮАс-хексан в съотношение 1:3. Полученият етилов естер се осапунва по процедурата, описана в Пример 61С. Суровият продукт се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) (смес от ротамери) δ 0.66, 0.74, 0. 80, 0.88 (всички триплети, общо 6Н, J=8Hz), 1. 05 (m, 2Н), 1. 25-1. 75 (m, 5Н), 2.16 (m, 1Н), 2. 32 (m, 1Н), 2. 45 (m, 1Н), 2. 70 (m, 1Н), 2. 86, 2. 94 (s, общо ЗН), 2. 95 (т, 1Н), 3. 35 (т, 1Н), 3. 52 (т, 2Н), 3.65 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 5.94, 5.96 (s, общо 2Н), 6. 73 (т, 1Н), 6.84 (т, ЗН), 6.97 (т, 1Н), 7.30 (т, 2Н), MS (DCI/NH3) т/е 497 (М+ Н)+. Аналит. изчисл. за CaaHgeNgOs* 0.25 Н2О: С, 67.11; Н, 7.34; N, 5.59. Установено: С, 67.13; Н, 7.24; N, 5.56.
Пример 101 транс. гра/7С-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-метил-М(2-пропилвалерил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова. киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурата, описана в Пример 100, като се замести 2-етилбутириловата киселина с 2пропилпентанова киселина. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.79 (t, ЗН, J=8Hz),
168
0.82 (t, ЗН, J=8Hz), 1.10 (m, 4H), 1. 2-1. 5 (m, 4H), 2. 55 (m, 1H), 2. 96 (s, 3H), 3.15 (br m, 1H), 3.32 (br m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 3.68 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.65 (br d, 1H), 5. 92 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6. 84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8Hz), 7. 05 (s, 1H), 7. 42 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NHg) m/e 525 (M+H)+. Аналит. изчисл. за CaoH^NgOe 1.25 TFA: C, 58.51; H, 6.23; N, 4.20. Установено: C, 58.51; H, 6.28; N, 4.33.
Пример 102 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προππΛ-Ν(три-бутилоксикарбонилметил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с t-бутилов бромацетат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер : хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиолифилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.82 (t, ЗН, J=8Hz), 1.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 3. 20 (s, 2H), 3. 40 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 3. 50 (dt, 1H, J=2, 8Hz), 3. 62 (d, 1H, J= 8Hz), 3. 78 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J=8Hz), 6. 84 (m, 1H), 6. 85 (d, 2H, J=8Hz), 7. 05 (s, 1H), 7. 16 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/MH3) m/e 541 (M+ H)+. Аналит. изчисл. за C30H40N2O7· 1.0 H2O: C, 64. 50; Η, 7. 58; N, 5. 01. Установено: C, 64. 75; Η, 7. 35; N, 4.86.
Пример 103 транс, щал/с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М(п-пропиламинокарбонилметил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с N-пропилов бромацетамид. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18),
169 елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, ЗН, J=8Hz), 0. 88 (t, ЗН, J=8Hz), 1. 45 (m, 2H), 1. 48 (m, 3H, J=8Hz), 2. 55-2. 7 (m, 2H), 2. 90 (m, 1H), 3. 04 (m, 1H), 3. 15 (m,
3H), 3. 28 (t, 1H, J=8Hz), 3. 45 (t, 1H, J=8Hz), 3. 60 (m, 2H), 3. 70 (d, 2H, J=8Hz), 3. 75 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 4. 25 (d, 1H, J= 8Hz), 5. 95 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6. 86 (dt, 1H, J=1, 8Hz), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7. 04 (d, 1H, J=1Hz), 7.40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 526 (M+H)+. Аналит. изчисл. за С^Д · 1. 85 TFA: C, 53.32; Η, 5.59; N, 5.70. Установено: C, 53.45; Η, 5.62; N,5.63.
: Пример 104 транс, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ 2-(Ν-προπΜΛ-Ν(4-метоксифеноксикарбонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбоно.ва киселина
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с 4-метоксифенилхлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CD3 OD, 300 MHz) смес от ротамери δ 0. 88 (m, ЗН), 1. 57 (m, 2Н), 2. 45 (br s) и 2. 60 (br S, общо 1 Η), 2. 90-3. 15 (m, 4Η), 3. 42-3. 7 (m, 5Н), 3. 78 (s, ЗН), 3. 80 (S, ЗН), 3. 85 (m) и 4. 0 (m, общо 1 Η), 5. 95 (s) и 5. 98 (s, общо 2H), 6. 63 (m, 1 Η), 6. 72 (d, 1Η, J=8Hz), 6. 81 (m, 2H), 6. 93 (m, 5H), 7. 40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 577 (M+ H)+. Аналит. изчислено за C^H^NA · 1. 0 Η2Ο: С, 64. 63; Η, 6. 44; Ν, 4. 71. Установено: С, 64. 70; Η, 6. 38; Ν, 4. 63.
Пример 105 транс, транс-2-(4-МетоксифенилИ-_СиЗ-_б_ензодиоксол-5-ил)-1-[ 2-(Ν-προπηλ-Ν(4-метоксибензоил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
170
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с анизоилов хлорид. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) смес от ротамери δ 0. 78 (m) и 0. 98 (t, J=8Hz) общо ЗН, 1. 47 (m) и 1. 52 (q, J=8Hz), общо 2Н, 2. 25 (br s, 1 Η), 2. 78 (br s, 1H), 2. 90 (br t, 2H), 3. 12- 3.68 (m, 7H), 3. 80 (s, 3H), 3. 82 (s, 3H), 5. 94 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6. 83 (m, 5H), 6. 94 (m, 1H), 7. 22 (m, 4H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H36N2O7 · 0. 75 H2O: C, 66. 94; Η, 6. 58; N, 4. 88. Установено: C, 67.00; Η, 6.38; N, 4.59.
Пример 106 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[2_-(Νιπρ_οππΛ-_Νбензоиламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с бензоилов хлорид. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) смес от ротамери δ 0. 65 и 0. 9 (т, общо ЗН), 1. 4 и 1.55 (т, общо 2Н), 2.05 и 2.15 (т, общо1Н), 2. 6-3. 6 (т, 8Н), 5. 92 (s, 2Н), 6. 70 (d, 1Н, J=8Hz), 6.82 (т, 4Н), 7.2-7.4 (т, 6Н). MS (DCI/MH3) m/e 531 (М+Н)+. Аналитично изчислено за C31H34N2O6· 0. 3 Н2О: С, 69. 46; Н, 6. 51; N, 5. 23. Установено: С, 69.48; Н, 6.19; N, 4.84.
Пример 107 1)С>а/ус,7ра/ус-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2:(Н-продил-Мбензоилоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонов_а_кисели.на
171
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с бензилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0. 8 (m, 3H)1.45(m, 2H), 2. 20(brm,1H), 2. 75 (m, 1H), 2. 93 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3. 32 (m, 3H), 3. 52 (m, 2H), 3. 66 (m, 1H), 3. 78 (s, 3H), 5. 00 (m, 2H), 5. 94 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J=8Hz), 6. 82 (m, 3H), 7.0 (br d, 1H, J=15Hz), 7.2 (s, 4H), 7.30 (m, 3H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)+. Аналитично изчислено за CazHaeNA 1.0 TFA: C, 60.53; H, 5.53; N,4.15. Установено: C, 60.66; H, 5.34; N, 4.28.
Пример 108 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(Ν-προππΛ-Ν(4-метоксибензилоксикарбонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с 4-метоксибензилов хлорформиат.
Пример 109 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(М-бутил-ЬЬ етоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламина от Пример 61В с бутиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с етилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300
172
MHz) δ 0.82 (t, ЗН, J=8Hz), 1.20 (m, 5H), 1.34 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (q, 2H, J=8Hz), 4.35 (brs, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J=8Hz), 6.92 (d, 2H, J=8Hz), 7.03 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.7 (br s, 2H). MS (FAB) m/e 513 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H36N2O7 · 0.5 TFA: С, 61.15; Η, 6.46; N,4.92. Установено: С, 60.99; Н, 6.80; Ν, 4.93.
Пример 110 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[2-(№бутил^ пропоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с бутиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с пропилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.80 (brs, 1H), 0.85 (t, ЗН, J=8Hz), 0.92 (brs, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.62 (br m, 1H), 2.15 (brs, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.1-3.45 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.64 (d, 1H, J=8Hz), 3.79 (s, 3H), 3.88 (brs, 1H), 3.97 (brs, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J=8Hz), 6.85 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8Hz). MS (FAB) m/e 527 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H38N2O7 · 0.15 H2O: C, 65.80; Η, 7.29; Ν, 5.29. Установено: С, 65.69; Η, 7.30; Ν, 5.21.
Пример 111 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προπΗΛ_-Νпропоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с пропилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в
173 съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, ЗН, J=8Hz), 0.93 (m, ЗН), 1.43 (m, ЗН), 1.62 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 2,68-3.45 (m, 8H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (m,2H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=8Hz), 6. 82 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8Hz), 7.00 (br s, 1H), 7.33 (m, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 513 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C28H36N2O7 0.15 Н2О: С, 65.26; Н, 7.10; N, 5.44.
Установено: С, 65. 22; Н, 6. 74; N, 5.06.
Пример 112 транс, транс-1 -(^№Ди(п-бутил)аминокарбонилметил.-2,4-ди(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Етилов (3,4-метилендиоксибензоил)ацетат, получен по метода на Krapcho et al., Org. Sy η. 4Z, 20 (1967), като се изхожда от 3,4-метилендиоксиацетофенон вместо 4-метоксиацетофенон, реагира по процедурите, описани в Пример 1 до получаване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 58-60 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0. 87 (квинтет, J=6Hz, 6Н), 1. 12 (секстет, J=6Hz, 2Н), 1. 24-1. 51 (т, 6Н), 2. 80 (d, J=13Hz, 1 Η), 2. 94-3.12 (m, 4H), 3. 28-3. 50 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.78 (d, J=9Hz, 1H), 5. 95 (s, 4H), 6. 73 (dd, J=8Hz, 3Hz, 2H), 6. 84-6. 89 (m, 2H), 6. 92 (d, J=1Hz, 1H), 7. 01 (d, H=1Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+ H)4.
Пример 113 транс, транс-1-(2-(№(п-Бутил)-№пропилсулфониламино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 64-65 °C. Ή NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 83 (t, J=7Hz, ЗН), 0. 98 (t, J=7Hz, 3H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1. 75 (секстет, J=7Hz, 2H), 2. 23-2. 31 (m, 2H), 2. 72-3. 32 (m, 8H), 3.43 (dd, J=9Hz, 3Hz, 1H), 3. 53-3. 59 (m, 1H), 3. 65 (d, J=9Hz, 1H), 3. 80 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 83
174 (dd, J=8Hz, 1Hz, 1H), 6.88 (d, J=9Hz, 2H), 7.02 (d, J=1Hz, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+.
Пример 114 граяс.транс-1-(М.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметиА)-2Ч4-метоксифенил)-4(1.3-бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-З-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Примери 28 и 43, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 74-76 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0. 80 (t, J=6Hz, 3H), 0. 88 (t, J=8Hz, 3H), 1. 08 (секстет, J=8Hz, 2H), 1. 21-1. 48 (m. 6H), 2. 75 (d, J=12Hz, 1H), 2. 95- 3. 09 (m, 4H), 3. 26-3. 59 (m, 5H), 3. 75 (d, J=9Hz, 1H), 3. 79 (s, 3H), 4. 28 (s, 4H), 6. 78 (d, J=9Hz, 1H), 6. 85 (d, J=9Hz, 2H), 6. 91 (d, d, J=3Hz, 9Hz, 1H), 6. 98 (d, J=3Hz, 1H), 7. 32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+.
Пример 115 транс, трал/с-1 -(2-(М-Пропил-М-пропилсулфониламино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)~ пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 72-73 °C. Ή NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 79 (t, J=8Hz, 3H), 0. 98 (t, J=8Hz, 3H), 1. 43 (секстет, J=8Hz, 2H), 1. 75 (секстет, J=8Hz, 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.69-3.32 (m, 9H), 3.42 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1H), 3. 52-3. 58 (m, 1H), 3. 64 (d, J=12Hz, 1H), 3. 80 (S, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=11Hz, 1H), 6. 83 (dd, J=1Hz, 11 Hz, 1H), 6. 87 (d, J=11Hz, 2H), 7.0 (d, J=2Hz, 1H), 7. 32 (d, J=11Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+.
Пример 116
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на
175 топене 62-63 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0. 82 (t, J=6Hz, ЗН), 0. 91 (t, J=6Hz, 3H), 1. 20 (секстет, J=6Hz, 2H), 1. 33-1. 42 (m, 4H), 1. 68 (квинтет, J=6Hz, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.28 (m., 9H), 3.41 (d, J=8Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=8Hz, 1H), 3. 79 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 72 (d, J=8Hz, 1H), 6. 82 (d, J=8Hz, 1H), 6. 87 (d, J=8Hz, 2H), 7. 01 (s, 1H), 7. 32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NHa) m/e 561 (M+H)+.
Пример 117 транс. транс-1-(2-(Н.Н-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксиметоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-3-карбонова киселина
4-Хидроксиацетофенон се обработва с хлорметилов метилетер и триетиламин в TFA при стайна температура до получаване на етилов 4метоксиметоксибензоилацетат, който се подлага на процедурите, описани в Пример 1 до получаване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 48-49 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 81 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.06 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.44 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2. 75 (d, J=12Hz, 1H), 2. 94-3.10 (m, 4H), 3. 25-3. 35 (m, 1H), 3.40 (d, J=12Hz, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.77 (d, J=9Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (m, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 7.0 (d, J=8Hz. 2H), 7.04 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+.
Пример 118
Хлорхидратна сол на транс, транс-1-(2-(Ν,Ν-Д и (nбутил)аминокарбонилметил)-2-(4-хидроксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Съединението, получено в Пример 116, се обработва с концентрирана HCI в THF-изопропанол в съотношение 1:1 до получаване на съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 211-212 °C. 1Н NMR (CD3OD , 300 MHz) б 0.90 (t, J=8Hz, 6H), 1.12-1.27 (m, 6H), 1.36-1.45 (m, 2H), 3.04 (bs, 1 Η), 3.14-3.35 (t, J=9Hz, 1H), 3.90 (bs, 3H), 4.17 (d, J=15Hz,
176
1Н), 5.96 (s, 2Н), 6.82-6.93 (m, 4Н), 7.03 (d,J=1Hz, 1Н), 7.42 (bs, 2Н). MS (DCI/MHg) m/e 497 (M+ H)+.
Пример 119 транс,транс-1-(2-(М-Изобутил-М-пропилсулфониламино)етил)-2-(4г метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-кар-бонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 73-74 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.80 (d, J=6Hz, 6H), 0.98 (t, J=8Hz, 3H), 1.62 (секстет, J=6Hz, 1H), 1.74 (секстет, J=8Hz, 2H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.68-2.98 (m, 7H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6. 74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8Hz, 2H), 6.98 (d, J=1Hz, 1H), 7.33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MHg) m/e 547 (M+H)+.
Пример 120 транс, гранс-1-(2-(М-Бензолсулфонил-М-пропиламино)етил)-2-(4м.етоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол.т5-ил)- пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 89-91 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 74 (t. J=6Hz, ЗН), 1. 33 (секстет, J=6Hz, 2H), 2. 20-2. 30 (m, 1 Η), 2. 62-2. 72 (m, 1 Η), 2. 85-3. 05 (m, 4H),
3. 12-3. 22 (m, 1H), 3. 38 (dd, J=3Hz, 9Hz,1H), 3. 49-3. 57 (m, 1H), 3. 62 (d, J=9Hz, 1H), 3. 82 (s, 3H), 5. 96 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 84 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 6. 85 (d, J=9Hz. 2H), 7. 02 (d, J=1Hz, 1H), 7. 28 (d, J=9Hz, 2H), 7. 39-7. 54(m,3H),7. 70 (d, J=7Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 567 (M+H)+.
Пример 121 тран£транс-1-(2-(М-(4-Метоксибензолсулфонил)-М-пропиламино)етил)-2-(4метокСк1Фенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
111
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 96-97 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0.73 (t, J=7Hz, ЗН), 1.34 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3. 38 (dd, J=3Hz, 9Hz,1H), 3.48-3.56 (m. 1H), 3.62 (d, J=9Hz, 1H), 3. 81 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 81-6. 89 (m, 5H), 7. 01 (d, J=1Hz, 1H), 7. 28 (d, J=8Hz, 2H), 7. 62 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 597 (M+ H)+.
Пример 122 гранс.транс-1-(М,М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(2-метоксиетокси-4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-кар_бс±ювакисеАИна 2-Хидрокси-5-метоксиацетофенон се обработва с натриев хидрид и брометилов метилетер в TFA при 70°С до получаване на етилов 2-метоксиетокси-4-метоксибензоилацетат, който се обработва по процедурите, описани в Пример 1, до получаване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 63-65 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.84 (t, J=7Hz, ЗН), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.16 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.28 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.45-1.52 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.43 (S, 3H), 3.47-3.54 (m, 3H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.25 (d, J=9Hz, 1H), 5.92 (s, 2H). 6.40 (d, J=2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, 8 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2Hz, 1H), 7.53 (d, J=9Hz, 1H). MS (DCI/MH3) m/e 585 (M+ H)+.
Пример 123
7ра^с,7ра//Сг1-(2-(МЛропилтЬ1-(2,4-диметилбензолсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 88-90 °C. Ή NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 69 (t, J=7Hz, ЗН), 1. 32
178 (секстет, J=7Hz, 2Н), 2.12-2. 20 (m, 1Н), 2. 32 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.62-2.69 (m, 1Н), 2.78 (t, J=9Hz, 1Н), 2. 89 (dd,J=8Hz, 1H), 3.02 (секстет, J=9Hz, 2H), 3.15-3.32 (m, ЗН), 3.46-3.55 (m, 1Н), 3.60 (d, J=9Hz, 1H), 3. 82 (s, ЗН), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J=7Hz, 1H), 6.80 (dd, J=1Hz, 9H2, 1H), 6.86 (d, J=9Hz, 2H), 6.97 (d, J=1Hz, 1H), 7.03 (bs, 2H), 7.29 (d, J=9Hz, 1H). MS (DCI/MH3) m/e 595 (M+H)+.
Пример 124 транс, транс-1-(2-(М-Пропил-М-(3-хлорпропилсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1гЗ-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 75-76 °C. Ή NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J=7Hz, ЗН), 1.45 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, ЗН), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 6H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.43 (bd, J=9Hz, 1H), 3.55-3.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 567 (M+H)+.
Пример 125 транс. транс-1-(2-(М-Пропил-М-(2-метоксиетилсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава транс, транс-1-(2-(М-Пропил-М-(винилсулфонил)амино)етил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина. Естерът се хидролизира с воден разтвор на натриев хидроксид в метанол и се достига до съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 62-64 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 1.42 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.86-3.05 (m, 4H), 3.10-3.27 (m, 4H), 3. 32 (s, ЗН), 3.43 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.69 (t, J=6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.94
179 (S, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 6.87 (d, J=8Hz, 2H), 7.02 (d, J=1Hz, 1H), 7.33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/МНз) m/e 549 (M+ H)+.
Пример 126 транс, транс-1-(2-(М-Пропил-М-(2-етоксиетилсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 58-60 °C. Ή NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 1.18 (t, J=7Hz, 3H), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.87-3.05 (m, 4H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 3.46 (q, J=7Hz, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (dJ=9Hz, 1H), 3. 72 (t, J=6Hz, 2H), 3. 80 (S, 3H), 5.95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=7Hz, 1H), 6. 83 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6. 87 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/МНз) m/e 563 (M+ H)+.
Пример 127 транс, транс-]-(2-(Ν-ΠροπΗΑ-_Ν-(5-ΑΗΐνΐΒΐΗΛΒΐνΐΗΗθ-1_нафтилсулфонил)амино)етил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо вещество; точка на топене 102-104 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.62 (t, J=7Hz, ЗН), 1.28 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 1 Η), 2.78 (t, J=9Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.722.89 (m, 1H), 3. 05-3. 12 (m, 2H), 3. 26-3. 45 (m, 3H), 3. 45-3. 52 (m, 1H), 3. 58 (d, J=9Hz, 1H), 6. 97 (d, J=1Hz, 1H), 7. 13 (d, J=7Hz, 1H), 7. 26 (d, J=8Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 8. 08 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 8. 20 (d, J=8Hz, 1H), 8. 48 (d, J=8Hz, 1H). MS (DCI/MH3) m/e 660 (M+ H)+.
Пример 128
180 транс, транс-1 -(2-(М-Пропил-М-(етилсулфонил)амино)етил)-22(42
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 70-72 °C. 1Н NMR (CDCl3,300 MHz) δ 0. 79 (t, J=8Hz, ЗН), 1. 28 (t, J=7Hz, 3H), 1. 43 (q, J=8Hz, 2H), 2. 22-2. 30 (m, 1H), 2. 71-2. 80 (m, 1H), 2. 823.10 (m, 6H), 3. 18-3. 32 (m, 2H), 3. 43 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3. 53-3. 60 (m, 1H), 3. 65 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s,3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J=7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6.88 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 519 (M+H)+.
Пример 129 тра/7С,гра/7С-1-(2-(М-Пропил-М-(4-метилбензолсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова_кис_елина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 78-79 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 73 (t. J=7Hz, ЗН), 1. 33 (секстет, J=7Hz, 2H), 2. 20-2. 30 (m, 1 Η), 2. 40(s, ЗН), 2. 61-2. 72 (m, 1H), 2. 83-3. 05 (m, 4H), 3. 08-3. 19 (m, 2H), 3. 48 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3. 49-3. 57 (m, 1H), 3. 62 (d, J=9Hz, 1H), 3. 81 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 82 (d, J=8Hz, 1H), 6. 87 (d, J=8Hz, 2H), 7. 00 (s, 1H), 7.21 (d,J=8Hz, 2H), 7. 29 (d, J=8Hz, 2H), 7. 57 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 581 (M+H)+.
Пример 130
По метода на Wenkert et all., J. Org. Chem. 48: 5006 (1983) се получава метилов никотиноилацетат, който се обработва по процедурите, описани в Пример 1 до получаване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 167-168 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0. 89 (t, J=7Hz, 3H), 1. 14 (секстет, J=7Hz, 2H), 1. 23-1. 48 (m,
181
6Н), 2. 86-3. 20 (m, 6Н), 3. 34-3. 43 (m, 2H), 3. 57 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3. 75-3. 83 (m, 1H), 4. 08 (d, J=9Hz, 1H), 5. 93 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 90 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.03 (d, J=2Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4Hz, 8Hz, 1H), 8.04 (d, J=8Hz, 1H), 8. 48 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 482 (M+H)+.
Пример 131 транс, транс-1-(2-(М-Пропил-М-(п-бутилсулфонил)амино)етил)-2-(4г метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ИА)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 65-66 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 78 (t, J=7Hz, ЗН), 0. 92 (t, J=7Hz, 3H), 1. 31-1. 46 (m, 4H), 1. 68 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2. 21-2. 32 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 7H), 3.12-3. 23 (m, 2H), 3. 42 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (S, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J=7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 547 (M+H)+.
Пример 132 метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 105-106 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0.72 (t, J=7Hz, ЗН), 1.34 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2. 78-2.86 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, ЗН), 3.13-3.26 (m, ЗН), 3. 51 (dd, J=5Hz,9Hz, 1H), 3. 62-3.68 (m, 1H), 3.80 (s. 3H), 3.94 (d, J=9Hz, 1H), 5. 92 (s, 2H), 6. 75 (d, J=8Hz, 1H), 6. 84 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8Hz, 2H), 6.98 (d, J=2Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7. 68 (d, J=8Hz, 1H). MS (DCI/MH3) m/e 601 (M+H)+.
Пример 133
182 гранс.фаАУС-1-(2-(М-Пропил-М-(бензилсулфонил)амино)етид)-2-..(4^ метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин^Ькарбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 88-89 °C. Ή NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 72 (t, J=7Hz, ЗН), 1. 32 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.75-3.10 (m, 6H), 3.30 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=7Hz, 1H), 6.80 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 2H), 6,97 (d, J=1Hz, 1H), 7. 27-7. 35 (m, 7H). MS (DCI/MH3) m/e 581 (M+H)+.
Пример 134 гранс.транс-1-(2-(Н-Пропил-Н-(4-флуорбензолсулфонил)амино)_етилЬ2_-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 91-93 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 73 (t, J=7Hz, ЗН), 1.44 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.18-2. 27 (m, 1 Η), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2. 97 (септет, J=8Hz, 2Н), 3.11-3.16 (m, 2Н), 3. 33 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 3.433.50 (m,1H), 3. 57 (d, J=9Hz, 1H), 3. 78 (s, 3H), 7. 08 (t, J=8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8Hz, 2H), 7.69 (dd, J=5Hz, 8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 585 (M+H)+.
Пример 135 да^с>тра^с-1-(Н--Метил:ЬЕпр.ориламинокарбонилметил)г2-(47метоксифенил)4-(4-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 135А
Бензофуран-4-карбоксалдехид
Към суспензия от 60% натриев хидрид в минерално масло (4 г, 100 ммола, 1.25 екв.) в DMF (60 мл) при температура 0 °C се добавя разтвор на 3бромфенол (13.8 г, 80 ммола) в DMF (5 мл). След 10 минути се добавя диетилацетал на бромацеталдехид (14.9 мл, 96.6 ммола, 1.24 екв.) и
183 получената смес се нагрява 2.5 часа при 120 °C . Охлажда се до стайна температура и и се влива във вода. Провежда се еднократна екстракция с етер. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се, сгъстява се и се дестилира под вакуум до получаване на безцветна течност (17.1 г, 74%); точка на кипене 160-163 °C при 0.4 мм Нд.
Разтвор на горното съединение (17.1 , 59.3 ммола) в бензол (50 мл) се добавя към нагрята полифосфорна киселина (15.3 г). Получената смес се кипи на обратен хладник с енергично разбъркване в продължение на 4 часа, след което бензолния слой внимателно се отдекантира, а долният пласт се промива еднократно с хексани. Събраните органични разтвори се концентрират под вакуум и се подлагат на дестилация под вакуум до получаване на безцветна течност (8.13 г, 70%); точка на кипене 62-72 °C при 0.6 мм Нд.
Към разтвор на горните съединения (8.11 г, 41.5 ммола) в етер (80 мл) при -78 °C се прибавя 1.7 М t-бутиллитий (48.8 мл, 83 ммола, 2 екв.) така, че температурата да не се покачва над -70 °C. След разбъркване в продължение на 15 минути към сместа се прибавя разтвор на DMF (6.5 мл, 83 ммола, 2 екв.) в етер (20 мл) и се оставя над 2 часа да се загрее до стайна температура. Тази смес се влива във вода и фазите се разделят. Органичният разтвор се суши над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 10% етер в хексани до добиване на бензофуран-6карбоксалдехид (1.22 г) и бензофуран-4-карбокс-алдехид (1.86 г) като безцветни масла. *
Пример 135В тра/ус.транс-1-(М-Метил-М-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(4-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А със съединението, получено в Пример 135А. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) (по-нисш
184 ротамер) δ 7.59 (1Н, t, J=3Hz), 7.4-7.2 (6H, m), 6.8 (2H, d, J=8Hz), 4.03 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 3.77 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=8Hz, 7, 3Hz), 3.42 (1H, dd, J=11Hz, 5Hz), 3.40-2. 90 (5H, m), 2.82 (2.81) (3H, s), 1.50 (2H, септет, J=7Hz), 0.82 (0.75) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+ Аналитично изчислено за C26H30N2O5 · АсОН: С, 65.87; Н, 6.71; N, 5.49. Установено: С, 66.04; Н, 6.42; N, 5.60. s
Пример 136 транс. транс-1-(М-Метил-М-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(6-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с бензофуран-6-карбоксалдехид, получен в Пример 135А. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) (по-нисшия ротамер) δ 7.65 (1Н, bd), 7.60 (1Н, d, J=2Hz), 7.55 (1Н, d, J=8Hz), 7. 35 (ЗН, m), 6.85 (2Н, dd, J=8Hz, 3Hz), 6.75 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 3.83 (2H, m), 3. 79 (3H, s), 3.60-3.0 (7H, m), 2.91 (2.83) (s, 3H), 1.51 (2H, септет, J=7Hz), 0.83 (0.78) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 451 (M+H)+. Аналит.изчислено за C26H30N2O5· 0.5 H2O: C, 67.96; Η, 6.80; N, 6.10. Уста-новено: C, 67.90; Η, 6.71; N, 6. 07.
Пример 137 .транс<транс4-(М-Метил.:М=пропиламинокарб.онилметил)г27(4--метоксифенил)г
Съединението в заглавието се получава чрез каталитично хидриране (4 атмосфери Н2 в АсОН, последвано от препаративна HPLC) на съединението, получено в Пример 136. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) (по-нисшия ротамер) δ 7. 49 (7. 47) (2Н, d, J=8Hz), 7.19 (1Н, d, J=8Hz), 7. 00 (1H, m), 7. 82 (3H, m), 5.40 (1H, dd, J=1Hz, 7Hz), 4. 58 (2H, t, J=8Hz), 4.18 (1H, m), 4.10 (1H.,m), 3.88 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3. 35 (1H, m), 3.19 (2H, t, J=8Hz), 3.00 (4H, m), 2.91 (2.78) (s, 3H), 1. 53 (1.40) (2H, септет, J=7Hz), 0.88 (0.78) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+. Аналитично изчислено за
185
C26H32N2O5 · 1.25 TFA: C, 57. 53; H, 5.63; N, 4.71. Установено: C, 57.68; H, 5.68; N, 4.70.
Пример 138 транс, транс-]-(N .М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(4-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с бензофуран-4-карбоксалдехид и замествайки N-метил-М-пропиловия бромацетамид с Ν,Ν-дибутилов бромацетамид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.62 (1Н, d, J=3Hz), 7.39 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7. 34 (3H, m), 7. 26 (1H, d,J=2Hz), 7. 23 (1H, d, J=8Hz), 6.84 (2H, d, J=8Hz), 4.02 (1H, ddd, J=8,6Hz, 4Hz), 3.89 (1H,d, J=9Hz), 3.79 (3H,s), 3. 67 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3. 44 (2H, m), 3.35-3.15 (3H, m), 3. 00 (2H, m), 2.84 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)+. Аналитично изчислено за: C30H38N2O5: С, 71.12; Н, 7.56; N, 5.53. Установено: С, 70.86; Н, 7.45; N, 5.24.
Пример 139 л2анс.гра/У1С?-1-(М.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(4-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с бензофуран-5-карбоксалдехид, получен в Пример 135А, замествайки 3бромфенола в Пример 49А с 4-бромфенол и замествайки N-метил-Мпропиловия бромацетамид с Ν,Ν-дибутилов бромацетамид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 64 (1Н, bd), 7. 59 (1 Η, d,J=2Hz), 7. 43 (2Η, m), 7. 33 (2Н, d, J=8Hz), 6. 85 (2H, d, J=8Hz), 6. 73 (1 H,dd, J=3Hz, 1Hz), 3. 82 (1H, d, J=11Hz), 3. 89 (1H, d, J=9Hz), 3.79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.95 (5H, m), 2.82 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m),
186
0.87 (ЗН, t, J=7Hz), 0.82 (ЗН, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)+. Аналитично изчислено за: C30H38N2O5: C, 71.12; H, 7.56; N, 5.53. Установено: C, 70.86; H, 7.45; N, 5.24.
Пример 140 транс, rpaHC-1-(N,М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(6-бензофуранил)-пиролидингЗ-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 49, замествайки пиперонала с бензофуран-6карбоксалдехид от Пример 49А и замествайки N-метил-М-пропиловия бромацетамид с Ν,Ν-дибутилов бромацетамид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.63 (1Н, bd), 7.59 (1 Η, d, J=2Hz), 7.53 (1H, d, J=8Hz), 7.36 (ЗН, m), 6.85 (2H, d, J=8Hz), 6.73 (1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 3. 82 (1H, d, J=11Hz), 3. 89 (1H, d, J=9Hz), 3. 79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.95 (5H, m), 2.80 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (3H. m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 507 (M+H)+ Аналитично изчислено за: C30H38N2O5· 0. 75 H2O: C, 69 28; Η, 7. 65; N, 5. 39. Установено: C, 69.11; Η, 7.33; N,5.32.
Пример 141
4-_(6-бензо-2.3-дихидрофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава чрез каталитично хидриране на съединението, получено в Пример 140 (4 атмосфери водород в АсОН, последвано от препаративна HPLC). 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.40 (2Н, d, J=8Hz), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 6.97 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.89 (3H, m), 5.90 (1H, bs) 4.57 (2H, t, J=9Hz), 4.93 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.58 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.30-2.90 (8H, m), 1.40 (2H, m), 1.29 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7Hz), 0. 82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 509 (M+H)+. Аналитично изчислено за: C30H40N2O5 0. 85TFA: C, 62.88; H, 6.80; N,
4. 63. Установено: C, 63.04; H, 6.66; N, 4.60.
Пример 142
4Д5^жанилКмролк^^
Пример 142А
Индан-5-карбоксалдехид
Индан-5-карбоксалдехид се получава по рецептура за индан в условията, описани за 2,3-дихидробензофуран в Пример 52А. Получената смес от 4- и 5-карбоксалдехиди се пречиства както следва: към смес на индан-4-карбоксалдехид и индан-5-карбоксалдехид (3.46 г, 23 ммола) в съотношение 6:1 се добавя анилин (2.20 г, 23ммола, 1 екв.). Полученият разтвор бавно се втвърдява като смес от имини, която рекристализира от горещ ацетонитрил до добив на 5-алдимин под формата на твърдо бяло вещество. Алдиминът (2.65 г,) се суспендира във вода (6 мл) и се третира с 4 N хлоралкилов диоксан (10 мл). Сместа кипи 1 час, охлажда се до стайна температура и се излива в етер. Органичният разтвор се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът от вакуумната дестилация води до получаването на индан-5-карбоксалдехид (1.54 г, 88%) като безцветна течност; точка на кипене 88-90 °C при 0.9 мм Нд.
Пример 142В
4-Ц5-инданил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в
Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с индан-5карбоксалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) ( нисш ротамер) δ 7.25-7.1 (5Н, т),
6.78 (2Н, d, J=8Hz), 3.89 (1Н, d, J=8Hz), 3.75 (3H, s), 3.50-2.90 (6H, m), 2.88 (6H, t, J=6Hz), 2.82 (2.80) (3H, s), 2.04 (2H, t, J=8Hz), 1.48 (2H, септет,
J=7Hz), 0.83 (0.73) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+, 473
188 (M+Na)+. Аналитично изчислено за C27H34N2O4 · 2.5 Н2О: С, 65.44; Н, 7.93; N, 5.65. Установено: С, 65. 36; Н, 7. 45; N, 5. 53.
Пример 143 транс, транс-1-(М-Метил-М-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-1У1етоксифенил)4-(6-индолид)-пиролидин-Зг-карб-О.нова-Киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с индол-6карбоксалдехид, получен по метода на Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986). 1Н NMR (300MHz, CDCI3) (нисш ротамер) δ 8. 43 (1Н, brs), 7.57 (1Н, d, J=8Hz), 7. 43 (1H, s), 7. 31 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 7. 22 (1H, d, J=8Hz), 7.1 (1H, t, J=3Hz), 6.78 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 6. 45 (1H, m), 3. 93 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 3.80 (1H, m), 3. 73 (3H, s), 3.60-2.90 (6H, m), 2.8 (2.82) (3H, s), 1.47 (2H, 4 септет, J=7Hz), 0.83 (0.73), (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 450 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H31N3O4 · 0. 75 H2O: C, 67. 44; Η, 7.07; Ν, 9.07. Установено: С, 67.42; Η, 7.09; Ν, 8.91.
Пример 144
Д2анслранс-1-(№Метил-Н-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 3,4дифлуоробензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) ( нисш ротамер) δ 7.60-7.3 (4Н, т), 7.13 (1Н, q, J=9Hz), 6. 90 (2Н, d, J=8Hz), 3. 90 (1Н, m), 3. 79 (ЗН, s), 3.60-2.95 (6Н, т), 2.92 (2. 78) (ЗН, s), 1. 55 (2Н, септет, J=7Hz), 0. 88 (0.73) (ЗН, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 447 (M+H)4 . Аналитично изчислено за C24H28F2N2O4 · 1.80 H20: C, 60.19; Η, 6.65; Ν, 5.85. Установено: С, 60.13; Η, 6.34; Ν, 5.84.
Пример 145
189 транс, гранс-1-(Н-Метил-Н-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с бензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) ( нисш ротамер) δ 7.53 (4Н, d, J=6Hz), 7.40-7.20 (ЗН, m), 6. 88 (2Н, d, J=8Hz), 3.90 (1Н, m), 3. 79 (ЗН, s), 3. 70- 2.95 (8Н, m). 2. 90 (2. 79) (ЗН, s), 1. 50 (2Н, септет, J=7Hz), 0.87 (0. 72) (ЗН, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+H)+Аналитично установено за C24H30N2O4 · 2.00 Н20: С, 64.55; Н, 7.67; N, 6. 27. Установено: С, 64.37; Н, 7.43; N, 6. 29.
Пример 146
4_-(4_-хидрокс11фе±1ил)гПиролк1Дин.-ЗжарбоновакисеАина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 4хидроксибензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3-CD3OD) ( нисш ротамер) δ 7.35 (2Н, d, J=8Hz), 7.28 (2Н, dd, J=7Hz, 3Hz), 6.90 (2H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6.89 (2H, d, J=8Hz), 3.81 (3H, s), 3.65 (1H, d, J=8Hz), 3.70-3.00 (8H, m), 2.92 (2.83) (3H, s), 1.50 (2H, септет, J=7Hz), 0.87 (0.77) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 427 (M+H)+. Аналитично изчислено за C24H30N2O5 · 1.00 H2O: C, 64.85; Η, 7.26; N, 6.30. Установено: C, 64.82; Η, 7.39; N, 6.46.
Пример 147 ттнс^т?^1нс£к(Ь1-Метил-М-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 2,4диметоксибензалдехид. Ή NMR (300MHz, CDCI3-CD3OD) ( нисш ротамер) δ 7.61 (1Н, d, J=8Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 6.82 (2H, d, J=8Hz), 6.55 (1H, d, J=8Hz), 6. 45 (1H, d, J=3Hz), 3. 90 (1H, m), 3. 81 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 3. 77 (3H, s), 3. 70-2. 90 (8H, m), 2.85 (3H, s), 1. 50 (2H, септет, J=7Hz), 0. 87 (0. 77) (3H,
190 t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 471 (M+ H)+. Аналитично изчислено за CgeH^NA • 0. 75 H20: C, 64. 51; Η, 7. 39; Ν, 5. 79. Установено: С, 64. 65; Η, 7.07; Ν, 5. 75.
Пример 148
4-(5-бензо-2,3-дихидрофуранил)-пиролидин-3-карбоновакиселина Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 2,3дихидробензофуран-5-карбоксалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 31 (2Н, d, J=8Hz), 7. 27 (1H, d, J=2Hz), 7. 18 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6. 86 (2H, d, J=8Hz), 6. 72 (1H, d, J=8Hz), 4. 56 (2H, t, J=7Hz), 3.78 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.50-3.25 (4H, m), 3.17 (2H, t, J=7Hz), 3.15-2.90 (5H, m), 2. 79 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (3H, m), 1.26 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0. 87 (3H,t, J=7Hz), 0.81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+. Аналитично изчислено за C30H40N2H5 0.25 H2O: C, 70. 22; Η, 7.95; Ν, 5. 46. Установено: С, 70.21; Η, 7.92; N,5.36.
Пример 149 фа/7С.т/?а/ус-1-(Н,Н-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 4-метоксибензалдехид. Ή NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 6. 87 (4H, dd, J=7Hz, 3Hz), 3. 78 (3H, s), 3. 76 (3H, s), 3. 63 (1H, m), 3. 50-3. 20 (4H, m), 3. 15-2. 90 (5H, m), 2. 78 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (3H, m), 1. 27 (3H, m), 1.09 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 497 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H4oN205 : C, 70.13; H, 8.12; N, 5.64. Установено: C, 69.78; H, 8.10; N, 5.54.
Пример 150
4ШЙ1
191 тра/7СграА/с-1-(М,М-Ди(п-бутил)аминокарбонил1У1етиА)-2-(4-метоксифенил)4-(3,4-дифлуорофенил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и. 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 3,4дифлуоробензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.35 (1Н, m), 7.30 (2Н, d, J=8Hz), 7.20-7.00 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=8Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (1H, m), 3. 62 (1H, m), 3. 50-3. 30 (3H, m), 3. 23 (1H, m), 3.15-2.90 (4H, m), 2. 78 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.85 (3H, t, J=7Hz), 0.80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+ . .Аналитично изчислено за C^HaeFgNA · 1 H2O: C, 64.60; H, 7.36; N, 5.38. Установено: C, 64. 59; H, 7. 20;
N, 5. 35.
Пример 151
4-(2,4-диметоксифенил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 2,4диметоксибензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 37 (2Н, d, J=8Hz), 7. 20 (1H, d, J=8Hz), 6. 92 (2H, d, J=8Hz), 6. 60 (1H, d, J=3Hz), 6. 49 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5.35 (1H, d, J=8Hz), 4. 20 (3H, m), 4.10 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s),
3.75 (3H, m), 3.17 (2H, хептан, J=7Hz), 3.05 (2H, t, J=7Hz), 1. 30 (4H, m), 1.07 (4H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 527 (M+H)+. Аналитично изчислено за C30H42N2O6 1. 30 TFA: C, 58. 02; H, 6. 47; N, 4.15. Установено: C, 57. 92; H, 6. 43; N, 4. 07.
Пример 152 .бензодио.ксол-5-ил)-пиролидин-3-карб-Онова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с етилов бензоилацетат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 50-7. 25 (5Н, m), 7. 04 (1Н, d, J=3Hz), 6. 87 (1H, dd,
192
J=7Hz, 3Hz), 6. 74 (1H, d, J=8Hz), 5. 94 (1H, d, J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 3. 85 (1H, d, J=8Hz), 3. 64 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3. 27 (2H, m), 3. 20-2. 90 (5H, m), 2. 81 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 27 (4H, m), 1. 05 (2H, m), 0.85 (3H, t, J=7Hz), 0.80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 481 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H36N2O5: C, 69. 98; H, 7. 55; N, 5. 83. Установено: C, 69. 69; H, 7. 63; N,5. 71.
Пример 153 транс. rpaHC-1-(N,М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-фенил-4-(5-бензо-2.3дихидрофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 2,3дихидробензофуран-5-карбоксалдехид и замествайки с етилов бензоилацетат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 53 (2Н, m), 7. 40 (4Н, m), 7. 13 (1Н, dd, J=7Hz, 3Hz), 6.72 (1Н, d, J=8Hz), 5. 40 (1Н, d, J=10Hz), 4. 56 (2H, t, J=8Hz), 4.18 (1H, d, J=14Hz), 4. 07 (2H, m), 3. 79 (2H, m), 3.48 (1H, d, J=14Hz), 3. 35 (1H, m), 3. 28 (3H, m), 2. 95 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.28 (4H, m), 1. 10 (2H, m), 0. 93 (3H, t, J=7Hz), 0.78 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H38N2O4 · 1. 10 TFA: C, 62. 04; H, 6. 52; N, 4. 64. Установено: C, 61. 89; H, 6. 44; N, 4. 57.
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с t-бутилов бензоилацетат, получен по метода на Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967) като се изхожда от 4-t бутилацетофенон, в Пример 49В и пиперонала от Пример 49А с 2,3 дихидробензофуран-5-карбоксалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 60-7. 30 (6Н, m), 6. 90 (1Н, m), 4. 50 (2Н, m), 3. 95 (1Н, m), 3. 85-2. 95 (11Н, m), 2. 90 (1 Η. d, J=14Hz), 1. 58 (2H, m), 1,50 (7H, m), 1. 41 (6H, s), 1.10 (2H, m), 1. 00 (ЗН,
193 t, J=7Hz), 0.90 (ЗН, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 535 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H46N2O4· 0. 25 Н2О: С, 73. 50; Н, 8. 69; N, 5.19. Установено: С, 73. 57; Н, 8. 58; N, 5.14.
Пример 155 транс, транс-] - (N. N-Д и (n-бутил) аминокасбонилметил)-2-(4-метоксиФенил) 4-(4-флуорофенил)-пиролидин-3-карбонодакк1С_еАина
Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с β-оксо-З-фуранпропионат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 50 (1Н, m), 7. 42 (1Н, dd, J=7Hz, 3Hz), 7. 36 (2H, d, J=8Hz), 7. 01 (3H, t, J=8Hz), 6. 87 (1H, d, J=8Hz), 3. 83 (1H, m), 3. 8 (3H, s), 3. 67 (1H, m), 3. 47 (3H, m), 3. 30-2. 90 (5H, m), 2. 82 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 28 (4H, m), 1. 08 (2H, m), 0. 90 (3H, t, J=7Hz), 0. 82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H37FN2O4: C, 69.40; H, 7.70; N. 5.78. Установено: C, 69. 03; H, 8. 00; N, 5. 74.
Пример 156 транс, транс-] - (N, N-Д и (п-бутил) ам инокарбонилметил) -2- (3-фурил)Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 4-флуоробензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.41 (2Н, m), 6.97 (1Н, d, J=3Hz),
6.85 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6. 72 (1H, d, J=8Hz), 6. 42 (1H, s), 5. 94 (1H, d,
J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 3. 90 (1H, m), 3. 70-3. 25 (5H, m), 3. 20-2. 90 (4H,
m), 2. 85 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 40-1. 05 (6H, m), 0. 90 (6H, m). MS (DCI/MH3) m/e 471 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H34N2O6: C, 66. 36; H,
7. 28; N, 5.95. Установено: C, 66.09; H, 7. 24; N, 5. 87.
Пример 157
Mi
194
Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с етилов изобутирилацетат в Пример 49В?Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 6. 85 (1Н, d, J=2Hz), 6. 76 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6. 71 (1H, d, J=8Hz), 5. 92 (2H, s), 3. 75 (1H, d, J=14Hz), 3. 66 (1H, q, J=7Hz), 3.42 (3H, m), 3. 25 (3H, m), 3. 11 (2H, m), 2. 83 (1H, t, J=7Hz), 1. 88 (1H, m), 1. 55 (4H, m), 1.32 (4H, m), 0.92 (12H, m). MS (DCI/MH3) m/e 447 (M4-H)+ .
Аналитично изчислено за C25H38N2O5 · 0. 50 H2O: C, 65. 91; H, 8. 63; N, 6.15. Установено: C, 66.07; H, 8.10; N, 6.03.
Пример 158 (1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с t-бутилов бензоилацетат, получен по метода на Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967) като се изхожда от 4-tбутилацетофенон, в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.32 (4Н, d, J=3Hz), 7. 04 (1H, d, J=2Hz), 6. 87 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 6. 74 (1H, d, J=9Hz),
5. 94 (1H, d, J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 3. 77 (1H, d, J=14Hz), 3. 65-3. 25 (5H, m), 3.15-2. 85 (4H, m), 2. 73 (1H, d, J=14Hz), 1. 45 (2H, m), 1. 29 (13H, s), 1. 00 (2H, m), 0. 86 (3H, t, J=7Hz), 0. 76 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+ H)+.Аналитично изчислено за C32H44N2O5: C, 71.61; H, 8.26; N, 5.22. Установено: C, 71. 43; H, 8. 09; N, 5.11.
Пример 159
Т£>^с.п?анс-1-(М.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-1-бутилфенил)-4-(5Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 2,3дихидробензофуран-5-карбоксалдехид и етилов изобутирилацетат в Пример 49В?Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 30 (1Н, s), 7. 13 (1Н, dd, J=7Hz, 2Hz), 6.82 (1H, d, J=8Hz), 4. 68 (2H, t, J=8Hz), 4. 48 (1H, s), 3.19 (3H, m), 3.80 (3H, m),
195
3.48 (2Н, m), 3. 3 (5Н, m), 2. 41 (1Н, m), 1. 65 (4Н, m), 1. 44 (4Н, m), 1. 21 (ЗН, d, J=5Hz), 1.17 (ЗН, d, J=5Hz), 1. 05 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H40N2O4 · 1. 2 TFA: C, 58. 67; H, 7. 14; N, 4. 82. Установено: C, 58. 54; H, 7. 25; N, 4. 74.
Пример 160 транс, транс-\-(М. N-Ди (п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(анти-4-мшокс_ициклохексил)-4-(1гЗ-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоновакиселина
Пример 160А син панти Етилов 4-метоксициклохексаноилаиетат
Син, анти-4-Метоксициклохексан-карбонова киселина (5.00г, 31.6 ммола) и карбонилдиимидазол (6.15 г, 37.9 ммола, 1.2 екв.) се разбъркват в безводен тетрахидрофуран (50 мл) в продължение на 6 часа при стайна температура. В същото време се разбъркват магнезиев хлорид (3.01 г, 31.6 ммола) и калиево-етилов естер на малоновата киселина (7.52 г, 44.2 ммола, 1.4 еквивалента) в безводен тетрахидрофуран (75 мл) в продължение на 6 часа при 50 °C. Тази смес се охлажда до стайна температура и към нея се добавя имидазол-киселинната смес. Реагентите се разбъркват цяла нощ при стайна температура, след което разтворителите се отстраняват при понижено налягане, а остатъкът се усвоява от хлороформ/вода. Органичната фаза се промива с 5% калиев бисулфат, вода и солен разтвор, изсушава се с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. · Полученият остатък се пречиства чрез пламъчна хроматография върху 175 г силикагел, елюирайки с 20% етилов ацетат в хексани. Получават се чисти фракции от син - и анти - метоксициклохексанилови β - кето естери. Разтворителите се отделят при понижено налягане до добив на транс-4метоксициклохексилов β - кетоестер (914 мг) като безцветно масло и цис%метоксициклохексилов β - кетоестер (1.07 г) като безцветно масло.
196
Пример 160В циклохексил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролиднн-3.-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с анти-съединението, получено в Пример 160А, в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 6. 84 (1Н, d, J=2Hz), 6. 76 (1H, dd, J= 7Hz, 2Hz), 6. 61 (1H, d, J=8Hz), 5. 92 (2H, s), 3. 69 (2H, m), 3. 50-3. 27 (5H, m), 3. 26 (3H, s), 3. 25-3. 00 (3H, m), 2. 88 (1H, m), 1.95(2H, m), 1. 62 (7H, m), 1. 33 (9H, m), 0.97 (3H, t, J=7Hz), 0.92 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H44N2O6 · 0.50 H20: C, 66.26; Η, 8.63; N, 5.33. Установено: C, 66. 27; Η, 8.50; N, 5.13.
Пример 161 ииклохексил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки със син-съединението, получено в Пример 160А, в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 6. 84 (1Н, d, J=2Hz), 6. 77 (1H, dd, J=2Hz), 6.61 (1H, d, J=8Hz), 5.92 (2H, s), 3.65 (2H, m), 3. 42 (2H, m), 3. 32 (3H,s), 3.30-3. 00 (6H,m), 2.82 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1. 83 (2H, m), 1. 52 (6H, m), 1. 33 (4H, m), 1. 20-1. 00 (4H, m), 0. 96 (3H, t, J=7Hz), 0. 91 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 517 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H44N2O6 · 0. 30 H2O: C, 66. 72; Η, 8. 61; N, 5. 37. Установено: C, 66. 76; Η, 8. 65; N, 5. 28.
Пример 162A
197
Към охладен до 0 °C разтвор на ацетилхлорид (1.64 мл, 23.0 ммола, 1.3 еквивалента) в метиленхлорид (30 мл) се добавя калаен четирихлорид (2.49 мл, 21.3 ммола, 1.2 еквивал.) като се поддържа температура по-ниска от 5 °C. Разтворът се разбърква 15 минути при 0 °C, след което се добавя на капки разтвор на 2,3-дихидрофуран (2.00 мл, 17.7 ммола) в метиленхлорид (5 мл) като температурата се поддържа по-ниска от 8 °C. Тъмночервеният разтвор се разбърква 1 час при 2 °C, след което се влива в 50 мл ледена вода. Реагентите се разбъркват допълнително 30 минути и фазите се разделят. Органичният слой се промива с вода и воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху 150 г силикагел, елюирайки с 18% етилов ацетат в хексани. Разтворителите се отделят при понижено налягане до добив на съединението в заглавието (2.68 г, 93%) като жълто твърдо вещество.
Пример 162В
7~ра//с.тра/ус-1-(М.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2,4-ди(5-бензо-2,3дихидрофуранил)-.пиролидин-3.7.карб.онова. киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки със съединението, получено в Пример 160А, в Пример 49В и пиперонала в Пример 49А с 2,3-дихидробензофуран-5карбокс-алдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 43 (1Н, s), 7. 38 (1Η, s), 7. 06 (2Н, m), 6. 75 (1Н, d, J=6Hz), 6. 70 (1H, d, J=6Hz), 5. 40 (1H, d, J=9Hz), 4. 58 (4H, q, J=7Hz), 4.16 (1H, d, J=14Hz), 4. 09 (2H, m), 3. 82 (2H, m), 3. 57 (1H, d, J=14Hz), 3. 38 (1H, m), 3. 30-3. 05 (6H, m), 2. 95 (2H, q, J=6Hz), 1. 50 (2H, m), 1. 30 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7Hz), 0.83 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 521 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H40N2O5· 1. 25TFA: C, 60. 67; H, 6. 27; N, 4. 22. Установено: C, 60. 49: H, 6.18; N, 4.13.
Пример 163
198
2,3-дихидрофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 2,3-дихидробензофуран-5-карбоксалдехид и с етилов β-оксо-З-фуранпропионат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 42 (1Н, m), 7. 38 (1Н, m), 7.13 (1Н, s), 7. 16 (1Н, dd, J=7Hz, 3Hz), 6. 70 (1H, d, J=8Hz), 6. 41 (1H, m), 4. 57 (2H, t, J=7Hz), 3. 95 (1H, d, J=8Hz), 3. 63 (1H, m), 3. 55 (1H, d, J=14), 3. 50-3. 25 (4H, m), 3.18 (2H, t, J=6Hz), 3.15-2.95 (3H, m), 2.87 (1H. d, J=14Hz), 1. 45 (4H, m), 1. 35-1.10 (4H, m), 0.85 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H3SN2O5 · 0. 25 H2O: C, 68.55; Η, 7. 78; N, 5.92.Установено: C, 68. 62; Η, 7. 68; N,5.82.
Пример 164 транс, Tpanc-1-(N ,Ν-Д и(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)-4:(З-флуорофенил)-пиролидин-З-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 3-флуоробензолкарбоксалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 30 (2Н, d, J=8Hz), 7. 22 (2H, m),
6. 91 (1H, m), 6. 86 (2H, d, J =8Hz), 3.79 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3. 55-3. 37 (3H, m), 3. 29 (1H, m), 3. 15-2. 90 (5H, m), 2. 78 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 25 (4H, m), 1.07 (2H, m), 0. 87 (3H, t, J=7Hz), 0.80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 485(M+H)+. C28H37FN2O4 · 0. 25 H2O: C, 68.76; H, 7.73; N, 5.73.Установено: C, 68. 87; H, 7. 69; N, 5. 67.
