DE69735710T2 - Neue benzo-1,3-dioxolyl-und benzofuranyl substituierte pyrrolidinederivate als endothelin antagonisten - Google Patents

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J. Kenneth Waukegan HENRY
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Verbindungen, welche Endothelinantagonisten sind, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Knochenschmerzen, die mit Knochenkrebs in Zusammenhang stehen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Endothelin (ET) ist ein 21 Aminosäuren-Peptid, das durch Endothelialzellen produziert wird. ET wird durch enzymatische Spaltung einer Trp-Val-Bindung in dem Vorläuferpeptid Big-Endothelin (Big ET) produziert. Diese Spaltung wird verursacht durch ein Endothelin umwandelndes Enzym (ECE). Endothelin hat gezeigt, daß es die Arterien und Venen verengt, den mittleren arteriellen Blutdruck erhöht, das Herzminutenvolumen vermindert, die Herzkontraktilität in vitro erhöht, die Mitogenese in glatten Gefäßmuskelzellen in vitro stimuliert, glatte nicht-Gefäßmuskeln einschließlich Guinea Schwein-Trachea, menschliche Harnblasenstreifen und Ratten-Uterus in vitro kontrahiert, die Atemwegsresistenz in vivo erhöht, die Bildung von Magengeschwüren induziert, die Freisetzung von Vorhof-natriuretischem Faktor in vitro und in vivo stimuliert, die Plasmaspiegel von Vasopressin, Aldosteron und Catecholaminen erhöht, die Freisetzung von Renin in vitro hemmt und die Freisetzung von Gonadotropinen in vitro stimuliert.
  • Es wurde gezeigt, daß die Vasokonstriktion bewirkt wird durch die Bindung von Endothelin an seine Rezeptoren auf glatten Gefäßmuskeln (Nature 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) und Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Ein Wirkstoff, der die Endothelinproduktion unterdrückt oder ein Wirkstoff, der an Endothelin bindet oder welcher die Bindung von Endothelin an einen Endothelinrezeptor hemmt, wird nützliche Effekte erbringen in einer Vielzahl von therapeutischen Gebieten. Tatsächlich wurde von einem anti-Endothelinantikörper gezeigt, daß er nach intrarenaler Infusion die nachteiligen Effekte von Nierenischämie auf den Nierengefäßwiderstand und die glomeruläre Filtrationsgeschwindigkeit verbessert (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). Zusätzlich schwächte ein anti-Endothelinantikörper die nephrotoxischen Effekte von intravenös verabreichtem Cyclosporin ab (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) und schwächte die Infarktgröße in einem Koronararterienligation-induzierten Myokard-Infarktmodell ab (Watanabe, et al., Nature 344 114 (1990)).
  • Clozel et al. (Nature 365: 759–761 (1993)) berichten, daß Ro 46-2005 ein nicht Peptid ET-A/B Antagonist, die post-ischämische Nierengefäßverengung in Ratten verhindert, die Verminderung im cerebralen Blutfluß aufgrund von subarachnoidaler Hämorrhagie (SAH) in Ratten verhindert, und MAP in Natrium erschöpften Eichhörnchenaffen vermindert, wenn es oral dosiert wird. Ein ähnlicher Effekt eines linearen Tripeptid-ähnlichen ET-A Antagonisten BW-485, auf den arteriellen Durchmesser nach SAH wurde ebenfalls kürzlich berichtet (S. Itoh, T. Sasaki, K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe und M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969–75 (1993). Diese Ergebnisse zeigen an, daß Wirkstoffe, welche die ET/ET Rezeptorbindung antagonisieren, einen therapeutischen Nutzen bereitstellen in den angezeigten Krankheitsstadien.
  • Es wurde gezeigt, daß Wirkstoffe mit der Fähigkeit die ET/ET Rezeptorbindung zu antagonisieren in einer Vielzahl von tierischen Modellen von menschlichen Krankheiten wirksam sind. Beispielsweise haben Hogaboam et al (EUR. J. Pharmacol, 1996, 309, 261–269) gezeigt, daß ein Endothelinrezeptorantagonist die Verletzung in einem Rattenmodell von Colitis verminderte. Aktan et al (Transplant Int 1996, 9, 201–207) haben gezeigt, daß ein ähnlicher Wirkstoff die Ischämie-Reperfusionsverletzung in der Nierentransplantation verhindert. Ähnliche Studien haben die Verwendung von Endothelinantagonisten in der Behandlung von Angina, pulmonalem Hochdruck, Raynauds Erkrankung und Migräne vorgeschlagen (Ferro und Webb, Drugs 1995, 51, 12–27).
  • Abnormale Spiegel von Endothelin oder Endothelinrezeptoren wurden auch mit einer Vielzahl von Krankheitsstadien, einschließlich Prostatakrebs (Nelson et al. Nature Medicine 1995, 1, 944–949) in Zusammenhang gebracht, wobei eine Rolle des Endothelins in der Pathophysiologie dieser Krankheiten vorgeschlagen wurde.
  • Wu-Wong et al (Lfe Sciences 1996, 58, 1839–1847) haben gezeigt, daß sowohl Endothelin als auch Endothelinantagonisten fest an Plasmaproteine, z.B. Serumalbumin, binden. Diese Plasmaproteinbindung kann die Wirksamkeit vermindern, mit welcher die Antagonisten die Wirkung des Endothelins hemmen. Somit können Endothelinantagonisten mit verminderter Plasmaproteinbindung wirksamer sein als festgebundene verwandte Stoffe.
  • Offenbarung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind dort Verbindungen mit der Formel (I):
    Figure 00030001
    worin
    Z -C(R18)(R19)- oder -C(O)- ist, worin R18 und R19 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C15 Alkyl;
    R ist
    • (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
    • (b) -PO3H2,
    • (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff ist, C1-C15 Alkyl oder Arylalkyl,
    • (d) -CN,
    • (e) -C(O)NHR17, worin R17 C1-C15 Alkyl ist,
    • (f) Alkylaminocarbonyl,
    • (g) Dialkylaminocarbonyl,
    • (h) Tetrazolyl,
    • (i) Hydroxy,
    • (j) Alkoxy,
    • (k) Sulfonamido,
    • (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 C1-C15 Alkyl, Haloalkyl, Aryl oder Dialkylamino ist,
    • (m) -S(O)2NHC(O)R16, worin R16 wie oben definiert ist,
      Figure 00040001
      Figure 00050001
    R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C15 Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl, und
    Rcc ist Alkylen;
    R2 ist gewählt aus Aryl und Heterocyclus;
    R3 ist (a) R4-C(O)-R5-, R4-R5a-, R6-S(O)2-R7- oder R26-S(O)-R27-, worin R5 (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen, (iv) -N(R20)-R8- oder -R8a-N(R20)-R8- ist, worin R8 und R8a unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen und Alkenylen und R20 ist Wasserstoff, C1-C15 Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder (v) -O-R9- oder -R9a-O-R9-, worin R9 und R9a unabhängig gewählt sind aus Alkylen;
    R5a ist
    • (i) Alkylen oder
    • (ii) Alkenylen;
    R7 ist
    • (i) eine kovalente Bidung,
    • (ii) Alkylen,
    • (iii) Alkenylen oder
    • (iv) -N(R21)-R10- oder -R10a-N(R21)-R10-, worin R10 und R10a unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen und Alkenylen und R21 ist Wasserstoff, C1-C15 Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl;
    R4 und R6 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    • (i) (R11)(R12)N-, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-C15 Alkyl,
    • (3) Haloalkyl,
    • (4) Alkoxyalkyl,
    • (5) Haloalkoxyalkyl,
    • (6) Alkenyl,
    • (7) Alkinyl,
    • (8) Cycloalkyl,
    • (9) Cycloalkylalkyl,
    • (10) Aryl,
    • (11) Heterocyclus,
    • (12) Arylalkyl und
    • (13) (Heterocyclus)alkyl,
    • (14) Hydroxyalkyl,
    • (15) Alkoxy,
    • (16) Aminoalkyl,
    • (17) Alkylaminoalkyl,
    • (18) Dialkylaminoalkyl, und
    • (19) Trialkylaminoalkyl
    • (ii) C1-C15 Alkyl,
    • (iii) Alkenyl,
    • (iv) Alkinyl,
    • (v) Cycloalkyl,
    • (vi) Cycloalkylalkyl,
    • (vii) Aryl,
    • (viii) Arylalkyl,
    • (ix) Heterocyclus,
    • (x) (Heterocyclus)alkyl,
    • (xi) Alkoxyalkyl,
    • (xii) Hydroxyalkyl,
    • (xiii) Haloalkyl,
    • (xiv) Haloalkenyl,
    • (xv) Haloalkoxyalkyl,
    • (xvi) Haloalkoxy,
    • (xvii) Alkoxyhaloalkyl,
    • (xviii) Alkylaminoalkyl,
    • (xix) Dialkylaminoalkyl,
    • (xx) Alkoxy, und
      Figure 00070001
      worin z 0–5 ist und R7a ist Alkylen;

    R26 ist (i) C1-C15 Alkyl, (ii) Haloalkyl, (iii) Alkenyl, (iv) Alkinyl, (v) Cycloalkyl, (vi) Cycloalkylalkyl, (vii) Aryl, (viii) Arylalkyl, (ix) Heterocyclus, (x) (Heterocyclus)alkyl, (xi) Alkoxyalkyl oder (xii) Alkoxy-substituiertes Haloalkyl; und
    R27 ist Alkylen oder Alkenylen;
    • (b) R22-O-C(O)-R23-, worin R22 eine Carboxyschutzgruppe oder Heterocyclus ist und R23 ist
    • (i) eine kovalente Bindung,
    • (ii) Alkylen,
    • (iii) Alkenylen oder
    • (iv) -N(R24)-R25-, worin R25 Alkylen ist und R24 ist Wasserstoff oder C1-C15 Alkyl,
    • (c) C1-C15 Alkyl,
    • (d) Alkenyl,
    • (e) Alkinyl,
    • (f) Cycloalkyl,
    • (g) Cycloalkylalkyl,
    • (h) Aryl,
    • (i) Arylalkyl,
    • (j) Aryloxyalkyl,
    • (k) Heterocyclus,
    • (l) (Heterocyclus)alkyl,
    • (m) Alkoxyalkyl,
    • (n) Alkoxyalkoxyalkyl, oder
    • (o) R13-C(O)-CH(R14)-
    worin R13 Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist und R14 ist Aryl oder R15-C(O)-, worin R15 Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist;
    worin Cycloalkyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus C1-C15 Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid,
    worin Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe gewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl und das Aryl kann wahlweise substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus C1-C15 Alkyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamino, Arylalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Carboxyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino, Cyanoalkoxy, (Heterocyclus)alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Phenyl und Tetrazolylalkoxy, oder Aryl kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein, und
    worin Heterocyclus alleine oder als Teil einer anderen Gruppe gewählt ist aus einem 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Sauerstoffatom; ein Schwefelatom; ein Stickstoff- und ein Schwefelatom; ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom; zwei Sauerstoffatome in nicht angrenzenden Positionen; ein Sauerstoff- und ein Schwefelatom in nicht angrenzenden Positionen; oder zwei Schwefelatome in nicht angrenzenden Positionen, worin der 5-gliedrige Ring 0–2 Doppelbindungen hat und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben 0–3 Doppelbindungen und die Stickstoffheteroatome können wahlweise quaternisiert sein; und worin Heterocyclus eine bicyclische Gruppe sein kann, in welcher irgendeiner der obigen heterocyclischen Ringe ankondensiert ist an einen Benzenring oder einen Cyclohexanring oder einen anderen heterocyclischen Ring; und der Heterocyclus kann wahlweise substituiert sein mit ein oder zwei Gruppen unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo, Alkylimino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO3H, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano und C1-C15 Alkyl, oder Heterocyclus kann N-geschützt sein; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Knochenschmerzen im Zusammenhang mit Knochenkrebs.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (II)
    Figure 00090001
    worin die Substituenten -R2, -R und -R1 in einem trans,trans-Verhältnis existieren und Z, R, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist und R3 ist R4-C(O)-R5-, R6-S(O)2-R7- oder R26-S(O)-R27-, worin R4, R5, R6, R7, R26 und R27 wie oben definiert sind.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist und R3 ist Alkoxyalkyl oder Alkoxyalkoxyalkyl.
  • Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist, wie oben definiert und R5 ist Alkylen oder R3 ist R6-S(O)2-R7- oder R26-S(O)-R27-, worin R7 Alkylen ist, R27 ist Alkylen und R6 und R26 sind wie oben definiert.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist und R3 ist R4-C(O)-N(R20)-R8- oder R6-S(O)2-N(R21)-R10, worin R8 und R10 Alkylen sind und R4, R6, R20 und R21 sind wie oben definiert.
  • Eine noch bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Reaktion -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff ist oder eine Carboxyschutzgruppe oder R ist Tetrazolyl oder R ist -C(O)-NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl oder Aryl ist, Z ist -CH2-, R1 ist gewählt aus (i) Niederalkyl, (ii) Cycloalkyl, (iii) substituiertes Aryl, worin Aryl Phenyl ist, substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Alkoxy, Halo, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, (iv) substituierter oder unsubstituierter Heterocyclus, (v) Alkenyl, (vi) Heterocyclus (Alkyl), (vii) Arylalkyl, (viii) Aryloxyalkyl, (ix) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl und (x) Alkylsulfonylamidoalkyl, R2 ist gewählt aus (i) substituiertem Aryl, worin Aryl Phenyl ist, substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Alkoxy, Halo, Alkoxyalkoxy und Carboxalkoxy und (ii) substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclus, und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl und Trialkylaminoalkyl, und R5 ist Alkylen; oder R3 ist R4-C(O)-N(R20)-R8- oder R6-S(O)2-N(R21)-R10-, worin R4 ein Niederalkyl, Aryl, Alkoxy, Alkylamino, Aryloxy oder Arylalkoxy und R6 ist Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl, R8 und R10 sind Alkylen und R20 und R21 sind Niederalkyl; oder R3 ist R6-S(O)2-R7- oder R26-S(O)-R27-, worin R6 Niederalkyl oder Haloalkyl ist, R7 ist Alkylen, R26 ist Niederalkyl und R27 ist Alkylen.
  • Eine noch stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung verwendet ein Verfahren von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)2R16 ist, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl oder Aryl ist, Z ist -CH2-, R1 ist (i) Niederalkyl (ii) Alkenyl, (iii) Alkoxyalkyl, (iv) Cycloalkyl, (v) Phenyl, (vi) Pyridyl, (vii) Furanyl, (viii) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent, gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, (ix) Heterocyclus (Alkyl), (x) Arylalkyl, (xi) Aryloxyalkyl, (xii) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, oder (xiii) Alkylsulfonylamidoalkyl, R2 ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxonyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R3 ist R4-C (O)-N(R20)-R8- oder R6-S(O)2-N(R21)-R10- ist, worin R8 und R10 Alkylen sind, R20 und R21 sind Niederalkyl, R4 ist Niederalkyl, Aryl, Alkoxy, Alkylamino, Aryloxy oder Arylalkoxy und R6 ist Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl.
  • Eine noch stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)2R16 ist, worin R16 Niederalkyl Haloalkyl oder Aryl ist, Z ist -CH2-, R ist (i) Niederalkyl, (ii) Alkenyl, (iii) Alkoxyalkyl, (iv) Cycloalkyl, (v) Phenyl, (vi) Pyridyl, (vii) Furanyl, (viii) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, (ix) Heterocyclus (Alkyl), (x) Arylalkyl, (xi) Aryloxyalkyl, (xii) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, oder (xxiii) Alkylsulfonylamidoalkyl, R2 ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 Alkylen ist und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl und Trialkylaminoalkyl.
  • Eine andere noch bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl oder Aryl ist, Z ist -CH2-, R1 ist (i) Niederalkyl, (ii) Alkenyl, (iii) Heterocyclus (Alkyl), (iv) Aryloxyalkyl, (v) Arylalkyl, (vi) Aryl, (vii) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl oder (viii) Alkylsulfonylamidoalkyl, R2 substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl ist, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Alkoxy und Halogen und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 Alkylen ist und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 Niederalkyl ist und R12 ist Aryl, Arylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl oder Heterocyclus.
  • Eine andere noch bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl oder Aryl ist, Z ist -CH2-, R1 ist (i) Niederalkyl, (ii) Alkenyl, (iii) Heterocyclus (Alkyl), (iv) Aryloxyalkyl, (v) Arylalkyl, (vi) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, oder (vii) Alkylsulfonylamidoalkyl, (vii) Phenyl oder (x) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 2-fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxalkoxy, R2 ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl ist, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Alkoxy und Halogen und R3 ist R6-S(O)2-N(R21)-R10-, worin R10 Alkylen ist, R6 ist Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkoxy, Haloalkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl ist und R21 ist Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl.
  • Eine andere noch bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C (O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl oder Aryl ist, Z ist -CH2-, R1 ist (i) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder 1,4-Benzodioxanyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy und Alkoxyalkoxy, (ii) Niederalkyl, (iii) Alkenyl, (iv) Heterocyclus (Alkyl), (v) Aryloxyalkyl, (vi) Arylalkyl, (vii) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (viii) Alkylsulfonylamidoalkyl oder (ix) Phenyl, R2 ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Alkoxy und Halogen und R3 ist Alkoxycarbonyl oder R6-S(O)2-N(R21)-R10-, worin R10 Alkylen ist, R6 ist Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl oder Haloalkoxyalkyl und R21 ist Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl oder Haloalkoxyalkyl.
  • Eine andere noch bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl oder Haloalkyl ist, Z ist -CH2-, R1 ist Niederalkylalkenyl, Heterocyclus (Alkyl), Aryloxyalkyl, Arylalkyl, Aryl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl oder Alkylsulfonylamidoalkyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 Alkylen ist und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Alkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl und Heterocyclus.
  • Eine andere noch bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)2R16 ist, worin R16 Niederalkyl oder Haloalkyl ist, Z ist -CH2-, R1 ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl ist, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, (ii) Niederalkyl, (iii) Alkenyl, (iv) Heterocyclus (Alkyl), (v) Aryloxyalkyl, (vi) Arylalkyl, (vii) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (viii) Alkylsulfonylamidoalkyl oder (ix) Phenyl, R2 ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 ist Alkylen und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl oder Heterocyclus.
  • Eine andere noch bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, Tetrazolyl oder -C(O)-NHS(O)2R16 ist, worin R16 Niederalkyl oder Haloalkyl ist, Z ist -CH2-, R1 ist Niederalkyl, Alkenyl, Heterocyclus (Alkyl), Aryloxyalkyl, Arylalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Phenyl oder Alkoxyalkyl, R2 ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 Alkylen ist und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl oder Heterocyclus.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH2-, R1 ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 1,3- Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R2 ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 Alkylen ist und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH2-, R1 ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R2 ist 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 Alkylen ist und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 Niederalkyl ist und R12 ist Aryl.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH2-, R1 ist substituiert oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, R2 ist substituiertes oder unsubstiuiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Alkoxy und Halogen ist und R3 ist R6-S(O)-N (R21)-R10-, worin R10 Alkylen ist, R6 ist Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl oder Haloalkoxyalkyl und R21 ist Niederalkyl, Haloalkyl oder Alkoxyalkyl.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH2-, R1 ist substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxalkoxy, R2 ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Alkoxy und Halogen und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 Alkylen ist und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 Alkyl ist und R12 gewählt ist aus Aryl, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl und Heterocyclus.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin R -C(O)2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, Z ist -CH2-, R1 ist Niederalkyl, Alkenyl, Heterocyclus (Alkyl), Aryloxyalkyl, Arylalkyl, Aryl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, oder Alkylsulfonylamidoalkyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R5 Alkylen ist und R4 ist (R11)(R12)N-, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus Alkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl und Heterocyclus mit der Bedingung, daß eins oder R11 und R12 Alkyl ist.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- wie hierin definiert ist und R5 ist Alkylen.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist, R1 ist Niederalkyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist wie hierin definiert und R5 ist Alkylen.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist, R1 ist Alkenyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist, wie hierin definiert und R5 ist Alkylen.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist, R1 ist Heterocyclus (Alkyl) und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 ist (R11)(R12)N-, wie hierin definiert und R5 ist Alkylen.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist, R1 ist Aryloxyalkyl, und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist, wie hierin definiert und R5 ist Alkylen.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist, R1 ist Arylalkyl, und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist, wie hierin definiert und R5 ist Alkylen.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist, R1 ist Aryl, und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist, wie hierin definiert und R5 ist Alkylen.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist, R1 ist (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist, wie hierin definiert und R5 ist Alkylen.
  • Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, verwendet eine Verbindung von Formel (I) oder (II), worin Z -CH2- ist, R1 ist Alkylsulfonylamidoalkyl und R3 ist R4-C(O)-R5-, worin R4 (R11)(R12)N- ist, wie hierin definiert und R5 ist Alkylen.
  • Die Verbindungen von Formel (I) oder (II) können in einem Verfahren von antagonisiertem Endothelin in einem Säugetier (vorzugsweise in einem Menschen) verwendet werden, das es für eine solche Behandlung benötigt, welches das Verabreichen an einem Säugetier einer therapeutisch effektiven Menge einer Verbindung von Formel (I) oder (II) umfaßt.
  • Endothelin antagonisierte Zusammensetzungen für die Verwendung gemäß der Erfindung umfassen einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung von Formel (I) oder (II).
  • Die Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, umfassen zwei oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome. Als ein Ergebnis werden racemische Mischungen, Mischungen von Diastereomeren, ebenso wie einzelne Diastereomere der Verbindungen in der vorliegenden Erfindung verwendet. Die Ausdrücke "S" und "R" Konfiguration sind wie definiert durch IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13–30.
  • Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Carbonsäure-schützende Estergruppe, die zum Blockieren oder Schützen der Carbonsäurefunktionalität verwendet wird während die Reaktionen, die andere funktionelle Stellen der Verbindung involvieren, durchgeführt werden. Carboxyschutzgruppen sind bekanntgegeben in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" Seiten 152–186 (1981).
  • Zusätzlich kann eine Carboxyschutzgruppe verwendet werden in einem Prodrug, wodurch die Carboxyschutzgruppe leicht in vivo abgespalten werden kann, zum Beispiel durch enzymischte Hydrolyse, um den biologisch aktiven Stamm freizusetzen. T. Higuchi und V. Stella liefern eine genaue Diskussion des Prodrugkonzepts in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 von A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975).
  • Solche Carboxyschutzgruppen sind denen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt, da sie extensiv in dem Schutz von Carboxylgruppen in den Penicillin- und Cephalosporingebieten verwendet wurden, wie beschrieben in U.S. Pat. Nr. 3,840,556 und 3,719,667.
  • Beispiele für Ester, die nützlich sind als Prodrugs für Verbindungen, die Carboxylgruppen umfassen, können auf den Seiten 14–21 von "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application" herausgegeben durch E. B. Roche, Pergamon Press, New York (1987) gefunden werden.
  • Repräsentative Carboxyschutzgruppen sind C1 bis C8 Alkyl (z.B., Methyl, Ethyl oder tertiäres Butyl und dergleichen); Haloalkyl; Alkenyl; Cycloalkyl und substituierte Derivate davon, beispielsweise Cyclohexyl, Cyclopentyl und dergleichen; Cycloalkylalkyl und substituierte Derivate davon, wie beispielsweise Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl und dergleichen; Arylalkyl, zum Beispiel, Phenethyl oder Benzyl und substituierte Derivate davon, wie beispielsweise Alkoxybenzyl oder Nitrobenzylgruppen und dergleichen; Arylalkenyl, zum Beispiel, Phenylethenyl und dergleichen; Aryl und substituierte Derivate davon, zum Beispiel 5-Indanyl und dergleichen; Dialkylaminoalkyl (z.B., Dimethylaminoethyl und dergleichen); Alkanoyloxyalkylgruppen, wie beispielsweise Acetoxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, 1-(Propionyloxy)-1-ethyl, 1-(Pivaloyloxyl)-1-ethyl, 1-Methyl-1-(propionyloxy)-1-ethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl und dergleichen; Cycloalkanoyloxyalkylgruppen, wie beispielsweise Cyclopropylcarbonyloxymethyl, Cyclobutylcarbonyloxymethyl, Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonylmethyl und dergleichen; Aroyloxyalkyl, wie beispielsweise Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen; Arylalkylcarbonyloxyalkyl, wie beispielsweise Benzylcarbonyloxymethyl, 2-Benzylcarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylalkyl, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Cyclohexyloxycarbonylmethyl, 1- Methoxycarbonyl-1-ethyl und dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkyl, wie beispielsweise Methoxycarbonyloxymethyl, t-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-1-ethyl, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylaminoalkyl, wie beispielsweise Titelverbindung-Butyloxycarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkylaminocarbonylaminoalkyl, wie beispielsweise Methylaminocarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkanoylaminoalkyl, wie beispielsweise Acetylaminomethyl und dergleichen; Heterocycliccarbonyloxyalkyl, wie beispielsweise 4-Methylpiperazinylcarbonyloxymethyl und dergleichen; Dialkylaminocarbonylalkyl, wie beispielsweise Dimethylaminocarbonylmethyl, Diethylaminocarbonylmethyl und dergleichen; (5-(Niederalkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie beispielsweise (5-t-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen; und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie beispielsweise (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt", wie hierin verwendet, bezeichnet solche Gruppen, die zum Schutz des N-Terminus einer Aminosäure oder Peptids beabsichtigt sind, oder zum Schutz einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren. Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind bekanntgegeben in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)).
  • N-Schutzgruppen umfassen Acylgruppen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergleichen; Sulfonylgruppen wie beispielsweise Benzensulfonyl, p-Toluensulfonyl und dergleichen; Carbamat bildende Gruppen, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleiche; Alkylgruppen, wie beispielsweise Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen; und Silylgruppen, wie beispielsweise Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Der Ausdruck "Alkanoyl" wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie vorher definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine carbonyl (-C(O)-) Gruppe. Beispiele von Alkanoyl einschließlich Acetyl, Propionyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkanoylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkanoylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an eine Aminogruppe. Beispiele von Alkanoylamino, schließen Acetamido, Propionylamido und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkanoylaminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R43-NH-R44-, worin R43 eine Alkanoylgruppe ist und R44 ist eine Alkylengruppe.
  • Der Ausdruck "Alkanoyloxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R30-O-R31-, worin R30 eine Alkanoylgruppe ist und R31 ist eine Alkylengruppe. Beispiele von Alkanoyloxyalkyl einschließlich Acetoxymethyl, Acetoxyethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" wie hierin verwendet, bezeichnet ein gerad- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, enthaltend von 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und auch enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Alkenylgruppen, einschließlich, zum Beispiel Vinyl (Ethenyl), Allyl (Propenyl), Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet aus einem gerad- oder verzweigtkettigem Kohlenwasserstoff, enthaltend von 2 bis 15 Kohlenstoffatome und auch enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Beispiele von Alkenylen, einschließlich -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2- und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenyloxy", wie hierin verwendet bezeichnet eine Alkenylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sauerstoff (-O-) Bindung. Beispiele von Alkenyloxy, einschließlich Allyloxy, Butenyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R41O-, worin R41 eine Niederalkylgruppe ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxy einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ethoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy" wie hierin verwendet, bezeichnet R80O-R81O-, worin R80 Niederalkyl ist, wie oben definiert und R81 ist Alkylen. Repräsentative Beispiel von Alkoxyalkoxygruppen einschließlich Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, t-Butoxymethoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxyalkoxygruppe, wie vorher definiert angehängt an ein Alkylradikal. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxygruppen, einschließlich Methoxyethoxyethyl, Methoxymethoxymethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe, wie vorher definiert, angehängt an ein Alkylradikal, wie vorher definiert. Beispiele von Alkoxyalkyl, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichne eine Alkoxylgruppe, wie vorher definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe. Beispiele von Alkoxycarbonyl, einschließlich Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe, wie vorher definiert, angehängt an einem Alkenylradikal. Beispiele von Alkoxycarbonylalkenyl, einschließlich Methoxycarbonylethenyl, Ethoxycarbonylethenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R34-C(O)-R35-, worin R34 eine Alkoxygruppe ist und R35 ist eine Alkylengruppe. Beispiele von Alkoxycarbonylalkyl einschließlich Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylaminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R38-C(O)-NH-R39-, worin R38 eine Alkoxygruppe und R39 eine Alkylengruppe ist.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyloxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R36-C(O)-O-R37-, worin R36 eine Alkoxygruppe und R37 eine Alkylengruppe ist.
  • Der Ausdruck "(Alkoxycarbonyl)thioalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe, wie vorher definiert, angehängt an ein Thioalkoxyradikal. Beispiele von (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy schließen Methoxycarbonylthiomethoxy, Ethoxycarbonylthiomethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxyhaloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Haloalkylradila, welches an eine Alkoxygruppe gebunden ist.
  • Die Ausdrücke "Alkyl" und "Niederalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige Alkylradikale, enthaltend von 1 bis 15 Kohlenstoffe, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Petnyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "(N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R85C(O)N(R86)R87-, worin R85 ein Alkanoyl ist, wie vorher definiert, R86 ist Niederalkyl und R87 ist Alkylen.
  • Der Ausdruck "Alkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet R51NH-, worin R51 eine Niederalkylgruppe ist, zum Beispiel Ethylamino, Butylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an eine Alkylaminogruppe gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylaminogruppe, wie vorher definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonyl (-C(O)-) Bindung. Beispiele von Alkylaminocarbonyl einschließlich Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, welches an eine Alkylaminocarbonylgruppe gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an eine Alkylaminocarbonylgruppe gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylaminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R40-C(O)-NH-R41-, worin R40 eine Alkylaminogruppe und R41 eine Alkylengruppe ist.
  • Der Ausdruck "Alkylen", bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet aus einem gerad- oder verzweigtkettigen gesättigtem Kohlenwasserstoff, welcher aus 1 bis 15 Kohlenstoffatome hat durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, zum Beispiel -CH(C3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- und -CH2-, -CH2CH2-, dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonylamidoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R88S(O)2NHR89-, worin R88 ein Niederalkyl und R89 Alkylen ist.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie vorher definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylamino (-S(O)2-NH-) Gruppe. Beispiele von Alkylsulfonylamino, schließen Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein gerad- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, enthaltend von 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und auch enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele von Alkinyl, schließen -C≡C-H, H-C≡C-CH2-, H-C≡C-CH(CH3)- und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkinylen", bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen aus einer gerad- oder verzweigtkettigen acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend von 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und auch enthaltend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele von Alkinylen, schließen -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH(CH3)- und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aminoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein -NH2, Alkylamino oder eine Dialkylaminogruppe, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Alkylen.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet H2N-C(O)-.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, welches an eine Aminocarbonyl (NH2C(O)-) Gruppe gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet H2N-C(O)-, angehängt an eine Alkoxygruppe, wie vorher definiert. Beispiele von Aminocarbonylalkoxy, schließen Aminocarbonylmethoxy, Aminocarbonylethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an eine Aminocarbonyl (NH2C(O)-) Gruppe gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Trialkylaminoalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet (R90)(R91)(R92)N(R93)-, worin R90, R91 und R92 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl und R93 ist Alkylen.
  • Der Ausdruck "Aroyloxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet R32-C(O)-O-R33-, worin R32 eine Arylgruppe ist und R33 ist eine Alkylengruppe. Beispiele von Aroyloxyalkyl, schließt Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet bezeichnet Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Indenyl. Arylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, alkanoylamino, Arylalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Carbxoyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino, Cyanoalkoxy, (Heterocyclus)alkoxy, Hydroxy, Hydroxalkoxy, Phenyl und Tetrazolylalkoxy. Zusätzlich schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
  • Der Ausdruck "Arylalkenyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkenylradikal, welches an eine Arylgruppe gebunden ist, zum Beispiel Phenylethenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet R42O-, worin R42 eine Arylalkylgruppe ist, zum Beispiel Benzyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an einer Arylalkoxygruppe gebunden ist, zum Beispiel Benzyloxymethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet eine Arylgruppe wie vorher definiert, angehängt an ein Niederalkylradikal, zum Beispiel Benzyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryloxy", wie hierin verwendet bezeichnet R45O-, worin R45 eine Arylgruppe ist, zum Beispiel Phenoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkylcarbonyloxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an eine Arylalkylcarbonyloxygruppe angehängt ist (z.B., R62C(O)O-, worin R62 eine Arylalkylgruppe ist).
  • Der Ausdruck "Aryloxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet wie vorher definiert, angehängt an ein Alkylradikal. Beispiele von Aryloxyalkyl, schließen Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Carboxaldehyd", wie hierin verwendet bezeichnet ein Formaldehydradikal, -C(O)H.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet bezeichnet ein Carbonsäureradikal, -C(O)OH.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkenyl", wie hierin verwendet bezeichnet eine Carboxygruppe, wie vorher definiert, anhängi an ein Alkenylradikal wie vorher definiert. Beispiele von Carboxyalkyl, schließen 2-Carboxyethenyl, 3-Carboxy-1-ethenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet eine Carboxygruppe, wie vorher definiert, angehängt an einem Alkoxyradikal, wie vorher definiert. Beispiele von Carboxyalkoxy, schließen Carboxymethoxy, Carboxyethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkoxyradikal, wie vorher definiert, welche an einer Cyano (-CN) Gruppe angehängt ist. Beispiele von Cyanoalkoxy schließen 3-Cyanopropoxy, 4-Cyanobutoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkanoyloxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, welche an eine Cycloalkanoyloxygruppe (z.B., R60-C(O)-O-, worin R60 eine Cycloalkylgruppe ist) angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet einen aliphatisches Ringsystem, welches 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Ringe hat, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert werden mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, angehängt an ein Niederalkylradikal, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Cyclohexylmethyl.
  • Der Ausdruck "Dialkylamino", wie hierin verwendet bezeichnet R56R57N-, worin R56 und R57 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, zum Beispiel Diethylamino, Methylpropylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminoalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an einer Dialkylaminogruppe angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminocarbonyl", wie hierin verwendet bezeichnet eine Dialkylaminogruppe, wie vorher definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonyl (-C(O)-) Bindung. Beispiele von Dialkylaminocarbonyl schließen Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminocarbonylalkenyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkenylradikal, welches an eine Dialkylaminocarbonylgruppe angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet R50-C(O)-R51-, worin R50 eine Dialkylaminogruppe ist und R51 ist eine Alkylengruppe.
  • Die Ausdrücke "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet bezeichnet I, Br, Cl oder F.
  • Der Ausdruck "Haloalkenyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkenylradikal, welches bei mindestens einem Halogensubstituent angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkoxyradikal, wie oben definiert, Lagern von mindestens einem Halogensubstituent, zum Beispiel 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an eine Haloalkoxygruppe angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, wie oben definiert, welches an mindestens einem Halogensubstituent angehängt ist, zum Beispiel Chlormethyl, Fluorethyl, Trifluormethyl oder Pentafluoreethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" oder "heterocyclisch" oder "Heterocyclus", wie hierin verwendet bezeichnet irgendeinen 3- oder 4-gliedrigen Ring enthaltend ein Heteroatom, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Sauerstoffatom; ein Schwefelatom; ein Stickstoff- und ein Schwefelatom; ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom; zwei Sauerstoffatome in nicht angrenzenden Positionen; ein Sauerstoff- und ein Schwefelatom in nicht angrenzenden Positionen; oder zwei Schwefelatome in nicht angrenzenden Positionen. Der 5-gliedrige Ring hat 0–2 Doppelbindungen und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben 0–3 Doppelbindungen. Die Stickstoffheteroatome können wahlweise quaternisiert werden. Der Ausdruck "Heterocyclus" schließt auch bicyclische Gruppen ein, in welchem irgendeine der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzenring oder an einen Cyclohexanring oder an einem anderen heterocyclischen Ring (zum Beispiel Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl oder Benzothienyl und dergleichen) ankondensiert ist. Heterocyclen schließen folgendes ein: Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrimidiyl und Benzothienyl.
  • Heterocyclen schließen auch Gruppen der folgenden Formel
    Figure 00300001
    ein, worin X* -CH2- oder -O- ist und Y* ist -C(O)- oder [-C(R'')2-]v, worin R'' Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist und v ist 1, 2 oder 3, wie beispielsweise 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergleichen. Heterocyclen schließen auch bicyclische Ringe ein, wie beispielsweise Chinuclidinyl und dergleichen.
  • Heterocyclen können unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert sein mit Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N= worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO3H, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano und Niederalkyl. Zusätzlich können Stickstoff enthaltende Heterocyclen N-geschützt sein.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet eine heterocyclische Gruppe, wie oben definiert, angehängt an ein Alkoxyradikal, wie oben definiert. Beispiele von (Hetercyclus)alkoxy schließen 4-Pyridylmethoxy, 2-Pyridylmethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclux)alkyl", wie hierin verwendet bezeichnet eine heterocyclische Gruppe, wie oben definiert, angehängt an ein Niederalkylradikal wie oben definiert.
  • Der Ausdruck "Heterocycliccarbonyloxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet R46-C(O)-O-R47-, worin R46 eine heterocyclische Gruppe ist und R47 ist eine Alkylengruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet bezeichnet -OH.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkenyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkenylradikal, welche an eine Hydroxygruppe anhängen.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet ein Alkoxyradikal, wie vorher definiert, welche an eine Hydroxy (-OH) Gruppe anhängen. Beispiele von Hydroxyalkoxy schließen 3-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an eine Hydroxygruppe anhängt.
  • Der Ausdruck "Austrittsgruppe", wie hierin verwendet bezeichnet ein Halid (zum Beispiel Cl, Br oder I) oder ein Sulfonat (zum Beispiel Mesylat, Tosylat, Triflat und dergleichen).
  • Der Ausdruck "Mercapto", wie hierin verwendet bezeichnet -SH.
  • Die Ausdrücke "Methylendioxy" und "Ethylendioxy", beziehen sich auf ein oder zwei Kohlenstoff ketten, gebunden an den molekularen Stammanteil durch zwei Sauerstoffatome. In dem Fall von Methylendioxy, wird ein ankondensierter 5-gliedriger Ring gebildet. In dem Fall von Ethylendioxy, wird ein ankondensierter 6-gliedriger Ring gebildet. Methylendioxy substituiert auf einem Phenylringergebnis in der Bildung von einem Benzodioxanylradikal,
    Figure 00320001
    Ethylendioxy substituierte auf einem Phenylringergebnis in der Bildung von einem Benzodioxanylradikal,
  • Figure 00320002
  • Der Ausdruck "im wesentlichen rein", wie hierin verwendet, bedeutet 95% oder mehr der spezifischen Verbindung.
  • Der Ausdruck "Tetrazolyl", wie hierin verwendet bezeichnet ein Radikal der folgenden Formel
    Figure 00320003
    oder ein Tautomer davon.
  • Der Ausdruck "Tetrazolylalkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet ein Tetrazolylradikal, wie oben definiert, gebunden an eine Alkoxygruppe, wie oben definiert. Beispiele von Tetrazolylalkoxy schließen Tetrazolylmethoxy, Tetrazolylethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet R70S-, worin R70 Niederalkyl ist. Beispiele von Thioalkoxy einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methylthio, Ethylthio und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxyalkoxy", wie hierin verwendet bezeichnet R80S-R81O-, worin R80 Niederalkyl ist, wie oben definiert und R81 ist Alkylen. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxygruppen schließen CH3SCH2O-, EtSCH2O-, t-BuSCH2O- und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxyalkoxyalkyl", wie hierin verwendet bezeichnet eine Thioalkoxyalkoxygruppe, gebunden an ein Alkylradikal. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxyalkylgruppen schließen CH3SCH2CH2OCH2CH2-, CH3SCH2OCH2- und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "trans,trans", wie hierin verwendet bezeichnet die Orientierung von Substituenten (R1 und R2) bezogen auf einen zentralen Substituenten R, wie gezeigt.