Пример 165
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в
Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 3-пиридинкарбоксалдехид. Нитростиролът се получава по метода на Bourguignon et al.,
199
Can. J. Chem. 63: 2354 (1985). Ή NMR (300MHz, CDCI3) δ 8. 82 (1H, bs), 8. 73 (1H, bd, J=9Hz), 8. 62 (1H, bd, J=7Hz), 7. 78 (1H, bdd, J=9Hz, 3Hz), 7. 38 (2H, d, J=10Hz), 6. 90 (2H, d, J=10Hz), 4. 39 (1H, d, J=12Hz), 3. 95 (1H, m), 3. 80 (3H, s), 3. 79 (1H, m), 3. 68 (1H, d, J=18Hz), 3. 50-3. 30 (3H, m), 3. 25-2. 90 (6H, m), 1. 47 (2H, m, 1. 31 (4H, m), 1. 20 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7Hz), 0.83 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NHg) m/e 468 (M+ H)+. Аналитично изчислено за C27H37N3O4*1.65 TFA: C, 55.50; H, 5.94; N, 6. 41. Установено: C, 55.53; H, 5.90; N, 6. 27.
Пример 166 транс. транс-1-(Н.Н-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(2-флуорофенил)-4г (1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с етилов 2-флуоробензоилацетат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 52 (1Н, dt, J=7Hz, 3Hz), 7. 25 (1H, m), 7. 13 (1H, dt, J=7Hz, 3Hz), 7. 02 (2H, m), 6. 88 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6. 73 (1H, d, J=8Hz), 5. 93 (1H, d, J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 4. 25 (1H, d, J=9Hz), 3. 68 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3. 39 (1H, m), 3. 20-2. 95 (4H, m), 2. 91 (1H, d, J=14Hz), 1. 45 (3H, m), 1. 26 (3H, m), 1. 08 (2H, m), 0. 87 (3H, t, J=7Hz), 0. 81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H35FN2O5 · 0.25 H2O: C, 66.85; Η, 7.11; N, 5.57. Установено: C, 66. 51; Η, 6. 67; N, 5.18.
Пример 167 (1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с етилов 3-флуоробензоилацетат в Пример 49В. Ή NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 38 (1Н, m), 7. 18 (1 Η, d, J=7Hz), 7. 15 (1 Η, m), 7. 00 (1H, d, J=2Hz), 6. 95 (1H, m), 6. 86 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6. 75 (1H, d, J=8Hz), 5. 93 (1H, d, J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 3. 94 (1H, d, J=14Hz), 3. 63 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3. 35-2. 95 (5H, m), 2. 87 (1H, d, J=14Hz), 1. 44 (3H, m), 1. 27 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) ш*
200 m/e 499 (М+Н)+. Аналитично изчислено за C28H35FN2O5: С, 67.45; Н, 7. 08; N, 5. 62. Установено: С, 67.32; Н, 7. 05; N, 5.40.
Пример 168 транс, транс-} - (4-N, N-Д и (n-бутил) аминофенил)-2-(4-метоксиФенил) -4- (1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3_-карбонова.киселина
4-Нитро-1-флуорбензол, етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат (съединението, получено в Пример 6А) и диизопропилетиламин се нагряват в диоксан до получаване на етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4-нитрофенил)-пиролидин-3-карбоксилат. Нитросъединението се хидрира до съответното аминофенилово съединение. Аминофениловото съединение реагира с маслен алдехид и натриев цианоборхидрид съгласно метода на Borch, J. Am. Chem. Soc. 93: 2897 (1971) до получаване на съответното Ν,Νдибутиламинофенилово съединение. Хидролиза с натриев хидроксид по метода в Пример 1D води до съединението в заглавието.
Пример 169 транс, транс-1-(2-М.М-Дибутиламинопиримидин-4-ил)-2-(4-метоксифенил)-4(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
2-(Дибутиламино)-4-хлорпиримидин се получава от 2,4дихлорпиримидин съгласно методът на Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987) и реагира с етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат (съединението, получено от Пример 6А) и диизопропилетиламин в диоксан с нагряване до получаване на междинен етилов естер, който се хидролизира с натриев хидроксид като се прилага методът от пример 1D до съединението в заглавието.
Примери 170-266
Като се използват процедурите, описани в Примери 1, 4, 5, 7, 8 и 9 и Схема X , могат да се получат съединенията дадени по-долу.
201
Пр. No Наименование
170 транс, трамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (изопропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
171 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(етиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
172 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(1 метилпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
173 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (фениламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
174 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (пиперидинилкарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
175 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(1(пропиламинокарбонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
176 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(а(пропиламинокарбонил)бензил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
177 транс, тра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(бис- (попропиламинокарбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
178 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2(пропиламинокарбонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
179 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(пропиламиносулфонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
180 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2фенетил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
181 транс, гра/7С-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (пентаноилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
182 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (бензоилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
183 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(хексил)пиролидин-3-карбонова киселина;
184 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2хексинил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
202 транс, тра/л>2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(пропоксиметилкарбонил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(фенилацетил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, тра/УС-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(анилинилкарбонил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2ацетиламиноетил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, траис-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2феноксиетил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2бензодиоксанилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2тетрахидрофуранилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2(пропиламинокарбониламино)етенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2(пропиламинокарбониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(3оксохекс-1-енил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-Карбокси-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-Аминокарбонил-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-Метансулфонамидо-4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;
203 транс, транс-2-(2-Аминокарбонилметокси-4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-Метоксиетокси-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метокси-2-тетразолилметоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-Алилокси-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2,4-Бис(4-метоксифенил)-1-(пропиламинокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2,4-Бис(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина; транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νбутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-(4-метоксифенил)аминокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-фениламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-алиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-изобутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
204
213 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-циклопентиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
214 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-(2-метоксиетил)аминокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
215 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-бутоксиетиламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
216 транс, транс-2-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)-1-(М-метилМ-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
217 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-1-(М-метилМ-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
218 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-изопропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
219 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-етиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
220 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-(1-метилпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
221 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-фениламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
222 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(1-(Мметил-М-лропиламинокарбонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
223 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(α-(Νметил-М-пропиламинокарбонил)бензил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
224 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-θτηλ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
225 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-θτηλ-Νбутиламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
226 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Ν(4-метоксифенил)аминокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
205 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νфениламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νалиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-етил-Мизобутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νциклопентиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νметоксиетиламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νбутоксиетиламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(], 3-бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)-1-(М-етил-Мпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-θτηλ-Νизопропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
rpawc, грамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодио κοολ-5-πλ)-1-(Ν, Νдиетиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-θτηλ-Ν(1-метилпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Ν-βτπΛ-Νфениламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(1-(М-етилМ-пропиламинокарбонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(α-(Ν-βτπΛМ-рропиламинокарбонил)бензил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νизобутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
206 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-циклохексиламинокарбонилметил)-пиролидин*3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν ,Νдипропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(изобутилоксиетил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, транс - 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил) -1(бутилсулфонил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, гра«с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(изопропилсулфониламиноетил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(4‘Метоксифенил) -4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(етоксиметилкарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2етилбутирилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - (Ν-метил-Ν(3,4-диметоксибензил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - [ (1R) -1 -(Νметил-1М-пропиламинокарбонил)бутил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (1S)-1-(Nметил-М-пропиламинокарбонил)бутил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-Ил)-1 -(3изопропоксипропил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(5метилхексил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(5-метил-2хексенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, траА/с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(5-метил-4хексенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
207
256 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ид)-1 -(3,5диметил-2-хексенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
257 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nметил-М-изобутириламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
258 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-(2,2-диметилпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
259 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νбутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
260 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-бензиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
261 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(5-инданил)-1 -(Ν-ΜβτπΛ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
262 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-1 -(Νметил-М-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
263 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1-метилиндол-5-ил)-1-(М-метил-1\1пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
264 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4.-(2-нафтил)-1-(М-метил-Мпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
265 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,2-диметокси-4-фенил)-1 -(N-метилМ-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
266 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1 -метокси-3-фенил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
Примери 267-288
Като се следват процедурите, описани в Пример 1 и Схема II, могат да се получат съединенията, дадени по-долу.
267 транс, транс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1- (пропиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
208 транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(аминокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4флуоробензил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2етоксиетил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, 7ранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2пропоксиетил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(2метоксиетокси)етил]-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(2пиридил)етил]-пиперидин-4-карбонова киселина;
7ра«с,транс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(морфолин-4-илкарбонил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, грамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(бутиламинокарбонил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4метоксифениламинокарбонил)-3-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, гра«с-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -ацетилпиперидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-фуроил)пиперидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(фениламинокарбонил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, граноЗ-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(алиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(пбутиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
транс, гра«с-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-п-бутилМ-метиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
209
283 транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - (пиролидин-1-илкарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
284 транс, транс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - (изобутиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
285 транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (циклопентиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
286 транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (морфолин-4-иламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
287 транс, транс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2феноксиетил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
288 транс, грамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - (метоксиетиламинокарбонил)-пиперидин-4-карбонова киселина;
Пример 289 тра^с, гранс-^-(4-Метоксифенил)-^-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(4дибутиламинофенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
4-Нитро-флуоробензол, етилов транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-пиролидин-3-карбоксилат (Пример 6А) и диизопропилов етиламин се нагряват в диоксан до получаване на етилов транс,транс-2-(4Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(4-нитрофенил)пиролидин-3карбоксилат. Нитросъединението се хидрира до съответното аминофенилово съединение. То реагира с бутиралдехид и натриев цианоборхидрид по метода на Borch (J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, 1971) до получаване на съответното Ν,Ν-дибутиламинофенилово съединение, което се хидролизира с натриев хидроксид, като се прилага методът от Пример 1D до получаване на съединението в заглавието.
Пример 290 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-дибутиламино210
2-(Дибутиламино) 4-хлорпиримидин се получава от 2-4дихлорпиримидин по метода на Gerson (J. Heterocyclic Chem. 24, 295, 1987). Това съединение,етилов транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат (Пример 6А) и диизопропилов етиламин се нагряват в диоксан до получаване на междинен етилов естер, който се хидролизира с натриев хидроксид като се прилага методът от Пример 1D до получаване на съединението в заглавието.
Пример 291 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)^4г(1.3гбензодиоксол-5-ил)-Ъ(М-бутил^
М-фениламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по общата процедура от Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.87 (d, ЗН, J=8Hz), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.35-1.5 (m, 2H), 2.78 (m , 2H), 3.10 (t, 1H, J=9), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.44 (dd, 1H, J=5,10), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.93 (S, 2H), 6.7-6.9 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 5H), 7.4 (m, 3H). MS (DCI/NH3): m/e 531 (M+H)+. Аналит.изчисл. за C31H34N2O6: C, 70.17; H, 6.46; N, 5.28. Установено: C, 70.36; H, 6.52; N, 4.99.
Пример 292
Натриев транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат
Пример 292А
Етилов 3-(4-метоксифенил)-3-оксопропионат
Провеждат се синхронизирани процеси в реакторите 65-L и 35-L така, че да се използува една и съща система от кипене на обратен хладник. Поддържа се азотна атмосфера и в двата реактора. 4 кг (ЮОмола) натриев хидрид в минерално масло и 32L толуол се зареждат в реакторите при температура на околната среда. Сместа се разбърква и се оставя да се избистри. Засмукват се 20 л разтвор на толуол. Добавят се 28 л толуол,
211 разбърква се 5 минути, отново се оставя системата да се избистри и се засмукват 28 л толуол. Добавят се 68 л толуол и 8.4 л (69.7 мола) диетилов карбонат. Разбъркването започва след като е регистрирана и циркулацията на Syltherm (Note 4) в реакторните кожуси. Добавят се 5.0 кг (33.3 мола) 4метоксиацетофенон в 12 л толуол в продължение на повече от 20 минути. Когато добавянето приключи, температурата на кожуха на реактора се понижава до 10 °C и разбъркването продължава 16 часа. Разтвор на 6.7 л (117 мола) ледена оцетна киселина в 23 л дейонизирана вода се подават по същия начин, както описаното по-горе за разтвор на ацетофенон. Когато подаването приключи, разбъркването се спира и пластовете се разделят. Водният пласт се промива веднъж с 13 л толуол. Събраните органични фази се промиват двукратно с по 6.7 л 7% (тегл.) воден разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът от толуол се промива веднъж с 6.7 л 23% (тегл.) воден разтвор на натриев хлорид. Органичният разтвор се суши над 10 кг натриев сулфат , филтрува се и разтворителят се отстранява в ротационен изпарител до получаване на желания продукт.
Пример 292В
3,4-Метилендиокси-1-(нитроетенил)-бензол
В криогенен реактор 45-L с контурна анкърна бъркалка се разтварят 5.537 кг (36.9 мола) пиперонал в 9 л метанол и 2.252 кг (36.9 мола) нитрометан при температура 15-20 °C. Температурата на кожуха се установява на -5°С и разтвора в реактора се охлажда до температура +3.5 °C. 50% (Тегл.) воден разтвор от 3.10 кг (38.8 мола) натриев хидроксид с температура 20 °C се разрежда с 3.7 л вода и се налива в реактора. Температурата в реактора се поддържа между 10 и 15 °C. Когато подаването на разтвора приключи, температурата в кожуха се връща на 1 °C и разбъркването продължава 30 минути. Добавя се смес от 7 кг лед и 19 л вода до разтваряне на повечето от твърдите частици. Реакционната смес се филтрува през филтрувално платно (канвас) и след това през филтър тип 27R10SV Honycomb. филтруваният разтвор се отмерва в смес на 7.4 л концентрирана солна киселина с
212 температура 21 °C с 11.1 л дейонизирана вода. Крайната температура на реакционната смес е 26 °C. Полученият продукт се центрофугира и промива докато pH на промивната вода нарастне поне до 6 (по pH индикаторна хартия). Суровият продукт се разтваря в 92 л дихлорметан и получените два пласта се разделят. Водният пласт се промива с 8 л дихлорметан .Смесените органични фази се изсушават над 1.32 кг магнезиев сулфат и се филтруват през хартиен филтър Whatman # 1. Обемът се намалява до 20% и разтворът се охлажда до 4 °C. филтрува се през хартиен филтър Whatman # 1, след л
което се изсушава под вакуум при температура на околната среда с въздушна струя като се получават 1.584 кг (22%) първична маса. Концентрирането с MLS до 25%, последвано от по същия начин охлаждане, филтруване и сушене осигуряват 0.262 кг (4%) вторична маса. Жълтият продукт потъмнява при стоене на светло и на въздух.
Пример 292С
Етилов 2-(4-метоксибензоил)-3-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-4-нитробутаноат
В реактор 45-L, с разбъркване при температура на околната среда, се зареждат 5.819 кг (30.1мола) 3,4-метилендиокси-1-(2-нитроетенил)-бензол и 24 л етилов ацетат. Добавят се 5.355 кг (24.1 мола) разтвор на етилов 3-(4метоксифенил)-3-оксопропионат в 16 л етилов ацетат. След това се добавят на четири равни порции в продължение на 2.5 часа 280 г (275 мл, 1.84 мола) 1,8-диаза-бицикло[5.4.0]ундек-7ен.. Реакционната смес се филтрува през дикалит и полученият филтрат се използва в следващия етап без понататъшно пречистване. ‘
Пример 292D
Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5-дихидро-ЗН-пиролПродуктът от Пример 292С (1316 мл разтвор, съдържащ 300 г етилов 2(4-метоксибензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-4-нитробутаноат в етилов ацетат, се поставя в стъклен реактор, съдържащ RaNi # 28 (300 г).
•ММ
213
Реакционната смес се разклаща във водородна среда при 4 атм и стайна температура в продължение на 18 часа и се филтрува през найлон с милипори 0.20 микрона на 47 мм.
филтратът се концентрира до 1.4 кг тъмен разтвор и се пречиства чрез нормална фаза силикагел-хроматография, елюирайки с хексан:етилов ацетат 85:15. Пречистените фракции се събират и концентрират, както погоре до кристалообразуване. Разтворът се охлажда до 10 °C и се филтрува. Твърдата фаза се промива с 2 л хексан-етилов ацетат 85:15 (0°С). Твърдите частици се сушат под вакуум при 50 °C до постоянно тегло, което е 193.4 г (21% добив, точка на топене 80-81 °C) от съединението в заглавието. Понататък се получават 200 г (23% добив) от маточните разтвори.
Пример 292Е
Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3:
В колба тип 12-L, окомплектована с магнитна бъркалка, фуния за добавки, термометър и отвор за продухване с азот, се поставят 0.460 кг етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4,5-дихидро-ЗН пирол-3-карбоксилат (1.25 мола). Реакционното пространство се продухва с азот. Добавят се 3.7 л абсолютен етанол и 1.12 л THF. След това се добавят 31 мг бромкрезолово зелено и 94.26 г натриев цианоборхидрид (1.5 мола). По-нататък се прибавя разтвор, съдържащ 400 мл абсолютен етанол и 200 мл 12 М HCI. Реакционната смес се разбърква 30 минути след като приключи добавянето на реагентите. След усвояване на изходните материали се добавят 0.5 л 7% воден разтвор на NaHCO3. Реакционната смес се концентрира и разрежда с 5 л етилов ацетат. Органичният слой се промива двукратно с 2 л 7% воден разтвор на NaHCO3 и веднъж с 2.5 л 23% воден разтвор на NaCI, суши се над 190 г MgSO4 , филтрува се и се концентрира до получаване на 447 г от съединението в заглавието във вид на гъсто жълто масло.
Ml
214
Пример 292F
Резервоар тип 22-L, оборудван с бъркалка отгоре, отвор за подаване на азот и хладник, се зарежда с етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(3,4метилендиоксифенил)-пиролидин-3-карбоксилат (2.223 кг, 6.02 мола). Реакторът се продухва с азот. Добавят се 13.2 л ацетонитрил, 3.66 л диизопропилетиламин (2.71 кг, 20.9 мола) и 1.567 кг дибутиламидометилов бромид (6.26 мола). Сместа се кипи 17 часа под обратен хладник при температура 78 °C. След усвояването на изходните материали сместа се концентрира до кристалообразуване. Твърдите частици се филтруват и промиват с 4 л етилов ацетат (0 °C). Концентрирането на филтрата продължава до отстраняване на цялото количество летливи вещества. Остатъкът се разрежда с 40 л етилов ацетат и се промива с 20 л дейонизирана вода. Органичният слой се промива с 8 л 23% воден разтвор на натриев хлорид, суши се над 0.399 кг MgSO4 и се филтрува. С концентрирането, извършено както по-горе, се получават 3.112 кг (96% добив) от съединението в заглавието като тъмно масло.
Пример 292G карбшсилагклолуяаваненаетм^^
Реакторен съд тип 35-L, оборудван с бъркалка отгоре, отвор за подаване на азот и хладник, се зарежда с 3.112 кг етилов 2-(4метоксифенил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)-пиролидин-3-карбоксилат (5.78 мола). Добавят се 16.4 л абсолютен етанол и реакторното пространство се обезвъздушава с азот. След това се добавят 0.115 кг натриев етоксид (1.69 мола) и сместа се нагрява 1 час под обратен хладник при температура 79 °C. Сместа се охлажда до 15 °C и се прибавят 5 л 7.6 М разтвор на NaOH (38.1 мола).Сместа се разбърква 18 часа при 15 °C. Разтворителят се
ΙΜΜΜΜ
215 изпарява, а остатъкът се разтваря в 15.8 л дейонизирана вода и се екстрахира с 28 д етер. Етерният разтвор се промива с 9.5 л дейонизирана вода. Промивната вода се екстрахира с 3 л етер. Към водната фаза се добавят 0.340 л 12 М HCI, след което същата се екстрахира с 24 л етилов ацетат . Органичният слой се промива с 9 л 23 % разтвор на NaCI, суши се с 0.298 кг MgSO4, филтрува се и се концентрира до получаването на 2.132 кг тъмно масло. Маслената течност се диспергира с 18 л етер. Нежеланите твърди частици се филтруват и запазват за по-нататъшна употреба. Маточните разтвори се концентрират до получаване на 1.102 кг светла шуплеста маса. Последната се разтваря в 5.5 л етилов ацетат с нагряване при 65 °C. Добавят се достатъчно бавно 14 л хексан така, че да не прекъсва кипенето на разтвора под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до 10 °C и се филтрува. Кристализиралите частици се промиват с 2 л (0°С) етер и се сушат до постоянно тегло под вакуум при 50 °C, с което се получават 0.846 кг (43% добив, точка на топене 119-120 °C) суров продукт, който по-нататък се пречиства чрез хроматография с нормална фаза силикагел.
Пример 292Н
Натриев транс, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиродидинтЗ-карбоксилат
В реакционна колба тип 20-В се поставя транс,транс- 2-(4метоксифенил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)-1-(М,1Ч-дибутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина (О.%27 кг, 1.819 мола). Добавят се 0.0720 кг NaOH (1.80 мола), разтворени в 4.65 л метанол. Реакционната смес се концентрира до масло. Добавя се пентан (4 л) и разтворът се концентрира отново. Добавя се още веднъж пентан (4 л) и отново се концентрира, като от този разтвор се получава светла шуплеста кора. Тази шуплеста маса се изсушава под вакуум при 50 °C до постоянно тегло - 0.937 кг (97% добив) от съединението в заглавието.
216
Пример 293 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бевзодкЮксол-5-к1л)-1-_ [декахидроизохинолин-2-карбонилметил]-пиролидин-Зжарбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. Ή NMR (CD3OD,'300 MHz) показва наличието на смес от изомери. MS (DCI/NH3) m/z 521 (М+Н)+. Аналит. изчисл. за
CaoHaeNAH.STFA: С, 58.54; Н, 6.62; N, 4.19. Установено: С, 58.34; Н, 5.58; N,4.00
Пример 294 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[3.3-_ диметилпиперидинил-карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова_киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) показва присъствието на ротамери. δ 0.84 (s, ЗН), 0.86 (s, ЗН), 1.35-1.6 (m, 4Н), 3.83 (s, ЗН), 5.96 (s, 2Н), 6.81 (d, 1Н, J=8), 6.90 (dd, 1Н, J=1.8), 7.01 (d, 2Н, J=9), 7.03 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495. Аналитично изчислено за C28H34N2O6: 1.4 TFA: C, 56.55; H, 5.45; N, 4.28. Установено: C, 56.52; H, 5.83; N, 4.26.
Пример 295 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(Н-пропил-Низо-бутоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат методите, описани подробно в Пример 61, като се замести метиламинът от Пример 61В с пропиламин и изобутиловия хлорид в Пример 61С с изобутилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0.80 (t, ЗН), J=7), 0.90 (m, ЗН), 1.43 (h, 2H, J=7Hz), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.90 (m, 2H),
217
3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73.9 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=8Hz), 6.82 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 527 (M+H)+.
Аналитично изчислено за CggHgeNgOg 0.5 H2O: C, 65.03; Η, 7.34; N, 5.23. Установено: C, 65.13; Η, 6.96; N, 4.95.
Пример 296 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1_-[ 1.2,3.4тетрахидроизохинолин-2-карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) показва присъствието на ротамери. δ 2.97 (m, 2Н), 4.68 (s, ЗН), 5.97 (s, 2Н), 6.83 (d, 1Н, J=8), 6.9-7.0 (m, ЗН), 7.03 (d, 1Н, J=2), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 515.
Пример 297 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προππΛ-Νдиметиламинокарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат методите, описани подробно в Пример 61, като се замести метиламинът от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с диметилкарбамилов хлорид. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18). елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта под формата на бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0.70 (t, ЗН, J=7), 1.28 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.1-3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8Hz), 6.87 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H35N3O6 1.25 TFA: C, 55.35; H, 5.71; N, 6.56. Установено: C, 55.41; H, 5.71; N, 6.41.
218
Пример 298 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Н-ПРОЛИЛгНСъединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, като жълто твърдо вещество; т. на топене 85-87°С. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 0.77 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.38 (секстет, J=7.5Hz, 2Н), 2.202.29 (m, 1Н), 2.57-2.66 (m, 1Н), 2.82-3.15(m, 4Н), 3.22(t, J=7.5Hz, 2H), 3.38 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.59 (d, J=9Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 2H), 6.98 (d, J=1Hz, 1H), 7.27 (d, J=9Hz, 2H), 7.82 (d, J=9Hz, 2H), 8.23 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 612 (M+H)+.
Пример 299 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-6θΗ3οηποκοθΑ-5-ΗΛ)-1-(2-(Ν-προπΗΔ-Νп-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбоновакиселина Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, като бяло твърдо вещество; т. на топене 59-61 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J=7.5Hz, ЗН), 0.90 (t, J=6Hz, ЗН), 1.26-1.32 (m, 4), 1.43 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.703.08 (m, 7H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.63 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, J=7.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H)+.
Пример 300 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(NСъединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, като бяло твърдо вещество; т. на топене 122-124 °C. 1Н NMR
219 (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.75 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.26-1.45 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.52 (t, J=10Hz, 1H), 3.81 (d, J=9Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (t, J=9Hz, 1H), 4.63 (d, J=10Hz, 1H), 5.97 (s, 2H),
6.82 (d, J=9Hz, 1H), 6.93 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 3H), 7.46 (d, J=9Hz, 2H), 7.56 (d, J=9Hz, 2H), 7.89 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 651 (M+H)+.
Пример 301
пропил-Н-(2-1У1етил-2-пропиленсулфонил)амино)етилкпиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, като бяло твърдо вещество; т. на топене 69-71 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.93 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.85-3.28 (m, 7H), 3.40 (d, J=9Hz, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74 (d, J=7Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 545 (M+H)+.
Пример 302 д2анс,тра^с-2<4-Метоксифенил)-4_-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2етилпиперидинил-карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) показва смес от изомери. δ 0.75 (t, ЗН, J=7), 1.4-1.7 (m, 8Н), 3.84 (s, ЗН), 5.96 (s, 2Н), 6.83 (d, 1Н, J=8), 6.91 (d, 1H, J=8), 7.0-7.1 (m, ЗН), 7.52 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 495. Аналитично изчислено за C28H34N2O6 1.6 TFA: C, 55.35; H, 5.30; N, 4.14. Установено: c, 55.26; H, 5.37; N, 4.01.
Пример 303 ши
220 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-А11^бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Ьк пропил_-М-(2-ме2ИЛЛропансуАфонил)амино)етил)-лиролидил-Згкарбонова киселина
Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, във вид на бяло твърдо вещество; т. на топене 72-73 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.04 (d, J=6Hz, 6H), 1.44 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.84-3.08 (m, 3H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.233.45 (m, 1H), 3.43 (d, J=11Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, J=9Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 2H), 7.02 (d, J=1Hz, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H) . MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+.
Пример 304 транслтранс-2-(4-Ме10ксифелил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Н2 пропил-М-хептансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, във вид на бяло твърдо вещество; т. на топене 58-59 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J=7.5Hz, ЗН), 0.88 (d, J=7Hz, ЗН), 1.23-1.36 (m, 8H), 1.94 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.71 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.09 (m, 7H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.523.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J=7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, J=7Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 2H), 7.01 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H) . MS (DCI/NH3) m/e 589 (M + H)+.
Пример 305
1ра^.трансг2-(4-Мет-Оксифенид)-4.-(1,3^бенз.о.диоксол-5-ил)-1-[2-(^1е1ИЛ.-11:
Съединението в заглавието се получава чрез методите, описани в Пример 61, замествайки метиламина в Пример 61В с етиламин и изобутириловия хлорид в Пример 61С с етилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18), елюирайки с 10-70%
221 градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.90 (t, ЗН, J=7), 1.22 (m, ЗН), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 4.10 (q, 2H, J=7Hz), 3.5 (br s, 1H), 5.97 (dd, 2H, J=1.7Hz), 6.72 (d, 1H, J=8Hz,), 6.84 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+. Аналит. изчисл. за C26H32N2O7 1.2 TFA: C, 54.90; H, 5.39; N, 4.51. Установено: C, 55.01; H, 5.36; N, 4.56.
Пример 306 пропил-М-хексансулфониламино)етил)-пиролидин-3карбоновакиселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество; т. на топене 58-59 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J=7.5Hz, ЗН), 0.89 (d, J=7Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 6H), 1.53 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 1.72 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.72-3.08 (m, 7H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.43 (d, J=9Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.65 (d, J=10Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H)+.
Пример 307
Като се прилагат процедурите, описани в Примери 1 и 49, се получава съединението в заглавието, замествайки с етилов 4-етилбензоилацетат (полу-чен чрез метода на Krapcho et al., Org. Sin. 47 , 20 (1967) като се започне с 4‘-етилацетофенон) в процедура 49В. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.31 (2Н, d, J=8Hz), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, d, J=3Hz), 6.86 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 5.94 (1H, d, J=4Hz), 5.92 (1H, d,J=4Hz), 3.77 (1H, d, J=9Hz), 3.60 (1H, m), 3.53-3.23 (5H, m), 3.13-2.90
222 (4Н, m), 2.73 (1Н, d, J=14Hz), 2.62 (2H, q, J=9Hz), 1.45 (2H, m), 1.40-1.10 (6H, m), 1.02 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.78 (3H, t, J=7Hz). m/e (DCI,NH3) 509 (MH)+. Аналитично изчислено за СзоН40М205 : С, 70.84; Н, 7.93; N, 5.51. Установено: С, 70.80; Н, 7.85; N, 5.25.
Пример 308 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М(2-хлоретокси)карбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова1шселина
Съединението в заглавието се получава по методите, представени в Пример 61, замествайки метиламина в Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид в Пример 61С с хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер/хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода, след което се лиофилизира до получаване на продукта във вид на бяло твърдо вещество. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J=7), 1.22 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H33N2O7CI: C, 60.84; H, 6.24; N, 5.26. Устано вено: C, 60.48; H, 6.04; N, 5.10.
Пример 309 транс, транс- 2-(4-Метоксиетил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ Ν,Ν-ηπ(ηбутил)аминокарбонилметил] -пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, замествайки етиловия 4-метоксибензоилацетат в Пример 1А с етилов 5-метокси-З-оксопентаноат, се получава съединението в заглавието във вид на жълто шуплесто вещество. 1Н NiyiR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J=7Hz) и 0.95 (t, J=7Hz, 6H общо), 1.28-1.41 (brm, 4H), 1.45-1.63 (br m, 4H), 2.00-2.20 (br m, 2H), 3.06 (br t, J=9Hz, 1H), 3.30 (s) и 3.20-3.68 (br m, 11H общо), 3.724.10 (brm, 4H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J==1.5, 8.5Hz, ilfiUinwiHftilliW)
223
1Н), 6.91 (d, J=1.5Hz, 1H). MS (FAB) m/e 463 (M+H)+. Аналитично изчислено за C25H38N2O5 H2O: C, 62.48; Η, 8.39; Ν, 5.83. Установено: С, 62.13; Η, 8.15; Ν, 5.69.
Пример 310 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-6ΤΗΛ-!\Ι-ηпентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 57-58 °C. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J=7Hz, ЗН), 1.06 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.72 (квинтет, J=7.5Hz, 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.71-2.96 (m, 5H), 3.08-3.30 (m, 4H), 3.95 (d, J=9Hz, 1H, 3.53-3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.73 (d, J=9Hz, 1H),
6.82 (d, J=9Hz, 1H), 6.88 (d, J=9Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+.
Пример 311 транс, транс-2-(4-Метоксифетил)-4-(1.3-бензодио_ксол-5_-ил)-НЬ1.НдиииклохексиламинокарбонилметиА]-пиролидин-3-карбоновакиселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.0-2.0 (m, 20H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8), 6.86 (dd, 1H, J=2.8), 6.95 (d, 2H, J=9), 7.04 (d, 1H, J=2), 7.38 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 563 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H42N2O6 0.5 H2O: C, 69.33; Η, 7.58; Ν, 4.90. Установено: С, 69.42; Η, 7.29; Ν, 4.78.
Пример 312
Съединението в заглавието се получава по методите, представени в Пример 61, замествайки метиламина в Пример 61В с пропиламин и
224 изобутириловия хлорид в Пример 61С с ди-три-бутилдикарбонат. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) предполага присъствие на ротамери δ 0.81 (t, ЗН, J=7), 1.2-1.5 (m, 11Н), 3.78 (s, ЗН), 5.92 (dd, 2H, J=1.2), 6.74 (d, 1H, J=8), 6.84 (dd, 1H, J=2,8), 6.92 (d, 2H, J=9), 6.99 (brs, 1H), 7.35 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 527 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NgO/ C, 66.14; H, 7.27; N, 5.32. Установено: C, 66.05; H, 7.36; N, 5.15.
Пример 313 транс, транс- 2-(4-МетсксигЗ-фдусрсФевил)-4-(1.3-бензсдиоксол-5-ил)-1-[ Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 43 и използвайки 4-метокси-З-флуороацетофенон на мястото на 4-метоксиацетофенон, се получава съединението в заглавието; точка на топене 142-143 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.03-1.50 (m, 8H), 2.82 (d, J=13Hz, 1H0, 2.90-3.13 (ιη, 4H), 3.20-3.50 (m, 3H), 3.39 (d, J=13Hz, 4Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J=10Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.91 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.99 (d, J=2Hz, 1H), 7.06 (m, 2H). Аналитично изчислено за C29H37N2O6F: C, 65.89; H, 7.06; N, 5.30. Установено: C, 65.82; H, 7.13; N, 5.29.
Пример 314 транс, транс- 2-(Пропил)-4-(1,3-бензодисксол:5-ил)-1 -(2-(Ν-προηπΛ_пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 314А
Пентансулфонилов хлорид (687 мг, 4.03 ммола) се разтваря в 5 мл СН2С12 и се прибавя към охладен с лед разтвор на п-пропиламин (0.40 мл,
4.82 ммола) и етилдиизопропиламин (0.85 мл, 4.88 ммола) в 5 мл CH2CI2 в азотна атмосфера. Реакционната смес се разбърква 30 минути при 0 °C и още 4 часа при 25 °C. Разтворът се фракционира между 20 мл 1 М воден
225 разтвор на NaHSO4 и 25 мл СН2С12. Органичната фаза се промива последователно с 25 мл Н20 и 25 мл солен разтвор, след което се суши (Na2SO4), филтрува и концентрира под вакуум до получаване на 739 мг (3.83 ммола, 95%) от съединението в заглавието като бял твърд продукт. TLC (25% EtOAc-хексан) Rf 0. 23: 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0. 92 (t, J=7Hz, ЗН), 0. 97 (t, J=7Hz, 3H), 1. 28-1. 50 (br m, 4H), 1. 52-1. 68 (m, 2H), 1. 75- 1. 90 (br m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3. 08 (q, J=6Hz, 2H), 4.10-4. 23 (br m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 211 (M+NH4)+
Пример 314B пропилпиролидивгЗ-карбоксйлат
Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата от Пример 61А, замествайки пиролидиновата смес със съединението от Пример 94В.
Пример 314С пропилпентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбоксилат
Разтвор на съединението от Пример 314А (6.6 мг, 34 мкмола) в 0.1 мл DMF се обработва с натриев хидрид ( 2 мг, 60% маслена дисперсия, 1.2 мг NaH, 50 мкмола). Получената смес се разбърква 15 минути при стайна температура, след което към нея се добавя разтвор на съединението от Пример 189В (9.0 мг, 22 мкмола) в 0.1 мл DMF, последвано от 0.5 мг тетра-пбутиламониев йодид. Реакционната смес се изолира в аргонна среда и се разбърква при 60 °C през нощта. Същата се концентрира под висок вакуум, като остатъкът се фракционира между 2 мл наситен воден разтвор на NaHCO3, 1 мл вода и 5 мл EtOAc. Органичната фаза се промива с 1мл солен разтвор, суши се като се прекарва през блок от Na2SO4 и филтратът се концентрира под вакуум до масло. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна TLC (силикагел, 8 х 20 см, 0.25 мм дебелина, елюирайки с 20%
226
EtOAc-хексан, с което се получават 8.4 мг (73%) от съединението в заглавието във вид на восък.
Пример 314D транс, транс-А-^ ,3-Бензодиокссл-5-ид)-2-(пропил)-1-(2-(Мпропилпентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата в Пример 71С. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.88-1.00 (m, 9H), 1. 20-1. 55 (br m, 6H), 1. 55-1. 68 (m, 3H), 1. 70-1.85 (br m, 2H), 1. 90-2.16 (br m, 2H), 2.84-3.26 (br m, 6H), 3. 26-3. 90 (br m, 6H), 5. 95 (s, 2H), 6. 76 (d, J=8Hz, 1H), 6. 79 (m, 1H), 6. 93 (br s, 1H); HRMS (FAB) изчислено за C25H41N2O6S (M+H)+ 497. 2685, установено 497. 2679.
Пример 315 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Н-пропил-Ь1диметилсулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, във вид на бяло твърдо вещество; т. на топене 59-61 °C. Ή NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1. 45 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 2.22-2. 31 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2. 70-2.79 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 4H), 3.09-3.32 (m, 2H), 3.40 (d, J=9Hz, 1H), 3.55 (t, J=9Hz, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.83 (d, J=9Hz, 1H), 6.88 (d, J=9Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 534 (M+H)+.
Пример 316 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(Н-пропил-№ [ 4-метоксифенил] сулфониламино) пропил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 316А
227
Смес от транс-транс и цис-транс етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиок-сол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат в съотношение 2:1 (4.00 г, получени съгласно Пример 1С), 32 мл дибромпропан и 200 мг натриев йодид се нагрява при 100 °C в продължение на 1.25 часа. Излишният дибромпропан се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря в толуол. След разклащане с калиев бикарбонат, разтворът се суши (Na2SO4) и концентрира. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел, елюирайки с хексан.ЕЮАс в съотношение 5:1, като се добиват 5.22 г (98%) от съединението в заглавието.
Пример 316В
Етилов транс-транс и иис-транс 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3_-бензодиоксол-5Съединението, описано в Пример 316А (5.22 г) се нагрява 2 часа при 80°С с 35 мл етанол, 2.5 г пропиламин и 35 мг натриев йодид. Разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разтваря в толуол, разклаща се с разтвор на калиев бикарбонат и се суши (Na2SO4). Разтворът се концентрира под вакуум до получаване на 4.96 г от съединението в заглавието във вид на оранжево масло. Този продукт се използва в следващия етап без пречистване.
Пример 316С
карбонова киселина
Като се прилага методът, описан в Пример 66, съединението, получено в Пример 316В се подлага на въздействие с 4-метоксибензолсулфонилов хлорид в ацетонитрил, съдържащ диизопропилетиламин. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел (30% EtOAc в хексан) и се хидролизира по метода от Пример 1D до съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.83 (t, J=7Hz, ЗН), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 2.00228
00-2. 11 (m, 1Н), 2. 40-2. 51 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, 4H), 3.193.34 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d,
J=8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 3H), 6.93 (d, J=8Hz, 2H), 7.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 2H), 7.69 (d, J=8Hz, 2H). Аналитично изчислено за C32H38N2O8S : C,
62.93; H, 6.27; N. 4.59. Установено: C, 62.97; H, 6. 39; N,4. 45.
Пример 317 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-Г 2-(Ν-προόηλ-_Νпропилсулфониламино) пропил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилага методът, описан в Пример 66, пропиламиновото съединение, получено в Пример 316В се подлага на въздействие с пропансулфонилов хлорид в ацетонитрил, съдържащ диизопропилетиламин. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел (30% EtOAc в хексан) и се хидролизира по метода от Пример 1D до съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0. 85 (t, J=7Hz, ЗН), 1. 02 (t, J=7Hz, 3H), 1. 47-1. 60 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 1H), 2.72-3.11 (m, 5H), 3.25-3.41 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H). Аналитично изчислено за C32H38N2O8S : C, 61. 52; H, 7. 01; N, 5. 12. Установено: C, 61. 32; H, 7. 01; N, 5. 01.
Пример 318
7ра/ус<7'ра//Сг.2г(3-Флуоро-4-метркс.ифенилИ-(Ъ.З-бензодиоксоА-5-ил)-1.-(2г(Нпропил-Мглентансулфониламино)етил)-пиролидин-Згкарбоновакиселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 313 и Пример 66, се получава съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 66-68 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J=7. 5Hz, 3H), 0.89 (t,
J=7Hz, 3H), 1. 26-1. 35 (m, 4H), 1. 45 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 1. 68-1. 76 (m,
2H), 2. 25-2. 33 (m, 1H), 2.72-2.92 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.16-3.33 (m, 2H),
3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.66 (d, J=10Hz, 1H), 3.88 (s,
3H),
229
5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (d, J=1Hz, 1H), 7.12 (d, J=8Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+H)+.
Пример 319 транс, транс- 2-(4-Пиридинил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[К,Мли(П: бутил)аминокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат методите, описани в Примери 1 и 43, използувайки метилов 3-оксо-3-(4-пиридил)пропаноат (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11705) вместо етилов (4метоксибензоил)ацетат; точка на топене 131-132 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.90 (dd, J=7Hz, 9Hz, 1H), 2.97 (d, J=13Hz, 1H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.39 (d,J=13Hz, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.10 (d, J=9Hz, 1H), 5.92 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.90 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 7.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.45 (d, J=8Hz, 2H), 8.50 (d, J=8Hz, 2H). Аналитично изчислено за C27H35N3O5: C, 67.34; H, 7.33; N, 8.73. Установено: C, 67.39; H, 7.45; N, 8.61.
Пример 320 транс,транс- 2- (4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксоА-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προππΛ-ΝСъединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 61, замествайки водния разтвор на метиламин в Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид в Пример 61С с диетил-карбамилов хлорид. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0. 74 (1, ЗН, J=7), 1.09 (t, 6H, J=7), 1.33 (m, 2H), 3.17 (q, 4H, J=7), 3 78 (s, 3H), 4.04 (m, 1H),
5.93 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J=8), 7.06 (dd, 1H, J=2, 8), 6.94 (d, 2H, J=9), 7.04 (d, 1H, J=2), 7.40 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 526. Аналитично изчислено за C29H39N3O6 0.1 TFA: C, 65.31; H, 7. 34; N, 7. 82. Установено: C, 65.33; H, 7. 43; N,8.14.
230
Пример 321 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-илИ -[3.5диметилпиперидинилкарбонилметил]-пиролидин-3-карбоновакиселина
Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) показва смес от изомери. δ 0.88 (d, ЗН, J=7), 0.93 (d, ЗН, J=7), 3.82 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8), 6.89 (dd, 1H, J=1, 8), 7.00 d, 2H, J=9), 7.03 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495.
Пример 322 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[Н.М:ДИ(£бутил)аминокарбонилметил]-пиролидин-3-каобонова киселина
Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NI\/IR (CD3OD, 300 MHz) предполага смес от изомери δ 0.83 (t, 6Н, J=8), 1.27 (d, 6Н, J=7), 1.6 (m, 2H), 3.79 (s, ЗН),
5.93 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8), 6.86 (d, 1H, J=8), 6.94 (d, 2H, J=9), 7.03 (d, 1H, J=2), 7. 35 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 511.
Пример 323 транс, транс-21(4-Мето ксифенил)-4-(1,3-_бензодио ксол-5гИл)-1-[R-(21У1етилфенил)-М-бутиламинокарбонил1У1етил]-пиролидин-3: карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. MS (DCI/МНз) m/z 545. Аналитично изчислено за C32H36N2O6 0. 9 Н20: С, 68.53; Н, 6.79; N, 4.99. Установено: С, 68.56; Н, 6.62; N,4.71.
Пример 324 транс, гранс-2-(4-иМетоксифе±1ил)_-4-(1,3-бе_нзодиоксол-5-ил)_-1-[Н-(3-метилфенил)-Н-бутиламинокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
231
Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, ЗН,
J=7), 1.2-1.5 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.14 (t, 1H, J=10), 3.3 (m, 1H),
3.44 (dd, 1H, J=5, 10), 3. 53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J=7), 3.79 (s, 3H), 3.82 (m, 1H),
5.93 (s, 2H), 6. 74 (d, 1H, J=8), 6. 8-6.9 (m, 5H), 7. 06 (d, 1H, J=2), 7.09 (d, 2H,
J=9), 7.18 (d, 1H, J=7), 7.27 (t, 1H, J=7). MS (DCI/NH3) m/z 545. Аналитично изчислено за C32H36N2O6 0. 8 Н2О: С, 68.75; Н, 6.78; N, 5.01. Установено: С, 68.70; Н, 6.67; N, 4.85.
Пример325 траА/с.траА/с^-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-:2-(бензиАОКСИметил)-1-(М^-ди(п-_ бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакисеАина
Пример 325А ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат
Следват се процедурите от Пример 1A-1D, замествайки 4-метоксибензоилацетат в Пример 1А с 4-бензилокси-З-оксобутират, до получаване на съединението в заглавието като безцветно масло. TLC (30% ЕЮАс-хексан) Rf 0.18; 1Н NMR (CDCLg 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, J=7Hz, 6Н), 1.17 (t, J=7Hz, ЗН), 1.20- 1.34 (br m, 4H), 1.40-1.56 (br m, 3H), 2.85 (t, J=8Hz, 1H), 2.98-3.30 (m,
5H), 3.39 - 3.60 (m, 3H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.92 (d, J=14Hz, 1H), 4.10 (два припокрити q, J=6.5Hz, 2H), 4. 53 (s, 2H), 5. 91 (m, 2H), 6. 69 (d, J=9Hz, 1H), 6. 77 (dd, J=1. 5, 9Hz, 1H), 6. 91 (d, J=1. 5Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/e 553 (M+H)+.
Пример325В бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата в
Пример 71С като безцветно стъкловидно вещество. TLC (5% МеОН-СН2С12) Rf 0.13; Ή NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.86 (t, J=7Hz) и 0.90 (t, J=7Hz, 6H
232 общо), 1.15-1.52 (br m, 8H), 2.96-3.35 (br m, 5H), 3.50-3. 75 (br m, 2H), 3.80 (dd, J=3, 13Hz, 1H), 3.88-4.40 (br m, 6H), 4.45 (AB, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1,8Hz,1H), 6.93 (d, J=1Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H); MS (DCI/NHg) m/e 524 (M+H)+.
Пример326 транс, транс-4-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(хидроксиксиметил)-1-(М.Nrfln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример326А
Етилов транс, тран&4г(1,3.-Бе.н.зодисксол-5-ил)г2-(хидрскси^. ,μρτηλ)-_ΗΝ,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат
Продуктът, получен в Пример 325А (128 мг, 0.232 ммола) и 25 мг 20% Pd(OH)2 върху въглен в 7 мл EtOH се разбърква под 1 атмосфера водород в продължение на 48 часа. Сместа се филтрува през целитов филтър и катализаторът се промива с 2 х 10 мл EtOH, а събраните филтрат и промивен разтвор се концентрират при понижено налягане до получаване на суров продукт. Пречистването на този продукт става чрез пламъчна хроматография (40%ЕЮАс-хексан) и води до съединението в заглавието.
Пример326В транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(хидроксиксиметил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакиселина
Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата от Пример 71С.
Пример327 транс, транс-А-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-метилпропиленамид-3-ил)-1 -(Ν,ΝПример 327А
233
Етилов транс, транс-4-Q .3-бензодиоксол-5-к1л)-2-_Сформил)-1 -(Ν.Ν-ππ(ηбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат
Съединението в заглавието се получава чрез селективно окисление (например като се използва Swern окисление с DMSO, оксалилхлорид, етилдиизопропиламин или като се използва Dess-Martin перйодинан) на съединението от Пример 326А.
Пример 327В
Етилов транс, транс-4-tf ,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(О-три-бутилпропиленоат)1-(М.М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат Съединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 327А с три-бутилов трифенилфосфоранилидинацетат в разтвор на CH2Ci2.
Пример 327С
Етилов^/2а^дрансл4-(1,3-бензодидксолг5-ил)-2-(акрилова киселина-3-ил)-1 Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 327В с три-флуороцетна киселина в разтвор на СН2С12(1:1).
Пример 327D
Етилов транс, транс-4-(] ,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(М-метилпропиленамид-3ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат Съединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 327С с метиламинхидрохлорид в присъствието на карбодиимид (например М-етил-М-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид, DCC).
Пример 327Е тда^с.гра/ус-4-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-метилпропиленамид-3-ил)-1-(М,М234
Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 327D с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.
Пример 328 транс, транс-4-С\ .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(1 -хидрокси-2-пропилен-3-ил)-1г (М.М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова_кисеАИна
Пример 328А
Етилов транс, транс4-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2Д1 -хидрокси-2-пропиден-3= ил)-1-(№Ц-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат Съединението в заглавието се получава чрез реакцията на съединението от Пример 327С с боранометилов сулфиден комплекс.
Пример 328В транс, транс-Д-{\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(1 -хидрокси-2-пропилен-3-илЬ1 (М.М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 328А с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.
Пример 329 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-бензиламинометил)-1-(М,М-ди(пПример 329А транс, транс4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-бензиламинометил)-1-(М,М-ди(пСъединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 327А с бензиламин в присъствието на натриев цианоборхидрид в етанол.
235
Пример 329В транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-бензиламинометил)-1 -(Ν ,Ν-αη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакиселина
Съединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 329А с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.
Пример 330 транс, транс-4-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-ацетил-М-бензиламинометил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример ЗЗОА
Етилов транс, трансА-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(1\1-ацетил-1\1-бензиламинометил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат
Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 329А с оцетен анхидрид в присъствието на пиридин или триетиламин.
Пример ЗЗОВ транс, транс-А-{\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-ацетил-М-бензиламинометил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример ЗЗОА с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.
Пример 331 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(етинил)-1 -(Ν,Ν-αη(πбутил)аминокарбониАметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 331А
Етилов гоаА/с.7раА/с^-(1.3-бензодиоксоА-5-ил)-2-(етинил)-1-(М.М-ди(пбутил)амишкарбониА1^^
236
Съединението в заглавието се получава като се приложи процедурата на Corey и Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 3769-72) и с употребата на съединението от Пример 327А.
Пример 331В транс. транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(етинил)-1-(М.М-ди(п_бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 331А с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.
Пример 332 транс, транс-4-0,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(пентинил)-1 -(Ν,Ν-ηπ(ηбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 332А
Етилов транс, транс-А-(\.3-бензодиоксол-5-ил)-2-(пентинил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат
Съединението в заглавието се получава чрез каталитично(паладий) свързване със съединението от Пример 206А и пропилйодид, като се прилага процедурата на Taylor et al., (J. Org. Chem. 1989,54 (15), 3618-24).
Пример 332B тра//с>тра//с4-(1,3-Бензодиоксол-5=ил)г2=(1лентинил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова_киселина
Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 332А с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.
Пример 333 транс, тра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(2,6диоксопиперидинил)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина itiilWiitWli
237
Съединението от Пример 61А се въвежда в разтвор на натриева сол на глутаримид в диметилформамид. Сместа се разбърква 24 часа, добавя се вода, след което се екстрахира с етер. Полученият глутаримид се хидролизира до съединението в заглавието по метода в Пример 1D.
Пример 334 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-14KNдифениламинокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.83 (dd, 1, J=8.1, 9. 7), 2.99 (d, 1, J=15. 4), 3.19 (t, 1, J=9. 5), 3. 49 (d, 1, J=15. 3), 3.51 (dd, 1, J=4. 6, 9. 5), 3. 57 (m, 1), 3.79 (s, 3), 3.85 (d, 1, J=9. 5), 5.90 (s, 2), 6. 71 (d, 1, J = 8.0), 6.84 (m, 3), 7.04 (d, 1, J=1.6), 7.14-7.16 (m, 6), 7.19-7.34 (m, 6); MS (DCI/NH3) m/z 551; Аналитично изчислено за СззНз0М2О6 0.65 Н2О 0.35 С2Н5ОСОСН3: С, 69.77, Н, 5.77, N, 4.76. Установено: С, 69. 75, Н, 5. 55, N, 4. 64.
Пример 335 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[-М,Мдиизопропиламинокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.95 (d, 3, J = 6. 5), 1. 24 (d, 3, J = 6. 4), 1.30 (d, 6, J = 6. 8), 2.85 (d, 1, J = 12. 5), 3.04 (dd, 1, J=8.1, 9.8), 3.14 (t, 1, J = 9. 7), 3. 32-3. 55 (rn, 3), 3. 63 (m, 1), 5. 92 (s, 2), 6. 75 (d, 1, J= 8.1), 6. 85 (dd, 1,‘J=1. 7, 8.1), 6.93 (m, 2), 7. 02 (d, 1, J =1. 7), 7. 35 (m, 2). MS (DCI/NH3) m/z 483. Аналитично изчислено за C27H34N2O6 0.65 EtOAc: C, 65.86; H, 7.32; N, 5.19. Установено: C, 5. 74; H, 7. 26; N, 5. 52.
Пример 336 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-N238
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 313 и Пример 66, под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 65-66 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7.5Hz, ЗН), 0.92 (t, J=7. 5Hz, 3H), 1. 34-1. 52 (m, 4H), 1. 72 (квинтет, J=
7. 5Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2. 72-2.94 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.19-3.46 (m, 2H), 3.44 (d, J=9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J=9Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=9Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (d, J=9Hz, 1H), 7.18 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)+.
Пример 337
Като се прилагат методите, описани в по-горните примери, могат да . бъдат получени съединенията, представени в Таблица 1.
Таблица 1
1.
2.
3.
239
ТАБЛИЦА 1 продължени·
I
240
ТАБЛИЦА 1 продължени·
R R R
Ύ1 0 о Ί -*1 - o o
22. 23. 24.
*Ύ1 0 о O 0 F’c^z'^?;Nvz^· o o
25. 26. 27.
~Ί 0 0 рН2С^х-\£.,М^х*£ o o
28. 29. 30.
''ί^χΜ1 F2 ο θ 'Ί FHjC» c*^4g* N>^4. f2 o?’’o
31. 32. 33.
F2HC. F2 C>O F2 o. 0 F2 0 o
34. 35. 36.
0 ο yJH· 0 o
37. 38. 39.
ТАБЛИЦА 1 продължени·
R R R
Ο 0 0 0
40. 41. 42.
О**О ο* ο ηα<Ί 0* ‘ ο
43. 44. 45.
ООу~£ о 0¼ (Υ
46. 47. 48.
5V 49. 9ν 50. ΛΧρί 51.
-£v* 0 52. Pr 53. Q αν
crv ψ 54. Д*
55. 56. 57.
г Χ_°γΛ^. 0 —ТД 0 ΟχζΟγΟ^ ο
пя 59. 60.
242
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
П о Сг°т^ Ο°ϊ^
61. 62.
63.
СГГ^1 OyCyi 0
64. •65. 66.
ΟγΟ^ о (^γΟγΟζ
67. 68. 69.
70. 71. 72.
о>с, 0 <ХА 0 Λ°?^·
73. 74. 75.
0 76. А ·—Nv* 0 77. A ν* ο 78.
24з
ТАБЛИЦА 1 продължение
R
R
Н’С°П 4ΑγΝ^£
79. 80. 81.
р \ζθ·γ^^Ζ^Ι. 0 0 0|ζ^°γΝ^^ Ο
82. 83. 84.
А А λ с<^°ун^У* 0*7
85. 86. 87.
А А —γ-τ A crzx-'°^*N^-z^·
88. V 89. γ 90. γ
г А г о r o
и 91. 92. Υ 93.
р' О ^оуСт1 0 0
96.
2U
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
0 0
97. 98. 99.
r 'γζ^°γί4<£ Г Π ο
100. 101. 102.
Ω π •^Υ^ι η
o 103. 104. 105.
'Ί 0 QY^ Η αγ^
106. 107. 108.
СН3 αγ^ сн3 ΟΥ^ ' 7 ο
109. 110. 111.
{4γΥ ο
112. 113. 114.
<?нз
117.
245
TAEJMIiU 1 продължение
R R R
CrV
118. 119. 120.
Sr 1
121. 122. 123.
a© QrY* p ,5V*
124. 125. 126.
ο©
127.
129..
QV
ОСН3
131.
132.
130.
133.
134.
135.
246
ТАБЛИЦА 1 продължени·
151.
152.
153.
247
ТАБЛИЦА 1 продължени·
R R R
oV 9 G'Y' 0
154. 155. 156.
rr° ο o 0
157. 158. 159.
160. err* 161. σΥ* 162.
άν 0 err*.
163. 164. 165.
•^1 > F F o 0 O’ O
166. 167. 168.
248
ТАБЛИЦА 1 жродьлженм·
R
178.
R
R
180.
181.
HjCcT^
183.
н3со<^ б
185.
НзСО^)
187.
188.
189.
/
249
ТАБЛИЦА 1 продмжакж· н,ссГ^
YXY*
190.
Н3СС<А
FjC^OsLz^s-H^z-y o’o
191.
F. F Из00'*'4!
F3C~a^SfNxXV o o
192.
o o
A_
F r 0 O
A
194.
Λ o4%
195.
0' O
197.
a
0”O
199.
o o
202.
A
YXY*
200.
198.
A F sGsw* O^/x g,
0”O
201,
205.
206.
207.
250
ТАБЛИЦА 1 προдълж·ни·
220.
251
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
С.'г 223. fF, Ψ °VY* 224. ?F, Υ Υ>Υ* 225.
«.V V
W ΌΎ ϊ;*·
226. 227. 228.
ДЛ ψ ψ
ХгЛ XrV XrYx
229. 230. 231.
V V X
ΌΥ1 χτΎ* Ж
232. 233. 234.
ψ ψ
ХгТ' XrYx XrYx
235.
236.
237.
252
ТАБЛИЦА 1 жрвдължани·
R R R
V W 238. дуг* 239. Ж W 240.
Ψ W 241. V ЖУ XrV 0 л о
242. Ж ДУТ 243. ж дут
244. 245. 246.
ДУТ , Ψ дЖ ! Ψ дут
247. 248. 249.
ж ДУТ“ V “СгУ“ ж ЖУ
250. 251. 252.
253
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
тУГ ψ “αν ψ “αν
253. 254. 255.
V “αν 256. ι V WV* 4^Ν . 0 257. Γυ 4ϊν OCft
©rV , ψ ©rV Vv
259. 260. 261.
Гг ι V γνν* fA^N 0 Λ- VrV* ρΛί»Ν 0
262. 263. 264.
рД^Н 0 265. ! ψ ^ίΥ- 266. I ψ ίαν 267.
254
ТАБЛИЦА 1
Л . ···**
продължение
R R R
Жг OH \ XrYx p=, Y Syv
268. 269. 270.
\ XrYx W'
271. 272. 273.
'Χγ'Γ' 274. W 0 275. ДГ
ν\ ΥΫΫ* 4^Ν 0 Wx 276. w
277. 278. 279.
> V \w* 4s>N 0 <v yW S^N O vV Ψνν* 0
280. 281. 282.
55
ТАБЛИЦА 1 продължение
296.
297.
295.
256
ТАБЛИЦА 1 >Ρ·ΧΜΒ·ΙΜ
R R R
V 298. \r XrY 299 u^Yx
ucY 301. w· uxr 302. 300. Ψ cCfY
V иУг ОАЛ 'Ύ uCrY 303. V
305. 306.
X yoV
uSV 307. uCrYx 308.
Ψ YYYX 310. Ψ XZrY 309. V VCrY'
311.
312.
257
ТАБЛИЦА 1 продължени·
R R R
'V V <' \jC№ 315.
313. ЪСГГ 314. wy* Νχί^ O WY* h<> 0
316. 317. 318.
1 V WV* Н^> 0 319. , V YYY* ° 320. 4γΥ* 321.
Άτ 322. \yV-x 323. vV ’-yVV* 0 324.
4γγ* Ο \yr O
325. 326. 327.
258
ТАБЛИЦА 1 продължени·
R V R R Ц
ΥΥΥ* 0 j-ΗγΝγΚ Υ 0 (Yr* чА 0
328. 329. 330.
V V \
rYr* 0 rVV-·' 0 ί¥Ϋ* ^A. 0
331. 332. 333.
ίίΥΥ* 0 334. V rVV* 0 335. V iW чА. o 336.
ς ίΥΥ* V rW*
337. 338. 339.
V , v
ί-γν* *k^N
340. 341. 342.
259
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
Y Ιχ^Ν , ψ -
343. 344. 345.
, Р 4^N , V 4^Ν , \ ^γΗγΝ^Χ fxUn
346. 347. 348.
, V , ν
Ρ^^χ 4ί?Ν fA^n
349. 350. 351.
, Ψ fzVn 1 ψ Ρζ^^Χ ρΛ^Ν , V
352. 353. 354.
\ ρ \ ρ
355. 356. 357.
2бО
ТАБЛИЦА 1 жродължение
R R
358.
359.
363.
371.
372.
2б1
ТАВЛИШЛ 1 нродължени·
R R R
Ψ 373. 374. ~v XX
V JX XX 375. Ц
376. 377. 378.
иСГ^ Ψ
379. 380. 381.
Y γ XX
382. 383. 384.
υΰΥ иСГ^
385.
386.
387.
262
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
388. ψ 389. V W-'*
'Х γ 390. дг
VCr vcr^
391. 392. 393.
Λ.·.'
394. 395. 396.
, V Ns^ , V
397. 398. 399.
400.
401.
402.
263
ТАБЛИЦА 1 продължение
407.
413.
264
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
V Ύ N^4COOEt ^^'^COOEt
418. 419. 420.
^“^^“COOEt err
N^^COOEt
421. 422. 423.
се V V *r
424. 425. 426.
cA or v *r
427. 428. 429.
ς .,
430. 431. 432.
265
ТАБЛИЦА 1 продължение
R
434.
445.
446.
447.
266
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
\ ДУТ ДДУ Ύ ' лУ'
448. 449. 450.
Ψ φ
дут ДУТ ДУТ
451. 452. & 453.
V дут • “‘Yvy 0 “Υη МесА^^Ку^Х 0
454. 455. 456.
“*Υ*Ι Ц 0 AOy 0 “•“rw
457. 458. 0 459.
Ύνγ^ 0 Μ,Υ*ι Y Ο “flY ΜβίΑ^^Νγ'Χ ο
460. 461. 462.
267
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R
„.о-ОЬу-Х
463. 464.
«кДА/у* nV цюЛА^у-/
466. 467.
шо-О-Ьу* м.о-О^р: Ο
469. 470.
372. 473.
475. 476.
477.
268
ТАБЛИЦА- 1 продължение
R R R
χώ£ 0 478. χϋς* 479. ° γλ ciA^s^iy-X o 480.
0 481. ат\У^ С|хЧ^Ч^*ух 0 482. :»χ, 0 483.
гЛ :Ж'чхУ 0 484. Χύς- 0 485. Yf/ 0 486.
Υγγ рЛ^ьу-х 0 487. FY1^ pAA^iy-χ 0 488. fx5lX ρΑΑ^Νγχ 489.
vJV /Л Χόφ 0 ο
u 490. 491. 492.
269
ТАБЛИЦА 1 продължение
R
R
R
о
502.
,о
504.
о
ом· о
505.
507.
270
ТАБЛИЦА 1 продължение
522.
271
ТАБЛИЦА 1 продължение
523. 524. 525
529.
530.
531.
532.
533.
535.
536.
537.
ТАБЛИЦА 1
R продължение R R
ψ ψ V
χχ XX ΧΧ
538. 539. 540.
\ V V
XX Ό,Υ' χχ
540. 542. 543.
ψ
χχ XV Β»ΥΧ
544. 545. 546.
ψ \
XX ΧΥ' ,χ
547. 548. 549.
V V χ
χχ 550. χγχ XX
552.
273
ТАБЛИЦА 1 продължение
R χτ R Ψ R Ч·
ж xsy ХСХ
553. 554. 555.
V
ХЖ 557. хо* 558.
556. V Ж'
Ж χτΥχ ж
559. 560. 561.
Ψ Ч-
ζχΓΥχ
562. 563. 564.
ч χτΧ V X Ж
565. 566. 567.
к
274
ТАБЛИЦА 1 προдължение
275
R ТАБЛИЦА 1 продължение R R
* ( 0 0 587. A 1— 0 588.
586. Гу лу
590. ΎτΥχ 591.
589. ψ
аг yryx yyyd
592. 593. 594.
V V
^ryx у^ух yyv*
595. 596. 597.
“V Ψ
XrY* ΥΤΥ* y^yX
598. 599. 600.
ψ V
Υ7ΥΧ ΌΎΧ γγχ
601. 602. 603.
ТАБЛИЦА 1 продължение
277
ТАБЛИЦА 1 продължение
R
622.
625.
638.
278
ТАБЛИЦА 1 продължение
R R R
V —rV* Ο Ο
640. 641. 642.
ο '•νζΑ^Νγ-'-χ 0
643. 0 644. 645.
0 qA 0
•646. 0 647. 648.
ό5£ 0 Vi Хгт* 'Ъ ΌΫ'
649. 650. 651.
ν “O'. 652 ν ΧτΫ1 V ΚΛ4
UU*·· 653. 654.
279
ТАБЛИЦА 1 продължение о R
R σχίν
655. 656. 657.
V? rv Vr
658. 659. 660.
'Λ- Ο'Λ-
661. 662. 663.
'τη* V ΥΤΫ'
664. 665. 666.
Ύ Or \, ΌΤΙ ν ΌΤ
668.
669.
667.
80
ТАБЛИЦА 1
продължение
R R R
А O'?4 όΥ
670. 671. 672.
33 ~^v F5orVx
673. 674. 675.
3Υ' 33 677. 6?3 678
676. 'Ύ 33 33 680. V ι ο» 36 33 681.
679. V
χτΙΓ χΥ
683.
684.
682.
281
ТАБЛИЦА 1 продължение
686.
692.
695.
687.
690.
693.
698.
699.
607.
282
ТАБЛИЦА 1 продължение
R
н
V* о
R
702.
703.
701.
706.
704.
708.
о
707.
А
О '0 о
714.
715.
Пример 338
Като се използват методите, описани по-горе, могат да бъдат получени съединения, съдържащи изходна структура, избирана от представените в Таблица 2А и заместител R, избиран от представените в Таблица 2В.
Таблица 2А
1ОТ1НИИМИ11Ш
284
ТАБЛИЦА 2А продължение
13.
ОСН3
19.
285
ТАБЛИЦА 2А продължение
33.
286
ТАБЛИЦА 2А продължение
44.
43.
28?
ТАБЛИЦА 2А продължение
288
ТАБЛИЦА 2А продължение
58.
о
68.
67.
»
289
ТАБЛИЦА 2A продължени·
осн3
290
ТАБЛИЦА 2А продължение
91.
291
ТАБЛИЦА 2А продължение
мШ
МЙМШМ
292
ТАБЛИЦА 2А продължение
112.
113.
118.
119.
120.
293
ТАБЛИЦА 2А продължение
130.
294
ТАБЛИЦА 2А продължение
143.
295
ТАБЛИЦА 2А продължение
154
155.
156.
296
ТАБЛИЦА 2А продължение
297
ТАБЛИЦА 2А продължение
175.
29&
ТАБЛИЦА 2А продължение
I ИШИМИМ
299
ТАБЛИЦА 2A продължение
300
ТАБЛИЦА 2А продължени·
209.
216. оснз
301
ТАБЛИЦА 2А προдължвние
218.
223.
302
ТАБЛИЦА 2Α продължение
238.
осн3
239.
303
ТАБЛИЦА 2A продължени»
241.
242.
243.
250.
252.
251.
304
ТАБЛИЦА 2А продължение
263.
264.
262.
266.
267.
305
ТАБЛИЦА 2А продължение
268.
269.
271.
272.
270.
274.
306
ТАБЛИЦА 2А продължение
283. 284. 285.
289. 290. 291.
осн,
292. 293. 294.
307
ТАБЛИЦА 2А продължение d~
308
ТАБЛИЦА 2А продължение
309
ТАБЛИЦА 2А продължение
324.
325. 326.
327.
осн3 осн3
330.
329.
328.
335.
336.
334.
31®
ТАБЛИЦА 2А продължение
351.
349.
350.
мм
ЙМЙММ зи
ТАБЛИЦА 2А продължение
312
ТАБЛИЦА 2А продължение
313
ТАБЛИЦА 2А προдължени·
385.
386.
387.
314
ТАБЛИЦА 2A продължение
397.
398.
399.
315
ТАБЛИЦА 2А продължение
404.
405.
412.
413.
414.
316
ТАБЛИЦА 2Α продължение
зи
ТАБЛИЦА 2А продължение
442.
443.
444.
318
ТАБЛИЦА 2а продължение
454.
455.
456.
319
ТАБЛИЦА 2А продължени·
457.
458.
463.
464.
465.
320
ТАБЛИЦА 2В —v* ο
1.
'Ί ο
4.
ο
7.
11.
ο
13.
cr^Y4/^ ο
ο
16.
19.
20.
21.
321
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
о 0 γ\ρ, 0 0 Π’θ^^ϋ 0 0
V 22. 23. 24.
г? 0 HjCQ^z^ gx Nx/^, FaC^z^gxN.— <F°
U w 25. 26. 27.
o'o o' o
28. 29. 30.
f20' 0 fhAc^,<A^ Fjo' 0 f2 ο' θ
31. 32. 33.
F2q* 0 r*(r>V# f2 d o F2o 0
34. 35. 36.
0*0
37. 38. 39.
^0^
40. 41. 42.
322
ТАБЛИЦА 2В продължение
*х X ί.χΧ о о ₽3CY1' oo
43. 44. 45.
FY1 ΗΎ1 >— ’х.X 0 о Η’Υχ 0 o
46. 47. 48.
oV 49. 50 aV
оУ* V V· 'Х φΥ1 51. xV
52. 53. 54.
'Х OCT X QY1 xrV
55. F 56. 57.
ОХ 'Х erv xV
58. Cl 59. 60.
323
ТАБЛИЦА 2В продължение
324
ТАБЛИЦА 2B продължение
325
ТАБЛИЦА 2Β продължение
ΝΜΜΜΜΙ*
R
Н3ССГ^| о о 100.
103.
101.
102.
н3ссГ*^ сГо Г
105.
104.
115.
116.
117.
326
ТАБЛИЦА 2В продължение
130.
131.
132.
327
ТАБЛИЦА 2Β продължение
146.
147.
№
328
ТАБЛИЦА 2В продължение
V ΌΤ 148. V )УГ' 149. Ύ »ТГ“ 4 СА
ν' ХГГ 141 Ψ 1 co 150. Ψ ΧΎ* 153
lU L V 7Л' 154. 10^. Ύ 155. 1 vW· 'Г·- 156.
Ψ W 157. V °,1УГ ψ XrV 159
V 'СГ' 158. ЬсА 1 VW· ry bcrYx
160.
161.
162.
329
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
СУ' ХГГ , ψ ^УГ 1 Ψ ’
163. 164. 165.
. γ V
“От Ayr
166. 167. 168.
Ίγν ψ АУГ yrr
169. 170. 171.
V Syr §r
172. 173. 174.
Άν , ψ Styr·
175. 176. 177.
330
ТАБЛИЦА 2В иродължение
180.
183.
186.
189.
192.
331
ТАБЛИЦА 2В продължение
205.
206.
207.
332
ТАБЛИЦА 2В продължение
222.
333
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
цуг ς иСГГ V νύίΤ
223. 224. 225.
Ψ > ίΥ^ Ο ψ V > ΛΎ 0
226. 227. 228.
Ύ vyr V VC'iY' \ΛΎ*
229. 230. 231.
ς WV* Ν^Ι 0 0
232. 233. 234.
Ν^Ι Ο 235.. , V YvV* 0 236. 0 237.
334
ТАБЛИЦА 2В продължение
335
ТАБЛИЦА 2В продължение
253.
256.
259.
262.
265.
266.
267.
336
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
. Ψ ρΛ^Ν 1 Ψ , V Jor-*
268. 269. 270.
ΌΤ* ’γ^γΝ^χ 4^N
271. 272. 273.
Ч^м 274. о Ч^м АТТС ,V ΙγΝγΝ^χ N
Ι^Ν 275. V 276. )v'
277. 278. 279.
\ ψ \ X <χΝγ4^Χ
280. . 281. 282.
337
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
k>N s v
283. 286. 284. \ζΑ^ν 287. 285. Ψ •xzA^N 288.
ψ 289. 290. 'V W'
V 'V 291.
292. 293. 294.
\ и(Г P Ψ uCT*
295. 296. 297.
338
ТАБЛИЦА 2В продължение
R Υ υίΥ R Ύ R V иУ-*
298. 299. 300.
Ц \
301 иСГ'* 302
WV · · ЧW 304. WWfc. Ψ 305. QUO. V У'“
'Л V 306. Л~
иУ'' 'иУ'·
307. 308. 309.
L, л
310. 311. 312.
339
313.
ТАБЛИЦА 2В продължение
340
ТАБЛИЦА 2В про дължа ние
340.
341.
342.
341
ТАБЛИЦА 2В продължение
355.
356.
357.
342
ТАБЛИЦА 2В продължение
R
R
359.
362.
R
ж
365.
363.
364.
366.
V χ-Υ'
370.
369.
372.
зм
ТАВЖЩА 2 В продължение
R R R
Осбу 0 373. ueQySky Μ^Χγχ 0 V7A ΜΛγΟγΤ 0 375.
-АГ МЛДДч^у*Х г\ ύί **. ΖΧΑ o “aV uucAAyZ 0
о 376. 377. 378.
о i^Ck^Ny-X Λ A η
379. V 380. 381.
аг 0 u^S\pi Ο
0 382. 383. 384.
„^XzkXyX 0 jf?S Λ хА
385. и 386. 0 387.
X^kX^X n ХЙуХ хЬ£ η
V 388. Ο 389. 390.
344
ТАБЛИЦА 2В продължение
R
о
391.
о
393.
о
о
398.
345
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
0 409. ο * 410. ο 411. -
0 412. 0 413. c'v', 0 A 1 A
0 ο Ч Ю.
415. 416. ο 417.
0 ; Χύ3 0 ,0
418. 419. 420.
χός* ο 421. χυό 422. ° ΟΜβ ο 423
ОМ· 0 424. ΟΜ· 0 425. -T4OQ. ΟΜβ ο 426.
346
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
ΟΜβ 0 ΟΜβ 0 - ΟΜβ . ο
427. 428. 429.
ом· 0 *ΛΥ ΟΜβ 0 ΟΜβ 0
430. 431. 432.
ΟΜβ 0 MrtyQyY ΟΜβ 0 “Ύ^Υ ΟΜ· 0
433. 434. . g· 435.
UVA ΟΜβ 0 Μ«γ. ψ ΟΜβ 0 ЦД^^Х ΟΜβ 0
436. 437. 438.
M.o'i^^'jp’i ил-^^уг ΟΜβ τχν
439. 440. 441.
ом· 442. V W 443. 7® 'СГ’Г' 444.
34?
ТАБЛИЦА 2B продължение
R R R
XX Ψ
ΧίΎ* Ж XrV
445. 446. 447.
a_ m j V
XrV XrV w
448. 449. 450.
V xr
'ΌφΓ' Ж Ж
451. 452. 453.
ψ Ψ
ΌΧ ж
454. 455. 456.
V V
Yxy Ж χτΤ-
457. 458. 459.
348
ТАБЛИЦА 2В продължени·
R
466.
R
469.
дут
472.
470.
349
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
Жг* ж ж
475. 476. 477.
χίχ ЖГ ж
478. 479. 480.
ς V X
EXrYx χχ χχ
481. 482. 483.
5У χχ х XX
484. 485. 486.
ί Ψ XX Υ XX Λ χχ
487., 488. 489.
350
ТАБЛИЦА 2 В продължение
351
ТАБЛИЦА 2Б
продължени·
R R R
Ψ ψ
yrV γτΎ* γτΥ4
508. 509. 510.
ς V X
γτΥ4
511. 512. 513.
·' ψ
γν χτΥχ 515, ΠΎ* 516.
514. ψ Λ V
όυ^ όύ* γτΥ^
517. 518. .519.
Χ?υ* ЧУТ* W
520.
521.
522.
352
526.
529.
ТАБЛИЦА 2В продължение
535.
353
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R R
л Yr Yr
538. 539. 540.
541. 542. 543.
υ V
544. 545. 546.
Ж Yr
547. 548. 549.
γγγ* Ж Ο ж γγγ*
550. 551. 552.
354
ТАБЛИЦА 2В продължани·
565.
566.
567.
355
ТАБЛИЦА 2В продължение
356
ТАБЛИЦА 2В продължение
R R
Ύ, χτγ· V. ХхУ
583. 584. 585.
сА
586. 587. 588.
'сА Ay
589. 590. г 591.
593. ЬсА 594
592. icY 595. ЬоУ 596. W V” · 597.
357
ТАБЛИЦА 2 В продължение
599.
603.
605.
607.
608.
611.
612.
610.
358
ТАБЛИЦА 2В продължение
R XX? 613. R Μ^-Ογίγ-* 614. R 615.
zJ ο 0 618
ei6. 0 619. 617. ν XX? 620. V 1 v« V XX? 621.
Ά? 622. ν ΌΓ 623. 0 624.
л. 0 V* 0 νΧλ X <^b
625. 626. 627.
359
ТАБЛИЦА 2В продължение
R
628.
R
631.
о о
632.
Пример 339
Като се използват методите, описани в примерите по-горе, могат да се получат съединения с изходна структура, избирана от представените в Таблица ЗА и заместител R, избиран от представените в Таблица ЗВ.
Збо
ТАБЛИЦА ЗА
11.
вмимии
361
ТАБЛИЦА ЗА продължение
17. 18.
19.
21.
20.
362
ТАБЛИЦА 33
7.
10.
°γκ^Ύ
Ο
13.
ο
11.
ο
14.
ο ο
12.
''Ί ο
Н3С
Ο
16.
17.
0
21.
20.
19.
Збз
ТАБЛИЦА Зв продължение
28. 29. 30.
X
FHAC-<^ Fj 0 0
31. 32. 33.
X f2 ο ο F2 ο ο fac2^*
34. 35. 36.
42.
364
ТАБЛИЦА 3®
продължение
R R R
o o F3CQY^ 0*0
43. 44. 45.
ΎΑ H’Y1 ж 0 o ΗΎ1 хж
46. 47. 48.
cY ar
49. 50. 51.
cY φ-ν Ж ДЖ
52. 53. 54.
(Ж QV ДЖ
55. F 56. 57.
ay CrV Yr
58. Cl 59. 60.
365
ТАБЛИЦА ЗВ продължа ние
78.
76.
366
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
367
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
116.
117.
0 0 0 0 0 0
109. 110. 111.
А 1 a f ο ο A ο ο
112. 113. 114.
368
ТАБЛИЦА 3® продължение
R R R
0 0 118. V Υ^τΎ 11Q 'ΟΥ*
Y>Y* 121. * 1 9· ψ αχχγχ 122. 120. ψ “W
х W* X χ:ϊ· 123. /у~ w
124. 125. 126.
,ψ Ш* YTV ι Ar W
127. 128. 129.
ScX* oh γ* SqV ο
131. 132.
130.
369
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R R
OS' Чут tH ψ vYx OH
133. 134. 135.
ок V ?F= Y w rv w
136. 137. 138.
Syr c₽, ψ W cf3
139. 140. 141.
...V w V ΌΤ o'r'
142. 143. 144.
хут Ψ W
145.
146.
147.
370
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R R
V 148. V дут 149. ДУХ 150
дугх Ψ ЛГ VV1
151. 152. 153.
V ЧУТ“ 154. дут* 155 УХ УУУ
Ψ 157. 1 V W · V ДУХ 156. XrY*
V О'Г 160. 158. !хггх 161. 159. л ДУХ 162.
371
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
175.
176.
177.
372
ТАБЛИЦА ЗЖ продължение
R
178.
181.
Ο
184.
.ϊΧ’
187.
R
R
190.
192.
373
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
205.
206.
207.
374
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
222.
375
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R
V
, fYr* иСХ xcx
223. 224. 225.
ψ ψ V
226. > rVX <Α^Ν 0 227. /Yr* 228.
. 235.
236.
376
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
γγν*4 *<Α. ο
244. 245. 246.
V V V
ММ γν* ΝχΑ^ 0 iVV* Ύ°
247. 248. 249.
U ΑΙ .9 V v
rVV* Μ< Ο 250. да* 252. 252.
377
ТАБЛИЦА ЗВ
Продължение
R R
oY 0У Ψ йУ
253. 254. 255.
V .V
С?' Sr k^N
256. 257. 258.
г k^N сУ-'·' , Ψ с,-
259. 260. 261.
1 Ψ С'- , V kjjjN А k^HyN^x рДД
262. 263. 264.
. V , v
ρΛ^Ν к#> N рД^м
265. 266. 267.
378
ТАБЛИЦА ЗВ προдължение
R R R
, Ψ iov , Ψ Jov , V kz^^X fzUn
268. 269. 270.
αν Sy^x
271. 272. 273.
> \· kz^^X o kz^jZ^X k>N \jv
274. ·' 275. 276.
Y kz^^X k^N V Ц ΡζΗίγχΝχΖ-’Χ k^N Y kx^^X ks>N
277. 278. 279.
\ ψ k^N s v к-А^к—X ki*N
280. 281. 282.
379 ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R R
о Αγ^^Χ < V 4ζ4γ4χΧ чА
283. 284. 285.
ч ц jr ψ ί-V1^
286. 287. 288.
Ψ V
J’X· AT'*
289. 290. • 291.
V ΛΓ ς
UY'*
292. 293. 294.
A Ψ Ψ
uCT*
295.
296.
297.
380
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R R
Λχ ΟΧ V
298. 299. 300.
иГ1
301. 302. 303.
V ХСг^· 304. ψ 305. V ΟΛΡ1
Ύ i' V 306. 'V ΓΧ'
307. 308. 309.
*Ί Λ
310. 311. 312.
381 ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R , V Ч^ЦуЧ^Х R , V R > \ ' уу»ч<х
313. 314. 315.
316. vV
317. 318.
s \ уу^х ц α нА
319. 320. 321.
SY Ду^Х \ ΝχΑ. Ц А'’4·'* *4^4.
322. 323. 324.
ц »чА 325. V •чА. 326.^ \ »<А 327.
382
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R 328 R V Ns^k 329. R v- 330.
\ < v
331. A 332. 14A. 333.
V А ^A'COOEt JX^x COO El
334. 335. 336.
\γί-χ N'^^COOEt \^»иХСх ^'^COOEt \ or
337. 338. 339.
Ц At kt · V V
Λ'ΎΧ . ЛГ or
340. 341. 342.
383
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R R
αΥ γ· αΥ
343. 344. 345.
V ЙГ A .A
346. 347. 348.
Y Y ο
349. , 350. 351.
о \ 0 c Λ e V
352. 353. и 354.
X Xpr’V 355. λ χ 356. хргг 357.
384
ТАБЛИЦА 3» продължение
R
370..
371.
372.
385
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
375.
η * ψ 0 0
V 376. 377. 378.
о η XV π
379. V 380. 381.
cY Λ •лю-θό^Χ 0 ο
0 382. 383. 384.
389.
386
ТАБЛИЦА 3>
продължение
R χώ^ о 391. R 0 392. R χώ^ 0 393.
0 394. χΥ 0 395. χΥ ο 396.
χΥ 0 397. βγ£Ύ αΛΑ^Νγτί 0 O CIO αηΨ axX^1YzN'y’‘yi ο
0 400. 39ο. ^Υ ο 401. 399. Ο 402.
405.
χώ^ о
407.
о
408.
ТАБЛИЦА ЗЖ продължение
424.
ОМв о
425.
М*О‘
426.
о
ШИИ·
388
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
443.
442.
444.
389
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R R
ж у У
ЖУ ЖУ УгУ
445. 446. 447.
\ ч fir к! -* V
W ХгУ вчфух
448. 449. 450.
V ж ж
ЖУ ЖУ' ЖУ
451. . 452. 453.
у У V
ЖУ ЖУ' ЖУ'
454. 455. 456.
\ V V
ЖУ ЖУ ЖУ
457. 458. 459.
мм· мшм
РАДао
472.
390
ТАБЛИЦА 3® продължение
0
464.
R ψ · ж
462.
465.
468.
391
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R R
W βχΟ
475. 476. 477.
ζχΧ* kcrV
478. 479. 480.
ς V 1V
ΧιΎ* χΑΑ AirY'
481. 482. 483.
yy Υ’ аУа XrV
484. 485. 486.
Ar XrV λ A аУа
487. 488. 489.
·Μ·ΜΜΜΜΜΜΐ
392
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
R R R
χχ V 0 ο
490. 491. 492.
X A o A Q
0 493. 494. 495.
Λ сУ ο V -—V*
496. 497. 498. °
pr Λ A A' ---- n
499. 500. 501.
H Ox5Q-}4 Λ ci
502. 503. 504. °
γΑ X
505. 506. 507.
393
ТАБЛИЦА 3» продължение
R R R
Ψ ψ X -
ΎτΥ*
508. 509. 510.
к V V
Ύ'Μ ΎΤΥ*
511. 512. 513.
ψ
мм γγν* όύ1*
514. 515, 516.
ψ ς V
όύ* ΎτΥ* Ό*ί*
517. 518. 519.
'όν vV 'vV
520.
521.
522.
394
R
526.
529.
532.
535.
ТАБЛИЦА ЗБ продължение
524.
R
525.
528.
531.
534.
536.
537.
395
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
ΚΜΜΜΚΝΜΗΙΙιΜ
396
ТАБЛИЦА 3® продължение
565.
566.
567.
397
ТАБЛИЦА ЗВ προдължение
398
ТАБЛИЦА 3® продължение
R R R
583. XrV* 584. Vr ΌΤ 585.
oS ίυϋ^
586. 587. 588.
Μ όΑ 589. 590. 591.
!xjVx A ,5cA boV
592. 593. 594.
A 595. boVx 596. A AV4 597.
399
R
ο
598.
ο
601.
ТАБЛИЦА ЗВ. продължение
R R χχ. χΥ
599. ;oV 602. 600. 603.
χΑ 605. X
•Λ/4 606. χΥ
608. 609.
χΥ 611. χΥ 612.
610.
400
ТАБЛИЦА ЗВ
продължение
R • 613. R 614. R 615.
IfcO'Oj'V*' Λ
616. 617. 618.
ΥΧϋγ 0 eio Vi χχτ ж χχτ
Ο 1 w« 620. 621.
ΊΧΓ Υι γ. 0 .
xcr
622. 623. 624.
γ. ο ο γα cfb*
625. 626. 627.
401
ТАБЛИЦА ЗВ продължение
Пример 340 транс, транс-4-ft ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(М-(3-метидбут-Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (d,
J=6Hz, 6H), 1.25 (q, J=7Hz, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 3.43-3.85 (m, 9H),
3.88s (3), 5.95 (s, 2H), 6.80 (d, J=7Hz, 1H), 6.86 (dd, J=9Hz, 1H), 6.89-7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J=1Hz, 1H), 7.04 (d, J=9Hz, 2H), 7.37 (d, J=9Hz, 2H),
402
740-7.47 (m, ЗН). MS (C.l.) m/e C (53.12, 53.11), H (4.63, 4.80), N (3.33, 3.28).
Пример 341 транс. трансХ-(1.3-Бензодио ксол-5-илУ2-(4-метоксиФенилЬ 1-^6ντπΛ-Ν-(4метоксифениламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакиселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (d, J=7Hz, ЗН), 1.20-1.47 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.83 (q, J=7Hz, 2H), 3.06-3.25 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J=9Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.89 (d, J=8Hz, 2H), 7.04 (d, J=2Hz, 1H), 7.12 (d, J=8Hz, 2H), 7.19 (d, J=8Hz, 2H ). MS (DCI) m/e 545 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NgOg: C, 70.57; H, 6.66; N, 5.14. Установено: C, 70.20; H, 6.81; N, 5.03.
Пример 342 транс. трансХ-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-пропоксифенил)-1-(NU-mHfoбутил)амино) карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (2Н, d, J=9), 7.03 (1H, d, J=2), 6.83 (ЗН, m),6.72 (1H, d, J=9), 5.95 (1H, d, J=2), 5.93 (1H, d, J=2), 3.88 (2H, t, J=7), 3.73 (1H, d, J=12), 3.58 (1H, m), 3.53-3.20 (4H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.72 (1H, d, J=15), 1.79 (2H, q, J=8), 1.50-1.05 (8H, m), 1.02 (3H, t, J=7), 0.87 (3H, t, J=7), 0.80 (3H, t, J=7). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H42N2O6 · 0.5 H2O: C, 67.98; Η, 7.91; N,5.11. Установено: C, 68. 24; Η, 7. 70; N,5.03.
Пример 343
403 транс,транс4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-пропилфенил)-1-.(ЬкМгДи(1Ъ бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7. 31 (2Н, d, J=9), 7. 13 (2H, d, J=9), 7. 03 (1H, d, J=2), 6. 84 (1H, dd, J=6, 2), 6.73 (1H, d, J=9), 5.95 (1H, d, J=2), 5.93 (1H, d, J=2), 3.76 (1H, d, J=10), 3.60 (1H, m), 3.55-3.20 (4H, m), 3.13-2.88 (4H, m), 2.75 (1H, d, J=15), 2.55 (2H, t, J=8), 1.62 (2H, q, J=8), 1.50-1.00 (8H, m), 0.92 (3H, t, J=7), 0. 85 (3H, t, J=7), 0.78 (3H, t, J=7). MS (DCI/NH3) m/e 523 (MH+). Аналитично изчислено за C31H42N2O5 0.25 H2O: C, 70.63; Η, 8.13; Ν, 5.31. Установено: С, 70 55; Η, 8.08; Ν, 5.18.
Пример 344 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиокс_ол-5-ил)-1и-/1У-пропил-1Ь п-пентансулфониламино)пропил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 316. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.85 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.5-1.6 (секстет, J=7, 2H), 1.65-1.8 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.72-3.1 (m, 7H), 3.273,4 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.86.9 (m, 1H), 6.85 (d, J= 9Hz, 2H), 7. 02 (d, J=2Hz, 1H), 7. 80 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 345 транс, гранс-4-(1,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1.-(МЛМ-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7. 40 (ЗН, m),
404
7. 22 (2Н, d, J=8), 7.13 (1H, dd, J=8, 3), 6.72 (1H, d, J=9), 5.28 (1H, d, J=12), 4. 55 (2H, t, J=9), 4.15 (1H, d, J=18), 4.03 (2H, m), 3. 75 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3. 20 (2H, t, J=9), 3.15 (1H, m), 3.10-2.90 (2H, m), 2.63 (2H, q, J=9), 1.47 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.12(3H, t, J=8), 1.10 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=9), 0.80 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H+). Аналитично изчислено за C31H42N2O4· 1.0 TFA: C, 63.86; H, 6.98; N, 4.51. Установено: C, 63.95; H, 7.12; N, 4.43.
Пример 346 транс, транс-4-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((М-(3-пентил)N- фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 0. 93 (t, J=7. 3 Hz, ЗН), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 2.72 (d, J=15. 2 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 3. 79 (s, 3H), 3.83 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.54 (m,1H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, J=7. 8 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.98 (bs, 2H), 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.07 (2), 7.37 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H33N2O6 · 0. 35 H2O: C, 69.76; Η, 6.71; N, 5.08. Установено: C, 69.72; Η, 6.66; N, 4.94.
Пример 347 транс, транс4-(А .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((N-6yw\)-N(3-трифлуорметилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбо.нова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0. 87 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.17-1.45 (m, 4H), 2.65 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.10 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3. 21-3. 27 (m, 1H), 3.40 (dd, J=4.1, 9.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3. 61- 3. 74 (m, 3H), 3. 77 (s, 3H), 5. 93 (s, 2H), 6. 73-6. 85 (m, 4H), 7. 02 (m, 3H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz,
405
1Н). MS (DCI) m/e 599 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H33F3N2O6: С, 64. 21; Н, 5.56; N, 4.68. Установено: С, 64.09; Н, 5.63; N, 4.57.
Пример 348 транс, транс-4-(] .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(N-пропил^ бутил)-М-(4-морфолинилкарбонил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 1.43 (q, J=7Hz, 2H), 2.07-3.01 (m, 1H), 2.76 (dd, J=7,9 Hz, 2H), 2.77-3.00 (m, 5H), 3.05 (3.70, J=m Hz, 11H), 3.76 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.67 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (dd, J=7Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.98 (d, J=2Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H). MS m/e изчислено за (M+H) C29H39N3O7: (M+H) 540.2710. Установено (M+H) 540.2713.
Пример 349 транс,фа/усЧ-(1(3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(£/ж>2,6диметилпиперидин-1-ил)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 0.94 (d, J=7Hz, ЗН), 1.15d (7, ЗН), 1.10-1.70 (m, 6H), 1.70-1.90 (m, 1H), 2.9 (d, J=13 Hz, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.50 (3.70, J=m Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.10-4.65 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70 (7.10, J=m Hz, 5H), 7.35 (m, 2H). MS m/e изчиислено за (M+H) C28H35N2Oe: (M+H) 495.2495. Установено (M+H) 495.2493.
Пример 350
406 транс. транс-2-(4-Метоксиметоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Мпропил-Н-п-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, при което същото се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 57-59 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, 3H), 1.28-1.36 (m, 4H), 1.93 (секстет, J=7Hz,2H), 1.72 (t, J=7Hz,2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.72-3.10 (m, 7H), 3.18-3.41 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.68 (d, J=9Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M+H)+.
Пример 351 транс, трансА-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((М-(2-бутил)N- фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина • Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0. 79-0. 89 (m, 6H), 1.14-1.21 (m, 1H), 1. 25-1.40 (m, 1H), 2.64 (dd, J=4.6, 15.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J=9.0Hz, 1H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.70 (s,3H), 3.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.83 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72(-6.76, J=m Hz, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.29 (m, 3H). MS (DCI) m/e 531 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgOe · 0.4 H2O: C, 69.23; Η, 6.52; N, 5.21. Установено: C, 69.19; Η, 6. 52; N, 5.03.
Пример 352 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенилИ-(((МД2пропил)-М-фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. Ή NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 0.99 (d, J=6.8 Hz,
ЙММ1М
407
6Н), 2.71 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H). 3.13-3.18 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.79 (s, ЗН), 3.88 (d, J=9. 8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.96 (br s, 2H), 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 3H). MS (DCI) m/e 517 (M+H+). Аналитично изчислено за C30H32N2O6 · 0.4 H2O · 0.8 CH3CO2C2H5: С, 68. 65; Н, 6. 28; N, 5. 28. Установено: С, 68.64; Н, 6.35; N,5.14.
Пример 353 транс, транс-4-(4-Пропоксифенил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(N .МгДи(п-бутиА) аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.42 (2Н, d, J=10Hz), 7.38 (2H, d, J=10Hz), 6.92 (2H, d, J=10Hz), 6.88 (2H, d, J=10Hz), 5.13 (1H, bd, J=12Hz), 4.02 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=8Hz, 3.80 (3H, s), 3.71 (3H, m), 3.40 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.10-2.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.29 (4H, m), 1.13 (2H, m), 1.03 (3H, t, J=8Hz), 0.92 (3H, t, J=9Hz), 0.82 (3H, t, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 525 (MH+). Аналитично изчислено за C31H44N2O5 1TFA: C, 62.06; H, 7.10; N, 4.39. Установено: C, 62.43; H, 7.28; N, 4.39.
Пример 354 транс, трансА-{] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-((1.2.3.4тетрахидрохинолин-1-ил)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.88 (квинтет, J=6.5 Hz, 2Н), 2.67 (t, J=6. 4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.42 (dd, J=4.6, 9.7 Hz, 1H), 3.53-3.70 (m, 3H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.98 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.02-7.23 (m, 6H). MS (DCI) m/e 515 (M+H+). Аналитично изчислено
408 за СзоНзо Ν2Ο6· 0-3 Н2О · 0.15 СН3СО2С2Н5 : С, 68.93; Н, 6.01: Ν, 5.25. Установено: С, 68.91; Н, 5.86; Ν, 5.19.
Пример 355 транс. гранс-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, при което същото се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 64-65 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.07 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.83 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.94-3.17 (m, 4H), 3. 22-3.42 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 3H), 3.48- 3.65 (m, 1H), 3.82 (S, 3H), 3.85 (s, 4H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz,1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.07 (d, J=3Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+.
Пример 356 транс, транс-2-(3,4-Д иметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 { 2-(Nпропил-М-п-пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, при което същото се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 75-86 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0. 79 (t, J=7Hz, (m, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H), 3.0-3.09 (m, 4H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.44 (t, J=6Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.78 (d, J=9Hz, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.63 (d, J=13Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82(d,
J=7Hz,1H), 6.93 (d, J=7Hz, 1H), 7.06 (d, J=7Hz, 1H), 7.08 (d, J=3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=3Hz, J=7Hz, 1H), 7. 27 (d, J=3Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M+H)+.
Пример 357
409 транс, транс-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол:5-ил).-1-[ 2-(Nпропил-М-п-хексансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова^киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, при което същото се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 65-66 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J=7Hz, 3H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.23-1.48 (m, 6H), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.72 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.73-3.10 (m, 7H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.45 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.68 (d, J=9Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.02 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M+H)+.
Пример 358 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)г1 -{ 2(фталимидо)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението от Пример 1С (250 мг), N-бромоетилфталимид (206 мг) и диизопропилетиламин (175 мг) се разтварят в 1 мл ацетонитрил и се нагряват 2.5 часа при 95 °C. Добавя се толуол и сместа се промива с разтвор на КНСО3. Разтворът се суши (Na2SO4) и се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с EtOAc-хексан в съотношение 3:1 до получаване на 216 мг междинен етилов естер, който се хидролизира по метода в Пример 1D до добив на 130 мг от съединението в заглавието във вид на бял прах. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.12-3.26 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.70 (s, ЗН), 3.98-4.12 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.69 (d, J=9Hz, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.55 (d, J=8Hz, 1H), 6.60-6.70 (m, 3H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.05-7.5 (m, 5H), 7.75 (d, J=7Hz, 1H).
Пример 359 транс, транс4-(1,3-Бензодиокс_ол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((1\к(2-пентил)1М-фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
410
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.86-0.98 (m, 6H), 1.17-1.22 (m, 1 Η), 1.23-1.41 (m, ЗН), 2.70 (dd, J=11. 2,15.3 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.91 (m,2H), 6.73 (dd, J=1.1, 7.7 Hz, 3H), 6.82 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H+). Аналитично изчислено за CasHgeNA 0.25 CH3CO2C2H5: C, 69.95; Η, 6.76; N, 4.94. Установено: C, 70.03; Η, 6.54; N, 4.78.
Пример 360 траке, тракс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(М-бутил-М-(2нафтил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.83 (t, J=7 Hz, 3H), 1.23-1.9 (m, 4H), 1.40-1.55 (m, 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 3.00-3.80 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.39 (d, J=9 Hz, 2H), 6.74-6.85 (m, 3H), 7.17(d, J=2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.908.00 (m, 2H). MS (DCI) m/e 581 (M+H)+. Аналитично изчислено за C35H36N2O6 · 0.3 H2O: C, 71. 73; Η, 6. 29; N, 4. 78. Установено: C, 71. 74; Η, 6. 26; N, 4. 72.
Пример 361 траке, траке-2-(4-Пропоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-Мп-пентансулфониламиноХетилХ-пиролидин-З-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава и изолира съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 53-54 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.79 (t, J=7Hz, ЗН), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.03 (t, J=7Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 4H), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.80 (секстет, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 5H), 3.05 (септет, J=7Hz, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.42 (d, J=9Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H),
411
3.67 (d, J=9Hz, 1H), 4.90 (t, J=7Hz, 2H), 5.95 (s,2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 589 (M+H)+.
Пример 362 транс, транс-Ь-(у ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((2= метилиндолин-1-ил)карбонил)метил)-пиролидин=3-карбонова-КИселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ смес на индол С2диастереомери, 0.95 (т, 1.5 (СНЗ)), 1.05 (d, 6. ЗН, 1.5 (СНЗ)), 2.62 (т, 1Н), 3.01 (т, 2Н), 3.14-3.25 (т, 1Н), 3.37-3.52 (т, 1.5 Н), 3.56-3.80 (т, 2Н), 3.65 (s, 1.5 (СН3 О)), 3.76 (S, 1.5 (СН3О)), 3.93 (т, 0.5Н), 4.05-4.13 (т, 0.5Н), 4.42 (т, 0.5Н), 4.65-4.74 (т, 1Н), 5.91 (т, 2Н), 6. 72 (d, J=8.1 Hz, 0.5Н), 6.75 (т, 0.5Н), 6.85 (т, 2Н), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1Н), 7.00-7.06 (т, 2Н), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 1Н), 7.21 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H). MS (DCI) m/e 515 (M+H+). Аналитично изчислено за Ο^Η^Ν^ · 0.35 Η2Ο · 0.3 СН3СО2С2Н5: С, 68.47; Н, 6.10; Ν, 5.12. Установено: С, 68.46; Н, 5.97; Ν, 5.07.
.Пример 363 транс, транс4-(} ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(2-хидрокси=3= пропилхекс-1-ил)-пиролидин-3-карбдно.ва киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.06 (m, 6H), 1.26-1.60 (m, 9H), 3.16 (dd, J=10.9, 12.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J=11Hz, 1H), 3.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J=11 Hz, 1H), 3.73 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 1.5 (CH3O диастереомер)), 4.03 (s, 1.5 (CH3O диастереомер)), 6.15 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 0.5H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 0.5H), 7.10 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.77 (m, 2H). MS (DCI) m/e 484 (M+H+). Аналитично изчислено за C28H37NO6 0.33 H3PO4: C, 65.34; H, 7.44; N, 2.72. Установено: C, 65.30; H, 7.40; N, 2.60.
412
Пример 364 транс, тра/ус-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((Н(4-хептил)-Н-(3,4-диметоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ смес от ротамери, 0.61 (t, J=7.1 Hz, 1.5Н), 0.72 (7.3, 1. 5Н), 0.76 (t, J=7.1, 1.5, 0.83, t, 7.3 Hz,1.5H), 1.05-1.60 (m, 8H), 2.84-3.10 (m, J=2.5, 3.18, t, 9.7 Hz, 0.5H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H), 3.86 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 4.19 (d, J=17.7 Hz, 0.5H), 4.29 (d, J=15.2 Hz, 0.5H), 4.40-4.49 (m, 0.5H), 4.47 (d, J=15.3Hz, 0.5H), 4.60 (d, J=17.6 Hz, 0.5H), 5.93 (m, 2H), 6.46 (dd, J=1.7, 8.2 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J=2.0 Hz, 0.5H), 6.74 (m, 2.5H), 6.80 (s, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.92 (m, 1.5H), 7.03 (dd, J=1.7, 6.8Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 1H). MS (DCI) m/e 647 (M+H+). Аналитично изчислено за C37H46N2O8: C, 68.71; H, 7.17; N, 4.33. Установено: C, 68.41; H, 7.26; N,4.11.
Пример 365 транс, транс-А-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 ((индолин-1-ил)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 (dd, J=8.1,9.5Hz, 1H), 3.10 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.51-3.68 (m, 3H), 3. 73 (m ,3H), 3.83-4.05 (m, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.99 (dt, J= 1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (8.1, 1H). MS (C.l.) m/e 501 (M+H+). Аналитично изчислено за C29H28N2O6 · 0.5 H2O · 0.15 CH3CO2C2H5: С, 68.01; Н, 5.82; N, 5.36. Установено: С, 68.03; Н, 5.65; N, 5. 25.
413
Пример 366 транс, транс-4-(] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксиФенилИ -(№бУТ.т-№42хлорфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова.кис.елина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89 (dt, J=7Hz, ЗН), 1.23-1.51 (m, 4H), 2.52-4.00 (m, 8H), 3.78 (d, J=6Hz, 3H), 5.92 (d, J=6Hz, 2H), 6.70-6.87 (m, 4H), 7.02-7.21 (m, 4H), 7.27-7.52 (m, 3H). MS (DCI) m/e 565 (M+H)+. Аналитично изчислено за: C31H32N2O6CI 0.6 H2O: C, 64.66; Η, 5.99; Ν, 4.86. Установено: С, 64.59; Η, 6.00; Ν, 4.64.
Пример 367 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(3.4.5триметоксибензил)-пиролидин-3-карб_онова. киселина
Съединението, получено в Пример 1С (0.25 г), реагира с 0.169 г 3,4,5триметоксибензилов хлорид и 0.175 г диизопропилетиламин в 1 мл ацетонитрил в продължение на 2 часа при стайна температура. Полученият естер се отделя, след което се хидролизира по метода от Пример 1D и това води до получаване на 0.193 г от съединението в заглавието; точка на топене 108-110 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.75 (t, J=9Hz, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.20 (d, J=11 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.95 (dd, J=2Hz, 6Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 6.90 (d, J=9Hz, 2H), 7.13 (d, J=2Hz, 1H), 7.43 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 368 тра^трацс-4Д1>3.-_Бенз.одис>ксол--5гил)г2-(4-метоксифенил)г1-(М-бутил-МДЗхлорфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89 (t, J=7
414
Hz, ЗН), 1.20-1.42 (m, 4H), 3.42-3.87 (m, 9H), 3.9 (s, ЗН), 5.96 (s, 2H), 6.75 (7.10, Hz, 7H), 7.33-7.50 (m, 4H). MS (C.l.) m/e 565 (M+H). Аналитично изчислено за ΟΛΝΑΟΙ 10 CF3COOH: C, 58.37; H, 5.05; N, 4.13. Установено: C, 58.41; H, 4.99; N, 4.08.
Пример 369 транс. 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксолг5-_ил)-Н2-(ди-гъ бутиламино)пиримидин-4-ил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението, получено в Пример 1С (0.25 г), реагира с 0.11 г 2,4дихлорпиримидин и 0.175 г диизопропилетиламин в 1 мл ацетонитрил в продължение на 2 часа при стайна температура до получаване на 0.218 г етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-хлор-4-пиримидил)пиролидин-3-карбоксилат. Това съединение взаимодейства с 1 мл дибутиламин в 2 мл толуол при 125 °C в продължение на 17 часа. Полученият етилов естер се хидролизира по метода в Пример 1D, което води до получаване на 0.142 г от съединението в заглавието във вид на бял прах. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.75-0.90 (широко, 6Н, 1.1-1.3 (br, 4Н), 1.35-1.55 (br, 4Н), 3.05 (m, 1Н), 3.3-3.5 (br, 2Н), 3.55-3.67 (m, 2Н), 3.75 (S, ЗН), 4.6 (br, 1Н), 5. 2 (br, 1Н), 5.45(br, 1Н), 5.87 (s, 2Н), 6.3 (br, 1Н), 6.67 (d, J=8Hz, 1 Η), 6.7-6.85 (m, 4Η), 7.10 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 370 т/^нс.транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1Д((М-(2= метилбут-2-ил)-М-фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-.Зг карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90 (t, J=7.5 Hz, ЗН), 1.12 (s, ЗН), 1.14 (s, ЗН), 2.06 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.73 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J=9.5Hz, 1H), 3.11 (d, J=15.6Hz, 1H), 3.21 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.503.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.8
415
Hz, 1H), 6.85 (m, ЗН), 6.93 (m, 1H), 6.98 (m, 1 Η), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H36N2O6: C, 70.57; H, 6.66; N, 5.14. Установено: C, 70.17; H, 6.53; N, 4.97.
Пример 371 транс,транс-2-(4-Етилфенил)-4-(5-инданил)-1-(НЯ-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова.киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.25 (ЗН, m), 7. 21 (1Н, d, 3Hz), 7.17 (ЗН, m), 3.80 (1H, d, 10Hz), 3.65 (1H, ddd, 6.5, 3Hz), 3.4 (4H, m), 3.10 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.88 (5H, m), 2.79 (1H, d, 16Hz), 2.62 (2H, q, 7Hz), 2.05 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.21 (3H, t, 7Hz), 1.05 (2H, секст., 7Hz), 0.87 (3H, t, 7Hz), 0.79 (3H, t, 7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 505 (M+H+). Аналитично изчислено за С^И^Оз: С, 76.15; Н, 8.79; N, 5.55. Установено: С, 75.96; Н, 8.75; N, 5.36.
\
Пример 372 транс, транс-2-(4-Дифлуорфенил)-4-(1,3^бензодиоксол-5-ил)--1-.(М ,.Ν-αη(π-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 62-63 °C. 1Н NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.83 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz. ЗН), 1.13 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.20-1.32 (m, 3H), 1.361.49 (m, 3H), 2.85-2.93 (m,2H), 2.98-3.23 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 3H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.94 (d,J=8Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1Hz, J=7.5Hz,1H), 6.98 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e 517 (M+H)+.
Пример 373
416 транс, траяс-2-(4-Дифлуорфенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ 2-(Ν-προππΛН-п-пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 71-72 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, 3H), 1.25-1.38 (m, 4H), 1.46 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.74 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.72-2.95 (m, 5H), 2.98-3.12 (m, 2H), 3.15-3.34 (m, 2H), 3.45 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.71 (d, J=9Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 3.82 (dd, J=2Hz, J=9Hz, 1H), 5.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7. 23-7.34 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e 567 (M+H)+.
Пример 374 транс, rpawc-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(етоксифенил)-1-(((М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. TLC (10% MeOH-CHgClJ Rf = 0.53. 1Н NMR (CDCI3, 300MHz, ротамерни форми ) δ 0.70 (t, J=7Hz), 0.80 (t, J=7Hz) и 0.961.04 (m, 6H общо), 1.04-1.75 (m, 11H), 1.34-1.53 (br m, 4H), 2.65 (AB) и 2.803.08 (m, 2H общо), ,3.10-3.82 (br m, 12H), 4.03 (m) и 4.22-4.45 (br m, 2H общо), 5. 90 (s) и 5. 91 (s, 2H общо), 6.65-6.84 (m) и 6.93 (m) и 6.99 (m, ЗН общо). MS (FAB) m/e 463 (M+H)+. Аналитично изчислено за C25H38N2O61. 5 H2O: C, 61.33; Η, 8.44; N, 5.72. Установено: C, 61.28; Η, 7.78; N, 5.62.
Пример 375 транс, трансА-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(п-бутил)-1-(Н,Н-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието и същото се изолира във вид на безцветен восък.
417
TLC (10% МеОН-СН2С1г) Rf=0.37. 1H NMR (CDCI3, 300MHz, ротамерни форми) δ 0.71 (t, J=7Hz) и 0.77-1.05 (m, 9H общо), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.20-1.72 (brm, 13H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.05-3.60 (m, 5H), 3.60-3.80 (br m, 2H), 3.88-4.05 (brm, 1H), 4.28 (brd, J=15Hz, 1H общо), 5.90 (s) и 5.92 (s, 2H общо), 6.67-6.82 (m, ЗН общо). MS (FAB) m/e 461 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NaOs 1.75 H2O: C, 63.45; Η, 8.90; N, 5.69. Установено: C, 63.18; Η, 8.22; N, 5.60.
Пример 376 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(2-метилбутил)-1 -(N. Ν-ππ(ηбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на безцветно стъкловидно вещество. TLC (10% MeOH-CH2CI2) Rf=0.49. 1Н NMR (CDCI3, 300MHz, ротамерни форми и смес от диастереомери) δ 0.69 (br t, J=7Hz) и 0.75-2.15 (няколко br m, приблизително 26H общо), 2.48-2.65 (br m, 1 Η), 2.873.01 (br m, 1H), 3.06-3.82 (br m, 7H), 3.90-4.40 (br m, 2H), 5.90 (s) и 5.92 (s, 2H общо), 6.67-6.90 (m, ЗН общо). MS (FAB) m/e 475 (M+H)+
Пример 377 транс, транс-4-(] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(3-метилбутил)-1 -(N ,N-nn(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. TLC (10% MeOH-CH2CI2) Rf=0.41. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz, ротамерни форми) δ 0.73 (t, J=7Hz) и 0.77-1.05 (m, 12Н общо), 1.07-1.75 (m, приблизително 14Н плюс Н2О), 2.48-2.63 (m, 1Н), 2.87-3.05 (т, 1Н), 3.05-3.60 ( няколко br т, 5Н), 3.62-4.02 (br т, 2Н), 4.29 (br d, J=15Hz, 1Н), 5.89 (s) и 5.93 (s, 2Н общо), 6.65-6.90 (т, ЗН общо). MS (FAB) m/e 475 (М+Н)+.