  • Figure 00330001
  • Der Ausdruck "trans,cis", wie hierin verwendet bezeichnet die Orientierung von Substituenten (R1 und R2) bezogen auf den zentralen Substituenten R, wie gezeigt.
    Figure 00330002
    Diese Definition umfaßt sowohl den Fall, worin R und R2 cis sind und R1 und R2 sind trans, als auch den Fall, worin R2 und R trans sind und R und R1 sind cis.
  • Der Ausdruck "cis,cis", wie hierin verwendet bezeichnet die Orientierung der Substituenten (R1 und R2) relativ zu dem zentralen Substituenten R wie gezeigt
  • Figure 00330003
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-(2-N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-hexansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(4-Propoxy)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-hexansulfonyl)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-isobutyl-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4-methylbutansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(pentansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)-ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(butansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2-methylpropansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(butansulfonylamino))ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Tetrahydro-2H-pyran)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl-4-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-([[N-4-heptyl-N(2 methyl-3-fluorphenyl)]aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-((2-Methoxyphenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    (2S,3R,4S)-2-(2,2-Dimethylpentyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-((2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethyl-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    (2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    (2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)) aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carboxymethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-(4-dimethylamino)butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-N-(4 dimethylamino)butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-dibutyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5- yl)-1-((N-butyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-dibutyl)aminocarbonylmethyl)-yrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminoarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-Dioxol-2-yl)-ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))amino)carbonylmethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-1-[((N,N-dibutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))amino)carbonylmethyl]-pyrrolidinyl-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-((2-Methoxyphenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))amino)carbonylmethyl]-pyrridilin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-((2-Methoxyphenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrridilin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-((2-Methoxyphenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N-dibutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-((2-Methoxyphenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Methoxyphenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxo 1,2-dihydro pyridin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N-dibutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N,N-dibutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl) amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N,N-dibutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N,N-dibutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N,N-dibutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(propoxy)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4 dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-trimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(propoxy)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-trimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-yrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(4,4-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(4,4-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4- (1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(4,4-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(propoxy)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4 dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-butyl-N-(propoxy)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-oxazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(propoxy)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(5-Methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(5-Methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(5-Methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(propoxy)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(propoxy)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(Pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-[[N-4-heptyl-N-(2-methyl-3-fluorphenyl])]aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-((2-Methoxyphenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7- methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(2-Pyridyl)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    (2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    (2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    trans-trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure; und
    (2S,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N-propyl-N-pentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind in den Schemata I–XI gezeigt.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind in Schemata I–XI gezeigt.
  • Schema I veranschaulicht das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, wenn Z -CH2- ist, und R -CO2H ist. Ein β-Ketoester 1, worin E Niederalkyl oder eine Carboxyschutzgruppe ist, wird mit einer Nitrovinylverbindung 2 in der Anwesenheit einer Base reagiert (zum Beispiel 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder Natriumethoxid oder Natriumhydrid und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tolune, Benzen, Tetrahydrofuran oder Ethanol und dergleichen. Das Kondensationsprodukt 3 wird reduziert (zum Beispiel Hydrierung unter Verwendung eines Raney Nickel oder Platinkatalysators). Das resultierende Amin cyclisiert, um das Dihydropyrrol 4 zu ergeben. Die Reduktion von 4 (zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder katalytische Hydrierung und dergleichen) in einem protischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol oder Methanol und dergleichen ergibt die Pyrrolidinverbindung 5 als eine Mischung aus cis-cis, trans,trans und cis,trans Produkten. Chromatographische Trennung entfernt das cis-cis Isomer, wobei eine Mischung aus den trans,trans und cis,trans Isomeren übrig bleibt, welche weiter verarbeitet wird. Das cis-cis Isomer kann epimerisiert werden (zum Beispiel unter Verwendung von Natriumethoxid in Ethanol), um das trans,trans Isomer zu ergeben und dann wird fortgefahren, wie unten beschrieben. Der Pyrrolidinstickstoff wird (1) acyliert oder sulfonyliert mit R3-X (R3 ist R4-C(O)- oder R6-S(O)2- und X ist eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenid (Cl ist bevorzugt), oder X zusammengenommen mit 4-C(O)- oder R6-S(O)2 bildet einen aktivierten Ester einschließlich Estern oder Anhydriden, die abgeleitet sind von Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen, Alkoxycarbonylhalogeniden, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid, 2,4,5-Trichlorphenol und dergleichen) oder wird (2) alkyliert mit R3-X, worin X eine Abgangsgruppe ist (zum Beispiel ist X ein Halogenid (zum Beispiel Cl, Br oder I) oder X ist eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Sulfonat (zum Beispiel Mesylat, Tosylat, Triflat und dergleichen)) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Diisopropylethylamin oder Triethylamin und dergleichen, um das N-derivatisierte Pyrrolidin 6 zu ergeben, welches noch immer eine Mischung aus trans,trans und cis,trans Isomeren ist. Hydrolyse des Esters 6 (zum Beispiel unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid in ETOH/H2O) hydrolysiert selektiv den trans,trans Ester, um eine Mischung aus 7 und 8 zu ergeben, welche leicht getrennt wird.
  • Schema II veranschaulicht ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, wenn zu liefern -C(O)- ist und R ist -CO2H. B-Ketoester 20 (worin E Niederalkyl oder eine Carboxyschutzgruppe ist) wird mit einem α-Haloester 21 reagiert (worin J Niederalkyl oder eine Carboxyschutzgruppe ist, und das Halogen ist Brom, Jod oder Chlor) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel NaH oder Kalium tert-Butoxid oder Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel THF oder Dimethoxyethan, um den Diester 22 zu ergeben. Behandlung der Verbindung 22 mit R3-NH2 und Erhitzen in Essigsäure ergibt die cyclische Verbindung 23. Die Doppelbindung wird reduziert (zum Beispiel durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Palladium auf Kohlenstoffkatalysators oder Natriumcyanoborhydridreduktion), um Pyrrolidon 24 zu ergeben. Epimerisierung mit Natriumethoxid in Ethanol, um die gewünschte trans,trans Konfiguration zu ergeben, gefolgt von Natriumhydroxidhydrolyse des Esters, liefert die gewünschte trans,trans Carbonsäure 25.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform ist in Schemata III und IV gezeigt. Ein Benzoylacetat 26 wird mit einer Nitrovinylbenzodioxolylverbindung 27 reagiert unter Verwendung von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) als die Base in Toluen, um Verbindung 28 zu ergeben. Katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel führt zu der Reduktion der Aminogruppe zu einem Amin und nachfolgender Cyclisierung, um das Dihydropyrrol 29 zu ergeben. Die Doppelbindung wird mit Natriumcyanoborhydrid reduziert, um die Pyrrolidinverbindung 30 als eine Mischung aus cis-cis, trans,trans, und cis-trans Isomeren zu ergeben. Chromatographie trennt das cis-cis Isomer ab, wobei eine Mischung aus den trans,trans und cis-trans Isomeren (31) zurück bleibt.
  • Schema IV veranschaulicht, die weitere Verarbeitung des trans,trans Isomers. Die Mischung (31) der trans,trans und cis,trans Pyrrolidine, die in Schema III beschrieben sind, wird mit N-Propylbromacetamid in Acetonitril in der Anwesenheit von Ethyldiisopropylamin reagiert, um die alkylierte Pyrrolidinverbindung 32 zu ergeben, immer noch als eine Mischung aus trans,trans und cis,trans Isomeren. Natriumhydroxid in Ethanol-Wasser hydrolysiert den Ethylester der trans,trans Verbindung, läst aber den Ethylester der cis,trans Verbindung unberührt, wodurch die Abtrennung der trans,trans Carbonsäure 33 von dem cis,trans Ester 34 erlaubt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema II gezeigt ist, ist in Schema V gezeigt. 4-Methoxybenzoylcetat 46 (worin E Nideralkyl oder eine Carboxyschutzgruppe ist), wird mit einem Benzodioxolyl α-Bromacetat 47 reagiert (worin E ein Niederalkyl oder eine Carboxyschutzgruppe ist) in der Anwesenheit von NaH in THF, um den Diester 48 zu ergeben. Die Behandlung der Verbindung 48 mit Ethoxypropylamin und Erhitzen in Essigsäure ergibt die cyclische Verbindung 49. Die Doppelbindung wird durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Palladium auf Kohlenstoffkatalysators reduziert, um Pyrrolidon 50 zu ergeben. Die Epimerisierung mit Natriumethoxid in Ethanol, um die gewünschte trans,trans Konfiguration zu ergeben, ist gefolgt von Natriumhydroxid-Hydrolyse des Esters, um die gewünschte trans,trans Carbonsäure 51 zu liefern.
  • Schema VI veranschaulicht die Herstellung der Verbindungen, worin Z -CH2- ist und R ist keine Carbonsäure. Verbindung 55, welche durch die in Schema IV beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, wird umgewandelt (zum Beispiel unter Verwendung von Peptidkopplungsbedingungen, z.B. N-Methylmorpholin, EDCl und HOBt, in der Anwesenheit von Ammonik oder anderen Amid bildenden Reaktionen, um Carboxamid 56 zu ergeben. Das Carboxamid wird dehydriert (zum Beispiel unter Verwendung von Phosphoroxychlorid in Pyridin), um Nitril 57 zu ergeben. Nitril 57 wird unter Standard Tetrazol bildenden Bedingungen reagiert (Natriumazid und Triethylaminhydrochlorid oder Trimethylsilylazid in Zinnoxid), um Tetrazol 58 zu ergeben. Alternativ wird Nitril 57 mit Hydroxylaminhydrochlorid in der Anwesenheit einer Base reagiert (zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin, Natriummethoxid oder NaH) in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMF, DMSO oder Dimethylacetamid, um Amidoxim 59 zu ergeben. Dem Amidoxim 59 wird erlaubt mit einem Methyl oder Ethylchlorformiat in einem üblichen organischen Lösungsmittel zu reagieren (wie zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, THF, Acetonitril oder Pyridin) in der Anwesenheit einer Base (zum Beispiel Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat), um eine O-Acylverbindung zu ergeben. Erhitzen des O-Acylamidoxims in einem inerten Lösungsmittel (wie zum Beispiel Benzen, Toluen, Xylen, Dioxan, THF, Dichlorethan oder Chloroform und dergleichen) führt zur Cyclisierung zur Verbindung 60. Alternativ liefert die Reaktion des Amidoxims 59 mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Dioxan und THF und dergleichen) das Oxathiadiazol 61.
  • Schema VII veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen, in welchen R3 eine Acylmethylengruppe ist. Eine Carbonsäure 62 (worin R4 wie zuvor hierin definiert ist) wird mit Oxalylchlorid in einer Lösung von Methylenchlorid, welche eine katalytische Menge an N,N-Dimethylformamid enthält, behandelt, um das Säurechlorid zu ergeben. Behandlung des Säurechlorids mit einem Überschuß an etherischem Diazomethan liefert ein Diazoketon und dann ergibt die Behandlung mit wasserfreiem HCl in Dioxan das α-Chlorketon 63. Pyrrolidinester 5, worin E Niederalkyl oder eine Carboxyschutzgruppe ist, hergestellt in Schema I, wird mit dem α-Chlorketon 63 alkyliert, um alkyliertes Pyrrolidin 64 bereitzustellen. Die Carboxy-Entschützung (zum Beispiel Hydrolyse eines Alkylesters unter Verwendung von Lithium oder Natriumhydroxid in Ethanol-Wasser) ergibt die alkylierte Pyrrolidinsäure 65.
  • Schema VIII veranschaulicht die Herstellung von "reversen Amiden und Sulfonamiden". Das Carboxy geschützte Pyrrolidin 5, hergestellt in Schema I, wird mit einer difunktionalisierten Verbindung X-R8-X reagiert, worin R9 Alkylen ist und X ist eine Abgangsgruppe (zum Beispiel ein Halogenid, worin Br bevorzugt ist), um N-alkylierte Verbindung 66 zu ergeben. Behandlung von 66 mit einem Amin (R2ONH2) liefert das sekundäre Amin 67. Dieses Amin (67) kann mit einer aktivierten Acylverbindung reagiert werden (zum Beispiel R4-C(O)-Cl), und dann Carboxy-entschützt werden (zum Beispiel Hydrolyse eines Esters oder Hydrierung eines Benzylanteils), um das Amid 68 zu liefern. Alternativ kann das Amin 67 mit einer aktivierten Sulfonylverbindung reagiert werden (zum Beispiel R6-S(O)2-Cl) und dann Carboxy-entschützt werden (zum Beispiel Hydrolyse eines Esters oder Hydrierung eines Benzylanteils), um das Sulfonamid 69 zu liefern.
  • Schema IX veranschaulicht ein Verfahren zur Synthetisierung von Pyrrolidinen durch eine Azomethinylid-Typ[3 + 2]-Cycloaddition zu einem Acrylat. Allgemeine Strukturen, wie zum Beispiel Verbindung 70 sind dafür bekannt, daß sie zu ungesättigten Estern, wie zum Beispiel 71 hinzugefügt werden, um Pyrrolidine, wie zum Beispiel Verbindung 72 bereitzustellen (O. Tsuge, S. Kanemasa, Konzentrat. Matsuda, Chem. Lett. 1131–4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523–30 (1987) und S. Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 1960–68 (1989)). Wie ein spezifisches Beispiel ist auch in Schema IX gezeigt. Silylimin 73 wird mit Acrylat 74 in der Anwesenheit von Trimethylsilyltriflat und Tetrabutylammoniumfluorid reagiert, um das gewünschte Pyrrolidin 75 als eine Mischung aus Isomeren zu ergeben. Dieses Verfahren kann modifiziert werden, um die N-Acetamidoderivate direkt bereitzustellen durch Reagieren von 73 und 74 mit dem geeigneten Bromacetamid (zum Beispiel Dibutylbromacetamid) in der Anwesenheit von Tetrabutylammoniumjodid und Caesiumfluorid, um Verbindung 76 zu ergeben.
  • Schema X veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung eines Enantiomer-reinen Pyrrolidins 80, welches weiter an dem Pyrrolidinstickstoff verarbeitet werden kann. Der intermediäre racemische Pyrrolidinester 77 (zum Beispiel hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Schema III) wird Boc-Stickstoff-geschützt (zum Beispiel durch Behandlung mit Boc2O) und dann wird der Ester hydrolysiert (zum Beispiel unter Verwendung von Natrium- oder Lithiumhydroxid in Ethanol und Wasser), um t- Butylcarbamoylpyrrolidincarbonsäure 78 zu ergeben. Die Carbonsäure wird in ihr (+)-Cinchoninsalz umgewandelt, welches rekristallisiert werden kann (zum Beispiel aus Ethylacetat und Hexan oder Chloroform und Hexan), um das diastereomer-reine Salz zu liefern. Dieses diastereomer-reine Salz kann neutralisiert werden (zum Beispiel mit Natriumcarbonat oder Citronensäure), um enantiomer-reine Carbonsäure 79 zu ergeben. Der Pyrrolidinstickstoff kann entschützt werden (zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäure) und der Ester kann wieder gebildet werden durch die Verwendung von ethanolischer Salzsäure, um das Salz 80 zu ergeben. Alternativ kann man Ethanol HCl verwenden, um die Schutzgruppe abzuspalten und den Ester in einem Schritt zu bilden. Der Pyrrolidinstickstoff kann weiter verarbeitet werden (zum Beispiel durch Behandlung mit dem Dibutylamid von Bromacetamid in Acetonitril in der Anwesenheit von Diisopropylethylamin), um optisch aktive Verbindung 81 zu ergeben. Die Verwendung von (–)-Cinchonin wird das entgegengesetzte Enantiomer ergeben. Schema IX veranschaulicht ein Verfahren zur Synthetisierung von Pyrrolidinen durch eine Azomethinylid-Typ[3 + 2]-Cycloaddition zu einem Acrylat. Allgemeine Strukturen, wie zum Beispiel Verbindung 70 sind dafür bekannt, daß sie zu ungesättigten Estern, wie zum Beispiel 71 hinzugefügt werden, um Pyrrolidine, wie zum Beispiel Verbindung 72 bereitzustellen (0. Tsuge, S. Kanemasa, Konzentrat. Matsuda, Chem. Lett. 1131–4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523–30 (1987) und S. Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 1960–68 (1989)). Wie ein spezifisches Beispiel ist auch in Schema IX gezeigt. Silylimin 73 wird mit Acrylat 74 in der Anwesenheit von Trimethylsilyltriflat und Tetrabutylammoniumfluorid reagiert, um das gewünschte Pyrrolidin 75 als eine Mischung aus Isomeren zu ergeben. Dieses Verfahren kann modifiziert werden, um die N-Acetamidoderivate direkt bereitzustellen durch Reagieren von 73 und 74 mit dem geeigneten Bromacetamid (zum Beispiel Dibutylbromacetamid) in der Anwesenheit von Tetrabutylammoniumjodid und Caesiumfluorid, um Verbindung 76 zu ergeben.
  • Schema X veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung eines Enantiomer-reinen Pyrrolidins 80, welches weiter an. dem Pyrrolidinstickstoff verarbeitet werden kann. Der intermediäre racemische Pyrrolidinester 77 (zum Beispiel hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Schema III) wird Boc-Stickstoff-geschützt (zum Beispiel durch Behandlung mit Boc2O) und dann wird der Ester hydrolysiert (zum Beispiel unter Verwendung von Natrium- oder Lithiumhydroxid in Ethanol und Wasser), um t-Butylcarbamoylpyrrolidincarbonsäure 78 zu ergeben. Die Carbonsäure wird in ihr (+)-Cinchoninsalz umgewandelt, welches rekristallisiert werden kann (zum Beispiel aus Ethylacetat und Hexan oder Chloroform und Hexan), um das diastereomer-reine Salz zu liefern. Dieses diastereomer-reine Salz kann neutralisiert werden (zum Beispiel mit Natriumcarbonat oder Citronensäure), um enantiomer-reine Carbonsäure 79 zu ergeben. Der Pyrrolidinstickstoff kann entschützt werden (zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäure) und der Ester kann wieder gebildet werden durch die Verwendung von ethanolischer Salzsäure, um das Salz 80 zu ergeben. Alternativ kann man Ethanol HCl verwenden, um die Schutzgruppe abzuspalten und den Ester in einem Schritt zu bilden. Der Pyrrolidinstickstoff kann weiter verarbeitet werden (zum Beispiel durch Behandlung mit dem Dibutylamid von Bromacetamid in Acetonitril in der Anwesenheit von Diisopropylethylamin), um optisch aktive Verbindung 81 zu ergeben. Die Verwendung von (–)-Cinchonin wird das entgegengesetzte Enantiomer ergeben.
  • Schema XI beschreibt ein anderes Verfahren für die Herstellung von Pyrrolidinen. Pyrrolidine können synthetisiert werden durch die Verwendung einer Azomethinylidcycloaddition an ein Acrylatderivat, wie beschrieben durch Cottrell, I. F., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091–97 (1991). Somit wird der Azomethinylidvorläufer 82 (wo R55 Wasserstoff oder Methyl ist) kondensiert mit einem substituierten Acrylat 83 (worin R2 wie hierin beschrieben ist und R56 ist Niederalkyl) unter sauren Bedingungen, um das substituierte Pyrrolidin 84 zu liefern. Die N-Schutzgruppe kann entfernt werden (zum Beispiel durch Hydrogenolyse einer N-Benzylgruppe), um 85 zu ergeben, welches unter den oben beschriebenen Bedingungen alkyliert werden kann, um das N-substituierte Pyrrolidin 86 zu liefern. Standardesterhydrolyse von 86 erzeugt die gewünschte Pyrrolidincarbonsäure 87.
  • Ein bevorzugtes Verfahren ist in Schema XII gezeigt. Nitrovinylverbindung (88) wird mit beta-Ketoester 89 in der Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel Natriumethoxid und dergleichen oder einem Trialkylamin, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin und dergleichen oder einem Amidin, wie zum Beispiel DBU und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Toluen, DMF, Acetonitril, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Methylenchlorid und dergleichen bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C für einen Zeitraum von ungefähr 15 Minuten bis über Nacht reagiert, um Verbindung 90 zu ergeben. Reduktion der Nitrogruppe, gefolgt von Cyclisierung, wurde zum Beispiel bewirkt durch katalytische Hydrierung mit einem Wasserstoffdruck von ungefähr atmosphärischem Druck bis 300 p.s.i. über einen Zeitraum von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 1 Tag der Verbindung 90 in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel THF, Ethylacetat, Toluen, Ethanol, Isopropanol, DMF oder Acetonitril und dergleichen, unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators wie zum Beispiel Raney Nickel, Palladium auf Kohlenstoff, einem Platinkatalysator, wie zum Beispiel Platinoxid, Platin auf Kohlenstoff oder Platin auf Aluminiumoxid und dergleichen, oder einem Rhodiumkatalysator, wie zum Beispiel Rhodium auf Kohlenstoff oder Rhodium auf Aluminiumoxid und dergleichen, und dergleichen liefert das intermediäre Nitron 91a oder eine Mischung aus Nitron 91a und Imin 91b. Die Reaktionsmischung, die das Nitron oder die Nitron/Iminmischung umfaßt, wird mit Säure behandelt, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder Essigsäure oder Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Methansulfonsäure und dergleichen und die Hydrierung wird fortgesetzt, um Pyrrolidinverbindung 92 als das cis,cis Isomer zu ergeben. Die Epimerisierung an C-3 wird bewirkt durch Behandlung von Verbindung 92 mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumethoxid, Kalium t-Butoxid, Lithium t-Butoxid oder Kalium t-Amyloxid und dergleichen oder einem Trialkylamin, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin und dergleichen oder einem Amidin wie zum Beispiel DBU und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol, Ethylacetat, Isopropylacetat, THF, Toluen oder DMF und dergleichen bei einer Temperatur von ungefähr –20°C bis ungefähr 120°C, um die trans,trans Verbindung 93 zu ergeben. Verbindung 93 selbst kann wahlweise wieder aufgespalten werden in die Enantiomere bevor sie mit X-R3 reagiert wird. Das im wesentliche reine (d.h. mindestens 95% des gewünschten Isomers) optisch aktive (+)-Isomer von Verbindung 93 wird erhalten durch Behandlung einer Mischung des (+)-Isomers und des (–)-Isomers von 93 mit S-(+)-Mandelsäure, D-Weinsäure oder D-Dibenzoylweinsäure und dergleichen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, Ethylacetat, Isopropylacetat, Ethanol oder Isopropanol und dergleichen. Das (+)-Isomer von 93 kristallisiert selektiv als das Salz, wobei das (–)-Isomer von 93 in Lösung zurückbleibt. Alternativ kann das im wesentlichen reine (d.h. mindestens 95% des gewünschten Isomers) optisch aktive (–)-Isomer von Verbindung 93 selektiv kristallisiert werden durch Reaktion einer Mischung aus dem (+)-Isomer und dem (–)-Isomer von 93 mit L-Weinsäure, L-Dibenzoylweinsäure oder L-Pyroglutaminsäure und dergleichen, wobei das gewünschte (+)-Isomer von Verbindung 93 in Lösung zurückbleibt.
  • Verbindung 93 (racemisch oder optisch aktiv) wird mit X-R3. (worin X eine Abgangsgruppe ist (zum Beispiel ein Halogenid oder ein Sulfonat) und R3 ist wie zuvor definiert) unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, THF, Toluen, DMF oder Ethanol und dergleichen bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C reagiert, um den intermediären Ester 94 zu ergeben. Der ester kann isoliert werden oder in situ zu der Carbonsäure (95) umgewandelt werden unter Verwendung von Hydrolysebedingungen wie zum Beispiel einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid und dergleichen in einem Lösungsmittel, wie zum Ethanol-Wasser oder THF-Ethanol und dergleichen.
  • Schema I
    Figure 00570001
  • Schema II
    Figure 00580001
  • Schema II
    Figure 00590001
  • Schema IV
    Figure 00600001
  • Schema III
    Figure 00610001
  • Schema IV
    Figure 00620001
  • Schema VII
    Figure 00630001
  • Schema VII Fortsetzung
    Figure 00640001
  • Schema V
    Figure 00650001
  • Schema VI
    Figure 00660001
  • Schema VII
    Figure 00670001
  • Schema VIII
    Figure 00680001
  • Schema IX
    Figure 00690001
  • Schema X
    Figure 00700001
  • Schema XI
    Figure 00710001
  • Schema XII
    Figure 00720001
  • Verbindungen, welche nützlich sind als Intermediate für die Herstellung von Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, sind folgende:
    Figure 00730001
    worin
    R ist
    • (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
    • (b) -PO3H,
    • (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist,
    • (d) -CN,
    • (e) -C(O)NHR17, worin R17 Niederalkyl ist,
    • (f) Alkylaminocarbonyl,
    • (g) Dialkylaminocarbonyl,
    • (h) Tetrazolyl,
    • (i) Hydroxy,
    • (j) Alkoxy,
    • (k) Sulfonamido,
    • (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
    • (m) -S(O)2NHC(O)R16,
      Figure 00730002
      Figure 00740001
    R1 ist gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen;
    R2 ist gewählt aus Aryl und Heterocyclus;
    oder ein Salz davon;
    oder eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00750001
    worin
    R ist
    • (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
    • (b) -PO3H2,
    • (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist,
    • (d) -CN,
    • (e) -C(O)NHR17, worin R17 Niederalkyl ist,
    • (f) Alkylaminocarbonyl,
    • (g) Dialkylaminocarbonyl,
    • (h) Tetrazolyl,
    • (i) Hydroxy,
    • (j) Alkoxy,
    • (k) Sulfonamido,
    • (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
    • (m) -S(O)2NHC(O)R16,
      Figure 00750002
      Figure 00760001
    R1 ist gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen;
    R2 ist gewählt aus Aryl und Heterocyclus;
    oder ein Salz davon.
  • Bevorzugte Intermediate schließen Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) ein, worin
    R -CO2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist und R1 und R2 sind wie oben definiert; oder
    das im wesentlichen reine (+)- oder (–)-Isomer davon ist.
  • Besonders bevorzugte Intermediate sind Verbindungen von Formel (III), (IV) und (V), worin
    R -CO2-G ist, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist; und R1 ist (i) Niederalkyl, (ii) Alkenyl, (iii) Alkoxyalkyl, (iv) Cycloalkyl, (v) Phenyl, (vi) Pyridyl, (vii) Furanyl oder (viii) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuryl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy (ix) Arylalkyl, (x) Aryloxyalkyl, (xi) Heterocyclus(alkyl), (xii) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, und (xiii) Alkylsulfonylamidoalkyl und R2 ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzouranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Alkoxy und Halogen; oder
    das im wesentlichen reine (+)- oder (–)-Isomer davon.
  • Andere Verbindungen welche nützlich sind als Intermediate für die Herstellung von Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, sind folgende:
    Figure 00780001
    worin
    R5b ist Alkylen;
    Q ist eine Austrittsgruppe;
    R ist
    • (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
    • (b) -PO3H2,
    • (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist,
    • (d) -CN,
    • (e) -C(O)NHR17, worin R17 Niederalkyl ist,
    • (f) Alkylaminocarbonyl,
    • (g) Dialkylaminocarbonyl,
    • (h) Tetrazolyl,
    • (i) Hydroxy,
    • (j) Alkoxy,
    • (k) Sulfonamido,
    • (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
    • (m) -S(O)2NHC(O)R16,
      Figure 00790001
      Figure 00800001
    R1 ist gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen;
    R2 ist gewählt aus Aryl und Heterocyclus;
    oder ein Salz davon;
    oder eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00800002
    worin
    R5b ist Alkylen;
    Q ist eine Austrittsgruppe;
    R ist
    • (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
    • (b) -PO3H2,
    • (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist,
    • (d) -CN,
    • (e) -C(O)NHR17, worin R17 Niederalkyl ist,
    • (f) Alkylaminocarbonyl,
    • (g) Dialkylaminocarbonyl,
    • (h) Tetrazolyl,
    • (i) Hydroxy,
    • (j) Alkoxy,
    • (k) Sulfonamido,
    • (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
    • (m) -S(O)2NHC(O)R16,
      Figure 00810001
      Figure 00820001
    R1 ist gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen;
    R2 ist gewählt aus Aryl und Heterocyclus;
    oder ein Salz davon.
  • Bevorzugte Intermediate schließen Verbindungen der Formel (VI), (VII) und (VIII) ein, worin
    R5b Alkylen ist;
    Q ist eine Austrittsgruppe;
    R ist -CO2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
    und R1 und R2 wie oben definiert sind; oder
    das im wesentliche reine (+)- oder (–)-Isomer davon.
  • Besonders bevorzugte Intermediate sind Verbindungen von Formel (VI), (VII) und (VIII), worin
    R5b Alkylen ist;
    Q ist eine Austrittsgruppe;
    R ist -CO2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist;
    und R1 ist (i) Niederalkyl, (ii) Alkenyl, (iii) Alkoxyalkyl, (iv) Cycloalkyl, (v) Phenyl, (vi) Pyridyl, (vii) Furanyl oder (viii) substitiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl,
    3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, (ix) Arylalkyl, (x) Aryloxyalkyl, (xi) Heterocyclus(alkyl), (xii) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl und (xiii) Alkylsulfonylamidoalkyl und R2 ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Alkoxy und Halogen ist, oder
    das im wesentliche reine (+)- oder (–)-Isomer davon.
  • Andere Verbindungen, welche nützlich sind als Intermediate für die Herstellung von Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, sind folgende:
    Figure 00830001
    worin
    R5b Alkylen ist;
    R20a ist Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl;
    R ist
    • (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
    • (b) -PO3H2,
    • (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist,
    • (d) -CN,
    • (e) -C(O)NHR17, worin R17 Niederalkyl ist,
    • (f) Alkylaminocarbonyl,
    • (g) Dialkylaminocarbonyl,
    • (h) Tetrazolyl,
    • (i) Hydroxy,
    • (j) Alkoxy,
    • (k) Sulfonamido,
    • (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
    • (m) -S(O)2NHC(O)R16,
      Figure 00840001
      Figure 00850001
    R1 ist gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen;
    R2 ist gewählt aus Aryl und Heterocyclus;
    oder ein Salz davon;
    oder eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00860001
    worin
    R5b Alkylen ist;
    R20a ist Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl;
    R ist
    • (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
    • (b) -PO3H2,
    • (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl ist,
    • (d) -CN,
    • (e) -C(O)NHR17, worin R17 Niederalkyl ist,
    • (f) Alkylaminocarbonyl,
    • (g) Dialkylaminocarbonyl,
    • (h) Tetrazolyl,
    • (i) Hydroxy,
    • (j) Alkoxy,
    • (k) Sulfonamido,
    • (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Dialkylamino ist,
    • (m) -S(O)2NHC(O)R16,
      Figure 00860002
      Figure 00870001
    R1 ist gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl und Rcc ist Alkylen;
    R2 ist gewählt aus Aryl und Heterocyclus;
    oder ein Salz davon.
  • Bevorzugte Intermediate schließen Verbindungen von Formel (IX), (x) und (XI) ein, worin
    R5b Alkylen ist;
    R20a ist Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl;
    R ist -CO2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, und R1 und R2 sind wie oben definiert; oder
    das im wesentlich reine (+)- oder (–)-Isomer davon.
  • Besonders bevorzugte Intermediate sind Verbindungen von Formel (IX), (X) und (XI) worin
    R5b ist Alkylen;
    R20a ist Wasserstoff, Niederalkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl;
    R ist -CO2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist;
    und R1 ist (i) Niederalkyl, (ii) Alkenyl, (iii) Alkoxyalkyl, (iv) Cycloalkyl, (v) Phenyl, (vi) Pyridyl, (vii) Furanyl oder (viii) substituiertes oder unsubstituiertes 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Pentafluorethylphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methoxymethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl oder Dihydrobenzofuranyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Carboxyalkoxy, (ix) Arylalkyl, (x) Aryloxyalkyl, (xi) Heterocyclus(alkyl), (xii) (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl und (xiii) Alkylsulfonylamidoalkyl und R2 ist substituiertes oder unsubstituiertes 1,3-Benzodioxolyl, 7-Methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 8-Methoxy-1,4-benzodioxanyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, 4-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl, worin der Substituent gewählt ist aus Niederalkyl, Alkoxy und Halogen; oder
    das im wesentlichen reine (+)- oder (–)-Isomer davon.
  • Das Vorhergegangene kann durch die Bezugnahme auf die folgenden Beispiele besser verstanden werden, welche für die Veranschaulichung bereitgestellt werden und welche den Schutzumfang des erfinderischen Konzepts nicht einschränken sollen. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: Boc für tert-Butyloxycarbonyl, Cbz für Benzyloxycarbonyl, DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, EDCl für 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, EtOAc für Ethylacetat, EtOH für Ethanol, HOBt für 1-Hydroxybenzotriazol, Et3N für Triethylamin, TFA für Trifluoressigsäure und THF für Tetrahydrofuran.
  • Beispiel 1
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 1A
  • Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrat
  • Zu Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat (23,0 g, 0,104 mol), hergestellt mit dem Verfahren von Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967) und 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol (17,0 g, 0,088 mol) gelöst in 180 ml Toluen und auf 80°C erhitzt, wurde 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 0,65 g) unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde erwärmt, bis alles von dem stickstoffhaltigen Ausgangssmaterial aufgelöst war. Die Lösung wurde ohne Erwärmen für 30 Minuten (Min.) gerührt und dann wurden zusätzliche 0,65 g DBU hinzugefügt. Nach Rühren für zusätzliche 45 Minuten zeigte die Dünnschichtchromatographie (5% Ethylacetat in Methylenchlorid) das Fehlen von stickstoffhaltigem Ausgangsmaterial an. Toluen (200 ml) wurde hinzugefügt und die organische Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und NaCl Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem. Druck konzentriert. Der erzielte Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 3:1 Hexan-Ethylacetat, um 21,22 g des gewünschten Produkts als eine Mischung von Isomeren zu ergeben und 9,98 g von Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat wurde wiedergewonnen.
  • Beispiel 1B
  • Ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-carboxylat
  • Die resultierende Verbindung aus Beispiel 1A (21 g) in 500 ml Ethanol wurde unter 4 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert, unter Verwendung eines Raney Nickel 2800 Katalysators (51 g). (Das Raney Nickel wurde bevor es verwendet wurde, drei mal mit Ethanol gewaschen). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 8,5% Ethylacetat in Methylenchlorid, um 12,34 g des gewünschten Produkts zu ergeben.
  • Beispiel 1C
  • Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat als eine Mischung aus cis-cis; trans,trans; und cis,trans-Isomeren
  • Die resultierende Verbindung aus Beispiel 1B (11,89 g, 0,324 mol), wurde in 27 ml Tetrahydrofuran und 54 ml Ethanol aufgelöst. Natriumcyanoborhydrid (2,35 g, 0,374 mol) und 5 mg Bromcresolgrün wurden hinzugefügt. Zu dieser blauen Lösung wurde eine Lösung von 1:2 konzentriertem HCl in Ethanol mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugefügt, dass die Farbe bei leicht gelb-grün gehalten wurde. Nachdem die gelbe Farbe ohne zusätzlichem HCl beständig war, wurde die Lösung zusätzliche 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und dann zwischen Chloroform und einer wässerigen Kaliumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 85:15 Ethylacetat-Hexan, um 5,96 g einer Mischung von 64% trans,trans-Verbindung und 34% cis,trans-Verbindung zu ergeben. Weitere Elution mit reinem Ethylacetat ergab 0,505 g eines unbekannten Feststoffes, gefolgt von 3,044 g der reinen cis,cis-Verbindung.
  • Beispiel 1D
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Mischung von 64% trans,trans- und 34% cis,trans-Pyrrolidinen (die Mischung entstand aus Beispiel 1C) (5,72 g, 15,50 mmol), Ethyldiisopropylamin (4,20 g, 32,56 mmol) und N-Propylbromacetamid (3,42 g, 19,0 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Weaver, W. E. und Whaley, W. M., J. Amer. Chem. Soc., 69: 515 (1947) in 30 ml Acetonitril wurde bei 50°C für 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluen aufgelöst, mit Kaliumbicarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um 7,16 g des Produkts als eine Mischung von trans,trans- und cis,trans-Ethylestern zu ergeben.
  • Diese Mischung wurde in einer Lösung von 50 ml Ethanol und 15 ml Wasser aufgelöst, 5,00 g Natriumhydroxid enthaltend und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und 60 ml Wasser wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether estrahiert, um den nicht umgewandelten cis,trans-Ethylester zu entfernen. Die wässerige Phase wurde mit Salzsäure behandelt, bis sie leicht wolkig wurde. Sie wurde dann weiter mit Essigsäure neutralisiert, um das rohe Säureprodukt zu ergeben. Das rohe Produkt wurde filtriert und durch Auflösen in Tetrahydrofuran gereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, in vakuo konzentriert und aus Ether kristallisiert, um 3,230 g der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 151–153°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.49 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.95–3.20 (m, 4H), 3.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.34–3.42 (m, 1H), 3.58–3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 2
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1D beschriebenen Verfahrens, wurden 300 mg der Mischung von 64% trans,trans- und 34% cis,trans-Pyrrolidine (die Mischung entstand aus Beispiel 1C), 220 mg Diisopropylethylamin und 184 mg Jodacetamid bei 45°C in 1 ml Acetonitril umgesetzt, um 291 mg einer Mischung von trans,trans- und cis,trans-N-alkylierten Ester zu ergeben. Ein Anteil (270 mg) wurde mit 200 mg NaOH in 1 ml Wasser und 3 ml Ethanol hydrolysiert; eine Chloroformextraktion wurde verwendet, um den nicht umgewandelten cis,trans-Ethylester zu entfernen. Die Isolations- und Reinigungsverfahren, beschrieben in Beispiel 1D, wurden verwendet, um 134 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 246–248°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.25–3.35 (m, 1H), 3.45–3.55 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H).
  • Beispiel 3
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-fluorbenzyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens, beschrieben in Beispiel 1D, wurden 300 mg der Mischung von 64% trans,trans- und 34% cis,trans-Pyrrolidine (die Mischung entstand aus Beispiel 1C), 220 mg Diisopropylethylamin und 185 mg 4-Fluorbenzylbromid bei Raumtemperatur für 3 Stunden in 1 ml Acetonitril umgesetzt, um 387 mg einer Mischung von trans,trans- und cis,trans-N-alkylierten Estern zu ergeben. Ein Anteil (360 mg) wurde mit 250 mg NaOH in 1 ml Wasser und 4 ml Ethanol hydrolysiert, um 160 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.74 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14, 1H), 3.07 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 3.42–3.53 (m, 1H), 3.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.94–7.00 (m, 3H), 7.20–7.25 (M, 1H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 4
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-ethoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens, beschrieben in Beispiel 1D, wurden 300 mg der Mischung von 64% trans,trans- und 34% cis,trans-Pyrrolidin (die Mischung entstand aus Beispiel 1C), 220 mg Diisopropylethylamin und 152 mg 2-Bromethylethylether unter Rückfluß in 1,5 ml Acetonitril für 3 Stunden (Badtemperatur bei 95°C) erhitzt, um 346 mg einer Mischung von trans,trans- und cis,trans-Ester zu ergeben. Die Hydrolyse mit 250 mg NaOH in 1 ml Wasser und 3 ml Ethanol lieferte 140 mg der Titelverbindung. Smp. 88–90°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.21–2.32 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 2.85–2,94 (m, 2H), 3.38–3.55 (m, 6H), 3.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 5
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-propoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1D, wurden 520 mg der Mischung aus Beispiel 1C, 364 mg Diisopropylethylamin, 50 mg Kaliumjodid und 350 mg 2-Chlorethylpropylether bei 125°C in 0,5 ml Acetonitril für 4 Stunden umgesetzt, um 517 mg einer Mischung von trans,trans- und cis-trans-Estern zu ergeben. Ein Anteil (500 mg) wurde mit 315 mg NaOH in 1 ml Wasser und 4 ml Ethanol hydrolysiert, um 225 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.53 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.28–2.41 (m, 1H), 2.71–2.83 (m, 1H), 2.92–3.08 (m, 2H), 3.30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.40–3.60 (m, 4H), 3.72–3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 6
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 6A
  • Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Zu der reinen cis,cis-Verbindung entstehend aus Beispiel 1C (3,02 g), aufgelöst in 10 ml Ethanol wurden 20 Tropfen einer Lösung von 21% Natriumethoxid in Ethanol hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, danach zeigte die Dünnschichtchromatographie in Ethylacetat die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das NaOEt wurde mit HCl in Ethanol neutralisiert und die Lösung wurde in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluen aufgenommen und mit Kaliumbicarbonat in Wasser extrahiert. Das Toluen wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 2,775 der Titelverbindung, welche gemäß TLC (Ethylacetat) rein war, zu ergeben.