418
Пример 378 транс. тр<знс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензо диоксол-5-ил)-1-[2-(Nпропил-М-((М-метил-Н-пропиламино)сулфонил)амино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 58-59 °C. *Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, 3H), 1.27 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.84-3.03 (m,.5H), 3.08-3.31 (m, 3H), 3.39 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.63 (d, J=9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 3.87 (d, J=9Hz, 2H), 7.01 (d, J=2Hz, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 576 (M+H)+.
Пример 379 транс,транс-2,4-Ди(3,4-дифлуорфенил)-1-(М,М-ди(п-бутил)г аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.35 (2Н, m), 7.18 (4Н, m), 4.87 (1Н, d, J=12), 4.00-3.60 (5H, m), 3.60-3.10 (ЗН, m), 3.10-2.90 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.29 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.91 (ЗН, t, J=9), 0.83 (ЗН, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M4-H+). Аналитично изчислено за
C27H32F4N2O3 0.75TFA: C, 57.62; H, 5.56; N, 4.72. Установено: C, 57.72; H, 5.67; N, 4.66.
Пример 380 транс, транс-4-(3,4-Диметилфенил)-2-(4-метоксифенил)-1-(Н.М-ди(о?бутил) аминокарбонилметил)-пиролидин-3-_карбонова_киселииа
419
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.43 (2Н, d, J=9), 7.25 (1H, bs), 7.18 (1H, dd, J=8.3), 7.11 (1H, d, J=9), 6.90 (2H, d, J=10), 5.48 (1H, d, J=12), 4.26 (1H, d, J=18), 4,16 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.56 (1H, bd, J=18), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.47 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.10 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=9), 0.81 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 495 (M+H+). Аналитично изчислено за СзоН^· 1. 25 TFA: С, 61.26; Η, 6.84; Ν, 4.40. Установено: С, 61.16; Η, 7. 05; Ν, 4. 38.
Пример 381 транс, транс-2.4-Ди(3-флуор-4-метоксифенил)-1-(М.М-ди(п-бутил) аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.20 (2Н, m), 7.17 (2Н, m), 6.93 (2Н, m), 5.48 (1Н, m), 4.26 (1Н, m), 4.16 (2Н, m), 3.83 (2Н, m), 3.87 (6Н, s), 3.56 (1Н, m), 3.37 (1Н, m), 3.20 (1Н, m), 2.96 (2Н, m), 1.47 (2Н, m), 1.27 (4Н, m), 1.10 (2Н, m), 0.93 (ЗН, t, J=9), 0.81 (ЗН, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H+). Аналитично изчислено за C29H38F2N2O5 0.75 H2O: C, 63.78; Η, 7.29; Ν, 5.13. Установено: С, 63.77; Η, 7.08; Ν, 4.99.
Пример 382 транс, транс-Щ\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((N-(2пентил),М-(3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90 (m, ЗН), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.13-1.37 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s (CH3 ротамер)), 2.73-2.91 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.32-3.62 (m, 2H), 3.77-4.08 (m, 1H), 3.80
420 (S, ЗН), 4.71 (m, 1 Η), 5.92 (m, 2H), 6.61-6.84 (m, 6H), 7.04-7.16 (m, ЗН), 7.237.29 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^Oe * 0.35 Η2Ο 0.05 СН3СО2С2Н5: С, 70.03; Н, 6.92; Ν, 4.92. Установено: С, 70.08; Н, 6.82; Ν, 4.95.
Пример 383 транс, транс4-(1 ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(№ бутил-М-(1-нафтил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 2.42-2.80 (m, 2H), 2.85-4.00 (m, 6H), 3.77 (d, J=1.5Hz, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 5.94 (d, J=2 Hz, 2H), 6.6 (dd, J=9, 10 Hz, 1H), 6.70-6.85 (m, 4H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.17 (dd, 8H, 1/2), 7.25 (dd, 8H, 1/2), 7.38-7.60 (m, 4H), 7.87-8.00 (m, 2H). MS (E. S. I.) m/e (M+H) 581. Аналитично изчислено за C35H36N2O6 · 1.4 H2O: C, 69.38; Η, 6.45; Ν, 4.62. Установено: С, 69.36; Η, 6.07; Ν, 4.41.
Пример 384 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{ 2-(Νфенил-N-n- хексансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на твърда кора; точка на топене 67-68 °C. Ή NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.25-1.40 (m, 6H), 1.73 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.64-2.88 (m, 3H), 3.02 (секстет, J=8Hz, 2H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.58 (d, J=9Hz, 1H), 3.563.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J=9Hz, 1H), 5.78-5.84 (m, 3H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.20 (d, J=9Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 609 (M+H)+.
421
Пример 385 транс. граясХ-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(2метил-1,2.3.4-тетрахидрохинолин-1 -ил) карбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.03 (m, ЗН), 1.10-
1.45 (m, 1H), 2.10-2.85 (m, 4H), 2.90-4.00 (m, 7H), 3.76 (s, 5H), 3.77 (s, 1.5H, изомер), 5.90 (m,· 2H), 6.70-7.40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H32N2O6 · 0.3 H2O: C, 69.73; Η, 6.15; N, 5.25. Установено: C, 69. 74; Η, 6.10; N, 5.01.
Пример 386 транс. транс-А-Q ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(3бутил-хепт-2-ен-1-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.86 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.20-1.41 (m, 8H), 1.95-2.06 (m, 4H), 3.24, (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.51-3.59 (m, 3H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H),
4.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.7 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.46 (m, 2H). MS (DCI) m/e 494 (M+H+). Аналитично изчислено за C30H3gNO5 : C, 72.99; H, 7.96; N, 2.84. Установено: C, 72.73; H, 7.89; N,2.64.
Пример 387 тра^Стра^с-2-.(3--Флус>рог4=ме.токсифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -[2-(Ν-προππΛ-Ν-η- хексансулфониламино)етил]-пиролидин=
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо
422 вещество ; точка на топене 63-65 °C. 1Н NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=6Hz, 3H), 1.23-1.47 (m, 6H), 1.44 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.71 (квинтет, J=6Hz, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.70-2.93 (m, 5H), 2.963.12 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.42 (t, J=8Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (d, J=9Hz, 1H), 7.17 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NHg) m/e 593 (M+H)+.
Пример 388 транс,транс24-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил):1-((32 пиридил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.87 (m, 2H), 3.04 (dd, J=3.2, 9.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J=13.7Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.79 (dd, J=1.7Hz, 7.8H),
6.94 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.46 (dd, J=1.4 Hz, 1H). Аналитично изчислено за C25H24N2O5 0.70 H2O · 0.05
CH3CO2C2H5: C, 67.34; Η, 5.79; Ν, 6.23. Установено: С, 67.31; Η, 5.63; Ν, 5.90.
Пример 389 транс, транс-2-(п-Хексил)-4- (1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(11,М-ди(п-бутил) аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. *Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.82-1.00 (m, 9H),
1.20-1.40 (m, 12H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.70-1.90 (br m, 2H), 3.10-3.46 (m, 6H), 3.65 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.144.34 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6. 87 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Аналитично изчислено
423 за C28H44N2OS 0.9 TFA: C, 60.53; H, 7.65; N, 4.74. Установено: C, 60.62; H, 7.69; N, 4.61.
Пример 390
77?анс.7ранс^-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1.-(ЯН-(2-_ пентил)-1Ч-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонил1 метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.92 (m, ЗН), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13-1.40 (m, 4H), 2.22 (m, 3H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.09-3.25 (m, 2H), 3.39-3.60 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.75 (dd, J=1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.80-
6.94 (m, 4H), 6.96-7.13 (m, 4H). MS (DCI) m/e 577 (M+H+). Аналитично изчислено за C33H37FN2OS 0.25 Н2О : С, 68.20; Н, 6.50; N, 4.82. Установено: С, 68.21; Н, 6.46; N,4.74.
Пример 391 транс, транс-Д-{] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((2пиридил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 (dd, J=7.9, 9.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J=9. 6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=4.4 Hz, 9.9H), 3.47 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (d, J=9. 9 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.6 Hz, 1H), 5.90 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.7, 7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 433 (M+H+). Аналитично изчислено за C25H24N2O5· 0. 35 H2O: C, 68.43: Η, 5.67; N. 6.38. Установено: С, 68.44; Н, 5.61; N,6.24.
424
Пример 392 транс. транс-2-(3-Фенилпропил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н.Н-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89-0.97 (m, 6H), 1. 22-1.36 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 4H), 1.63-1.95 (m, 4H), 2.62 (dt, J=7.2, 2.1 Hz, 2H), 3.05-3.44 (m, 7H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.10-7.28 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H42N2O5 · 0. 6 TFA: C, 65.43; H, 7.26; N, 4.74. Установено: C, 65.28; H, 7.29; N, 4.50.
Пример 393 транс, транс-2-(4-Метокси-3-флуорфенил )-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 115-117 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1,05-1.5 (m, 8H), 2.85 (d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.17 (m,5H),
3.20-3.35 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.84 (d, J=10Hz, 1H), 3.87 (S, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.94 (dd, J=4Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (t, J=8Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 2H).
Пример 394 транс, транс-2-ft ,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3425
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 107-110 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.05-1.50 (m, 8H), (m. 8H), 2.75 (d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.12 (m,4H), 3.32-3.60 (m, 5H), 3.69 (d, J= 8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.23 (s, 4H), 5.95 (dd, J=4Hz, 2Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78-6.93 (m, 3H).
Пример 395 транс, транс-Д-^ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(З-бутил-2флуоро-хепт-2-ен-1 -ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.16-1.37 (m, 8H), 1.83 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 2H), 3.02 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H). MS (DCI) m/e 512 (M+H+). Аналитично изчислено за ^Η^ίΆ С, 70.43; Η, 7.49: Ν, 2.74. Установено: С, 70.58; Η, 7.54; Ν, 2.66.
Пример 396 транс, трам>2-(3-Флуоро-4-етоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ 2-(Νпропил-М-п-пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбоновцкис.елина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 65-66 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, ЗН), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 5H), 1.73 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.69-2.96 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.43 (d, J=9Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 4.08 (q, J=7Hz, 2H),
426
5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.15 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)+.
Пример 397 транс, гранс-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5^4АИЯЖбутил-М-пропиламино)карбонилметил]пиролидингЗ-карбсзшва^иселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 118-120 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 0.70-0.90 (4 триплета, J=7Hz), 1.05-1.55 (m, 8H), 2.80-3.50 (m, 9H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J=10Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H).
Пример 398
Л2аас.тра^с-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(М-бутил-М-(4хл_орф_енил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, ЗН),
1.20-1.50 (m, 4H), 2.66-4.00 (m, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.77 (d, J=7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8 Hz, 3H), 7.05 (m, 5H), 7.33-7.42 (m, 2H). MS (C.l.) m/e 565 (M+H). Аналитично изчислено за C31H33N2O6CI · 0.25 H3PO4: C, 63.16; Η, 5.77; Ν, 4.75. Установено: С, 63.14; Η, 5.59; Ν, 4.53.
Пример 399 транс. транс-А-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(4метил- 1.2.3.4-тетрахидрохинолин-1-ил)карбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина
427
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.27 (d, J=7 Hz, 1.5H), 1.28 (d, 7H, 1.5-диастереомер), 1.39-1.55 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.603.25 (m,5H), 3.33-4.00 (m,5H), 3.78 (s,3H), 5.92 (d, J=3Hz, 2H), 6.73(dd,J=8 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 3H), 6.91-7.35 (m, 7H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H32N2O6: C, 70.44: H, 6.10; N, 5.30. Установено: C, 70.16; H, 6.04; N, 5.04.
Пример 400 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)
-[ 2-(М-пропил-М-(2-(пиперидин-1 -ил)етансулфониламино).етил] пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 95-96 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 1.43-1.55 (m,4H), 1.63-1.72 (m, 4H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 5H), 2.87 (t, J=8Hz, 1H), 2.95-3.04 (m, 5H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.54-3.63 (, 1H), 3.78 d, J=8Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.88 (t, J=8Hz, 1H), 6.94 (d, J=2Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 620 (M+H)+.
Пример 401 транс, транс-2-{ п-Хептил)-4-( 1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.Н-ди(п-бутил)г аминокарбонилмет.ил)г.пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR ( CDCI3,300 MHz) δ 0.83-0.98 (s, 9H), 1.18-1.40 (m, 14H), 1.44-1.60 (m, 4H), 1.72-1.96 (br m, 2H), 3.12-3.45 (m, 6H), 3.65 (t, J=10.5Hz, 1H), 3.76 (t, J=11.2,1H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.13-4.33 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.87
428 (d, J=1.7Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+. Аналитично изчислено за CsgH^NA 0.75 TFA: C, 62.28; H, 8.01; N, 4.76. Установено: C, 2.20; H, 7.99; N, 4.50.
Пример 402 транс транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5:ИЛ) -2- (4-метоксифенил)-1-(3метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-ил)карбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.99 (d, 1.5H), (d, J=6Hz, 1.5H, втори диастеромер), 2.60-4.00m (12), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H, втори диастереомер) 5.92 (s, 1H), 5.93 (s, 1H, диастереомер), 6.65-7.40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)+. Аналит. изчислено за C31H32N2O6 0.8 H2O: C, 68.57; Η, 6.24; Ν, 5.16. Установено: С, 70.44; Η, 6.10; Ν, 5.30.
Пример 403 транс, трансХ-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(Ν-6γτπΛ-Ν-(4флуорофенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, ЗН), 1.2-1.47 (m, 4H), 2.7 (d, J=12 Hz, 1H), 2.80 (t, J=9 Hz, 1H), 3.09 (t, J=9 Hz, 1H), 3.25 (d, J=15 Hz, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 3H), 3.75 (d, J=12 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72-6.86 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H33N2O6F “ 0.4 H2O: C, 66.99; Η, 6.13; Ν, 5.04. Установено: С, 66.99; Η, 5.94; Ν, 4.99.
Пример 404 транс, транс-1-(М-Бутил-М-(3-метилфенил)аминокарбонилметил)-2(4-метоксифенил)-4-(5-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
429
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.66 (1H, bs), 7.60 (1Η, d, J=3Hz), 7.45 (2H, s), 7.15 (4H, m), 6.75 (5H, m), 3.96 (1H, d, J=10Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.21 (1H, t, J=9Hz), 3.19 (1H, d, J=16Hz), 2.92 (1H, t, J=9Hz), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 2.29 (3H, s), 1.41 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.85 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 541 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgO · 1 H2O: C, 71.21; Η, 6.52; N, 5.03. Установено: C, 71.31; Η, 6.30; N, 4.98.
Пример 405 транс 7ранс-1-(Ц-Бутил-Н-(3-метилфенил)аминокарбонилметил)-2(4--флуорофенил)-4_-(5-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.67 (1Н, bs), 7.60 (1Н, d, J=3Hz), 7.45 (2H, m), 7.18 (ЗН, m), 7.12 (1H, d, J=7Hz), 6.93 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=3Hz), 6.70 (2H, bd), 4.02 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.29 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.26 (2H, секстет, J=7Hz), 0.84 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 529 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NA · 0.2 HOAc: C, 71.98; H, 6.30; N, 5.18. Установено; C, 71.68; H, 5.89; N, 5.25.
Пример 406 транс. 7ранс-4-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-((Н,Н-(ди (3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (s, 6H), 2.81 (dd, J=8.1, 9.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J=16.6 Hz, 1H), 3.47-3.60 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.95 (m, 4H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.06-7.24 (m,
430
6Н). MS (DCI) m/e 579 (M+H+). Анал. изчислено за Ο^Η^Ν^ · 0.15 H2O · 0.20 CH3CO2C2H5: С, 71.79; Н, 6.04; N, 4.68. Установено: С, 71.81; Н, 5.79; N, 4.51.
Пример 407 транс, транс-4-(1,3-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-метоксифенилМ(((М-бутил-М-(3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-Зг карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.73 (2Н, m), 7.407.10 (4Н, m), 6.92 (2Н, m), 6.72 (2Н, d, J=9), 6.62 (1H, m), 5.40 (1H, m),
4.55 (2H, t, J=9), 4.30-4.10 (ЗН, m), 3.84 (ЗН, s), 3.82 (1H, m), 3.65 (1H,
m), 3.39 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=9), 3.10-2.90 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M+H+).
Аналитично изчислено за C^H^NaOs 0.65 H2O: C, 71.50; Η, 7.15; N, 5.05. Установено : C, 71.47; Η, 6.96; N, 4.83.
Пример 408 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил) 1-{2-(М-пропил-М-[2-(М,М-диметиламино)]етансулфониламино)етил}пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 81-82 °C. 1Н NMR (CDCI3 300 MHz) δ 0.80 (t, J=7Hz, ЗН), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.15-2.24 (m. 1H), 2.36 (s, 6H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.83-3.04 (m, 6H), 3.18-3.41 (m, 5H), 3.55-3.63 (m, 1 Η), 3.72 (d, J=8Hz, TH), 3.85 (s, 3H), 5.90 (d, J=6Hz, 2H), 6.67 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.84 (t, J=8Hz, 1H), 7.94 (d, J=2Hz, 1H), 7.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 580 (M+H)+.
431
Пример 409 транс, rpaHC-1-(N,1Ч-Дибутиламинокарбонилметил)-2-(4-флуорофенил)4-(5-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.88 (1Н, bs), 7.80 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=3Hz), 7.55 (1H, bd, J=8Hz), 7.46 (1H, d.,J=8Hz), 7.07 (2H, t,J=8Hz), 6.76 (1H, d, J=3Hz), 5.53 (1H, bd, J=11Hz), 4.18 (2H, m), 3.91 (3H, m), 3.55 (1H, d, J=16Hz), 3.30 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J=10 и 9Hz), 2.95 (1H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.12 (2H, m), 0.92 (3H, m), 0.83 (3H, t, J=7Hz). MS m/e (DCI, NH3) 595 (M+H+).
Пример 410 транс, транс-4-(] ,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1(((М-бутил-М-(3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.35 (2Н, m), 7.207.00 (7Н, m), 6.70 (2Н, d, J=9), 5.38 (1H, m), 4.55 (2H, t, J=9), 4.05 (1H,
m), 3.64 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=9), 2.95 (1H, m), 2.75 (1H,
m), 2.63 2H, q, J=8), 2.38 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.43 (2H, m), 1.30 (2H,
m), 1.22 (3H, t, J=9) 0.89 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H+).
Аналитично изчислено за : C34H40N2O4 · 1.6 АсОН: C, 70.17; Η, 7.34; N, 4.40. Установено: C, 70.11; Η, 7.06; N, 4.80.
Пример 411 транс. трансА-tt .2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-флуорфенил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина
432
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.40 (2Н, m), 7.28 (1Н, bs), 7.18 (1 Η, dd, J=8.3), 7.00 (2H, t, J=9), 6.72 (1H, d, J=9), 4.53 (2H, t, J=9), 3.92 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.19 (2H, t, J=9), 3.15-2.90 (6H, m), 1.43 (3H,m), 1.25 (3H, m), 1.10 (2H,m), 0.90 (3H, t, J=8), 0.83 (3H, t, J=8), MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H+). Аналитично изчислено за C2gH37FN2O4 · 0.25 H2O: C, 69.51; Η, 7.54; Ν, 5.59. Установено: С, 69.45; Η, 7.60; Ν, 5.44.
Пример 412 транс. транс-4-(1,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1{((М-_бутил-М-(3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.28 (1Н, bs), 7.257.70 (5Н, m), 6.91 (2Н, m), 7.72 (ЗН, d, J=9), 4.54 (2H, t, J=9), 4.00(1H,
m), 3.60 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.19 (2H, t, J=9), 3.11 (2H, m), 2.84(1H,
m), 2.67 (1H, bd, J=18), 2.26 (3H, s), 1.42 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.88(3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 531 (M+H+). Аналитично изчислено за
CaaHasFNA· 0.25 H2O: C, 71.82; Η, 6.69; Ν, 5.23. Установено: С, 71.66; Η, 6.55; Ν, 5.03.
Пример 413 транс, транс-4-(Индан-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(^М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.32 (ЗН, m), 7.18 (2Н, m), 6.85 (2Н, d, J=9), 3.83 (1H, m), 3.79 (ЗН, s), 3.67 (1H, m), 3.50-3.20 (4H, m), 3.20-2.92 (4H, m), 2.87 (5H, m), 2.79 (1H, bd, J=15), 2.06 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.88 (3H, t, J=8), 0.82 (3H, t, J=8). MS rijMia*
433 (DCI/NH3) m/e 507 (M+H+). Аналитично изчислено за C31H42N2O4: C, 73.49; H, 8.36; N, 5.53. Установено: C, 73.18; H, 8.29; N, 5.17.
Пример 414 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(3.4-дифлуорофенил)-1 ЦМгбутил--М-(3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пироАидин-3карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.86 (t, J=7Hz, ЗН), 1.10-1.35 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (d, J=13Hz, 1H), 2.76 (t, J=7Hz, 1H), 3.06-3.20 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (d, J=9Hz, 1H), 6.66-6.82 (m, 4H), 7.02-7.22 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 1H).
Пример 415 транс.транст1-(М-БутиА-Н-(3-хлорфенил)аминокарбонилметил)-2(4хфлуорфенил)-4-(5гбензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.64 (1Н, d, J=2Hz), 7.61 (1H, d, J=3Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.41 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 7.30 (1H, dt, J=8 и 2Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.19 (2H, m), 7.00 (1H, bs), 6.94 (2H, t, J=8Hz), 6.83 (1H, bd, J=8Hz), 6.74 (1H, dd, J=2 и 1Hz), 3.96 (1H, d, J=10Hz), 3.75 (1H, ddd, 6, 5 и 3Hz), 3.59 (3H, m), 3.23 (1H, t, J=10Hz), 3.18 (1H, d, J=16Hz), 2.92 (1H, dd, J=10 и 9Hz), 2.69 (1H, d, J=16Hz), 1.41 (2H, m), 1.23 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) 549, 551 (M+H+). Аналитично изчислено за C^HgoCIFNgO: C, 67.82; H, 5.51; N, 5.10. Установено: C, 67.43; H, 5.33; N, 4.78.
Пример 416 транс, транс-Щ] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 ((.(М-пропил-М-(4-феноксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3
434 карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.40-7.20 (5Н, m), 7.13 (2Н, m), 6.98 (2Н, m), 6.93-6.60 (7Н, m), 5.93 (1Н, d, J=2), 5.88 (5.85) (1Н, d, J=2), 4.90 (4.50) (1H, d, J=15), 4.10 (4.25) (1H, d, J=15), 3.77 (3.73) 3H, s), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.53-3.20 (3H, m), 3.15-2.75 (4H, m), 1.60-1.20 (2H, m), 0.83 (0.64) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 623 (M+H+). Аналитично изчислено за 0.25 H2O: C, 70.85; Η, 6.19; Ν, 4.47.
Установено: С, 70.68; Η, 6.10; Ν, 4.42.
Пример 417 транс, транс4-{\ ,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1 (((М-(2-пентил)-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбанил)метил)пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (1Н, bs), 7.207.00 (5Н, m), 6.87 (1Н, m), 6.73 (2Н, d, J=9), 6.57 (1H, m), 4.81 (1H, m), 4.55 (2H, t, J=9), 3.92 (1H, bd, J=11), 3.60 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=9), 3.17 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=15, 6), 2.88 (1H, dd, J=11,9), 2.61 (2H, q, J=8), 2.59 (1H, m), 2.18 (3H, m), 1.40-1.10 (4H, m), 1.22 (3H, t, J=9), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 573 (M+H+). Аналитично изчислено за C35H41FN2O4 0.75 H2O: C, 71.71; Η, 7.31; Ν, 4.78. Установено: С, 71.56; Η, 7.33; Ν, 4.56.
Пример 418
7ранс,7раяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1ф2-^пропил-М-[2-пиримидинил]амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропиламино)пропил]-пиролидин-3-карбоксилат, получен по процедурите от Пример «Ши
435
61В (300 мг), 138 мг 2-бромпиримидин и 150 мг диизопропилетиламин се нагряват при 95 °C в продължение на 15 часа в 2 мл ацетонитрил. Полученият междинен транс, транс - етилов естер се изолира чрез хроматография със силикагел, елюирайки с 5-10% ЕТОАс в СН2С12 и се хидролизира с NaOH в етанол/вода до получаване на 95 мг от съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 1.50 (секстет, J=7Hz, 2Н), 2.15-2.30 (m, 1Н), 2.75-2.97 (m, ЗН), 3.40-3.55 (m ,4Н), 3.60-3.70 (m, ЗН), 3.75 (s, ЗН), 5.95 (s, 2Н), 6.34 (t, J=4Hz, 1H), 6.65 (d, J=8Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.78 (d, J=9Hz, 2H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.27 (d, J=9Hz, 2H), 8.20 (d, J=4Hz, 2H).
Пример 419 транс, транс-Д-^ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 (3-бутил-2-хлоро-хепт-2-ен-1-ил)пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 0.84 (t, J=6.8 Hz, ЗН), 0.88 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.19-1.39 (m, 8H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.78 (dd, J=6.6, 9.2 Hz, 1H), 2.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.36 (m, 2H). MS (DCI) m/e 528 (M+H+). Аналитично установено за CaoHaeCINOs 0-25 H2O: С, 67.66; Н, 7.29; Ν, 2.63. Установено: С, 67.62; Н, 7.18; Ν, 2.40.
.Пример 420 трал/Стра//с-4-(1,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-.1: (((М-(2-пентил)-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонил)метил)пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.28 (1Н, bs), 7.15 (ЗН, m), 6.90 (1Н, m), 6.77 (2Н, dd, J=9, 3), 6.71 (2H, d, J=9), 6.56 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=9), 3.92 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H, m),
436
3.45 (1Н, m), 3.19 (2H, t, J=9), 3.18 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=15, 6), 2.85 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.18 (3H, m), 1.40-1.05 (4H, m), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Аналитично установено за C^HagFNA · 0.35 H2O: C, 70.29; Η, 6.89; Ν, 4.82. Установено: С, 70.37; Η, 6.92; Ν, 4.30.
Пример 421 транс, транс-Д-(1 ,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1(((М-бутил-М-(3-хлорфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.29 (1Н, d, J=3), 7.25-7.05 (5H, m), 6.98 (1H, bs), 6.80 (2H, m), 6.72 (2H, d, J=9), 4.53 (2H, t, J=9), 3.85 (1H, d, J=10), 3.79 (3H, s), 3.58 (3H, m), 3.42 (1H, dd,J=10, 6), 3.18 (4H, m), 2.87 (1H, m), 2.66 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.86 (3H, t, J=9), MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H35CINA 0.25 H2O: C, 67.72; Η, 6.30; Ν, 4.94. Установено: С, 67.72; Η, 6.21; Ν, 4.55.
.Пример 422 гракс, тракс-4-(14.3-Бенаодиоксол-5-.ил)-2-(5-етилфуран-2-ил)-1-(М,М-ди(п: бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.77 (1Н, bs), 7.11 (1 Η, d, J=3), 7.02 (1H, dd, J=9, 3), 6.82 (1H, d, J=9), 6.52 (1H, d, J=4), 6.08 (1H, d, J=4), 5.98 (2H, s), 5.80 (1H, d, J=6), 4.70 (1H, bd, J=15), 4.37 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.10-2.82 (2H, m), 2.76 (2H, q, J=8), 1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=9), 1.30-1.10 (6H, m), 0.87 (3H, t, J=9), 0.85 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H+). Аналитично изчислено за CgaHaaNA· 1.75 HCI: C, 59.80; H, 7.12; N, 4.98. Установено: C, 59.51; H, 6.96; N, 4.88.
437
Пример 423 транс, транс,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1 -(((N-.(2пентил)-Н-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30-7.10 (4Н, m), 6.92 (3H,m), 6.73 (2H, d, J=9), 6.59 (1H. m), 4.80 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=9), 4.00 (1H, bd, J=10), 3.62 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=9), 3.02 (1H, dd, J=15, 6), 3.85 (1H, t, J=10), 2.58 (1H, bd, J=18), 2.20 (3H, bs), 1.40-1.30 (3H, m), 1.15 (1H, m), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H+). Аналитично изчислено за Ο^Η^^Ο*: C, 70.44; Η, 6.45; Ν, 4.98. Установено: С, 70.06; Η, 6.47; Ν, 4.71.
Пример 424 транс, транс-4-(] ,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1(((М-бутил-М-(3-хлорфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (2Н, m), 7.25-7.10 (4Н, m), 6.95 (ЗН, m), 6.82 (1Н, bd, J=9), 6.73 (1H, d, J=9), 4.55 (2H, t, J=9), 3.92 (1H, bd, J=11), 3.60 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J=9, 6), 3.21 (2H, t, J=9), 3.16 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.69 (1H, m), 1.42 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 551 (M+H+). Аналитично изчислено за C31H32CIFN2O4 · 0.25 H20: C, 67.02; Η, 5.90; Ν, 5.04. Установено: С, 66.98; Η, 5.71; N,4.76.
Пример 425
438 №(3-хлорфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (1Н, m), 7.21 (1Н, d, J=9), 7.15 (2H, m), 7.09 (4H, bs), 6.96 (1H, bs), 6.80 (1H, bd, J=9), 6.73 (1H, d, J=9), 4.54 (2H, t, J=9), 3.89 (1H, bd, J=11), 3.60 (3H, m), 3.43 (1H, m), 3.22 (2H, t, J=9), 3.18 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.62 (2H, q, J=8), 1.41 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.23 (3H, t, J=9), 0.87 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H+). Аналитично изчислено за ObH^CINsO* · 0.25 H2O: C, 70.08; Η, 6.68; N, 4.95. Установено: C, 70.13; Η, 6.59; N, 4.65.
Пример 426 транс. транс-1-(Н-Бутил-Н-(3-хлорфенил)карбоксамидометил)-2-(4метоксифенил)-4-(5-бензофуранил)пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.67 (1Н, bs), 7.60 (1Η, d, J=3Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 7.29 (1H, dt, J=8 и 3Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (2H, m), 6.99 (1H, bs), 6.76 (4H, m), 3.88 (1H, d, J=10Hz), 3.75 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.59 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.22 (1H, t, J=9Hz), 3.19 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 1.42 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 563, 561 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H33CIN2O5 · 0.5 H2O: C, 67.42; Η, 6.01; N, 4.91. Установено: C, 67.45; Η, 5.82; N,4.68.
Пример 427 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((Нциклохексил-№бутиламино)карбонил)метил)пиролидин-3-карбонова киселина
439
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) (ротамер) δ 0.78 (0.86) (t, 3H,J=7Hz), 0.90-1.90 (в пакет, 14Н), 2.69 (2.80) (d, 1Н, J=12Hz), 2.93.8 ( в пакет, 10Н), 3.78 (3.80) (s, ЗН), 5.92 (s, 2Н), 6.72 (d, 1Н, J=9Hz) 6.86 (m, ЗН) 7.03 (d, 1Н, J=6Hz), 7.34 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H40N2O6 · 1 H2O: C, 67.13; Η, 7.63; N, 5.05. Установено: C. 67.09; Η, 7.34; N, 4.92.
Пример 428 транс, транс4-(\ .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4гетилфенил)-1-(((Ь1- (3метилфенил)-М-бутиламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.86 (t, ЗН, J=7Hz), 1.22 (t,3H, J=7Hz), 1.25 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.6 (q, 2H, J=7Hz), 2.68 (d, 1H, J=12Hz), 2.86 (t, 1H, J=8Hz), 3.19 (q, 2H, J=7Hz), 3.44 (dd, 1H, J=3Hz,10Hz), 3.59 (m, 3H), 3.94 (d, 1H, 9Hz), 5.92 (s, 2H), 6.75 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J= 2Hz, 8Hz), 7.08 (m, 6H), 7.17 (t, 1H, J= 8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H38N2O5 · 0.60 H2O: C, 71.61; Η. 7.14; N, 5.06. Установено: C, 71.57; Η, 6.80; N, 4.87.
Пример 429 транс. транс-4-(Бензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1-(((М-(3-метилфенил)-Ь1бутиламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.90 (t, ЗН, J=7Hz), 1.30 (t, ЗН, J=7Hz), 1.31 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.73 (q, 2H, J=7Hz), 3.15 (d, 2H, J=17Hz), 3.61 (t, 2H, J= 8Hz), 3.82 (m, 2H), 4.00 (t, 1H, 12Hz), 4.26 (m,2H), 5.53 (br d, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.76 (d, 1H, J= 2Hz), 7.14
440 (m, ЗН), 7.28 (s, 1H), 7.40 (m, ЗН), 7.48 (d, 1H, J= 8Hz), 7.63 (d, 1H, J=2Hz), 7.73 (s,1H). HRMS изчислено за C^H^NgO* (M+H)+: 539.2910. Установено: 539.2891.
Пример 430 транс. трансА-{\ ,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-етилфенил)-1-(((М- (3метилфенил)-М-бутиламино)карбонил)метил)-пиролидин-Згкарбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.87 (t, ЗН, J=7Hz), 1.22 (t, ЗН, J=7Hz), 1.24 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.61 (q, 2H, J=7Hz), 2.67 (d, 1H, J=14Hz), 2.86 (t, 1H, J=8Hz), 3.18 (q, 2H, J=7Hz), 3.41 (dd, 1H, J=4,10Hz), 3.59 (m, 3H), 3.93 (d, 1H, J=10Hz), 4.25 (m, 4H), 6.74 (br s, 2H), 6.80 (d, 1H, J=8Hz), 6.93 (dd, 1H, J=2Hz,8Hz), 6.99 (d, 1H, J=2Hz), 7.07 (m, 5H), 7.17 (t, 1H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 557 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^^Os · 0.40 H2O: C, 72.42; Η, 7.29; Ν, 4.97. Установено: С, 72.49; Η, 7.16; Ν, 4.62.
Пример 431 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил) -1-[2-(М-пропил-М-2-мезитиленсулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 80-82 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI 3) δ 0.69 (t, J=7Hz, ЗН), 1.37 (секстет, J=7Hz, 2Н), 2.09-2.17 (m, 1Н), 2.24 (s, ЗН), 2.53 (s, 6Н), 2.54-2.64 (m, 1Н), 2.73-2.86 (m, 2Н), 3.02 (секстет, J=7Hz, 2Н), 3.13-3.28 (т, ЗН), 3.44-3.53 (т, 1Н), 3.57 (d, J=9Hz, 1 Η), 3.89 (s, ЗН), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 9.94 (d, J=2Hz,
441
1Н), 7.06 (d, J=8Hz, 1 Η), 7.13 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 627 (M+H)+.
Пример 432 транс, транс-2-( 4-Метоксифенил)-4-(3.4-дифлуорфенил)-1 -[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(3хлорфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.86 (t, J=7Hz, ЗН), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.35-1.48 (m, 2H), 2.64 (d, J=13Hz, 1H), 2.71 (t, J= 7Hz, 1H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (d, J=9Hz, 1H), 6.73-6.85 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.04-7.40 (m, 7H).
Пример 433 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5.--Ил)1-(2-(М-пропил-М-(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пироАидин-3карбонова. киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.80 (t, ЗН, J=7), 1.47 (bd хекс., 2H, J=8), 2.15 (пен, 2H, J=7), 2.32 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 9H), 3.46 (dd, 1H, J=4, 10), 3.57 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J=6), 3.67 (d, 1H, J=9), 3.86 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=8), 6.84 (dd, 1H, J=2, 8), 6.96 (d, 1H, J=2), 7.06 (t, 1H, J=9), 7.18 (m, 2H). MS (DCI/NHg) m/e 585 (M+H; 35CI)+ 587 (M+H; 37CI)+. Аналитично изчислено за C27H34N2O7CIFS : C, 55.43; H, 5.86; N, 4.79. Установено: C, 55.65; H, 5.81; N, 4.70.
Пример 434 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,Згбензодиоксол-5=ил^
1-(2-(М-изобутил-М-(3-хлорпропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина
442
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 66.1Н NMR ( CD3OD, 300 MHz) δ 0.79 (d, ЗН, J=7), 0.84 (d, ЗН, J=7), 1.68 (хепт, 1H, J=7), 2.18 (пент., 2H, J=7), 2.8-3.4 (m, 10H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.65 (t, 2H, J=6), 3.90 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J=8), 6.87 (dd, 1H, J=2,8), 6.99 (d, 1H, J=2), 7.13 (t, 1H, J=9), 7.27 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 599 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgeHgeNgOyCIFS • 0.3 TFA: C, 54.24; H, 5.78; N, 4.42. Установено: C. 54.19; H, 5.71; N, 4.01.
Пример 435 транс, транс-2-Пррпоксиметил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1т(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.87-0.98 (m, 9H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.43-1.57 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 4H), 3.34-3.43 (m, ЗН), 3.45-3.55 (m, ЗН), 3.69 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 1H), 3.80-4.20 (m, 4H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.2,1.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.7Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 477 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H40N2O6 0.50 TFA: C, 60.77; H, 7.65; N, 5.25. Установено: C, 60.73; H, 7.74; N, 5.22.
Пример 436 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[2-(М-пропил-М-(4-метилбутансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 65-67 °C. 1Н NMR ( CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (tq J=7Hz, ЗН), 0.88 (d, J=5Hzq 6H), 1.46 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.56-1.64 (m, 3H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.68-2.93 (m, 5H), 2.98-3.12 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz,
443
1Н), 3.52-3.58 (, 1H), 3.65 (d, J=12Hz, 1H), 3.87 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (d, J=2Hz, 1H), 7.10 (d, J=9Hz, 1Hz) , 7.16 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+H)+.
Пример 437 транс, транс-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси13-бензодиоксоА-5-ил)-1-{2г(М-рропил-М-(п-лентансулфонил)амино)етил]Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.81 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=9Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.44 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.30-2.95 (m, 5H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.45 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.92 (t, J=7H, 1H), 7.11 (d, J=9Hz,1H), 7.17 (d, J=12Hz, 1H).
Пример 438 транс.транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[2-(Ν-προππΛ-Ν-(2,2,3,3,3пентафлуоропропоксиетансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 63-64 °C. 1Н NMR ( CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 1.45 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 2.85-3.09 (m, 5H), 3.14-3.28 (m, 4H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (d,
444
J=2Hz, 1H), 7.10 (d, J=9Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NHg) m/e 685 (M+H)+.
Пример 439 транс, транс-2-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-(7-метокси1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М-(п-пентансулфонил)амино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3) δ 0.81 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, ЗН), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.45 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.30-2.95 (m, 5H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.42 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.59 (d, J=9Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.24 (s, 4H), 5.95 (S,2H), 6.57 (s,1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.95 (d, J=2Hz, 1H).
Пример 440 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((Мбутил-М-(4-метоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.32 (1Н, d, J=10), 7.22 (1Н, m), 7.10 (1Н, d, J=9), 7.03 (6.98) (1H, d, J=3), 6.90-6.80 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=9), 6.77 (1H, t, J=8), 5.85 (2H, s), 4.92(4.10) (1H, d, J=15), 4.42(4.22) (1H,d,J=15), 3.81 (1H, m), 3.79 (3.78) (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.30-2.70 (5H, m), 1.42 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.01 (1H, m), 0.83 (0.75) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Аналитично изчислено за C33H38N2O7 · 0.5 H2O: C, 67.91; Η, 6.73; N, 4.80. Установено: C, 67.78; Η, 6.44: N, 4.55.
445
Пример 441 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(13-бензодиоксол-5-ил)1 -(2-(Ц=изобутил-М-( пентансулф.ониламинр)етил)-.
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието. Ή NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.76 (d, ЗН, J=7), 0.84 (d, ЗН, J=7), 0.92 (t, 3H. J=7), 1.36 (m, 4H), 1.70 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.1-3.8 (m, 7H), 3.84 (d, 2H, J=8), 3.91 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.80 (d, 1H,J=8), 6.88 (dd, 1H, J=2, 8), 7.00 (d,1H, J=2), 7.19 (t, 1H, J=9), 7.35 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)+. Аналитично изчислено за C3oH41N207F · 0.5 TFA: C, 57.31; H, 6.44; N, 4.31. Установено: C, 57.08; H, 6.15; N, 3.95.
Пример 442 транс, транс4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(Nбутил-Н-(3-флуорофениламино)карбонилметил)-пиролидин-3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, ЗН), 1.10-1.30 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.13 (t, J=8 Hz, 1H), 3.40-3.90 (m, 6H), 3.79 (s,3H), 5.93 (S,2H), 6.75 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80-7.20 (m, 9H), 7.40 (m, 1H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H33N2O6F · 0.8 H2O: C, 66.13; Η, 6.19; Ν, 4.98. Установено: С, 66.21; Η, 5.83; Ν, 4.84.
Пример 443 транс, транс-4-(} ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1 -(Ν-6ντπΛ-Ν-(3хлорфениламино)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.05-3.85 (m, 7H), 5.93 (s, 2H),
446
6.75 (d, J=8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.90-7,10 (m. 4H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 2H). MS (DCI) m/e 553 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgoHao^OgFCI: C, 65.16; H, 5.47; N, 5.07. Установено:С, 65.37; H. 5.41; N, 4.98.
Пример 444 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенилМ-(((Мбутил-М-(3,4-диметоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.33 (1Н, d, J=10), 7.23 (1Н, m), 7.03 (6.97) (1Н, d, J=3), 6.90-6.60 (6H, m), 6.47 (1H, m), 5.93 (2H, m), 4.83 (4.09) (1H, d, J=15), 4.45 (4.22) (1H, d, J=15), 3.83 (3.86) (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.77 (3.76) (3H, s), 3.75 (3.65) (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.20-2.70 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgOa: C, 67.53; H, 6.67; N, 4.63. Установено: C, 67.28; H, 6.63; N, 4.38.
Пример 445 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((Мбутил-М-(2-метоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.33 (1Н, d, J=10), 7.11 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=8, 3), 6.90-6.60 (7H, m), 5.93 (2H, m), 4.83 (4.15) (1H, d, J=15), 4.47 (4.30) (1H, d, J=15), 3.81 (1H, m), 3.78 (3.73) (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.70 (4H, m), 1.42 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.01 (1H, m), 0.83 (0.77) (3H, t, J=8),
447
MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgCy : C. 68.97; H, 6.66; N, 4.87. Установено: .C, 68.70; H, 6.56; N, 4.61.
Пример 446 транс, транс4-{] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((Nбутил-М-(3-метоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.31 (1Н, d, J=10), 7.13 (1Н, d, J=9), 7.16 (1H, dt, J=8, 3), 7.03 (1H, dd, J=10, 2), 6.90-6.60 (6H, m), 6.50 (1H. m), 5.94 (2H, m), 4.82 (4.19) (1H, d, J=15), 4.50 (4.23) (1H, d, J=15), 3.78 (3.76) (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.75 (3.67) (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.57-3.35 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.20-2.70 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Аналитично изчислено за C33H38N2O7: С, 68.97; Н, 6.66; N, 4.87. Установено: С, 68.72; Н, 6.55; N, 4.60.
Пример 447 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(2-(М-(2-метоксиетил)-М-(3-хлорпропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 66.1Н NMR ( CD3OD, 300ΜΗζ) δ 2.15 (пен., 2Н, J=7), 2.33 (m, 1 Η), 2.81 (m, 2Η), 2.93 (t, 1Н, J=9), 3.1-3.6 (m, 10H), 3.24 (s, ЗН), 3.65 (t, 2H, J=6), 3.70 (d, 1H, J=9), 3.87 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=8), 6.84 (dd, 1H, J=2, 8), 6.97 (d, 1H, J=2), 7.07 (t, 1H, J=9), 7.17 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H34N2O8CIFS: C, 53.95; H, 5.70; N, 4.66. Установено: C, 53.65; H. 5.49; N, 4.26.
448
Пример 448 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1Д2-(Н-(2-метоксиетил)-Н-(пентансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбоноважиселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 66. 1Н NMR ( CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.93 (m, ЗН), 1.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.75-3.1 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 6H), 3.70 (d, 1H, J=9), 3.86 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=8), 6.84 (dd, 1H, J=2, 8), 6.97 (d, 1H, J=2), 7.07 (t, 1H, J=9), 7.18 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 595 (M+H)+. Аналитично изчислено за CaHgg^OaFS : C, 58.57;
H, 6.61; N, 4.71. Установено: C, 58.21; H, 6.29; N, 4.29.
Пример 449 транс, транс-Д-^ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((N-4хептил)-№(4-флуоро-3-метилфениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89 (m, 6H),
I. 18-1.36 (m, 8H), 2.15 (bs, 1.5 (CH3 ротамер)), 2.28 (bs, 1.5 (СН3 ротамер)), 2.64 (t, J=14.9 Hz, 1 Η), 2.82 (m, 1H), 3.07-3.29 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1 Η), 3.70-3.79 (m, 1 Η), 3.79 (s, ЗН), 4.68 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 6.69-6.90 (m, 6H), 6.93-7.07 (m, 4H). MS (DCI) m/e 605 (M+H+). Аналитично изчислено за C35H41FN2O6: C, 69.52; H, 6.83; N, 4.63. Установено: C, 69.31; H, 6.78; N,4.35.
Пример 450 транс, транс-Д-^ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((N-(5449
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.81-0.90 (m, 6H), 1.30 (m, 12H), 2.14 (s, 1.5 (CH3 ротамер)), 2.30 (s, 1.5 (CH3 ротамер)),
2.60 (t, J=14.8 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.70-6.84 (m, 5H), 6.91-7.13 (m, 5H). MS (DCI) m/e 633 (M+H+). Аналитично изчислено за C37H45FN2Oe: C, 70.23; H, 7.17; N, 4.43. Установено: C, 70.14; H, 7.13; N, 4.19.
Пример 451 транс, транс-4-(] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((N-(5нониламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.80 (t, J=7.0 Hz, ЗН), 0.84 (t, J=7.1 Hz, ЗН), 1.15-1.55 (m, 12H), 2.88 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.26 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=4,4, 9.8 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m,1H), 3.79 (s,3H), 3.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H). MS (DCI) m/e 525 (M+H+). Аналитично изчислено за C30H46N2O6 · 0.35 H20 : C, 67.86; Η, 7.73; N, 5.28. Установено: C, 67.87; Η, 7.63; N,5.11.
Пример 452 транс, транс4-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((Νбутил-Н-(2-флуорофенил)амино)карбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (dt, J=7 Hz, 3H), 1.15-1.32 (m, 4H), 3.77 (d, J=2 Hz, 3H), 2.65-5.92 (m, 9H), 5.93 (d, J= 4Hz, 2H), 6,70-6.90 (m, 4H), 7.00-7.45 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+.
450
Аналитично изчислено за C31H33N2Oe · 0.4 Н2О : С, 66.99; Н, 6.13; N, 5.04. Установено: С, 67.01; Н, 6.23; N, 4.68.
Пример 453 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропилМ-(2-бензотиазолил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по метода от Пример 418, замествайки 2-бромпиримидина с 3-хлорбензолтиазол. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.59 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, ЗН), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, ЗН), 3.60-3.65 (m, 1 Η), 3.67 (d, J=9Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.87 (d, J=2Hz, 1H), 5.91 (d, J=2Hz, 1H), 6.57 (d, J=8Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6.76 (d, J=8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2Hz, 1H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (t, J=8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 2H), 7.40 (d, J=7Hz, 1H), 7.55 (d, J=7Hz, 1H).
Пример 454 транс, транс- 2-(2-Етоксиетил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.24-1.38 (m, 5H), 1.46-
1.60 (m,4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 3.07 (t, J=8 Hz, 1H), 3.07-3.34 (m, 6H), 3.433.52 (m, 3H), 3.59-3.74 (m, 3H), 3.80-4.01 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.7 Hz, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 477 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H40N2O6’0.4 TFA: C, 61.64; H, 7.80; N, 5.36. Установено: C, 61.63; H, 7.84; N, 5.29.
Пример 455 транс, транс- 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-_ил)451
1-[2-(М-пропил-М-(2-(морфолин-4-илетил)сулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{2-(Nпропил-Щ2-винилсулфонил]амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина, получена чрез процедурите в Пример 125, реагира с излишък от морфолин в продължение на 4 часа при стайна температура. Хроматография върху силикагел и елюиране с EtOAc дават 65% добив от междинен етилов естер, който се хидролизира до съединението в заглавието с NaOH в етанол/вода. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.81 (t, J=7Hz, ЗН), 1.46 (секстет, J=7Hz, 2Н), 2.43-2.52 (m, 4Н), 2.70-2.92 (m, 5Н), 2.97-3.33 (m, 6Н), 3.60 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.90 (t, J=9Hz, 1H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).
Пример 456 транс, транс- 2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[2-(М-пропил-М-((2,2,2-трифлуороетоксиетан)сулфонил)амино)етил]пиролидин-З-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието и се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 95-96 °C. Ή NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.80 (t, J=7Hz, ЗН), 1.35-1.48 (m, 2H), 3.07 (οβκοτβτ,ΰ=7Ηζ, 2H), 3.23-3.55 (m, 8H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 4H), 4.66 (d, J=12Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.83 (d, J=8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 7.06 (d, J=2Hz, 1H), 7.23 (t, J=9Hz, 1H), 7.43 (d, J=9Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2Hz,J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 635 (M+H)+.
Пример 457
452 транс, транс ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1-(Н-бутид=К-(3метилфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакисеАина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.19 (t, J=7 Hz, 1H), 3.25 (d, J=10 Hz, 1H), 3.35-3.65 (m, 4H), 3.79 (d, J=10 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J=7 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.91-7.09 (m, 3H), 7.10-7.35 (m, 4H). MS (DCI) m/e 533 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H33N2O5F : C, 69.91; H, 6.25; N, 5.26. Установено: C, 69.56; H, 6.26; N, 5.23.
Пример 458 транс, транс- 2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1.г42-(МД2-мехоксиетил):Ьк( бутансулфониламино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.94 (m, ЗН), 1.23 (хекс.,2Н, J=8), 1.69 (m,2H), 3.08 (m,2H), 3.20 (s, ЗН), 3.3-3.5 (m, 10H), 3.77 (m, 2H), 3.92 (s,3H), 4.60 (m,1H), 5.96 (s. 2H), 6.81 (d, 1H, J=8), 6.88 (dd, 1H, J=2, 8), 6.99 (d, 1H, J=2), 7.22 (t, 1H, J=9), 7.38 (m, 2H). MS (APCI) m/e 581 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H37N2O8FS · 1.1 TFA: C, 51.37; H, 5.44; N, 3.97. Установено: C, 51.27; H, 5.35; N,4.11.
Пример 459 транс, транс- 2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)Н2-(Н-пропил-Н-(2-метилпропансулфонил)амино)етилХпиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 77-78 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.83 (t,
453
J=7Hz, ЗН), 1.06 (d, J=6Hz, 6H), 1.45 (q, J=7Hz, 2H), 2.20 (септет, J=6Hz, 1H), 2.26-2.36 (m,1H), 2.62-2.78 (m, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.153.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (d, J=2Hz, 1H), 7.12 (d, J=9Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)+.
Пример 460 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((N-6yrHA-N-(4нитробензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбоноаа киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 8.11 (2Н, m), 7.32 (ЗН, dd, J=9, 2), 7.16 (7.07) (1Н, bd, J=10), 6.98 (6.94) (1H, d, J=2), 6.85 (2H, d, J=9), 6.83-6.70 (2H, m), 5.99 (5.97) (2H, d. J=2), 5.02 (4.18) (1H, d, J=15), 4.63 (4.38) (1H, d, J=15), 3.79 (3.77) (3H, s), 3.72 (1H, d, J=10),
3.61 (1H, m), 3.48 (1H, bd, J=15), 3.43-3.20 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.79 (1H, bd, J=14), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.78) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 590 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H35N3O8: C, 65.18; H, 5.98; N, 7.13. Установено: C, 65.89; H, 5.85; N, 6.85.
Пример 461 транс, транс-2-(4-Етилфенил)-4-(3,4-Дифлуорофенил)-1-(ЬЕН-диСпбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.78 (t, ЗН, J=7), 0.87 (t, ЗН, J=7), 1.02 (хекс., 2H, J=7), 1.22 (t, ЗН, J=7), 1.27 (m, 2H), 1.45 (m, 2H, J=7), 2.63 (q, 2H, J=7), 2.77 (d, 1H, J=14), 2.94 (dd, 1H, J=7, 9), 3.05 (m, 3H), 3.3-3.5 m, 3H), 3.44 (d, 1H, J=14), 3.66 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J=10), 7.20 (td, 2H, J=1.8), 7.22 (m, 2H), 7.32 (td, 2H, J=1.8), 7.43 (ddd, 1H,
454
J=2,8,12). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M+H)+. Аналитично изчислено за CaHgeNAFa · 0.6 H2O : C, 68.11; Η, 7.73; Ν, 5.48. Установено: С, 68.03; Η, 7.53; Ν, 5.37.
Пример 462 транс, транс-Д-{\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(Νбутил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, ЗН), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.21 (d, J=2Hz, 3H), 2.64 (d, J=14Hz, 1H), 2.75 (dd,J=10Hz, 1H), 3.05 (t, J=7 Hz, 1H), 3.25 (d, J=15Hz, 1H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.70-6.92 (m, 6H), 6.96-7.10 (m, 4H), MS (DCI) m/e 563 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H35N2O6F · 0.5 H2O : C, 67.24; Η, 6.35; N,4.90. Установено: C, 67.16; Η, 6.06; N,4.81.
Пример 463 транс,транс-4-(1Л-Бензодиоксол-5-_ил)-2-(4-мето.ксифенил)г1-(Н= бутил-Н-((3-изопропил)фенил)амино)карбонилметил)г пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, ЗН), 1.17 (d, J=7 Hz, 6H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.63 (d, J=15Hz, 1H), 2.75 (t, J=7 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.00 (t, J=7 Hz, 1H), 3.25 (d, J=15 Hz, 1H), 3.40-3.70 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.65-6.80 (m, 3H), 6.71 (dt, J=7 Hz, 3H), 7.07 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 2H). MS (DCI) m/e 573 (M+H)+. Аналитично изчислено за СзЛИД · 0.15 Н3РО4: С, 69.52; Н, 6.94; N, 4.77. Установено: С, 63.31; Н, 6.72; N, 4.43.
455
Пример 464 транс. транс-4-Q .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(№ бутил-М-(3-етилфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-кар.бонова
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (m, J=7 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20-1.47 (m, 4H), 2.50 (q, J=7 Hz, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.13 (t, J=7 Hz, 1H), 3.20-4.5 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, J=8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 5H), 7.02-7.13 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H38N2O6 · 0.3 H2O: C, 70.27; Η, 6.90: N, 4.97. Установено: C, 70.31; Η, 6.63; N, 4.60.
Пример 465 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1-(((М-(3= хлорофенил)-М-бутиламино)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.87 (t, ЗН, J=7Hz), 1.23 (t, ЗН, J=7Hz), 1.28 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J=7Hz), 2.67 (m,1H), 2.92 (m, 1H), 3.20 (m,2H), 3.42 (m,1H), 3.60 (q, 2H, J=7Hz), 3.93 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8Hz), 6.84 (m, 3H), 6.95 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (br s, 3H), 7.25 (m, 2H). MS (APCI) m/e 563 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H35N2O5CI · 0.80 H3PO4: C, 59.92; Η, 5.88; N, 4.37. Установено: C, 59.90; Η, 5.83; N, 4.07.
Пример 466 транс, транс,4гБензодиоксан-6-цл)-2-(4-етилфенил)^1-(.({Н-(3= карбоноважиселина
456
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.86 (t, ЗН, J=7Hz), 1.23 (t, ЗН, J=7Hz), 1.25 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.64 (q, 2H, J=7Hz), 2.70 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.57 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 6.80 (d, 1H, J=8Hz), 6.95 (d, 1H, J=2Hz), 6.95 (m, 2H), 7.07 (br s, 3H), 7.22 (m, 3H). MS (APCI) m/e 577 (M+H)+. Аналитично изчислено за СззН37М2О5С1 · 0.85 Н2О : С, 66.90; Н, 6.58; N, 4.73. Установено: С, 66.92; Н, 6.25, N, 4.36.
Пример 467 транс, гранс-4-(Бензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1 -(((N-(3хлорфенил)-М-бутиламино)карбонил)метил)пиролидин-3-.карб-анова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.85 (t, ЗН, J=7Hz), 1.26 (t, ЗН, J=7Hz), 1.30 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.60 (q, 2H, J=7Hz), 2.72 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (br d, 1H), 6.75 (d, 1H, J=1Hz), 6.80 (br d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), J=8Hz), 7.28 (t, 1H, J=8Hz), 7.42 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), J=1Hz), 7.63 (s, 1H). MS (APCI) m/e 559 (M+H)+. Аналитично изчислено за CaaHagNACI 0.45 H2O: C, 69.88; Η, 6.38; N, 4.94. Установено: C, 69.83; Η, 6.04; N,4.87.
Пример 468 транс, транс-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-[2-(Н-бутил-Н-фениламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Етилов 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(2-(бромоетил]-пиролидин-3-карбоксилат, получаван при използване на процедурите от Пример 61А (300 мг), реагира с N-бутилов анилин (190 мг) .вавШйМк
457 в 1 мл диоксан, съдържащ 130 мг диизопропилетиламин, с което се получава етилов естер. Естерът се хидролизира с натриев хидроксид до 148 мг от съединението в заглавието във вид на бял прах. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.90 (t, J=9Hz, ЗН), 1.28 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.46 (квинтет, J=7Hz, 2Н), 2.202.32 (m, 1Н), 2.68-2.77 (m, 1 Η), 2.82-2.95 (m, 2Η), 3.12-3.22 (m, 2Н), 3.30-3.44 (m, ЗН), 3.45-3.55 (m, 1 Η), 3.62 (d, J=9Hz, 1 Η), 3.83 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.51 (d, J=7Hz, 2H), 6.55-6.62 (m, 2H), 6.69 (d, J=2Hz, 1H), 6.84 (t, J=8Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.19 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).
Пример 469 транс, транс4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-етилфе.нил)-1Д((ЬШтДи(гЕ бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.78 (t, ЗН, J=7Hz), 0.88 (t, ЗН, J=7Hz), 1.05 (q, 2H, J=7Hz), 1.23 (t, 3H, J=7Hz), 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.64 (q, 2H, J=7Hz), 2.78 (m, 1H), 2.9-3.2 (гранично, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m,3H), 3.60 (m,1H), 3.80 (m,1H), 4.25 (s,4H), 6.80 (d,1H, J=8Hz), 6.90 (m,1H), 6.98 (d, 1H, J=2Hz), 7.17 (d, 2H, J=8Hz), 7.30 (m, 2H). MS (APCI) m/e 523 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H42N2O5«1.1 HOAc: C, 67.73; H, 7.94; N,4.76. Установено: C, 67.81; H, 7.55; .N, 4.48.
Пример 470 транс. транс-4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((И-бутил-М-(3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7.1 Hz, ЗН), 1.30 (m,2H), 1.44 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.80 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J=9.3Hz, 1H), 3.33 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.42-3.61 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 6H), 6.95
458 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 559 (M+H+). Аналитично изчислено за ϋ^Η^Οθ 0.4 СН3СО2С2Н5: С, 69.97; Η, 6.99; N. 4.72. Установено: С, 0.06; Η, 6.66; Ν, 4.48.
Пример 471 транс. транс,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-((Мбутил-М-(3-хлорфениламино)карбонил)метил)пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7.0 Hz, ЗН), 1.25 (m, 2H), 1.40 (m,2H), 2.78 (d. J=14.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 3H), 6.93-7.09 (m, 5H), 7.33-7.38 (m, 2H). MS (DCI) m/e 579 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^CINaOe 1.1 CH3CO2C2H5 0.15 H3PO4: С, 63.30; Н, 6.46; N, 4.06. Установено: С, 63.54; Н, 6.09; N, 3.98.
Пример 472 транс. трансА-{\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(4пиридилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.84 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=9.6, 7.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=3.3, 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J=14.3Hz, 1H), 3.53 (m,1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 5.92 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 433 (M+H+). Аналитично изчислено за C25H24N2O5 0.3 CH3CO2C2H5 : C, 68.57; Η, 5.80; Ν, 6.10.
Установено: С, 68.68; Η, 5.60; Ν, 5.81.
Пример 473
459 транс, транс4-(1>3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-((МСъединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.26-1.45 (m, 4H), 2.74 (dd, J=15.1 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.13 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 4H). 6.86-6.90 (m, 1H), 6.99 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 587 (M+H+). Аналитично изчислено за C35H42N2O6: C, 71.65; H, 7.22; N, 4.77. Установено: C, 71.56; H,
7.33: N, 4.69.
Пример 474 транс, транс-4-(} ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((Nбутил-М-(3-п-бутилфениламинР)карбонил)метил)-пиролидин=3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88 (t, J=7.3 Hz, ЗН), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.23-1.59 (m, 8H), 2.58 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=8.5, 9.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=4.9, 9.7 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 4H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, 7.8H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 587 (M+H+). Аналитично изчислено за C35H42N2O6: С, 71.65; Н, 7.22; N, 4.77. Установено: С, 71.33; Н, 7.28; N, 4.74.
.Пример 475 транс,транс4-(3.4-Дифлуорфенил)-2-(4-етилфенил)-1-(М-(п-бутил)
460
М-(3-метилфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.87 (t, ЗН, J=7), 1.19 (t, ЗН, J=7), 1.28 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (q, 2H, J=7), 2.66 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.21 (d, 1H, J=15), 3.42 (dd, 1H, J=4,9), 3.58 (m,3H), 3.71 (d, 1H, J=9), 6.80 (s,2H), 7.06 (s,4H), 7.18 (m,4H), 7.45 (m,1H). MS (APCI) m/e 535 (M+H)+. Аналитично изчислено за ^Η^Ι^Ο^ · 1.3 HOAc: C, 67.83; H, 6.78; N, 4.57. Установено: C, 67.83; H, 6.46; N, 4.70.
Пример 476 транс, транс-2-( 4-Етилфенил)-4-(3,4-дифлуорфенил)-1 -(Щп-бутил)МДЗ-хлорфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, ЗН, J=7), 1.16 (t, ЗН, J=7), 1.23 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.55 (q, 2H, J=7), 2.66 (m, 2H), 3.01 (t, 1H, J=9), 3.16 (d, 1H, J=15), 3.32 (dd, 1H, J=4,9), 3.56 (m, 3H), 3.67 (d, 1H, J=9), 6.94 (d, 1H, J=7), 7.02 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 7.32 (m, 3H). MS (APCI) m/e 555 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NgOaCIFa · 0.6 TFA: С, 61.88; Η, 5.42; N. 4.48. Установено: С, 61.90; Η, 5.62; Ν, 3.98.
Пример 477 лааас.транс-4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-флуорфенил)-1-(М-(п-бутил)М-(3-хлорфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.03 (t, J=7 Hz, 1H), 3.15-3.75 (m, 6H), 4.02 (m, 4H), 6.75 (d, J=6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7 Hz, 1H), 6.90 (7.19, J=m Hz, 6H), 7.32-7.43 (m, 3H). MS (DCI) m/e 567 (M+H)+. Аналитично изчислено
461
За C31H32N2O5FCI. 1.6 Н20 : С, 62.49; Н, 5.95; N, 4.70. Установено: С, 62.20; Н, 5.54; N, 4.42.
Пример 478
Д2анс.транс-4-СБевзофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонидме.тил)-пиролидин^3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.78 (t, ЗН, J=7Hz), 0.84 (t, ЗН, J=7Hz), 1.05 (q, 2H, J=7Hz), 1.21 (t, 3H, J=7Hz), 1.25 (m, 2H), 1.45 (m,2H), 2.62 (q, 2H, J=7Hz), 2.80 (d, 1H, J=13Hz), 3.0 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.52 (m. 1H), 4.40 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J=1Hz), 7.14 (d, 2H, J=8Hz), 7.26 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8Hz), 7.44 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=1 Hz), 7.65 (s, 1H). MS (APCI) m/e 505 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H40N2O4 : C, 73.78; H, 7.99; N, 5.55. Установено: C, 73.69; H, 7.97; N,5.21.
Пример 479 транс.гранс-2-(4-Метокси-3-фдуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол51ИД)-1-[2-(Н-пропил_-Н-(пиролидин-1-карбонилметил)амино)етил]пиролидин-Згкарбонова^киселина
Етилов 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-[2-(Н-пропил-аминоетил]-пиролидин-3-карбоксилат, получен съгласно процедурите от Пример 61В (300 мг), N-бромацетилпиролидин (132 мг) и диизопропилетиламин (154 мг) се нагряват в продължение на 1 час при 50 °C в 1 мл ацетонитрил до получаване на междинен етилов естер. Естерът се хидролизира до съединението в заглавието по метода от Пример 1D. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.70-3.00 (m, 5H), 3.24-3.45 (m, 6H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (d, J=9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.93 (s, 2H),
462
6.58 (d, J=2Hz, 1H), 6.70 (d, J=2Hz, 1H), 6.87 (t, J=8Hz, 1H), 7.10 (d, J=9Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).
Пример 480 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Н2-((М-перхидроазеп.инилкарбонил)-(В)-леуцил)амино)етил]-пиролидин-3карбонова киселина
Пример 480А
D-леуцин 0-бензилов естер Тозилатна сол
Към бензилов алкохол (8.2 г), разтворен в бензол (30 мл) се добавят Dлеуцин (5.0 г) и р-толуолсулфонова киселина, монохидрат (8.0 г). Реакционната смес се кипи под обратен хладник през нощта. Проверява се еднократно с TLC за изразходването на началните суровини, сместа се охлажда и полученото твърдо вещество се филтрува и промива с EtOAc до получаване на съединението в заглавието под формата на бял прах. (14.26 г, 99%).
Пример 480В
О-Бензилов естер М-перхидроазепинилкарбонил-_Р-леуцин
Към съединението, получено в Пример 480А (1.0 г), разтворено в хлороформ (20 мл) се прибавя триетиламин (0.4 мл). Разтворът се охлажда до 0°С и към него се добавя карбонилдиимидазол. След 1.5 часа се проверява с TLC за изразходването на началните материали и се добавя хексаметиленимин (0.327 мл). Един час по-късно се добавя допълнително количество хексаметиленимин (0.330 мл) и реакционната смес се разбърква при температура на околната среда през нощта. Разтворът се промива с натриев бикарбонат (2 х 20 мл), 1 N Н3РО4 (2 х 20 мл) и солена луга (20 мл), изсушава се над Na2SO4, декантира се и се сгъстява. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 25
463
50% EtOAc в хексан до получаване на съединението в заглавието като кристално твърдо вещество (0.835 г, 89%).
Пример 480С
N-Перхидроазепинилкарбонил-Р-Леуцин
Към съединението, получено в Пример 480С (200 мг), разтворено в безводен етанол(1 мл), се прибавя 10% паладий върху въглен (10 мг). След заливане на колбата с азот, реакционната смес се разбърква 1 час в атмосфера на водород. Сместа се филтрува през инфузорна пръст и се сгъстява до получаване на съединението в заглавието (140 мг).
Пример 480D
Етилов естер на транс, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил1-к(цианометил)-пиролидин-3-карбоноваЕисели.на
Към съединението, получено в Пример 1С (510 мг от 50% тегл. разтвор в толуол), разтворено в ацетонитрил (2.0 мл), се прибавя диизопропилетиламин (0.24 мл), след което се прибавя бромацетонитрил (0.072 мл). След 2 часа се проверява с TLC за изразходването на началните продукти. Разтворът се сгъстява и остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 20-40% EtOAc. в хексани до получаването на съединението в заглавието като безцветна маслообразна течност (0.28 г, 99%).
Пример 480Е
Етилов естер на транс, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(2-аминоетил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Към съединението, получено в Пример 480С (275 мг), разтворено в 10 мл триетиламин и 10 мл етанол, се добавя катализатор Raney никел (0.2 г) и реакционната смес се оставя във водородна среда (4 атмосфери) в продължение на 3 дни. Сместа се филтрува и изпарява. Остатъкът се
464 разтваря в метиленхлорид (10 мл) и се екстрахира с 1 М HCI (5 х 1 мл). Събраните водни екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и се сгъстяват до получаване на съединението в заглавието като неустойчиво масло (0.14 г).
Пример 480F
-Етиловестерва транс.транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(2-((№(перхидроазепинилкарбонил)леуцил)амино)етил)пиролидин-З-карбонова киселина
Съединението, получено в Пример 480Е (0.10 г), се разтваря в метиленхлорид (3.0 мл) и към него се добавя съединението, получено в Пример 480С (0.07 г). Разтворът се охлажда до 0 °C и към него се прибавя EDCI (0.052 г). 4 часа по-късно реакционната смес се сгъстява и фракционира между вода (1 мл) и EtOAc (10 мл). Органичната фаза се промива с вода (1 мл) и солен разтвор (1 мл), суши се над MgSO4, филтрува се и се сгъстява. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 50-60% EtOAc в хексани до получаване на съединението в заглавието като безцветно масло (0.075 г, 48%).
Пример 480G транс, транс- 2г.(1-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(24(Ь1-(перхидроазепинилкарбонил)леуцил)амино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението, получено в Пример 480F (0.75 г) се разтваря в етанол (1 мл) и към него се прибавя 5М NaOH (0.050 мл). Два часа по-късно се прибавя допълнително количество 5М NaOH (0.090 мл), 3.5 часа след тази добавка реакционната смес се сгъстява. Остатъкът се разтваря във вода (5 мл) и се промива с диетилов етер (2x2 мл). Водната фаза се подкислява с 1
N Н3РО4 до pH 3. Утаените твърди частици се разтварят при екстрахирането на сместа с хлороформ (3x3 мл). Хлороформените екстракти се промиват
465 със солена луга (2 мл), сушат се над MgSO4, филтруват се и се сгъстяват до получаване на съединението в заглавието във вид на твърд филм (0.053 г). Пречистването чрез HPLC (Vydac mC18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA, осигурява съответния материал (0.049 г) след лиофилизация на желаните фракции.1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 0.82 (dd, 6.4, 4.4Hz, 6H), 0.87 (dd, J=5.7, 5.7Hz, 6H), 1.04-1.28 (m, 3H), 1.34-1.65 (m, 19H), 2.95 (br m, 2H), 3.15-3.40 (m, 14H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.70-3.76 (br m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (br m, 2H), 5.10 (brm, 2H), 5.93 (s, 3H), 5.95 (s, 3H), 6.70-6.97 (m, 13H), 7.43-7.56 (br m, 3H), 8.2 (br s, 1H), 8.5 (br s, 1H). MS (DCI/NH3): m/e 623 (M+H)+. Аналитично изчислено за C34H46N4O7 2.00 TFA: C, 53.65; H, 5.69; N, 6.58. Установено: C, 53.66; H, 5.66; N, 6.54.
Пример 481 транс, транс- 4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(М,М-ди(пхексил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието.1 Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 1.07 (1.55, J=m Hz, 14H), 2.70 (d, J=13Hz, 1H), 2.85-3.15 (m, 4H), 3.20-3.60 (m, 9H), 3.64 (d, J=10Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.70 (d, 8H), 1, 6.80-6.93 (m, 3H), 7.05 (2, 1H), 7.35 (d, J=10Hz, 2H). Аналитично изчислено за Ο^Η^Ν^,Οθ 1.7 H2O: C, 66.35; Η, 8.34; N,4.69. Установено: С, 66.32; Н, 8.04; Ν, 4.52.
Пример 482
метилфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието.1Н NMR ( 300 MHz, CD3OD ): δ 0.87 (t, J=7Hz,
466
ЗН), 1.20-1.35 (m, 2Н), 1.35-1.40 (m, 2Н), 2.32 (s, ЗН), 2.55-2.70 (m,2Н),
2.97 (t, j=7Hz, 1H), 3.22 (d, J=14Hz, 1H), 2.25-3.70 (m, 5H), 4.20 (m,4H),
6.97 (d, J=2Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 2H). MS (DCI): m/e547 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgaH^NgOgF · 1.2 H2O: C, 67.64; Η,6.63;
Ν, 4.93. Установено: С, 67.73; Η, 6.37; Ν, 4.70.
Пример 483 транс, транс- 4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((М-бутил-М(3-нитробензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3): δ (ротамер) 8.14 (2Н, m) 8.05 (7.83) (1Н, m), 7.63-7.30 (ЗН, m), 7.13 (1Н, m), 7.10-6.70 (5Н, m), 5.94 (2Н, m), 5.43 (5.33) (1Н, d, J=12), 4.75 (1Н, bd, J=15), 4.60-4.20 (2H, m), 4.10 (2H, m), 3.80 (3.76) (ЗН, s), 3.75-3.40 (ЗН, m), 3.20-2.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.20-1.00 (2H, m), 0.91 (0.78) (ЗН, t, J=8). MS (DCI/NH3): m/e 590 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H35N3O8 2.1 TFA: С, 52.44; Н, 4.51; N, 5.07. Установено: С, 52.25; Н, 4.83; N, 5.71.
Пример 484 транс, транс- 4.-(1,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1 (((М-бутил-М-(3,4-диметоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова .киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.40 (2Н, т), 7.30-7.10 (4Н, т), 6.90-6.79 (ЗН, т), 6.48 (1Н, т), 5.45 (1Н, т), 4.65 (1Н, d, J=15), 4.57 (2Н, dt, J=9, 3), 4.40-4.00 (5Н, т), 3.87 (3.85) (ЗН, s), 3.84 (1Н, т), 3.83 (3.79) (ЗН, s), 3.56 (2Н, т), 3.20 (2Н, t, J=10), 2.90 (1Н, т), 2.64 (2Н, q, J=8), 1.52 (1Н, т), 1.31 (2Н, т), 1.22 (ЗН, dt, J=9, 2), 1.07 (1Н, т), 0.92 (0.78) (ЗН, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H+).
467
Аналитично изчислено за C^H^NA 1.35 TFA: С, 61.59; Н, 6.06; Ν, 3.71. Установено: С. 61.69; Н, 6.04; Ν, 3.63.
Пример 485 лзанс^оанс-.4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 Щ1Ч-бутил-М-(4-хептил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR ( 300 MHz, CD3 OD) δ 0.71-1.04 (m, 11Η), 1.07-1.35 (m, 6H), 1.73-1.53 (m, 4H), 2.79-3.25 (m, 5H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.51-3.68 (m, ЗН, 3.78-3.89 (m, 1H), 3.79 (s, ЗН), 5.92 (m, 2H), 6.74 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.02 (dd, J=1.7. 9.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H). MS (C.l.) m/e 553 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NA: C, 69.54; H, 8.02; N, 5.07. Установено: C, 69.31; H, 7.89; N, 5.06.
Пример 486 транс, транс-2-(4-МетоксицикАОхексил)-4-(1,3-бенаодкЮксол-,5-ил)-1-(Н,Нди(п-бутил)аминокарбонилметж)-лиролидинтЗ-карбоноважиселина Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.88 (ЗН, d, J = 7Hz), 0.92 (ЗН, t, J = 7Hz), 0.96 (3H, t, J = 7Hz), 1.05 (1H, m), 1.22-1.40 (7H, m), 1.45-1.65 (6H, m), 1.67-1.84 (4H, m), 3.17-3.45 (6H, m), 3.70 (1H, brm), 3.82 (1H, dd, J = 9Hz, 15Hz), 3.86 (1H, d, J=15Hz), 5.93 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J=2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H44N2O5 · 0.25 CF3CO2H : C, 66.96; H, 8.43; N, 5.29. Установено: C, 66.79; H, 8.60; N, 4.87.
Пример 487 транс, транс-2-(2-Пропилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-4М,Ьк
468 ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. Ή NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.85 (6H, m), 0.92 (ЗН, t, J=7Hz), 0.97 (ЗН, t, J = 7Hz), 1.12-1.40 (13H, m), 1.42-1.68 (6H. m), 2.90 (1H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.72 (1H, brm), 3.90 (1H, brm), 5.93 (2H, dd, J=2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J = 8Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517(M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NA · 0.35 CF3CO2H: C, 66.24; H, 8.76; N, 5.03. Установено: C, 66.26; H, 8.82; N, 4.98.
Пример 488 транс.транс-4-(1.4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-флуорофенил)-1-(Н,Нди(п-бутил)аминокарбонилмет.ил)-пиролидин-.3-карбонова киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието . 1Н NMR (300MHz, CD3 OD) δ 0.83 (t, J=7 Hz, ЗН), 0.89 (t, J=7 Hz, 3H), 0.90-1.17 (m, 4H), 1.20-1.65 (m, 5H), 2.77d (13, 1H), 2.87 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 2.95-3.60 (m, 7H), 3.71 (d, J=9 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.91 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2Hz, 1H), 7.05 (t, J=7Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H). MS(DCI) m/e 513 (M+H)+. Аналитично изчислено за
CF3COOH: С, 58.07; Η, 5.93; Ν, 4.31. Установено: С, 57.94; Η, 5.81; N,4.56.
Пример 489 транслранс- 2-(3-МетилфенидН.-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν ,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. Ή NMR (CDCI3 , 300ΜΗζ) δ 0.83 (ЗН, t, J=7Hz), 0.85 (ЗН, d, J= 7Hz), 0.91 (3H, t, J=7Hz), 0.97 (3H, t, J=7Hz), 1.05-1.22 (2H, m), 1.22-1.41 (7H, m), 1.43-1.68 (5H, m), 1.89 (1H, m), 2.94 (1H, t, J=6Hz), 3.15-3.27 (3H, m),
469
3.29-3.60 (5Н, m), 3.72 (1Н, brd, J=6Hz), 3.92 (1H, brd, J=13.5Hz), 5.93 (2H, dd, J=2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J=2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NgO./
0.30 CF3CO2H : C, 65.70; H, 8.54; N, 5.36. Установено: C, 65.93; H, 8.81; N, 4.84.
Пример 490 транс, транс- 2-(2-Етилбутил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3 , 300ΜΗζ) δ 0.85 (6Н, m), 0.92 (ЗН, t, J = 7Hz), 0.97 (ЗН, t, J=7Hz), 1.13-1.41 (13H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.96 (1H, br m), 3.123.52 (6H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.70-3.86 (2H, m), 3.99 (1H, br m), 5.93 (2H, dd, J=2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J=2Hz). MS(DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H44N2O5 · 0.45 CF3CO2H: C, 64.28; H, 8.30; N, 5.19. Установено: C, 64.16; H. 8.38; N, 5.08.
Пример 491 транс, транс- 2-(3-Флуоро-4-мел)ксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.74 (d, ЗН, J=7), 0.83 (d, ЗН, J=7), 0.94 (t, 3H, J=7), 1.44 (хекс, 2H), 1.67 (m, 4H). 2.91 (d, 2H, J=8), 3.04 (dd, 2H, J=8,10), 3.1-3.6 (m, 5H), 3.78 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8), 6.89 (dd, 1H, J=2, 8), 7.01 (d, 1H, J=2), 7.22 (t, 1H, J=9), 7.39 (m, 2H). MS (ESI) m/e 579 (M+H)+.
Пример 492
470 транс, транс- 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[2-(Н-пропил-Щ4-етилпиримидин-2-ил]амино)етил]-пиролидин-3карбонова киселина
1-Диметиламино-1-пентен-3-он, получен по метода, описан в Syn. Comm. 12 (1), 35 (1982), се превръща в 2-амино-4-етилпиримидин с гуанидин по метода в Chem. Вег. 97, 3397 (1964). Този продукт се превръща в 2-бромо4-етил-пиримидин с NaNO2 и НВг като се приложи метода в Helv. Chim. Acta 75, 1629 (1992). Бромпиримидинът реагира с етилов 2-(4-метоксифенил)-4(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропиламино)пропил]-пиролидин-3карбоксилат, получен по процедурите от Пример 61В и като се използва процедурата от Пример 418, се получава съединението в заглавието във вид на бял прах. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.83 (t, J=7Hz, ЗН), 1.11 (t, J=7Hz, 3H), 1.45 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.45 (q, J=7Hz, 2H), 2.80-
2.97 (m, 3H), 3.40-3.75 (m, 7H), 3.83 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.25 (d, J=4Hz, 1H), 6.68 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.82 (t, J=Hz, 1H), 6.92 (d, J=2Hz. 1H), 7.05 (d, J=9Hz) 1H), 7.15 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 8.10 (d, J=4Hz, 1H).
Пример 493 транс, транс- 4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 ((Н-бутил-Н-(3,4-диметилфенил)аминокарбонил)метил)-пиролидин-3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=8.6, 9.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.32 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.43-3.61 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (m, 3H), 6.83 (m, 3H), 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.11
471 (m, ЗН). MS (C.l.) m/e 559 (MH+). Аналитично изчислено за C33H38N2O8 0.3 Н2О: С, 70.27, Н, 6.90; N, 4.97. Установено: С, 70.24; Н, 6.62; N, 4.58.
Пример 494 транс, транс- 2-(3-Метоксипент-3-ен-1-ил)-4-(1.3-6θη30αηοκοολ-5-ηλ)-1-(Ν.Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. Ή NMR (CDCI3 , 300ΜΗζ) δ 0.92 (ЗН, t, J=7Hz), 0.97 (ЗН, t, J=7Hz), 1.22-1.40 (5H, m), 1.44-1.61 (8H, m), 1.82 (1H, br m), 2.02 (2H, m), 3.053.30 (4H, m), 3.3.8 (1H, m), 3.55 (1H, br m), 3.85 (2H, m), 4.12 (1H, br d, J=15Hz), 5.11 (1H, dd, J=6Hz, 12Hz), 5.93 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J=2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 487 (M+H)+ . Аналитично изчислено за C28H42N2O5 0.7 CF3CO2H : C, 62.34; H, 7.60; N, 4.95. Установено: C, 62.49: H, 7.43; N, 4.73.
Пример 495 1-(№Фениламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 495А
N-Фенилбромаиетамид
Към разбъркван разтвор на анилин (7.40 ммола) в метиленхлорид (25 мл) при -50 °C се добавят внимателно Ν,Ν-диизопропилетиламин (1.58 мл, 8.14 ммола, 1.1 екв.) и бромацетилбромид (0.72 мл, 7.40 ммола, 1 екв.) така , че температурата да не надвишава -40 °C. След приключване на смесването охлаждащата вана се отстранява и реакционната смес се оставя да се нагрее до стайна температура. Сместа се разбърква 30 минути, разрежда се с етер (70 мл) и се влива в 1 N разтвор на натриев бисулфат. Получените фази се разделят като горният слой внимателно се измива с вода и солен
472 разтвор. Органичната фаза се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява до половината обем, от който момент продуктът започва да кристализира. Кристалите се отделят чрез вакуумно филтруване до получаване на съединението в заглавието.
Пример 495В транс, транс-1 -(М-Фениламинокарбонилметил)-2-(4-_метоксифениА)-4-(1.3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се използват процедурите, описани в Пример 1 и съединението, получено от Пример 495А, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.8 (bs, 1Н) 7.49 (2Н, d, J=8Hz), 7.38 (4Н, m), 7.11 (1Н, tt, J=8 и 2Hz), 6.99 (1H, d, J=2Hz), 6.91 (2H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, d, J=2Hz), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 5.99 (1H, d, J=2Hz), 5.98 (1H, d, J=2Hz), 3.94 (1H, d, J=10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.42 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.41 (1H, d, J=16Hz), 3.18(1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.01 (1H, t, J=10Hz), 2.93 (1H, d, J=16Hz). MS (DCI, NH3) m/e 475 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgOg 1 H2O: C, 65.85; Η, 5.73; N, 5.69. Установено: C, 65.95; Η, 5.52; N, 5.38.
Пример 496 транс, транс-} -(N-(2,3-Диметилфенил)аминокарбонилметил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.68 (1H, bs), 7.64 (d, J=8Hz), 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 6.97, (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=2Hz), 6.88 (2H, d, J=8Hz), 6.82 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 5.97 (1H, d, J=2Hz), 5.96 (1H, d, J=2Hz), 3.95 (1H, d, J=10Hz), 3.80 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.48 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.44 (1H, d, J=16Hz), 3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.06 (1H, t, J=10Hz), 2.96 (1H, d, J=16Hz), 2.31 (3H, s), 2.16 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+).
473
Аналитично изчислено за C^H^NA · 0.5 Н2О: С, 68.09; Н, 6.11; Ν, 5.48. Установено: С, 68.13; Н, 5.91; Ν, 5.29.
Пример 497 транс, транс-}-(М-(2,4-Диметилфенил)аминокарбонилметил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова-киселина
Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.60 (1Н, bs), 7.78 (d, J=8Hz), 7.38, (2H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, m), 6.95, (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, d, J=2Hz), 6.88 (2H, d, J=8Hz), 6.82 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 5.97 (1H, d, J=2Hz), 5.96 (1H, d, J=2Hz), 3.92 (1H, d, J=10Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.43 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.42 (1H, d, J=16Hz), 3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.04 (1H, t, J=10Hz), 2.95 (1H, d, J=16Hz), 2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+).
Аналитично изчислено за C^H^NA · 0.75 H2O: C, 67.50; Η, 6.15; Ν, 5.43. Установено: С, 67.42; Η, 5.95; Ν, 5.13.
V
Пример 498 тра^с,транс-1-(М-(2,5-Диметилфе.нил)аминокарбонилметил)-2-(4: метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.62 (1Н, bs), 7.79 (1Н, bs), 7.38, (2Н, d, J=8Hz), 7.03 (1H, d, J=8Hz), 6.95 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, d, J=2Hz), 6.88 (2H d, J=8Hz), 6.82 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 5.97 (2H, s), 3.92 (1H, d, J=10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H,ddd,
J=6, 5 и 3Hz), 3.48 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.42 (1H, d, J=16Hz),3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.04 (1H, t, J=10Hz), 2.95 (1H, d, J=16Hz),2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+). Аналитично изчислено
474 за CagHgoNgOe · 0.5 Н2О: С, 68.09; Н, 6.11; N, 5.48. Установено: С, 67.72; Н, 5.89; N, 5.25.
Пример 499 транс. гранс-1-(№(3.4-Диметилфенил) аминокарбонилметил)-2-(4метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.73 (1Н, bs), 7.38 (2Н, bd, J=8Hz), 7.30 (1H, d, J=3Hz), 7.20 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, bs), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 6.85 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 5.99 (1H, d, J=3Hz), 5.98 (1H, d, J=3Hz), 3.92 (1H, d, J=10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.48 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.42 (1H, d, J=16Hz), 3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.04 (1H, t, J=10Hz). 2.95 (1H, d, J=16Hz), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+). Аналитично изчислено за ^Η^Οθ · 0.75 H2O: C, 67.50; Η, 6.15; Ν, 5.43. Установено: С, 67.24; Η, 5.94; Ν, 5.20.
\
Пример 500 транс, rpaHC-1-(N-(3,5-Диметилфенил)аминокарбонилметил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.75 (1Н, bs), 7.35. (2Η, d, J=8Hz), 7.10 (2H,s), 7.02 (1H, d, J=3Hz), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 6.84 (1H, d, J=2Hz), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 6.76 (1H, bs), 5.99 (1H, d, J=3Hz), 5.98 (1H, d, J=3Hz), 3.92 (1H, d, J=10Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.40 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 2.98 (1H, t, J=10Hz), 2.88 (1H, d, J=16Hz), 2.3 (6H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+). Аналитично изчислено за C29H30N2O6 · 0.5 H2O: C, 68.09; Η, 6.11; Ν 5.48. Установено: С, 67.93; Η, 6.01; N,5.19.
475
Пример 501
Алтернативно получаване на (+)-транс.7~ранс-1-(Н.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоновата киселина Хидрохлоридна .сол
Пример 501А
Ν,Ν-Дибутилов бромаиетамид
Към разтвор на бромацетилов бромид (72.3 мл, 830 ммола) в толуол (500 мл), охладен до 0 °C, се добавя разтвор на дибутиламин (280 мл, 1.66 мола) в толуол (220 мл) като с помощта на фуния се поддържа температурата на реакцията под 10 °C. След края на въвеждането на разтвора реакционната смес се разбърква 15 минути при 0 °C. Бавно се добавя 2.5% (по тегло) воден разтвор на Н3РО4 (500 мл) и сместа се оставя да се загрее до стайна температура при енергично разбъркване. Пластовете се разделят и органичната фаза се промива с вода (500 мл) и се концентрира до получаване на бромацетамид във вид на разтвор в толуол.
Пример 501В
5-(2-Нитровинил)-1,3-бензодиоксол
Към пиперонал (15.55 кг, 103.5 мола) при механично разбъркване и под азот се прибавят амониев ацетат (13.4 кг, 173.8 мола), оцетна киселина (45.2 кг) и внимателно нитрометан (18.4 кг, 301.4 мола). Сместа се нагрява до 70 °C. След около 30 минути започва да кристализира жълт продукт. Температурата на реакцията се повишава до 80 °C и се разбърква около 10 часа до минимален остатък от пиперонал. Реакционната смес, която е доста плътна, се охлажда до 10 °C и се филтрува. Утайката се измива с оцетна киселина (2x8 кг) и след това с вода (2 х 90 кг). Продуктът се изсушава отначало под чист азот , след това във вакуумна сушилна при 50
476 °C в продължение на два дни до получаване на 15.94 кг (80%) от съединението в заглавието във вид на светложълто твърдо вещество.
Пример 501С
4-Метоксибензоилов ацетат
Към калиев t-амилат (25 тегл. %, 50 кг, 99,26 мола) в толуол (15.2 кг), охладен до 5 °C, при механично разбъркване и в азотна среда, се прибавя смес от 4-метоксиацетофенон (6.755 кг, 44.98 мола) и диетилов карбонат (6.40 кг, 54.18 мола) в толуол над 1 час, подържейки температурата под 10 °C. Реакционната смес се загрява до 60 °C, докато престане да се отчита съдържание на 4-метаоксиацетофенон от HPLC. Сместа се охлажда до 20 °C и се гаси чрез добавяне към смес от оцетна киселина ( 8 кг) и вода (90 кг) в продължение на 30 минути, при което температурата се поддържа под 20 °C. Слоевете се разделят и органичният слой се измива с 5% разтвор на натриев бикарбонат (41 кг) и се концентрира до 14.65 кг. По време на дестилацията температурата се поддържа под 50 °C. Полученият жълт концентрат се изпитва с HPLC спрямо установен стандарт и добивът на полученото вещество следва да бъде 9.40 кг. (94%).
Пример 501D
Етилов 2-(4-метоксибензоил-4-нитрометил-3-(1,3-бензодиоксолг5гИл) бутират
Към съединението, получено в Пример 501В (7.5 кг, 37.9 мола), суспендирано в THF (56 кг) чрез механично разбъркване, в азотна среда, се добавя съединението, получено в Пример С (8.4 кг, 37.9 мола). Сместа се охлажда до 17 °C, добавя се натриев етоксид (6.4 г, 0.095 мола), след което реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути. След около 15 минути нитростиролът се разтваря напълно. Добавя се натриев етоксид (6.4 г, 0.095 мола), след което сместа се разбърква при 25 °C, докато HPLC не покаже остатъчно съдържание на кетоестер по-малко от 1 обемен %.
477
Реакционната смес се концентрира до 32.2 кг, което се определя по HPLC и е следва да бъде ~ 14.9 кг(95%).
Пример 501Е
Етилов цис. шк>2-(4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3Катализатор Ramey никел(20.0 г), от който водата е отдекантирана, се поставя в хидрогенатор с разбъркване , оборудван с термодвойка. Последователно се добавят THF (20 мл), суровото съединение, получено от Пример 501D (40.82 г, 0.0482 мола) и оцетна киселина (2.75 мл, 0.0482 мола). Сместта се поставя във водородна среда при 60 psi, докато се покачи рязко забавянето на водорода. Добавя се TFA и сместа се хидрира при 200 psi докато HPLC не покаже отсъствието на остатъчен имин и по-малко от два обемни процента нитрон. Катализаторът се отфилтрува и измива със 100 мл метанол. филтратът се изпитва с HPLC и в него се установява съдържание на 13.3 г (75% добив) от съединението цис, цис-пиролидин. филтратът се концентрира и обработва с допълнително количество THF (200 мл), до краен обем от 100 мл. Сместа се неутрализира с разтвор от 2 N NaOH (50 мл), разрежда се с вода (200 мл) и се екстрахира с етилов ацетат (2x100 мл). Събраните етилацетатни екстракти, които са почти безцветни, се изпитват спрямо установен стандарт чрез HPLC, при което се установяват 13.0 г (73%) от съединението в заглавието.
Пример 501F
Етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол--_5^ил)пиролидин3-карбоксилат
Разтвор на съединението, получено в Пример 501Е (38.1 г, 0.103 мола) се обработва с етанол (200 мл), докато се получи краен обем от 100 мл, след което се добавя натриев етоксид (3.40 г, 0.050 мола). Сместа се загрява до 75 °C. Когато чрез HPLC се установи наличие на остатък от цис,цис- изомера
478 по-малък от 3%, сместа се охлажда до стайна температура. Полученото вещество се изпитва с HPLC спрямо установен стандарт и се определя съдържание на съединението в заглавието в количество 34.4 г (90% добив). Разтворът със суровото съединение се концентрира и остатъкът се поставя в изопропилов ацетат (400 мл), органичният слой се измива с вода (2x150 мл), след което се екстрахира с 0,25 М разтвор на фосфорна киселина (2x400 мл). Събраните фосфатни слоеве се разбъркват с етилов ацетат (200 мл) и се неутрализират до pH 7 с твърд натриев бикарбонат (21 г). Органичният слой се отделя и се установява съдържание на 32.9 г (87%) от съединението в заглавието.
Пример 501G
Етилов (2/?.3/7,45)-(+)-2-(4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат. (S)-(+) сол на бадемената киселина
Полученият от Пример 501F разтвор се сгъстява с ацетонитрил (100 мл) до краен обем 50 мл. Добавя се (8)-(+)-бадемена киселина (2.06 г, 0.0136 ммола) и се оставя да се разтвори. Сместа се зарежда с кристални зародиши от продукта и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до 0 °C и се разбърква в продължение на 5 часа. Продуктът се филтрува и изсушава в вакуумна пещ под азот в продължение на 1 ден при 50 °C, при което се получават 5.65 г (40%) от съединението в заглавието. Чистотата на продукта може да се определи чрез хирална HPLC посредством Chiralpak AS, елюирайки със смес хексан-етанол-диетиламин в съотношение 95:5:0.05; поток - 1 мл./мин; UV детектиране при 227нм. Време на задържане: (+)енантиомер: 15.5 минути; (-)-енантиомер: 21.0 минути.
Пример 501Н бутил)аминокарбонилметилЬ
479
Полученото в Пример 501G съединение (20.0 г, 0.0383 мола) се суспендира в етилов ацетат (150 мл) и 5% разтвор на натриев бикарбонат (150 мл). Сместа се разбърква при стайна температура до разтваряне на солта и докато спре отделянето на въглероден диоксид. Органичният слой се отделя и концентрира. Остатъкът се сгъстява с ацетонитрил (200 мл) до краен обем 100 мл и се охлажда до 10 °C. Добавят се диизопропилетиламин (11.8 мл, 0.0574 мола) и съединението, получено в Пример А (10.5 г , 0.0421 мола) и сместа се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и сгъстява с етанол (200 мл) до краен обем 100 мл. Добавя се разтвор на натриев хидроксид (40%, 20 мл, 0.200 мола) и сместа се загрява до 60 °C в продължение на 4 часа, докато HPLC престане да регистрира наличие на изходния материал. Реакционната смес се прехвърля във вода (400 мл) и се измива с хексани (2x50 мл). Водната фаза се измива с хексан (2x20 мл). Смес от водната фаза и етилов ацетат (400 мл) се неутрализира до pH 5 с коцентрирана HCI (12 мл) при разбъркване. Органичният слой се отделя и се установява наличие на 18.3 г (94% добив) от съединението в заглавието.
Пример 5011 (2Я,ЗЯ,45)-(+)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Хлорхидратна сол
Към разтвор на съединението от Пример 501Н в етилов ацетат при стайна температура в съд с механично разбъркване, оборудван с термодвойка, се добавят 39.4 мл 1 N HCI в етанол (0,0394 мола). Така получения разтвор се филтрува, за отделяне на примеси, концентрира се във вакуум и се сгъстява с етилов ацетат (400 мл). Разтворът се захранва с кристални зародиши многократно, като се отделя разтворителя и докато се установи начало на кристализация. Сместа се концентрира до обем 100 мл и продуктът
480 се филтрува и измива с етилов ацетат (25 мл). Полученото бяло твърдо вещество се изсушава във вакуумна пещ при продухване с азот и при 50 °C, с което се получават 17.6 г (90%) от съединението в заглавието.
Пример 502 транс, транс-2-(2-Метилпентил) -4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 502А (±)-Етилов 3-метилхексаноат
Към суспензия от 60% натриев хидрид (2.26 гр, 57 ммола) в 10 мл хексани и 100 мл диетилов етер се добавя триетилфосфоацетат (10.3 мл, 52 ммола). След като спре отделянето на газ се добавя 2-пентанон (6.0 мл, 64 ммола). След 3 часа при стайна температура, реакцията се прекъсва с вода и сместа се фракционира в етер. Органичният слой се измива с вода и солен разтвор, изсушава се с безводен натриев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 50 мл етанол и се добавя 10% паладий върху въглен (6.0 г). Съдът се поставя под налягане 4 атмосфери водород и се разклаща при стайна температура в продължение на три часа. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получават 3.0 г от съединението в заглавието.
Пример 502В (+)-Етилов 5-метил-З-оксооктаноат
Към разтвор на етилов 3-метилхексаноат в 150 мл етанол се добавя натриев хидроксид (2.3 г, 57.6 ммола). След 48 часа при стайна температура,
481 разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 150 мл вода. Разтворът се измива с етер, подкислява се с концентрирана солна киселина и се измива с метиленхлорид. Органичният слой се изсушава с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получават 2.7 г от съответната киселина, от която по метода на Bram и Vilkas, Bui. Chem. Soc. Fr., 945 (1964) се получават 3.9 г от съединението в заглавието.
Пример 502С транс, транс-2-(2-Метилпентил) -4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилова киселина
При прилагането на процедурата, описана в Пример 1 и замествайки етиловия (4-метоксибензоил)ацетат с етилов 5-метил-З-оксооктаноат се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация от разреден воден разтвор на TFA/CH3CN. Трябва да се обърне внимание, че многобройните сигнали в ариловата област на спектъра на NMR отразява смес на диастереомери 1:1 по алкиловата верига.1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.8-1.0 (m, 12H), 1.2-1.4 (m, 7H), 1.45-1.6 (m, 6H), 1.6-1.74 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 3.1-3.4 (m, 5H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.8-3.91 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 5.93 (d, J=1.5 Hz, 2H), 6.73 (dd, J=8.1 ,1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J=7.8,1.8,1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=3.9 ,1.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H44N2O5-1.0TFA0.5 H2O: C, 58.91; Η, 7.58; Ν, 4.58. Установено: 0,58.91; Η, 7.58; N,4.45.
Пример 503 транс, 7'ранс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(НФ1-Ик1(пбу1ил)аминокарбовилметил)-пиролидин-3-карбовова^киселина
При прилагане на общата процедура на Cahiez et al.; Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990) се получава етилов 3,3-диметилхексаноат. Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3
482 метилхексаноат с етилов 3,3-диметилхексаноат, се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация от разреден воден разтвор на TFA/CH3CN. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.80-0.99 (m, 15Η), 1.10-1.37 (m, 8H), 1.43 - 1.58 (m, 4H), 1.77 - 1.97 (m, 2H), 3.48 - 3.12 (m, 5H), 3.60 - 3.69 (m, 1 Η), 3.75 - 3.86 (m, 1 Η), 3.95 - 4.16 (m, 2H), 4.28 - 4.4 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J=8.1 ,1.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+. Аналитично изчислено за CggH^NgOg-I.OS TFA: C, 60.01; H, 7.62; N, 4.50. Установено: C, 60.21; H, 7.37; N, 4.33.
Пример 504 транс. транс-2-(2-{\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1.3-бензодиоксол-5:ИЛ)-1 -(N .№ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 504А
Етилов 5-(1,3-диоксолиА)-3_-оксодентанс>ат
Съединението в заглавието се синтезира от етилов ацетоацетат и 2бромометил-1,3-диоксан, съгласно процедурата на Huckin и Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971).
Натриев хидрид в количество 4.97 г (0.124 мола), като 60% дисперсия в минерално масло, се претегля в 250-милилитрова колба, в която директно се добавя тетрахидрофуран. Колбата се запушва със септум, облива се с азот и се изстудява в ледена баня. Към разбъркваната суспензия, описана по-горе, се добавят на капки 15.0 мл (0,118 мола) етилов ацетоацетат. След приключване на добавянето, получената смес се разбърква още 10 минути при температура 0 °C. Към тази смес на капки се прибавят 48.4 мл (0.121 мола) n-бутиллитий, 2.50М разтвор в хексан. Полученият оранжав разтвор се разбърква 10 минути преди към него да се прибавят наведнъж 13.5 мл (0.130 мола) бромметил-1,3-диоксан. След това реакционната смес се оставя да се
483 затопли до стайна температура и се разбърква още 120 минути преди да се прекъсне процеса чрез бавно добавяне на 9.8 мл ( 0,12 мола) концентрирана солна киселина. Към двуфазната смес се вливат 50 мл вода и се екстрахира с 150 мл етилов етер. Водният слой се екстрахира напълно чрез допълнително количество етилов етер. Етерните екстракти се обединяват, промиват се с 2 х 50 мл наситен солен разтвор, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се сгъстяват при понижено налягане до получаване на кафяв маслообразен остатък. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 20% етер/хексан, до получаване на 5.40 г (20%) b-кето естер под формата на светло жълто масло.
Пример 504В транс, транс-2-(2-(},3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксслт5=ил)-1-(М.М=ди(п= бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(1,3-диоксолил)-2-оксопентаноат, се ч
получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.93(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.52 (секстет, J=7.9H, 4H), 1.851.95 (m, 2H), 2.02-1.17 (m, 2H), 3.18 (dd, J=6.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.30 (dd, J=9.0 Hz, 18.0Hz, 2H), 3.35 (m 1H), 3.79 (dd, J=3.6Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.83-3.88 (m, 3H), 3.97 (dd, J=4.8 Hz, .,0 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 9.6 Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.87 (t, J=3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.79 (dd,J=1.8Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1, Hz, 1H). MS(APCI)(M+H)+ при m/e 505. Аналитично изчислено за C^H^NgOy-l^ TFA: C, 55.05; H, 6.47; N, 4.37. Установено: C, 55.12; H, 6.44; N, 4.27.
Пример 505 транс, транс-2-(2-(2-Тетрахидро-2Н-пиран)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин=3-карбонова киселина
484
Пример 505А
Етилов 5-(2-тетрахидро-2Н-пиран)-3-оксопентаноат
Използвайки процедурата на Huckin и Weiler, Tetrdhedron Lett. 3927 (1971), съединението в заглавието се получава от етилов ацетоацетат и 2(бромометил)тетрахидро-2Н-пиран под формата на светло жълто масло.
Пример 505В транс, транс-2-(2-(2-Тетрахидро-2НгЛиран1етил)-4-(1.3-бензодиоксол-5_ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова.киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(2-тетрахидро-2Н-пиран)-2оксопентаноат, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) като смес на два диастереоизомера: δ 0.89 (t, J=8.1 Hz, ЗН), 0.89 (t, J=8.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J=8.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J=8.1 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 10H), 1.42-1.66 (m, 18H), 1.71 (brm, 2H), 1.85 (brm, 2H), 1.96-2.23 (brm, 4H), 3.10-3.29 (m, 8H), 3.29-3.52 (m, 6H), 3.543.81 (m, 6H), 4.01 (q, J=9 Hz, 2H), 4.12-4.25 (m, 4H), 4.43 (d, J=9 Hz, 2H), 4.50 (d, J=2.7 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ m/e 517. Аналитично изчислено за C^H^NA -1.4 TFA: C, 56.48; H, 6.77; N 4.14. Установено: C, 56.46; H, 6.99; N, 3.83.
Пример 506 транс. транс-2-(2,2,4-Триметил-3-пентенил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-1 -(N.Nди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбон.ова_киселина
Пример 506А
485
Към суспензия от изопропилтрипенилфосфониев йодид (20.5 г, 47 ммола) в 200 мл тетрахидрофуран се прибавя n-бутиллитий (27мл от 1.6М разтвор в хексан, 43 ммола) и разтворът се затопля за кратко време до 0 °C. След повторно охлаждане се добавя разтвор на метилов 3,3-диметил-4оксобутеноат (5.7 г, 40 ммола), приготвен по процедурите на Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986) в 10 мл тетрахидрофуран и за 30 минути реакционната смес се затопля до 0 °C. Реакцията се прекъсва с разредена солна киселина и сместа се фракционира с етилов ацетат. Органичният слой се измива с вода и солен разтвор, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 10% етилов ацетат в хексани, до получаване на 2.1 г (30%) от съединението в заглавието.
Пример 506В транс, транс-2-(2,2,4-Триметил-3-пентенил)-4-(1.3- бензодиоксол-5-ил)1-(М,М-ди(н-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3= карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с метилов 3,3,5-триметил-4-хексаноат се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация от разреден воден разтвор на TFA/CH3CN. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.24-1.37 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.61 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.69 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.04-2.11 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4,1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1 (2 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) при m/e 515 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgoH^NgOe -1.05 TFA: C, 60.77; H, 7.48; N 4.42. Установено: C, 60.83; H, 7.20; N, 4.43.
486
Пример 507 че. транс-2-(2,2-Диметил-2-(1.3-диоксолан-2-ил)етил)- 4-(1,3- бензодисксол5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиродидин-3-карбонова
Пример 507А
Метилов 3,3-диметил-3-(1,3-диоксалан-2-ил)пропаноат
Метилов 3,3-диметил-4-оксобутаноат (10 г, 70 ммола), приготвен в съответствие с процедурата на Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986), се разтваря в 40 мл бензол и след това се прибавя етиленгликол (20 мл) и ртолуолсулфонова киселина монохидрат (1.3 г). Реакционната смес се кипи на обратен хладник с ацеотропно отделяне на вода в продължение на 1 час. Реакционната смес се влива в 200 мл етер, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и солен разтвор, изсушава се с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане, с което се получават 12.4 г (94%) от съединението в заглавието.
Пример 507В транс, тра/ус-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)- 4-(1.3- бензодиокссл5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с метилов 3,3-диметил-3-(1,3-диоксолан-2ил)пропаноат, се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация с разреден с вода разтвор на TFA/CH3CN. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82-1.00 (m, 12H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.43-1.64 (m, 5H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.15-3.47 (m, 6H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.74-3.95 (m, 5H), 4.48 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.0,1,2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1,2Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+. Аналитично изчислено за йммв
487
CaW, ·1.1 TFA0.2 H20: C, 56.63; Η, 6.93; N 4.23. Установено: С, 56.60; Н,
6.96; Ν, 4.25.
Пример 508 транс, 7ранс-242-(1^3-ДиО-КСО=2гИл)етил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-1-([М-4хептил-М-(2-метил-3-флуорофенил)] аминокарбонилметил]-_пиролидин-3Пример 508А
4-Хептанол
Към охладен с лед разтвор на 1.14 г (10.0 ммола) 4-хептанон в 20 мл диетилов етер се прибавят 370 мг (10.0 ммола) LiAIH4 на порции, така че да се ограничи до минимум изпаряването на етера. След 45 минути реакцията се прекъсва с последователно добавяне на капки на 0.4 мл Н2О, 0.4 мл 15% (тегл./об.) NaOH( вод.) и 1.2 мл Н2О. След разбъркване в продължение на още 45 минути се прибавя MgSO4 докато солите се отделят и след това реакционната смес се филтрува. Солите се промиват с диетилов етер (3x5 мл), след което филтратът и промивните разтвори се концентрират да безцветно масло. Добив 1.16 г (100%).
Пример 508В
4-Метансулфонилоксихептан
Към охладен с лед разтвор от 834 мг (7.19 ммола) на 4-хептанол в 35 мл СН2С12 се прибавят 1.5 мл триетиламин. След това се добавят бавно, на капки, за над 1 минута 0.7 мл (9 ммола) метансулфонилов хлорид. Сместа се разбърква 30 минути при 0 °C и след това се екстрахира с Н2О (1 х 15 мл), 5% NH4OH (2 х 15 мл), 1М HCI (2 х 15 мл) и солен разтвор (1 х 15 мл), суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира до масло. Добив 1.31 г (94%).1 Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.96 (t, 6, J=9), 1.43 (m, 4), 1.64 (m, 4), 3.00 (s, 3), 4.73 (квинтет, 1 J = 5).
488
Пример 508С
4-Флуоро-З-метиланилин
Към разтвор от 20 г (129 ммола) 2-флуоро-5-нитротолуол в 400 мл етанол се прибавят 2 г 10% Pd-C. Сместа се разклаща при налягане 45 P.S.I. Н2 , докато спре бързото поглъщане на водород. Катализаторът се отделя чрез филтруване и се промива с етанол, след което събраните филтрат и промиващи разтвори се концентрират до 15.2 г (94%) безцветно масло.
Пример 508D
М-хептил-4-флуоро-3-метиланилин
Към разтвор на 4.10 г (3.28 ммола) 4-флуоро-З-метиланилин в 30 мл ацетонитрил се прибавят 7.64 г (3,93 ммола) 4-метансулфонилоксихептан и 3.4 г (4.1 ммола) NaHCO3 (твърд). Сместа се разбърква 24 часа при кипене на обратен хладник , след което се излива в 150 мл Н2О и се екстрахира с диетилов етер (2 х 30 мл). Събраните етерни екстракти се екстрахират отново със солен ратвор (1 х 30 мл), изсушават се над MgSO4, филтруват се и се концентрират до масло. То се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с хексани: етилов ацетат в съотношение 97.5: 2.5, при което се получават 2,56 г (35%) във вид на бледожълто масло.
Пример 508Е
М.М-(4-Хептил)-(4-флуоро-3-метил)фенилбромацетамид
Към охладен с лед разтвор от 4.88 г (21.9 ммола) 1Ч-(4-хептил)-4флуоро-3-метиланилин и 4.9 мл (61 ммола) пиридин в 100 мл толуол се прибавя разтвор от 4.90 мл (56.2 ммола) бромацетилбромид в 7 мл толуол. Разтворът се разбърква 24 часа при постепенно загряване до 25 °C, след което се екстрахира с 1М HCI (1 х 100 мл). Водните слоеве се екстрахират отново с диетилов етер (1 х 50 мл), след което събраните органични
489 екстракти се промиват с Н2О (2 х 50 мл), наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 х 50 мл), солен разтвор (1 х 50 мл), изсушават се над MgSO4, филтруват се и се концентрират във вакуум до получаване на масло. Същото се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с хексани:етилацетат в съотношение 90:10 до получаване на 7.48 г (99%) светло жълто масло. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.94 (t, 6, J=5), 1.33 (m, 4), 1.43 (m, 4), 2,30 (s, 1.5), 2.31 (s, 1,5), 3.54 (s, 2), 4.72 (квинтет, 1, J = 5), 6.96-7.04 (m, 2), 7.07 (d, 1, J=7).