  • Beispiel 6B
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 1D, wurden 250 mg der Verbindung, resultierend aus Beispiel 6A, 150 mg 2-(2-Methoxyethoxy)ethylbromid und 175 mg Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril wurde bei 100°C für 3 Stunden erhitzt, um 229 mg des trans,trans-Esters zu ergeben. Ein Anteil (200 mg) wurde mit 125 mg NaOH in 1 ml Wasser und 2 ml Ethanol hydrolysiert, um 151 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.9–3.9 (m, 13H), 3.81 (s, 3H), 4.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 7
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(2-pyridyl)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung, resultierend aus Beispiel 6A (250 mg), 2-Vinylpyridin (355 mg) und ein Tropfen Essigsäure wurden in 2-Methoxyethanol aufgelöst und bei 100°C für 2,5 Stunden gerührt. Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Kaliumbicarbonat getrocknet und in vakuo konzentriert. Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung aufgesättigt. Dies wurde getan, bis der Geruch von 2-Vinylpyridin verflogen war. Der Rückstand wurde in heißem Heptan aufgenommen, filtriert, um eine kleine Menge von unlöslicher Unreinheit zu entfernen, und in vakuo konzentriert, um 225 mg eines Intermediatesters zu ergeben. Der Ester wurde durch das in Beispiel 1D beschriebene Verfahren hydrolysiert, um 202 mg der Titelverbindung als das Dihydrat zu ergeben. Smp. 77–80°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.8–3.3 (m, 6H), 3.55–3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20–7.32 (m, 2H), 7.70–7.80 (m, 2H), 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H).
  • Beispiel 8
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(morpholin-4-ylcarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung, resultierend aus Beispiel 6A (300 mg) und 164 mg Triethylamin, in 2 ml Methylenchlorid aufgelöst und in einem Eisbad gekühlt wurde 146 mg 1-Morpholincarbonylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um den Intermediatester zu ergeben. Der Ester wurde durch das in Beispiel 1D beschriebene Verfahren hydrolysiert, um 288 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 244–246°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.96 (dd, J = 12, Hz, 13 Hz, 1H), 3.03–3.13 (m, 2H), 3.20–3.30 (m, 2H), 3.40–3.60 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.70–3.85 (m, 3H), 5.10 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1 Hz, 2H), 6.80–6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 9
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(butylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 6A (300 mg), in 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt und in einem Eisbad gekühlt, wurden 88 mg Butylisocyanat hinzugefügt. Nach 40 Minuten bei Raumtemperatur wurde Toluen hinzugefügt und die Lösung wurde in vakuo konzentriert, um den Intermediatester zu ergeben. Der Ester wurde durch das in Beispiel 1D beschriebene Verfahren hydrolysiert, um 232 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 220–221°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.22 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.78–3.05 (m, 3H), 3.40–3.56 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95–4.05 (m, 1H), 4.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.80 (t, broad, J = 7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.78–6.86 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 10
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-methoxyphenylaminocarbonyl)-3-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung, resultierend aus Beispiel 6A (300 mg), wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren mit 133 mg 4-Methoxyphenylisocyanat behandelt. Der resultierende Ester wurde mit NaOH unter Verwendung des in Beispiel 1D beschriebenen Verfahrens hydrolysiert, um 279 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 185–187°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.23 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.55–3.68 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.50–4.65 (m, 1H), 5.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.7–6.8 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 11
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-acetylpyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung, resultierend aus Beispiel 6A (250 ml) in 0,5 ml Toluen wurde mit 200 mg Essigsäureanhydrid behandelt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde Wasser hinzugefügt und die Essigsäure mit Kaliumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wurde mit Toluen extrahiert, um 273 mg des Intermediatesters zu ergeben. Ein Anteil des Esters (200 mg) wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D hydrolysiert, um 211 mg der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 248–250°C. Rotationsisomere wurden in NMR gezeigt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.55 and 2.00 (s, 3H), 2.94 and 3.03 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.3–3.6 (m, 2H), 3.72 and 3.76 (s, 3H), 4.12 and 4.28 (dd, J = 12 Hz, 7 Hz, 1H), 4.95 and 5.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.75–6.87 (m, 3H), 6.95 and 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 and 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 12
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-furoyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung, resultierend aus Beispiel 6A (300 mg), und 164 mg Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid verdünnt und in einem Eisbad gekühlt, wurde 138 mg 2-Furoylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann durch die in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet, um den Intermediatester zu ergeben. Der Ester wurde durch das in Beispiel 1D beschriebene Verfahren hydrolysiert, um 269 mg der Titelverbindung als ein amorphen Pulver zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.06 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.3–3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.19 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.67.4 (m, 8H), 7.8–7.9 (m, 1H).
  • Beispiel 13
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(phenylaminocarbonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beginnend mit der Verbindung aus Beispiel 6A, Phenylisocyanat und den in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren, wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 209–211°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.03 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.88 (m, 5H), 7.07–7.20 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (bs, 1H).
  • Beispiel 14
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(allylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 138–140°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.84 (d, 1H), 2.90–3.10 (dt, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72–3.97 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.13 (bd, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74–6.97 (m, 5H), 7.38 (d, 2H).
  • Beispiel 15
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(n-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 105–107°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.87–3.35 (m, 6H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 6.75–6.92 (m, 5H), 7.28 (d, 2H).
  • Beispiel 16
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(n-propyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt. Rotationsisomere werden in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.73, 0.84 (2t, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.85 (2s, 3H), 2.95–3.20 (m, 3H), 3.20–3.40 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (d, 2H).
  • Beispiel 17
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40–1.70 (m, 6H), 2.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.24–3.43 (m, 5H), 3.60 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.30 (d, 2H).
  • Beispiel 18
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 175–177°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.87 (dd, 6H), 1.75 (septet, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.90–3.10 (m, 4H), 3.23 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.58–3.67 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.40 (d, 2H).
  • Beispiel 19
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(cyclopentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 137–139°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.90 (t, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 5.97 (d, 2H), 6.75–6.95 (m, 5H), 7.27 (m, 2H).
  • Beispiel 20
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(morpholin-4-ylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.82 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.30–3.52 (m, 4H), 3.52–3.75 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (d, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (d, 2H).
  • Beispiel 21
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-phenoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.82 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.51–3.70 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.80–6.95 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.39 (d, 2H).
  • Beispiel 22
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-methoxyethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 107–109°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.82 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 3.21 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.38 (d, 2H).
  • Beispiel 23
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-butoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt. Smp. 53–55°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.50 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.27 (tt, J = 6 Hz, 6 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.42–3.56 (m, 4H), 3.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.82–6.87 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/e 442 (M + H)+.
  • Beispiel 24
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, und unter Substitution von Ethyl (1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)acetat für Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat und 4-(2-Nitrovinyl)anisol für 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol-5yl entstand die Titelverbindung. Smp. 97–99°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.80–3.10 (m, 4H), 3.26–3.38 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 6 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M + H)+.
  • Beispiel 25
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-propoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren und unter Substitution von Ethyl (1,3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl)acetat für Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat und 4-(2-Nitrovinyl)anisol für 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol-5yl entstand die Titelverbindung. Smp. 67–69°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.56 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.78–3.00 (m, 3H), 3.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.45–3.57 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 428 (M + H)+.
  • Beispiel 26
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl)]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, und unter Substitution der Ausgangsmaterialien beschrieben in Beispiel 25 und unter Verwendung von 2-(2-Methoxyethoxy)ethylbromid zur Alkylierung des Pyrrolidinstickstoffs, entstand die Titelverbindung. Smp. 85–86°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.18–3.90 (m, 15H), 3.79 (s, 3H), 4.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 444 (M + H)+.
  • Beispiel 27
  • trans,trans-2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-(butoxyethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, und unter Substitution der Ausgangsmaterialien beschrieben in Beispiel 25 und unter Verwendung von 2-Ethoxyethylbromid zur Alkylierung des Pyrrolidinstickstoffs, entstand die Titelverbindung. Smp. 54–56°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.52 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.74–2.98 (m, 3H), 3.46 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.42–3.56 (m, 4H), 3.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 6 Hz, 1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9 Hz, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 28
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, und unter Substitution von 6-(2-Nitrovinyl)-1,4-benzodioxan für 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol, entstand die Titelverbindung. Smp. 80–81°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.49 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.05–3.43 (m, 5H), 3.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.52–3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 6.74–6.93 (m, 5H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 455 (M + H)+.
  • Beispiel 29
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1-(N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, und unter Substitution von 6-(2-Nitrovinyl)-1,4-benzodioxan für 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol und Alkylieren des Pyrrolidinstickstoffs mit N-Methyl-N-propylbromacetamid entstand die Titelverbindung. Smp. 74–76°C. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.73, 0.83 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.85 (2s, 3H), 2.96–3.15 (m, 3H), 3.27–3.42 (m, 3H), 3.52–3.60 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.22 (s, 4H), 6.80–6.98 (m, 5H), 7.32 (d, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M + H)+.
  • Beispiel 30
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxan-5-yl)-1-(N-methyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.86 (2t, 3H), 1.04–1.50 (m, 4H), 2.85 (2s, 3H), 2.93–3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83–6.95 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H).
  • Beispiel 31
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 31A
  • Ethyl 2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in den Beispielen 1A und 1B beschriebenen Verfahren und unter Substitution von Ethyl (4-Methoxy-2-methoxymethoxybenzoyl)acetat für Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat entstand Ethyl 2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-carboxylat.
  • Das obige Dihydropyrrolcarboxylat (3,0 g, 7,0 mmol) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst, mit 500 mg 10% Pd/C behandelt und für 32 Stunden unter eine Wasserstoffatmosphäre gestellt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit Ethylacetat, um die Titelverbindung (1,9 g, 63%) als das cis-cis-Isomer zu liefern.
  • Beispiel 31B
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 31A, wurde durch das in Beispiel 6A beschriebene Verfahren epimerisiert. Die resultierende trans,trans-Verbindung (100 mg, 0,23 mmol) wurde dann durch die in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren unter Substitution von N-Methyl-N-butylbromacetamid für N-Propylbromacetamid umgesetzt, um die Titelverbindung (75 mg, 62%) zu ergeben. Smp. 65–67°C. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.64, 0.68 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1.14, 1.12 (2 sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.40–1.48 (m, 2H), 2.86, 2.89 (2s, 3H), 2.95–3.42 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.43–3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (t, J = 7 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (2t, J = 1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3 Hz, 1H).
  • Beispiel 32
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,3-ethoxypropyl)-pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure
  • Beispiel 32A
  • Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-carbonylmethoxy-1,3-benzodioxol-5-propionat
  • Zu Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat (4,44 g, 0,02 mmol), aufgelöst in 20 ml wasserfreiem THF, wurden in Anteilen 480 mg NaH hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 Minuten unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyl (1,3-Benzodioxol-5-yl)bromacetat (5,46 g, 0,02 mol) in 5 ml THF wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 200 ml EtOAc verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um die Titelverbindung (7,67 g, 92%), welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu liefern.
  • Beispiel 32B
  • Ethyl 1-(3-Ethoxypropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrol-3-carboxylat
  • Eine Mischung der Verbindung, aus Beispiel 32A (700 mg, 1,69 mmol), 3-Ethoxypropylamin (348 mg, 3,38 mmol) und 1 ml Essigsäure wurden in einer geschlossenen Röhre für 18 Stunden auf 125°C erhitzt. Nach Kühlen des Inhaltes der Röhre auf Umgebungstemperatur wurden 5 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 3:2 Hexan-Ethylacetat, um 330 mg (42%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 32C
  • Ethyl 1(3-Ethoxypropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-5-on-3-carboxylat
  • Die Verbindung aus Beispiel 32B (300 mg, 0,64 mmol) in 15 ml Methanol wurde mit 100 mg 10% Pd/C unter Wasserstoff für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 32D
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(ethoxypropyl)-pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 32C (100 mg, 0,21 mmol) in 1 ml Ethanol aufgelöst wurden 3 Tropfen einer Lösung von 21% Natriumethoxid in Ethanol hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 70–80°C für 3 Stunden erhitzt und dann wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (100 mg) in 1 ml Wasser hinzugefügt und das Erhitzen wurde für 1 zusätzliche Stunde fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, das Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, der mit Ether gewaschen wurde. Die wässerige Schicht wurde mit 3 M HCl neutralisiert und über Nacht stehen gelassen. Der weiße kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (60 mg, 64%) zu ergeben. Smp. 134–140°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.55 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.48–2.56 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.28–3.40 (m, 2H), 3.48–3.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M + H)+.
  • Beispiel 33
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3-methoxybenzyl)-pyrrolidin-5-on-3-carbonsäure
  • Den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren folgend und nach Substitution von 3-Methoxybenzylamin für 3-Ethoxypropylamin, entstand die Titelverbindung (123 mg, 65%). Smp. 150–152°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.96 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 16 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55–6.63 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 4H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15–7.22 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 475 (M + H)+.
  • Beispiel 34
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-diisoamylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff hergestellt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.70–0.90 (m, 12H), 1.10–1.60 (m, 10H), 2.75 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.10 (m, 4H), 3.15–3.30 (m, 2H), 3.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.40–3.52 (m, 2H), 3.55–3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 1 Hz, 3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82–6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 35
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dipentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff hergestellt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 6H), 0.95–1.03 (m, 2H), 1.10–1.30 (m, 8H), 1.40–1.51 (m, 2H), 2.72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.08 (m, 4H), 3.25–3.50 (m, 3H), 3.37 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.52–3,60 (m, 1H), 3.70 (J = 10 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.92 (dd, J = 2 Hz, 5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 36
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(2-methoxyethyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp. 120–122°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.82 (d, J = 13, 1H), 2.94–3.08 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20–3.70 (m, 11H), 3.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.92 (dd, J = 2 Hz, 2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 37
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-hexynyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispiel 4 enbeschrieben Verfahren wurden 200 mg des reinen trans,trans-Isomers der Verbindung aus Beispiel 6A mit 109 mg von 1-Brom-2-hexyn, hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Perkin I, 2004 (1987) für 1 Stunde bei 55°C umgesetzt, um 226 mg des Intermediatester zu ergeben. Der Ester wurde unter Verwendung von NaOH in Ethanol-Wasser für 3 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert, um 175 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.14–2.22 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 7 Hz, 13 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 18 Hz, 2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 18 Hz, 2 Hz, 1H), 3.47–3.55 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 38
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-cyclopropylmethyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp. 167–19°C. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ –0.1 (m), 0.05 (m), 0.12–0.25 (m), 0.32–0.51 (m), 0.67 and 0.74 (2 triplets, 3H), 0.90–1.00 (m), 1.20–1.55 (m), 2.72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.85–3.29 (m, 4H), 3.30–3.50 (m, 3H), 3.52–3.62 (m, 1H), 3.65–3.73 (2 doublets, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.95 (2 singlets, 2H), 6.72 (2 doublets, 2H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.00 and 7.05 (2 doublets, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 39
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-pentylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff hergestellt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00–1.08 (m), 1.13–1.32 (m), 1.35–1,50 (m), 2.72–2.82 (2 doublets, J = 13 Hz, 1H), 2.83 and 2.86 (2 singlets, 3H), 2.92–3.20 (m, 3H), 3.22–3.45 (m, 3H), 3.52–3.62 (m, 1H), 3.72 (2 doublets, 1H), 3.75 and 3.76 (2 singlets, 3H), 5.92 (2 singlets, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.87 (m, 3H), 7.03 (2 doublets, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 40
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-diisobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp. 141–143°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.54 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.70–0.90 (3 doublets, J = 7 Hz, 9H), 1.60–1.75 (m, 1H), 1.90–2.02 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 6 Hz, 15 Hz, 1H), 2.96–3.06 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9 Hz, 15 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 2 Hz, 10 Hz, 1H), 3.44–3.60 (m, 4H), 3.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (dd, J = 2 Hz, 2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82–6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 41
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(2-propynyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff hergestellt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.09 and 2.32 (2 triplets, J = 2 Hz, 1H), 2.80–3.10 (m, 3H), 2.90 and 2.99 (2 singlets, 3H), 3.35–3.50 (m, 2H), 3.52–3.62 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.00–4.30 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (2 doublets, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.02 and 7.11 (2 doublets, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (2 doublets, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 42
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(n-hexyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff hergestellt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85 (2 triplets, J = 7 Hz, 3H), 1.00–1.50 (m, 8H), 2.72–2.82 (2 doublets, J = 13 Hz, 1H), 2.81 and 2.86 (2 singlets, 3H), 2.92–3.20 (m, 3H), 3.22–3.45 (m, 3H), 3.52–3.62 (m, 1H), 3.72 (2 doublets, 1H), 3.75 and 3.76 (2 singlets 3H), 5.94 (2 singlets, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.03 (2 doublets, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • Beispiel 43
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp. 123–125°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00–1.50 (m, 8H), 2.74 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.09 (m, 4H), 3.23–3.50 (m, 3H), 3.38 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.52–3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.81–6.89 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M + H)+. Anal calcd for C29N38N2O6: C, 68.21; H, 7.50; N, 5.49. Found: C, 68.07; H, 7.47; N, 5.40.
  • Beispiel 44
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-diethylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp. 132–134°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.78 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.95–3.20 (m, 4H), 3.30–3.50 (m, 4H), 3.55–3.65 (m, 1H), 3.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 45
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff hergestellt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.75–2.85 (m, 2H), 3.05–3.13 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.40–3.58 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75–6.85 (m, 3H), 7.00–7.12 (m, 5H), 7.82–7.92 (m, 3H).
  • Beispiel 46
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff hergestellt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.00–1.85 (m, 10H), 2.72 and 2.78 (2 singlets, 3H), 2.75–2.82 (2 doublets, J = 12 Hz, 1H), 2.96–3.22 (m, 3H), 3.40–3.65 (m, 3H), 3.68 and 3.82 (2 doublets, J = 10 Hz, 1H), 3.77 and 3.78 (2 singlets, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (2 doublets, J = 8 Hz, 1H), 6.82–6.88 (m, 3H), 7.02 (2 doublets, J = 2 Hz, 1H), 7.30–7.40 (2 doublets, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 47
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp. 170–172°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.69 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.55 (m, 4H), 2.72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.10 (m, 4H), 3.25–3.47 (m, 4H), 3.35–3.62 (m, 1H), 3.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 48
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein amorpher Feststoff hergestellt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.65–0.85 (4 doublets, J = 7 Hz, 6H), 1.75–1.95 (m, 1H), 2.80 and 2.90 (2 singlets, 3H), 2.90–3.10 (m, 4H), 3.10–3.65 (m, 4H), 3.74 9S, 3H), 3.81 and 3,88 (2 doublets, J = 10 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.02 (2 doublets, J = 2 Hz, 1H), 7.80–7.90 (2 doublets, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 49
  • Alternative Herstellung von Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrat
  • Beispiel 49A
  • E-2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-nitroethen
  • Zu einer gerührten Lösung von Piperonal (75 g, 500 mmol) in Methanol (120 ml) bei 10°C wurde Nitromethan (27,1 ml, 500 mmol, 1 Äqu.), gefolgt durch den tropfenweisen Zusatz von Natriumhydroxid (21 g, 525 mmol, 1,05 Äqu.) wird genügend Wasser hinzugefügt, um ein Gesamtvolumen von 50 ml zu erhalten, während die Temperatur zwischen 10–15°C aufrecht erhalten wird. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt, nachdem der Zusatz komplett war und die Mischung wurde dann mit Eiswasser (350 ml) verdünnt, die Temperatur wurde unter 5°C aufrecht erhalten, bis die Lösung erreicht war. Die resultierende Lösung wurde in einen schmalen Strom, gerade so schnell, dass es nicht einzelne Tropfen gab, in eine schnell gerührte Lösung von 36% Chlorwasserstoffsäure (100 ml) in Wasser (150 ml) gegossen. Ein gelber Feststoff präzipitierte (Nitrostyren) und dieser wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (1,5 L) gewaschen bis das Filtrat neutral wurde. Der Filterkuchen wurde luftgetrocknet und dann aus heißem Ethanol (3 Lösung) rekristallisiert, um E-2-(3,4-Methylendioxy)nitrostyren als gelbe Nadeln (53 g, 55%) zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.5&2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.06 (2H, s). MS (DCI/NH3) m/e 194 (M + H)+, 211 (M + H + NH3)+.
  • Beispiel 49B
  • Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)oxo-4-nitro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)butyrat
  • Zu einer gerührten Lösung von Nitrostyren, resultierend aus Beispiel 49A (14,17 g, 73,34 mmol, 1,2 Äqu.) in einer Mischung von Propan-2-ol (75 ml) und Tetrahydrofuran (175 ml) bei Raumtemperatur wurde nacheinander eine Lösung von Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat (11,5 g, 51,7 mmol) in THF (50 ml) hinzugefügt, gefolgt durch 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,05 Äqu.). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann zusätzliches DBU (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,05 Äqu.) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 weitere Stunde gerührt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile in vakuo entfernt und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf 500 g Silikagel gereinigt, unter Elution mit 20% Ethylacetat-Hexanen, verändert bis 25% Ethylacetat-Hexanen während das Produkt eluierte. Die Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt, um den Nitroketoester (19,36 g, 76%) als ein viskoses Öl zu ergeben. Diastereomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.06 (2H, d, J = 9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3 Hz), 5.95 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4 Hz), 4.90–4.60 (3H, m), 4.39 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 3.94 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7 Hz), MS (DCI/NH3) m/e 416 (M + H)+, 433 (M + H + NH3)+.
  • Beispiel 50
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(t-butyloxycarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung resultierend aus Beispiel 1C (100 mg, 0,27 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde nacheinander Diisopropylethylamin (70 μl, 0,40 mmol, 1,5 Äqu.) und t-Butylbromacetat (48 μl, 0,29 mmol, 1,1 Äqu.) hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel in vakuo entfernt, um den rohen Diester zu ergeben. Zu einer gerührten Lösung von Diester in Ethanol (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 50% Gewichtsverhältnis Natriumhydroxid (300 mg, 3,75 mmol) in Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Essigsäure (300 μl) angesäuert und dann mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (74 mg, 60%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3 Hz), 6.90 (1H, dt, J = 3 Hz, 8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 Hz), 5.96 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 9 Hz), 3.81 (3H, s), 3.58 (1H, ddd, J = 12, 10 Hz, 3 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 3.32 (1H, d, J = 17 Hz), 3.08 (1H, t, J = 10 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 9 Hz, 7 Hz), 2.83 (1H, d, J = 17 Hz). MS (CDI/NH3) m/e 456 (M + H)+.
    Anal calc for C29H29NO7·0.3H2O: C, 65.07; H, 6.48; N, 3.04. Found: C, 65.02; H, 6.42; N, 2.93.
  • Beispiel 51
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-naphthyl)-1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch die in den Beispielen 1 und 49 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Substitution von Naphthalen-1-carboxaldehyd für Piperonyl in Beispiel 49A. Rotationsisomere werden in der NMR gezeigt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, bd, J = 8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (3H, m), 7.34 (2H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.50 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 14 Hz), 3.40–2.93 (5H, m), 2.91, 2.83 (3H, s), 1.48 (2H, sept, J = 7 Hz), 0.83, 0.77 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M + H)+. Anal calcd for C29H29NO7·0.5HOAc: C, 71.00; H, 6.99; N, 5.71. Found: C, 70.95; H, 7.00; N, 5.46.
  • Beispiel 52
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Beispiel 52A
  • 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung von α,α-Dichlormethylmethylether (2,15 g, 19 mmol, 1,35 Äqu.) in Methylenchlorid (30 ml) bei –40° C wurde aufeinanderfolgend Zinnchlorid (1,65 g, 17 mmol, 1,2 Äqu.) und 15 Minuten später eine Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran (1,68 g, 14 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) hinzugefügt, die Temperatur wurde bei oder unter –35°C aufrecht erhalten. Die Mischung wurde auf 0°C erwärmt, 1 Stunde gerührt, dann in Eiswasser gegossen und weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, um die Titelverbindung (1,25 g, 60%) als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Kp. 119–121°C bis 0,3 mmHg.
  • Beispiel 52B
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch die in den Beispielen 1 und 49 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Substitution der Verbindung aus Beispiel 52A für Piperonyl in Beispiel 49A. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 4.56 (1H, t, J = 8 Hz), 3.83 (1H, d, J = 10 Hz), 3.80 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.4–3.0 (9H, m), 2.87, 2.84 (3H, s), 1.51 (2H, septet, J = 7 Hz), 0.88, 0.78 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M + H)+. Anal calc for C26H32N2O5·0.25H2O: C, 68.33; H, 7.17; N, 6.13. Found: C, 68.60; H, 6.88; N, 5.80.
  • Beispiel 53
  • trans,trans-2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch die in den Beispielen 1 und 49 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Substitution von 4-Methoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (4H, m), 3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48–2.97 (6H, m), 2.87, 2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45 (2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M + H)+. Anal calc for C25H32N2O5·0.5H2O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Found: C, 67.15; H, 7.31; N, 6.00.
  • Beispiel 54
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch die in den Beispielen 1 und 49 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Substitution von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, m), 6.85 (1H, d, 7.5 Hz), 6.82 (2H, d, 7.5 Hz), 3.91 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.83 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.50–2.95 (6H, m), 2.87 (1H, m), 2.85, 2.83 (3H, s), 1.45 (2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M + H)+. Anal calc for C26H34N2O6·0.5H2O: C, 65.12; H, 7.36; N, 5.84. Found: C, 65.22; H, 7.27; N, 5.59.
  • Beispiel 55
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 3-Methoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.05 (2H, m), 6.85 (2H, dd, J = 7.5&2 Hz), 6.76 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48–2.97 (6H, m), 2.87, 2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45 (2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M + H)+. Anal calc for C25H32N2O5·0.5H2O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Found: C, 66.76; H, 7.36; N, 6.05.
  • Beispiel 56
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(2-naphthyl)-1-(N-methyl-N-propyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonbsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Naphthylen-2-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (4H, m), 7.69 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.37 (2H, dd, J = 7.5&2 Hz), 6.85 (2H, dd, J = 7.5&2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.57 (1H, m), 3.52–2.97 (6H, m), 2.93, 2.85 (3H, s), 2.90 (1H, m), 1.52 (2H, m), 0.86, 0.76 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M + H)+. Anal calc for C28H32N2O4·0.5H2O: C, 71.62; H, 7.08; N, 5.97. Found: C, 71.58; H, 7.11; N, 6.01.
  • Beispiel 57
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(ethylsulfinyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung resultierend aus Beispiel 1C (100 mg, 0,27 mmol) und 2-Chlorethylethylsulfid (67,5 mg, 0,5 mmol, 2 Äquivalente) aufgelöst in 6 ml Acetonitril, wurden 10 mg Kl und 0,5 ml Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in vakuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 4:1 Hexan-Ethylacetat, um 93 mg (75%) der Ethylthioethylverbindung zu liefern.
  • Zu dem Sulfid (90 mg, 0,2 mmol), gelöst in 5 ml CH2Cl2 in einem Eisbad, wurde 68 mg 3-Chlorperoxbenzoesäure hinzugefügt. Die Mischung wurde für 40 Minuten in dem Eisbad gerührt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur. Eine 10% Lösung von Natriumhydroxid (2 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit EtOAc und 10% MeOH in CH2Cl2, um das Sulfoxid (62 mg, 65%) zu liefern.
  • Der Ethylester wurde hydrolysiert durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, um die Titelverbindung als eine Mischung von Diastereomeren zu liefern. Smp. 61–63°C.
    MS (DCI/NH3) m/e 446 (M + H)+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25, 1.32 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.45–2.75 (m, 4H), 2.84–2.96 (m, 3H), 3.02–3.08 (m, 1H), 3.32, 3.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.47–3.58 (m, 2H), 3.65, 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.76, 3.80 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.84–3.89 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30, 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
  • Beispiel 58
  • trans,trtrans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(isopropylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu 2-Bromethylaminhydrobromid (1 mmol), suspendiert in wasserfreiem CH3CN, wurde 1 Äquivalent von Et3N hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und dann wurde 1 Äquivalent von Isopropylsulfonylchlorid und 1 Äquivalent von Et3N hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Lösung der Verbindung resultierend aus Beispiel 1C (185 mg, 0,5 mmol) in 3 ml CH3CN hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 50–60°C für 2 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und in vakuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 3:2 Hexan-EtOAc, um 195 mg (75%) des Ethylesters zu ergeben. Der Ethylester (160 mg, 0,31 mmol) wurde durch das Verfahren hydrolysiert, beschrieben in Beispiel 1D, um die Titelverbindung (133 mg, 88%) zu liefern. Smp. 94–96°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.26 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.97 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e (M + H)+.
  • Beispiel 59
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(isobutoxy)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1D aus der Verbindung resultierend aus Beispiel 1C und 2-(Isobutoxy)ethylbromid. Smp. 68–70°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.88 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.82 (quintet, J = 6 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.72–2.79 (m, 1H), 2.88–2.95 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.45–3.56 (m, 4H), 3.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9 Hz, 7.5 Hz, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M + H)+.
  • Beispiel 60
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(butylsulfonyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu 100 mg (0,271 mmol) der Verbindung, resultierend aus Beispiel 1C, gelöst in 10 ml THF, wurde 1-Butansulfonylchlorid (46,7 mg, 1,1 Äquivalente) und Diisopropylethylamin (53 mg, 1,5 Äquivalente) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 3:2 Hexan-EtOAc, um 120 mg (90%) Ethylester zu liefern. Der Ester (120 mg, 0,244 mmol) wurde in 1 ml EtOH gelöst und eine Lösung von 100 mg NaOH in 1 ml Wasser wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Wasser (5 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Ether gewaschen, um jegliches nicht hydrolysiertes trans-cis-Isomer zu entfernen. Die wässerige Lösung wurde auf einen pH von ~6 mit Essigsäure angesäuert und dann mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die reine Titelverbindung (60 mg, 53%) als einen weißen Feststoff zu liefern. Smp. 67–69°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20–1.33 (m, 2H), 1.58–1.68 (m, 2H), 2.48–2.69 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.32 (dd, J = 12 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70–6.78 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 462 (M + H)+.
  • Beispiel 61
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-N-isopropylcarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Beispiel 61A
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-bromethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Zu der Mischung von cis,trans- und trans,trans-Pyrrolidinen resultierend aus Beispiel 1C (400 mg) gelöst in 9 ml 1,2-Dibromethan wurde 0,7 ml Diisopropylethylamin und 30 mg Natriumjodid hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde auf 100°C für 1 Stunde erwärmt und dann wurden die Lösungsmittel in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 4:1 Hexan-EtOAc, um 470 mg des Titelproduktes zu ergeben.
  • Beispiel 61B
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-methylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Zu der Verbindung resultierend aus Beispiel 61A (450 mg), gelöst in 10 ml EtOH wurde 0,5 ml von 40% wässerigem Methylamin und 50 mg von Natriumjodid hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 80°C für 1 Stunde erwärmt und die Lösungsmittel wurden dann in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, in vakuo getrocknet und konzentriert. Das resultierende Produkt wurde weiter verwendet ohne weitere Reinigung.
  • Beispiel 61C
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-N-isobutyrylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung, resultierend aus Beispiel 61B (150 mg), gelöst in 5 ml 1,2-Dichlorethan, wurde 0,3 ml Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde auf –40°C gekühlt, Isobutyrylchlorid (0,17 ml) wurde hinzugefügt, das Bad wurde entfernt und der Lösung wurde erlaubt sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen und sie wurde für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt; der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und nacheinander mit 1:1 Natriumbicarbonatlösung/Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und in vakuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit einem Gradienten, von 1:1 EtOAc-Hexane bis EtOAc und schließlich unter Verwendung von 10% MeOH-EtOAc.
  • Der Ester wurde in 1,5 ml EtOH aufgelöst; 0,75 ml einer 17%ig wässerigen NaOH Lösung wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt; der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 1 N H3PO4 auf einen pH von 3 angesäuert und zwei mal mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt, um 82 mg der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern. Rotationsisomere sind in der NMR gezeigt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) of the major rotamer δ 1.06 (d, 3H, J = 10 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 10 Hz), 2.15 (m, 1H), 2.5–3.0 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.75–6.9 (m, 4H), 6.96 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.29 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 469 (M + H)+. Analysis calcd for C26H32N2O6·0.3TFA: C, 63.55; H, 6.48; N, 5.57. Found: C, 63.44; H, 6.71; N, 5.24.
  • Beispiel 62
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-N-propionylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, unter Substitution von Propionylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) of the major rotamer δ 1.13 (t, 3H, J = 8 Hz), 2.19 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.65–3.0 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.25–3.4 (m, 2H), 3.5–3.7 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.75–6.9 (m, 4H), 7.00 (bd s, 1H), 7.29 (bd s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 455 (M + H)+. Analysis calcd for C25H30N2O6·1.0H2O: C, 63.55; H, 6.83; N, 5.93. Found: C, 63.55; N, 6.52; N, 5.73.
  • Beispiel 63
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-benzylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) of the major rotamer δ 2.79 (s, 3H), 2.8–3.2 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.3–4.5 (m, 2H), 5.95 (d, 2H, J = 2 Hz), 6.7–6.9 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 7.15–7.35 (m, 7H). MS (FAB/NBA) m/z 503 (M + H)+. Anal calcd for C29H30N2O6·0.5H2O: C, 68.36; H, 5.74; N, 5.50. Found: C, 68.41; H, 5.74; N, 5.36.
  • Beispiel 64
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-ethyl-N-butylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) of the major rotamer δ 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.27 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.8–3.6 (m, 11H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 5.92 (bd s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M + H)+. Anal calcd for C27H34N2O6·0.5HOAc: C, 65.61; H, 7.08; N, 5.46. Found: C, 65.51; H, 6.70; N, 5.66.
  • Beispiel 65
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) of the major rotamer δ 0.90 (s, 9H), 2.8–3.1 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.3–3.5 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.94 (bd s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.87 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M + H)+.
  • Beispiel 66
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung, resultierend aus Beispiel 61B (60 mg, 0,13 mmol), gelöst in 5 ml CH3CN, wurde 0, 2 ml Et3N und 22 mg (0,143 mmol, 1,1 Äquivalente) 1-Butansulfonylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in vakuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1:1 EtOAc-Hexan, um 64 mg (90%) des Esters zu ergeben. Eine Esterhydrolyse durch das Verfahren, beschrieben in Beispiel 1D, lieferte die Titelverbindung. Smp. 64–66°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (hexad, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68–1.76 (m, 2H), 2.16–2.25 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.75–2.92 (m, 5H), 3.12–3.20 (m, 1H), 3.25–3.34 (m, 1H), 3.46–3.55 (m, 2H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5 Hz, 3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 519 (M + H)+.
  • Beispiel 67
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 66, unter Substitution von 1-Propansulfonylchlorid für 1-Butansulfonylchlorid. Smp. 69–70°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78 (hexad, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18–2.26 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.75–2.95 (m, 6H), 3.13–3.22 (m, 1H), 3.25–3.35 (m, 1H), 3.47–3.58 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, d, J = 7.5 Hz, 3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 505 (M + H)+.
  • Beispiel 68
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(propylsulfonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu 1-Propanthiol (3,5 g, 46,05 mmol) gelöst in 10 ml wasserfreiem THF, wurde 632 mg (26, 32 mmol) von NaH in Anteilen unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 60–70°C für 1 Stunde erwärmt. Zu dieser Mischung wurde die Verbindung, resultierend aus Beispiel 61A (180 mg, 0,38 mmol) in 2 ml THF hinzugefügt. Das Erwärmen wurde bei 60–70°C für zusätzliche 2 Stunden fortgesetzt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Propylthioethyladdukt wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 3:2 Hexan-EtOAc, um 170 mg (95%) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 170 mg (0, 36 mmol) des Sulfids und 93 mg (0,8 mmol) von N-Methylmorpholin N-Oxid (NMO) in einer Mischung von 20 ml Aceton und 5 ml H2O wurde eine Lösung von Osmiumtetroxid (10 mg) in 0,3 ml t-Butanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Flashchromatographie lieferte 177 mg (98%) Ethylester, welcher durch die in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren hydrolysiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Smp. 73–75°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78 (hexad, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59–2.66 (m, 1H), 2.84–3.08 (m, 7H), 3.43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 3.53–3.60 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5 Hz, 3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 476 (M + H)+.
  • Beispiel 69
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-N-(trans-5-methylhex-2-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 69A
  • trans-5-Methylhex-2-ensäureethylester
  • Eine Öldispersion von Natriumhydrid (0,85 g) wurde mit Hexanen gewaschen und in THF (20 ml) suspendiert und die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Diisopropyl (ethoxycarbonylmethyl)phosphonat (5,0 ml) wurde langsam hinzugefügt und die Mischung wurde für 20 Minuten bei 0°C gerührt. Isovaleraldehyd (2,0 ml) in THF (5 ml) wurde tropfenweise über fünf Minuten hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden kombiniert, mit Na2SO4 getrocknet und verdampft, um ein farbloses Öl zu ergeben, welches durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde unter Elution mit Hexanen. Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl (2,1 g) isoliert.
  • Beispiel 69B
  • trans-5-Methylhex-2-en-1-ol
  • Die Verbindung, resultierend aus Beispiel 69A (2,0 g) wurde in Toluen gelöst und auf 0°C in einem Eisbad gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 N in Toluen, 20 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde bei 0°C für zwei Stunden gerührt. Citronensäurelösung (25 ml) wurde sehr langsam zu der gekühlten Lösung hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Diethylether (50 ml) wurde hinzugefügt, die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit zusätzlichem Ether (2 × 25 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ether (2 × 25 ml) extrahiert. Die Etherextraktionen und die Waschungen wurden kombiniert, getrocknet und verdampft, um ein farbloses Öl zu ergeben, das durch Flashchromatographie auf Silikagel unter Verwendung mit 25% EtOAc-Hexanen gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl (1,25 g) isoliert.