Пример 508F транс, транс-2-{2-{\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(1.3- бензодиоксол-5-илИ[(М-4-хептил-1М-(2-метил-3-флуорофенил)] аминокарбонилметилф-пиролидин-Зкарбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(1,3-диоксолил)-2-оксопентаноат и Ν,Ν-дибутилбромацетамида с М,М-(4-хептил)-(4-флуоро-3-метил)-фенилбромацетамид, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество . 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.93 (brt, 6H), 1.23-1.47 (m, 8H), 1.67-2.10 (m, 4H), 2.32 (s, ЗН), 3.16 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.52-3.67 (brm, 2H), 3.73 (t, J=9Hz, 1H), 3.81-4.02 (m, 6H), 4.13 (brm, 1H), 4.72 (квинтет, J=6.9 Hz, 1H), 4.86 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) при m/e 599 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H43N2C)7F· 0.8 TFA·: C, 60.24; H, 6.40; N 4.06. Установено: C, 60.21; H, 6.14; N, 3.86
Пример 509 транс, транс-2-(2-(1 ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-1-(1М.Нди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(1,3-диоксолил)-2-оксопентаноат и
490 пиперонала с 6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.93 (t, J=7.8 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.8 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.19 (dd, J=8.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 3.30 (q, J=9.6 Hz, 2H), 3.25-3.42 (m, 1H), 3.73 (q, J=10.5 Hz, 1H), 3.78-3.94 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (dd, J=5.1 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=3.0 Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 3H), 4.87 (t, J=3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 535. Аналитично изчислено за C28H42N2O8-1.05 TFA: C, 55.25; H, 6.63; N 4.28. Установено: C, 55.39; H, 6.66; N, 4.26.
Пример 510 транс, транс-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3- бензодиоксолг5-ил)-1-(М1Ь ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки
3-метилкапроновата киселина с о-метоксифеноксиоцетна киселина се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество . 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.85 (t, J=7 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7 Hz, 3H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.40-1.55 (m, 4H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.28-3.55 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (d, J=14 Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.70 (d, J=8 Hz, 1H), 6.82-6.95 (m, 5H), 7.03 (s, 1H). MS (DCI/NH3) (M4-H)+ при m/e 541. Аналитично изчислено за C^H^N^: С, 66.65; Η, 7.46; N 5.18. Установено: С, 66.37; Η, 7.61; Ν, 5.09.
Пример 511 (2S,3R, 45)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4Пример 511А
491 транс, транс-М-три-Бутоксикарбонил-2-(2,2- диметилпентил)-4-(1.3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
I
Етилов транс,транс-2-(2,2-диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат (2.5 г, 6.9 ммола), приготвен съгласно Пример 503, се разтваря в 50 мл метиленхлорид и се прибавя ди-три-бутилдикарбонат (1.5 г). След като се разбърква през цялата нощ при стайна температура, разтворителят се отделя при понижено налягане, а остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 10% етилов ацетат/хексани до получаване на етилов естер на съединението в заглавието (2,8 г) под формата на безцветно масло. Естерът се разтваря в 50 мл етанол, след което се добавя натриев хидроксид (10 мл 5М воден разтвор). След като се разбърква 20 часа при стайна температура, разтворителят се отделя при понижено налягане, а остатъкът се разтваря в 150 мл вода и се подкислява с концентрирана фосфорна киселина. Сместа се екстрахира с хлороформ (3 х 50 мл), като органичните екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя при понижено налягане, с което се получава съединението в заглавието (2.4 г) под формата на шуплесто вещество.
Пример 511В
Метилов транс, транс-2-(2,2-диметилпентил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)1-(М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидингЗкарбоксилат: Като единичен енантиомер
Крайният продукт от Пример 510А (1.97 г , 4.5 ммола) се разтваря в 20 мл THF и се охлажда до 0 °C, след което се добавя DMF (0.017 мл, 5%) и оксалилов хлорид (0.437 мл, 5.00 ммола). След 1 час разтворителят се отделя при 0 °C в струя от азот. Остатъкът се разтваря в 5 мл бензол и се сгъстява. В отделна колба се разтваря (8)-4-бензил-2-оксазолидинон (1.2 г , 6.8 ммола )
492 в THF, след което при 0 °C се добавя п-бутиллитий (4.0 мл, 1.6М разтвор в хексани) и суспензията се разбърква 15 минути. Киселинният хлорид се разтваря в 20 мл THF и се охлажда до 0 °C, след което през дренажна тръбичка на капки се прибавя суспенсия от литиев оксазолид. След 30 минути реакционната смес се фракционира между етер и наситен разтвор на бикарбонат. Органичната фаза се промива с вода, след това със солен разтвор, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 15% етилов ацетат/хексани, до получаване на нежелан диастереомер (1.17 г, 43%), след което се елюира с 20% етилов ацетат/хексани, при което се получава желаният диастереомер (1.04 г , 38%).
Желаният диастереомер N-ацилоксазолидинон (0.84 г, 1.42 ммола) се разтваря в 2.05 мл дихлорметан и се добавят 2.5 мл трифлуороцетна киселина. След 30 минути летливите вещества се отделят в струя от азот, а остатъкът двукратно се разтваря в 5 мл толуол и се сгъстява при понижено налягане.
TFA-солта се смесва с 4 мл ацетонитрил, като след това се добавя диизопропилетиламин (1.0 мл, 5.7 ммола ) и М-4-хептил-М-(4-флуоро-3метилфенил)-бромацетамид (589 мг, 1.7 ммола) като разтвор в 2 мл ацетонитрил. След 21 часа реакционната смес се загрява до 50 °C в продължение на 3.5 часа. Реакционната смес се охлажда, разтворителят се отделя при понижено налягане, а остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 20-30% етилов ацетат/хексани, до получаване на 0.939 г амид под формата на безцветно масло.
Горният амид (200 мг, 0.26 ммола ) се разтваря в 2.0 мл THF и 0.7 мл вода. При 0 °C се добавя литиев хидроксид монохидрат в твърдо сътояние (22 мг, 0.53 ммола), а след това и 30% водороден прекис (0.050 мл, 0.55 ммола). След един час реакционната смес се загрява до стайна температура. След още един час реакционната смес се фракционира между етилов
493 ацетат/хексани в съотношение 1:1 и вода, прибавят се 0.15 г натриев тиосулфат и сместа се разбърква много добре. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане. Суровият остатък се разтваря в 2 мл етер и 1 мл метанол. Добавя се на капки разтвор от (триметилсилил)диазометан в хексани до трайно жълто оцветяване. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 2 капки ледена оцетна киселина и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху 10 г силикагел, елюирайки с 15-20% етилов ацетат/хексани, до получаване на 70мг от съединението в заглавието под формата на твърдо кристално вещество(точка на топене 137.5 °C).
Пример 511С
4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-
Крайният продукт от Пример 510В (65 мг, 0.10 ммола) се разтваря в 1.0 мл метанол и се прибавя натриев хидроксид (0.1 мл 5М воден разтвор). След 2 часа реакционната смес се загрява до кипене на обратен хладник. След 6 часа реакционната смес се охлажда и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се подкислява с концентрирана фосфорна киселина. Водният разтвор се промива с хлороформ (3x5 мл), като след това се промива със солен разтвор, изсушава се с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се сгъстява при понижено налягане. Съединението в заглавието се изолира чрез лиофилизация от разреден с вода разтвор на TFA/CH3CN. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.78-0.95 (m, 15H), 1.04-1.46 (m, 12H), 1.76-2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.96-7.14 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 597
494 (М+Н)+. Аналитично изчислено за C35H49N2FO5 · 0.05 Η2Ο· 0.8 TFA: С, 63.81; Η, 7.30; Ν 4.07. Установено: С, 63.84; Η, 7.18; Ν, 3.94. [a]D 21= + 46° (конц. 2.7 г/л, СНОз).
Пример 512 транс, транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1гИл)етил)-4-(1.3- бензодиоксол-
5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 512А
2-Оксопиролидин-1-илпропионова киселина
Към разбъркван разтвор от 5.0 мл (40.5 ммола) 2-оксопиролидин-1илпропионитрил в 15 мл диоксан се добавят 8.1 мл солна киселина, 6.0М воден разтвор. Получената смес се кипи на обратен хладник през цялата нощ при 110 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се екстрахира трикратно с метиленхлорид. Екстрактите се събират и измиват еднократно с наситен солен разтвор , изсушават се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се сгъстяват при понижено налягане до получаване на 1.60 г (25%) киселина под формата на кафяво масло.
Пример 512В
Етилов 5-(2-оксопиролидин-1-ил)-3-оксопентаноат
Съединението в заглавието се получава от киселината, получена погоре при адаптиране на метода на Bram и Vilkas, Bui. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).
Пример 512C
495 транс, грал/с-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1.3- бензодиокс.ОА-5^4л)-Д(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-.32карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(2-оксопиролдин-1-ил)-3-оксопентаноат се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2,.2-2.25 (m, 1H), 2.38 (td, J=4.2 Hz, 8.4 Hz 2H), 2.47-2.61 (m, 1H), 3.17 (dd, J=6.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J=9Hz, 1H), 3.32 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 3H), 3.52 (t, J=9 Hz, 1H), 3.66 (t, J=6.9 Hz,1H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.8 Hz, 8.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 516. Аналитично изчислено за C28H41N3O6 · 1.4 TFA: C, 54.78; H, 6.33; N, 6.22. Установено: C, 54.69; H, 6.33; N, 6.14.
Пример 513
ил)-1-(М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)) аминокарбонилметил)Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(1,3-диоксол)-2-оксопентаноат, Ν,Νдибутилбромацетата с М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)бромоацетамид и пиперонала с 6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество.1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.93 (br
4.03 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (brs, 1H), 4.72 (квинтет, J=6.6Hz, 1H), 4.86 (t,
J=3.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.49 (s,1H), 6.61 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (t, J=9Hz
496
1Н). MS (DCI/NH3) (М+Н)+ m/e 629. Аналитично изчислено за CAH^NAF -1.0 TFA :С, 58.21; Н, 6.24; N 3.77. Установено: С, 58.11; Н, 6.11; N, 3.58.
Пример 514 транс, транс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1.3-бензодиоксол-5гИл)-1(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
При прилагане на процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-метил-З-оксооктаноат и пиперонала с
6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество.1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.81 (s, ЗН), 0.84 (s, ЗН), 0.86 (t,J= 6.9 Hz, ЗН), 0.93 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09-1.38 (m, 8H), 1.45-1.59 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.15 (dd,J=6.9Hz, 10.0 Hz, 2H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.72 (t,J=10.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J=10.5 Hz,1H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, J=10.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.29 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.41 (brm, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 (d, J= 1,. Hz, 1H), 6.67 (d, J= 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 533. Аналитично изчислено за C30H48N2O6 0.9 TFA :C, 60.12; H, 7.76; N 4.41. Установено: C, 60.18; H, 7.62; N, 4.33.
Пример 515 транс, тра/ус-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(2.3-дихидро-бензофуран-5-илЬ1-(ИЛди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
При прилагане на процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 3,3-диметилхексаноат и пиперонала с 2,3-бензофуран-5-карбалдехид, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество чрез лиофилизация с CH3CNfTFA/H2O. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.83 (s, ЗН), 0.85 (s, ЗН), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09-1.39 (m, 8H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.88 (dd,J=15.0,7.2 Hz, 1H), 2.00 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.18 (t, J=9.0 Hz,
2Н), 3.27-3.38 (m, ЗН), 3.65-3.95 (m, 2Н), 4.05 (q, J=10.0 Hz, 1H), 4.18 (d,
J=16.8Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 4.55 (t, J=9.0Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H),
7.04 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (brs,1H). MS (DCI/NH3) при m/e 501(M+H)+.
Аналитично изчислено за C3OH4SN2O4 -1.05 TFA: C, 62.14; H, 7.97; N 4.51.
Установено: C, 62.19; H, 8.00; N, 4.43.
Пример 516 транс, траяс-2-(2.2-Д иметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)-4-(1 - метокси-1.3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3При прилагане на процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с метилов 3,3-диметил-3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропаноат и пиперонала с 6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество чрез лиофилизация с CH3CN/TFA/H20.1Н NMR ( CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.31 (секстет, J=7.2 Hz 4H), 1.45 (m, 4H), 1.93 (dd, J=15.9,7.2 Hz, 1H), 2.13 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 3H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.23 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.51 (d, J=2.1Hz, 1H). 6.42 (d, J=2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) при m/e 563 (M+H)+. Аналитично изчислено за Ο^Η^Ν^β · 0.9 TFA : C, 57.41; Η, 7.11; N 4.21. Установено: С, 57.35; Н, 6.86; N, 4.05.
Пример 517 транс, 772анс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксод-5-ил)-1 -_(N,МПри прилагане на процедурите, описани в Пример 502, замествайки 3метилкапронова киселина с о-метоксифенилпропионова киселина, се
498 получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество.1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10-1.27 (m, 4H), 1.42-1.60 (m, 4H), 1.72-1.89 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.55-2.77 (m, 2H), 2.94 (t, J=6 Hz, 1H), 3.05-3.30 (m, 6H), 3.59-3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J=4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.70 (d,J=8Hz, 3H), 6.78-6.88 (m, 3H), 6.92 (d, J=2Hz, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 539. Аналитично изчислено за C31H42N2O6 : C, 69.12; H,.7,86; N 5.20. Установено: C, 68.89; H, 7.70; N, 4.99.
Пример 518 транс, транс-2-(2,2-Диметил-3-(Е)-пентенил)-4-(1- метокскИ ,3.-. бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина
Пример 518А
4-Метил-3-пентен-2-ол
Към разбъркван разтвор на З-метил-2-бутенал (8.7 г , 103 ммола) в 100 мл тетрахидрофуран под N2 при 0 °C, на капки се прибавя метилмагнезиев бромид (38 мл, З.ОМ разтвор в етилов етер, 114 ммола). Получената смес се оставя бавно да се загрее до стайна температура и 1 час се разбърква при стайна температура преди реакцията да бъде прекъсната с 25 мл наситен разтвор на NH4CI. Получената двуфазна смес се разпределя между етилов етер и вода. Органичният слой се измива със солен разтвор, изсушава се с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане до получаване на 8.4 г (81%) алкохол под формата на безцветно масло.
Пример 518В гра^с-Етилов_3,32Диме.тиА.-4-пентеиоа1
499
Смес от 4-метил-3-пентен-2-ол (7.4 г, 74 ммола), триетилов ортоацетат (13.6 мл, 74 ммола) и пропионова киселина (0.28 мл, 3.7 ммола) се нагрява до 150 °C в продължение на 7 часа. След това продуктът се дестилира при нормално налягане (200-220 °C) до получаване на 5.0 г суров естер под формата на безцветно масло.
Пример 518С транс, тра^с-2-(2.2-Диметил-3-(Е)-пентенил)-4-(1- метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
При прилагане на процедурите, описани в Пример 502, чрез заместване на етиловия 3-метилхексаноат с транс-етилов 3,3-диметил-4пентеноат и пиперонала с 6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество чрез лиофилизация с разреден с вода разтвор на TFA/CH3CN. 1Н NMR ( CDCI3 300 MHz) δ 0.92 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 (секстет, J=7.2Hz 3H), 1.52 (квинтет, J=7.2 Hz, 4H), 1.58 (d, J=5.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J=15.0,6.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J=15 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=7.8,7.8 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (q, J= 9 Hz, 2H), 4.11-4.30 (m, 3H), 5.29 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 15.6,6 Hz 1H), 5.94 (s, 2H), 6.50 (d, J= 1.8 Hz 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) при m/e 531 (M+H)+. Аналитично изчислено за C30H4eN2O6· 0.95 TFA: C, 59.95; H, 7.41; N 4.38. Установено: C, 60.00; H, 7.33; N, 4.35.
Пример 519 трам?,тра/ус-2-(3-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 519А
3-(2-Пиридил)-пропионова-Киселина
500
В 50-милилитрова облодънна колба, оборудвана с бъркалка, се поставят 3-(2-пиридил)-пропанол (1 г, 7.6 ммола), вода (13 мл) и концентрирана сярна киселина (0.5 г, 5.1 ммола). Към този разбъркван разтвор се добавя в продължение на 30 минути калиев перманганат (1.8 г, 11.3 ммола) при поддържане температурата на реакцията 50 °C. След като добавянето приключи сместа се държи при температура 50 °C, докато цветът на реакционната смес стане кафяв, след което сместа се загрява до 80 °C за 1 час и се филтрува. филтратът се изпарява до сухо, до добив на желаната киселина в количество 1.14 г, подходяща за използване при следващ етап без допълнително пречистване. За получаване на чиста киселина, така полученият остатък се нагрява до кипене в етанол (10 мл) в присъствието на въглен (0.1 г) за 5 мин, филтрува се и се охлажда до получаване на кристална 3-(2-пиридил)-пропионова киселина (0.88 г, 78%).
Пример 519В транс, транс-2-(3-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν.Ν-ηπ(ηбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, съединението в заглавието се изолира чрез лиофилизация с разреден с вода TFA/CH3CN под формата на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3 300 MHz) δ 8.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J=6.91 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=6.91Hz 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J=20.1, 10.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J=12.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=13.8,9.6 Hz, 1H), 3.463.13 (m, 7H), 2.51 (широко s, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.37-1.22 (m, 4H), 0.91 (t, J=8.4 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 510 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H39N3O5 -1.75 TFA: C, 55.04; H, 5.79; N 5.92. Установено: C, 55.08; H, 5.64; N, 5.81.
501
Пример 520 /2ЯЗ/?Л5)-2-(2-(2-ОксопироАидин-1-ил)етил)-4-(1.3-бензодиоксоА-5гИл)-1-(М.Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3--карбонова киселина Пример 520А (2S,3R,4S)-ErnAhOB 2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил) етил)-4-(1.3-бензодиоксол=5ил)-пиролидин-3-карбоксилат-(5)-манделат
Рацемичният аминоестер от Пример 512 (3.45 г, 8.98 ммола) в 10 мл етилов ацетат се обработва с (8)-(+)-бадемена киселина (0.75 г, 4.93 ммола). Бавно на капки се поставя хексан, докато бистрият разтвор стане леко мътен, като едновременно с това се разбърква. Разтворът се оставя на разбъркване при стайна температура през нощта. След това получените кристали се отделят чрез филтруване, рекристализират се двукратно от етил/хексан до добив на 800 мг (17%) чиста сол.
Пример 520В (2S,3/?,4SJ-Ethaob 2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-_ил1: 1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин--3-карбоксилат
Към разбъркван разтвор на чист манделат (150 мг, 0.28 ммола) в CH3CN се прибавят Ν,Ν-дибутилбромацетамид (84 мг, 0,34 ммола) и диизопропилетиламин (98 мл, 0.56 ммола). Получената смес се разбърква на стайна температура през цялата нощ. Разтворителят се отделя при понижено налягане и полученият суров продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел до получаване на 140 мг (90% добив) от съединението в заглавието.
Пример 520С
502 (2S.3R. 45/2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил) етил)-4-(1.З-бевзодиоксол: 5-ил)-1-(Н.Н-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, съединението в заглавието се получава под формата на аморфно твърдо вещество чрез лиофилизация с CH3CN/TFA/H2O. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J=6.9 Hz 2H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.38 (td, J=4.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.47-2.61 (m,1H), 3.17 (dd, J=6.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.32 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 3H), 3.52 (t , J=9 Hz, 1H), 3.66 (t J=6.9 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.8Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 516. Аналитично изчислено за C28H41N3O6 · 0.85 TFA : C, 58.23; H, 6.89; N, 6.86. Установено: C, 58.37; H, 6.90; N, 6.84.
Пример 521 (25.3Я.45)-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил) етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(Н-4-хептил-Н-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилм.етид)-пиролидин--3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 520 и посредством заместване на Ν,Ν-дибутилбромацетамид с Н,Н-(4-хептил)-(4-флуоро-3метил)фенилбромацетамид, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество чрез лиофилизация с CH3CN/TFA/H2O. Ή NMR ( CDCI3,300MHz) δ 0.85-0.98 (m, 6H), 1.22-1.55 (m, 8H), 2.04 (квинтет, J= 7.9 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.253.61 (m, 5H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.96 (квинтет, J=6.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.93-7.13 (m, 3H); MS
503 (DCI/NH3) при m/e 610 (M+H)+. Аналитично изчислено за CmH^NAF, 1.45 TFA: С, 57.18; Н, 5.91; N 5.42. Установено: С, 57.20; Н, 5.62; N, 5.52.
Пример 522 транс, транс-2-(2-(1-Пиразолил) етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 522А
3-(1-Пиразолил)-пропионова киселина
В 10-милилитрова облодънна колба, оборудвана с охладител и бъркалка се поставят пиразол (0.50 г, 7.3 ммола), акрилова киселина (0.50 мл, 7.3 ммола) и триетиламин (3 мл). Реакционната смес се кипи на обратен хладник 6 часа. След отделяне на триетиламина, вискозното маслообразно вещество се суши при висок вакуум в продължение на 12 часа до добиване на желаната киселина в количество 1.0 г, подходяща за следващ етап без необходимост от допълнително пречистване.
Пример 522В транс, транс-2-(2-(1-Пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, съединението в заглавието се изолира чрез лиофилизация от разреден с вода разтвор на TFA/CH3CN във вид на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.56 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1H), 6.83-6.66 (m, 3H), 6.28 (t, J=3 Hz 1H), 5.91 (s, 2H), 4.55-3.98 (m, 6H), 3.83-3.72 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.61-3.40 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 3.36-3.12 (m, 5H), 2.69-2.43 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) при m/e 499 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgyH^NA · 0.75 TFA : C, 58.60; H, 6.69; N 9.59. Установено: C, 58.53; H, 6.45; N, 9.67.
504
Пример 523 хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 523А
Към разтвор на 15.9г(100 ммола) метилов 3-М-(п-бутил)аминопропионат в 150 мл диетилов етер при 0 °C, се прибавят 50 мл (0.35 ммола) 1.0 М LiAIH4 в диетилов етер, поддържайки кипене на обратен хладник при минимално нагряване. Сместа се разбърква при 0 °C в продължение на 2.25 часа и след това реакцията се прекъсва чрез последователно прибавяне на капки на 1.9 мл Н2О, 1.9 мл 15% тегл./об. разтвор на NaOH във вода и 5.7 мл Н2О. След като се разбърква 30 минути солите се филтруват и измиват с диетилов етер като филтратът се концентрира до 11.3 г (86%) светложълто масло.
Пример 523В
М-Бутил-М-(3-хидроксипропил)-хлороацетамид
Към охладен с лед разтвор на 1.31 г (10.0 ммола) Ν-6γτπΛ,Ν-(3хидроксипропил)амин в 20 мл етилацетат се прибавя разтвор на 1.71 г (10.0 ммола) хлороцетен анхидрид в 10 мл етилацетат. Сместа се разбърква и в продължение на 18 часа се затопля постепенно до стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с Н2О (1 х 50 мл), наситен разтвор на NaHCO3(BOfl.) (2 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл), изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира до получаване на масло. Продуктът се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с хексани: етилацетат в съотношение 80:20 до получаване на 723 мг (35%) светложълто масло.
505
Пример 523С транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-( (Nбутил-Н-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1D, замествайки Nпропилбромацетамид с М-бутил-М-(3-хидроксипропил)-хлороацетамид и прибавяйки DMSO като съразтворител, се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация от разреден воден разтвор на TFA/CHgCN. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.78-0.95 (m, ЗН), 1.00-1.80 (m, 4H), 2.80-3.65 (m, 15H), 3.80 (d, J=1.5 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72-7.05 (m, 5H), 7.337.40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 513 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NA -1.6 H2O: C, 62.12; Η, 7.30; N5.17. Установено: С, 62.04; Н, 7.21; Ν, 4.88.
Пример 524 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(Н-пропил-Мпропоксиамино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 524А
N-Вос-О-алилхидроксиламин
О-Алилхидроксиламинхидрохлорид хидрат (5.0 г) се разтваря в THF (15 мл). Разтворът се охлажда до 0 °C в ледена вана. Прибавят се диизопропилетиламин (8 мл) и диЛ-бутилдикарбонат (10.0 г). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 час, след което ваната се отстранява и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква през нощта. THF се отделя във вакуум , а остатъкът се усвоява в EtOAc (25 мл), измива се с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл).
506
Органичният слой се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на светложълто масло (6.5 г), което се използва без допълнително пречистване.
Пример 524В
М-Вос-М-пропил-О-алилхидроксиламин
N-Вос-О-алилхидроксиламин (6.5 г) от горната процедура се разтваря в безводен THF (25 мл) и полученият разтвор се охлажда до 0 °C в продължение на 1 час в ледена баня. На дози, в продължение на повече от 5 минути, се добавя натриев хидрид (1.5 г, 60% дисперсия в масло). Получената смес се разбърква 30 минути при 0 °C и към нея се добавя на капки 1-йодпропан (3.8 мл). Реакционната смес се разбърква 1 час при 0 °C, след което се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. THF се отстранява във вакуум, а остатъкът се прехвърля в EtOAc (50 мл), измива се с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл). Органичният слой се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на светложълто масло (6.5 г), което се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с 5% EtOAc/хексани до получаване на съединението в заглавието под формата на безцветно масло (6.0 г).
Пример 524С N-Boc-N-пропил-М-пропоксиамин
N-Boc-N-пропил-О-алилхидроксиламин (6.0 г) се разтваря в EtOAc (100 мл). Прибавя се 10% паладий върху въглен (0.5 г) и сместа се пречиства с азот.'Азотният поток се заменя с такъв, съдържащ водород и сместа се разбърква 6 часа при стайна температура. Катализаторът се отделя чрез филтруване през целитов филтър и разтворителите се отстраняват във
507 вакуум до получаването на жълто масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 5% EtOAc/хексани до получаване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (5.8 г).
Пример 524D
М-Пропид-М-пропоксиаминхидрохлорид
N-Boc-N-пропил-М-пропоксиамин (5.8 г) се разтваря в 4N НС1/диоксан (10 мл) и се разбърква при стайна температура в продължение на 7 часа. Разтворителят се отделя във вакуум и остатъкът се диспергира с диетилов етер. Полученото жълто твърдо вещество (2.1 г) се събира чрез филтрация и се измива с диетилов етер.
Пример 524Е М-Пропил-М-пропокси-бромоацетамид
N-пропил-М-пропоксиаминхидрохлорид (0.30 г) се разтваря в ацетонитрил и се охлажда до - 20 °C. Добавя се пиридин (0.2 мл), след което се добавя на капки в продължение на 5 минути бромацетилов бромид (0.15 г). Разтворът се разбърква при - 20 °C в продължение на 30 минути. Банята се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на 6 часа при стайна температура. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се прехвърля в EtOAc (50 мл), измива се с вода (1 х 25 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл). Органичният разтвор се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на тъмнооранжево масло (0.35 г). Продуктът е смес от хлор- и бромацетамиди в съотношение приблизително 3:1.
Пример 524F
ASSr.tr,ftaiti,.,·-
508 транс, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ид)-1 -[ (N-6yTHA-N-(3хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Получава се съгласно процедурата от Пример 523С, като се използва N-пропил-М-пропокси-бромоацетамид и етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат. Суровият продукт се пречиства с препаративна HPLC (Vydac mC18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаната фракция се лиофилизира, при което се получава продуктът под формата на бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.87 (m, 6H, J=8 Hz), 1.49 (m, 2H, J=8Hz), 1.61 (m, 2H, J=8 Hz), 3.55 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.13 (d, 2H, J=17Hz), 5.96 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J=9 Hz), 6.90 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J=1 Hz), 7.44 (d, 2H, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H34N2O7 · 1.20 TFA : C, 55.57; H, 5.58; N 4.41. Установено: C, 55.59; H, 5.58; N, 4.55.
Пример 525 транс, траис-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6υτμλ-.Νς пропоксиамино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 525А
М-Бутид-Мг(2гХидроксиетиА)--амин
В дюаров съд при -78 °C се кондензират 5 мл (100 ммола) етиленов оксид. Добавят се 12.5 мл (120 ммола) бутиламин, след което съдът се херметизира. Полученият разтвор се загрява в маслена баня в продължение на 18 часа при 50 °C. Нереагиралите реагенти се отделят чрез изпаряване до получаване на съединението в заглавието.
Пример 525В
М-Бутил-М-(2-азидоетил)-хлораиетамид
509
Към 500 мг М-бутил,Ь1-2-хидроксиетиламин се добавят на капки 2 мл тиноилхлорид. След спиране на първоначалната реакция, реакционната смес се разбърква 10 минути и се концентрира до масло. Добавя се диетилов етер и се изпарява, за да се подпомогне отделянето на тионилхлорид. Остатъкът се поставя в 10 мл DMF и се добавя 1.0 г (16 ммола) натриев азид. Реакционната смес се разбърква при 75 °C 2 часа, след което се излива в 50 мл 0.6М NaHCO3(BOfl.) и се екстрахира с диетилов етер (3 х 15 мл). Събраните етерни екстракти се екстрахират отново със солен разтвор (1 х 15 мл), изсушават се над MgSO4 и се филтруват. Към етерния разтвор се добавят 850 мл (4.97 ммола) хлороцетен анхидрид. Реакционната смес се разбърква 10 минути, след което се концентрира до масло. Същото се поставя в 10 мл концентриран №НСО3(вод.) и се екстрахира с диетилов етер (3x5 мл). Събраните етерни екстракти се екстрахират отново със солен разтвор (1x5 мл), изсушават се над MgSO4 и се филтруват, след което се концентрират до масло. Същото се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с 30% етилов ацетат: хексани до получаване на 161 мг (17%) масло.
Пример 525С транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(2аминоетил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съгласно процедурата в Пример 523С, М-бутил-М-(2-азидоетил)хлорацетамид реагира с етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)-пиролидин-3-карбоксилат.Суровият продукт се подлага на хроматография върху силикагел, използвайки 40% EtOAc в хексани за елюант. Продуктът се разтваря в разтвор от етанол и воден разтвор на 2,5N натриев хидроксид и се разбърква при стайна температура 3 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водният слой се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4 и се екстрахира с EtOAc. Горният органичен екстракт се промива със солен разтвор и се изсушава над Na2SO4. Към 100
510 мг (0.10 ммола) от азида се добавят 1 мл 1М НСЦвод.), 0.5 мл диоксан и 5 мг 10% Pd-C. Суспензията се разбърква 5 часа при 1 атм във Н2 среда, след което се филтрува и се концентрира до бяло твърдо вещество. Продуктът се пречиства чрез HPLC, елюирайки с 0 до 70 градиент на CH3CN във воден 0,1 % разтвор на TFA до получаване на съединението в заглавието като TFA сол.1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.96 (t, ротамер), 1.23 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.05 (bd, J=10.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.84 (d , J= 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.8,8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 498 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NA · 3.15 TFA: C, 46.68; Η, 4.49; Ν 4.90. Установено: С, 49.61; Η, 4.73; Ν, 4.79.
Пример 526 транс гранс-2-(4-МетоксифениА)=4-(1Л-бензодиоксол-5-ил)-1-[(М-бутил-М-(3аминопропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Към охладен с лед разтвор на съединението от Пример 523С (100 мг, 0.19 ммола) в 1 мл дихлорметан се прибавят 17 мл метансулфонилхлорид и 39 мл триетиламин. Сместа се разбърква 20 минути, след което се разрежда с 1.5 мл дихлорметан и еднократно се екстрахира с 5 мл вода, към която се прибавя 1 капка 85% Н3РО4, а след това с 5% амониев хидроксид (1 х 2.5мл) и солен разтвор (1 х 2.5 мл), изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира до масло. Към разтвор на 81 мг (0.13 ммола) мезилат в 1 мл DMF се добавят 65 мл (10 ммола) натриев азид. Сместа се разбърква 1 час при 50 °C, след което се излива в 10 мл вода и се екстрахира с диетилов етер (3 х 5 мл). Събраните етерни слоеве се екстрахират отново със солен разтвор (1 х 5 мл), изсушават се над MgSO4, филтруват се и се концентрират до масло. Същото се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с хексани:етилов ацетат в съотношение 60:40 до получаване на 57 мг безцветно масло. Продуктът се разтваря в разтвор от етанол и 2.5 N воден разтвор на
511 натриев хидроксид и се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум и към него се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водният слой се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4 и се екстрахира с EtOAc. Горният органичен екстракт се измива със солен разтвор и се изсушава над Na2SO4. Към този азид се добавя 1 мл 1М HCI (вод.), 0.5 мл диоксан и 5 мг 10% Pd-C. Суспензията се разбърква 5 часа при 1 атм във Н2 среда, след което се филтрува и концентрира до бяло твърдо вещество. Продуктът се пречиства чрез HPLC, елюирайки с 0 до 70 градиент на CH3CN във 0,1 % воден разтвор на TFA до получаване на съединението в заглавието като TFA сол. 1Н NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0.85 ( предполагаемо q, J=6.8 Hz, ЗН), 1.17 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.85-4.80 (широко m, 3H), 6.03 (m , 2H), 6.87 (dd, J=1.4,8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 512. Аналитично изчислено за C28H37N3Oe 3.0 TFA: C, 47.84; H, 4.72; N, 4.92. Установено: C, 47.86; H, 4.57; N, 4.97.
Пример 527 транс, 7-раяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н(Н-бутил-М-(3диметиламинопропил)амино)карбонилметил]лиролидин-3-карбонова киселина
Пример 527А
М-Бутил-М-(3-бромпропил)бромацетамид
Към 1.50 г (11.4 ммола) М-бутил-М-(3-хидрокси)пропиламин се добавят 3 мл 48% НВг(вод.) и 1.5 мл концентрирана H2SO4. Реакционната смес се разбърква при кипене на обратен хладник 3 часа, след което се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 22 часа. Сместа се излива върху 50 мл лед и разтворът се третира с 50 мл 2М NaOH(BOfl.).
512
Основният разтвор се екстрахира с етилов ацетат (3 х 25 мл), след което събраните етилацетатни слоеве се екстрахират отново със солен разтвор (1 х 25 мл), сушат се и се филтруват. Към леденостуден разтвор на етилов ацетат се добавят 3 мл триетиламин, след това се добавят 1.5 мл бромацетилов бромид като разтвор в 3.5 мл етилацетат. Реакционната смес се разбърква 30 минути при 0 °C, след което се екстрахира с 1М НС1(вод.)(2 х 25 мл), с наситен разтвор на NaHC03(B0fl.) (1 х 25 мл) и със солен разтвор (1 х 25 мл). Органичните екстракти се сушат над MgSO4 и се филтруват, след което се концентрират до масло. Същото се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с 30% етилацетат в хексани до получаване на 1.47 г безцветно масло.
Пример 527В
Етилов транс, тра/ус-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Н(М-бутил-М-(3-бромпропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбоксилат
М-Бутил-М-(3-бромпропил-бромацетамид реагира с етилов 2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат съгласно процедурата в Пример 523С. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел , използвайки 40% EtOAc в хексани за елюиране.
Пример 527С транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(3диметиламинопропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Към 400 мг (0.663 ммола) от съединението от Пример 527В в абсолютен EtOH се добавят 1.2 мл 2.0М Me2NH в THF. Реакционната смес се загрява 3 часа при 50 °C, след което се разбърква при стайна температура
513 часа. Сместа се сгъстява , след което се разрежда с CH3CN, за отделяне на по-голямата част от триетиламина. Продуктът се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с СН2С12:МеОН в съотношение 9:1 върху около 20 мл силикагел до получаването на етилов естер. Продуктът се разтваря в разтвор на етанол и 2.5N воден разтвор на натриев хидроксид и се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум и се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водната фаза се се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4 и продуктът се пречиства с препаративна HPLC. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.92 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.07 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.7,8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.53 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 540 (M+H)+. Аналитично изчислено за СзоН41М306 · 2.95 TFA: С, 49.22; Η, 5.06; Ν 4.80. Установено: С, 49.16; Η, 5.11; Ν, 4.62.
Пример 528
X транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{(Νбутил-М-(3-триметиламониопропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
Получава се съгласно процедурите от Пример 527С, като се замества Me2NH с воден разтвор на Me3N. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.91 (m, ЗН), 1.24 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.13 (s, 9H), 3.18 (s, ротамер ), 3.20 (m, ЗН), 3.39 (m, 4H), 3.72 (m, 1 Η), 3.84 (m, ЗН), 4.03 (m, ЗН), 4.35 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.7,7.9 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.62 (m, 2H). MS (DCl/NH3) при m/e 554 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H44N3O6 0.1 Η2Ο·1.65 TFA: C, 47.25; H, 4.96; N 4.32. Установено: C, 47.25 H, 4.74; N, 4.75.
514
Пример 529 транс, тра^с-2-(4-Метоксифенил)г4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1.-[(Мбутил-М-(4-аминобутил)амино)карбонилметил]-пиролидинхЗг карбонова киселина
Пример 529А
М-Бутил-М-(4-хидроксибутил)-амин
Разтвор на 8.1 г (110 ммола) от n-бутиламин и 8.6 г бутиролактон в 50 мл толуол се кипи на обратен хладник 50 часа в азотна среда. Летливите разтворители се отделят във вакуум. Към разтвор на 3.18 г (20 ммол) от получения М-бутил-4-хидроксибутирамид в 50 мл толуол се добавят 120 мл (120 ммола) DIBAL (25% тегл.). Разтворът се загрява с разбъркване в продължение на 18 часа при 70 °C. След охлаждане до 0 °C, реакцията се прекъсва с метанол (използва се 1/3 от количеството на разтвора DIBAL), след което се добавя наситен разтвор на сол на Rochelle. Сместа се извлича двукратно с EtOAc. Органичните екстракти се измиват със солен разтвор и се изсушават над Na2SO4.
Пример 529В
М-Бутил-М-(4-хидроксибутил)-хлорацетамид
Към охладен с лед разтвор на 0.58 г (4 ммола) N-6yTHA-N-(4хидроксибутил)-амин в 10 мл EtOAc се добавя пиридин (2 мл). Към този разтвор на малки дози се добавят 0.769 г (4.5 ммола) хлороцетен анхидрид. Реакционната смес се разбъква 5 часа при 0 °C, след което се загрява до стайна температура. Добавя се бикарбонат и получената смес се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се измива с вода и солен разтвор. Суровият материал се пречиства чрез колонна хроматография.
515
Пример 529С
Етилов транс, тра/ус-2-(4-метоксифенил)-4_-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-
Съгласно процедурата в Пример 523С, М-бутил-М-(4-хидроксибутилхлороацетамид се съединява с етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел.
Пример 529D
Етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М-бутил-М-(4-бромобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбоксилат
Към разтвор на 0.180 г (0.33 ммола) от съединението от Пример 529С в 2 мл DMF се добавят 0.086 г (1 ммол) литиев бромид и 0.120 мл (0,66 ммола) РВг3. Реакционната смес се разбърква 2 часа при 0 °C и бавно се загрява до стайна температура. Добавя се бикарбонат и получената смес се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се измива с вода и солен разтвор. Суровият материал се пречиства чрез колонна хроматография.
Пример 529Е транс, траАУС-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-6yTHA-N-(4аминобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Към разтвор на 0.135 г (0.21 ммола) от съединението в Пример 529D в 2 мл DMF се добавят 0.1 г натриев азид. Реакционната смес се разбърква 18 часа при стайна температура в азотна атмосфера. След като се добави вода,
516 продуктът се екстрахира с EtOAc. Суровият продукт (117 мг) се разтваря в 10 мл етанол в азотна среда. Към него се добавят 45 мг 10% смес Pd/C катализатор, азотът от реакционната колба се отнема с водород от съд под налягане. Реакционната смес се разбърква 4 часа във водородна среда и се филтрирува през целитов филтър. Продуктът се разтваря в разтвор от етанол и 2.5N воден разтвор на натриев хидроксид и се разбърква 8 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум, след което се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водният слой се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4и продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.90 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10-1.65 (m, 6H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.00-4.10 (m, 14H), 5.50 (d, J=3Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J=8Hz 1H), 6.91 (dd, J=7Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 526 (M+H)+. Аналитично изчислено за C2gH39N3O6 2.2 TFA: C, 51.75; H, 5.35; N 5.41. Установено: C, 51.75; H, 5.31; N, 5.30.
Пример 530 транс, ф<а/ус-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-_бензодиоксол-5-ил)-1-( (N-OyrHA-N-Clдиметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-Згкавб-ОКСИАОва киселина
Съединението в заглавието се получава от съединението от Пример 529D, като се прилагат процедурите от Пример 527С. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.90 (dt, J= 7 Hz, 3H), 1.10-1.75 (m, 8H), 2.75 (d, J=7 Hz, 6H), 3.0-4.25 (m, 16H), 5.97 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8Hz 1H), 6.93 (dd, J=8Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.49-7.56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 554 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H43N3O6 2.1 TFA: C, 53.31; H, 5.73; N 5.30. Установено: C, 53.50; H, 5.38; N, 5.34.
Пример 531 хвЛЛЯМЯ-и* --.
517
транс, граяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Nбутил-М-(3-пиридил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова .киселина
Пример 531А
1Ч-Бутил-М-(3-пиридил)-амин
Към разтвор на 941 мг (10 ммола) 3-аминопиридин и 0.9 мл бутиралдехид в 30 мл СН3ОН се добавят 10 мл ледена оцетна киселина. Сместа се разбърква 1 час при стайна температура, след което реакционната смес се охлажда в ледена вана и се добавят 650 мг (10.3 ммола) натриев цианоборхидрид. Ледената вана се отстранява и реакционната смес се разбърква 4.5 часа при стайна температура. Сместа се прехвърля в 300 мл 0.67М МаОН(вод.) и се екстрахира с етилов ацетат (3 х 50 мл). Събраните органични слоеве се екстрахират отново със солен разтвор (1 х 50 мл), изсушават се над MgSO4, филтруват се, след което се концентрират до масло. Същото се изолира чрез хроматография със силикагел, елюирайки с етилов ацетат:хексани в съотношение 3:1 до получаване на 1.18 г (79%) безцветно твърдо вещество.
Пример 531В транс, т/?анс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(М-бутил-М-(3пиридил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението от Пример 531А реагира съгласно процедурите от Пример 523, до получаване на съединението в заглавието. 1Н NMR (D6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 1.15-1.99 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.56 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.1 Hz 1H), 6.89 (m , 2H), 7.04 (m, 1H), 7.41 (dd, J=1.4, 7 Hz, 8.1H), 7.58 (m, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 12.24 (bs, 1H). MS (DCI/NH3)
518 (М+Н)+ при m/e 532. Аналитично изчислено за · 0.1 Н3РО4: С, 66.55;.
Н, 6.20; N 7.76. Установено: С, 66.59; Н, 6.06; N, 7.60.
Пример 532 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(3аминометилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 532А
М-Бутил-М-(3-хидроксиметилфенил)-амин
Към разтвор на 3.69 г (30 ммола) 3-аминобензилов алкохол в 20 мл DMSO се добавят 3.78 г (45 ммола) твърд NaHCO3 и 2.91 мл (27 ммола) 1бромбутан. Реакционната смес се разбърква 18 часа (през нощта) при 50 °C. Реакционната смес се подготвя чрез добавяне на 250 мл вода и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Добавя се вода и получената смес се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор.
Пример 532В
М-Бутил-М-(3-хидроксиметилфенил)-бромацетамид
Към разтвор на 3.42 г (19.2 ммола) от съединението от Пример 532А в 20 мл толуол се добавят 2.42 мл (30 ммола) пиридин. Сместа се охлажда до 0°С и на капки се добавят 4.025 г (20.0 ммола) бромацетилбромид (разреден с 5 мл толуол). Реакционната смес се разбърква 5 часа при 0 °C, след което се оставя да се затопли до стайна температура. Добавя се наситен разтвор на калиев карбонат и сместа се разбърква енергично в продължение на 2 часа. Сместа се екстрахира с EtOAc; органичният слой се измива с 1N Н3РО4, вода и солен разтвор.
519
Пример 532С
Етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-ЩЗ-хлорометилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3Съгласно процедурата, описана в Пример 523С, N-6yTHA-N-(3хидроксиметилфенил)-бромацетамид се съединява с етилов 2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат. Суровият продукт (129 мг) се разтваря в 0.5 мл DMF и се охлажда до 0 °C. Добавят се 19 мг LiCI, последвано от добавка на 85 мкл DMF тионилов хлорид. Сместа се разбърква 30 минути, след което се добавя вода и се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се измиват с вода и солен разтвор и се сушат над Na2SO4.
Пример 532D транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-±1л)г14 (ЬЬ бутил-М-(3-аминометилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-Згкарб0нова киселина
Съединението от Пример 532С (182 мг) се разтваря в 1 мл DMF. Добавят се 2 капки вода, последвано от 126 мг (2.0 ммола, 6.5 екв.) натриев азид. Полученият разтвор се загрява 3 часа при 115 °C. Добавя се вода и сместа се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се измиват с вода и солен разтвор и се изсушават над Na2SO4.
Пример 532Е
карб^новажисалина
520
В 50-милилитрова облодънна колба се суспендират 0.090 г калаен (II) хлорид в 1 мл ацетонитрил. Добавя се триетиламин (0.2 мл), а след това 0.19 мл тиофенол; реакционната смес става жълта. Реакционната колба се охлажда до 0 °C в ледена баня; добавя се разтвор от 0.185 г от съединението от Пример 532D в 2 мл ацетонитрил. Сместа се разбърква 30 минути. Добавя се етер (10 мл), след което се добавят 10 мл 2N HCI. Водният екстракт се алкализира с 4N NaOH и се екстрахира с с дихлорметан. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор . Суровият продукт се разтваря в разтвор от етанол и 2.5N воден разтвор на натриев хидроксид и се разбърква 8 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум и се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водната фаза се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4и продуктът се пречиства с препаративна HPLC. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, J=7 Hz, 3H), 1.15-1.45 (m, 4H), 3.40-4.20 (m, 14H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.97-7.20 (m, 5H), 7.40 (d, J=9Hz, 2H), 7.56 (d, J=5 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 560 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H37N3O6 · 4.2 TFA: C, 46.72; H, 4.00; N, 4.05. Установено: C, 46.66; H, 4.06; N, 4.00.
Пример 533 транс, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Nбутил-Ь1-(3-триметиламониометилфенил)амино)карбонилметил1пиролидин-3-карбонова киселина
Към разбъркван разтвор на 0.128 г от съединението от Пример 532С в 0.5 мл метанол се добавят 0.25 мл воден разтвор на триметиламин. Сместа се разбърква 4 часа при стайна температура в азотна среда. Добавя се 1N HCI; водната фаза се измива с етер, за да се отделят органичните примеси. Водният слой се изсушава ацеотропно с толуол и остатъкът се изсушава при висок вакуум. Добив 0.115 г. 1Н NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 0.83 (t, J=7
521
Hz, ЗН), 1.15-1.40 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 3.35 (s, 9H), 3.40-3.80 (m, 10H), 4.47 (s, 2H), 6.00 (s, J=3 Hz, 2H), 6.57-6.90 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 3H). MS (DCI/NH3) при m/e 602 (M+H)+.
Пример 534 (2R,3R, 48)-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (2-(М-пропил-М-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 534А
Етилов (3-флуоро-4-метокси)бензоилаиетат
Натриев хидрид (17 г от 60% суспензия в минерално масло) се измива трикратно с толуол. Прахът се суспендира в 138 мл толуол и се добавят 35 мл диетилов карбонат. Сместа се загрява до 90 °C и на порции се добавят разтвор на 25 г З-флуоро-4-метоксиацетофенон и 50 мл диетилов карбонат в 50 мл толуол. Загряването продължава 30 минути, след което реакционната смес се охлажда до стайна температура. Бавно се добавят 50 мл разтвор на концентрирана HCI в 75 мл ледена вода и сместа се разбърква. Същата се подлага на екстракция с толуол; обединените органични екстракти се измиват със солен разтвор и бикарбонатни разтвори. Продуктът се суши над Na2SO4 и се обезцветява с въглен като се получават 34.5 г (97%) от съединението в заглавието.
Пример 534В
Етилов 2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат
Съединението от Пример 534А (12.5 г) и 5-(нитровинил)-1,3бензодиоксол (13.1 г, 20% излишък) се суспендират в смес от 75 мл THF и 13 мл iPrOH. Добавя се DBU (0.25 г) и сместа се разбърква 30 минути при стайна
522 температура. Допълнително се добавя 0.1 г DBU и разтворът се разбърква 1 час. Разтворителите се отделят под вакуум; добавя се толуол заедно със солен разтвор, съдържащ 3 мл концентрирана HCI. Сместа се екстрахира двукратно с толуол; органичните вещества се изсушават над MgSO4. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, използвайки СН2С12 за елюиране. Добив 75%. Този материал (17.4 г ) се смесва с 35 г Raney никелов катализатор (измит) в 250 мл EtOAc. Сместа се разклаща 18 часа при налягане от 4 атм във водородна среда. Разтворът се концентрира под вакуум; остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел, елюирайки с 4% EtOAc в СН2С12. Добив 10.13 г = 66%. Продуктът се смесва с 26 мл THF и 50 мл EtOH; добавят се 2.18 г NaBrH3CN заедно с незначително количество бромкрезолзелено като индикатор. На капки се добавя разтвор на концентрирана HCI/EtOH в съотношение 1:2, до pH при зелено-жълто; след като цветът се стабилизира, реакционната смес се бърка допълнително 20 минути. Разтворителите се отделят във вакуум; остатъкът се разбърква със смес от толуол и разтвор на КНСО3. Органичната фаза се промива с вода и солен разтвор и се изсушава над MgSO4. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с EtOAc/хексани в съотношение 2:1. Добив 5.92 г (58%) смес от транс-транс и цис-транс изомери в съотношение 2:1.
Пример 534С
Етилов (2Ή ЗН 45)-2-(З-флуоро-4-мето ксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат
Към рацемичния аминоестер по-горе (15.0 г, 38.8 ммола ), разтворен в 75 мл метиленхлорид и охладен в ледена баня се добавя Вос анхидрид (9.30 г, 42.7 ммола). След 2 часа разбъркване при стайна температура, разтворът се концентрира във вакуум; остатъкът се разтваря в 50 мл етанол и се третира с разтвор от 3.75 г натриев хидроксид в 19 мл вода. Разтворът се загрява до
523 пълно разтваряне на съставките. След 2 часа разбъркване при стайна температура, разтворът се концентрира и отново се разрежда в 200 мл вода. Същият се екстрахира със 75 мл диетилов етер. Етерният слой се екстрахира с 40 мл вода. Събраните водни фази се подкисляват със 7.5 г оцетна киселина и сместа се разбърква до образуване на твърдо вещество . То се филтрува, измива се с вода и се разтваря в метиленхлорид. След като се изсуши с натриев сулфат, разтворът се концентрира и остатъкът кристализира от етер:хексан в съотношение 1:1 до получаване на 15.99 г продукт, точка на топене 200-203 °C (90% добив). Суровата киселина се суспендира в 80 мл етилов ацетат и се обработва с 4.00 г (33.1 ммола) (S)-(-)а-метилбензиламин. След загряване, при което се разтваря киселината, се добавят 80 мл етер. С претриване със стъклена пръчка се предизвиква кристализация на продукта. Твърдите частици се филтруват и измиват с разтвор на етер-етилацетат до получаване на 8.22 г сол (81% добив, на базата на 50% максимално превръщане), точка на топене 165-168 °C. След провеждане на еднократна кристализация, хирален HPLC анализ с използване на Regis Whelk-О колони показва повече от 99,5% е.е. Солта се разтваря в 500 мл 36% HCI в етанол, при което се формира бяло твърдо вещество. Получената суспензия се загрява 16 часа при 52 °C. След като се концентрира във вакуум, към нея се прибавя толуол и се разбърква 30 мин с калиев бикарбонат във вода. Толуолът се отделя, остатъкът се изсушава (Na2SO4) и концентрира. Хроматография върху силикагел при елюиране с 33% хексан - 67% етилов ацетат води до получаване на 6.9 г (99%) от отделения аминоестер.
Пример 534D
Етилов (2Я,ЗЯ.45)-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -(2(М-пропиламино)етил)-пиролидин.-32карбоксилат
524
Съединението от Пример 534С се разтваря в 1,2-дибромоетан (10 мл за 1 г изходно вещество ), добавят се диизопропилетиламин (1 мл за 1 г изходно вещество ) и Nal (100 мг за всеки 1 г изходно вещество) и сместа се разбърква 1 час при 100 °C. Добавя се толуол и сместа се измива с бикарбонат. Разтворителите се концентрират и полученият черен остатък се подлага на хроматографира върху силикагел, елюирайки с хексан-етилов ацетат в съотношение 4:1 до получаване на М-(2-бромоетил)пиролидин (8592%). Това съединение реагира с п-пропйламин (3.5 екв.) и Nal (10% от теглото на бромида) в етанол (5 мл за 1 г бромид) и се загрява 2 часа при 80 °C. Добавя се толуол и сместа се измива с бикарбонат, суши се (Na2SO4) и се концентрира. След това се добавя допълнително толуол, който се отделя във вакуум, за да се отстрани първичният амин. Остатъкът се разтваря в хептан и се филтрува, за да се отдели евентуално количество от неразтворими вещества. Желаният продукт (86-93% добив ) се получава след концентриране на разтвора . Продуктът се използва за следващия етап без пречистване.
Пример 534Е
1-Пентансулфонил хлорид
В 250-милилитрова облодънна колба, с изтеглен нагоре широк светъл отвор, се поставя 1-пентансулфонова киселина, натриева сол (Юг, 57.5 ммола). Добавя се тионилов хлорид (20 мл), при което се отделя газ и се формира бяло твърдо вещество. Сместа се загрява 3 часа при 60 °C. Разтворителите се отделят във вакуум, добавя се толуол, който също се отделя във вакуум до получаване на остатък от SOCI2. Този остатък се фракционира между СН2С12 и ледена вода, след което органичният слой се изсушава върху Na2SO4. Суровият продукт се пречиства чрез дестилация ( т. кипене 54-56 °C @ 0,5 mm Hg) до получаване на бистро масло, 61 % добив.
Пример 534F
525 (2/?.ЗД43)-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(кЗ-бензодиоксолх5-ил)Ъ
Съединението от Пример 534 D (200 мг, 0.43 ммола) се разтваря в 5 мл CH3CN, последователно се добавят 100 мг (2 екв.) Ν,Ν-диизопропилетиламин и 72.8 мг(1.2 екв.) 1-пентансулфонилов хлорид,след което полученият разтвор се разбърква 30 минути при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в EtOAc. Разтворът се измива с концентриран разтвор на NaHCO3, 1N Н3РО4 и солен разтвор, изсушава се върху Na2SO4 и се изпарява до получаването на жълтеникаво маслообразно вещество, което се пречиства чрез хроматографски анализ върху силикагел, елюирайки с 40% EtOAc/хексан до получаване на 220 мг продукт (85 %). Този естер се разтваря в 5 мл EtOH, към който се добавя разтвор на NaOH (46 мг, 3 екв.) в 2 мл Н2О. Тази смес се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум при ниска температура (по-малко от 40 °C). Добавят се вода (10 мл) и етер (50 мл), след което етерният слой се екстрахира с 5 мл вода. Водният екстракт се екстрахира отново с етер, след което се неутрализира с оцетна киселина. Този разтвор се екстрахира двукратно с етер. Етерната фаза се изсушава (Na2SO4) и се концентрира във вакуум. Добавят се EtOAc (1 мл) и етер (1 мл) до разтваряне на продукта и на капки се добавя хексан до получаването на бяло твърдо вещество. Същото се събира и изсушава във вакуум до получаване на 125 мг от съединението в заглавието.
Пример 534Н (2/?.3/?.4£>)-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил).1-(2.-(1Чг пропил-М-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
хидрохлоридна^од
526
Свободният амин се разтваря в iPrOH, като се добавя незначителен излишък от HCI в iPrOH и разтворът се концентрира във вакуум. Добавя се допълнително IPA, като разтворът се разрежда. Полученото лепкаво вещество се разбърква с етер през нощта, при което се получава бял прах, който се събира чрез филтруване и се изсушава през нощта във вакуум при 60 °C. Добив 95%.