  • Beispiel 69C
  • trans-1-Brom-5-methylhex-2-en
  • Die Verbindung, resultierend aus Beispiel 69B (1,0 g) wurde in Diethylether gelöst und auf 0°C in einem Eisbad gekühlt. Phosphortribromid (2,5 g, 0,87 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde bei 0°C für zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Eis gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit zusätzlichem Ether (3 × 25 ml) extrahiert. Die Etherschichten wurden kombiniert, getrocknet und verdampft, um ein farbloses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung (0,95 g) verwendet wurde
  • Beispiel 69D
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-N-(trans-5-methylhex-2-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert unter Verwendung der Verfahren detailliert in Beispiel 1D, aber unter Substitution der Verbindung resultierend aus Beispiel 69C für N- Propylbromacetamid.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.84 (d, 6H, J = 8 Hz), 1.57 (heptet, 1H, J = 8 Hz), 1.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.60 (dd, 1H J = 8 Hz, 14 Hz), 2.86 (t, 1H, J = 10 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 8 Hz, 10 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 5 Hz, 14 Hz), 3.29 (dd, 1H, J = 3 Hz, 10 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.78 (s, 3H), 5.47 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.83 (d, 3H, J = 9 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 9 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438 (M + H)+. Anal calcd for C26H31NO5: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Found: C, 71.16; H, 7.24; N, 3.17.
  • Beispiel 70
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-N-(trans-3,5-dimethylhex-2-enyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 69, aber unter Substitution von 4-Methyl-2-pentanon für Isovaleraldehyd in Beispiel 69A, welches eine ~7:1 Mischung von trans/cis-Olefinen ergab. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac μC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradienten von CH3CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurde lyophilisiert, um das Produkt (und seinen Distereomer) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR of the major (trans) isomer: (CDCl3, 300 MHz) δ 0.83 (d, 6H, J = 8 Hz), 1.56 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.3–3.5 (m, 3H), 3.6–3.8 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.9–4.0 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.90 (d, 2H, J = 12 Hz), 6.63 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.45 (d, 3H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438 (M + H)+. Anal calcd for C27H33NO5·1.0TFA: C, 61.59; H, 6.06; N, 2.48. Found: C, 61.36; H, 6.10; N, 2.34.
  • Beispiel 71
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-heptylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 71A
  • 1-Chlor-3-propyl-2-hexanon
  • Zu 2-Propylpentansäure (156,6 μl, 1,00 mmol) gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurde DMF (3 μl, 4 Mol%) hinzugefügt und die Lösung wurde auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu der Lösung wurde Oxalylchlorid (94,3 μl, 1,08 mmol) tropfenweise über wenige Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde während des Erwärmens auf Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und überschüssige ~0,3 M etherische Diazomethanlösung wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden gerührt, während des Erwärmens auf Umgebungstemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M wässeriger Natriumcarbonatlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether (2 ml) gelöst und auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Wasserstoffchlorid als eine 4 N Lösung in Dioxan (275 μl, 1,10 mmol) wurde tropfenweise über einige Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde 18 Stunden während des Erwärmens auf Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das restliche Öl wurde in einem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 71B
  • trans,trans-Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-heptylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Zu der Verbindung, resultierend aus Beispiel 71A (1,00 mmol, maximale theoretische Ausbeute) wird eine Lösung des trans,trans-Ethylcarboxylat aus Beispiel 1C (295 mg, 0,80 mmol als eine 50% Lösung in Toluen), Diisopropylethylamin (700 μl, 4,00 mmol) und Acetonitril (4 ml) hinzugefügt. Zu der resultierenden Lösung wurde Natriumjodid (12 mg, 10 Mol%) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Zusätzliches Natriumjodid (24 mg, 20 Mol%) und Acetonitril (4 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde auf 45–50°C unter Rühren für 18 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 1:9 Ethylacetat-Hexan, um 237 mg (46%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 71C
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-heptylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung, resultierend aus Beispiel 71B (231 mg, 0,4532 mmol) gelöst in Ethanol (10 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (38 mg, 0,9065 mmol) in Wasser (2,5 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde für 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, zusätzliches Lithiumhydroxid (19 mg, 0,4532 mmol) in Wasser (0,5 ml) wurde hinzugefügt und das Rühren wurde für 24 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das Ethanol zu entfernen und der wässerige Rückstand wurde mit Wasser (45 ml) verdünnt und mit Ether (50 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure bis zur Trübung neutralisiert und dann wurde 10% wässerige Citronensäure hinzugefügt, um den pH auf ~5 einzustellen. Diese Lösung wurde dann mit 10% Ethanol in Chloroform (4 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative TLC auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1:1 Ethylacetat-Hexan, um 86 mg (39%) der Titelverbindung als ein gebrochen weißes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.73–0.97 (m, 6H), 1.03–1.33 (m, 6H), 1.36–1.58 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.80–2.98 (m, 3H), 3.38–3.64 (m, 3H), 3.75–3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (d, 2H). MS (FAB) m/e 482 (M + H)+. Anal calcd for C28H35NO6: C, 69.83; H, 7.32; N, 2.91. Found: C, 69.57; H, 7.41; N, 2.73.
  • Beispiel 72
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 72A
  • 1-Chlor-2-hexanon
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 71A und unter Substitution von Pentansäure für 2-Propylpentansäure, wurde die Titelverbindung als ein Öl geliefert, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 72B
  • trans,trans-Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Nach Substitution der Verbindung resultierend aus Beispiel 72A für 1-Chlor-3-propyl-2-hexanon und unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 71B, außer Weglassen des ersten Zusatzes von Natriumjodid, Rühren für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und Reinigen durch Silikagelchromatographie, unter Elution mit 3:17 Ethylacetat-Hexan, wurde die Titelverbindung 305 mg (65%) als ein gelbes Öl erhalten.
  • Beispiel 72C
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(valerylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Durch Substituieren der Verbindung resultierend aus Beispiel 72B für trans,trans-Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-heptylcarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat und unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 71C, außer dass nur eine Lösung von Lithiumhydroxid (81,5 mg, 1,942 mmol) in Wasser (3,5 ml) hinzugefügt wurde, gefolgt durch Rühren für 18 Stunden, wurde die Titelverbindung 130 mg (46%) als ein gebrochen weißes Pulver erhalten.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.79–2.98 (m, 3H), 3.31–3.49 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.77, 3.79 (d, s, 4H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.81–6.93 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (d, 2H). MS (FAB) m/e 440 (M + H)+. Anal. calcd for C25H29NO6: C, 68.32; H, 6.65; N, 3.19. Found: C, 67.95; H, 6.64; N, 3.05.
  • Beispiel 73
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 73A
  • trans,trans- und cis,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D, Paragraph 1, unter Substitution von 3,4-Dimethoxybenzylbromacetamid für Dipropylbromacetamid, wurde die gewünschte Produktmischung als ein weißer Schaum in 81% Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 73B
  • trans,trans- und cis,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Das resultierende Produkt aus Beispiel 73A (220 mg, 0,404 mmol) wurde in 2 ml trockenem THF gelöst und tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Suspension von Natriumhydrid (23 mg einer 60 Gewichtsprozent Mineralölsuspension, 16,5 mg, 0,69 mmol) in 0,2 ml THF unter einer Argonatmosphäre hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, dann wurde Methyljodid (28 μl, 64 mg, 0,45 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 45 Minuten gerührt. TLC (Et2O) zeigte die unvollständige Reaktion an. Eine zusätzliche Portion Methyljodid (28 μl, 64 mg, 0,45 mmol) und trockenes 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (50 μl, 0,41 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Tage gerührt. Die Reaktion wurde in 25 ml 0,5 M wässerige Citronensäure gegossen und mit 2 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 270 mg des rohen Materials herzustellen. Flashchromatographie auf Silikagel, unter Elution mit Et2O ergab die Titelverbindungen als eine untrennbare Mischung in 43% Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.79 (s) and 2.81 (s), for the N-CH3 signals. MS m/z 591 (M + H)+.
  • Beispiel 73C
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der resultierenden Verbindung aus Beispiel 73B (98 mg, 0,17 mmol) gelöst in 1 ml EtOH und auf 0°C gekühlt, wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydroxid (17 mg, 0,41 mmol) in 0,5 ml H2O hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen 15 ml H2O und 15 ml Et2O. Die wässerige Phase wurde mit 5 ml Et2O extrahiert, dann wurde die wässerige Phase angesäuert mit 10% wässeriger Citronensäure. Die saure wässerige Phase wurde mit NaCl gesättigt und mit 3 × 15 ml EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na2SO4), dann filtriert und in vakuo konzentriert, um 40 mg (42%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz, two rotameric forms) δ 2.85 (s, 3H), 2.94–3.25 (br m, 3H), 3.35–3.70 (br m) and 3.64 (s, 4H total), 3.70–3.97 (br m), 3.74 (s), 3.76 (s), 3.78 (s), 3.79 (s), 3.81 (s), and 4.03 (br d, J = 14 Hz, 8H total), 4.43 (AB, 1H), 5.91 (s) and 5.93 (s, 2H total), 6.50–6.60 (m, 1H), 6.67–7.02 (br m, 6H), 7.29 (br d) and 7.35 (br d, 2H total). HRMS calcd for C31H35N2O8 (M + H)+: 563.2393. Found: 563.2385.
  • Beispiel 74
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 73C wurde verwendet, unter Substitution der resultierenden Verbindung aus Beispiel 73A für die resultierende Verbindung aus Beispiel 73B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.92 (br t, J = 9 Hz, 1H), 2.98 (br t, J = 10 Hz, 1H), 3.32–3.39 (br m, 2H), 3.54–3.65 (br m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75–6.95 (m, 7H), 7.33–7.40 (m, 2H). HRMS calcd for C30H32N2O8 (M + H)+: 549.2237. Found: 549.2224.
  • Beispiel 75
  • (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 75A
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)-1-(benzyloxycarbonyl)butyl)pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Das Verfahren von Fung, et al., J. Med. Chem., 35(10): 1722–34 (1992) wurde angepaßt. Die resultierende Verbindung aus Beispiel 6A (103 mg, 0,279 mmol) wurde in 0,7 ml Nitromethan gelöst und 0,7 ml H2O und Ammoniumcarbonat (34 mg, 0,35 mmol) und (2S)-Benzyl 2-Brompentanoat (78 mg, 0,30 mmol) wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde aufgeteilt zwischen 15 ml 1 M wässerigem Na2CO3 und 25 ml CH2Cl2. Die wässerige Phase wurde mit 2 × 10 ml CH2Cl2 extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), dann filtriert und unter reduziertem Druck zu einem braunen Öl (169 mg) konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 3:1 CH2Cl2-Hexan, um 106 mg (68%) der Titelverbindung als einen wachsartigen Feststoff herzustellen. 1H NMR zeigt die Anwesenheit von zwei diasteromeren Produkten an.
  • Beispiel 75B
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Die resultierende Verbindung aus Beispiel 75 A (101 mg, 0,180 mmol) und 30 mg von 10% Palladium auf Holzkohle wurde in 2 ml EtOAc unter 1 Atmosphäre H2 für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Stopfen von Celite filtriert unter Verwendung von 15 ml MeOH, um den Katalysator zu waschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschung wurde in vakuo konzentriert, um 81,4 mg (96%) der rohen Säure als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Die obige rohe Säure wurde mit HOBt Hydrat (41 mg, 0,27 mmol), Dipropylamin (26 mg, 0,26 mmol) und 4-Methylmorpholin (37 mg, 0,37 mmol) in 2 ml trockenem DMF kombiniert. Die Lösung wurde auf –15°C gekühlt, dann wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (44 mg, 0,23 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei –15°C gerührt dann wurde gestattet über Nacht langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen 20 ml EtOAc und 10 ml 1 M wässerigem Na2CO3. Die organische Phase wurde mit 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), dann filtriert und in vakuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1:2 Et2O-Hexan. Die weitere Reinigung der überlappenden Fraktionen durch präparative TLC, unter Elution mit 1:2 Et2O-Hexan, ergab 32 mg (34%) von einem wenig polaren Produkt und 44 mg (46%) eines stärker polaren Produktes.
  • Beispiel 75C
  • (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 73C wurde gefolgt mit der Substitution des weniger polaren Isomers aus Beispiel 75B für das resultierende Produkt aus Beispiel 73B, um die Titelverbindung in 94% Ausbeute zu liefern. [α]D = –52° (c = 0,235, CH3OH).
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.55 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7 Hz) and 0.87–0.94 (m, 6H total), 1.03– 1.25 (br m, 2H), 1.25–1.68 (br m, 4H), 1.90–2.07 (br m, 1H), 2.75–2.94 (br m, 2H), 2.94–3.02 (br m, 2H), 3.20–3.40 (m, overlapping with CD2HOD signal), 3.40–3.60 (br m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (br d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 3, 5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 6.92–6.98 (br m, 3H), 7.29–7.39 (m, 2H). MS m/z 525 (M + H)+.
  • Beispiel 76
  • (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 73C wurde gefolgt, mit der Substitution des stärker polaren Isomers aus Beispiel 75B für das resultierende Produkt aus Beispiel 73B, um die Titelverbindung in 88% Ausbeute zu liefern.
    [α]D = +58° (c = 0.37, CH3OH). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.57 (br t, J = 7 Hz, 3H), 0.88–0.98 (m, 6H), 1.08–1.35 (br m, 2H), 1.35–1.68 (br m, 4H), 1.75–1.90 (br m, 1H), 2.75–2.86 (br m, 2H), 3.10–3.30 (br m, 2H), 3.51–3.65 (br m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.03–4.16 (br m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.71–6.83 (m, 2H), 6.86–6.97 (m, 3H), 7.32 (br d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 525 (M + H)+.
  • Beispiel 77
  • (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 77A
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • (2R)-N,N-Dipropyl 2-Hydroxypentanamid (106 mg, 0,528 mmol, hergestellt durch Standardverfahren) wurde in 2 ml THF unter einer Argonatmosphäre aufgelöst, Diisopropylethylamin (75 mg, 0,58 mmol) wurde hinzugefügt, dann wurde die Lösung auf –20°C gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (95 μl, 159 mg, 0,565 mmol) wurde zu der gekühlten Lösung über 1 Minute hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei –20°C für 1 Stunde gerührt und bei Raumtemperatur für zusätzlich 1 Stunde. Die resultierende Aufschlämmung wurde wieder auf 0°C abgekühlt und eine Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 6A (195 mg, 0,528 mmol) und Diisopropylethylamin (101 μl, 75 mg, 0,58 mmol) in 3 ml CH2Cl2 wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 3 Stunden und für zusätzliche 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. TLC (Et2O-Hexan 1:2) zeigte dass Ausgangsmaterialien zurückgeblieben waren, so wurde die Mischung unter Rückfluß für 4 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt, dann aufgeteilt zwischen 30 ml EtOAc und 15 ml 1 M wässerigem Na2CO3. Die wässerige Phase wurde mit 15 ml EtOAc extrahiert, dann wurden die kombinierten organischen Phasen mit 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und in vakuo zu einem gelblichen Öl konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 1:2 Et2O-Hexan ergab 19,9 mg (7%) eines weniger polaren Produkts und 20,1 mg (7%) eines stärker polaren Produkts. 1H NMR Spektrum und MS waren die gleichen, wie jene von Beispiel 76B.
  • Beispiel 77B
  • (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 73C wurde gefolgt, mit der Substitution des weniger polaren Isomers aus Beispiel 77A für das resultierende Produkt aus Beispiel 73B, um die Titelverbindung in 100 Ausbeute zu liefern. 1H NMR (CD3OD, 300 Mhz) und MS sind identisch zu denen von Beispiel 75C.
  • Beispiel 78
  • (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)-1-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 73C wurde gefolgt, mit der Substitution des stärker polaren Isomers aus Beispiel 77A für das resultierende Produkt us Beispiel 73B, um die Titelverbindung in 88% Ausbeute zu liefern. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) und MS sind indentisch zu denen von Beispiel 76.
  • Beispiel 79
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-3-(5-tetrazolyl)pyrrolidin
  • Carbonyldiimidazol (510 mg, 3,148 mmol) wurde zu 1,020 g (2,00 mmol) der Verbindung resultierend aus Beispiel 43 in 2,7 ml THF hinzugefügt und die Mischung wurde für 40 Minuten auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und 25% Lösung von Ammoniak in Methanol wurde hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde der Feststoff, der gebildet wurde, filtriert, mit Ethanol und schließlich mit Ether gewaschen, um 850 mg (83%) der 3-Carboxamidverbindung zu ergeben. Smp. 194–196°C.
  • Phosphoroxychlorid (1,06 g) wurde zu diesem Amid in 7 ml Pyridin hinzugefügt und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 2:1 Hexan-Ethylacetat, um 790 mg (96%) der 3-Carbonitrilverbindung zu ergeben.
  • Zu diesem Nitril in 5 ml Toluen wurde 385 mg Trimethylzinnchlorid und 126 mg Natriumazid hinzugefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden auf 125°C (Badtemperatur) erwärmt. Nach Kühlen wurde Methanol (5 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde in vakuo konzentriert. Zu dem resultierenden Rückstand wurden 6 ml Methanol und 6 ml Wasser, das 0,2 g Phosphorsäure enthielt, hinzugefügt. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Wasser hinzugefügt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und der resultierende Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Natriumhydroxidlösung gelöst, von unlöslichem Material filtriert und mit Essigsäure angesäuert, um 532 mg (62%) der Titelverbindung zu gewinnen. Smp. 165–167°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10–1.50 (m, 8H), 3.0–3.6 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.7–3.8 (m, 1H), 3.90 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.65–6.73 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 80
  • trans,trans-2-(4-Fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt als ein amorpher Feststoff aus Methyl (4-Fluorbenzoyl)acetat und 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol, unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 43.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.0–1.55 (m, 8H), 2.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.10 (m, 4H), 3.15–3.30 (m, 1H), 3.32–3.45 (m, 3H), 3.55–3.65 (m, 1H), 3.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95–7.07 (m, 3H), 7.32–7.45 (m, 2H).
  • Beispiel 81
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminomethylcarbonyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • N,N-Dibutylglycin (150 mg, 0,813 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Bowman, R. E., J. Chem. Soc. 1346 (1950) in 0,7 ml THF wurde mit 138 mg (0,852) Carbonyldiimidazol behandelt und für 30 Minuten bei 50°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde 250 mg (0,678 mmol) von Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carboxylat, die Verbindung resultierend aus Beispiel 6A, hinzugefügt und die Mischung wurde auf 45°C für 30 Minuten erhitzt. Das Produkt wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 1:1 Hexan-Ethylacetat, um 306 mg des Intermediatethylesters zu ergeben.
  • Der Ester wurde hydrolysiert mit Natriumhydroxid in Wasser und Ethanol, um 265 mg der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ rotational isomers – 0.75 and 0.85 (2 t, J = 7 Hz, 3H), 1.05–1.5 (m, 8H), 2.65–3.20 (m, 6H) 3.43–3.70 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz) and 5.23 (dd, J = 12 Hz, 8 Hz) 2H, 5.90 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.63–6.78 (m, 3H), 6.86 and 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 82
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-n-butyl)-N-(n-propyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. Smp. 160–162°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) rotational isomers δ 0.69, 0.80, 0.84, 0.87 (four triplets, J = 7 Hz, 6H), 1.00–1.52 (m, 6H), 2.63 and 2.66 (two doublets, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.10 (m, 4H), 3.23–3.61 (m, 5H), 3.71 and 3.75 (two doublets, J = 10 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.92–5.96 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83–6.89 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 83
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N,N-di(n-propyl)aminocarbonyl)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung resultierend aus Beispiel 6A (250 mg, 0, 677 mmol), 205 mg (1,36 mmol) Diallylacrylamid (Polysciences, Inc.) und 10 mg Essigsäure wurden auf 85°C in 0,75 ml Methoxyethanol für eine Stunde erhitzt. Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit 3:1 Hexan-Ethylacetat ergab 283 mg (80%) der Diallylverbindung.
  • Die Diallylverbindung wurde hydriert unter Verwendung von 10% Pd/C-Katalysator (27 mg) in Ethylacetat (25 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, um den Dipropylamidethylester in 100% Ausbeute zu liefern.
  • Der Ester wurde zu der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 1D in 83% Ausbeute hydrolysiert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 and 0.83 (two triplets, J = 7 Hz, 6H), 1.39–1.54 (m, 4H), 2.35–2.60 (m, 3H), 2.80–3.07 (m, 5H), 3.14–3.21 (m, 2H), 3.31–3.38 (m, 1H), 3.51–3.61 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12H, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.79–6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 84
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 8, unter Verwendung von Dibutylcarbamoylchlorid, hergestellt durch die Verfahren von Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887–1892 (1987) als Ausgangsmaterial.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.14–1.28 (m, 4H), 1.35–1.48 (m, 4H), 2.81–2.94 (m, 2H), 3.11 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.30–3.41 (m, 2H), 3.59–3.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78–3.85 (m, 1H), 5.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73–6.86 (m, 5H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 85
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäurenatriumsalz
  • Natriumhydroxid (48,2 mg von 98,3 rein, 1,184 mmol) in 2 ml MeOH wurde zu der Verbindung resultierend aus Beispiel 43 (610 mg, 1,196 mmol) in 5 ml MeOH hinzugefügt. Die Lösung wurde bis zur Trockenheit konzentriert und das resultierende Pulver wurde mit Heptan verrührt. Das Heptan wurde in vakuo entfernt, um ein Pulver zu ergeben, das in dem Vakuumofen für 2 Stunden bei 60°C getrocknet wurde, um 627,5 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 86
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-N,N-di(n-butyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Bromethylverbindung, resultierend aus Beispiel 61A (150 mg), Dibutylamin (150 mg) und Natriumjodid (18 mg) in 0,75 ml Ethanol wurde auf 80°C für 1 Stunde erhitzt. Nach Kühlen wurde Toluen hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Mehr Toluen wurde hinzugefügt und die Lösung wurde wieder konzentriert, um überschüssiges Dibutylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde in warmen Heptan gelöst und aus einer kleinen Menge von unlöslichem Material filtriert. Das Heptan wurde in vakuo entfernt, um 143 mg (87%) des Intermediatethylesters zu ergeben.
  • Der Ester wurde durch das Verfahren von Beispiel 1D hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.16–1.30 (m, 4H), 1.44–1.56 (m, 4H), 2.48–2.57 (m, 1H), 2.80–3.08 (m, 8H), 3.14–3.25 (m, 1H), 3.31–3.38 (m, 1H), 3.59–3.60 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10 Hz, 2H).
  • Beispiel 87
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-{2-[N-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonyl)-N-methylaminolethyl}pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dibutylcarbamoylchlorid (135 mg) wurde zu der Verbindung, resultierend aus Beispiel 61B (250 mg) und 150 mg Triethylamin in 1 ml Dichlormethan hinzugefügt. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur, wurde Toluen hinzugefügt und die Lösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit einer Mischung von 38% EtOAc und 62% Hexan, um 194 mg des Ethylesterintermediats zu ergeben.
  • Der Ester wurde durch das Verfahren von Beispiel 1D hydrolysiert, um 141 mg der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.21–1.32 (m, 4H), 1.42–1.53 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.65–2.76 (m, 1H), 3.00–3.20 (m, 8H), 3.44–3.55 (m, 1H), 3.62–3.78 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 10 Hz, 2H).
  • Beispiel 88
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N-methansulfonyl)carboxamid
  • Carbonyldiimidazol (75 mg, 0,463 mmol) wurde zu 150 mg (0,294 mmol) der Verbindung, resultierend aus Beispiel 43 in 0,4 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und die Lösung wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Nach Kühlen wurde 50 mg (0,526 mmol) Methansulfonamid und 68 mg (0,447 mmol) DBU in 0,3 ml THF hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 45°C für 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Einige wenige Trocken von Essigsäure wurden hinzugefügt und die Lösung wurde lyophylisiert, um 121 mg (70%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 170–173°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05–1.51 (m, 8H), 2.75–2.86 (m, 2H), 2.83–3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.32–3.50 (m, 3H), 3.70–3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10 Hz, 2H).
  • Beispiel 89
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-(N-benzensulfonyl)carboxamid
  • Die Verbindung resultierend aus Beispiel 43, wurde zu der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 88 umgewandelt, unter Substitution von Benzensulfonamid für Methansulfonamid. Smp. 169–171°C für eine Probe, rekristallisisert aus Acetonitril.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.02–1.50 (m, 8H), 2.65–2.80 (m, 2H), 2.90–3.25 (m, 4H), 3.80–3.95 (m, 3H), 3.50–3.60 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.81–6.90 (m, 3H), 7.17 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7 Hz, 2H).
  • Beispiel 90
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(n-butyl)aminosulfonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Chlormethylsulfenylchlorid, hergestellt durch das Verfahren von Brintzinger et al., Chem. Ber. 85: 455–457 (1952), wird umgesetzt mit Dibutylamin durch das Verfahren von E. Vilsmaier beschrieben in Liebigs Ann. Chem. 1055–1063 (1980), um N,N-Dibutylchlormethylsulfenylchlorid zu ergeben. Alternativ wird Dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborat mit Dibutylamin umgesetzt, um N,N-Dibutylmethylsulfenylchlorid zu ergeben, welches mit N-Chlorsuccinimid chloriert wird, um Chlormethylsulfenylchlorid durch das Verfahren von E. Vislmaier, beschrieben in der obigen Referenz zu ergeben.
  • Das N,N-Dibutylchlormethylsulfenylchlorid wird umgesetzt mit der Verbindung resultierend aus Beispiel 6A, um Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(n-butyl)aminosulfenylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylat zu ergeben. Dies wird mit Osmiumtetroxid und N-Methylmorpholin N-Oxid oxidiert durch das Verfahren von S. Kaldor und M. Hammond, Tet. Lett. 32: 5043–5045 (1991), um die Titelverbindung nach Hydrolyse des Ethylesters zu ergeben.
  • Beispiel 91
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)-ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Beispiel 91A
  • (+)-Dibutyl 2-Brompropanamid
  • 2-Brompropansäure (510 mg, 3,33 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,74 ml, 6,73 mmol) wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst, die Lösung wurde auf 0°C unter einer N2-Atmosphäre gekühlt und dann tropfenweise mit Isobutylchlorformat (0,45 ml, 3,5 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten bei 0°C wurde Dibutylamin (0,57 ml, 3,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1 Stunde und für zusätzliche 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde aufgeteilt mit 25 ml von 1,0 M wässeriger Na2CO3 Lösung, dann wurde die organische Phase nacheinander mit 25 ml von 1 M wässerigem NaHSO4 und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 698 mg (2,64 mmol, 79%) des rohen Bromamids als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.93 (t, J = 7 Hz) and 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 6H total), 1.26–1.60 (m, 7H), 1.60–1.78 (m, 1H), 1.82 (d, J = 6 Hz, 3H), 3.04–3.27 (m, 2H), 3.42–3.64 (m, 2H), 4.54 (q, J = 7H, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 264 and 266 (M + H)+.
  • Beispiel 91B
  • trans,trans- und cis,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)-ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung der resultierenden Mischung von trans,trans- und cis,trans-Verbindungen aus Beispiel 1C (232 mg, 0,628 mmol) und die resultierende Verbindung aus Beispiel 91A (183 mg, 0,693 mmol) in 2 ml CH3CN wurden mit Diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,3 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei 60–80°C unter einer N2-Atmosphäre für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck konzentriert, dann wurde der Rückstand aufgeteilt zwischen 30 ml Et2O und 10 ml 1 M wässeriger Na2CO3 Lösung. Die organische Phase wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um das rohe Aminoamid als ein braunes Öl (339 mg, 98% roh) zu liefern. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel erhalten, unter Elution mit 20% EtOAc-Hexan, um 224 mg (70%) der Titelverbindungen als eine Mischung von 4 Diasteromeren zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.66–1.55 (several m, 19H), 2.63–3.00 (m, 3H), 3.05–3.39 (m, 2H), 3.40–3.76 (m, 4H), 3.78–3.80 (4s, 3H), 3.84–4.25 (m, 2.6H), 4.38 (d, J = 10.5 Hz, 0.2H) and 4.58 (d, J = 10.5 Hz, 0.2H), 5.90–5.97 (m, 2H), 6.68–6.96 (m, 5H), 7.36–7.43 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 553 (M + H)+.
  • Beispiel 91C
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-dibutylamino)carbonyl-1-(RS)-ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 73C wurde verwendet, unter Substitution der resultierenden Verbindung aus Beispiel 91B für die resultierende Verbindung aus Beispiel 73B, um die Titelverbindung in 61% Ausbeute zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.70–1.05 (several m, 8H), 1.14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.17–1.55 (m, 6H), 2.79–3.03 (m, 3.5H), 3.20–3.65 (br m 4.6H plus CD2HOD), 3.70–3.78 (m, 0.4H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (d, J = 8 Hz, 0.6H), 4.06 (t, J = 7.5 Hz, 0.4H). 4.25 (d, J = 8 Hz, 0.4H), 5.92 (s) and 5.94 (s. 2H total 6H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz) and 6.75 (d, J = 3 Hz, 1H total), 6.78–6.85 (m, 1H), 6.91–7.00 (m, 3H), 7.30–7.38 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M + H)+. Anal calcd for C30H40N2O6·0.5H2O: C, 67.52; H, 7.74; N, 5.25. Found: C, 67.63; H, 7.65; N, 5.21.
  • Beispiel 92
  • trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 92A
  • Methyl 2-(4-hexenoyl)-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrat
  • Eine Lösung von Methyl 3-Oxo-6-Octenoat (502 mg, 2,95 mmol) in 10 ml Isopropanol wurde zu einer Lösung von 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol (712 mg, 3,69 mmol) in 10 ml THF hinzugefügt, dann wurde DBU (22 μl, 0,15 mmol) hinzugefügt. Die resultierende rötliche Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. TLC (Ethylacetat-Hexan, 1:3) zeigte den kompletten Verbrauch von Ketoester an. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und Flashchromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 18% Ethylacetat in Hexan, unterworfen um 879 mg (2,42 mmol, 82%) der Titelverbindung als eine Mischung von Diasteromeren in einem 1:1 Verhältnis herzustellen.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.55–1.66 (m, 3H), 2.02–2.17 (br m, 1H), 2.20–2.37 (m, 1.5H), 2.49–2.76 (m, 1.5H), 3.57 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.97 (d, J = 7.5H, 0.5H) and 4.05 (d, J = 8 Hz, 0.5H), 4.10–4.20 (m, 1H), 4.68–4.82 (m, 2H), 5.06–5.52 (m, 2H), 5.95 (2s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.75 (d, 7.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 381 (M + NH4)+. Anal calcd for C18H21NO7: C, 59.50; H, 5.82; H, 3.85. Found: C, 59.32; H, 5.71; N, 3.72.
  • Beispiel 92B
  • Methyl trans,trans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Den Verfahren von Beispiel 1B und Beispiel 1C wurde gefolgt, mit der Substitution der resultierenden Verbindung aus Beispiel 92A für die resultierende Verbindung aus Beispiel 1A und der Substitution der daraus resultierenden Verbindung für die resultierende Verbindung aus Beispiel 1B, um die Titelverbindung in roher Form als ein gelbes Öl zu liefern. Diese rohe Verbindung wurde epimerisiert unter den folgenden Bedingungen. Eine Lösung der rohen Verbindung (660 mg, 2,07 mmol) in 3 ml Methanol wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid (hergestellt durch den Zusatz von Natriummetall (14 mg, 0,61 mmol) zu 1 ml Methanol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen 25 ml gesättigtem NaHCO3, verdünnt mit 10 ml Wasser und 30 ml CH2Cl2. Die wässerige Phase wurde extrahiert (2 × 30 ml CH2Cl2), dann wurden die kombinierten organischen Phasen mit 20 ml Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das rohe Produkt zu liefern. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 3,5% Methanol in CH2Cl2, ergab 336 mg (57%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.90 (br t, 3H), 1.25–1.70 (br m, 8H), 1.83–2.02 (br s, 2H), 2.58 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 8,14 Hz, 1H), 3.34–3.45 (m, 2H), 3.53 (q, J = 9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.65–6.75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M + H)+. Anal calcd for C18H25NO4: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39. Found: C, 67.39; H, 7.84; N, 4.37.
  • Beispiel 92C
  • trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verfahren von Beispiel 1B–1D wurden angewendet, mit der Substitution der resultierenden Verbindung as Beispiel 92A für die resultierende Verbindung aus Beispiel 1B, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.87 (br t) and 0.89 (br t, 6H total), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21–1.42 (br m, 10), 1.43– 1.78 (br m, 6H), 2.76 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.02–3.30 (br m, 6H), 3.40–3.60 (m, 3H), 3.73 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.98 (AB, 2H), 6.70 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.5, 7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 475 (M + H)+. Anal calcd for C27H42N2O5·0.5H2O: C, 67.05; H, 8.96; N, 5.79. Found: C, 67.30; H, 8.77; N, 5.68.
  • Beispiel 93
  • trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 93A
  • Methyl trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-bromethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Verfahren aus Beispiel 61A wurde verwendet, unter Substitution der resultierenden Verbindung aus Beispiel 92B für die resultierende Verbindung aus Beispiel 1C, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.89 (br t, J = 7 Hz, 3H), 1.24–1.40 (br m, 6H), 1.60–1.80 (br m, 2H), 2.61–2.75 (m, 2H), 2.76–2.91 (m, 2H), 3.10–3.22 (m, 2H), 3.36–3.47 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.69–6.77 (m, 2H), 6.90–6.94 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 426, 428 (M + H)+.
  • Beispiel 93B
  • Methyl trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 93A (102 mg, 0,24 mmol) und Tetrabutylammoniumjodid (6 mg, 16 μmol) in 1 ml EtOH wurde mit Propylamin (60 μl, 0,73 mmol) behandelt. Die Lösung wurde auf 80°C für 4 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck konzentriert, dann wurde der Rückstand in 35 ml Ethylacetat gelöst und mit 2 × 15 ml 1 M wässerigem Na2CO3 extrahiert. Die organische Phase wurde mit 15 ml Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um das rohe sekundäre Amin als ein gelbes Öl (94,2 mg) zu liefern. Das rohe Amin wurde in 1 ml CH2Cl2 gelöst, Diisopropylethylamin (65 μl, 0,373 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt durch Propylsulfonylchlorid (29 μl, 0,26 mmol). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 10% wässeriger Citronensäure (bei pH 4) abgeschreckt und die Mischung wurde mit 2 × 3 ml CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 2 ml Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert, in vakuo konzentriert. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan, lieferte 65,0 mg (53%) der Titelverbindung als einen wachsartigen Feststoff. Rf = 0.17 (20% EtOAc-Hexan). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M + H)+.
  • Beispiel 93C
  • trans,trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 71C wurde gefolgt, mit der Substitution der resultierenden Verbindung aus Beispiel 93B für die resultierende Verbindung aus Beispiel 71B, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (47 mg, 80%) zu liefern.
    Rf = 0.14 (5% MeOH-CH2Cl2). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.88 (br t) and 0.92 (t, J = 7 Hz, 6H total), 1.22–1.52 (br m, 6H), 1.63 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 1.75–2.10 (br m, 4H), 2.89–2.98 (m, 2H), 3.05 (br t, J = 9 Hz, 1H), 3.10–3.30 (m, 3H), 3.30–3.80 (br m, 7H), 5.94 (s, 2H), 6.71 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M + H)+.
  • Beispiel 94
  • trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 94A
  • Ethyl 2-(4-Butanoyl)-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrat
  • Dem Verfahren von Beispiel 92A wurde gefolgt, mit der Substitution von Ethylbutyrylacetat für Methyl 3-Oxo-6-octenoat, um die Titelverbindung als eine Mischung von trans- und cis-Isomeren (47 mg, 80%) zu liefern,
    Rf = 0.28 (25% EtOAc-hexene). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.74 (t, J = 7.5 Hz) and 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H total), 1.08 (t, J = 7 Hz) and 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H total), 1.45 (sextet, J = 7 Hz, 1.5H), 1.63 (sextet, J = 7 Hz, approx. 1.5H), 2.17 (t, J = 7 Hz) and 2.24 (t, J = 7 Hz, 0.5H total) 2.40–2.54 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz) and 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H total), 3.93–4.09 (m, 2H), 4.10–4.20 (br m, 1H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.67–4.85 9m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.62–6.75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 369 (M + NH4)+. Anal calcd for C17H21NO7: C, 58.11; H, 6.02; N, 3.99. Found: C, 58.21; H, 5.98; N, 3.81.
  • Beispiel 94B
  • Ethyl trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 92B wurde gefolgt, mit der Substitution der resultierenden Verbindung aus Beispiel 94A für die resultierende Verbindung aus Beispiel 92A, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/e 306 (M + H)+.
  • Beispiel 94C
  • trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,N-dibutylamino)carbonyl)methylpyrrolidin-3-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 92C wurde gefolgt, mit der Substitution des resultierenden Produkts aus Beispiel 94B für das resultierende Produkt aus Beispiel 92B, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz), 0.92 (t, J = 7.5 Hz), and 0.97 (t, J = 7.5H, 9H total), 1.22–1.80 (br m, 12H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.40–3.55 (br m, 2H), 3.55–3.68 (m, 1H), 3.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1 Hz, H). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M + H)+. Anal calcd for C25H38N2O5·0,5H2O: C, 65.91; H, 8.63; N, 6.15. Found: C, 65.91; H, 8.68; N, 5.94.
  • Beispiel 95
  • (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)-aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 95A
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-([tert-butyloxycarbonylaminocarbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die resultierende Mischung von 64% trans,trans- und cis,trans-Pyrrolidine resultierend aus Beispiel 1C (3,01 g, 8,15 mmol) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von di-tert-Butyldicarbonat (1,96 g, 8,97 mmol) in 20 ml Methylenchlorid unter einer Stickstoffatomsphäre hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde 30 Minuten gerührt, zu welchem Zeitpunkt die TLC (Ethylacetat:Hexan, 1:1) zeigte dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um 3,94 g des Ethylesters als ein gelb-braunes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCL3, 300 MHz) δ 0.99, 1.07 (br t, br t, J = 7 Hz, 3H), 1.11–1.62 (several br m, 9H), 3.05 (br m, 1H), 3.44–3.95 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.14–4.28 (br m, 1H), 4.89–5.24 (br m, 1H), 5.94 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.69–6.90 (m, 5H), 7.06–7.20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 470 (M + H)+.
  • Zu dem Ethylester, gelöst in 170 ml Ethanol, wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (1,06 g, 25,17 mmol) in 60 ml Wasser hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde kräftig für 18 Stunden unter einer Stickstoffatomsphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, um Ethanol zu entfernen, mit 250 ml Wasser verdünnt und drei mal mit 250 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde angesäuert bis zu einer schwachen Trübung (pH ~7) mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, dann auf einen pH 4 mit 10% Citronensäure und mit 5% Ethanol in Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und mit starkem Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (2,19 g, 60%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.16 (v br s, 9H), 3.11 (br m, 1H), 3.50–3.64 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (br m, 1H), 4,96 (br m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.71–6.79 (m, 3H), 6.84–6.91 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 4.42 (M + H)+.