Пример 535
Съединенията в Таблица ЗС могат да се получат посредством методите, представени в Примерите по-горе.
Таблица ЗС
527
528
Ο
^Ί ο
ο
i
529
530
531
•-СООН
ШММ
532
533
534
O
Ο
•micooh
CH;
535
i
536
537
538
539
“OCrT1
-«COOH
L>0
101
·, •'.ypiyinl'jg
540
541
542
124
543
136
I
*\-«COOH
ο k ч?
544
144
-'Ί'χΓΓΐ
145
7 *7
<*γ* f*v*
У-соон ο L. Усоон
0-9 0-0
СНдС /ъ-J
i
545
CH;
546
154 155
156 157
160 161
162 ho>X*>4<N^z,^N
164
547
165 h2n^x-zN'J^
-соон
166
''Ί fl?4 \-oCOOH
166
5М
548
550
CH;
191
55.1
202 'V χόη
204
•MICOOH
206
i
553
554
555
i
CH
556
557
g
558
559
258
Os
259
260 НС<Х---иСООН
264
ί
6θ
266 г
Αν.
267
268
269
271
270
272
273
561
J
274
276
278
Ο
280
563
292
296
564
565
306
307
CHg
312
314
ТтЗСНз
66
315 хугт «исоон
Ο-О
316
317
319
i ί
CH;
Cl
568
336
-1ICOOH ffл o·
ΗΟ^χ^Ν
569
342 343
345
Н3 HjYQrV'i
з
570
571
356
355 ^Хен, ’ )ОН
Оз
358
360
;н3 =1'ТУГ'
361
572
362
363
364 365
366
367
573
373
374
375
Рьснз
SmCOOH
Hl.
>ΐ'^'Γι
Cl
377
ιμΜΜ··Μ·
378 379
380
9«
381
382 383
387
386
576
I
hiiCOOH
577
408
578
413
415
419
418
η •мСООН
Oo
CHgl
421
423
580
426 427
429 ft
-«COOH (/ л
π
581
434
435 ΗΑθΎτ
-«СООН
440
Ο
441
582
442
444
-iCOOH
448
449
b'
o*583
584
585
466
467
469
471
472 473
474
478
480
586
481 r\>
^Τΐ •НСООН f A
Чу
587
485 Vo
s'
\н«СООН
Гкп
Чз
487
1 jn4°
^Ч-мСООН
<Уо
4j
58?
589
498
499
500 с
о 1
N-
501
Γ'νw„ Γ^Ν--
J 0 /
\-iCOOH Η2Ν^Χ*^ΐίΧ^Ν* Ο 1*. V-MCOOH
Ο-ο K,j СНдС Ο-ο ζν
I
590
506 507
509
591
592
522
523
524
525 ·—>
'ΧΧΓ’ί iCOOH
Q;
ΤΊίΧη^
MiCOOH
527
529
593
530
536
595
546
549
548
551
550
553
552
596
556
558
560
597
598
570
XT
572 ά;
γη
•мСООН
571
575
577 •••iCOOH ο
Η2ΝΧ^Νγχ^Ν
Ο
599
600
6οι
594
595
Л гк
A
CH3I «3
596
597
598 сн31
600
6•шСООН '0
J аАо
CH3<
599
ΤΊ0ΟΓΤ
ICOOH (_Vo awK-J
X
А «ШСООН *о
J
601
J ΐ
602
602
604
606
I
608
603
611
613
617
604
619
621
I
623
625
605
шммм·
606
634
635
636 ο I
СНзСГЪ-^
638
641 ao иСООН
CH3<
Oo
607
642
643 w'X?n
γχ?η сн3<
--MCOOH
ft
649
648
608
609
610
667
666
668
669
---Ί
I ο I
670
672 •ο
-ЮООН
-СООН
L>o
671
-ICOOH '•нСООН
Oo
У
673 •*ЮООН ;π?η
-ЮООН
L>o
Oo
611
675 xm
HC<x^zN
680
677
679
681
Ο
612
682 683
686 637
613
693
692
ο
695
694
1^4
Ο
696
614
мм··
Mt
615
708
Ο
Ο
710
712
I
616
715
717
Ο чСООН
720
617
ci
725
727
618
729
730
ο
F
619
736
737
738 ο
h.
739
740
742 .
I
o
Ο
i
620
748
A
-iCOOH
O-o
750
621
753 х
755
759
758
622
i
623
768
769 H!N^^YvGooh ο
CH3I
770 771
773
775
624
777 <х
778
779
780
782
781
ΗΟ^χ^Ν
Ο
625
784
786
788
790
626
793 'ГХУЮ
795
797
799
627
628 i
808
809 fl η
810
812
814
Ο
811
813
815
629
817
819
823
Ύ
ГХГГТ s F ο
-<COOH сн3<
зо
824
826
828
830
631
632
840
842
844
847 h2nz^xx*zN'jz*4nбзз
634
856 857
858
859
860
861
862
863
35
|М>|ШИ111ИММ бзб
872
874
875
876
878 879
637
638
888
889
891
890
892 'Ά
P’o >-*соон
Qj
894
639
897
899
903
640
904
Ο '
906
Q;° •Q
905
I Ж
-COOH
910
641
913
915
918
-1:-=--==-‘ΓΥΗΙ'ΟΑ
642
643
933
934
935
i
936 >00
938 ’••COOH f Y
4j
940
O
942
644
937
939
941
943 ΗΧ?Γΐ
-«COOH
O
-COOH (
-••COOH
-«COOH o
o г-соон (/ \V
4?
i
645
945
Η
947
ο
949
948
951
950
ι
952
646
H2NX4-*Xs^N'JX4N
954
-чСООН
СНз<
Оо >Gi
958
6^7
961
963
965
967
Ο
Ο
η2μχ^ζ^*χΝ γΎ ο
-iCOOH
648
976
978
980
649
Ο
Ο
Ο
Ο
Ο
I
Ο
-ICOOH
982
650
651
994
995
I
Ο
-«COOH
997
996
H2^rz^-Z^^N'JXXN
999
CH31
-.tCOOH
652
1008
1010
653
1009
1013
1015
654
1016
1018
-ПУП
1020
655
1024 1025
656
1032
1034
i
657
1046
1047 α
α >-«соон
-•COOH
CH;
CJ-o сн.
658
1049
1051
1052 1053
1054
1055
659
660
1064
1065 ο i GN 2>·*ΟΟΟΗ \Уо
1067 Ο
H2Nx^4-z'N'Jx^hr' \-wCOOH
1069 Чз <πι
I ο 1 V у-гоои .
Чз
661
1073
1075
1076
1077
ON >*ICOOH
Qj
1078
1079 x^4zN'liz'Y*S-cooH 0 </ РХУ'Ри-сб0Н
CH3I rvJ
Q°
СНзСТО662
1081
1082
Ο
ο
1084
1083
663
1089
1091
Л ^-«COOH
сн^с
1093
664
1097
1100
1099
ON
A
1101
O r
Λν
665
1104
1106
Ci
1108
666
1112
1114 Ο
I
0 й 2”СО°Н Κ
1116
1113
667
1121 ο
н
1124
1127
1126
Ο
Ο
668
1132
1134
1135
669
1136
1144
1145
1146
1151
671
1152 r
ΎχτΥη Нсоон
Λν
1154
1156
1158
672
1161
A
чуп
1168
673
1169
1171 . >· v^cr
1172
Η2Νχ,4^χΝ'^ζ 4Ν
1174
ь
XsiN
CF^I \ssN
-COOH (/ \
Cl
I
CH;
Oo
1176
61k
1178 b
\ssN •MiCOOH
CH
1179
1180
λ.
\>N
1181
1183 f V
CH3O
1182
675
676
1192
1194
1196
1197
N •иСООН ίΜ
1198 1199
i
677
A
1201
1200
1202
1203
1204
1205
I
678
1210
1212
1214
i
679
1218
1217
1220
1222
Η2Ν-4_Χ,'·^ΧΝ^||-ζ'^ν
Ο
ο
Ο -Ο
-COOH ο U Л-СООН
3-0 Ο-ο
Ο
N
•нСООН
680
681
1233
1235
683
1249
1251
-«соон
i
682
684
1263
685
CH
686
1273
1278
687
688
1288
1290
1292
1293
1294
1295
•.-М л..
689
1297
1299
1300 ’ 1301
-COOH
A
CH;
1302
690
1304
Ώ χτη
1306 'S4Z^4°xN'jz*4n
1308
1310 .a
Ο Η=Ν^^Νχ>
Ο
1311 ι
н ο
1305
1309
691
692
1320
1323
693
1328
1332 °=ό ^ίΥγό -COOH λν
1334
ΗΟ^χ^Ν
694
1336
1340
1342 ο
1338
-нСООН
695
1345
-•COOH
C>o
1348
1349
1350
1351
696
1353
1355
1357
1359
1358
697
1360
1361
nyn xm
1365
-ICOOH
1367
698
1373
1375
699
1377
1379
1381
1383
700
1388
1390
701
1392
1393
1394
1395
1396
1397
1399
702
703 ϊ·
1413
I
704
1416
1419
1418
1420
1421
1422
1423
705
• ί
1429
706
1433
1438
707
1441
1442 <-N 1443 Q
r
r Л-iCOOH i o L 2*COOH
Q-o s CHi Ho /V
1444 1445
1446 1447
,аайИ1МИМ
708
1453
1452
•Ύ
-COOH
1455
709
1461
1463
710
1466
1468
1470
711
1474
Ο '
1476
Ο
СООН
712
1480
1487
713
1489
1491
CH;
714
1496
1497
1498
1599
1500
715
716
717
1524
1526
Cl kJ
-<COOH
Q-o '-fcj
1527
718
719
1536 • o
С
1538 1539
СНзС Cl
г Ο
<yn> *соон \-COOH
Λ Υο fYo
скр V CHgC <bJ
1540 CH3Q 1541 CH3Q
^γοτΥΐ kJ ’иСООН voY?
kJ •COOH
CH·
Rr
CH;
Q-o >4j
1542
CH3l 'JX^fj^S-«COOH kJ
-юоон
720
1545
1645
1647
1548
1549
'^niiiiWiw
721
1552
1554
1556
AY
1558
«СООН
722
723
1573
1574
724
1577
1579
1582
---Ί ο
α°
ο α°
Ρ
Ο
ο α°
1581
CI
725
-1 awaMiMi
НШ
726
1592
1593 a°
ο
728
1609
729
1616
1617
CH,
ΎΧίΧί •иСООН
Чз
1618
1619
1620
1622
1623
730
1625
1627
1629
731
1632
1634
1636
1637
1639
733
Η·
ПИСЙЙП!
734
735
1664
1665
1667
1669
1671
1673
1675
1677
1678
737
1680 χ^ CH
1681
1683
1682
CH
Ο
-COOH
1685 ί·
1684
738
1693
739
74o
1704
1705
Жп
1706
1707
1708
Y χχ
СНз<
-nrypi
-tCOOH
1710
1709
N.
O I-<соон
CH;
o
1711
741
1712
1713
1715
1718 1719
742
1726
743
1728
744
1736
1738
1740 χτπ
Ч1СООН
-tCOOH
1743
I ηνΑ?0
J o A /
\-COOH Л-«СООН
rv
< /O \ /Ό
4?
745
1744
1746
746
1752
1753
1754
1755
1756
1757
I
ΗΝ*4ΐΟ
1759
1758 J-,O H/N ·θ
I O'
--- 0 i. A-iCOOH
Ko
CH3I \_z o /^V
I Υ
747
1760
1762
1763
-uCOOH
HNT^
-uCOOH
1764 /
1765
1766
J..0 ΗΝ-^'ο
•мСООН ο
'Ύ НЛУЛ
1-Ρ •ъ nyn
ο •ρ •ο
iMiWtMWW
748
1768
1770
1771
• >1772 o
•«COOH
1774
l.o *o
O
-•COOH
749
1776
1779
1780 i
1781
Hl
Lo •MiCOOH
Lo ·
Ό.
(/ V /
Пример 536 /2S,3/7,45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1.3-бензодиоксол-5-ил)1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонО-ва киселина
Пример 536А
Етилов 5,5-диметил-З-оксооктаноат
Като се използва общата процедура от Cahiez et all., Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990) се получава етилов 3,3-диметилхексаноат. Към разтвор на 63.8 г (370 ммола) от това съединение в 400 мл етанол, охладен до 0 °C, се добавя разтвор на 30 г NaOH в 150 мл вода. Полученият разтвор се нагрява до стайна температура и се разбърква през нощта. Разтворителите се отделят под вакуум; остатъкът се поглъща в 700 мл вода и се екстрахира двукратно с етер/хексани в съотношение 1:1. Водният слой се подкислява до pH 3 с 1 N HCI и се ектрахира двукратно с хексани. Събраните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Проба от 20.2 г (150 ммола) от суровия продукт се разтваря в 150 мл THF; за контрол на отделянето на газ на порции се добавят 27.3 г 1,1‘ - карбонилдиимидазол. Междувременно 33.4 г калиев етилмалонат и 13.4 г магнезиев хлорид се поставят в 350 мл THF (при механично разбъркване отгоре) и се нагряват до 50 °C в продължение на 3 часа. Тази смес се охлажда до стайна температура и към нея се добавя горният подкиселен разтвор на имидазолид . Получената суспензия се разбърква през нощта. След това се добавят етер (600 мл), хексани (600 мл) и воден разтвор на 1 N фосфорна киселина (500 мл) и получената смес се разбърква още 30 минути. Водната фаза се отделя; органичната фаза се промива последователно с бикарбонат (2 х), вода и солен разтвор. Органичните вещества се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на 30.2 г (95% добив) безцветна течност.
751
Пример 536В
4-Метокси-6-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол
З-Метоксипиперонал (50.0 г) се смесва със 71.9 мл нитрометан в 250 мл оцетна киселина. Добавят се 36 г амониев ацетат и сместа се нагрява до 50 °C в продължение на 4 часа. Разтворителите се отделят под вакуум; остатъкът се поглъща във вода и се разбърква 20 минути. Полученият разтвор се филтрува, филтърът се се промива с вода и етер, при което се получават 51.8 г жълто твърдо вещество.
Пример 536С
Етилов транс, тра//с-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението от Пример 536А (6.42 г, 30 ммола) се смесва с 5.79 г от съединението от Пример 536В в 40 мл THF. Добавя се DBU (0.5 мл) и сместа се разбърква 6 часа при температура на околната среда, по време на което тя се оцветява в червеникавокафяво и се хомогенизира. Разтворителите се отстраняват под вакуум; остатъкът се усвоява в EtOAc и се промива последователно с воден разтвор на 1N фосфорна киселина и солен разтвор. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Този остатък се разтваря в 50 мл THF, добавят се 12 г катализатор Raney Nickel (последователно измит с вода и етанол), след което се добавят 10 мл оцетна киселина. Получената смес се хидрира при 4 атмосфери водород, докато се установи покачване на водорода (~3часа). Катализаторът се отстранява чрез филтруване, разтворителите се отделят под вакуум. Полученият остатък се разтваря в 90 мл етанол/THF в съотношение 2:1, добавят се 30 мг индикатор бромкрезолзелено и 30 мл 1N натриев цианоборхидрид в THF. Добавя се бавно на капки концентрирана солна киселина за довеждане на pH до пункта на превръщане на индикатора, над 1 час. Разтворът се разбърква през нощта при стайна температура.
752
Добавя се бикарбонат и разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се фракционира между вода и EtOAc. Органичната фаза се промива с вода (2х) и солен разтвор., след което се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се разтваря в 100 мл ацетонитрил, добавят се 10 мл Hunig's основа и разтворът се нагрява при 40 °C през нощта. След отделянето на разтворителите под вакуум се получават 5.0 г жълтеникаво масло.
Пример 536D
Етилов 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат
Съединението от Пример 536С (2.0 г) се смесва с 4 мл триетиламин в 40 мл THF, добавят се 2.0 г д и-три-бутилд и карбонат и сместа се разбърква 5 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се прехвърля в 60 мл етанол. Добавя се воден разтвор на натриев хидроксид (10 мл, 2.5 N разтвор) и полученият разтвор се разбърква през нощта. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се разтваря във вода, след което се провежда екстракция с етер. Водната фаза се подкислява с воден разтвор на 1N фосфорна киселина и се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на 1.0 г безцветно масло. Проба от този материал (0.734 г, 1.58 ммола) се смесва с 0.35 г пентафлуорфенол и 0.364 г EDAC в 5 мл DMF. Полученият разтвор се разбърква 1 час при стайна температура, след което се излива в 50 мл 0.6 М разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира (3x15 мл) с етер. Събраните етерни екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на шуплеста маса, която се разтваря в 5 мл THF и се охлажда до 0°С. Едновременно с това 0.418 г (2.37 ммола) А-4-бензил-2-оксазолидинон се смесват с ~0.1 мг пиреноцетна
753 киселина в 5 мл THF и се охлаждат до 0 °C. Добавя се N-бутиллитий (1.6 М в хексани) до червено оцветяване (задържане ~ 10 секунди) и разтворът се разбърква 10 минути. Този разтвор се прехвърля в разтвор на пентафлуорфенилов естер и полученият разтвор се разбърква 40 минути при 0 °C. Разтворителите се отделят под вакуум, остатъкът се усвоява в бикарбонат и се екстрахира с етер (3 х 10 мл). Събраните етерни екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Суровият продукт , представляващ смес от диастереомери се разделя чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с хексани/EtOAc при градиент 4:1 -+3:1-»2:1, с което се получават 423 мг бързовъртящ се и 389 мг бавновъртящ се диастереомери. Бързовъртящият се диастереомер се разтваря в 2 мл 2.0 М разтвор на натриев метоксид м метанол (прясно приготвен, съдържащ 5% обемни метилформиат) и се разбърква 16 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се фракционира между етер и 1 N воден разтвор на натриев хидроксид. Етерният слой се промива със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с хексани:ЕЮАс в съотношение 4:1. Полученият материал се разтваря в 5 мл TFA и се разбърква 1 час при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се суспендира в бикарбонат и се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се промива със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум до получаване на 98 мг продукт.
Пример 536Е /25,ЗЯ,45/-2-(2,2-ДиметиАпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
754
Съединението от Пример 536D (48 мг) се смесва с 35 мг от съединението от Пример 501А в 3 мл ацетонитрил, добавят се 0.5 мл Hunig's основа и разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се фракционира между EtOAc и 1N воден разтвор на фосфорна киселина. Органичният слой се промива с бикарбонат и солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с хексани:ЕЮАс в съотношение 2:1. Полученият продукт се разтваря в 4 мл етанол, добавя се 1 мл 2.5 N воден разтвор на натриев хидроксид и полученият разтвор се разбърква през нощта при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, остатъкът се прехвърля във вода и се екстархира с етер. Водната фаза се подкислява до pH 3 с 1N воден разтвор на фосфорна киселина и се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до безцветно масло. Лиофилизирането с ацетонитрил/0.1% воден разтвор на TFA дава 56 мг бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) d 0.81 (s, ЗН), 0.84 (s, ЗН), 0.93 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09-1.38 (m, 8H), 1.451.59 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.15 (dd, J=6.9 Hz, 10.0 Hz, 2H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.72 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, J=10.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.41 (brm, 1H), 594 (s, 1H), 6.52 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.8Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ и m/e 533. Аналитично изчислено за C30H48N2O6 0.7 TFA: C, 61.57; H, 8.01; N, 4.57. Установено: C, 61.59; H, 8.20; N, 4.63.
Пример 537
72S.3/?, 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(М,м-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбо-но.ва киселина
755
Пример 537А
Етилов транс, тра/ус-2-(2,2-диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Съединението в заглавието се получава съгласно процедурите в Пример 536С, замествайки 4-метокси-6-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксола със съединението от Пример 501В (5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол).
Пример 537В
Етилов /'25,ЗН457-2-(2,2-диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат
Съединението от Пример 537А (6.8 г) се разтваря в 100 мл етер и се добавят 1.6 г разтвор на (в)-(+)-бадемена киселина в 60 мл етер като общият обем се довежда до ~ 200 мл. Разтворът се захранва с кристални зародиши и сместа бавно се разбърква през нощта. Получените кристали се събират чрез филтруване и рекристализация от етер/EtOAc до получаване на 1.8 г бяло твърдо вещество. Този материал се фракционира между бикарбонат и етер, етерният слой се промива със солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум до получаване на енантиомерно чист продукт (>98% е.е.).
Пример 537С /2£3/?.4$/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава от съединението в Пример 537В съгласно процедурите в Пример 536Е. 1Н NMR (CDCI3, 300MHz) d 0.800.99 (m, 15H), 1.10-1.37 (m, 8H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 2H), 3.483.12 (m, 5H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 4.28
756
4.4 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8Hz, 1H). MS (АРСГ) m/e 503 (M+H)+.
Пример 538 /'25.3Н457-2-(2.2-Диметилпентил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-((М-пРОПОКСИ.
Н-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова^киседина
Пример 538А
N-Boc-N-бутил-О-алилхидроксиламин
Хидрат на О-алилхидроксиламинхидрохлорид (5.0 г) се разтваря в THF (15 мл). Този разтвор се охлажда до 0 °C в ледена вана. Добавят се диизопропилетиламин (8 мл) и диЧ-бутилдикарбонат (10.0 г). Сместа се разбърква 1 час при 0 °C, след което ваната се отстранява, реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква през нощта. Разтворителят THF се отделя под вакуум, а остатъкът се усвоява в EtOAc (25 мл) и се промива последователно с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл). Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се сгъстява до светложълто масло (6.5 г). Този суров продукт се разтваря в безводен THF (25 мл) и разтворът се охлажда до 0°С в ледена вана. Добавя се на порции натриев хидрид (1.5 г, 60% дисперсия в масло) за около 5 минути. Получената смес се разбърква 30 минути при 0 °C. Към нея се добавя се на капки 1-йодбутан (4.1 мл). Реакционната смес се разбърква 1 час при 0 °C, след което се разбърква при стайна температура през нощта. Разтворителят THF се отделя под вакуум, а остатъкът се усвоява в EtOAc (50 мл) и се промива последователно с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл). Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на светложълто масло, което се пречиства чрез
757 пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 5% EtOAc/хексани до получаване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (6.0 г).
Пример 538В
N-бутил-М-пропоксиаминтрифлуорацетат
Съединението от Пример 538В (6.0 г) се разтваря в EtOAc (100 мл). Добавя се 10% паладий върху въглен (0.5 г) и сместа се продухва с азот. Азотната струя се сменя с водород и сместа се разбърква 6 часа при стайна температура. Катализаторът се отделя чрез филтруване през целитов филтър, а разтворителите се отделят под вакуум до получаване на жълто масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 5% EtOAc/хексани до получаване на безцветно масло (5.8 г). Проба от получения продукт (1.15 г) се разтваря в СН2С12(5 мл) и се охлажда в ледена вана. Добавя се трифлуороцетна киселина (3 мл) и разтворът се разбърква на студено два часа. Разтворителят се отделя под вакуум, като се внимава разтворът да не се нагрее повече от температурата на околната среда. Остатъкът, съдържащ значително количество TFA, се използва без пречистване.
Пример 538С
N-Бутил-М-пропокси-бромацетамид
Солта, получена в Пример 538В (0.60 г), се разтваря в ацетонитрил (5 мл) и се охлажда до -20 °C. Добавя се бавно Hunig’s основа (5.5 мл) и след това бромацетилбромид (0.5 мл) на капки за повече от 5 минути. Разтворът се разбърква 30 минути при -20 °C. Охлаждащата вана се отстранява и разтворът се разбърква 6 часа при стайна температура. Разтворителят се отделя под вакуум, а остатъкът се усвоява в EtOAc (50 мл) и се промива
758 последователно с вода (1 х 25 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл). Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на тъмнооранжево масло (0.65 г), което се използва без пречистване.
Пример 538D /25,ЗЯ, 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((М=пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението от Пример 537В реагира със съединението от Пример 538С съгласно процедурите в Пример 536Е.
Пример 539 /25,ЗЯ, 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-((№пропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 539А
И-пропил-М-пропокси-бромацетамид
Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 538А-С като се замества йодбутана в Пример 538А с йодпропан.
Пример 539В [2S, 3R, 4SJ-2- (2,2-Д иметилпентил) -4- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - ((Nпропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава като съединението от Пример 537В реагира със съединението от Пример 539А съгласно процедурите в Пример 536Е.
759
Пример 540 /25,ЗЯ 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-мет.Ркси-1,3-бензодиоксол-5=ИА)-1-((Мпропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението от Пример 536D реагира със съединението от Пример 538С съгласно процедурите в Пример 536Е.
Пример 541
45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((Мпропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението от Пример 536D реагира със съединението от Пример 539А съгласно процедурите в Пример 536Е.
Пример 542 /25,ЗЯ, 45/^-(2,2гДим-е_тилпент-Згенил)-_4-(1.,3-бензодиокссл-5-ил)£Ь((Н: пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 542А транс-Етилов З.З-диметил-4-хексеноат
Смес на 4-метил-3-пентен-2-ол (7.4 г, 74 ммола), триетилов ортоацетат (13.6 мл, 74 ммола) и пропионова киселина (0.28 мл, 3.7 ммола) се нагрява 7 часа при 150 °C. След това този продукт се подлага на дестилация при обикновено налягане (200-220 °C) до получаване на 5.0 г суров естер във вид на безцветно масло.
gtetwii
760
Пример 542B
Етилов транс, транс-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(1.З-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат
Съединението в заглавието се получава съгласно процедурите в Пример 536А и 536С като се замести етиловия 3,3-диметилхексаноат в Пример 536А със съединението от Пример 542А и 4-метокси-6-(2нитровинил)-1,3-бензодиоксола в Пример 536С със съединението от Пример 501В (5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол).
Пример 542С
Етилов /28.3/7.48/-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-илЬ пиролидин-3-карбоксилат
Съединението от Пример 542В се превръща по процедурата, описана в Пример 537В.
Пример 542D /28,ЗЯ,48/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((ЬЕ пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението от Пример 542С реагира със съединението от Пример 538С съгласно процедурите в Пример 536Е.
Пример 543 [2S,3R, 48/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -((Nпропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина iirtfrtinw
761
Съединението от Пример 542С реагира със съединението от Пример 539А съгласно процедурите в Пример 536Е.
Пример 544 /25,ЗЯ,45/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7гметокси-1,3-бензодиоксолг5-ил)-1((N-пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Пример 544А
Етилов тра/ус, тра//с-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1.3бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-З-карбоксилат
Съединението в заглавието се получава съгласно процедурите, описани в Пример 536А и 536С, замествайки етиловия 3,3-диметилхексаноат в Пример 536А със съединението от Пример 542А.
Пример 544В
Етилов [2S,3Rf45/-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1.3бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-З-карбоксилат
Съединението от Пример 544А се превръща съгласно процедурата, описана в Пример 536D.
Пример 544С /25,ЗЯ. 45/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1((N-пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина
Съединението от Пример 544В реагира със съединението от Пример
538С съгласно процедурите в Пример 536Е.
762
Пример 545 /2S,ЗЯ, 45/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-±3бензодиоксол-5-ил)-1-((М-пропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил);
Съединението от Пример 544В реагира със съединението от Пример 539А съгласно процедурите в Пример 536Е.
Пример 546 /'25.3Я,457-2-(2-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[М-4т хептил-М-(2-метил-3-флуорфенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
Пример 546А
Етилов транс, транс-2-(2-(2-пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-илЬ пиролидин-3-карбоксилат . Съединението в заглавието се получава съгласно процедурите в Примери 536А и 536С, замествайки 3,3-диметилкапроновата киселина в Пример 536А със съединението от Пример 519А.
Пример 546В
Етилов /2S, ЗЯ, 45/-2-(2-(2-пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-З-карбоксилат
Съединението от Пример 546А (1.5 г) се разтваря в СН2С12 (25 мл). Добавя се ди4-бутилдикарбонат (0.9 г) и разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се усвоява в EtOAc (50 мл), промива се с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл). Органичният
763 слой се суши с натриев сулфат и се сгъстява под вакуум до получаване на сурово масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с EtOH/EtOAc/хексани в съотношение 1/10/10 и се получава безцветно масло (1.5 г). Това масло се разтваря в EtOH (10 мл) и се добавят 50% разтвор на NaOH (0.5 мл) и вода (5 мл). Сместа се разбърква през нощта при стайна температура. Разтворителите се изпаряват под вакуум, а остатъкът се поглъща в EtOAc (25 мл) и се подкислява с 1N Н3РО4 (10 мл). фазите се разделят, като органичната такава се суши с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на бяло полутвърдо вещество (1.3 г). Проба от получената Вос-защитена аминокиселина (0.9 г) се разтваря в DMF (5 мл). Добавят се (з)-фенилаланинол (0.32 г), HOOBt (0.33 г) и EDCI (0.40 г) и разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Добавя се вода (50 мл) и сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 25 мл). Органичните екстракти се събират, промиват се с вода (2 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл),след което се сгъстяват до получаване на жълто масло. Чрез TLC се установява присъствието на два диастереомерни продукта. Диастереомерните амиди се разделят чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с EtOH/EtOAc/хексани в съотношение 1/12/12 до получаване на бързовъртящ се (450 мг) и бавновъртящ се изомери (400 мг). Бързовъртящият се изомер (400 мг) се поставя в 6N HCI и се кипи на обратен хладник през нощта. Разтворителят се изпарява, а остатъкът се усвоява в толуол (75 мл) и се сгъстява. Това се повтаря двукратно до получаване на кафяво твърдо вещество, което се разтваря в EtOH (50 мл). Добавя се 4 N HCI/диоксан (10 мл) и разтворът се кипи на обратен хладник през нощта. Разтворителят EtOH се изпарява , а остатъкът се усвоява в EtOAc и по-нататък се обработва с наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), солен разтвор (1 х 50 мл) и се концентрира до получаване на кафяво твърдо вещество. Пламъчната хроматография на това вещество със силикагел и елюирането с 30% EtOH/EtOAc дават смес от продукти (130 мг), която
764 съдържа приблизително 70% от желания материал. Сместа се влага понататък без допълнително пречистване.
Пример 546С да.ЗЯ.4£/-2-(2-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[[ N-4хептил-М-(2-метил-3-флуорфенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението от Пример 546В реагира със съединението от Пример 508Е съгласно процедурите в Пример 536Е.
Пример 547 /25.3/?.457-2-(4-Метоксифенил )-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{ (Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
Пример 547А
М-бутил-4-хидроксибутирамид
Към 30 мл (390 ммола) g-бутиролактон се добавят 45 мл (455 ммола) n-бутиламин. Разтворът се нагрява 1.5 часа при 85 °C, след което излишният n-бутиламин се отделя под вакуум. Продуктът кристализира при стоене до получаване на около 62 г безцветно, лесно топимо твърдо вещество.
Пример 547В
М-Бутил-4-хидроксибутилов хлорацетамид
Към 3.40 г (91.9 ммола) охладен с лед разтвор на LiAIH4 в 90 мл THF се добавят на капки, при разбъркване 2.4 мл 98% H2SO4 . След като престане отделянето на мехури се добавят 4.7 г от съединението от Пример
765
547А в 10 мл THF. Сместа се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 24 часа, след което се охлажда в ледена вана и се утаява с последователно добавяне, на капки, на 1.7 мл Н2О и 17 мл 25% тегл./об. воден разтвор на NaOH. Получената бяла утайка се филтрува и промива с около 50 мл THF. Събраните филтрат и промивен разтвор се концентрират до 3.85 г масло. Към охладен с лед разтвор на този материал в 35 мл етилов ацетат се добавя разтвор на 5.0 г (29.2 ммола) хлороцетен анхидрид в 10 мл етилов ацетат. Разтворът се разбърква 30 минути при 0 °C, след което се екстрахира с наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 х 25 мл), 2М NaOH (1 х 25 мл), 5% NH4OH (1 х 25 мл), 1М HCI (1 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл), суши се над MgSO4 , филтрува се и се концентрира във вакуум до масло. Този продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с диетилов етер: метанол в съотношение 98:2 до получаване на 1.52 г (31%) безцветно масло.
Пример 547С
Етилов /2$3/?,457-2-(4-метоксифенил)-4-(1 гЗ-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-Н-(4-хидроксибутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбоксилат
Към 1.52 г (6.85 ммола) от съединението от Пример 547В се добавят 2.75г (7.44 ммола) етилов [2S,3R,45у-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат (получен чрез неутрализация на съединението от Пример 501G), 10 мл DMSO и 2 мл Ν,Νдиизопропилетиламин. Разтворът се разбърква 22 часа при стайна температура, след което се излива в 100 мл вода и се екстрахира с диетилов етер (3 х 25 мл). Събраните етерни екстракти се промиват с вода (1 х 25 мл), 4% (об./об.) Н3РО4 (1 х 25 мл), наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл), сушат се над MgSO4 , филтруват се и се концентрират до масло. Последното се пречиства чрез хроматография със
766 силикагел, елюирайки с диетилов етер:метанол в съотношение 98:2 до получаване на 3.0 г (79%) безцветно масло.
Пример 547D
Етилов /25,3/?,457-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-М-(4-бромбутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-Към 2.80 г (5.05 ммола) охладен с лед разтвор на съединението от Пример 547С в 27 мл диетилов етер се добавят 1.4 мл (10 ммола) триетиламин и след това 0.58 мл метансулфонилхлорид. Образува се бяла утайка и получената суспензия се разбърква 20 минути при 0 °C. Реакционната смес се разрежда със 75 мл диетилов етер, след което се екстрахира с наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 х 25 мл), 5% NH4OH (2 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл), суши се над MgSO4 , филтрува се и се концентрира до 3.0 г безцветно масло. Към този продукт в 45 мл DMF се добавят 6.0 г (69 ммола) LiBr. Реакционната смес се нагрява до около 50 °C и се охлажда постепенно. Разтворът се разбърква при температура на околната среда 4 часа, след това се излива в 450 мл вода и се екстрахира с диетилов етер (3 х 100 мл). Събраните етерни екстракти отново се екстрахират с вода (1 х 100 мл) и солен разтвор (1 х 100 мл), сушат се над MgSO4, филтруват се и се концентрират във вакуум до масло. Последното се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с диетилов етер:петролев етер в съотношение 3:1 до получаване на 2.65 г (90%) безцветно масло.
Пример 547Е /25.3Я,457-2-(4-Метоксифенил )-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{ (Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
767
Към разтвор на съединението от Пример 547D (0.825 г, 1.34 ммола) в 3 мл етанол се добавят 5 мл 4.07М диметиламин в етанол. Полученият разтвор се кипи на обратен хладник 75 минути, след което разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с дихлорметан/метанол в съотношение 9:1. Полученият материал се усвоява в 5 мл 1.4 N NaOH в етанол/вода (5:1) и се разбърква 14 часа при температура на околната среда. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се поглъща във вода и pH се установява на 6-7 с 1М HCI (необходими ~ 7 мл ). Сместа се екстрахира с EtOAc (3 х), след което водната фаза се концентрира под вакуум. Остатъкът се промива Зх с ацетонитрил, а събраните промивни порции се филтруват през целит и се концентрират до получаване на 596 мг бяло шуплесто вещество.
Пример 548 /25,ЗЯ, 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 547, замествайки в Пример 547С със съединението от Пример 537В (етилов /25,ЗЯ,45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3карбоксилат).
Пример 549 /25.3Я· 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[(М-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
768
Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 547, замествайки в Пример 547С със съединението от Пример 536D (етилов /23,ЗЯ,437-2-(2,2-диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-пиролидин-3-карбоксилат).
Пример 550 723,ЗЯ,437-2-(2.2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(Ь1:·· бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 547, замествайки в Пример 547С със съединението от Пример 542С (етилов /23,3/?,437-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3карбоксилат).
Пример 551
72S.3/?,437-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1.3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 547, замествайки в Пример 547С със съединението от Пример 544А (етилов /2в,3/?,437-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат).
Пример 552 [2S.3R, 437-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N,hkiH(nбутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина
769
Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 1, замествайки със съединението от Пример 541С (етилов [2S,3R,4S]-2-(2,2диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат).
Пример 553 /25.3Я,45/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М,М-ди(п-бутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова_киселина
Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 1, замествайки със съединението от Пример 544В (етилов [2S,3R,4SJ-2-(2,2диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3карбоксилат).
За индикация на това, че съединенията, описани в настоящето, действат на свързването на ендотелинови рецептори, служи оценяването на способността на тези съединения да изместват ендотелина от неговия рецептор.
Опит за определяне свързването към ЕТД рецептор
Получаване на мембрани от MMQ клетки
MMQ [MacLeod/MacQueenLogin клетъчна линия (пролактин, отделящ се като екстракт от хипофизни клетки на плъхове)] клетки от 150 мл захранваща култура се отделят чрез центрофугиране ( 10 минути при ЮООхд), след което се хомогенизират в 25 мл 10М разтвор на Hepes (pH 7.4), съдържащ 0.25 М захарозен и протеазен инхибитори ( 3 мМ EDTA, 0.1 мМ PMSF и 5 мкг/мл пепстатин А) чрез микроултразвуков деструктор за клетки (Kontes). Сместа се центрофугира 10 минути при ЮООхд. Горният слой
770 центрофугат се събира и се центрофугира 60 минути при 60000 хд. Утайката се ресуспендира в 20 мМ Tris, pH 7.4, съдържащ горните протеазни инхибитори и се центрофугира отново. Крайната монолитна маса се ресуспендира в 20 мМ Tris, pH 7.4 , съдържащ протеазни инхибитори и се съхранява при -80 °C до употребата й. Протеиновото съдържание се определя чрез опит с био-радиоактивно белязани протеинови връзки.
[12SI] ЕТ-1 свързване към мембрани
Опитите за определяне на свързването се извършват в 96-гнездови микротитраторни плочи, предварително обработени с 0.1% BSA. Мембраните, получени от клетките, се разреждат до около 100 гънки в буфер В (20 мМ Tris, 100 мМ NaCI, 10 мМ MgCI2, pH 7.4, с 0.2% BSA, 0.1 мМ PMSF, 5 мкг/мл пепстатин А, 0.025% бацитрацин и 3 мМ EDTA) до крайна концентрация 0.2 мг/мл протеин. В проби за сравнение в продължение на 4 часа при 25 °C се инкубират мембрани (0.02 мг) с 0.1 пМ [1251] ЕТ-1 в буфер В (краен обем 0.2 мл) в присъствието на небелязани ЕТ-1 с нарастваща концентрация или изпитвано съединение. След инкубацията се извършва разделяне на несвързаните лиганди от свързаните чрез вакуумно филтруване като се използват филтри от стъклофибърни ленти в носители с PHD клетки (Cambridge Techmflfgy, Inc., МА), последвано от промиване на филтърните ленти 3 пъти със солен разтвор (1 мл). Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 1 мкМ ЕТ-1. Стойностите са дадени в Таблица 4. Показано е инхибирането в проценти при концентрация 1 тМ. Данните показват, че съединенията от изобретението се свързват към ендотелиновия рецептор.
771
Таблица 4
Данни за свързването
Пример Инхибиране на ЕТд при Пример ήο Инхибиране на ЕТд при
1 мкМ 1 мкМ
1D 96.4 34 95.5
2 58.4 35 91.8
3 42.2 36 94.5
4 78.2 37 47.9
5 95.1 38 100.0
6В 34.9 39 83.6
7 63.4 40 94.8
8 53.7 41 89.9
9 69.2 42 95.2
10 66.1 43 99.2
14 86.6 44 91.3
15 84.8 45 85.4
16 96.0 46 90.4
17 73.9 47 95.1
18 97.3 48 96.3
19 90.3 52 84.0
20 80.9 54 64.6
21 56.3 55 50.5
22 86.3 56 34.3
23 85.9 57 93.2
26 83.0 58 81.9
27 61.2 59 70.8
28 63.8 60 42.8
29 85.3 61С 90.6
30 80.0 62 94.1
31В 93.6 63 92.0
772
Пример <$> Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ Пример $ Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ
64 95.0 98 86.8
65 82.8 99 92.1
66 87.7 100 76.8
67 96.3 101 89.2
68 84.6 102 75.2
6.9D 37.4 103 69.0
70 62.7 .104 98.0
71 81.4 105 98.6
72С 80.7 106 90.0
73С 96.3 107 97.2
74 95.6 109 96.8
75С 95.3 110 94.4
76 93.1 111 101.8
79 100.4 112 94.9
80 89.4 113 94.3
82 90.3 114 86.2
83 85.0 115 88.4
84 65.3 116 79.3
86 52.6 117 95.2
87 62.4 118 93.2
88 84.3 119 86.6
89 84.6 120 99.5
91С 91.6 121 98.6
92С 107.4 122 95.3
93С 59.2 125 97.2
95D 82.Г 126 91.7
96 86.1 127 91.4
97 89.0 128 95.4 ·
773
Пример % Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ Пример % Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ
123 89.7 156 92.6
124 91.0 157 83.8
129 100.1 158 91.8
130 91.0 159 36.2
131 89.5 160В 80.3
132 90.0 161 93.6
133 88.6 162В 91.5
134 92.2 163 90.6
135В 77.7 164 98.6
136 79.4 165 54.1
138 83.0 166 91.6
139 98.6 167 94.4
140 106.3 / 291 100.0
141 92.8 293 89.8
142В 78.7 294 77.7
143 20.6 295 93.0
144 78.2 296 87.1
145 32.4 297 84.4
146 25.0 298 93.3
147 73.0 299 90.4
148 94.7 300 96.1
149 84.6 301 96.7
150 93.6 302 86.6
151 80.5 . 303 87.2
152 86.9 304 89.7
153 97.1 305 87.4
154 80.2 306 93.3
155 92.7 307 92.2
77^
% Инхибиране $ Инхибиране
Пример на ЕТд при. 1 мкМ Пример на ЕТд при 1 мкМ
308 93.0 351 99.0
309 80.7 352 96.2
310 87.1 353 73.7
311 92.3 354 79.3
312 88.2 355 100
313 96.3 356 93.5
314 86.0 357 96.3
315 82.7 358 62.7
316 74.0 359 94.7
317 68.5 360 93.7
318 79.0 361 92.8
319 79.0 362 94.1
320 82.2 363 82.3
322 95.6 365 59.2
323 91.3 - 366 91.5
324 95.0 367 71.0
334 88.0 368 94.6
335 84.1 370 84.3
340 94.0 371 97.2
341 87.4 372 91.6
342 89.9 373 92.9
343 98.7 374 91.4
344 95.6 375 97.8
345 86.6 376 90.2
346 * 88.9 377 85.6
348 0 91.3 378 91.1
349 73.0 379 90.7
350 92.1 380 99.0
775
% Инхибиране % Инхибиране
Пример на ВТд при Пример на ЕТд при
1 мкМ 1 мкМ
381 95.7 408 100
382 96.8 409 89.4
383 91.4 410 91.4
384 79.4 411 93.5
385 86.2 412 86.4
386 47.8 413 99.5
387 98.7 414 91.4
388 69.2 415 87.3
389 100 416 86.4
390 98.2 417 98.7
391 45.6 418 100
392 93.7 420 100
393 100 421 100
394 97.8 ' 422 96.6
395 79.8 . 423 89.1
396 98.7 424 85.8
397 100 425 90.8
398 90.0 426 97.2
399 59.9 427 100
400 93.0 428 100
401 96.5 429 100
402 80.5 430 94.1
403 96.1 431 99.1
404 95.4 432 95.5
405 * 86.4 433 99.6
406 е 94.5 434 100
407 100 435 97.8
776
Пример ήο Инхибиране на ВТд при 1> мкМ Пример Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ
436 100 459 97.4
437 100 460 91.6
438 94.3 461 99.6
439 94.3 462 98.3
440 100 463 96.1
441 98.3 464 97.1
442 100 465 95.1
443 100 466 94.2
444 100 467 93.6
445 98.1 468 88.7
446 97.8 469 98.7
447 96.9 470 100
448 97.4 . 471 100
449 100.0 475 91.6
450 99.7 476 82.3
451 100 477 80.1
452 100 479 96.5
453 94.4 495 95.9
454 96.8 496 92.7
455 99.1 497 83.7
456 95.3 498 81.6
457 88.9 499 68.5
458 93.4 с 500 55.7
777 % Инхибиране
Пример на ЕТд г
1 мкМ
502 95.7
503 97.0
504 97.1
505 95.8
506 99.7
507 99.3
508 97.6
509 100
510 100
511 99.2
512 98.9
513 98.0
514 100
515 99.1
516 99.7
517 94.1
518 96.3
519 99.1
520 97.4
521 100
523 99.0
524 99.2
525 100
526 100
527 96.6
* 528 ' 98.3
529 98.1
531 99.8
532 100
533 97.9
536 100
537 97.2
778
По-нататък е показана ефективността на описаните съединения като функционални антагонисти на ендотелин, измерена е способността на тези съединения да инхибират ЕТ-1-индуцирана фосфатодилинозитолна хидролиза.
Определяне на Фосфатодилинозитолна (PI) хидролиза
MMQ клетки (0.4 х 106 клетки/мл) се маркират с 10 pCi/mL [3Н] миоинозитол в RPMI в продължение на 16 часа. Клетките се промиват с PBS, след което се инкубират с буфер А, съдържащ протеазни инхибитори и 10 мкМ LiCI в продължение на 60 минути. Тези клетки се инкубират с тестваните съединения 5 минути и след това се активират с 1 пМ ЕТ-1. Активирането чрез ЕТ-1 се прекъсва с добавянето на 1.5 мл разтвор на хлороформ-метанол в съотношение 1:2 (об./об.) Общото количество инозитолни фосфати се екстрахира след добавяне на хлороформ и вода, при което се достигат крайните пропорции хлороформ-метанол-вода като съотношение 1:1:0.9 (об./об./об.) по начина, описан от Berridge (Bifchem. J. 2Q6_587-595 (1982)). Горната водна фаза (1 мл) се запазва и от нея се отмерва малка порция (100 мкл). Останалата част от водната проба се анализира чрез разделна хроматография, като се използува анийонобменна смола AG 1- Х8 (био-радиоактивна). 1С50 е такава концентрация на тестваното съединение, която води до инхибиране на ЕТ- индуцирано нарастване в PI превръщане с 50%. Резултатите от горното изследване ясно показват, че съединенията действат като функционални ЕТ антагонисти.
779
Таблица 5
Фосфатодилинозитолна (PI) хидролиза
Пример 1СЧО мкМ
1D 0.025
14 0.017
15 0.010
16 0.009
18 0.009
19 0.024
30 0.001
31В 0.002
43 0.0001
46 0.002
47 . 0.0005
48 0.0004
291 0.0098
Ъоо 0.0012
534 0.05
553 0.0004
Таблица 6
MMQ клетки, свински церебрални тъкани ( известни като съдържащи ЕТВ рецептори) и яйчникови клетки от китайски хамстери (СНО), непрекъснато трансфектирани с човешки ЕТА или ЕТВ рецептор, се хомогенизират в 25 мл 10 мМ Hepes (pH 7.4), съдържащ 0.25 М захарозен и протеазен инхибитори [50 мМ EDTA, 0.1 мМ PMSF , 5 мкг/мл пепстатин А и 0.025% бацитрацин] като се използва микроултразвуков клетъчен дисруптор. Сместа се центрофугира 10 минути при 1000 хд. Горният слой се отделя и центрофугира 60 минути при бООООхд. Утайката се ресуспендира в 20 мМ Tris, pH 7.4, съдържащ протеазен инхибитор и се центрофугира отново.
780
Крайната монолитна маса от мембрани се ресуспендира в 20 мМ Tris, pH 7.4, съдържащ протеазни инхибитори и се съхранява за употреба при -80 °C. Протеиновото съдържание се определя чрез опит с био-радиоактивно белязано свързване на протеините.
Опитите за определяне на свързването се провеждат в 96-гнездови микротитраторни плочи, предварително обработени с 0.1% BSA. Мембраните, получени от клетки се разреждат до околоЮО гънки в буфер В (20 мМ Tris, 100 мМ NaCI, 10 мМ MgCI2, pH 7.4 с 0.2% BSA, 0.1 мМ PMSF, 5 мкг/мл пепстатин А, 0.025% бацитрацин и 50 мМ EDTA) до крайна концентрация 0.2 мг/мл протеин. В проби за сравнение е извършва инкубиране на мембрани (0.02 мг) с 0.1 пМ [1251] ЕТ-1 ( за ЕТА опита в MMQ или СНО клетки се трансфектира с човешки ЕТА рецептор) или [1251] ЕТ-3 (за ЕТВ опита в свински малък мозък или СНО клетки се трансфектира с човешки ЕТВ рецептор) в буфер В (краен обем 0.2 мл) в присъствието на нарастваща концентрация на тестваното съединение в продължение на 3 часа при 25 °C. След инкубацията се извършва разделяне на свързаните лиганди от несвързаните такива чрез вакуумно филтруване през филтър от стъклофибърни ленти в носители на PHD клетки (Cambridge Techmflfgy, Inc., МА), последвано от промиване на филтърните ленти 3 пъти със солен разтвор (1 мл). Неспецифичното свързване се изчислява като средна стойност от поне две определения на разделянето. Данните показват селективността на съединенията от изобретението спрямо свързването към ендотелиновите рецептори.
Таблица 6
Селек- Селек-
Пример ρΕΤ-Α р-ЕТ-А рЕТ-В тивноет hET-A ЬЕТ-В тивноет
№ /$>Ъ0 1С5О 1С 5о /гА/рВ 1С5О 1С50 /нА/нВ
1мкМ/ /»«М/ /иМ/ съотно- /нМ/ /нМ/ съотно-
шение/ шение/
502 95.7 3.0 71,000 23,000
503 97.0 1.4 50,000 35,000 0.92 52,000 56,000
504 97.1 3.1 >100,000 >32,000 4.е >100,000 >21,000
781
505 95.8 2.0 60,000 30,000 5.7 68,000 12,000
506 99.7 3.2 >100,000 >31,000 3.0 61,000 20,000
507 99.3 3.0 >100,000 >33,000 1.63 >100,000 >60,000
508 97.6 1.9 45,000 23,000 2.1 51,000 24,000
509 100 0.56 30,000 53,000 0.51 23,000 45,000
510 100 0.50 35,000 68,000 1.0 1 1,000 1 1,000
51 1 99.2 0.81 N.D. 0.60 15,000 25,000
512 98.9 0.42 >80,000 >190,000 0.58 60,000 >102,000
513 98.0 0.30 8,800 29,000 0.36 14,000 37,000
514 100 1.0 26,000 26,000 0.36 9,800 29,000
515 99.1 1.6 >62,000 . »' >37,000 6.7 >100,000 >15,000
516 99.7 0.71 29,000 40,000 1.8 37,000 21,000
517 94.1 1.0 30,000 30,000 0.43 12,000 29,000
518 96.3 1.3 85,000 63,000 0.31 38,000 124,000
519 99.1 0.38 14,000 36,000 0.23 19,000 83,000
520 97.4 0.20 28,000 130,000
782
521 100 • 0.67. 37,000 54,000
523 99.0 0.42 360 880 0.33 290 880
524 99.2 0.79 1.700 2,100 0.82 890 1,100
525 100 8.2 560 70
526 100 42 — — 17 7,400 440
527 96.6 7.9 10,000 1,300
528 98.3 11 43,000 3.800
529 98.1 3.6 6,300 1,700 -
531 99.8 1.2 — — 0.71 870 1,200
532 100 5.1 3,200 630
533 97.9 76 7,900 100 40 22,000 560
534 0.12 0.36 3.0 0.08 0.28 3.5
536 100 0.52 17,000 33,000 0.92 52,000 56,000
537 97.2 0.96 5,900 6,200 0.23 1,900 8,200
552 97.3 0.78 7100,000 7125,000 1.0 >96,000 >96,000
553 100 0.26 42,400 160,000 0.29 39,500 136,000
Определяне на протеиново свързване в плазма
Изходен разтвор от тестваното съединение в 50% етанол (2 мг/мл) се разрежда 10 х в PBS. 0.4 мл от този вторичен изходен разтвор се добавят към 3.6 мл свежа плазма и се инкубират 1 час при стайна температура. 1 мл проба от тази инкубирана смес се прехвърля в епруветка за центрофужно ултрафилтруване. Пробата се центрофугира в турбина приблизително 2
783 минути и филтратът се изхвърля. Пробата се центрофугира още 15-30 минути, след което 100 мкл от ултрафилтратът се прехвърлят в микро HPLC фиал, съдържащ 150 мл HPLC подвижна фаза и се разбърква много добре. 50 мкл проба се впръскват и чрез HPLC анализ се определя концентрацията на лекарството в ултрафилтрата като се сравнява спрямо стандартна проба, получена при същите условия, но без наличие на плазма.
Концентрациите в ултрафилтрата се изчисляват по калибровъчна крива, а протеиновото свързване (РВ) се изчислява по формулата:
%РВ = [ 1 - (Cu/Ci)] * 100% където Си е концентрацията в ултрафилтрата, a Ci е началната концентрация в плазмата. Свързаното съединение в проценти е дадено в Таблица 7.
Таблица 7
Пример #43 >99.5 % свързано
Пример #530 78% свързано
Пример #531 92% свързано
Пример #532 96.8% свързано
Пример #533 82.6% свързано
Доказано е в литературата (Wu-Wong et al., Life Sci. 1996, 58, 1839-1847 и в изложеното в настоящето, че съединенията, които са много силно свързвани в протеин показват намалена ефикасност in vitro в присъствие на плазмени протеини. Намаляване на in vitro ефикасността може да се изрази съответно в редуциране на in vivo ефикасността. Би могло да се очаква, че ендотелинен антагонист, който има редуцирано протеиново свързване, ще бъде по-малко чувствителен към този ефект и по такъв начин ще бъде поефикасен като in vivo средство.
Способността на „редуцирано протеиново свързващи“ ендотелинови антагонисти да показват увеличена активност в присъствието на албуминен
784 серум се доказва чрез следното изследване: Записват се серии от криви на свързване за даден антагонист, при което всеки експеримент се провежда в присъствието на албуминен серум с нарастваща концентрация.
Протокол от изследвания за изменението на индуцирано в албумин свързване: Пробите за свързване се извършват в 96-гнездови микротитраторни плочи, предварително обработени с 0.1% BSA, ако не е указано друго. Мембраните се разреждат в буфер В (20 мМ Tris, 100 мМ NaCI, 10 мМ MgCI2, pH 7.4, 0.1 мМ PMSF, 5 мкг/мл пепстатин А, 0.025% бацитрацин и 3 мМ EDTA) до крайна концентрация 0.05 мг/мл протеин. Добавят се като индикатор различни концентрации човешки албуминен серум (HSA). В сравнително изследване се инкубират мамбрани с 0.1 нМ [1251] ЕТ в буфер В (крайна концентрация 0.2 мл) при нарастващи концентрации на небелязани изпитвани лиганди в продължение на 4 часа при 25 °C. След инкубиране несвързаните лиганди се отделят от свързаните чрез вакуумно филтруване през филтър от стъклофибърни ленти в носители на PHD клетки (Cambridge Techmflfgy, Inc., Watertown, МА), последвано от промиване на филтърните ленти 3 пъти със солен разтвор (1 мл). Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 1 μΜ ЕТ-1.