  • Beispiel 95B
  • (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(tert-butyloxycarbonylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung resultierend aus Beispiel 95A (2,15 g, 4,86 mmol) und (+)-Cinchonin (1,43 g, 4,86 mmol) wurde zu 100 ml Methylenchlorid hinzugefügt; diese Suspension wurde unter Erwärmung wie erforderlich geschwenkt, um alle Feststoffe aufzulösen. Die Lösung wurde dann konzentriert und mit starkem Vakuum zu einem weißen Schaum getrocknet. Dieses Material wurde aus ein Mischung von unter Rückfluß erhitztem Chloroform (64 ml) und Hexan (360 ml) kristallisiert. Die resultierenden Kristalle wurden unter den gleichen Bedingungen zusätzliche sieben mal durch Filtration isoliert und rekristallisiert. Jedes Mal wurden die resultierenden Kristalle und das Filtrat durch 1H NMR und chirale HPLC überwacht. Die Menge von (2S,3S,4R)-(–)-Enantiomer nahm erst in den Kristallen ab und dann in dem Filtrat mit dem vorherbestimmten Endpunkt, der erreicht wurde, als das (2S,3S,4R)-(–)-Enantiomer nicht länger in dem Filtrat nachgewiesen werden konnte. Das reine (2R,3R,4S)-(+)-Enantiomer, das so erhalten wurde, wurde aufgeteilt zwischen 100 ml 10% Citronensäure und 100 ml Ether. Die wässerige Schicht wurde weitere zwei mal mit 100 ml Ether extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und mit starkem Vakuum zu einem weißen Pulver (550 mg, 55% vom theroretischen 50% Maximum, > 99,5 ee) getrocknet.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.05–1.50 (br m, 9H), 3.12 (br m, 1H), 3.50–3.65 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.96 (br m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.70–6.79 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M + H)+.
  • Beispiel 95C
  • (2R,3R,4S)-(+)-Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Verbindung, resultierend aus Beispiel 95B (251 mg, 0,568 mmol) wurde in 20 ml einer gesättigten Lösung von wasserfreiem HCl (g) in wasserfreiem Ethanol gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 50°C erwärmt, mit Rühren für 18 Stunden, an diesem Zeitpunkt war der gesamte ausgefallene Feststoff gelöst. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Feststoff konzentriert, der zwischen 0,8 M wässerigem Natriumcarbonat (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) aufgeteilt wurde. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und unter starkem Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein beinahe farbloses Öl (158 mg, 69%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.18 (v br s, 1H), 2.93 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.19, 3.22 (dd, J = 7 Hz, 1H), 3.50–3.69 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.81–6.92 (m, 3H), 7.34–7.41 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 370 (M + H)+.
  • Beispiel 95D
  • (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)-aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der resultierenden Verbindung aus Beispiel 95C (131 mg, 0,355 mmol) wurde Diisopropylethylamin (137 mg, 185 μl, 1,06 mmol), Acetonitril (2 ml), N,N-di(n-Butyl)bromacetamid (133 mg, 0,531 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde auf 50°C für 1,5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Feststoff konzentriert, unter starkem Vakuum getrocknet und durch Chromatograhie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1:3 Ethylacetat-Hexan, um reines Ester als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00–1.52 (m, 8H), 2.78 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.89–3.10 (m, 4H), 3.23–3.61 (m, 5H), 3.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.94 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83–6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M + H)+.
  • Zu dem Ethylester, gelöst in 7 ml Ethanol, wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (45 mg, 1,06 mmol) in Wasser (2,5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann langsam auf 40°C über 2,5 Stunden erwärmt, zu diesem Zeitpunkt war das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, um das Ethanol zu entfernen, mit 60 ml Wasser verdünnt und mit Ether (3 × 40 ml) extrahiert. Die wässerige Lösung wurde mit 1 N wässeriger Chlorwasserstoffsäure behandelt bis sie wolkig war und der pH wurde dann auf ~4–5 mit 10% wässeriger Citronensäure eingestellt. Diese Mischung wurde mit 1:19 Ethanol-Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (150 mg, 83%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.44 (m, 3H), 2.70–3.77 (svr br m, 12H), 3.79 (s, 3H), 5.95 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8 Hz, 3H), 7.05 (br s, 1H), 7.33 (v br s, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M + H)+. [α]22 = +74.42°. Anal calcd for C29H38N2O6·0.5H2O: C, 67.03; H, 7.56; N, 5.39. Found: C, 67.03; H, 7.59; N, 5.33.
  • Beispiel 95E
  • Alternative Herstellung von (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(tert-butyloxycarbonylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Produkt aus Beispiel 95A (2,858 g) wurde in 10 ml EtOAc suspendiert. 0,7833 g von R (+) alpha Methylbenzylamin in 3 ml Ethylacetat wurde hinzugefügt. Nach dem Verwirbeln waren alle Feststoffe gelöst. Das Ethylacetat wurde im Vakuum entfernt. Ether (13 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Als der gesamte Rückstand gelöst war, wurden 5 mg Keimkristalle hinzugefügt und diese Kristalle wurden mit einem Metalspatel während des Kühlens in Eis zerstoßen. Das Produkt kristallisierte sehr langsam. Nach 1 Stunde wurde der Feststoff filtriert und mit Ether gewaschen, um 1,4213 g zu ergeben, Smp. 163–167°C. Das Filtrat wurde konzentriert, gekühlt und mit einem Spatel abgekratzt, um ein zweites Kristallisat 0,1313 g zu ergeben, Smp. 164–168°. Das Filtrat wurde wieder konzentriert und in den Kühlschrank gelegt und über Nacht stehen gelassen, um 1,6906 g zu ergeben, Smp. 102–110°C. (HPLC von diesem zeigte 20% des gewünschten Enantiomers und 80% des ungewollten Enantiomers).
  • Die ersten zwei Ladungen von kirstallisiertem Material wurden kombiniert und in 20 ml Dichlormethan (Bemerkung: das unerwünschte Isomer ist in Dichlormethan löslicher) suspendiert und für 2 Minuten gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, aber nicht bis zur Trockenheit und Ether (10 ml) wurde hinzugefügt. Nach Rühren für einige Minuten wurden die Kristalle filtriert. Ausbeute: 1,401 g, Smp. 164–172°C.
  • Die Behandlung des kristallinen Produkts mit 10% Citronensäure und Ether gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 95B, lieferte die Titelverbindung.
  • Beispiel 96
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Butyrylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac μC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradienten von CH3CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurde lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (m, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.42 (m, 2H), 1.58 (heptet, 2H, J = 8 Hz), 2.20 (t, 3H, J = 8 Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3.48 (br m, 4H), 3.76 (br m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M + H)+. Anal calcd for C28H36N2O6·1.0TFA: C, 58.82; H, 6.42; N, 4.57. Found: C, 58.77; H, 6.30; N, 4.42.
  • Beispiel 97
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(ethylaminocarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Ethylisocyanat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser aufgelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) mixture of rotamers δ 0.80 (t, J = 8 Hz) and 1.05 (t, J = 8 Hz) and 1.20 (m) and 1.42 (m) total of 8H for the four peaks, 2.35 (br s, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.25 (dq, 1H, J = 1,8 Hz), 3.42 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.8 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.85 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M + H)+. Anal calcd for C27H35N3O6·0.75H2O: C, 63.45; H, 7.20; N, 8.22. Found: C, 63.38; H, 7.29; N, 8.44.
  • Beispiel 98
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-butyl-N-butyrylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Butylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Butyrylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether:Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (m, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.45 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 2.20 (t, 3H, J = 8 Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3.5 (br m, 4H), 3.80 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M + H)+. HRMS calcd for C29H38N2O6: 511.2808. Found: 511.2809
  • Beispiel 99
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Ethylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.05 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.45 (m, 3H), 2.08 (br s, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.88 (br q, 2H, J = 8 Hz), 3.08 (br m, 2H), 3.27 (br m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H, J = 1,8 Hz), 3.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.02 (br d, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M + H)+. Anal calcd for C27H34N2O7·0.5H2O: C, 63.89; H, 6.95; N, 5.52. Found: C, 64.03; H, 6.71; N, 5.30.
  • Beispiel 100
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-methyl-N-(2-ethylbutyryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu der Verbindung, resultierend aus Beispiel 61B (190 mg) gelöst in THF (2 ml) wurde HOBt (60 mg), EDCl (85 mg), N-Methylmorpholin (50 μl) und DMF (2 ml) hinzugefügt. 2-Ethylbuttersäure wurde hinzugefügt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 1 N H3PO4 und Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, und verdampft, um ein Öl das durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde zu ergeben, unter Elution mit 1:3 EtOAc-Hexan. Der resultierende Ethylester wurde durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 61C verseift. Das rohe Produkt wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) (mixture of rotamers) δ 0.66, 0.74, 0.80, 0.88 (all triplets, total of 6H, J = 8 Hz), 1.05 (m, 2H), 1.25–1.75 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.86, 2.94 (s, total 3H), 2.95 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.94, 5.96 (s, total 2H), 6.73 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 7.30 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M + H)+. Anal calcd for C28H36N2O6·0.25H2O: C, 67.11; H, 7.34; N, 5.59. Found: C, 67.13; H, 7.24; N, 5.56.
  • Beispiel 101
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-methyl-N-(2-propylvaleryl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 100, aber unter Substitution von 2-Propylpentansäure für 2-Ethylbuttersäure. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac μC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradient von CH3CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.10 (m, 4H), 1.2–1.5 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.15 (br m, 1H), 3.32 (br m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 3.68 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.65 (br d, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M + H)+. Anal calcd for C30H40N2O6·1.25TFA: C, 58.51; H, 6.23; N, 4.20. Found: C, 58.52; H, 6.28; N, 4.33.
  • Beispiel 102
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(tert-butyloxycarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und t-Butylbromacetat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.40 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 2,8 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.78 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M + H)+. Anal calcd for C30H40N2O7·1.0H2O: C, 64.50; H, 7.58; N, 5.01. Found: C, 64.75; H, 7.35; N, 4.86.
  • Beispiel 103
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(n-propylaminocarbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und N-Propylbromacetamid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac μC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradient von CH3CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.78 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.45 (m, 2H), 1.48 (m, 3H, J = 8 Hz), 2.55–2.7 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.28 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.45 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.86 (dt, 1H, J = 1,8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 526 (M + H)+. Anal calcd for C29H39N3O6·1.85TFA: C, 53.32; H, 5.59; N, 5.70. Found: C, 53.45; H, 5.62; N, 5.63.
  • Beispiel 104
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4-methoxyphenoxycarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und 4-Methoxyphenylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) mixture of rotamers δ 0.88 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.45 (br s) and 2.60 (br s, total of 1H), 2.90–3.15 (m, 4H), 3.42–3.7 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (m) and 4.0 (m, total of 1H), 5.95 (s) and 5.98 (s, total of 2H), 6.63 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.93 (m, 5H), 7.40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 577 (M + H)+. Anal calcd for C32H36N2O8·1.0H2O: C, 64.63; H, 6.44; N, 4.71. Found: C, 64.70; H, 6.38; N, 4.63.
  • Beispiel 105
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4-methoxybenzoyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Anisolylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) mixture of rotamers δ 0.78 (m) and 0.98 (t, J = 8 Hz) total of 3H, 1.47 (m) and 1.52 (q, J = 8 Hz) total of 2H, 2.25 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.90 (br t, 2H), 3.12–3.68 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.83 (m, 5H), 6.94 (m, 1H), 7.22 (m, 4H). MS (FAB) m/e 561 (M + H)+. Anal calcd for C32H36N2O7·0.75H2O: C, 66.94; H, 6,58; N, 4.88. Found: C, 67.00; H, 6.38; N, 4.59.
  • Beispiel 106
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-benzoylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Benzoylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das rohe Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) mixture of rotamers δ 0.65 and 0.9 (m, total of 3H), 1.4 and 1.55 (m, total of 2H), 2.05 and 2.15 (m, total of 1H), 2.6–3.6 (m, 8H), 5.92 (s, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (m, 4H), 7.2–7.4 (m, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 531 (M + H)+. Anal calcd for C31H34N2O6·0.3H2O: C, 69.46; H, 6.51; N, 5.23. Found: C, 69.48; H, 6.19; N, 4.84.
  • Beispiel 107
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1[2-(N-propyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Benzylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac μC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradienten von CH3CN in 0,1% TFA. Die gewüschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.8 (m, 3H) 1.45 (m, 2H), 2.20 (br m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.00 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (m, 3H), 7.0 (br d, 1H, J = 15 Hz), 7.2 (s, 4H), 7.30 (m, 3H). MS (FAB) m/e 561 (M + H)+. Anal calcd for C32H36N2O7·1.0TFA: C, 60.53; H, 5.53; N, 4.15. Found: C, 60.66; H, 5.34; N, 4.28.
  • Beispiel 108
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und 4-Methoxybenzylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C.
  • Beispiel 109
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-butyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Butylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Ethylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac μC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradient von CH3CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.20 (m, 5H), 1.34 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (q, 2H, J = 8 Hz), 4.35 (br s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.03 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.7 (br s, 2H). MS (FAB) m/e 513 (M + H)+. Anal calcd for C28H36N2O7·0.5TFA: C, 61.15; H, 6.46; N, 4.92. Found: C, 60.99; H, 6.80; N, 4.93.
  • Beispiel 110
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-butyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Butylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Propylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether-Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (br s, 1H), 0.85 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.92 (br s, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.62 (br m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.1–3.45 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.85 (m, 3H, 7.0 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (FAB) m/e 527 (M + H)+. Anal calcd for C29H38N2O7·0.15H2O: C, 65.80; H, 7.29; N, 5.29. Found: C, 65.79; H, 7.30; N, 5.21.
  • Beispiel 111
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-propoxycarbonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Propylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether-Hexan. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz), 093 (m, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 2.68–3.45 (m, 8H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.00 (br s, 1H), 7.33 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 513 (M + H)+. Anal calcd for C28H36N2O7·0.15H2O: C, 65.26; H, 7.10; N, 5.44. Found: C, 65.22; H, 6.74; N, 5.06.
  • Beispiel 112
  • trans,trans-1-(N,N(n-Butyl)aminocarbonyl)methyl-2,4-di(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ethyl (3,4-Methylendioxybenzoyl)acetat, hergestellt durch das Verfahren von Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), ausgehend von 3,4-Methylendioxyacetophenon anstelle von 4-Methoxyacetophenon wurde umgesetzt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 58–60°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.87 (quintet, J = 6 Hz, 6H), 1.12 (sextet, J = 6 Hz, 2H), 1.24–1.51 (m, 6H), 2.80 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.94–3.12 (m, 4H), 3.28–3.50 (m, 4H), 3.58–3.62 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.95 (s, 4H), 6.73 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 2H), 6.84–6.89 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.01 (d, H = 1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M + H)+.
  • Beispiel 113
  • trans,trans-1-(2-(N-(n-Butyl)-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 64–65°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.12–1.25 (m, 2H), 1.32–1.41 (m, 2H), 1.75 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.23–2.31 (m, 2H), 2.72–3.32 (m, 8H), 3.43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 3.53–3.59 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M + H)+.
  • Beispiel 114
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-butyl)aminocarbonylmethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 28 und 43, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 74–76°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.08 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 1.21–1.48 (m, 6H), 2.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.95–3.09 (m, 4H), 3.26–3.59 (m, 5H), 3.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.28 (s, 4H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.91 (d, d, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M + H)+.
  • Beispiel 115
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-propylsulfonylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 72–73°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 1.75 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 2.22–2.32 (m, 1H), 2.69–3.32 (m, 9H), 3.42 (dd, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H), 3.52–3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, 11 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 11 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 11 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M + H)+.
  • Beispiel 116
  • trans,trans-1-(2-(N-Butyl-N-butylsulfonylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 62–63°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.20 (sextet, J = 6 Hz, 2H), 1.33–1.42 (m, 4H), 1.68 (quintet, J = 6 Hz, 3H), 2.23–2.32 (m, 1H), 2.70–3.28 (m, 9H), 3.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.52–3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M + H)+.
  • Beispiel 117
  • trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 4-Hydroxyacetophenon wurde behandelt mit Chlormethylmethylether und Triethylamin in THF bei Raumtemperatur, um Ethyl 4-Methoxymethoxybenzoylacetat zu ergeben, welches durch die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. Smp. 48–49°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.06 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.20–1.35 (m, 4H), 1.44 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.94–3.10 (m, 4H), 3.25–3.35 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.43–3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.55–3.62 (m, 1H), 3.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M + H)+.
  • Beispiel 118
  • trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäurehydrochloridsalz
  • Die Verbindung, resultierend aus Beispiel 116, wurde behandelt mit konzentriertem HCl in 1:1 THF-Isopropanol, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 211–212°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.90 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.12–1.27 (m, 6H), 1.36–1.45 (m, 2H), 3.04 (bs, 1H), 3.14–3.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.90 (bs, 3H), 4.17 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.82–6.93 (m, 4H), 7.03 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.42 (bs, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M + H)+.
  • Beispiel 119
  • trans,trans-1-(2-(N-Isobutyl-N-propylsulfonylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 73–74°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.62 (sextet, J = 6 Hz, 1H), 1.74 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 2.23–2.34 (m, 1H), 2.68–2.98 (m, 7H), 3.08–3.18 (m, 1H), 3.26–3.42 (m, 2H), 3.52–3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M + H)+.
  • Beispiel 120
  • trans,trans-1-(2-(N-Benzensulfonyl-N-propylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 89–91°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.74 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.33 (sextet, J = 6 Hz, 2H), 2.20–2.30 (m, 1H), 2.62–2.72 (m, 1H), 2.85–3.05 (m, 4H), 3.12–3.22 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.49–3.57 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39–7.54 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 567 (M + H)+.
  • Beispiel 121
  • trans,trans-1-(2-(N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-N-propylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 96–97°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.20–2.30 (m, 1H), 2.62–2.71 (m, 1H), 2.82–3.03 (m, 4H), 3.08–3.18 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.48–3.56 (m, 1H), 3.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.81–6.89 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 597 (M + H)+.
  • Beispiel 122
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-Butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(2-methoxyethoxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 2-Hydroxy-5-methoxyacetophenon wurde mit Natriumhydrid und Bromethylmethylether in THF bei 70°C behandelt, um Ethyl 2-Methoxyethoxy-4-methoxybenzoylacetat zu liefern, welches durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1 behandelt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. Smp. 63–65°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.28 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.45–1.52 (m, 4H), 2.87–2.94 (m, 2H), 3.00–3.16 (m, 3H), 3.26–3.36 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.47–3.54 (m, 3H), 3.66–3.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76–3.84 (m, 1H), 4.02–4.10 (m, 2H), 4.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 585 (M + H)+.
  • Beispiel 123
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2,4-dimethylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 88–90°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.69 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.12–2.20 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.62–2.69 (m, 1H), 2.78 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8 Hz, 1H), 3.02 (sextet, J = 9 Hz, 2H), 3.15–3.32 (m, 3H), 3.46–3.55 (m, 1H), 3.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1 Hz, 9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.03 (bs, 2H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 595 (M + H)+.
  • Beispiel 124
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(3-chlorpropylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 75–76°C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.15–2.31 (m, 3H), 2.70–2.80 (m, 1H), 2.85–3.10 (m, 6H), 3.23–3.31 (m, 2H), 3.43 (bd, J = 9 Hz, 1H), 3.55–3.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 567 (M + H)+.
  • Beispiel 125
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2-methoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(vinylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure hergestellt. Die Esterhydrolyse, unter Verwendung von wässerigem Natriumhydroxid in Methanol, lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Smp. 62–64°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.23–2.32 (m, 1H), 2.72–2.79 (m, 1H), 2.86–3.05 (m, 4H), 3.10–3.27 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.53–3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 549 (M + H)+.
  • Beispiel 126
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(2-ethoxyethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 58–60°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.24–2.33 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 2.87–3.05 (m, 4H), 3.13–3.20 (m, 2H), 3.22–3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.52– 3.58 (m, 1H), 3.65 (d J = 9 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M + H)+.
  • Beispiel 127
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff hergestellt. Smp. 102–104°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.62 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.12–2.20 (m, 1H), 2.78 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.72–2.89 (m, 1H), 3.05–3.12 (m, 2H), 3.26–3.45 (m, 3H), 3.45–3.52 (m, 1H), 3.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42–7.50 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 660 (M + H)+.
  • Beispiel 128
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(ethylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 70–72°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.22–2.30 (m, 1H), 2.71–2.80 (m, 1H), 2.82–3.10 (m, 6H), 3.18–3.32 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.53–3.60 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 519 (M + H)+.
  • Beispiel 129
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4-methylbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzoddioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 78–79°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.33 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.20–2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.61–2.72 (m, 1H), 2.83–3.05 (m, 4H), 3.08–3.19 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.49–3.57 (m, 1H), 3.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 581 (M + H)+.
  • Beispiel 130
  • trans,trans-1-(N,N-Di(n-Butyl)aminocarbonylmethyl)-2-(3-pyridyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Methyl Nikotinoylacetat wurde hergestellt durch das Verfahren von Wenkert, et al., J. Org. Chem. 48: 5006 (1983) und wurde behandelt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. Smp. 167–168°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.14 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.23–1.48 (m, 6H), 2.86–3.20 (m, 6H), 3.34–3.43 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.75–3.83 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 482 (M + H)+.
  • Beispiel 131
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(n-butylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 65–66°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31–1.46 (m, 4H), 1.68 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.21–2.32 (m, 1H), 2.70–3.08 (m, 7H), 3.12–3.23 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3.52–3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M + H)+.
  • Beispiel 132
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4-chlorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 105–106°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.72 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (sextet, J = 7 Hzm 2H), 2.56–2.62 (m, 1H), 2.78–2.86 (m, 1H), 2.96–3.03 (m, 3H), 3.13–3.26 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 3.62–3.68 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M + H)+.
  • Beispiel 133
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(benzylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Ssmp. 88–89°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.72 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.06–2.16 (m, 1H), 2.56–2.67 (m, 1H), 2.75–3.10 (m, 6H), 3.30 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.27–7.35 (m, 7H). MS (DCI/NH3) m/e 581 (M + H)+.
  • Beispiel 134
  • trans,trans-1-(2-(N-Propyl-N-(4-fluorbenzensulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 91–93°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.18–2.27 (m, 1H), 2.56–2.67 (m, 1H), 2.78–2.87 (m, 2H), 2.97 (septet, J = 8 Hz, 2H), 3.11–3.16 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3.43–3.50 (m, 1H), 3.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 585 (M + H)+.
  • Beispiel 135
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 135A
  • Benzofuran-4-carboxaldehyd
  • Zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid in Mineralöl (4, 00 g, 100 mmol, 1,25 Äqu.) in DMF (60 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 3-Bromphenol (13,8 g, 80 mmol) in DMF (5 ml) hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde Bromacetaldehyddiethylacetal (14,9 ml, 96,6 mmol, 1,24 Äqu.) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde dann bei 120°C für 2,5 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wurde in Wasser gegossen und einmal mit Ether extrahiert. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, verdampft und vakuumdestilliert, um eine farblose Flüssigkeit (17,1 g, 74%) zu ergeben. Kp. 160–163°C bei 0,4 mm Hg.
  • Zu einer warmen Polyphosphorsäure (15,3 g) wurde eine Lösung der obigen Verbindung (17,1 g, 59,3 mmol) in Benzen (50 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß mit starkem Rühren für 4 Stunden erhitzt, daraufhin wurde die Benzenschicht vorsichtig dekantiert und die untere Schicht wurde einmal mit Hexanen gewaschen. Die kombinierten organischen Lösungen wurden in vakuo konzentriert und dann vakuumdestilliert, um eine farblose Flüssigkeit (8,13 g, 70%) zu ergeben. Kp. 62–72°C bei 0,6 mm Hg.
  • Zu einer Lösung der obigen Verbindungen (8,11 g, 41,5 mmol) in Ether (80 ml) bei –78°C wurde 1,7 M t-Butyllithium (48,8 ml, 83 mmol, 2 Äqu.) hinzugefügt, so daß die Temperatur von –70°C nicht überschritten wurde. Nach Rühren für 15 Minuten, wurde eine Lösung von DMF (6, 5 ml, 83 mmol, 2 Äqu.) in Ether (20 ml) hinzugefügt und der Mischung wurde erlaubt sich über 2 Stunden auf Raumtemperatur zu erwärmen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 10% Ether in Hexanen, um Benzofuran-6-carboxaldehyd (1,22 g) und Benzofuran-4-carboxaldehyd (1,86 g) beide jeweils als farblose Öle zu ergeben.
  • Beispiel 135B
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution der Verbindung, resultierend aus Beispiel 135A für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) (minor rotamer) δ 7.59 (1H, t, J = 3 Hz), 7.4–7.2 (6H, m), 6.8 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.40–2.90 (5H, m), 2.82 (2.81) (3H, s), 1.50 (2H, septet, J = 7 Hz), 0.82 (0.75) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M + H)+. Anal. calc. for C26H30N2O5·AcOH: C, 65.87; H, 6.71; N, 5.49. Found: C, 66.04; H, 6.42; N, 5.60. s
  • Beispiel 136
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Benzofuran-6-carboxaldehyd, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 135A, für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) (minor rotamer) δ 7.65 (1H, bd), 7.60 (1H, d, J = 2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (3H, m), 6.85 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 3 Hz, 2 Hz), 3.83 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.60–3.0 (7H, m), 2.91 (2.83) (s, 3H), 1.51 (2H, septet, J = 7 Hz), 0.83 (0.78) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M + H)+. Anal. calc. for C26H30N2O5·0.5H2O: C, 67.96; H, 6.80; N, 6.10. Found: C, 67.90; H, 6.71; N, 6.07.
  • Beispiel 137
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(6-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch katalytisches Hydrieren (4 Atmosphären von H2 in AcOH, gefolgt durch präparative HPLC) der Verbindung resultierend aus Beispiel 136.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) (minor rotamer) δ 7.49 (7.47) (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, m), 7.82 (3H, m), 5.40 (1H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8 Hz), 4.18 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 8 Hz), 3.00 (4H, m), 2.91 (2.78) (s, 3H), 1.53 (1.40) (2H, septet, J = 7 Hz), 0.88 (0.78) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M + H)+. Anal. calc. for C26H32N2O5·1.25TFA: C, 57.53; H, 5.63; N, 4.71. Found: C, 57.68; H, 5.68; N, 4.70.
  • Beispiel 138
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Benzofuran-4-carboxaldehyd in Beispiel 49A für Piperonal und unter Substitution von N,N-Dibutylbromacetamid für N-Methyl-N-propylbromacetamid.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d, J = 3 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.34 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.02 (1H, ddd, J = 8, 6 Hz, 4 Hz), 3.89 (1H, d, J = 9 Hz) 3.79 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3.44 (2H, m), 3.35–3.15 (3H, m), 3.00 (2H, m), 2.84 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m,), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M + H)+. Anal. calc. for C30H38N2O5: C, 71.12; H, 7.56; N, 5.53. Found: C, 70.86; H, 7.45; N, 5.24.
  • Beispiel 139
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(4-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Benzofuran-5-carboxaldehyd, hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 135A, unter Substitution von 4-Bromphenoyl für 3-Bromphenol in Beispiel 49A für Piperonal und unter Substitution von N,N-Dibutylbromacetamid für N-Methyl-N-propylbromacetamid.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, bd), 7.59 (1H, d, J = 2 Hz), 7.43 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 3 Hz, 1 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11 Hz), 3.89 (1H, d, J = 9 Hz) 3.79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20–2.95 (5H, m), 2.82 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M + H)+. Anal. calc. for C30H38N2O5: C, 71.12; H, 7.56; N, 5.53. Found: C, 70.73; H, 7.45; N, 5.29.
  • Beispiel 140
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(6-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Benzofuran-6-carboxaldehyd in Beispiel 49A für Piperonal und unter Substitution von N,N-Dibutylbromacetamid für N-Methyl-N-propylbromacetamid.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, bd), 7.59 (1H, d, J = 2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (3H, m), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 3 Hz, 1 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11 Hz), 3.89 (1H, d, J = 9 Hz) 3.79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20–2.95 (5H, m), 2.80 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M + H)+. Anal. calc. for C30H38N2O5·0.75H2O: C, 69.28; H, 7.65; N, 5.39. Found: C, 69.11; H, 7.33; N, 5.32.
  • Beispiel 141
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(6-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch katalytisches Hydrieren der Verbindung resultierend aus Beispiel 140 (4 Atmosphären von H2 in AcOH, gefolgt durch präparative HPLC).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.89 (3H, m), 5.90 (1H, bs) 4.57 (2H, t, J = 9 Hz), 4.93 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70–3.58 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.30–2.90 (8H, m), 1.40 (2H, m), 1.29 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M + H)+. Anal. calc. for C30H40N2O5·0.85TFA: C, 62.88; H, 6.80; N, 4.63. Found: C, 63.04; H, 6.66; N, 4.60.
  • Beispiel 142
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(5-indanyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 142A
  • Indan-5-carboxaldehyd
  • Indan-5-carboxaldehyd wurde hergestellt durch Formylierung von Indan unter den Bedingungen beschrieben für 2,3-Dihydrobenzofuran in Beispiel 52A. Die resultierende Mischung von 4- und 5-Carboxaldehyden wurden wie folgt gereinigt: zu einer 6:1 Mischung von Indan-4-carboxaldehyd und Indan-5-carboxaldehyd (3,46 g, 23 mmol) wurde Anilin (2,20 g, 23 mmol, 1 Äqu.) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde langsam zu einer Mischung von Iminen verfestigt, welche aus heißem Acetonitril rekristallisisert wurde, um 5-Aldimin als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Aldimin (2,65 g) wurde in Wasser (6 ml) suspendiert und mit 4 N Chlorwasserstoffdioxan (10 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 1 Stunde gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und in Ether gegossen. Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Die Vakuumdestillation des Rückstandes lieferte Indan-5-carboxaldehyd (1,54 g, 88%) als eine farblose Flüssigkeit. Kp. 88–90°C bei 0,9 mm Hg.
  • Beispiel 142B
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(5-indanyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Indan-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) (minor rotamer) δ 7.25–7.1 (5H, m), 6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (1H, d, J = 8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.50–2.90 (6H, m), 2.88 (6H, t, J = 6 Hz), 2.82 (2.80) (3H, s), 2.04 (2H, t, J = 8 Hz), 1.48 (2H, septet, J = 7 Hz), 0.83 (0.73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M + H)+, 473 (M + Na)+. Anal. calc. for C27H34N2O4·2.5H2O: C, 65.44; H, 7.93; N, 5.65. Found: C, 65.36; H, 7.45; N, 5.53.
  • Beispiel 143
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(6-indolyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Indol-6-carboxaldehyd, hergestellt durch das Verfahren von Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986) für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) (minor rotamer) δ 8.43 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.1 (1H, t, J = 3 Hz), 6.78 (2H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 6.45 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 3.80 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.60–2.90 (6H, m), 2.86 (2.82) (3H, s), 1.47 (2H, septet, J = 7 Hz), 0.83 (0.73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 450 (M + H)+. Anal. calc. for C26H31N3O4·0.75H2O: C, 67.44; H, 7.07; N, 9.07. Found: C, 67.42; H, 7.09; N, 8.91.
  • Beispiel 144
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 3,4-Difluorbenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) (minor rotamer) δ 7.60–7.3 (4H, m), 7.13 (1H, q, J = 9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 3.90 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60–2.95 (6H, m), 2.92 (2.78) (3H, s), 1.55 (2H, septet, J = 7 Hz), 0.88 (0.73) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M + H)+. Anal. calc. for C24H28F2N2O4·1.80H2O: C, 60.19; H, 6.65; N, 5.85. Found: C, 60.13; H, 6.34; N, 5.84.
  • Beispiel 145
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(phenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Benzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) (minor rotamer) δ 7.53 (4H, d, J = 6 Hz), 7.40–7.20 (3H, m), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 3.90 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.70–2.45 (8H, m), 2.90 (2.79) (3H, s), 1.50 (2H, sept, J = 7 Hz), 0.87 (0.72) (3H, t, J = 7 Hz). MS. (DCI/NH3) m/e 411 (M + H)+. Anal. calc. for C24H30N2O4·2.00H2O: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27. Found: C, 64.37; H, 7.43; N, 6.29.
  • Beispiel 146
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 4-Hydroxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3-CD3OD) (minor rotamer) δ 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 8 Hz), 3.70–3.00 (8H, m), 2.92 (2.83) (3H, s), 1.50 (2H, septet, J = 7 Hz), 0.87 (0.77) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 427 (M + H)+. Anal. calc. for C24H30N2O5·1.00H2O: C, 64.85; H, 7.26; N, 6.30. Found: C, 64.82; H, 7.39; N, 6.46.
  • Beispiel 147
  • trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(2,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 2,4-Dimethoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3-CD3OD) (minor rotamer) δ 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3 Hz), 3.90 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.70–2.90 (8H, m), 2.85 (3H, s), 1.50 (2H, sept, J = 7 Hz), 0.87 (0.77) (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M + H)+. Anal. calc. for C26H34N2O6·0.75H2O: C, 64.51; H, 7.39; N, 5.79. Found: C, 64.65; H, 7.07; N, 5.75.
  • Beispiel 148
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 2,3-Dihydrobenzfuran-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 4.56 (2H, t, J = 7 Hz), 3.78 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.50–3.25 (4H, m), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz), 3.15–2.90 (5H, m), 2.79 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.26 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M + H)+. Anal. calc. for C30H40N2O5·0.25H2O: C, 70.22; H, 7.95; N, 5.46. Found: C, 70.21; H, 7.92; N, 5.36.
  • Beispiel 149
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 4-Methoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (4H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.50–3.20 (4H, m), 3.15–2.90 (5H, m), 2.78 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (3H, m), 1.27 (3H, m), 1.09 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M + H)+. Anal. calc. for C29H40N2O5: C, 70.13; H, 8.12; N, 5.64. Found: C, 69.78; H, 8.10; N, 5.54.
  • Beispiel 150
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 3,4-Difluorbenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20–7.00 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.50–3.30 (3H, m), 3.23 (1H, m), 3.15–2.90 (4H, m), 2.78 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M + H)+. Anal. calc. for C28H36F2N2O4·1H2O: C, 64.60; H, 7.36; N, 5.38. Found: C, 64.59; H, 7.20; N, 5.35.
  • Beispiel 151
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(2,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 2,4-Dimethoxybenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 8 Hz), 4.20 (3H, m), 4.10 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.75 (3H, m), 3.17 (2H, hep, J = 7 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7 Hz), 1.30 (4H, m), 1.07 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 527 (M + H)+. Anal. calc. for C30H42N2O6·1.30TFA: C, 58.02; H, 6.47; N, 4.15. Found: C, 57.92; H, 6.43; N, 4.07.
  • Beispiel 152
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethylbenzoylacetat in Beispiel 49B.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50–7.25 (5H, m), 7.04 (1H, d, J = 3 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 5.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 8 Hz), 3.64 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.27 (2H, m), 3.20–2.90 (5H, m), 2.81 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.05 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 481 (M + H)+. Anal. calc. for C28H36N2O5: C, 69.98; H, 7.55; N, 5.83. Found: C, 69.69; H, 7.63; N, 5.71.
  • Beispiel 153
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-phenyl-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethylbenzoylacetat in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 10 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8 Hz), 4.18 (1H, d, J = 14 Hz), 4.07 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3.48 (1H, d, J = 14 Hz), 3.35 (1H, m), 3.28 (3H, m), 2.95 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.28 (4H, m), 1.10 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 479 (M + H)+. Anal. calc. for C29H38N2O4·1.10TFA: C, 62.04; H, 6.52; N, 4.64. Found: C, 61.89; H, 6.44; N, 4.57.
  • Beispiel 154
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t-butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von t-Butylbenzoylacetat, hergestellt durch das Verfahren von Krapcho et al., Org. Syn. 47: 20 (1967), ausgehend von 4-t-Butylacetophenon in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60–7.30 (6H, m), 6.90 (1H, m), 4.50 (2H, m), 3.95 (1H, m), 3.85–2.95 (11H, m), 2.90 (1H, d, J = 14 Hz), 1.58 (2H, m), 1.50 (7H, m), 1.41 (6H, s), 1.10 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 535 (M + H)+. Anal. calc. for C33H46N2O4·0.25H2O: C, 73.50; N, 8.69; N, 5.19. Found: C, 73.57; H, 8.58; N, 5.14.
  • Beispiel 155
  • trans,trans-2-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 4-Fluorbenzaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (3H, t, J = 8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz), 3.83 (1H, m), 3.8 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.47 (3H, m), 3.30–2.90 (5H, m), 2.82 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1.28 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M + H)+. Anal. calc. for C28H37FN2O4: C, 69.40; H, 7.70; N, 5.78. Found: C, 69.03; H, 8.00; N, 5.74.
  • Beispiel 156
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von β-Oxo-3-Furanpropionat in Beispiel 49B.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.42 (1H, s), 5.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.90 (1H, m), 3.70–3.25 (5H, m), 3.20–2.90 (4H, m), 2.85 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.40–1.05 (6H, m), 0.90 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M + H)+. Anal. calc. for C26H34N2O6: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. Found: C, 66.09; H, 7.24; N, 5.87.
  • Beispiel 157
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(isopropyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethylisobutyrylacetat in Beispiel 49B.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 5.92 (2H, s), 3.75 (1H, d, J = 14 Hz), 3.66 (1H, q, J = 7 Hz), 3.42 (3H, m), 3.25 (3H, m), 3.11 (2H, m), 2.83 (1H, t, J = 7 Hz), 1.88 (1H, m), 1.55 (4H, m), 1.32 (4H, m), 0.92 (12H, m). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M + H)+. Anal. calc. for C25H38N2O5·0.50H2O: C, 65.91; H, 8.63; N, 6.15. Found: C, 66.07; H, 8.10; N, 6.03.
  • Beispiel 158
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t-butylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethyl 4-t-Butylbenzoylacetat, hergestellt durch das Verfahren von Krapcho et al., Org. Syn. 47: 20 (1967), ausgehend von 4-t-Butylacetophenon n Beispiel 49B.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (4H, d, J = 3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.77 (1H, d, J = 14 Hz), 3.65–3.25 (5H, m), 3.15–2.85 (4H, m), 2.73 (1H, d, J = 14 Hz), 1.45 (2H, m), 1.29 (13H, s), 1.00 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M + H)+. Anal. calc. for C32H44N2O5: C, 71.61; H, 8.26; N, 5.22. Found: C, 71.43; H, 8.09; N, 5.11.
  • Beispiel 159
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-t-butylphenyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethylisobutyrylacetat in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz). 6.82 (1H, d, J = 8 Hz), 4.68 (2H, t, J = 8 Hz), 4.48 (1H, s), 3.19 (3H, m), 3.80 (3H, m), 3.48 (2H, m), 3.3 (5H, m), 2.41 (1H, m), 1.65 (4H, m), 1.44 (4H, m), 1.21 (3H, d, J = 5 Hz), 1.17 (3H, d, J = 5 Hz), 1.05 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 445 (M + H)+. Anal. calc. for C26H40N2O4·1.2TFA: C, 58.67; H, 7.14; N, 4.82 Found: C, 58.54; H, 7.25; N, 4.74.
  • Beispiel 160
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(anti-4-methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 160A
  • syn und anti Ethyl 4-Methoxycyclohexanoylacetat
  • Syn, anti-4-Methoxycyclohexancarbonsäure (5,00 g, 31,6 mmol) und Carbonyldiimidazol (6,15 g, 37,9 mmol, 1,2 Äqu.) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur selben Zeit wurden Magnesiumchlorid (3,01 g, 31,6 mmol) und Ethylmalonatkaliumsalz (7,52 g, 44,2 mmol, 1,4 Äquivalente) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) für 6 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Imidazol-Säure-Mischung wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 5% Kaliumbisulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf 175 g Silikagel gereinigt, unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexanen. Reine Fraktionen von syn und anti-Methoxycyclohexyl β-Ketoester wurden erzielt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, um trans-4-Methoxycyclohexyl β-Ketoester (914 mg) als ein farbloses Öl und cis 4-Methoxycyclohexyl β-Ketoester (1,07 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Beispiel 160B
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(anti-4-methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution der anti-Verbindung, resultierend aus Beispiel 160A in Beispiel 49B.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8 Hz), 5.92 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.50–3.27 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.25–3.00 (3H, m), 2.88 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.62 (7H, m), 1.33 (9H, m), 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517 (M + H)+. Anal. calc. for C29H44N2O6·0.50H2O: C, 66.26; H, 8.63; N, 5.33. Found: C, 66.27; H, 8.50; N, 5.13.
  • Beispiel 161
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(syn-4-methoxycyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution der syn-Verbindung resultierend aus Beispiel 160A in Beispiel 49B.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8 Hz), 5.92 (2H, s), 3.65 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.30–3.00 (6H, m), 2.82 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.52 (6H, m), 1.33 (4H, m), 1.20–1.00 (4H, m), 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517 (M + H)+. Anal. calc. for C29H44N2O6·0.30H2O: C, 66.72; H, 8.61; N, 5.37. Found: C, 66.76; H, 8.65; N, 5.28.
  • Beispiel 162
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 162A
  • 5-Acetyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • Zu einer 0°C Lösung von Acetylchlorid (1,64 ml, 23,0 mmol, 1,3 Äquivalente) in Methylenchlorid (30 ml) wurde Zinnchlorid (2,49 ml, 21,3 mmol, 1,2 Äquivalente) hinzugefügt, die Temperatur wurde unter 5°C aufrecht erhalten. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann wurde eine Lösung von 2,3-Dihydrofuran (2,00 ml, 17,7 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise hinzugefügt, während die Temperatur unter 8°C gehalten wurde. Die dunkelrote Lösung wurde 1 Stunde bei 2°C gerührt und dann in 50 ml Eiswasser gegossen. Die Reaktion wurde zusätzliche 30 Minuten lang gerührt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf 150 g Silikagel gereinigt, unter Elution mit 18% Ethylacetat in Hexanen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (2,68 g, 93%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 162B
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2,4-di(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution der Verbindung resultierend aus Beispiel 162A in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.06 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 9 Hz), 4.58 (4H, q, J = 7 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14 Hz), 4.09 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 14 Hz), 3.38 (1H, m), 3.30–3.05 (6H, m), 2.95 (2H, q, J = 6 Hz), 1.50 (2H, m), 1.30 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 521 (M + H)+. Anal. calc. for C31H40N2O5·1.25TFA: C, 60.67; H, 6.27; N, 4.22. Found: C, 60.49; H, 6.18; N, 4.13.
  • Beispiel 163
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-furyl)-4-(5-benzo-2,3-dihydrofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethyl β-Oxo-3-furanpropionat in Beispiel 49B und 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.41 (1H, m), 4.57 (2H, t, J = 7 Hz), 3.95 (1H, d, J = 8 Hz), 3.63 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 14), 3.50–3.25 (4H, m), 3.18 (2H, t, J = 6 Hz), 3.15–2.95 (3H, m), 2.87 (1H, d, J = 14 Hz), 1.45 (4H, m), 1.35–1.10 (4H, m), 0.85 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M + H)+. Anal. calc. for C27H36N2O5·0.25H2O: C, 68.55; H, 7.78; N, 5.92. Found: C, 68.62; H, 7.68; N, 5.82.
  • Beispiel 164
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 3-Fluorbenzencarboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, m), 6.91 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 3.79 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3.55–3.37 (3H, m), 3.29 (1H, m), 3.15–2.90 (5H, m), 2.78 (1H, d, J = 14 Hz), 1.43 (2H, m), 1.25 (4H, m), 1.07 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M + H)+. Anal. calc. for C28H37FN2O4·0.25H2O: C, 68.76; H, 7.73; N, 5.73. Found: C, 68.87; H, 7.69; N, 5.67.
  • Beispiel 165
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-pyridyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von 3-Pyridincarboxaldehyd für Piperonal in Beispiel 49A. Das Nitrostyren wurde hergestellt durch die Verfahren von Bourguignon et al., Can. J. Chem. 63: 2354 (1985).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (1H, bs), 8.73 (1H, bd, J = 9 Hz), 8.62 (1H, bd, J = 7 Hz), 7.78 (1H, bdd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 10 Hz), 6.90 (2H, d, J = 10 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12 Hz), 3.95 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 18 Hz), 3.50–3.30 (3H, m), 3.25–2.90 (6H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.20 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 468 (M + H)+. Anal. calc. for C27H37N3O4·1.65TFA: C, 55.50; H, 5.94; N, 6.41. Found: C, 55.53; H, 5.90; N, 6.27.
  • Beispiel 166
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(2-fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethyl 2-Fluorbenzoylacetat in Beispiel 49B.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, dt, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.25 (1H, m), 7.13 (1H, dt, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.02 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9 Hz), 3.68 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.39 (1H, m), 3.20–2.95 (4H, m), 2.91 (1H, d, J = 14 Hz), 1.45 (3H, m), 1.26 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M + H)+. Anal. calc. for C28H35FN2O5·0.25H2O: C, 66.85; H, 7.11; N, 5.57. Found: c, 66.51; H, 6.67; N, 5.18.
  • Beispiel 167
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(3-fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethyl 3-Fluorbenzoylacetat in Beispiel 49B.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 7 Hz), 7.15 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 2 Hz), 6.95 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 14 Hz), 3.63 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.35–2.95 (5H, m), 2.87 (1H, d, J = 14 Hz), 1.44 (3H, m), 1.27 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M + H)+. Anal. calc. for C28H35FN2O5: C, 67.45; H, 7.08; N, 5.62. Found: C, 67.32; H, 7.05; N, 5.40.
  • Beispiel 168
  • trans,trans-1-(4-N,N-Dibutylaminophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 4-Nitro-1-fluorbenzen, Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat (Die Verbindung resultierend aus Beispiel 6A) und Diisopropylethylamin wurden in Dioxan erhitzt, um Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-nitrophenyl)-pyrrolidin-3-carboxylat zu ergeben. Die Nitroverbindung wurde hydriert, um die entsprechende Aminophenylverbindung zu ergeben. Die Aminophenylverbindung wurde mit Butyraldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Borch, J. Am Chem. Soc. 93: 2897 (1971) umgesetzt, um die entsprechende N,N-Dibutylaminophenylverbindung zu ergeben. Hydrolyse mit Natriumhydroxid unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1D lieferte die Titelverbindung.
  • Beispiel 169
  • trans,trans-1-(2-N,N-Dibutylaminopyrimidin-4-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 2-(Dibutylamino)-4-chlorpyrimidin wurde hergestellt aus 2,4-Dichlorpyrimidin gemäß dem Verfahren von Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987) und wurde unter Erwärmung mit Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat (der Verbindung resultierend aus Beispiel 6A) und Diisopropylethylamin in Dioxan umgesetzt, um den Intermediatethylester zu ergeben, der unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D mit Natriumhydroxid zu der Titelverbindung hydrolysiert wurde.
  • Beispiele 170–288
  • Unter Verwendung der Verfahren, beschrieben in den Beispielen 1, 4, 5, 7, 8 und 9 und Schema X, können folgende Verbindungen hergestellt werden.
  • Figure 01890001
  • Figure 01900001
  • Figure 01910001
  • Figure 01920001
  • Figure 01930001
  • Figure 01940001
  • Figure 01950001
  • Figure 01960001
  • Figure 01970001
  • Figure 01980001
  • Figure 01990001
  • Beispiel 289
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-dibutylaminophenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 4-Nitro-fluorbenzen, Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat (Beispiel 6A) und di-Isopropylethylamin werden in Dioxan erwärmt, um Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-nitrophenyl)-pyrrolidin-3-carboxylat zu ergeben. Die Nitroverbindung wurde zu der entsprechenden Aminophenylverbindung hydriert. Diese wurde mit Butyraldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Borch (J. Am Chem. Soc., 93, 2897, 1971) umgesetzt um die entsprechende N,N-Dibutylaminophenylverbindung zu ergeben, welche mit Natriumhydroxid unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D hydriert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 290
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-dibutylamino-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 2-(Dibutylamino) 4-Chlorpyrimidin wurde hergestellt aus 2-4-Dichlorpyrimidin gemäß dem Verfahren von Gershon (J. Heterocyclic Chem. 24, 205, 1987). Diese Verbindung, Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat (Beispiel 6A) und di-Isopropylethylamin wurden in Dioxan erwärmt, um den Intermediatethylester zu ergeben, welcher mit Natriumhydroxid hydrolysiert wurde, unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1D, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 291
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-butyl-N-phenylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1.
    1H NMR (CD3OD): δ 0.87 (t, 3H, J = 8); 1.2–1.35 (m, 2H); 1.35–1.5 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 3.10 (t, 1H, J = 9); 3.26 (d, 1H, J = 15); 3.44 (dd, 1H, J = 5, 10); 3.5–3.7 (m, 3H); 3.77 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 6.7–6.9 (m, 4H); 7,0–7.2 (m, 5H); 7.4 (m, 3H). MS (DCI/NH3): m/e 531 (M + H)+. Anal calcd for C31H34N2O6: C, 70.17; H, 6.46; N, 5.28. Found: C, 70.36; H, 6.52; N, 4.99.
  • Beispiel 292
  • Natrium trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Beispiel 292A
  • Ethyl 3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxopropionat
  • Simultanreaktionen liefen sowohl in einem 65-l Reaktor und einem 35-l Reaktor ab, die das selbe Rückflußsystem teilten. Eine Stickstoffatmosphäre wurde in beiden aufrecht erhalten. 4,0 kg (100 Mol) 60% Natriumhydrid in Mineralöl und 32 l Toluen wurden in die Reaktoren bei Umgebungstemperatur eingesetzt. Die Mischung wurde für 5 Minuten bewegt und es wurde ihr erlaubt, sich abzusetzen. 20 l der Toluenlösung wurden abgesaugt. 28 l Toluen wurde hinzugefügt, für 5 Minuten bewegt, es wurde erlaubt sich abzusetzen und 28 l Toluenlösung wurde abgesaugt. 68 l Tolune und 8,4 l (69,7 Mol) Diethylcarbonat wurden hinzugefügt. Die Bewegung wurde gestartet und der Fluß von Syltherm (Note 4) in die Ummantelung des Reaktors wurde eingeleitet. Eine Lösung von 5,0 kg (33,3 Mol) 4-Methoxyacetophenon in 12 l Toluen wurde über 20 Minuten hinzugefügt, Als die Zusätze komplett waren, wurde die Temperatur der Ummantelung auf 10°C reduziert und für 16 Stunden wurde mit Rühren fortgefahren. Eine Lösung von 6,7 l (117 Mol) Eisessigsäure in 23 l deionisisertem Wasser wurde mit der gleichen Geschwindigkeit eingeleitet, wie vorher für die Acetophenonlösung verwendet. Als der Zusatz komplett war, wurde die Bewegung gestoppt und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde einmal mit 13 l Toluen gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden zweimal mit 6,7 l Anteilen von 7% (M) wässeriges Natriumbicarbonat gewaschen. Die Toluenlösung wurde einmal mit 6,7 l 23% (M) wässeriges Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde über 10 kg Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
  • Beispiel 292B
  • 3,4-Methylendioxy-1-(2-nitroethenyl)-benzen
  • In einem 45-l Tieftemperaturreaktor mit einem umlaufenden, Ankerrührer wurde 5, 537 kg (36, 9 Mol) Piperonal in 9 l Methanol und 2,252 kg (36,9 Mol) Nitromethan bei 15°–20°C aufgelöst. Die Temperatur der Ummantelung wurde auf –5°C gesetzt und die Reaktionslösung wurde auf eine Temperatur von +3,5°C gekühlt. Eine 21°C Lösung von 3,10 kg (38,8 Mol) 50% (M) wässeriges Natriumhydroxid verdünnt mit 3,7 l Wasser wurde eingespritzt. Die Reaktionstemperatur wurde zwischen 10°–15°C aufrecht erhalten. Als der Zusatz komplett war, wurde die Temperatur der Ummantelung auf 1°C zurückgesetzt und für 30 Minuten wurde das Rühren fortgesetzt. Eine Mischung von 7 kg Eis in 19 l Wasser wurde hinzugefügt, um einen Großteil des Feststoffs zu lösen. Die Reaktionsmischung wurde durch Zeltstoff und dann durch einen 27R10SV Honigwaben Filter filtriert Die filtrierte Lösung wurde in eine 21°C Mischung von 7,4 L konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 11,1 L deionisisertem Wasser abgemessen. Die endgültige Reaktionstemperatur war 26°C. Das resultierende Produkt wurde zentrifugiert und gewaschen bis der pH der Waschung bis mindestens 6 stieg (durch pH Indikatorpapier). Das rohe Produkt wurde in 92 l Dichlormethan gelöst und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde einmal mit 8 l Dichlormethan gewaschen. Die kombinierten organischen Verbindungen wurden über 1,32 kg Magnesiumsulfat getrocknet und durch Whatman Nr. 1 Papier filtriert. Das Volumen wurde auf 20% reduziert und die Lösung wurde auf 4°C gekühlt. Filtration durch Whatman Nr. 1 Papier, gefolgt durch Trocknung bei Umgebungstemperatur, in vakuo mit einem Luftauslass, lieferte 1,584 kg (22%) einer ersten Auslese. Konzentration von MLS zu 25%, gefolgt durch gleiches Kühlen, Filtrieren und Trocknen, lieferte 0,262 kg (4%) einer zweiten Auslese. Das gelbe Produkt wurde beim Stehen lassen in Licht und an der Luft dunkler.
  • Beispiel 292C
  • Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-nitrobutanoat
  • In einen gerührten 45-l Reaktor bei Umgebungstemperatur, wurde 5,819 kg (30,1 Mol) 3,4-Methylendioxy-1-(2-nitroethenyl)-benzen und 24 l Ethylacetat geladen. Eine Lösung von 5,355 kg (24,1 Mol) Ethyl 3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxopropionat in 16 1 Ethylacetat wurde hinzugefügt. 280 g (275 ml, 1,84 Mol) 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en in vier gleichen Anteilen wurde über einen 2,5 Stunden Zeitraum hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde durch Dicalit filtriert und die resultierende filtrierte Lösung wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 292D
  • Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-carboxylat
  • Das Produkt von Beispiel 292C (1316 ml Lösung bestehend aus 300 g Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanoat in Ethylacetat) wurde zu einem Glasreaktor hinzugefügt, der RaNi # 28 (300 g) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Wasserstoffumgebung von 4 Atmosphären bei Raumtemperatur für 18 Stunden durch ein Nylon 0,20 Mikron 47 mm Millipore filtriert.
  • Das Filtrat wurde zu 1,4 kg einer dunklen Lösung konzentriert und durch normale Phase Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 85:15, Hexanen:Ethylacetat. Die reinen Fraktionen wurde kombiniert und konzentriert (wie oben) bis Kristalle gebildet wurden. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit 2 L 85:15, Hexan:Ethylacetat (0°C) gewaschen. Die Feststoffe wurden in vakuo bei 50°C zu einem konstanten Gewicht von 193,4 g (21% Ertrag, Schmelzpunkt 80–81°C) der Titelverbindung getrocknet. Weitere 200 g (23% Ertrag) Produkt wurde aus der Stammlauge erhalten.
  • Beispiel 292E
  • Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • In einen 12-l Kolben ausgestattet mit magnetischem Rührgerät, Zusatztrichter, Temperatursonde und Stickstoffeinlauf wurde 0,460 kg Ethyl (2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-3-carboxylat (1,25 mol) gesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff entgast. 3,7 l absolutes Ethanol und 1,12 l THF wurden hinzugefügt. 31 mg Bromcresolgrün und 94,26 g Natriumcyanoborhydrid (1,5 mol) wurden hinzugefügt. Eine Lösung 400 ml absolutes Ethanol und 200 ml 12 M HCl enthaltend wurde dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt, nachdem der Zusatz komplett war. Nachdem das Ausgangsmterial verbraucht war, wurde 0,5 l 7% wässeriges NaHCO3 hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit 5 l Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 2 L 7% wässerigem NaHCO3 und einmal mit 2,5 L 23% wässeriges NaCl gewaschen, dann über 190 g MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 447 g der Titelverbindung als ein dickes gelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 292F
  • Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-N,N-dibutylaminocarbonylmethyl) Pyrrolidin 3-Carboxylat
  • In einen 22-l Kolben ausgestattet mit Überkopfrührgerät, Stickstoffeinlauf und Kondensator wurde Ethyl 2-(4- Methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrrolidin-3-carboxylat (2,223 kg, 6,02 mol) geladen. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff entgast. 13,2 l Acetonitril, 3,66 l Diisopropylethylamin (2,71 kg, 20,9 mol) und 1,567 kg Dibutylamidomethylbromid (6,26 mol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 78°C für 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde die Mischung konzentriert bis Kristalle gebildet wurden. Der Feststoff wurde filtriert und mit 4 L Ethylacetat (0°C) gewaschen. Das Konzentrieren des Filtrats wurde fortgesetzt, wie oben, bis alle flüchtigen Bestandteile entfernt wurden. Der Rückstand wurde mit 40 l Ethylacetat verdünnt und mit 20 l deionisiertem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 8 l 23% wässerigem NaCl gewaschen, über 0,399 kg MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Konzentration, wie oben, lieferte 3,112 kg (96% Ertrag) der Titelverbindung als ein dunkles Öl.
  • Beispiel 292G
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat und Herstellung von trans,trans 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-dioxyphenyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • In einen 35-l Reaktor ausgestattet mit Überkopfrührgerät, Stickstoffeinlauf und Kondensator wurde 3,112 kg Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrrolidin 3-Carboxylat (5,78 mol) geladen. 16,4 l absolutes Ethanol wurde hinzugefügt und das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff entgast. 0,115 kg Natriumethoxid (1,69 mol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei 79°C für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 15°C gekühlt und 5 l 7,6 M NaOH Lösung (38,1 mol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 15°C für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 15,8 l deionisiertem Wasser aufgelöst und mit 28 l Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit 9,5 l deionisiertem Wasser gewaschen. Die wässerige Waschung wurde mit 3 l Ether extrahiert. 0,340 l 12 M HCl wurde zu der wässerigen Schicht hinzugefügt. Die wässerige Schicht wurde mit 24 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 9 l 23% wässerigem NaCl gewaschen, mit 0,298 kg MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2,132 kg eines dunklen Öls zu ergeben. Das Öl wurde pulverisiert mit 18 l Ether. Die unerwünschten Feststoffe wurden filtriert und für eine spätere Verwendung gesichert. Die Stammlauge wurde konzentriert, um 1,102 kg eines leichten Schaums zu erhalten. Der Schaum wurde in 5,5 l Ethylacetat gelöst unter Erwärmung auf 65°C. 14 l Hexan wurde ausreichend langsam hinzugefügt, um die Lösung unter Rückfluß zu halten. Die Reaktionsmischung wurde auf 10°C gekühlt und filtriert. Die Kristalle wurden mit 2 L Ether (0°C) gewaschen und in vakuo bei 50°C zu einem konstanten Gewicht getrocknet um 0,846 kg (43% Ertrag, Schmelzpunkt 119–120) des rohen Produkts zu ergeben, welches weiter durch normale Phase Silikagelchromatographie gereinigt wurde.
  • Beispiel 292H
  • Natrium trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonyl Methyl) Pyrrolidin 3-Carboxylat
  • In einen 20-l Kolben wurde trans,trans 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-methyldioxyphenyl)-1-(N,N-dibutylamino-carbonylmethyl)pyrrolidin 3-Carbonsäure (0,927 kg, 1,819 mol) geladen. Eine Lösung von 0,0720 kg NaOH (1,80 mol) gelöst in 4,65 l Methanol wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Öl konzentriert. Pentan (4 l) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde wieder konzentriert. Pentan (4 l) wurde wieder hinzugefügt und die Konzentration dieser Lösung ergab einen leicht getönten Schaum. Der Schaum wurde in vakuo bei 50°C getrocknet zu einem konstanten Gewicht von 0,937 kg (97%) der Titelverbindung.
  • Beispiel 293
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[decahydroisochinolin-2-Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) zeigt eine Mischung von Isomeren
    MS (DCI/NH3) m/z 521. Anal calcd for C30H36N2O6·1.3TFA: C, 58.54; H, 6.62; N, 4.19. Found: C, 58.34; H, 5.58; N, 4.00.
  • Beispiel 294
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3,3-dimethylpiperidinyl-Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) zeigt die Anwesenheit von Rotameren.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) indicates presence of rotamers. δ 0.84 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.35–1.6 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8), 6.90 (dd, 1H, J = 1,8), 7.01 (d, 2H, J = 9), 7.03 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH3) m/z 495. Anal calcd for C28H34N2O6·1.4TFA: C, 56.55; H, 5.45; N, 4.28. Found: C, 56.52; H, 5.83; N, 4.26.
  • Beispiel 295
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-iso-butoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Isobutylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether/Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J = 7), 0.92 (m, 3H), 1.43 (h, 2H, J = 7 Hz), 1.7–1.9 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.7–3.9 (m, 2H) 3.78 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 527 (M + H)+. Anal calcd for C29H38N2O6·0.5H2O: C, 65.03; H, 7.34; N, 5.23. Found: C, 65.13; H, 6.96; N, 4.95.
  • Beispiel 296
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) zeigte die Anwesenheit von Rotameren.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) indicates presence of rotamers. δ 2.97 (m, 2H), 4.68 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8), 6.9–7.0 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 2), 7.1–7.3 (m, 4H), 7.4–7.5 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 515.
  • Beispiel 297
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-dimethylaminocarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren detailliert in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Dimethylcarbamylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac μC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradient von CH3CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.70 (t, 3H, J = 7), 1.28 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.1–3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.87 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M + H)+. Anal calcd for C27H35N3O6·1.25TFA: C, 55.35; H, 5.71; N, 6.56. Found: C, 55.41; H, 5.71; N, 6.41.
  • Beispiel 298
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(4-nitrobenzensulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff hergestellt. Smp. 85–87°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20–2.29 (m, 1H), 2.57–2.66 (m, 1H), 2.82–3.15 (m, 4H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 3.38 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.49–3.57 (m, 1H), 3.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 612 (M + H)+.
  • Beispiel 299
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 59–61°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.26–1.32 (m, 4H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67–1.76 (m, 2H), 2.23–2.32 (m, 1H), 2.70–3.08 (m, 7H), 3.15–3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.52–3.57 (m, 1H), 3.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M + H)+.
  • Beispiel 300
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(4-trifluormethoxybenzensulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 122–124°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26–1.45 (m, 2H), 2.96–3.08 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 3.35–3.45 (m, 2H), 3.52 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 7.06–7.08 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3), m/e 651 (M + H)+.
  • Beispiel 301
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(2-methyl-2-propensulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 69–71°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.93 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.25–2.35 (m, 1H), 2.68–2.77 (m, 1H), 2.85–3.28 (m, 7H), 3.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.52–3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.82–6.89 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3), m/e 545 (M + H)+.
  • Beispiel 302
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-ethylpiperidinyl-carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) shows a mixture of isomers. δ 0.75 (t, 3H, J = 7), 1.4–1.7 (m, 8H), 3.84 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8), 6.91 (d, 1H, J = 8), 7.0–7.1 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH3) m/z 495. Anal calcd for C28H34N2O6·1.6TFA: C, 55.35; H, 5.30; N, 4.14. Found: C, 55.26; H, 5.37; N, 4.01.
  • Beispiel 303
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(2-methylpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 72–73°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15–2.33 (m, 2H), 2.57–2.75 (m, 2H), 2.84–3.08 (m, 3H), 3.12–3.21 (m, 1H), 3.23– 3.45 (m, 1H), 3.43 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.55–3.62 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 M + H)+.
  • Beispiel 304
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-heptansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 58–59°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23–1.36 (m, 8H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.23–2.32 (m, 1H), 2.70–3.09 (m, 7H), 3.13–3.32 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.52–3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 589 M + H)+.
  • Beispiel 305
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-ethyl-N-ethoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Hergestellt durch die Verfahren detailliert in Beispiel 61, aber unter Substitution von Ethylamin für Methylamin in Beispiel 61B und Ethylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac μC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradient von CH3CN in 0,1% TFA. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.90 (t, 3H, J = 7), 122 (m, 3H), 3.0–3.2 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 4.10 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.5 (br s, 1H), 5.97 (dd, 2H, J = 1,7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M + H)+. Anal calcd for C26H32N2O7·1.2TFA: C, 54.90; H, 5.39; N, 4.51. Found: C, 55.01; H, 5.36; N, 4.56.
  • Beispiel 306
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-hexansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 59–60°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25–1.36 (m, 6H), 1.53 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.23–2.32 (m, 1H), 2.72–3.08 (m, 7H), 3.15–3.32 (m, 2H), 3.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.55–3.62 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3), m/e 575 (M + H)+.
  • Beispiel 307
  • trans-trans-2-(4-Ethylphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 49, unter Substitution von Ethyl 4-Ethylbenzoylacetat (hergestellt durch das Verfahren von Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967) beginnend mit 4'-Ethylacetophenon) in Verfahren 49B.
    NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4 Hz), 3.77 (1H, d, J = 9 Hz), 3.60 (1H, m), 3.53–3.23 (5H, m), 3.13–2.90 (4H, m), 2.73 (1H, d, J = 14 Hz), 2.62 (2H, q, J = 9 Hz), 1.45 (2H, m), 1.40–1.10 (6H, m), 1.02 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7 Hz), m/e (DCI, NH3) 509 (MH+) Anal. calc. for C30H40N2O5 C 70.84, H 7.93, N 5.51. Found C 70.80, H 7.85, N 5.25.
  • Beispiel 308
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2-chlorethoxy)carbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Hergestellt durch die Verfahren detailliert in Beispiel 61, aber unter Substitution von Propylamin für Methylamin in Beispiel 61B und 2-Chlorethylchlorformat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. Das rohe Produkt wurde durch Pulverisieren mit 1:1 Diethylether/Hexan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in CH3CN und Wasser gelöst und lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J = 7), 1.22 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M + H)+. Anal calcd for C27H33N2O7Cl: C, 60.84; H, 6.24; N, 5.26. Found: C, 60.48; H, 6.04; N, 5.10.
  • Beispiel 309
  • trans-trans-2-(2-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(n-butyl)amino Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1, unter Substitution von Ethyl 5-Methoxy-3-oxopentanoat für Ethyl 4-Methoxybenzoylacetat in Beispiel 1A. Die Titelverbindung ist ein gelber Schaum.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7 Hz) and 0.95 (t, J = 7 Hz, 6H total), 1.28–1.41 (br m, 4H), 1.45–1.63 (br m, 4H), 2.00–2.20 (br m, 2H), 3.06 (br t, J = 9 Hz, 1H), 3.30 (s) and 3.20–3.68 (br m, 11H total), 3.72–4.10 (br m, 4H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H); MS (FAB) m/e 463 (M + H)+. Anal calcd for C25H38N2O5·H2O: C, 62.48; H, 8.39; N, 5.83. Found: C, 62.13; H, 8.15; N, 5.69.
  • Beispiel 310
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-N-ethyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. smp. 57–58°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26–1.37 (m, 4H), 1.72 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22–2.32 (m, 1H), 2.71–2.96 (m, 5H), 3.08–3.30 (m, 4H), 3.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.53–3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (CDI/NH3) m/e 547 (M + H)+.
  • Beispiel 311
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-dicyclohexylamino Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.0–2.0 (m, 20H), 3.0–3.1 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8), 6.86 (dd, 1H, J = 2,8), 6.95 (d, 2H, J = 9), 7.04 (d, 1H, J = 2), 7.38 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH3) m/z 563. Anal calcd for C33H42N2O6·0.5H2O: C, 69.33; H, 7.58; N, 4.90. Found: C, 69.42; N, 7.29; N, 4.78.
  • Beispiel 312
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-N-propyl-N-tert-butoxycarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 61, unter Substituieren von Propylamin für wässeriges Methylamin in Beispiel 61B und di-tert-Butyldicarbonat für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C. NMR (CD3OD, 300 MHz) läßt die Anwesenheit von Rotameren vermuten.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) suggests presence of rotamers δ 0.81 (t, 3H, J = 7), 1.2–1.5 (m, 11H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (dd, 2H, J = 1, 2), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2,8), 6.92 (d, 2H, J = 9), 6.99 (bd s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH3) m/z 527. Anal calcd for C29H38N2O7: C, 66.14; H, 7.27; N, 5.32. Found: C, 66.05; H, 7.36; N, 5.15.
  • Beispiel 313
  • trans-trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(n-butyl)amino Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 43, unter Verwendung von 4-Methoxy-3-fluoracetophenon anstelle von 4-Methoxyacetophenon. Smp. 142–143°C.
    NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.03–1.50 (m, 8H), 2.82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.13 (m, 4H), 3.20–3.50 (m, 3H), 3.39 (d, J = 13H, 1H), 3.55–3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.91 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83–6.91 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H). Anal calcd for C29H37N2O6F: C, 65.89; H, 7.06; N, 5.30. Found: C, 65.82; H, 7.13; N, 5.29.
  • Beispiel 314
  • trans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 314A
  • Propyl Pentansulfonamid
  • Pentansulfonylchlorid (687 mg, 4,03 mmol) wurde in 5 ml CH2Cl2 gelöst und zu einer eisgekühlten Lösung von n-Propylamin (0,40 ml, 4,82 mmol) und Ethyldiisopropylamin (0,85 ml, 4,88 mmol) in 5 ml CH2CH2 unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann bei 25°C für 4 Stunden. Die Lösung wurde aufgeteilt zwischen 20 ml 1,0 M wässerigem NaHSO4 und 25 ml CH2Cl2. Die organische Phase wurde nacheinander mit 25 ml H2O und 25 ml Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und in vakuo konzentriert, um 739 mg (3,83 mmol, 95%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
    TLC (25% EtOAc-hexane) Rf 0.23; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28–1.50 (br m, 4H), 1.52–1.68 (m, 2H), 1.75–1.90 (br m, 2H), 2.98–3.06 (m, 2H), 3.08 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.10–4.23 (br m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 211 (M + NH4)+.
  • Beispiel 314B
  • Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2-bromethyl)-2-propylpyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 61A, unter Substituieren der Verbindung von Beispiel 94B für die Pyrrolidinmischung.
  • Beispiel 314C
  • Ethyltrans,trans-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 314A (6,6 mg, 34 μmol) in 0,1 ml DMF wurde mit Natriumhydrid (2 mg, 60% Öldispersion, 1,2 mg NaH, 50 μmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 189B (9,0 mg, 22 μmol) in 0,1 ml DMF hinzugefügt, gefolgt durch 0,5 mg tetra-n-Butylammoniumjodid. Die Reaktion wurde unter Argon verschlossen und bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde unter starkem Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen 2 ml gesättigter wässeriger NaHCO3, 1 ml Wasser und 5 ml EtOAc. Die organische Phase wurde mit 1 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet durch Durchdringen eines Pfropfen von Na2SO4 und das Filtrat wurde in vakuo zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch präparative TLC (Silikagel, 8 × 20 cm, 0,25 mm Dicke, unter Elution mit 20% EtOAc-Hexan gereinigt und lieferte 8,4 mg (73%) der Titelverbindung als ein Wachs.
  • Beispiel 314D
  • trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(Propyl)-1-(2-(N-propyl-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.88–1.00 (m, 9H), 1.20–1.55 (br m, 6H), 1.55–1.68 (m, 3H), 1.70–1.85 (br m, 2H), 1.90–2.16 (br m, 2H), 2.84–3.26 (br m, 6H), 3.26–3.90 (br m, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H); HRMS (FAB) calcd for C25H41N2O6S (M + H)+ 497.2685, found 497.2679.
  • Beispiel 315
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-dimethylsulfamoylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 59–61°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22–2.31 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.70–2.79 (m, 1H), 2.85–3.04 (m, 4H), 3.09–3.32 (m, 2H), 3.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 534 (M + H)+.
  • Beispiel 316
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[4-methoxyphenyl]sulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 316A
  • Ethyl trans-trans und cis-trans 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodiox-5-yl)-1-(3-Brompropyl) Pyrrolidin-3-carboxylat Eine 2:1 Mischung von trans-trans und cis-trans Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodiox-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat (4,00 g; hergestellt gemäß Beispiel 1C), 32 ml Dibrompropan und 200 mg Natriumjodid wurden auf 100°C für 1,25 Stunden erhitzt. Das überschüssige Dibrompropan wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde in Toluen gelöst. Nach Schütteln mit Kaliumbicarbonat, wurde die Lösung getrocknet (Na2SO4) und die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5:1 Hexan:EtOAc, um 5,22 g (98%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 316B
  • Ethyl trans-trans und cis-trans 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3-Propylaminopropyl) Pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung beschrieben in Beispiel 316A (5,22 g) wurde bei 80°C für 2 Stunden mit 35 ml Ethanol, 2,5 g Propylamin und 35 mg Natriumjodid erhitzt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in Toluen gelöst, mit Kaliumbicarbonatlösung geschüttelt und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert, um 4,96 g der Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben. Dieses wurde in dem nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 316C
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[4-methoxyphenyl]sulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 66, wurde die Verbindung hergestellt in Beispiel 316B, mit 4-Methoxybenzensulfonchlorid in Acetonitril, Diisopropylethylamin enthaltend umgesetzt. Das resultierende Produkt wurde auf Silikagel (30% EtOAc in Hexan) chromatographiert und zu der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 1D hydrolysiert.
    NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.40–1.52 (m, 2H), 1.56–1.70 (m, 2H), 2.00–2.11 (m, 1H), 2.40–2.51 (m, 1H), 2.69–2.78 (m, 1H), 2.84–3.03 (m, 4H), 3.19–3.34 (m, 2H), 3.48–3.59 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H). Anal calcd for C32H38N2O8S: C, 62.93; H, 6.27; N, 4.59. Found: C, 62.97; H, 6.39; N, 4.45.
  • Beispiel 317
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-propylsulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 66, wurde die Propylaminoverbindung hergestellt in Beispiel 316B, mit Propansulfonylchlorid in Acetonitril, Diisopropylethylamin enthaltend umgesetzt. Das resultierende Produkt wurde auf Silikagel (30% EtOAc in Hexan) chromatographiert und zu der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 1D hydrolysiert.
    NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.47–1.60 (m, 2H), 1.65–1.85 (m, 4H), 2.04–2.16 (m, 1H), 2.42–2.57 (m, 1H), 2.72–3.11 (m, 5H), 3.25–3.41 (m, 2H), 3.50–3.62 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H). Anal calcd for C28H38N2O7S: C, 61.52; H. 7.01; N, 5.12. Found: C, 61,32; H, 7.01; N, 5.01.
  • Beispiel 318
  • trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 313 und Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 66–68°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26–1.35 (m, 4H), 1.45 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68–1.76 (m, 2H), 2.25–2.33 (m, 1H), 2.72–2.92 (m, 5H), 2.97–3.12 (m, 2H), 3.16–3.33 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.53–3.60 (m, 1H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M + H)+.
  • Beispiel 319
  • trans-trans-2-(4-Pyridinyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(n-butyl)amino Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in den Beispielen 1 und 43, unter Verwendung von Methyl 3-oxo-3-(4-Pyridyl)propanoat (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11705) anstelle von Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat. Smp. 131–132°C.
    NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05–1.50 (m, 8H), 2.90 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.00–3.25 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.39 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.45–3.52 (m, 1H), 3.67–3.78 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 2H). Anal calcd for C27H35N3O5: C, 67.34; H, 7.33; N, 8.73. Found: C, 67.39; H, 7.45; N, 8.61.
  • Beispiel 320
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-diethylaminocarbonylamino)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 61, unter Substitution von Propylamin für wässeriges Methylamin in Beispiel 61B und Diethylcarbamylchlorid für Isobutyrylchlorid in Beispiel 61C.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.74 (t, 3H, J = 7), 1.09 (t, 6H, J = 7), 1.33 (m, 2H), 3.17 (q, 4H, J = 7), 3.78 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8), 7.06 (dd, 1H, J = 2,8), 6.94 (d, 2H, J = 9), 7.04 (d, 1H, J = 2), 7.40 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH3) m/z 526. Anal calcd for C29H39N3O6·0.1TFA: C, 65.31; H, 7.34; N, 7.82. Found: C, 65.33; H, 7.43; N, 8.14.
  • Beispiel 321
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3,5-dimethylpiperidinyl-Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) shows mixture of isomers. δ 0.88 (d, 3H, J = 7), 0.93 (d, 3H, J = 7), 3.82 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8), 6.89 (dd, 1H, J = 1,8), 7.00 d, 2H, J = 9), 7.03 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH3) m/z 495.
  • Beispiel 322
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-di(s-butyl)amino Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) suggests a mixture of isomers. δ 0.83 (t, 6H, J = 8), 1.27 (d, 6H, J = 7), 1.6 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8), 6.86 (d, 1H, J = 8), 6.94 (d, 2H, J = 9), 7.03 (d, 1H, J = 2), 7.35 (d, 2H, J = 9). MS (DCI/NH3) m/z 511.
  • Beispiel 323
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N-2-methylphenyl)-N-butylamino Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
    MS (DCI/NH3) m/z 545. Anal calcd for C32H36N2O6·0.9H2O: C, 68.53; H, 6.79; N, 4.99. Found: C, 68.56; H, 6.62; N, 4.71.
  • Beispiel 324
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N-(3-methylphenyl)-N-butylamino Carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) d 0.88 (t, 3H, J = 7), 1.2–1.5 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.14 (t, 1H, J = 10), 3.3 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H, J = 5, 10), 3.53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 7), 3.79 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.8–6.9 (m, 5H), 7.06 (d, 1H, J = 2), 7.09 (d, 2H, J = 9), 7.18 (d, 1H, J = 7), 7.27 (t, 1H, J = 7). MS (DCI/NH3) m/z 545. Anal calcd for C32H36N2O6·0.8H2O: C, 68.75; H, 6.78; N, 5.01. Found: C, 68.70; H, 6.67; N, 4.85.
  • Beispiel 325
  • trans-trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 325A
  • Ethyl trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Verfahren von Beispiel 1A–1D wurden angewendet, unter Substitution von Ethyl 4-Benzylolxy-3-oxobutyrat für 4-Methoxybenzoylacetat in Beispiel 1A, im die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
    TLC (30% EtOAc-hexane) Rf 0.18; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.34 (br m, 4H), 1.40–1.56 (br m, 3H), 2.85 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.98–3.30 (m, 5H), 3.39–3.60 (m, 3H), 3.64–3.75 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.10 (two overlapping q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.91 (m, 2H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.5, 9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 553 (M + H)+.
  • Beispiel 325B
  • trans-trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(benzyloxymethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C, als ein farbloses Glas hergestellt.
    TLC (5% MeOH-CH2Cl2) Rf 0.13; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.86 (t, J = 7 Hz), and 0.90 (t, J = 7 Hz, 6H total), 1.15–1.52 (br m, 8H), 2.96–3.35 (br m, 5H), 3.50–3.75 (br m, 2H), 3.80 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H), 3.88–4.40 (br m, 6H), 4.45 (AB, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.28–7.39 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 524 (M + H)+.
  • Beispiel 326
  • trans-trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 326A
  • Ethyltrans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Das resultierende Produkt aus Beispiel 325A (128 mg, 0,232 mmol) und 25 mg 20% Pd(OH)2 auf Holzkohle in 7 ml EtOH wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch einen Pfropfen von Celite filtriert und der Katalysator wurde mit 2 × 10 ml EtOH gewaschen, dann wurden das kombinierte Filtrat und die Waschungen unter vermindertem Druck konzentriert, um das rohe Produkt zu liefern. Reinigung durch Flashchromatographie (40% EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindung.