Фигура 1А
--------г- '1 I 1 | 1 1 , I10“ 10” 10· 10* 10* 10*
Пример 43, М
98$ протеинова връзка
785
Фигура IB
-20+— -----------,-----------,----------10 10” 10 10* 10* 10*
Фигура 1^
•20 | , , , , t - , I
10* 10” 10 10« 10« 10«
Пример 531,Μ 92'/, протеинопа връзка
Пример 530 , Б
78Л протеинова връзка фигура 1
Инхибиране на [1251] ЕТ-1 свързване към човешки ЕТА рецептор чрез ЕТА антагонисти. Всяка крива е определена в присъствието на 0%, 0.2%, 1% или 5% HAS като изпитванията са изпълнени по описания по-горе начин. Резултатите са представени като % от контролно свързване с [1251] ЕТ-1 свързване в отсъствие на антагонист, дефинирано като 100%. Всяка точка представлява стойността ( + стандартно отклонение) от три определения.
Както се вижда от фигура 1А, съединение със силна протеинова връзка (Пример 4 >98%) показва промяна надясно в кривата на свързване (към намаляване ефективността) при нарастващи нива на албумина. Съединението от Пример 531 (фигура 1В), при което протеиновото свързване се редуцира до 92%, показва съществено намаление на това изместване надясно; изместването е изцяло елиминирано при съединението
786 от Пример 530 (фигура 1С), където протеиновото свързване се редуцира до
78%. Този опит показва, че редуцирането в протеиновото свързване преминава в нарастваща ефективност в присъствие на плазмени протеини и предполага, че такива съединения могат да показват усилена in vivo активност.
Разглежданата редукция на протеиновото свързване при съединения, които запазват висок афинитет към ендотелиновите рецептори, показва притъкмяване към местоположението на „базовата“ функционалност (група, която носи положителен заряд при физиологичното pH).
Такива съединения проявяват също така повишаване на разтворимостта във водни разтвори, както се вижда по-долу (Таблица 1) в опит, в който се измерва максималната разтворимост във водна среда при различно pH и около 25 °C. Тези резултати показват, че съединенията, които съдържат заредени с товар групи в страничната амидна верига, проявяват нарастваща разтворимост при значима стойност на pH.
Таблица 8
pH [Пример 43] (мг/м [Пример 531] (мг/
5.1 0.08 >3.3
6.5 0.51 >3.4
7.1 0.99 3.54
7.6 1.14 3.55
Настоящето изобретение осигурява съединения със слабо протеиново свързване, имащи нарастваща in vivo и in vitro активност като фармацевтични средства. Също така настояще·^ изобретение осигурява съединения, които показват, че афинитетът на хидрофобните киселини към плазмен протеин може да бъде редуциран чрез прикрепващ
787 противоположен товар към биологично приемлива позиция. Например, протеиново свързване се редуцира чрез притъкмяване към „базова функционалност (група, която носи положителен заряд при физиологичното pH) в страничната амидна верига (виж формула, в която R3 има амидна странична верига).
Настоящето изобретение обхваща съединения, имащи формула XII:
където
Z е -C(Rw)(Rig)- или -С(О)-, където R1B и R19 са независимо избрани от водород и нисш алкил;
п е 0 или 1;
R е -(CH2)m- W, където m е цяло число от 0 до 6 и W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN , (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо,
788 (I) -C(O)NHS(O)2R16 > където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе,
NHSOjCFj
Rt и R2 са независимо избирани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил,
789 диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaJfRbJN-Rcc- , където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R4 и R2 са различни от водород;
R3 е (a) R4-C(O)-R5 -, , R4-C(O)-R5-N(R6)-, където Rs е (i) ковалентна връзка, (Н) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) NiR^-Re- или -Rea -N(R2o)-R8- където Re и R^ са независимо избирани от група, състояща се от алкилен и алкенилен и R20 е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или (v) -O-Rg- или R9a-O-R9 , където Rg и Rga са са независимо избирани от (1) водород, (2) нисш алкил, (3) халоалкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил, (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси,
790 (16) аминоалкил, (17) триалкиламиноалкил, (18) алкиламиноалкил, (19) диалкиламиноалкил и (20) карбоксиалкил, (21) (циклоалкил)аминоалкил, (22) (цикАоалкил)алкиламиноалкил, (23) (хетероцикъл)аминоалкил, (24) (хетероцикъл)аминоалкил, с условието, че поне единият от Rn и Ri2 е избиран от хетероцикъл, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, триалкиламиноалкил, карбоксиалкил, (циклоалкил)аминоалкил, (циклоалкил)алкиламиноалкил, (хетероцикъл)аминоалкил и (хетероцикъл)алкиламиноалкил, или фармацевтично приемлива тяхна сол.
Предпочитани съединения, имащи редуцирано протеиново свързване, са представени в Таблица 9А, където R може да бъде избиран от заместителите, представени в Таблица 9В.
Таблица 9А
791
792
793
Таблица $В >
H3CNHX‘'—Νγ^ . ° ,
HjCNH^^^zs^Ny/
Ο
H3CNH4xX-^z.N4y/ о
Ж , ζΑ/ΝκζΧ/Νγ7. 10
H3CNH 3 у·—V*
Ο
Xx-N-sz Hy* 9 Η ο η
iCrVz н
1^ н о о
—vz ο
Η .
Y^KyZ 1 ο , z^zNyZ Ο ,Η^Ί f
Vp^^NyX.
’ Ο
Ν Η н .
yN^zx./x^Ny--/.
Н,М~М><А о
Ο
Ж , '*νζ ο ο
(CHj^A—
HaN^zx^NyX
Ο ,
(НзС^^Н^ 29 Ο
......
(HjChN η,ν——NVZ . ο (H3ChNxz~xX'xzNyz>i.
О
О
Аа ”Ά о
♦ о (СНзЪН^^Адх (HaCfaN (CHjhN (CHjhN
794
о о
о.
' Н
50HN J “bp) 1
56^0
SdCHjN^
За целите на настоящето изобретение терминът „(циклоалкил)аминоалкил“ , използван в настоящето, се отнася за циклоалкилна част, прикрепвана към изходното съединение чрез аминоалкил.
795
Терминът „(хетероцикъл)аминоалкил“ използван в настоящето, се отнася за хетероциклична част, прикрепвана към изходното съединение чрез аминоалкил. Примери за (хетероцикъл)аминоалкил включват (пиридин)аминопропил, (бензофуран)аминопропил, (тетрахидропиран)аминоетил и подобни.
Терминът „(циклоалкил)алкиламиноалкил“ се отнася за циклоалкилна част, прикрепена към изходното съединение чрез алкиламиноалкил. Примери за (циклоалкил)алкиламиноалкил включват (циклохексан)етиламинометил, (циклопентан)метиламиноизопропил и подобни.
Терминът „(хетероцикъл)алкиламиноалкил“, използван в настоящето, се отнася за хетероциклична част, прикрепвана към изходното съединение чрез алкиламиноалкил. Примери за (хетероцикъл)алкиламиноалкил включват (пиридин)етиламинопропил, (бензофуран)метиламиноизобутил, (тетрахидропиран)метиламиноетил и подобни.
Способността на съединенията от избретението да снижават кръвното налягане може да бъде доказана съгласно методите, описани в Matsumura et all., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) и Takata et all., Clin. Exp. Pharmacol. Phiysiol. IQ 131 (1983).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват конгестивна сърдечна недостатъчност може да бъде доказан по метода , аписанв Marguliesq et all., Circulation 82 2226 (1990).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват исхемия на миокарда може да бъде доказана по метода, описан вс! Watanabe et all., Nature 344 114 (1990).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват коронарна ангина може да бъде доказана по метода, описан в Heistad, et all, Circ. Res. 54 711 (1984).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват церебрален вазоспазъм може да бъде доказана по методите, описани в
796
Nakagomi, et all., J. Neurosurg. 66 915 (1987) или Matsumura, et all., Life Sci. 49 841-848 (1991).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват церебрална исхемия може да бъде доказана по метода, описан в Hara et all., Euro.ean. J. Pharmacol. 19Z: 75-82, (1991).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват акутна ренална недостатъчност може да бъде доказана по метода, описан в Kon, et all., J.CIin. Invest. 83.1762 (1989).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват хронична ренална недостатъчност може да бъде доказана по метода, описан в Benigni et all., Kidney Int. 44 440-444 (1993).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват стомашни язви може да бъде доказана по метода, описан в Wallace, et all., Am. J. Physiol.^56 G661(1989).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват индуциране от циклоспорин нефротоксикоза може да бъде доказана по метода, описан в Kon, et all., Kidney Int. 37 1487 (1990).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват индуцирана от ендотоксини токсикоза (шок) може да бъде доказана по метода, описан в Takahashi et all., Clinical Sci. 79 619 (1990).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват астма може да бъде доказана по метода, описан в Potvin и Varma, Can. J. Physiol. And Pharmacol. 67 1213 (1989).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват индуцирана от трансплантация атеросклероза може да бъде доказана по метода, описан в Foegh, et all., Atherosclerosis Z8 229-236 (1989).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват атеросклероза може да бъде доказана по методите, описани в Bobik et all., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) и Chobanian, et all., Hypertension 15 327 (1990).
797
Способността на съединенията от изобретението да лекуват LPLсвързани с липопротеин разтройства може да бъде доказана по метода, описан в Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват пролиферативни заболявания може да бъде доказана по методите, описани в Bumchman ЕТ и СА Brookshire, Transplantation Proceed. 23 967-968 (1991); Yamagishi, et all., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993) и Shichiri, et all., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991). Пролиферативни заболявания включват пролиферация на гладък мускул, органична склероза, цероза на черния дроб, синдром на старчески респираторен дистрес, идиопатична кардиомиопатия, лупус еритематозис, диабетична ретинопатия или други ретинопатии, псориазис, склеродерма, простатна хиперплазия, кардиална хиперплазия, рестеноза, последвана от артериално увреждане или други патологични стенози на кръвоносните съдове.
Способността на съединенията от изобретението да лекуват акутна или хронична пулмонарна хипертензия може да бъде доказана по метода, описан в Bonvallet et all., Am. J.Physiol. 266 H1327 (1994). Пулмонарната хипертензия може да се асоциира с конгестивна сърдечна недостатъчност, митрална стеноза на клапите, емфизем, фиброза на белия дроб, хронично обструктивно пелмонарно заболяване (COPD), акутен синдром на респираторен дистрес (ARDS), височинна болест, химическо проявление или може да бъде идиопатия.
Способността на съединенията от изобретението да лекуват плалететна агрегация и тромбоза може да бъде доказана по метода, описан в McMurdo et all., Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват ракови заболявания може да бъде доказана по метода, описан в Shichiri et all., J. Clin. Invest. SZ1867 (1991).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват IL-2 (и друг цитокин) междинна кардиотоксикоза и разтройства на съдовата
798 пропускливост може да бъде доказана по метода, описан в Ulemm et all.,
Proc. Nat. Acad. Sci. 02 2691 (1995).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват носисепсия може да бъде доказана по метода, описан в Yamamoto et all., J.
Pharmacol. Exp. Therap. 2Z1156 (1994).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват колити може да бъде доказана по метода, описан в Hogaboam et all., (EUR. J. Pharmacol. 309,261-269 (1996)).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват исхемично-репурфужно увреждане при бъбречна трансплантация може да бъде доказана по метода, описан в Aktan et all., (Transplant Int 1996,9, 201207).
Способността на съединенията от изобретението да лекуват ангина, пулмонарна хипертензия, болест на Raynaud и мигрена може да бъде доказана по метода, описан във Ferro и Webb (Drugs 1996,51,12-27).
Съединенията от настоящето изобретение могат да се използват под формата на соли, производни на неорганични и органични киселини. Тези соли включват, без това да бъде ограничение следните: ацетат, аргинат, цитрат, аспарагинат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат.хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидрокси-етансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, никотиноат, 2-нафталинсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3фенилпропаноат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, р-толуолсулфонат и ундеканоат,. Също така основата, съдържаща нитрогрупи може да бъде кватернерна с такива средства като халогенид на нисш алкил, като метилов, етилов, пропилов и бутилов хлорид, бромиди и йодиди; диалкилови сулфати като диметилов, дибутилов и диамилов сулфати, дълги халогенирани вериги като децилов, лаурилов,
799 миристинов и стеринов хлориди, бромиди и йодиди, аралкилови халогениди като бензилов и фенетилов бромиди и подобни. Получаваните от тях продукти са водно или маслено разтворими или диспергируеми.
Примери на киселини, които могат да бъдат използвани за създаване на фармацевтично приемливи киселинни притъкмителни соли, включват такива неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и органични киселини като оксалова киселина, бадемена киселина, сукцинова киселина и лимонена киселина.
Основни притъкмителни соли могат да бъдат получени in situ по време на окончателната фаза на изолиране и пречистване на съединенията с формула (I) или отделно чрез реакцията на функцията на карбоновата киселина с подходяща основа като хидроксид, карбонат или бикарбонат на фармацевтично приемлив метален катион, или с амоняк, или органичен първичен, вторичен или третичен амин. Такива фармацевтично приемливи соли включват, без това да бъде ограничение, катиони на алкалните и алкалоземни метали като натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, алуминиеви соли и подобни, също така нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и аминни катиони, включващи, но без това да е ограничение амониев, тетраметиламониев, тетраетиламониев, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин и подобни. Други характерни органични амини, подходящи за получаването на основни притъкмителни соли, включват диетиламин, етилендиамин, етаноламин, диетаноламин, пиперазин и подобни.
Съединенията от изобретението са особено полезни за антагонизиране на ендотелини при човека или други млекопитаещи. В допълнение, съединенията от настоящето изобретение са особено полезни ( пр хората и други млекопитаещи) за лечение на хипертония, акутна или хронична хипертония, болест на Raynaud, конгестивна сърдечна недостатъчност, миокардна исхемия, реперфужно увреждане, коронарна ангина, церебрална исхемия, церебрален вазоспазъм, хронично или акутно
800 бъбречно увреждане, нестероидни антивъзпалителни лекарствени средства, индуциращи гастритни възпаления, предизвикани от ендотоксини токсикози, астма, туморни или пролиферативни заболявания, включващи пролиферация на гладките мускули, органична склероза, цироза на черния дроб, синдром на старчески респираторен дистрес, идиопатична кардиомиопатия, лупус еритематозис, диабетна ретинопатия или други ретинопатии, псориазис, склеродерма, простатна хиперплазия, сърдечна хиперплазия, рестеноза или други патологични стенози на кръвоностине съдове, липопротеинови LPL-свързани разтройства, атеросклероза индуцирана от трансплантация или атеросклероза при обща, тромбоцитна агрегация, тромбоза, ракови заболявания, рак на простатата, IL-2 или друга цитокинна междинна кардиотоксикоза и пермеабилитетни разтройства и носисепсия, по-специално костна болка, асоциираща се с рак на костите.
Общата дневна доза, предписвана на пациент за еднократен или на части прием, може да бъде в количества , например от 0.001 до 1000 мг/кг телесно тегло за деня или повече, обикновено 0.1 до 100 мг/кг при орален прием или 0.01 до 10 мг/кг за парентерално приложение. Дозирането на съставни части може са се състои от минималните количества до достигане еднокрантно на дневната доза.
Количеството активна съставна част може да бъде комбинирано с носещи материали за изработване на единична дозировка и може да варира в зависимост от обекта на лечение и специфичната форма за приложение.
Подразбира се, обаче, че специфичното ниво на дозата за всеки отделен пациент ще зависи от различни фактори, включващи специфичната активност на използваното съединение, възрастта, теглото, общото здравословно състояние, пол, диети и време на приложение, начина на приложение, степента на отделяне, комбинацията с други лекарства, тежестта на специфичното заболяване, подлежащо на терапия.
Съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат орално, парентерално, сублингуално, чрез инхалация със спрей, ректално
801 или локално във форми за приложение, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки и разтворители по желание. Локалното приложение може, също така , да включва употребата на трансдермално прилагане като трансдермални мазила или йонофореза. Терминът „парентерално“ , използван в настоящето, включва подкожни инжекции, интравенозно, интрамускулно, интрастернално инжектиране или инфузни техники.
Препарати за инжектиране, например стерилни водни или маслени суспензии, могат да бъдат изготвени по познати техники, като се използват подходящи диспергиращи или омасляващи средства и суспендиращи такива. Стерилен препарат за инжектиране може да бъде също стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, като например разтвор на 1,3-пропандиол. Между подходящите носители и разтворители, които могат да се използват, са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, стерилни, стабилни масла, са конвенционалните такива, найчесто използвани като разтворител или суспендираща среда. За такава цел може да се използва някое меко, стабилно масло, включващо синтетични моно- или диглицериди. В допълнение, мастните киселини, като олеинова киселина, намират приложение в приготвянето на инжекционните средства.
Супозитории за ректално приложение на лекарството може да бъдат получени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексипиенТ като какаово масло и полиетиленгликоли, които са твърди вещества при обикновена температура, но се втечняват при ректална температура , поради което се смесват с ректума и освобождават лекарството.
Твърди дозировъчни форми за орално приложение могат да включват капсули, таблети, хапчета, прахове и гранули. Активното съединение в такива дозировъчни форми може да бъде смесвано с поне един инертен разредител като захароза, лактоза или нишесте. Такива дозировъчни форми могат също да съдържат, както в обикновената практика, други,
802 допълнителни вещества освен инертните носители, като например смазващи средства като магнезиев стеарат. В случаите, когато дозировъчните форми са капсули, таблети и хапчета, те могат да съдържат буферни средства.Допълнително таблетите и хапчетата могат да бъдат приготвяни с проникващи покрития.
Течните дозировъчни форми за орално приложение могат да включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири, съдържащи инертни разредители, използвани обикновено в практиката, като вода например. Такива състави могат също да съдържат полезни вещества, като омокрящи средства, емулгиращи или суспендиращи средства както и подсладители, ароматизатори и подправки за вкус.
Съединенията от настоящето изобретение могат също да се прилагат под формата на липосоми. Както е известно в техниката, липосомите са основно производни на фосфолипидите или на други липидни вещества. Липосомите се образуват от моно- или мултипластинчати хидратирани течни кристали, които се диспергират във водна среда. Някои нетоксични, физиологично приемливи и склонни към метаболизъм липиди, образуващи липосоми, могат да бъдат използвани. В допълнение към съединение от изобретението настоящите състави в липосомна форма могат да съдържат стабилизатори, предпазители, ексципиенти и подобни. Предпочитани липиди са фосфолипиди и фосфатидилхолини (лецитини), както природни, така и синтетични.
Методите за изработване на липосоми са познати в техниката. Виж, например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Neu York, N. Y. (1976), стр. 33 и по-нататък.
Характерна твърда дозировъчна форма за приложение, например таблети или капсули, съдържа:
803
Съединение от изобретението: Нишесте, прежелирано, NF Микрокристална целулоза, NF Талк, прахообразен, USP
35% тегл./тегл.
50% тегл./тегл.
10% тегл./тегл.
5% тегл./тегл.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат като основно активно фармацевтично средство, а също и в комбинация с едно или повече средства за лечение на сърдечносъдови заболявания, независимо избирани от диуретици, адренергично блокиращи средства, вазодилатори, блокери на калциеви канали, ренинни инхибитори, инхибитори на ангиотензинно ензимно превръщане (АСЕ), ангионензинни II антагонисти, активатори на калиеви канали и други средства за лечение на сърдечносъдови заболявания.
Типични диуретици са хидрохлортиазид, хлортиазид, ацетазоламид, амилорид, буметанид, бензтиазид, етакринова киселина, фуросемид, индакринон, метолазон, спиронолактон, триамтерен, хлорталидон и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Типични адренергично блокиращи средства са фентоламин, феноксибензамин, празосин, теразосин, толазин, атенолол, метопролол, надолол, пропранолол, тимолол, картеолол и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Типични вазодилатори са хидралазин, миноксидил, диазоксид, нитропрусид и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Типични блокатори на калциеви канали са амринон, бенциклан, дилтиазем, фендилин, флумаризин, никардипин, перхексилен, верапамил, галопамил, нифедипин и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Типични ренинни инхибитори са еналкирен, занкирен, RO 42-5892, PD134672 и подобни или фармацевтично приемлива тяхна сол.
Типични ангиотензинни II антагонисти са DUP 753, А-81988 и подобни.
Типични АСЕ инхибитори са каптоприл, еналаприл, лизиноприл и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.
804
Типични активатори на калиеви канали включват пинацидил и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Други типични сърдечносъдови средства включват симпатолитични средства като метилдопа, клонидин, гванабенц, резерпин и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Съединенията от изобретението и сърдечносъдовите средства могат да се прилагат при препоръчително максимални клинични дози или при снижени такива. Нивата на дозиране на активните съединения в съставите на изобретението могат да варират така, че да се постига желан терапевтичен ефект, в зависимост от начина на приложение, сериозността на заболяването и възприемчивостта на пациента. Приложението може да бъде в комбинация от отделни състави или единично дозирана форма, съдържаща две средства.
Когато приложението е като комбинация, терапевтичните средства могат да бъдат във форми за приложение, такива, че отделните състави да се дават по едно и също време или по различно време или терапевтичните средства могат да се дават в един състав.
Представеното по-горе е само илюстрация на изобретението и не е предназначено да ограничава изобретението в рамките на описаните създадени съединения, процеси, състави и методи. Възможните вариации и изменения, които са очевидни за опитен специалист в техниката, се подразбират съобразно обхвата и естеството на изобретението, които са дефинирани в приложените претенции.

Claims (97)

1. Съединение с формула :
където
Z е -C(R18)(R19)- или -С(О)- , където R18 и R19 са независимо избрани от водород и нисш алкил;
η е от 0 до 1;
R е -(CH2)m- W, където m е цяло число от 0 до 6 и W е (a) -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (1) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе, (п)
NHSO2CF3 (и)
R1 и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (К-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa) (Rbb)N-Rcc- , където е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород;
R3 е (a) R4-C(O)-R5 -, R.-R^-, R4-C(O)-R5-N(R6)-, R6-S(O)2-R7- или R^-SA-R^ където Rs e (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) N(R2o)-R8- или -Rga -N(R2o)-R8- където R8 и R8a са независимо избрани от група, състояща се от алкилен и алкенилен и R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или (v) -O-R9- или -R9a-O-R9- , където Rg и R9a са са независимо избирани от алкилен;
R5 е (i) алкилен или (ii) алкенилен;
R7 е (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R21)-R10или -R10a-N(R21)-R10- , където R10 и R10a са независимо избирани от групата, състояща се от алкилен и алкенилен и R21 е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил;
R4 и R6 са независимо избирани от групата, състояща се от (’) (Rn)(Ri2)N-, където Rn и R12 са независимо избирани от групата (1) водород, (2) нисш алкил, (3) халоалкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил,
I !
i ί
i j
(10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси, (16) аминоалкил, (17) триалкиламиноалкил, (18) алкиламиноалкил, (19) диалкиламиноалкил и (20) карбоксиалкил,
(ϋ) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (x) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил, (xii) хидроксиалкил, (xiii) халоалкил, (xiv) халоалкенил, (xv) халоалкоксиалкил, (xvi) халоалкокси, (xvii) > алкоксихалоалкил, (xviii) алкиламиноалкил, (xix) диалкиламиноалкил (xx) алкокси и
ияк където z е 0-5 и R7a е алкилен;
Rae е (i) нисш алкил, (Н) халоалкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (х) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил или (xii) алкоксизаместен халоалкил; и
R27 е алкилен или алкенилен;
(b) R22-O-C(O)-R23- , където R22 е защитена карбокси група или хетероцикъл и R23 е (i) ковалентна връзка, (Н) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R24)-R25-, където R25 е алкилен и R24 е водород или нисш алкил, (c) нисш алкил, (d) алкенил, (e) алкинил, (0 циклоалкил, (д) циклоалкилалкил, (h) арил, (i) арилалкил, (j) арилоксиалкил, (k) хетероцикъл, (l) (хетероцикъл)алкил, (m) алкоксиалкил, (п) алкоксиалкоксиалкил или (о) R13-C(O)-CH(R14)където R13 е амино, алкиламино или диалкиламино и R14 е арил или R15-C(O)- , където R15 е амино, алкиламино или диалкиламино;
или фармацевтично приемлива сол от него.
2. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0 и Z е -СН2-.
3. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 1 и Ζ е -СН2-.
4. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0 и Ζ е-СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, R6-SO2-R7- или R^-SiOJ-R^-, където R4, R5, Re, R7, R^ и R2Z са както дефинираните в настоящето.
5. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, Z е -СН2-, а R3 е алкоксиалкил или алкоксиалкокси алкил.
6. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, Z е -СН2-, а R3 е R4-C(O)-R5- , където R4 е (Rn)(R12)N- , както дефинираното тук и R5 е алкилен или R3 е R6-SO2-R7- или R26-S(O)-R27 -, където R7 е алкилен, R27 е алкилен и R6 и R^ са дефинирани в настоящето.
7. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, Z е -СН2-, а R3 е R4-C(O)-N(R20)-R8- или R6-S(O)2-N(R21)-R10-, където Ra и R21 са алкилен и R4, Re, Raj и R21 са дефинирани в настоящето.
8. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е тетразолил или -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група или R е тетразолил или R е -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R! и R2 са са независимо избирани от (i) нисш алкил , (ii) циклоалкил, (iii) заместен и незаместен арил, където арил е фенил, заместен с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, алкокси, хало, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (iv) заместен или незаместен хетероцикъл, (ν) алкенил, (vi) хетероцикъл(алкил), (vii) арилоксиалкил, (viii) арилалкил, (ix) (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил и (х) алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където R4 e (RuHRJN- , където R-п и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил, a R5 е алкилен; или R3 е R^CiOJ-NiR^-Re- или R6-S(O)2-N(R21)-R10-, където R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил, Re и R10 са алкилен и R^ и R21 са нисш алкил; или R3 е Rg-S(O)2-R7или R26-S(O)-R27- , където R6 е нисш алкил или халоалкил, R7 е алкилен, R^ е нисш алкил, a R27 е алкилен.
9. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) нисш алкил, (й) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензо-фуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4CiOi-NiRgol-Rg- или R6-S(O)2-N(R21)-R10- > където R8 и R10 са алкилен, R^ и R21 са нисш алкил, R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, арил или арилалкил.
10. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -С(О)NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-1-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-М-алкил)-аминоалкил или (хш) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, a R3e R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (R^HR^N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил.
11. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) арилалкил, (iv) арилоксиалкил, (ν) хетероцикъл, (vi) хетероцикъл(алкил), (vii) арил, (viii) (М-алканоил-Nалкил)аминоалкил, или (viii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R4-C(O)-Rs- , където R5 е алкилен и R4 е (Rr)(R12)N-, където Rn е нисш алкил, a R12 е арил или арилалкил.
12. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) фенил или (ii) заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4метоксифенил, 3-флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил.
13. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4-метоксифенил, 3флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3бензодиоксолил или 1,4-бензодиоксанил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси и алкоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензрдиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е алкоксикарбонил или R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил.
14. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2-, R1 е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,
1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R, и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.
15. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R4 е нисш алкил, алкоксиалкил или алкенил, R2 е 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил хетероцикъл и арилалкил.
16. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , Z е -СН2- , R5 е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил,
4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,
1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил, арил и хетероцикъл.
17. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R4 е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,
1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N-, където R„ е нисш алкил и R12 е арил.
18. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4-метоксифенил, 3флуорофенил, 2-флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 812 метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R„ е алкил и R12 е избиран от арил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.
19. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл (алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, аминоалкил, хидроксиалкил, алкокси, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.
20. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл (алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (R11)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, аминоалкил, хидроксиалкил, алкокси, триалкиламиноалкил и хетероцикъл, с условието, че един от двата Rn или R12 е алкил.
21. Съединение съгласно Претенция 1 с формула:
където
Z e -C(R18)(R19)- или -C(0)- , където R18 и R19 са независимо избирани от водород и нисш алкил;
п е от 0 до 1;
R е -(CH2)m- W, където m е цяло число от 0 до 6 и W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN , (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R18 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (т) -в(О)^НС(О)Р1в, където R18 е дефиниран по-горе, но.
(п) (0) но он (Р) (q) (Ο (S) (t) (U)
Ο f
или λ Z?—NHSO2CF3
R1 и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaHRtJN-Rcc- , където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород; R3 е (a) R4-C(O)-R5 -, Ri-Rsa- > R6-S(O)2-R7- или R^-SfOJ-Raz където R5 е (i) ковалентна връзка, (Н) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) -N(R2o)-R8или -Rea -NfR^-Re- където R8 и R^ са независимо избрани от група, състояща се от алкилен и алкенилен и R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или (v) -O-R9- или -Rga-O-Rg- , където R9 и R^ са са независимо избирани от алкилен;
R5 е (I) алкилен или (Н) алкенилен;
R7 е (I) ковалентна връзка, (ii) алкиден, (iii) алкенилен или (iv) -N(R21)-R10- или -Rioa-N(R2i)-Rio- > където R10 и R10a са независимо избирани от групата, състояща се от алкилен и алкенилен и R21 е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил;
R4 и R6 са независимо избирани от групата, състояща се от (i) (R^XR^N-, където Rn и R12 са независимо избирани от групата (1) водород, (2) нисш алкил, (3) халоалкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил, (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси, (16) аминоалкил, и (17) триалкиламиноалкил, (ii) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (x) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил, (χϋ) хидроксиалкил, (xiii) халоалкил, (xiv) халоалкенил, (xv) халоалкоксиалкил, (xvi) халоалкокси, (xvii) алкоксихалоалкил, (xviii) алкиламиноалкил, (xix) диалкиламиноалкил, (xx) алкокси и
Ο (xxi) където z е 0-5 и R7a е алкилен;
Rgo е (i) нисш алкил, (ii) халоалкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (х) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил или (xii) алкоксизаместен халоалкил; и
R27 е алкилен или алкенилен;
(b) R22-O-C(O)-R23- , където R^ е защитена карбокси група или хетероцикъл и R^ е (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R24)-R;>5-, където Rgs е алкилен и R24 е водород или нисш алкил, (c) нисш алкил, (d) алкенил, (e) алкинил, (f) циклоалкил, (g) циклоалкилалкил, (h) арил, (i) арилалкил, (j) арилоксиалкил, (k) хетероцикъл, (l) (хетероцикъл)алкил, (m) алкоксиалкил, (π) алкоксиалкоксиалкил или (о) R13-C(O)-CH(R14)където R13 е амино, алкиламино или диалкиламино и R14 е арил или R15-C(O)-,където R15 е амино, алкиламино или диалкиламино;
или фармацевтично приемлива сол от него.
22. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0 и Z е -СН2-
23. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 1 и Ζ е -СН2-
24. Съединение съгласно Претенция 21, където пеО и Ze-CH2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, R6-SO2-R7- или R26-S(O)-R27-, където R4, R5, R6, R7, R^ и R27 са както дефинираните в настоящето.
25. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, Z е -СН2-, a R3 е алкоксиалкил или алкоксиалкоксиалкил.
26. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, Ζ е -СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, както дефинирания в настоящето и R5 е алкилен или R3 е R6-S(O)2-R7- или R26-S(O)-R27 - , където R7 е алкилен, R27 е алкилен и R6 и R^ са дефинирани тук.
> 1-1111111
27. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, Z е -СН2-, a R3 е R4-C(0)-N(R2o)-R8- или R6-S(O)2-N(R21)-Ri0- , където R8 и R21 са алкилен и R4, R6, Rgo и R21 са дефинирани в настоящето.
28. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е тетразолил или -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група или R е тетразолил или R е -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, и R2 са са независимо избирани от (i) нисш алкил , (ii) циклоалкил, (iii) заместен и незаместен арил, където арил е фенил, заместен с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, алкокси, хало, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (iv) заместен или незаместен хетероцикъл, (v) алкенил, (vi) хетероцикъл(алкил), (vii) арилоксиалкил, (viii) арилалкил, (ix) (ТЧ-алканоил^-алкил)аминоалкил и (х) алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където R4 е (R11)(R12)N- , където Rr и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил, a R5 е алкилен; или R3 е R4-C(0)-N(R2o)-R8- или Re-S(O)2-N(R21)-R10- , където R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и Rg е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил, R8 и R10 са алкилен и R20 и R21 са нисш алкил; или R3 е R6-S(O)2-R7или R26”S(O)‘R27~ , където R6 е нисш алкил или халоалкил, R7 е алкилен, Rgg е нисш алкил, a R27 е алкилен.
29. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R4 е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метокси фенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл(алкил), (xii) (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4C(0)-N(R2o)-R8- или Re-S(O)2-N(R21)-R10·, където R8 и R10 са алкилен, Rao и R21 са нисш алкил, R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, арил или арилалкил.
30. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 > където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 4-1-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил и арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил.
31. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R! е (i) нисш алкил или (ii) алкенил, (iii) арилалкил, (iv) арилоксиалкил, (v) хетероцикъл (алкил), (vi) арил, (vii) (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, или (viii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкилен и R4 е (R11)(Ri2)N- , където R„ е нисш алкил, a R12 е арил или арилалкил.
32. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, Ri е (i) фенил или (Н)заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4метоксифенил, 3-флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил.
33. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4-метоксифенил, 3флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3бензодиоксолил или 1,4-бензодиоксанил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси и алкоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е алкоксикарбонил или R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил.
34. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,
1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R„ и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.
35. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R, е нисш алкил, алкоксиалкил или алкенил, R2 е 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R„ и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил.
36. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , Z е -СН2- , R! е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,
1.4- бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R^ и R12 са независимо един от друг нисш алкил.
37. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група , Z е -СН2- , R5 е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3-бензодиоксолил,
1.4- бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn е нисш алкил и R13 е арил.
38. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4-метоксифенил, 3флуорофенил, 2-флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R6-S(O)2-N(R21)-R10-, където R10e алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, и R21 е нисш алкил, халоалкил или алкоксиалкил.
39. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл (алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (И-алканоил-М-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил, и R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rh)(Ri2)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, аминоалкил, хидроксиалкил, алкокси и хетероцикъл.
40. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или карбокси защитена група, Z е -CH2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл(алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (И-алканоил-М-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R,, и R12 са независимо избирани от алкил, арил, аминоалкил, хидроксиалкил, алкокси, триалкиламиноалкил и хетероцикъл, с условието, че един от двата Rn или R12 е алкил.
41. Съединение, избирано от групата, състояща се от транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 3-(Ν-προππΛ-Νn-пентансулфониламино) пропил] -пиролидин-3-карбонова киселина.
транс, транс-2-(4-Метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Νпропил-14-п-пентансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина.
транс, тра«с-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προпил-Ь[-п-пентансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προпил-1Ч-п-хексансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Пропоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(Ь[-пропилМ-п-пентансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, траяс-2-(3,4-Дифлуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((([Н,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(3,4-Дифлуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М-п-пентансулфонидамино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Νпропил-М-п-хексансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трам?-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Νпропил-^(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Νизобутил^-(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина;
транс, гра«с-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-(4-метилбутансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
rpawc, гра#с-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-{2^-пропил-М-(п-пентансулфонил)амино)етил]пиролидин-3карбонова киселина;
транс, трамс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропоксиетансулфонил)амино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(\ ,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -{2-М-пропил-]\1-(п-пентансулфонил)амино)етил] пиролидин-3карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 { 2-(Nизобутил-1Ч-(пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-1\[-(3-хлорпропансулфонил)амино)етил)пиролидин-3карбонова киселина;
транс, грамс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-М-(3-пентансулфонил)амино)етил)пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{2-(NπροππΛ-Ν-((2,2,2трифлуоретоксиетан)сулфонил)амино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, траяс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν(2-метоксиетил)-Т4-(бутансулфониламино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 2-(Ν пропил-№(2-метилпропансулфонил)амино)етил]пиролидин-3карбонова киселина;
транс, транс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nизобутил-1\1-(бутансулфониламино))етил)пиролидин-3-карбонова киселина;
гранс,гра«с-2-(2-Метилфенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(ВД-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-(2,2-Диметилфенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,№ди(п-бутил)аминокарбонилметил) пиролидин-3-карбонова киселина;
гранс,гранс-2-(2-(2-Тетрахидро-2Н-пиран)етил)-4-(113-бензодиоксол-5-ил)-1(ЧМ-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2,4-Т риметил-3-пентенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(К,?у ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2,2,-Л,\лмеу\лк-2-(А ,3-диоксалан-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-{\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[[1\1-4хептил-М-(2-метил-3-флуорофенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, гранс-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
ДОЗ/?Л5Л2-(2ЛДиметилпентил)-4-(1 Дбензодиоксол-5-ил)-1-(М-4-хептил-М(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;
тра«с,гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(Я,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(25,ЗЯ,4$>2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-бил)-1-(К-4-хептил-№(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М^-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
7раА/с,граяс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра/л>2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксалан-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, трамс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(К,К-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
траяс,транс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,Ь)-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
грамс,гранс-2-(2,2-Диметил-3-(Е)-пентенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, тра«с-2-(2-(2-пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
б25,ЗЯ,4£>2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Ь1,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S,3R, 45)-2-(2-(2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-?4-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(2-(1 -Пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-бутил->Н4диметиламинобутил)амино)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
<2Я,ЗЯ,45/-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(К[пропил-!Ч-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S, 3R, 4S)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((М,К-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(25,3/?,45/-2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Ь[ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
(2S, 3R, 45/-2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(К,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;
/25,5Я45/-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(ЬГ,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
(25,3/?,45-/2-(2-(2-Метоксифенил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,14-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;
или фармацевтично приемлива сол от тях.
42. Съединение с формула:
където η еО или 1;
m е от 0 до 6;
W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е, където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе, но (п) (0) но он (Р) (Ч)
N.
(Ο ймймшНйШМ
R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaJiR^N-Rcc-, където RM е арил или арилалкил, R^ е водород или алканоил и R^ е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород; или негова сол.
43. Съединение от Претенция 42, където m е нула или 1;
W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.
44. Съединение от Претенция 42, където пит едновременно са 0;
W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, R, е (i) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 4-Ьбутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (хй) (М-алканоил-Nалкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-) изомер от него.
45. Съединение съгласно Претенция 42 с формула
Ύ> R2'*y '^‘NH X (СНг)п (СНг)т (СНг)* 1 ^JCHa), 1 R W R1 I W Rt
или където η е от 0 до 1;
m е от 0 до 6;
W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе,
R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaRRbtJN-Rcc- , където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород;
или негова сол.
46. Съединение съгласно Претенция 45, където m е 0 или 1;
W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.
47. Съединение съгласно Претенция 45, където η и m са едновременно 0;
W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, R1 е (i) нисш алкил, (й) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 4-Ьбутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (хй) (М-алканоил-Nалкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4 бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-) изомер от него.
48. Практически чистото съединение (+)-транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбонова киселина; или сол или естер от него.
49. Практически чистото съединение (25,3/?,45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина или сол или естер от него.
50. Съединение с формула където η е 0 или 1;
m е от 0 до 6;
R5b е алкилен;
Q е остатъчна група;
W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2Rie , където Rie е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе,
R4 и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- , където Raa е арил или арилалкил, Ry, е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород;
или негова сол.
51. Съединение съгласно Претенция 50, където m е 0 или 1;
R5b е алкилен;
Q е остатъчна група;
W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.
52. Съединение съгласно Претенция 50, където пит едновременно са 0;
R5b е алкилен;
Q е остатъчна група;
W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, R, е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, З-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген,(|х) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-Nалкйл)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.
53. Съединението съгласно Претенция 50 с формула или където η е 0 или 1;
m е от 0 до 6;
Rsb е алкилен;
Q е остатъчна група;
W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R18 > където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, където R16 е дефиниран по-горе,
Rt и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaHRtJN-Rcc- , където Rga е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород; или негова сол.
54. Съединението съгласно Претенция 53, където m е 0 или 1; ^5ь ® алкилен; Q е остатъчна група; W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.
55. Съединението съгласно Претенция 53, където пит едновременно са 0; R5b е алкилен; Q е остатъчна група; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, a R, е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген,(1х) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (И-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.
56. Съединение с формула където η е 0 или 1; m е от 0 до 6; R5b е алкилен;
Ргоа θ водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;
W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (!) хидрокси,
0) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, където R16 е дефиниран по-горе,
R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (Малканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaXRbJN-Rcc-, където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и R^ е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород или негова сол.
57. Съединението съгласно Претенция 56, където m е 0 или 1; R5b θ алкилен; Q е остатъчна група;
R20a е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, а
W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.
58. Съединението съгласно Претенция 56, където пит едновременно са 0; R5b е алкилен;
R20a е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил или арилалкил;
W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, a R, е (!) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксиалкил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 4-Ьбутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (N-алканоил-Малкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-) изомер от него.
59. Съединението съгласно претенция 56 с формула
ИЛИ където η е 0 или 1; m е от 0 до 6; Rsb е алкилен; R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил или арилалкил; W е (a) -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е, където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (1) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2Rie . където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, където Rw е дефиниран по-горе, (п) 0 он
ИЛИ (U)
NHSOjCFg
R1 и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaJ(Rbb)N-Rcc-, където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и R^ е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R4 и R2 са различни от водород; или негова сол.
ИМ·
ШЙтпигм.игтг-пццг,.It 111
60. Съединението съгласно Претенция 59, където m е 0 или 1; Rsb е алкилен;
Raoa е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, а W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.
61. Съединението съгласно Претенция 58, където пит едновременно са 0; R5b е алкилен;
Raoa е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил или арилалкил;
W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, a R, е (ί) нисш алкил, (й) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл(алкил), (хй) (М-алканоил-1М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-) изомер от него.
62. фармацевтичен състав за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се от терапевтично ефективно количество от съединението от Претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
63. фармацевтичен състав за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се от терапевтично ефективно количество от съединението от Претенция 21 и фармацевтично приемлив носител.
64. фармацевтичен състав за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се от терапевтично ефективно количество от (2S,3R,4S)2-(2,2-Диметилфенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν, Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина и фармацевтично приемлив носител.
65. фармацевтичен състав за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се от терапевтично ефективно количество от (2S,3R,4S)2-3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(М-пропил-М-пентансулфонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина и фармацевтично приемлив носител.
66. Метод за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се в използуването при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 1.
67. Метод за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се в използуването при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 21.
68. Метод за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се в използуването при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от (25,5/?,43>2-(2,2-Диметилпентил)-4 (7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина.
69. Метод за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се в използуването при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от /25,ЗЯ,45)-2-3-Флуоро-4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(И-пропил-М-пентансулфонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина.
70. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия, мигрена, церебрална и миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 1.
71. Метод за лечение на коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL- свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свързани с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, ILмедиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, колит, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 1.
72. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия мигрена, церебрална и миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 21.
73. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия, мигрена, церебрална и миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от /25,ЗЯ,45/-2-(2,2-Диметилпентил)4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина.
74. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия, мигрена, церебрална и миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от /25,3/7,45>2-3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(М-пропил-М-пентансулфонил)етил)пиролидин-3-карбонова киселина.
75. Метод за лечение на коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL- свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свързани с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, ILмедиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, колит, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 21.
76. Метод за лечение на коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL- свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свързани с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, ILмедиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, колит, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение (2S,3R,4S)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин3-карбонова киселина.
77. Метод за лечение на коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL- свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свързани с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, ILмедиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, колит, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение /28,ЗЯ,48>2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(М-пропил-М-пентансулфонил)етил)-пиролидин-3карбонова киселина.
78. Метод за лечение при лечението на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, церебрална или миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 1, в комбинация с едно или повече средства за сърдечно-съдова система.
79. Метод за лечение при лечението на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, церебрална или миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 21, в комбинация с едно или повече средства за сърдечно-съдова система.
80. Метод за лечение при лечението на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, церебрална или миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение (2S,3R,4S)-2-(2,2Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина в комбинация с едно или повече средства за сърдечно-съдовата система.
81. Метод за получаването на съединение с формула:
NH
СОгЕ където Е е защитена карбокси група и R, и R2 са независимо избирани от нисш алкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, арил, «ммм( арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-Ь1-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл и (хетероцикъл)алкил; или негова сол, състоящ се от
а) каталитично хидриране на съединение с формула:
където Е, R, и R2 са дефинирани по-горе и
Ь) каталитично хидриране на продукта от етап а) в присъствието на киселина или киселинна смес.
82. Методът от Претенция 71, където Е е нисш алкил, R, е арил и R2 е хетероцикъл.
83. Методът от Претенция 71, където катализаторът на хидрирането е Raney никел и киселината е смес от оцетна киселина и трифлуороцетна киселина.
84. Методът от Претенция 71, където Е е нисш алкил, R, е 4метоксифенил и R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил.
85. Метод за получаване на съединение с формула:
където Е е защитена карбокси група и R, и R2 са независимо избирани от нисш алкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, <..ЛлИ>
халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-И-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл и (хетероцикъл)алкил; или негова сол, състоящ се от
а) каталитично хидриране на съединение с формула:
където Е, R1 и R2 са дефинирани по-горе,
b) каталитично хидриране на продукта от етап а) в присъствието на киселина или на смес от киселини и
c) епимеризация на продукта от етап Ь) с основа.
86. Методът от Претенция 75, където Е е нисш алкил, R, е арил и R2 е хетероцикъл.
87. Методът от Претенция 75, където катализаторът на хидрирането е Raney никел и киселината е смес от оцетна киселина и трифлуороцетна киселина.
88. Методът от Претенция 75, където Е е нисш алкил, R, е 4метоксифенил и R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил.
89. Метод за получаването на съединение с формула:
където Е е защитена карбокси група и R, и R2 са независимо избирани от нисш алкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонил-алкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл и (хетероцикъл)алкил и R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкилен, a R4 е (Rn)(R12)N-, където Rn и R12 са независимо избирани от (1) нисш алкил, (2) халоалкил, (3) алкоксиалкил, (4) халоалкоксиалкил, (5) алкенил, (6) алкинил, (7) циклоалкил, (8) циклоалкилалкил, (9) арил, (10) хетероцикъл, (11) арилалкил и (12) (хетероцикъл)алкил;
(13) хидроксиалкил, (14) алкокси, (15) аминоалкил и (16) триалкиламиноалкил, или негова сол, състоящ се от
а) каталитично хидриране на съединение с формула:
където Е, R, и R2 са дефинирани по-горе,
b) каталитично хидриране на продукта от етап а) в присъствието на киселина или на смес от киселини,
c) епимеризация на продукта от етап Ь) с основа и
d) алкилиране на продукта от етап с) със съединение с формула R3-X , където X е остатъчна група и R3 е определен както по-горе.
90. Методът от Претенция 79, където Е е нисш алкил, Rt е арил, R2 е хетероцикъл и R3 е -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΡηΡ12, където R41 и R12 са независимо един от друг нисш алкил.
91. Методът от Претенция 79, където катализаторът на хидрирането е Raney никел и киселината е смес от оцетна киселина и трифлуороцетна киселина.
92. Методът от Претенция 79, където Е е нисш алкил, R1 е 4метоксифенил, R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил, R3 е -CH2C(O)N(n-Bu)2 и X е халоген или сулфонатна остатъчна група.
93. Метод за получаване на практически чист (+)-транс, транс оптичен изомер на съединението с формула:
където Е е нисш алкил, R4 е 4-метоксифенил и R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил, или негова сол, състоящ се в реакцията на смес от (+) и (-) енантиомери на съединението с формула:
където Е е нисш алкил, R4 е 4-метоксифенил и R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил със в-(+)-бадемена киселина и отделяне на солта на бадемената киселина от (+)-транс,транс оптическия изомер.
94. Съединение с формула:
където
Z е -C(R18)(R19)- или -С(О)- , където R18 и R19 са независимо избирани от водород и нисш алкил;
η е 0 или 1;
R е -(CH2)m-W , където m е цяла число от 0 до 6 и
W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2Rie , където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, където R16 е дефиниран по-горе, и R, и R2 са независимо избирани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонцлалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (Ν-θλκθηοηλ-Νалкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R! и R2 са различни от водород;
R3 е (a)R4-C(O)-R5, R4-C(O)-R5-N(Re)-, където R5 е (i) ковалентна връзка, (й) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) -NiR^-Rgили -RSa- N(R20)-R8-, където R8 и Rea са независимо избирани от групата състояща се от алкилен и алкенилен и R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или (v) -O-Rg- или - Rga-O-Rg-, където Rg и R9a са независимо избирани от алкилен;
R4 и Rs са (Rn)(R12)N-, където R„ и R12 са независимо избирани от (1) водород, (2) нисш алкил, (3) хало алкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил, (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси, (16) аминоалкил, (17) триалкиламиноалкил, (18) алкиламиноалкил, (19) диалкиламиноалкил, (20) карбоксиалкил, (21) (циклоалкил)аминоалкил, (22) (циклоалкил)алкиламиноалкил, (23) (хетероцикъл)аминоалкил и (24) (хетероцикъл)аминоалкил, с условието, че поне един от двата R„ и R12 са избирани от хетероцикъл, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, триалкиламиноалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбоксиалкил, (циклоалкил)аминоалкил, (циклоалкил)алкиламиноалкил, (хетероцикъл)аминоалкил и (хетероцикъл)алкиламиноалкил;
или фармацевтично приемлива сол от него.
95. Съединение, избрано от групата, състояща се от:
о .-гтгиЩ където R е избирано от групата, състояща се от:
ι ,
Η3ΟΝΗ'^4-χΝγ4< 1 ο ,
3 H3CNH N >у~/.
4 Ο ,
HjCNH^^N^X
2 Ο ,
Ν'
5 н
H3CNH^^X-'N'yY. з 0 , η^Ι
6 ο ,
Ν' Η
ΎΛ
Ό —
Ο
4,
ΥΛ 0 , ο
, Ν^-ΝγΟ< Η I ,
Η
N
15 Η γΝ^Νγ*
18 1 ο ,
19ο ,
22 1Ο ,
Η,Ν^'4'^
25Ο ,
28Ο ,
Ж f (H3C)2N'^^^NY'A 31ο , ο (CHAN^----N'*sJC
34 X .
Ο^Αχ
Yn^Av
46°V /-V
HN^>O
Vn^nA.v
Π
HN^
H Ж t
20o ,
23 Ho ,
26O , (KjChN^-'NyVx
29o
32o , * fl
35 o /ΊΓ^ιΛχ 38^ o
44Ο 0 кл/^^Дх
47 '-'X o
^n^^A-K 50hnV >ч>
fl
V^nAk
21 H o , . h^O /
24 ·o ,
HjN^^^NyVx
27o , (ΗιΟ^>^ζ\^Νγζ^
30O , * fl o
<X^-A<
o
4^0 Ж
0^ 0 kX-Ax
48°x>
hn'Y 0 <X^~Ak
54Ch,n^J ο
96. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия, мигрена, церебрална и миокардна исхемия, атеросклероза, коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL-свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свърза ни с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, IL-медиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, състоящ се в използуването на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 94, където указаното съединение има допълваща предназначението функционалност, която се изразява в намаляване на нивото на плазмения протеин, свързван със съединението.
97. Метод за подобряване in vivo активността на съединенията за намаляване количеството на свързаното към протеина съединение, чрез допълване предназначената функционалност на съединението.
BG104216A 1997-08-04 2000-03-02 Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти BG104216A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/905,913 US6162927A (en) 1994-08-19 1997-08-04 Endothelin antagonists
US4895598A 1998-03-27 1998-03-27
PCT/US1998/015479 WO1999006397A2 (en) 1997-08-04 1998-07-27 Pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104216A true BG104216A (bg) 2000-12-29

Family

ID=26726720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104216A BG104216A (bg) 1997-08-04 2000-03-02 Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1003740A2 (bg)
JP (1) JP2001512119A (bg)
CN (1) CN1301264A (bg)
AU (1) AU748469B2 (bg)
BG (1) BG104216A (bg)
BR (1) BR9815296A (bg)
CA (1) CA2297894A1 (bg)
HU (1) HUP0003484A3 (bg)
IL (1) IL134175A0 (bg)
NO (1) NO20000542L (bg)
NZ (1) NZ502395A (bg)
PL (1) PL342500A1 (bg)
SK (1) SK1452000A3 (bg)
TR (4) TR200101234T2 (bg)
TW (1) TW552260B (bg)
WO (1) WO1999006397A2 (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL140898A0 (en) * 1998-07-15 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co A process for preparing an alkylamino acid compound and new keto carboxylic acid derivatives
TWI306760B (en) 2000-08-07 2009-03-01 Abbott Lab Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
MXPA03009277A (es) * 2001-04-11 2004-03-10 Abbott Lab Modulacion favorable de calidad de vida relacionada con la salud y progreso de la enfermedad con el paso del tiempo ajustado a la calidad relacionada con la salud en pacientes con cancer de prostata.
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007034406A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidine-3-carboxylic acid amide derivatives and their use as inhibitors of renin
EP2190433A2 (en) 2007-08-22 2010-06-02 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
WO2011114103A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Biolipox Ab Pyrimidinones for use as medicaments
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
MX352672B (es) 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014134201A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
EP2970237B1 (en) 2013-03-14 2017-09-27 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
CN104262329A (zh) * 2014-10-22 2015-01-07 南京友杰医药科技有限公司 反式阿曲生坦的制备
WO2024022262A1 (zh) * 2022-07-25 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种内皮素a(eta)受体拮抗剂化合物的盐及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5013842A (en) * 1990-01-22 1991-05-07 Monsanto Company Synthesis of chiral pyrrolidine and piperidine glycosidase inhibitors
ATE219077T1 (de) * 1994-08-19 2002-06-15 Abbott Lab Endothelin antagoniste
EP0888340B1 (en) * 1996-02-13 2002-07-17 Abbott Laboratories 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
US5618949A (en) * 1996-07-12 1997-04-08 Abbott Laboratories Process for synthesis of chiral cis- and trans-3-amino-4-substituted pyrrolidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999006397A3 (en) 1999-12-09
IL134175A0 (en) 2001-04-30
CA2297894A1 (en) 1999-02-11
PL342500A1 (en) 2001-06-04
TW552260B (en) 2003-09-11
CN1301264A (zh) 2001-06-27
TR200000993T2 (tr) 2000-12-21
WO1999006397A2 (en) 1999-02-11
SK1452000A3 (en) 2001-05-10
EP1003740A2 (en) 2000-05-31
AU748469B2 (en) 2002-06-06
AU8592198A (en) 1999-02-22
NO20000542L (no) 2000-04-04
BR9815296A (pt) 2001-11-20
TR200101234T2 (tr) 2002-06-21
TR200101233T2 (tr) 2002-06-21
NO20000542D0 (no) 2000-02-02
HUP0003484A3 (en) 2002-02-28
JP2001512119A (ja) 2001-08-21
NZ502395A (en) 2002-08-28
TR200501137T2 (tr) 2005-12-21
HUP0003484A2 (hu) 2002-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3741441B2 (ja) エンドセリン・アンタゴニスト
US6462194B1 (en) Endothelin antagonists
DE69735710T2 (de) Neue benzo-1,3-dioxolyl-und benzofuranyl substituierte pyrrolidinederivate als endothelin antagonisten
BG104216A (bg) Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти
US6946481B1 (en) Endothelin antagonists
WO2002017912A1 (en) Endothelin antagonists
US7365093B2 (en) Endothelin antagonists
AU714597B2 (en) 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
AU781355B2 (en) Novel benzo-1,3-dioxolyl-and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
AU2005201160B2 (en) Endothelin antagonists
CZ2000348A3 (cs) Deriváty pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny a jejich použití jako antagonistů endothelinu
AU725122B2 (en) Endothelin antagonists
NZ514170A (en) Benzo-1, 3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
EP0991620A1 (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
NZ514171A (en) Benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
AU2008201198A1 (en) Endothelin anatagonists
HU226888B1 (en) Use of pyrrolidine derivatives for producing a medicament for the treatment of bone pain associated with bone cancer
KR19990087042A (ko) 엔도텔린 길항제로서의 4-(벤조-1,3-디옥솔릴)-피롤리딘-3-카복실산 유도체