  • Beispiel 326B
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(hydroxymethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonyl)methylpyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
  • Beispiel 327
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 327A
  • Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(formyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch selektive Oxidation (z.B. Unter Verwendung der Swern Oxidation mit DMSO, Oxalylchlorid, Ethyldiisopropylamin oder unter Verwendung des Dess-Martin Periodinan) der Verbindung von Beispiel 326A.
  • Beispiel 327B
  • Ethyltrans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(O-tert-butylpropenoat-3-yl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Kondensieren der Verbindung von Beispiel 327A mit tert-Butyltriphenylphosphoranylidinacetat in CH2Cl2 Lösung.
  • Beispiel 327C
  • Ethyltrans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(propensäure-3-yl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 327B mit Trifluoressigsäure in CH2Cl2 (1:1).
  • Beispiel 327D
  • Ethyltrans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Kondensieren der Verbindung von Beispiel 327C mit Methylaminhydrochlorid in der Anwesenheit eines Carbodiimids (z.B., N-Ethyl-N-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid, DCC).
  • Beispiel 327E
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-methylpropenamid-3-yl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 327D mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
  • Beispiel 328
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydroxy-2-propen-3-yl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 328A
  • Ethyltrans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydroxy-2-propen-3-yl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 327C mit Boranmethylsulfidkomplex.
  • Beispiel 328B
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-hydroxy-2-propen-3-yl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Kondensieren der Verbindung von Beispiel 328A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
  • Beispiel 329
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 329A
  • Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Kondensieren der Verbindung von Beispiel 327A mit Benzylamin in der Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid in Ethanol.
  • Beispiel 329B
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 329A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
  • Beispiel 330
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminomethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 330A
  • Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminomethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 329A mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Pyridin oder Triethylamin.
  • Beispiel 330B
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-acetyl-N-benzylaminomethyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 330A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
  • Beispiel 331
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethynyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 331A
  • Ethyl trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethynyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verwenden der Verfahren von Corey und Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 3769–72), unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 327A.
  • Beispiel 331B
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethynyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel 331A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
  • Beispiel 332
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-pentynyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 332A
  • Ethyl trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(pentynyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Palladium-katalysierte Kopplung der Verbindung von Beispiel 206A und Propyljodid, unter Verwendung des Verfahrens von Taylor, et al. (J. Org. Chem. 1989, 54(15), 3618–24).
  • Beispiel 332B
  • trans,trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-pentynyl)-1-((N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren der Verbindung von Beispiel. 332A mit Lithiumhydroxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 71C.
  • Beispiel 333
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(2,6-dioxopiperidinyl)Ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 61A wurde zu einer Lösung von Natriumsalz von Glutarimid in Dimethylformamid hinzugefügt. Nach Rühren für 24 Stunden wurde Wasser hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Das resultierende Glutarimid wurde durch das Verfahren von Beispiel 1D zu der Titelverbindung hydrolysiert.
  • Beispiel 334
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-diphenylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.83 (dd, 1, J = 8.1, 9.7), 2.99 (d, 1, J = 15.4), 3.19 (t, 1, J = 9.5), 3.49 (d, 1, J = 15.3), 3.51 (dd, 1, J = 4.6, 9.5), 3.57 (m, 1), 3.79 (s, 3), 3.85 (d, 1, J = 9.5), 5.90 (s, 2), 6.71 (d, 1, J = 8.0), 6.84 (m, 3), 7.04 (d, 1, J = 1.6), 7.14–7.16 (m, 6), 7.19–7.34 (m, 6): MS (DCI/NH3) m/z 551; Anal Calcd for C33H30N2O6·0.65H2O·0.35C2H5OCOCH3: C, 69.77, H, 5.77, N, 4.76. Found: C, 69.75, H, 5.55, N, 4.64.
  • Beispiel 335
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[N,N-diisopropylaminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 1.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.95 (d, 3, J = 6.5), 1.24 (d, 3, J = 6.4), 1.30 (d, 6, J = 6.8), 2.85 (d, 1, J = 12.5), 3.04 (dd, 1, J = 8.1, 9.8), 3.14 (t, 1, J = 9.7), 3.32–3.55 (m, 3), 3.63 (m, 1), 5.92 (s, 2), 6.75 (d, 1, J = 8.1), 6.85 (dd, 1, J = 1.7, 8.1), 6.93 (m, 2), 7.02 (d, 1, J = 1.7), 7.35 (m, 2). MS (DCI/NH3) m/z 483. Anal Calcd for C27H34N2O6·0.65EtOAc: C, 65.86, H, 7.32, N, 5.19. Found: C, 5.74, H, 7.26, N, 5.52.
  • Beispiel 336
  • trans-trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-N-propyl-N-butansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 313 und Beispiel 66, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff hergestellt. Smp. 65–66°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34–1.52 (m, 4H), 1.72 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25–2.35 (m, 1H), 2.72–2.94 (m, 5H), 2.97–3.12 (m, 2H), 3.19–3.46 (m, 2H), 3.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.53–3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M + H)+.
  • Beispiel 337
  • Durch Verwendung von in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren können die Verbindungen, die in Tabelle 1 offenbart sind hergestellt werden.
  • Figure 02270001
  • Tabelle 1
    Figure 02270002
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02280001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02290001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02300001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02310001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02320001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02330001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02340001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02350001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02360001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02370001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02380001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02390001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02400001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02410001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02420001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02430001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02440001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02450001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02460001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02470001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02480001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02490001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02500001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02510001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02520001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02530001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02540001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02550001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02560001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02570001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02580001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02590001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02600001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02610001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02620001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02630001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02640001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02650001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02660001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02670001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02680001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02690001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02700001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02710001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 02720001
  • Beispiel 338
  • Unter Verwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren können Verbindungen hergestellt werden, die eine Stammstruktur, gewählt aus denjenigen, die in Tabelle 2A offenbart sind, und einen R-Substituenten gewählt aus denjenigen, die in Tabelle 2B offenbart sind, umfassen.
  • Tabelle 2A
    Figure 02730001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02740001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02750001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02760001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02770001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02780001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02790001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02800001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02810001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02820001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02830001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02840001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02850001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02860001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02870001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02880001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02890001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02900001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02910001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02920001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02930001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02940001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02950001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02960001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02970001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02980001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 02990001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03000001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03010001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03020001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03030001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03040001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03050001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03060001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03070001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03080001
  • Tabelle 2A Fortsetzung
    Figure 03090001
  • Tabelle 2B
    Figure 03100001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03110001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03120001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03130001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03140001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03150001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03160001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03170001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03180001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03190001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03200001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03210001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03220001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03230001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03240001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03250001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03260001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03270001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03280001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03290001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03300001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03310001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03320001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03330001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03340001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03350001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03360001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03370001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03380001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03390001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03400001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03410001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03420001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03430001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03440001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03450001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03460001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03470001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03480001
  • Tabelle 2B Fortsetzung
    Figure 03490001
  • Beispiel 339
  • Unter Verwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren können Verbindungen hergestellt werden, die eine Stammstruktur, gewählt aus den in Tabelle 3A offenbarten, und einen R-Substituenten gewählt aus den in Tabelle 3B offenbarten, umfassen.
  • Tabelle 3A
    Figure 03500001
  • Tabelle 3A Fortsetzung
    Figure 03510001
  • Tabelle 3B
    Figure 03520001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03530001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03540001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03550001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03560001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03570001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03580001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03590001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03600001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03610001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03620001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03630001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03640001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03650001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03660001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03670001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03680001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03690001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03700001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03710001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03720001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03730001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03740001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03750001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03760001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03770001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03780001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03790001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03800001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03810001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03820001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03830001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03840001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03850001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03860001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03870001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03880001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03890001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03900001
  • Tabelle 3B Fortsetzung
    Figure 03910001
  • Beispiel 340
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-(3-methylbut-1-yl)-N-phenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.85 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.42–1.56 (m, 1H), 3.43–3.85 (m, 9H), 3.88s (3), 5.95 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9 Hz, 1H), 6.89–7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.40–7.47 (m, 3H). MS (C. I.) m/e C (53.12, 53.11), H (4.63, 4.80), N (3.33, 3.28).
  • Beispiel 341
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(4-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.47 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.06–3.25 (m, 2H), 3.40–3.50 (m, 1H), 3.51–3.63 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.86 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 545 (M + H)+. Analysis calcd for C32H36N2O6: C, 70.57; H, 6.66; N, 5.14. Found: C, 70.20; H, 6.81; N, 5.03.
  • Beispiel 342
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-propoxyphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, d, J = 9), 7.03 (1H, d, J = 2), 6.83 (3H, m), 6.72 (1H, d, J = 9), 5.95 (1H, d, J = 2), 5.93 (1H, d, J = 2), 3.88 (2H, t, J = 7), 3.73 (1H, d, J = 12), 3.58 (1H, m), 3.53–3.20 (4H, m), 3.10–2.90 (4H, m), 2.72 (1H, d, J = 15), 1.79 (2H, q, J = 8), 1.50–1.05 (8H, m), 1.02 (3H, t, J = 7), 0.87 (3H, t, J = 7), 0.80 (3H, t, J = 7). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M + H)+. Anal calcd for C31H42N2O6·0.5H2O: C, 67.98; H, 7.91; N, 5.11. Found: C, 68.24; H, 7.70; N, 5.03.
  • Beispiel 343
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-propylphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (2H, d, J = 9), 7.13 (2H, d, J = 9), 7.03 (1H, d, J = 2), 6.84 (1H, dd, J = 6, 2), 6.73 (1H, d, J = 9), 5.95 (1H, d, J = 2), 5.93 (1H, d, J = 2), 3.76 (1H, d, J = 10), 3.60 (1H, m), 3.55–3.20 (4H, m), 3.13–2.88 (4H, m), 2.75 (1H, d, J = 15), 2.55 (2H, t, J = 8), 1.62 (2H, q, J = 8), 1.50–1.00 (8H, m), 0.92 (3H, t, J = 7), 0.85 (3H, t, J = 7), 0.78 (3H, t, J = 7). MS (DCI/NH3) m/e 523 (MH+). Anal calcd for C31H42N2O5·0.25H2O: C, 70.63; H, 8.13; N, 5.31. Found: C, 70.55; H, 8.08; N, 5.18.
  • Beispiel 344
  • trans-trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)propyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 316 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.3–1.4 (m, 4H), 1.5–1.6 (sextet, J = 7, 2H), 1.65–1.8 (m, 4H), 2.05–2.15 (m, 1H), 2.43–2.56 (m, 1H), 2.72–3.1 (m, 7H), 3.27–3.4 (m, 2H), 3.5–3.6 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.8–6.9 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 345
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrbenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 8), 7.13 (1H, dd, J = 8, 3), 6.72 (1H, d, J = 9), 5.28 (1H, d, J = 12), 4.55 (2H, t, J = 9), 4.15 (1H, d, J = 18), 4.03 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 9), 3.15 (1H, m), 3.10–2.90 (2H, m), 2.63 (2H, q, J = 9), 1.47 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.12 (3H, t, J = 8), 1.10 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 9), 0.80 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M + H+). Anal calcd for C31H42N2O4·1.0TFA: C, 63.86; H, 6.98; N, 4.51. Found: C, 63.95; H, 7.12; N, 4.43.
  • Beispiel 346
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-(3-pentyl)-N-phenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 2.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.11–3.23 (m, 2H), 3.45–3.57 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.98 (bs, 2H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (2), 7.37 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M + H+). Anal calcd for C32H33N2O6·0.35H2O: C, 69.76; H, 6.71; N, 5.08. Found: C, 69.72; H, 6.66; N, 4.94.
  • Beispiel 347
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl)-N-(3-trifluormethylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17–1.45 (m, 4H), 2.65 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.10 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.21–3.27 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 4.1, 9.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.61–3.74 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.73–6.85 (m, 4H), 7.02 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 599 (M + H+). Anal calcd for C32H33F3N2O6: C, 64.21; H, 5.56; N, 4.68. Found: C, 64.09; H, 5.63; N, 4.57.
  • Beispiel 348
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-propyl-N-(4-morpholinylcarbonyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.07–3.01 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 7, 9 Hz, 2H), 2.77–3.00 (m, 5H), 3.05 (3.70, J = m Hz, 11H), 3.76 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7 Hz, 1H), 6.83–6.90 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32–7.39 (m, 2H). MS m/e calc'd for (M + H) C29H39N3O7: (M + H) 540.2710. Found (M + H) 540.2713.
  • Beispiel 349
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(cis-2,6-dimethylpiperidin-1-yl)carbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.94 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.15d (7, 3H), 1.10–1.70 (m, 6H), 1.70–1.90 (m, 1H), 2.9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.00–3.20 (m, 2H), 3.50 (3.70, J = m Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80–4.00 (m, 1H), 4.10–4.65 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70 (7.10, J = m Hz, 5H), 7.35 (m, 2H). MS m/e calc'd for (M + H)+ C28H35N2O6: (M + H) 495.2495. Found (M + H) 495.2493.
  • Beispiel 350
  • trans,trans-2-(4-Methoxymethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 57–59°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28–1.36 (m, 4H), 1.93 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.20–2.32 (m, 1H), 2.72–3.10 (m, 7H), 3.18–3.41 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.52–3.59 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.98–7.02 (m, 3H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M + H)+.
  • Beispiel 351
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-(2-butyl)-N-phenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.79–0.89 (m, 6H), 1.14–1.21 (m, 1H), 1.25–1.40 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 4.6, 15.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.05–3.13 (m, 2H), 3.37–3.49 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.83 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72–6.76, (J = m Hz, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.29 (m, 3H). MS (DCI) m/e 531 (M + H+). Anal calcd for C31H34N2O6·0.4H2O: C, 69.23; H, 6.52; N, 5.21. Found: C, 69.19; H, 6.52; N, 5.03.
  • Beispiel 352
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-2-propyl)-N-phenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.13–3.18 (m, 2H), 3.45–3.58 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.96 (br s, 2H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 3H). MS (DCI) m/e 517 (M + H+). Anal calcd for C30H32N2O6·0.4H2O·0.08CH3CO2C2H5: C, 68.65; H, 6.28; N, 5.28. Found: C, 68.64; H, 6.35; N, 5.14.
  • Beispiel 353
  • trans,trans-4-(4-Propoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (2H, d, J = 10 Hz), 7.38 (2H, d, J = 10 Hz), 6.92 (2H, d, J = 10 Hz), 6.88 (2H, d, J = 10 Hz), 5.13 (1H, bd, J = 12 Hz), 4.02 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.71 (3H, m), 3.40 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.10–2.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.29 (4H, m), 1.13 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 8 Hz), 0.92 (3H, t, J = 9 Hz), 0.82 (3H, t, J = 9 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 525 (MH+). Anal calcd for C31H44N2O5·1TFA: C, 62.06 H 7.10; N, 4.39. Found: C, 62.43; H, 7.28; N, 4.39.
  • Beispiel 354
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 1.88 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 4.6, 9.7 Hz, 1H), 3.53–3.70 (m, 3H), 3.72–3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02–7.23 (m, 6H). MS (DCI) m/e 515 (M + H+). Anal calcd for C30H30N2O6·0.3H2O·0.15CH3CO2C2H5: C, 68.93; H, 6.01; N, 5.25. Found: C, 68.91; H, 5.86; N, 5.19.
  • Beispiel 355
  • trans,trans-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)amino)carbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 64–65°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.07 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.20–1.35 (m, 4H), 1.43 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.94–3.17 (m, 4H), 3.22–3.42 (m, 1H), 3.40–3.48 (m, 3H), 3.58–3.65 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 4H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86–6.96 (m, 3H), 7.07 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M + H)+.
  • Beispiel 356
  • trans,trans-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-N-Propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 75–86°C.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32–1.43 (m, 6H), 1.65–1.77 (m, 2H), 3.0–3.09 (m, 4H), 3.23–3.27 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.47–3.56 (m, 2H), 3.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.83–3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.63 (d, J = 13 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M + H)+.
  • Beispiel 357
  • trans,trans-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-hexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 65–66°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23–1.48 (m, 6H), 1.43 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.72 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.25–2.35 (m, 1H), 2.73–3.10 (m, 7H), 3.19–3.32 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.53–3.59 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79–6.86 (m, 2H), 6.92–6.97 (m, 2H), 7.02 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M + H)+.
  • Beispiel 358
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(phthalimido)ethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 1C (250 mg), N-Bromethylphthalimid (206 mg) und Diisopropylethylamin (175 mg) wurden in 1 ml Acetonitril gelöst und 2,5 Stunden lang bei 95°C erhitzt. Toluen wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit KHCO3-Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 3:1 EtOAc-Hexan, um 216 mg eines Intermediat-Ethylesters zu ergeben, welcher durch das Verfahren in Beispiel 1D hydrolysiert wurde, um 130 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12–3.26 (m, 2H), 3.60–3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98–4.12 (m, 2H), 4.45–4.55 (m, 1H), 4.69 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.76–4.88 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.60–6.70 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05–7.45 (m, 5H), 7.75 (d, J = 7 Hz, 1H).
  • Beispiel 359
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-phenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.86–0.98 (m, 6H), 1.17–1.22 (m, 1H), 1.23–1.41 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 11.2, 15.3 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.10–3.21 (m, 2H), 3.45–3.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.91 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 3H), 6.82 (m, 2H), 7.04–7.14 (m, 3H), 7.36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M + H+). Anal calcd for C32H36N2O6·0.25CH3CO2C2H5: C, 69.95; H, 6.76; N, 4.94. Found: C, 70.03; H, 6.54; N, 4.78.
  • Beispiel 360
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(2-naphthyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23–1.39 (m, 4H), 1.40–1.55 (m, 3H), 2.60–2.72 (m, 2H), 3.00–3.80 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.74–6.85 (m, 3H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.52–7.62 (m, 3H), 7.80–7.90 (m, 1H), 7.90–8.00 (m, 2H). MS (DCI) m/e 581 (M + H)+. Analysis calcd for C35H36N2O6·0.3H2O: C, 71.73; H, 6.29; N, 4.78. Found: C, 71.74; H, 6.26; N, 4.72.
  • Beispiel 361
  • trans,trans-2-(4-Propoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 53–54°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.24–1.34 (m, 4H), 1.43 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.67–1.75 (m, 2H), 1.80 (sextet, 2H), 2.23–2.33 (m, 1H), 2.72–2.93 (m, 5H), 3.05 (septet, J = 7 Hz, 2H), 3.15–3.35 (m, 2H), 3.42 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.54–3.62 (m, 1H), 3.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 589 (M + H)+.
  • Beispiel 362
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((2-methylindolin-1-yl)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ Mischung von Indol-C2-Diastereomeren,
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ mixture of indole C2 diastereomers, 0.95 (m, 1.5 (CH3)), 1.05 (d, 6.3H, 1.5 (CH3)), 2.62 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.14–3.25 (m, 1H), 3.37–3.52 (m, 1.5H), 3.56–3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 1.5 (CH3O)), 3.76 (s, 1.5 (CH3O)), 3.93 (m, 0.5H), 4.05–4.13 (m, 0.5H,), 4.42 (m, 0.5H), 4.65–4.74 (m, 1H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.75 (m, 0.5H), 6.85 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00–7.06 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21. (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H). MS (DCI) m/e 515 (M + H+). Anal calcd for C30H30N2O6·0.35H2O·0.3CH3CO2C2H5: C, 68.47; H, 6.10; N, 5.12. Found: C, 68.46; H, 5.97; N, 5.07.
  • Beispiel 363
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(2-hydroxy-3-propylhex-1-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 1.06 (m, 6H), 1.26–1.60 (m, 9H), 3.16 (dd, J = 10.9, 12.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.96–4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 1.5 (CH3O diastereomer)), 4.03 (s, 1.5 (CH3O diastereomer)), 6.15 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.10 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.77 (m, 2H). MS (DCI.) m/e 484 (M + H+). Anal calcd for C28H37NO6·0.33H3PO4: C, 65.34; H, 7.44; N, 2.72. Found: C, 65.30; H, 7.40; N, 2.60.
  • Beispiel 364
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-(4-heptyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1:1 Mischung von Rotameren,
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 1:1 mixture of rotamers, 0.61 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H), 0.72 (7.3, 1.5H), 0.76 (t, J = 7.1, 1.5, 0.83, t, 7.3 Hz, 1.5H), 1.05–1.60 (m, 8H), 2.84–3.10 (m, J = 2.5, 3.18, t, 9.7 Hz, 0.5H), 3.41–3.52 (m, 2H), 3.47–3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 0.5H), 4.19 (d, J = 17.7 Hz, 0.5H), 4.29 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 4.40–4.49 (m, 0.5H), 4.47 (d, J = 15.3 Hz, 0.5H), 4.60 (d, J = 17.6 Hz, 0.5H), 5.93 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 6.74 (m, 2.5H), 6.80 (s, 1H), 6.83–6.88 (m, 1H), 6.92 (m, 1.5H), 7.03 (dd, J = 1.7, 6.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 1H). MS (DCI) m/e 647 (M + H+). Anal calcd for C37H46N2O8: C, 68.71; H, 7.17; N, 4.33. Found: C, 68.41; H, 7.26; N, 4.11.
  • Beispiel 365
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((indolin-1-yl)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 2.97 (dd, J = 8.1, 9.5 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.16–3.22 (m, 2H), 3.51–3.68 (m, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.83–4.05 (m, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.99 (dt, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (8.1, 1H). MS (C. I.) m/e 501 (M + H+). Anal calcd for C29H28N2O6·0.5H2O·0.15CH3CO2C2H5: C, 68.01; H, 5.82; N, 5.36. Found: C, 68.03; H, 5.65; N, 5.25.
  • Beispiel 366
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(2-chlorphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.89 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1.23–1.51 (m, 4H), 2.52–4.00 (m, 8H), 3.78 (d, J = 6 Hz, 3H), 5.92 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.70–6.87 (m, 4H), 7.02–7.21 (m, 4H), 7.27–7.52 (m, 3H). MS (DCI) m/e 565 (M + H)+. Analysis calcd for C31H32N2O6Cl·0.6H2O: C, 64.66; H, 5.99; N, 4.86. Found: C, 64.59; H, 6.00; N, 4.64.
  • Beispiel 367
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 1C resultierte (0,25 g), wurde mit 0,169 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 0,175 g Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril für 2 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Der resultierende Ester wurde isoliert und dann durch das Verfahren in Beispiel 1D hydrolysiert, um 0,193 g der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 108–110°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.75 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.95–3.05 (m, 2H), 3.20 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.45–3.55 (m, 1H), 3.7–3.8 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.95 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.30–6.35 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 368
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(3-chlorphenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.42 (m, 4H), 3.42–3.87 (m, 9H), 3.9 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (7.10, J = m Hz, 7H), 7.33–7.50 (m, 4H). MS (C. I.) m/e 565 (M + H). Analysis calcd for C31H33N2O6Cl·1.0CF3COOH: C, 58.37; H, 5.05; N, 4.13. Found: C, 58.41; H, 4.99; N, 4.08.
  • Beispiel 369
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(di-n-butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 1C resultierte (0,25 g), wurde mit 0,11 g 2,4-Dichlorpyrimidin und 0,175 g Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril 2 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, um 0,218 g Ethyl-2-(4- methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-chlor-4-pyrimidyl)pyrrolidin-3-carboxylat zu ergeben. Diese Verbindung wurde mit 1 ml Dibutylamin in 2 ml Toluen bei 125°C 17 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Der resultierende Ethylester wurde durch das Verfahren in Beispiel 1D hydrolysiert, um 0,142 g der Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75–0.90 (broad, 6H), 1.1–1.3 (br, 4H), 1.35–1.55 (br, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.3–3.5 (br, 2H), 3.55–3.67 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.6 (br, 1H), 5.2 (br, 1H), 5.45 (br, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.3 (br, 1H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.7–6.85 (m, 4H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 370
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-(2-methylbut-2-yl)-N-phenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 2.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50–3.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M + H+). Anal calcd for C32H36N2O6: C, 70.57; H, 6.66; N, 5.14. Found: C, 70.17; H, 6.53; N, 4.97.
  • Beispiel 371
  • trans,trans-2-(4-Ethylphenyl)-4-(5-indanyl)-1-(N,N-dibutylamino)carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (3H, m), 7.21 (1H, d, 3 Hz), 7.17 (3H, m), 3.80 (1H, d, 10 Hz), 3.65 (1H, ddd, 6, 5, 3 Hz), 3.4 (4H, m), 3.10 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.88 (5H, m), 2.79 (1H, d, 16 Hz), 2.62 (2H, q, 7 Hz), 2.05 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.21 (3H, t, 7 Hz), 1.05 (2H, sext, 7 Hz), 0.87 (3H, t, 7 Hz), 0.79 (3H, t, 7 Hz). MS (DCI, NH3) m/e 505 (M + H+). Anal calcd for C32H44N2O3: C, 76.15; H, 8.79; N 5.55. Found: C, 75.96; H, 8.75; N, 5.36.
  • Beispiel 372
  • trans,trans-2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 62–63°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.13 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.20–1.32 (m, 3H), 1.36–1.49 (m, 3H), 2.85–2.93 (m, 2H), 2.98–3.23 (m, 4H), 3.36–3.45 (m, 3H), 3.58–3.66 (m 1H), 3.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08–7.15 (m, 2H), 7.22–7.28 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e 517 (M + H)+.
  • Beispiel 373
  • trans,trans-2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 71–72°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25–1.38 (m, 4H), 1.46 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.74 (quintett, J = 7 Hz, 2H), 2.26–2.36 (m, 1H), 2.72–2.95 (m, 5H), 2.98–3.12 (m, 2H), 3.15–3.34 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.53–3.60 (m, 1H), 3.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.09–7.18 (m, 2H), 7.23–7.34 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e 567 (M + H)+.
  • Beispiel 374
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethoxymethyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0.53. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, rotameric forms) δ 0.70 (t, J = 7 Hz), 0.80 (t, J = 7 Hz) and 0.96–1.04 (m, 6H total), 1.04–1.75 (m, 11H), 1.34–1.53 (br m, 4H), 2.65 (AB) and 2.80–3.08 (m, 2H total), 3.10–3.82 (br m, 12H), 4.03 (m) and 4.22–4.45 (br m, 2H total), 5.90 (s) and 5.91 (s, 2H total), 6.65–6.84 (m) and 6.93 (m) and 6.99 (m, 3H total). MS (FAB) m/e 463 (M + H)+. Anal calcd for C25H38N2O6·1.5H2O: C, 61.33; H, 8.44; N, 5.72. Found: C, 61.28; H, 7.78; N, 5.62.
  • Beispiel 375
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(n-butyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein farbloses Wachs isoliert.
    TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0.37. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, rotameric forms) δ 0.71 (t, J = 7 Hz) and 0.77–1.05 (m, 9H total), 1.05–1.20 (m, 2H), 1.20–1.72 (br m, 13H), 2.48–2.52 (m, 1H), 2.87–3.00 (m, 1H), 3.05–3.60 (m, 5H), 3.60–3.80 (br m, 2H), 3.88–4.05 (br m, 1H), 4.28 (br d, J = 15 Hz, 1H total), 5.90 (s) and 5.92 (s, 2H total), 6.67–6.82 (m, 3H total). MS (FAB) m/e 461 (M + H)+. Anal calcd for C26H40N2O5·1.75H2O: C, 63.45; H, 8.90; N, 5.69. Found: C, 63.18; H, 8.22; N, 5.60.
  • Beispiel 376
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2-methylbutyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein farbloses Glas isoliert.
    TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0.49. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, rotameric forms and mixture of diastereomers) δ 0.69 (br t, J = 7 Hz) and 0.75–2.15 (several br m, approx. 26H total), 2.48–2.65 (br m, 1H), 2.87–3.01 (br m, 1H), 3.06–3.82 (br m, 7H), 3.90–4.40 (br m, 2H), 5.90 (s) and 5.92 (s, 2H total), 6.67–6.90 (m, 3H total). MS (FAB) m/e 475 (M + H)+.
  • Beispiel 377
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(3-methylbutyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0.41. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, rotameric forms) δ 0.73 (t, J = 7 Hz) and 0.77–1.05 (m, 12H total), 1.07–1.75 (m, approx. 14H plus H2O), 2.48–2.63 (m, 1H), 2.87–3.05 (m, 1H), 3.05–3.60 (several br m, 5H), 3.62–4.02 (br m, 2H), 4.29 (br d, J = 15 Hz, 1H), 5.89 (s) and 5.93 (s, 2H total), 6.65–6.90 (m, 3H total). MS (FAB) m/e 475 (M + H)+.
  • Beispiel 378
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-((N-methyl-N-propylamino)sulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 58–59°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.27 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.22–2.30 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.68–2.78 (m, 1H), 2.84–3.03 (m, 5H), 3.08–3.31 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.50–3.58 (m, 1H), 3.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 576 (M + H)+.
  • Beispiel 379
  • trans,trans-2,4-Di(3,4-Difluorphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (2H, m), 7.18 (4H, m), 4.87 (1H, d, J = 12), 4.00–3.60 (5H, m), 3.60–3.10 (3H, m), 3.10–2.90 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.29 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 9), 0.83 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M + H+). Anal calcd for C27H32F4N2O3·0.75TFA: C, 57.62; H, 5.56; N, 4.72. Found: C, 57.72; H, 5.67; N, 4.66.
  • Beispiel 380
  • trans,trans-4-(3,4-Dimethylphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (2H, d, J = 9), 7.25 (1H, bs), 7.18 (1H, dd, J = 8, 3), 7.11 (1H, d, J = 9), 6.90 (2H, d, J = 10), 5.48 (1H, d, J = 12), 4.26 (1H, d, J = 18), 4.16 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.56 (1H, bd, J = 18), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.47 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.10 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 9), 0.81 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 495 (M + H+). Anal calcd for C30H42N2O4·1.25TFA: C, 61.26; H, 6.84; N, 4.40. Found: C, 61.16; H, 7.05; N, 4.38.
  • Beispiel 381
  • trans,trans-2-4-Di(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (2H, m), 7.17 (2H, m), 6.93 (2H, m), 5.48 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.16 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.87 (6H, s), 3.56 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.96 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.10 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 9), 0.81 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M + H+). Anal calcd for C29H38F2N2O5·0.75H2O: C, 63.78; H, 7.29; N, 5.13. Found: C, 63.77; H, 7.08; N, 4.99.
  • Beispiel 382
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-2-pentyl),N-(3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.90 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13–1.37 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s (CH3 rotamer)), 2.73–2.91 (m, 2H), 3.17–3.26 (m, 2H), 3.32–3.62 (m, 2H), 3.77–4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 6.61–6.84 (m, 6H), 7.04–7.16 (m, 3H), 7.23–7.29 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M + H+). Anal calcd for C33H38N2O6·0.35H2O·0.05CH3CO2C2H5: C, 70.03; H, 6.92; N, 4.92. Found: C, 70.08; H, 6.82; N, 4.95.
  • Beispiel 383
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(1-naphthyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.40 (m, 2H), 1.40–1.60 (m, 2H), 2.42–2.80 (m, 2H), 2.85–4.00 (m, 6H), 3.77 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.05–4.20 (m, 1H), 5.94 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.6 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H), 6.70–6.85 (m, 4H), 6.95–7.02 (m, 2H), 7.17 (dd, 8H, 1/2), 7.25 (dd, 8H, 1/2), 7.38–7.60 (m, 4H), 7.87–8.00 (m, 2H). MS (E. S. I.) m/e (M + H) 581. Analysis calcd for C35H36N2O6·1.4H2O: C, 69.38; H, 6.45; N, 4.62. Found: C, 69.36; H, 6.07; N, 4.41.
  • Beispiel 384
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-phenyl-N-n-hexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein gebräunter Feststoff isoliert. Smp. 67–68°C.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25–1.40 (m, 6H), 1.73 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.13–2.23 (m, 1H), 2.64–2.88 (m, 3H), 3.02 (sextet, J = 8 Hz, 2H), 3.44–3.53 (m, 2H), 3.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.56–3.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88–3.98 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.78–5.84 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.27–7.36 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 609 (M + H)+.
  • Beispiel 385
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 1.03 (m, 3H), 1.10–1.45 (m, 1H), 2.10–2.85 (m, 4H), 2.90–4.00 (m, 7H), 3.76 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H, isomer), 5.90 (m, 2H), 6.70–7.40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M + H)+. Analysis calcd for C31H32N2O6·0.3H2O: C, 69.73; H, 6.15; N, 5.25. Found: C, 69.74; H, 6.10; N, 5.01.
  • Beispiel 386
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(3-butyl-hept-2-en-1-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz CD3ΟD) δ 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20–1.41 (m, 8H), 1.95–2.06 (m, 4H), 3.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.51–3.59 (m, 3H), 3.60–3.71 (m, 1H), 3.77–3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.46 (m, 2H). MS (DCI) m/e 494 (M + H+). Anal calcd for C30H39NO5: C, 72.99; H, 7.96; N, 2.84. Found: C, 72.73; H, 7.89; N, 2.64.
  • Beispiel 387
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-hexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 63–65°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.23–1.47 (m, 6H), 1.44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.71 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 2.24–2.34 (m, 1H), 2.70–2.93 (m, 5H), 2.96–3.12 (m, 2H), 3.15–3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.52–3.59 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M + H)+.
  • Beispiel 388
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((3-pyridyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 2.87 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 3.2, 9.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.76–3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 1.7 Hz, 7.8H), 6.94 (m, 3H), 7.36–7.45 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 1.4 Hz, 1H). Anal calcd for C25H24N2O5·0.70H2O·0.05CH3CO2C2H5: C, 67.34; H, 5.79; N, 6.23. Found: C, 67.31; H, 5.63; N, 5.90.
  • Beispiel 389
  • trans,trans-2-(n-Hexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82–1.00 (m, 9H), 1.20–1.40 (m, 12H), 1.45–1.60 (m, 4H), 1.70–1.90 (br m, 2H), 3.10–3.46 (m, 6H), 3.65 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.92–4.06 (m, 2H), 4.14–4.34 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M + H)+. Anal calcd for C28H44N2O5·0.9TFA: C, 60.53; H, 7.65; N, 4.74. Found: C, 60.62; H, 7.69; N, 4.61.
  • Beispiel 390
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.92 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13–1.40 (m, 4H), 2.22 (m, 3H), 2.58–2.74 (m, 1H), 2.78–2.87 (m, 1H), 3.09–3.25 (m, 2H), 3.39–3.60 (m, 2H), 3.70–3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.70–6.76 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.80–6.94 (m, 4H), 6.96–7.13 (m, 4H). MS (DCI.) m/e 577 (M + H+). Anal calcd for C33H37FN2O6·0.25H2O: C, 68.20; H, 6.50; N, 4.82. Found: C, 68.21; H, 6.46; N, 4.74.
  • Beispiel 391
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((2-pyridyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 2.97 (dd, J = 7.9, 9.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 4.4 Hz, 9.9H), 3.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 433 (M + H+). Anal calcd for C25H24N2O5·0.35H2O: C, 68.43; H, 5.67; N, 6.38. Found: C, 68.44; H, 5.61; N, 6.24.
  • Beispiel 392
  • trans,trans-2-(3-Phenylpropyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.89–0.97 (m, 6H), 1.22–1.36 (m, 4H), 1.41–1.55 (m, 4H), 1.63–1.95 (m, 4H), 2.62 (dt, J = 7.2, 2.1 Hz, 2H), 3.05–3.44 (m, 7H), 3.53–3.60 (m, 2H), 3.65–3.76 (m, 1H), 3.82–3.90 (m, 1H), 3.96–4.10 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10–7.28 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 523 (M + H)+. Anal calcd for C31H42N2O5·0.6TFA: C, 65.43; H, 7.26; N, 4.74. Found: C, 65.28; H, 7.29; N, 4.50.
  • Beispiel 393
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N-di(n-butyl)amino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 115–117°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05–1.5 (m, 8H), 2.85 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.17 (m, 5H), 3.20–3.35 (m, 1H), 3.35–3.50 (m, 3H), 3.55–3.65 (m, 1H), 3.84 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.94 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.05–7.20 (m, 2H).
  • Beispiel 394
  • trans-trans-2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N,N-di(n-butyl)amino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 107–110°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05–1.50 (m, 8H), 2.75 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90–3.12 (m, 4H), 3.32–3.60 (m, 5H), 3.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.23 (s, 4H), 5.95 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78–6.93 (m, 3H).
  • Beispiel 395
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(3-butyl-2-fluor-hept-2-en-1-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16–1.37 (m, 8H), 1.83 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.03–2.08 (m, 2H), 2.76–2.92 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.32–3.42 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H). MS (DCI) m/e 512 (M + H+). Anal calcd for C30H38FNO5: C, 70.43; H, 7.49; N, 2.74. Found: C, 70.58; H, 7.54; N, 2.66.
  • Beispiel 396
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-ethoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-n-pentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als weißer Feststoff isoliert. Smp. 65–66°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26–1.36 (m, 4H), 1.41–1.52 (m, 5H), 1.73 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.23–2.33 (m, 1H), 2.69–2.96 (m, 5H), 2.97–3.12 (m, 2H), 3.16–3.37 (m, 2H), 3.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.52–3.59 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M + H)+.
  • Beispiel 397
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-propylamino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 118–120°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70–0.90 (4 triplets, J = 7 Hz), 1.05–1.55 (m, 8H), 2.80–3.50 (m, 9H), 3.55–3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08–7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 398
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(4-chlorphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.50 (m, 4H), 2.66–4.00 (m, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.05 (m, 5H), 7.33–7.42 (m, 2H). MS (C. I.) m/e 565 (M + H). Analysis calcd for C31H33N2O6Cl·0.25H3PO4: C, 63.16; H, 5.77; N, 4.75. Found: C, 63.14; H, 5.59; N, 4.53.
  • Beispiel 399
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)carbonmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 1.27 (d, J = 7 Hz, 1.5H), 1.28 (d, 7H, 1.5-diastereomer), 1.39–1.55 (m, 1H), 2.02–2.15 (m, 1H), 2.60–3.25 (m, 5H), 3.33–4.00 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.75–6.90 (m, 3H), 6.91–7.35 (m, 7H). MS (DCI) m/e 529 (M + H)+. Analysis calcd for C31H32N2O6: C, 70.44; H, 6.10; N, 5.30. Found: C, 70.16; H, 6.04; N, 5.04.
  • Beispiel 400
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2-piperidin-1-yl)ethansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 95–96°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43–1.55 (m, 4H), 1.63–1.72 (m, 4H), 2.29–2.38 (m, 1H), 2.64–2.78 (m, 5H), 2.87 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.95–3.04 (m, 5H), 3.20–3.30 (m, 1H), 3.32–3.43 (m, 4H), 3.54–3.63 (m, 1H), 3.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.08–7.20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 620 (M + H)+.
  • Beispiel 401
  • trans,trans-2-(n-Heptyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.83–0.98 (s, 9H), 1.18–1.40 (m, 14H), 1.44–1.60 (m, 4H), 1.72–1.96 (br m, 2H), 3.12–3.45 (m, 6H), 3.65 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.2 1H), 3.90–4.06 (m, 2H), 4.13–4.33 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M + H)+. Anal calcd for C29H46N2O5·0.75TFA: C, 62.28; H, 8.01; N, 4.76. Found: C, 62.20; H, 7.99; N, 4.50.
  • Beispiel 402
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.99 (d, 1.5H), 1.03 (d, J = 6 Hz, 1.5H, second diastereomer), 2.60–4.00m (12), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H, second diastereomer), 5.92 (s, 1H), 5.93 (s, 1H, diastereomer), 6.65–7.40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M + H)+. Analysis calcd for C31H32N2O6·0.8H2O: C, 68.57; H, 6.24; N, 5.16. Found: C, 70.44; H, 6.10; N, 5.30.
  • Beispiel 403
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(4-fluorphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.2–1.47 (m, 4H), 2.7 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.40–3.47 (m, 1H), 3.49–3.65 (m, 3H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72–6.86 (m, 4H), 7.00–7.15 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M + H)+. Analysis calcd for C31H33N2O6F·0.4H2O: C, 66.99; H, 6.13; N, 5.04. Found: C, 66.99; H, 5.94; N, 4.99.
  • Beispiel 404
  • trans,trans-1-(N-Butyl-N-(3-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(5-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (1H, bs), 7.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.45 (2H, s), 7.15 (4H, m), 6.75 (5H, m), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.21 (1H, t, J = 9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 16 Hz), 2.92 (1H, t, J = 9 Hz), 2.70 (1H, d, J = 16 Hz), 2.29 (3H, s), 1.41 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI, NH3) m/e 541 (M + H+). Anal. calcd for C33H34N2O·1H2O: C, 71.21; H, 6.52; N 5.03. Found: C, 71.31; H, 6.30; N, 4.98.
  • Beispiel 405
  • trans,trans-1-(N-Butyl-N-(3-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(5-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, bs), 7.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.45 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 7 Hz), 6.93 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 3 Hz), 6.70 (2H, bd), 4.02 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.29 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.26 (2H, sext, J = 7 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI, NH3) m/e 529 (M + H+). Anal. calcd for C33H34N2O5·0.2HOAc: C, 71.98; H, 6.30; N 5.18. Found: C, 71.68; H, 5.89; N, 5.25.
  • Beispiel 406
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((N,N-(di-(3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 2.27 (s, 6H), 2.81 (dd, J = 8.1, 9.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 3.47–3.60 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.95 (m, 4H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06–7.24 (m, 6H). MS (DCI) m/e 579 (M + H+). Anal calcd for C35H34N2O6·0.15H2O·0.20CH3CO2C2H5: C, 71.79; H, 6.04; N, 4.68. Found: C, 71.81; H, 5.79; N, 4.51.
  • Beispiel 407
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (2H, m), 7.40–7.10 (4H, m), 6.92 (2H, m), 6.72 (2H, d, J = 9), 6.63 (1H, m), 5.40 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 9), 4.30–4.10 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 9), 3.10–2.90 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M + H+). Anal calcd for C33H38N2O5·0.65H2O: C, 71.50; H, 7.15; N, 5.05. Found: C, 71.47; H, 6.96; N, 4.83.
  • Beispiel 408
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-{2-(N-propyl-N-[2-(N,N-dimethylamino)]ethansulfonylamino)ethyl}pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 81–82°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.15–2.24 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.66–2.76 (m, 1H), 2.83–3.04 (m, 6H), 3.18–3.41 (m, 5H), 3.55–3.63 (m, 1H), 3.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.90 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 580 (M + H)+.
  • Beispiel 409
  • trans,trans-1-(N,N-Dibutylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(5-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 3 Hz), 7.55 (1H, bd, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3 Hz), 5.53 (1H, bd, J = 11 Hz), 4.18 (2H, m), 3.91 (3H, m), 3.55 (1H, d, J = 16 Hz), 3.30 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J = 10&9 Hz), 2.95 (1H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.12 (2H, m), 0.92 (3H, m), 0.83 (3H, t, J = 7 Hz). MS m/e (DCI, NH3) 595 (M + H+).
  • Beispiel 410
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (2H, m), 7.20–7.00 (7H, m), 6.70 (2H, d, J = 9), 5.38 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 9), 4.05 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 9), 2.95 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.63 (2H, q, J = 8), 2.38 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.43 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 9), 0.89 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M + H+). Anal calcd for C34H40N2O4·1.6AcOH: C, 70.17; H, 7.34; N, 4.40. Found: C, 70.11; H, 7.06; N, 4.80.
  • Beispiel 411
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (2H, m), 7.28 (1H, bs), 7.18 (1H, dd, J = 8, 3), 7.00 (2H, t, J = 9), 6.72 (1H, d, J = 9), 4.53 (2H, t, J = 9), 3.92 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.19 (2H, t, J = 9), 3.15–2.90 (6H, m), 1.43 (3H, m), 1.25 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 8), 0.83 (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M + H+). Anal calcd for C29H37FN2O4·0.25H2O: C, 69.51; H, 7.54; N, 5.59. Found: C, 69.45; H, 7.60; N, 5.44.
  • Beispiel 412
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (1H, bs), 7.25–7.00 (5H, m), 6.91 (2H, m), 6.72 (3H, d, J = 9), 4.54 (2H, t, J = 9), 4.00 (1H, m), 3.69 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 9), 3.11 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.67 (1H, bd, J = 18), 2.26 (3H, s), 1.42 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 531 (M + H+). Anal calcd for C32H35FN2O4·0.25H2O: C, 71.82; H, 6.69; N, 5.23. Found: C, 71.66; H, 6.55; N, 5.03.
  • Beispiel 413
  • trans,trans-4-(Indan-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (3H, m), 7.18 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 9), 3.83 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.50–3.20 (4H, m), 3.20–2.92 (4H, m), 2.87 (5H, m), 2.79 (1H, bd, J = 15), 2.06 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 8), 0.82 (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M + H+). Anal calcd for C31H42N2O4: C, 73.49; H, 8.36; N, 5.53. Found: C, 73.18; H, 8.29; N, 5.17.
  • Beispiel 414
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)-1-[(N-butyl-N-(3-methylphenyl)amino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10–1.35 (m, 2H), 1.35–1.52 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.06–3.20 (m, 2H), 3.42–3.53 (m, 1H), 3.50–3.64 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.66–6.82 (m, 4H), 7.02–7.22 (m, 6H), 7.30–7.40 (m, 1H).
  • Beispiel 415
  • trans,trans-1-(N-Butyl-N-(3-chlorphenyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(5-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, d, J = 2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 8&2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (2H, m), 7.00 (1H, bs), 6.94 (2H, t, J = 8 Hz), 6.83 (1H, bd, J = 8 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2&1 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10 Hz), 3.75 (1H, ddd, 6, 5&3 Hz), 3.59 (3H, m), 3.23 (1H, t, J = 10 Hz), 3.18 (1H, d, J = 16 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10&9 Hz), 2.69 (1H, d, J = 16 Hz), 1.41 (2H, m), 1.23 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI, NH3) 549, 551 (M + H+). Anal. calcd for C31H30ClFN2O: C, 67.82; H, 5.51; N, 5.10. Found: C, 67.43; H, 5.33; N, 4.78.
  • Beispiel 416
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (rotamer) 7.40–7.20 (5H, m), 7.13 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.93–6.60 (7H, m), 5.93 (1H, d, J = 2), 5.88 (5.85) (1H, d, J = 2), 4.90 (4.50) (1H, d, J = 15), 4.10 (4.25) (1H, d, J = 15), 3.77 (3.73) (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.53–3.20 (3H, m), 3.15–2.75 (4H, m), 1.60–1.20 (2H, m), 0.83 (0.64) (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 623 (M + H+). Anal calcd for C37H38N2O7·0.25H2O: C, 70.85; H, 6.19; N, 4.47. Found: C, 70.68; H, 6.10; N, 4.42.
  • Beispiel 417
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylpehnyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (1H, bs), 7.20–7.00 (5H, m), 6.87 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 9), 6.57 (1H, m), 4.81 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 9), 3.92 (1H, bd, J = 11), 3.60 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 9), 3.17 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 15, 6), 2.88 (1H, dd, J = 11, 9), 2.61 (2H, q, J = 8), 2.59 (1H, m), 2.18 (3H, m), 1.40–1.10 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 9), 1.00–0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 573 (M + H+). Anal calcd for C35H41FN2O4·0.75H2O: C, 71.71; H, 7.31; N, 4.78. Found: C, 71.56; H, 7.33; N, 4.56.
  • Beispiel 418
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[2-pyrimidinyl]amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propylamino)propyl]pyrrolidin-3-carboxylat, hergestellt durch die Verfahren von Beispiel 61B (300 mg), 138 mg 2-Brompyrimidin und 150 mg Diisopropylethylamin wurden bei 95°C 15 Stunden lang in 2 ml Acetonitril erhitzt. Das resultierende Intermediat trans-trans-Ethylester wurde durch Chromatographie auf Silikagel isoliert, unter Elution mit 5–10% ETOAc in CH2Cl2, und hydrolysiert mit NaOH in Ethanol/Wasser, um 95 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.50 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.15–2.30 (m, 1H), 2.75–2.97 (m, 3H), 3.40–3.55 (m, 4H), 3.60–3.70 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.34 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75–6.82 (m, 1H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 4 Hz, 2H).
  • Beispiel 419
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(3-butyl-2-chlor-hept-2-en-1-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19–1.39 (m, 8H), 2.05–2.09 (m, 2H), 2.17–2.23 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 6.6, 9.2 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32–3.37 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H). MS (DCI) m/e 528 (M + H+). Anal calcd for C30H38ClNO5·0.25H2O: C, 67.66; H, 7.29; N, 2.63. Found: C, 67.62; H, 7.18; N, 2.40.
  • Beispiel 420
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amio)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (1H, bs), 7.15 (3H, m), 6.90 (1H, m), 6.77 (2H, dd, J = 9, 3), 6.71 (2H, d, J = 9), 6.56 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.53 (2H, t, J = 9), 3.92 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 9), 3.18 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J = 15, 6), 2.85 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.18 (3H, m), 1.40–1.05 (4H, m), 1.00–0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M + H+). Anal calcd for C34H39FN2O5·0.35H2O: C, 70.29; H, 6.89; N, 4.82. Found: C, 70.37; H, 6.92; N, 4.30.
  • Beispiel 421
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-n-(3-chlorphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (1H, d, J = 3), 7.25–7.05 (5H, m), 6.98 (1H, bs), 6.80 (2H, m), 6.72 (2H, d, J = 9), 4.53 (2H, t, J = 9), 3.85 (1H, d, J = 10), 3.79 (3H, s), 3.58 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 10, 6), 3.18 (4H, m), 2.87 (1H, m), 2.66 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M + H+). Anal calcd for C32H35ClN2O5·0.25H2O: C, 67.72; H, 6.30; N, 4.94. Found: C, 67.72; H, 6.21; N, 4.55.
  • Beispiel 422
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-ethylfuran-2-yl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (1H, bs), 7.11 (1H, d, J = 3), 7.02 (1H, dd, J = 9, 3), 6.82 (1H, d, J = 9), 6.52 (1H, d, J = 4), 6.08 (1H, d, J = 4), 5.98 (2H, s), 5.80 (1H, d, J = 6), 4.70 (1H, bd, J = 15), 4.37 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.10–2.82 (2H, m), 2.76 (2H, q, J = 8), 1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 9), 1.30–1.10 (6H, m), 0.87 (3H, t, J = 9), 0.85 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M + H+). Anal calcd for C28H38N2O6·1.75HCl: C, 59.80; H, 7.12; N, 4.98. Found: C, 59.51; H, 6.96; N, 4.88.
  • Beispiel 423
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30–7.10 (4H, m), 6.92 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 9), 6.59 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.53 (2H, t, J = 9), 4.00 (1H, bd, J = 10), 3.62 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 9), 3.02 (1H, dd, J = 15, 6), 3.85 (1H, t, J = 10), 2.58 (1H, bd, J = 18), 2.20 (3H, bs), 1.40–1.30 (3H, m), 1.15 (1H, m), 1.00–0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M + H+). Anal calcd for C33H36F2N2O4: C, 70.44; H, 6.45; N, 4.98. Found: C, 70.06; H, 6.47; N, 4.71.
  • Beispiel 424
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3-chlorphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, m), 7.25–7.10 (4H, m), 6.95 (3H, m), 6.82 (1H, bd, J = 9), 6.73 (1H, d, J = 9), 4.55 (2H, t, J = 9), 3.92 (1H, bd, J = 11), 3.60 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J = 9, 6), 3.21 (2H, t, J = 9), 3.16 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.69 (1H, m), 1.42 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 551 (M + H+). Anal calcd for C31H32ClFN2O4·0.25H2O: C, 67.02; H, 5.90; N, 5.04. Found: C, 66.98; H, 5.71; N, 4.76.
  • Beispiel 425
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3-chlorphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9), 7.15 (2H, m), 7.09 (4H, bs), 6.96 (1H, bs), 6.80 (1H, bd, J = 9), 6.73 (1H, d, J = 9), 4.54 (2H, t, J = 9), 3.89 (1H, bd, J = 11), 3.60 (3H, m), 3.43 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 9), 3.18 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.62 (2H, q, J = 8), 1.41 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 9), 0.87 (3H, t, J = 9). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M + H+). Anal calcd for C33H37ClN2O4·025H2O: C, 70.08; H, 6.68; N, 4.95. Found: C, 70.13; H, 6.59; N, 4.65.
  • Beispiel 426
  • trans,trans-1-(N-Butyl-N-(3-chlorphenyl)carboxamidomethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(5-benzofuranyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, bs), 7.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 7.29 (1H, dt, J = 8&3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 7.14 (2H, m), 6.99 (1H, bs), 6.76 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 10 Hz), 3.75 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3.59 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 10&3 Hz), 3.22 (1H, t, J = 9 Hz), 3.19 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.70 (1H, d, J = 16 Hz), 1.42 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI, NH3) m/e 563, 561 (M + H+). Anal. calcd for C32H33ClN2O5·0.5H2O: C, 67.42; H, 6.01; N, 4.91. Found: C, 67.45; H, 5.82; N, 4.68.
  • Beispiel 427
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-cyclohexyl-N-butylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) (rotamer) δ 0.78 (0.86) (t, 3H, J = 7 Hz), 0.90–1.90 (envelope, 14H), 2.69 (2.80) (d, 1H, J = 12 Hz), 2.9–3.8 (envelope, 10H), 3.78 (3.80) (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 9 Hz) 6.86 (m, 3H) 7.03 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.34 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M + H)+. Anal. calc'd for C31H40N2O6·1H2O: C, 67.13; H, 7.63; N, 5.05. Found: C, 67.09; H, 7.34; N, 4.92.
  • Beispiel 428
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-(3-methylphenyl)-N-butylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.25 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.6 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.68 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.86 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.49 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 3 Hz, 10 Hz), 3.59 (m, 3H), 3.94 (d, 1H, 9 Hz), 5.92 (s, 2H), 6.75 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7.08 (m, 6H), 7.17 (t, 1H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M + H)+. Anal. calc'd for C33H38N2O5·0.60H2O: C, 71.61; H, 7.14; N, 5.06. Found: C, 71.57; H, 6.80; N, 4.87.
  • Beispiel 429
  • trans,trans-4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-(3-methylphenyl)-N-butylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.31 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.73 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.15 (d, 2H, J = 17 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.82 (m, 2H), 4.00 (t, 1H, 12 Hz), 4.26 (m, 2H), 5.53 (br d, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.14 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.73 (s, 1H). HRMS. calc'd for C34H39N2O4 (M + H)+: 539.2910. Found: 539.2891
  • Beispiel 430
  • trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-(3-methylphenyl)-N-butylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.24 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.61 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.67 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.86 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.18 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 3.59 (m, 3H), 3.93 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.25 (m, 4H), 6.74 (br s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.07 (m, 5H), 7.17 (t, 1H, J = 8 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 557 (M + H)+. Anal. calc'd for C34H40N2O5·0.40H2O: C, 72.42; H, 7.29; N, 4.97. Found: C, 72.49; H, 7.16; N, 4.62.
  • Beispiel 431
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl-1-[2-(N-propyl-N-2-mesitylensulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 80–82°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.69 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.37 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.09–2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.54–2.64 (m, 1H), 2.73–2.86 (m, 2H), 3.02 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 3.13–3.28 (m, 3H)), 3.44–3.53 (m, 1H), 3.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 627 (M + H)+.
  • Beispiel 432
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)-1-[(N-butyl-N-(3-chlorphenyl)amino)carbonylmethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18–1.32 (m, 2H), 1.35–1.48 (m, 2H), 2.64 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.08–3.18 (m, 2H), 3.42–3.48 (m, 1H), 3.53–3.64 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.73–6.85 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.04–7.40 (m, 7H).
  • Beispiel 433
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J = 7), 1.47 (bd hex, 2H, J = 8), 2.15 (pen, 2H, J = 7), 2.32 (m, 1H), 2.7–3.2 (m, 9H), 3,46 (dd, 1H, J = 4, 10), 3.57 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J = 6), 3.67 (d, 1H, J = 9), 3.86 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.96 (d, 1H, J = 2), 7.06 (t, 1H, J = 9), 7.18 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 585 (M + H; 35Cl)+; 587 (M + H; 37Cl)+. Anal calcd for C27H34N2O7ClFS: C, 55.43; H, 5.86; N, 4.79. Found: C, 55.65; H, 5.81; N, 4.70.
  • Beispiel 434
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.79 (d, 3H, J = 7), 0.84 (d, 3H, J = 7), 1.68 (hept, 1H, J = 7), 2.18 (pen, 2H, J = 7), 2.8–3.4 (m, 10H), 3.5–3.8 (m, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 6), 3.90 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8), 6.87 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.99 (d, 1H, J = 2), 7.13 (t, 1H, J = 9), 7.27 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 599 (M + H)+. Anal calcd for C28H36N2O7ClFS·0.3TFA: C, 54.24; H, 5.78; N, 4.42. Found: C, 54.19; H, 5.71; N, 4.01.
  • Beispiel 435
  • trans,trans-2-Propoxymethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.87–0.98 (m, 9H), 1.21–1.39 (m, 4H), 1.43–1.57 (m, 4H), 1.58–1.70 (m, 2H), 3.13–3.29 (m, 4H), 3.34–3.43 (m, 3H), 3.45–3.55 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 3.80–4.20 (m, 4H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 477 (M + H)+. Anal. calcd for C26H40N2O6·0.50TFA: C, 60.77; H, 7.65; N, 5.25. Found: C, 60.73; H, 7.74; N, 5.22.
  • Beispiel 436
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4-methylbutansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 65–67°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5 Hz, 6H), 1.46 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.56–1.64 (m, 3H), 2.24–2.33 (m, 1H), 2.68–2.93 (m, 5H), 2.98–3.12 (m, 2H), 3.15–3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.52–3.58 (, 1H), 3.65 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.16 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M + H)+.
  • Beispiel 437
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 9 Hz, 3H), 1.25–1.35 (m, 4H), 1.44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.67–1.78 (m, 2H), 2.22–2.34 (m, 1H), 2.30–2.95 (m, 5H), 2.95–3.10 (m, 2H), 3.15–3.33 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.47–3.56 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7H, 1H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12 Hz, 1H).
  • Beispiel 438
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 63–64°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.24–2.33 (m, 1H), 2.70–2.82 (m, 1H), 2.85–3.09 (m, 5H), 3.14–3.28 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.52–3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92–3.98 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 685 (M + H)+.
  • Beispiel 439
  • trans,trans-2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23–1.36 (m, 4H), 1.45 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.65–1.78 (m, 2H), 2.20–2.30 (m, 1H), 2.30–2.95 (m, 5H), 2.95–3.10 (m, 2H), 3.15–3.35 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.46–3.56 (m, 1H), 3.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.24 (s, 4H), 5.95 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2 Hz, 1H).
  • Beispiel 440
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-N-(4-methoxybenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (rotamer) 7.32 (1H, d, J = 10), 7.22 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9), 7.03 (6.98) (1H, d, J = 3), 6.90–6.80 (4H, m), 6.79 (2H, d, J = 9), 6.77 (1H, t, J = 8), 5.85 (2H, s), 4.92 (4.10) (1H, d, J = 15), 4.42 (4.22) (1H, d, J = 15), 3.81 (1H, m), 3.79 (3.78) (3H, S), 3.76 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.30–2.70 (5H, m), 1.42 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.01 (1H, m), 0.83 (0.75) (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M + H+). Anal calcd for C33H38N2O7·0.5H2O: C, 67.91; H, 6.73; N, 4.80. Found: C, 67.78; H, 6.44; N, 4.55.
  • Beispiel 441
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.76 (d, 3H, J = 7), 0.84 (d, 3H, J = 7), 0.92 (t, 3H, J = 7), 1.36 (m, 4H), 1.70 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.1–3.8 (m, 7H), 3.84 (d, 2H, J = 8), 3.91 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 8), 6.88 (dd, 1H, J = 2, 8), 7.00 (d, 1H, J = 2), 7.19 (t, 1H, J = 9), 7.35 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M + H)+. Anal calcd for C30H41N2O7F·0.5TFA: C, 57.31; H, 6.44; N, 4.31. Found: C, 57.08; H, 6.15; N, 3.95.
  • Beispiel 442
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(3-fluorphenylamino)carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10–1.30 (m, 4H), 2.70–2.90 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.40–3.90 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–7.20 (m, 9H), 7.40 (m, 1H). MS (DCI) m/e 549 (M + H)+. Anal calcd for C31H33N2O6F·0.8H2O: C, 66.13; H, 6.19; N, 4.98. Found: C, 66.21; H, 5.83; N, 4.84.
  • Beispiel 443
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(N-butyl-N-(3-chlorphenylamino)carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.50 (m, 4H), 2.65–2.85 (m, 2H), 3.05–3.85 (m, 7H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.90–7.10 (m, 4H), 7.10–7.25 (m, 3H), 7.33–7.45 (m, 2H). MS (DCI) m/e 553 (M + H)+. Anal calcd for C30H30N2O5FCl: C, 65.16; H, 5.47; N, 5.07. Found: C, 65.37; H, 5.41; N, 4.98.
  • Beispiel 444
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (rotamer) 7.33 (1H, d, J = 10), 7.23 (1H, m), 7.03 (6.97) (1H, d, J = 3), 6.90–6.60 (6H, m), 6.47 (1H, m), 5.93 (2H, m), 4.83 (4.09) (1H, d, J = 15), 4.45 (4.22) (1H, d, J = 15), 3.83 (3.86) (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.77 (3.76) (3H, s), 3.75 (3.65) (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.20–2.70 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.77) (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M + H+). Anal calcd for C34H40N2O8: C, 67.53; H, 6.67; N, 4.63. Found: C, 67.28; H, 6.63; N, 4.38.
  • Beispiel 445
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-N-(2-methoxybenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (rotamer) 7.33 (1H, d, J = 10), 7.11 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8, 3), 6.90–6.60 (7H, m), 5.93 (2H, m), 4.83 (4.15) (1H, d, J = 15), 4.47 (4.30) (1H, d, J = 15), 3.81 (1H, m), 3.78 (3.73) (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20–2.70 (4H, m), 1.42 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.01 (1H, m), 0.83 (0.77) (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M + H+). Anal calcd for C33H38N2O7: C, 68.97; H, 6.66; N, 4.87. Found: C, 68.70; H, 6.56; N, 4.61.
  • Beispiel 446
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3-methoxybenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (rotamer) 7.31 (1H, d, J = 10), 7.13 (1H, d, J = 9), 7.16 (1H, dt, J = 8, 3), 7.03 (1H, dd, J = 10, 2), 6.90–6.60 (6H, m), 6.50 (1H, m), 5.94 (2H, m), 4.82 (4.19) (1H, d, J = 15), 4.50 (4.23) (1H, d, J = 15), 3.78 (3.76) (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.75 (3.67) (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.57–3.35 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.20–2.70 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.77) (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M + H+). Anal calcd for C33H38N2O7: C, 68.97; H, 6.66; N, 4.87. Found: C, 68.72; H, 6.55; N, 4.60.
  • Beispiel 447
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 2.15 (pen, 2H, J = 7), 2.33 (m, 1H), 2.81 (m, 2H); 2.93 (t, 1H, J = 9); 3.1–3.6 (m, 10H), 3.24 (s, 3H); 3.65 (t, 2H, J = 6), 3.70 (d, 1H, J = 9), 3.87 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.97 (d, 1H, J = 2), 7.07 (t, 1H, J = 9), 7.17 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M + H)+. Anal calcd for C27H34N2O8ClFS: C, 53.95; H, 5.70; N, 4.66. Found: C, 53.65; H, 5.49; N, 4.26.
  • Beispiel 448
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(pentansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.93 (m, 3H), 1.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.75–3.1 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.3–3.6 (m, 6H), 3.70 (d, 1H, J = 9), 3.86 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.97 (d, 1H, J = 2), 7.07 (t, 1H, J = 9), 7.18 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 595 (M + H)+. Anal calcd for C29H39N2O8FS: C, 58.57; H, 6.61; N, 4.71. Found: C, 58.21; H, 6.29; N, 4.29.
  • Beispiel 449
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-4-heptyl)-N-(4-fluor-3-methylphenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.89 (m, 6H), 1.18–1.36 (m, 8H), 2.15 (bs, 1.5 (CH3 rotamer)), 2.28 (bs, 1.5 (CH3 rotamer)), 2.64 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.07–3.29 (m, 2H), 3.32–3.41 (m, 1H), 3.53–3.60 (m, 1H), 3.70–3.79 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 6.69–6.90 (m, 6H), 6.93–7.07 (m, 4H). MS (DCI) m/e 605 (M + H+). Anal calcd for C35H41FN2O6: C, 69.52; H, 6.83; N, 4.63. Found: C, 69.31; H, 6.78; N, 4.35.
  • Beispiel 450
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-(5-nonyl)-N-(4-fluor-3-methylphenyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.81–0.90 (m, 6H), 1.30 (m, 12H), 2.14 (s, 1.5 (CH3 rotamer)), 2.30 (s, 1.5 (CH3 rotamer)), 2.60 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09–3.24 (m, 2H), 3.33–3.42 (m, 1H), 3.50–3.55 (m, 1H), 3.65–3.77 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.70–6.84 (m, 5H), 6.91–7.13 (m, 5H). MS (DCI) m/e 633 (M + H+). Anal calcd for C37H45FN2O6: C, 70.23; H, 7.17; N, 4.43. Found: C, 70.14; H, 7.13; N, 4.19.
  • Beispiel 451
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((N-(5-nonylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15–1.55 (m, 12H), 2.88 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 4.4, 9.8 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H). MS (DCI) m/e 525 (M + H+). Anal calcd for C30H46N2O6·0.35H2O: C, 67.86; H, 7.73; N, 5.28. Found: C, 67.87; H, 7.63; N, 5.11.
  • Beispiel 452
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((N-butyl-N-(2-fluorphenyl)amino)carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1.15–1.32 (m, 4H), 3.77 (d, J = 2 Hz, 3H), 2.65–5.92 (m, 9H), 5.93 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.70–6.90 (m, 4H), 7.00–7.45 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M + H)+. Anal calcd for C31H33N2O6·0.4H2O: C, 66.99; H, 6.13; N, 5.04. Found: C, 67.01; H, 6.23; N, 4.68.
  • Beispiel 453
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 418, unter Substitution von 2-Brompyrimidin durch 2-Chlorbenzothiazol.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.59 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.25–2.37 (m, 1H), 2.85–2.97 (m, 3H), 3.28–3.36 (m, 2H), 3.50–3.58 (m, 3H), 3.60–3.65 (m, 1H), 3.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.87 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7 Hz, 1H).
  • Beispiel 454
  • trans,trans-2-(2-Ethoxyethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24–1.38 (m, 5H), 1.46–1.60 (m, 4H), 2.03–2.12 (m, 2H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.07–3.34 (m, 6H), 3.43–3.52 (m, 3H), 3.59–3.74 (m, 3H), 3.80–4.01 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 477 (M + H)+. Anal calcd for C26H40N2O6·0.4TFA: C, 61.64; H, 7.80; N, 5.36. Found: C, 61.63; H, 7.84; N, 5.29.
  • Beispiel 455
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2-(morpholin-4-ylethyl)sulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ethyl-2-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[2-vinylsulfonyl]amino)ethyl]pyrrolidin-3- carbonsäure, hergestellt durch die Verfahren von Beispiel 125, wurde mit dem Überschuß an Morpholin 4 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Chromatographie auf Silikagel, unter Elution mit EtOAc, ergab einen 65%igen Ertrag an einem Intermediat-Ethylester, welcher zu der Titelverbindung mit NaOH in Ethanol/Wasser hydrolysiert wurde.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.46 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.43–2.52 (m, 4H), 2.70–2.92 (m, 5H), 2.97–3.33 (m, 6H), 3.60 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.51–3.59 (m, 1H), 3.62–3.70 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
  • Beispiel 456
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 95–96°C.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.35–1.48 (m, 2H), 3.07 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 3.23–3.55 (m, 8H), 3.80–3.87 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94–4.02 (m, 4H), 4.66 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 635 (M + H)+.
  • Beispiel 457
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(N-butyl-N-(3-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.65–2.80 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.35–3.65 (m, 4H), 3.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 6.91–7.09 (m, 3H), 7.10–7.35 (m, 4H). MS (DCI) m/e 533 (M + H)+. Anal calcd for C31H33N2O5F: C, 69.91; H, 6.25; N, 5.26. Found: C, 69.56; H, 6.26; N, 5.23.
  • Beispiel 458
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2-methoxyethyl)-N-(butansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.94 (m, 3H), 1.23 (hex, 2H, J = 8), 1.69 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.3–3.5 (m, 10H), 3.77 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8), 6.88 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.99 (d, 1H, J = 2), 7.22 (t, 1H, J = 9), 7.38 (m, 2H). MS (APCI) m/e 581 (M + H)+. Anal calcd for C28H37N2O8FS·1.1TFA: C, 51.37; H, 5.44; N, 3.97. Found: C, 51.27; H, 5.35; N, 4.11.
  • Beispiel 459
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2-methylpropansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein weißer Feststoff isoliert. Smp. 77–78°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.45 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.20 (septet, J = 6 Hz, 1H), 2.26–2.36 (m, 1H), 2.62–2.78 (m, 3H), 2.85–2.95 (m, 2H), 2.97–3.10 (m, 2H), 3.15–3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3.53–3.62 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M + H)+.
  • Beispiel 460
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-N-(4-nitrobenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (rotamer) 8.11 (2H, m), 7.32 (3H, dd, J = 9, 2), 7.16 (7.07) (1H, bd, J = 10), 6.98 (6.94) (1H, d, J = 2), 6.85 (2H, d, J = 9), 6.83–6.70 (2H, m), 5.99 (5.97) (2H, d, J = 2), 5.02 (4.18) (1H, d, J = 15), 4.63 (4.38) (1H, d, J = 15), 3.79 (3.77) (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 10), 3.61 (1H, m), 3.48 (1H, bd, J = 15), 3.43–3.20 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.79 (1H, bd, J = 14), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.78) (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 590 (M + H+). Anal calcd for C32H35N3O8: C, 65.18; H, 5.98; N, 7.13. Found: C, 65.89; H, 5.85; N, 6.85.
  • Beispiel 461
  • trans,trans-2-(4-Ethylphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.78 (t, 3H, J = 7), 0.87 (t, 3H, J = 7), 1.02 (hex, 2H, J = 7), 1.22 (t, 3H, J = 7), 1.27 (m, 2H), 1.45 (m, 2H, J = 7), 2.63 (q, 2H, J = 7), 2.77 (d, 1H, J = 14), 2.94 (dd, 1H, J = 7, 9), 3.05 (m, 3H), 3.3–3.5 m, 3H), 3.44 (d, 1H, J = 14), 3.66 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J = 10), 720 (td, 2H, J = 1.8), 7.22 (m, 2H), 7.32 (td, 2H, J = 1.8), 7.43 (ddd, 1H, J = 2, 8, 12). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M + H)+. Anal calcd for C29H38N2O3F2·0.6H2O: C, 68.11; H, 7.73; N, 5.48. Found: C, 68.03; H, 7.53; N, 5.37.
  • Beispiel 462
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.50 (m, 4H), 2.21 (d, J = 2 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.35–3.70 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.70–6.92 (m, 6H), 6.96–7.10 (m, 4H). MS (DCI) m/e 563 (M + H)+. Anal calcd for C32H35N2O6F·0.5H2O: C, 67.24; H, 6.35; N, 4.90. Found: C, 67.16; H, 6.06; N, 4.81.
  • Beispiel 463
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-((3-isopropyl)phenyl)amino)carbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, 3H), 1.17 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.20–1.50 (m, 4H), 2.63 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.00 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.40–3.70 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.65–6.80 (m, 3H), 6.71 (dt, J = 7 Hz, 3H), 7.07 (m, 3H), 7.20–7.35 (m, 2H). MS (DCI) m/e 573 (M + H)+. Anal calcd for C34H40N2O6·0.15H3PO4: C, 69.52; H, 6.94; N, 4.77. Found: C, 63.31; H, 6.72; N, 4.43.
  • Beispiel 464
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N-butyl-N-(3-ethylphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (m, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.47 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.70–2.85 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.20–4.5 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80–6.90 (m, 5H), 7.02–7.13 (m, 3H), 7.15–7.25 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M + H)+. Anal calcd for C33H38N2O6·0.3H2O: C, 70.27; H, 6.30; N, 4.97. Found: C, 70.31; H, 6.63; N, 4.60.
  • Beispiel 465
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-(3-chlorphenyl)-N-butylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.28 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.67 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.93 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 3H), 6.95 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (br s, 3H), 7.25 (m, 2H). MS (APCI) m/e 563 (M + H)+. Anal. calc'd for C32H35N2O5Cl·0.80H3PO4: C, 59.92; H, 5.88; N, 4.37. Found: C, 59.90; H, 5.83; N, 4.07.
  • Beispiel 466
  • trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-(3-chlorphenyl)-N-butylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.25 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.64 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.95 (m, 2H), 7.07 (br s, 3H), 7.22 (m, 3H). MS (APCI) m/e 577. (M + H)+. Anal. calc'd for C33H37N2O5Cl·0.85H2O: C, 66.90; H, 6.58; N, 4.73. Found: C, 66.92; H, 6.25; N, 4.36.
  • Beispiel 467
  • trans,trans-4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-(3-chlorphenyl)-N-butylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.30 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.60 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.72 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (br d, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.80 (br d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.20 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.63 (s, 1H). MS (APCI) m/e 559 (M + H)+. Anal. calc'd for C33H35N2O4Cl·0.45H2O: C, 69.88; H, 6.38; N, 4.94. Found: C, 69.83; H, 6.04; N, 4.87.
  • Beispiel 468
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-butyl-N-phenylamino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ethyl-2-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(bromethyl]-pyrrolidin-3-carboxylat, hergestellt unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 61A (300 mg), wurde mit N-Butylanilin (190 mg) in 1 ml Dioxan, enthaltend 130 mg Diisopropylethylamin, zur Reaktion gebracht, um den Ethylester zu ergeben. Der Ester wurde mit Natriumhydroxid hydrolysiert, um 148 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 9 Hz, 3H), 1.28 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.46 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.20–2.32 (m, 1H), 2.68–2.77 (m, 1H), 2.82–2.95 (m, 2H), 3.12–3.22 (m, 2H), 3.30–3.44 (m, 3H), 3.45–3.55 (m, 1H), 3.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.55–6.62 (m, 2H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02–7.15 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
  • Beispiel 469
  • trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.05 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.64 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.78 (m, 1H), 2.9–3.2 (envelope, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.90 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30 (m, 2H). MS (APCI) m/e 523 (M + H)+. Anal. calc'd for C31H42N2O5·1.1HOAc: C, 67.73; H, 7.94; N, 4.76. Found: C, 67.81; H, 7.55; N, 4.48.
  • Beispiel 470
  • trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((N-butyl-N-(3-methylphenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42–3.61 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.75–6.86 (m, 6H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 559 (M + H+). Anal calcd for C33H38N2O6·0.4CH3CO2C2H5: C, 69.97; H, 6.99; N, 4.72. Found: C, 0.06; H, 6.66; N, 4.48.
  • Beispiel 471
  • trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((N-butyl-N-(3-chlorphenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.34–3.43 (m, 2H), 3.48–3.62 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81–6.86 (m, 3H), 6.93–7.09 (m, 5H), 7.33–7.38 (m, 2H). MS (DCI) m/e 579 (M + H+). Anal calcd for C32H35ClN2O6·1.1CH3CO2C2H5·0.15H3PO4: C, 63.30; H, 6.46; N, 4.06. Found: C, 63.54; H, 6.09; N, 3.98.
  • Beispiel 472
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 2.84 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 3.3, 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 5.92 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 433 (M + H+). Anal calcd for C25H24N2O5·0.3CH3CO2C2H5: C, 68.57; H, 5.80; N, 6.10. Found: C, 68.68; H, 5.60; N, 5.81.
  • Beispiel 473
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((N-butyl-N-(3-tert-butylphenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.26–1.45 (m, 4H), 2.74 (dd, J = 15.1 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.50–3.66 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79–6.85 (m, 4H), 6.86–6.90 (m, 1H), 6.99 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 587 (M + H+). Anal calcd for C35H42N2O6: C, 7.65; H, 7.22; N, 4.77. Found: C, 71.56; H, 7.33; N, 4.69.
  • Beispiel 474
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((N-butyl-N-(3-n-butylphenylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23–1.59 (m, 8H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 8.5, 9.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 4.9, 9.7 Hz, 1H), 3.52–3.64 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79–6.87 (m, 4H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, 7.8H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 587 (M + H+). Anal calcd for C35H42N2O6: C, 71.65; H, 7.22; N, 4.77. Found: C, 71.33; H, 7.28; N, 4.74.
  • Beispiel 475
  • trans,trans-4-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(N-(n-butyl)-N-(3-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.87 (t, 3H, J = 7), 1.19 (t, 3H, J = 7), 1.28 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (q, 2H, J = 7), 2.66 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.21 (d, 1H, J = 15), 3.42 (dd, 1H, J = 4, 9), 3.58 (m, 3H), 3.71 (d, 1H, J = 9), 6.80 (s, 2H), 7.06 (s, 4H), 7.18 (m, 4H), 7.45 (m, 1H). MS (APCI) m/e 535 (M + H)+. Anal calcd for C32H36N2O3F2·1.3HOAc: C, 67.83; H, 6.78; N, 4.57. Found: C, 67.83; H, 6.46; N, 4.70.
  • Beispiel 476
  • trans,trans-2-(4-Ethylphenyl)-4-(3,4-difluorphenyl)-1-(N-(n-butyl)-N-(3-chlorphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.82 (t, 3H, J = 7), 1.16 (t, 3H, J = 7), 1.23 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.55 (q, 2H, J = 7), 2.66 (m, 2H), 3.01 (t, 1H, J = 9), 3.16 (d, 1H, J = 15), 3.32 (dd, 1H, J = 4, 9), 3.56 (m, 3H), 3.67 (d, 1H, J = 9), 6.94 (d, 1H, J = 7), 7.02 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 7.32 (m, 3H). MS (APCI) m/e 555 (M + H)+. Anal calcd for C31H33N2O3ClF2·0.6TFA: C, 61.88; H, 5.42; N, 4.48. Found: C, 61.90; H, 5.62; N, 3.98.
  • Beispiel 477
  • trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(N-butyl-N-(3-chlorphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10–1.30 (m, 4H), 2.60–2.75 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.15–3.75 (m, 6H), 4.02 (m, 4H), 6.75 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7 Hz, 1H), 6.90 (7.19, J = m Hz, 6H), 7.32–7.43 (m, 3H). MS (DCI) m/e 567 (M + H)+. Anal calcd for C31H32N2O5FCl·1.6H2O: C, 62.49; H, 5.95; N, 4.70. Found: C, 62.20; H, 5.54; N, 4.42.
  • Beispiel 478
  • trans,trans-4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N,N-dibutylamino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.05 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.62 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.80 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.0 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.65 (s, 1H). MS (APCI) m/e 505 (M + H)+. Anal. calc'd for C31H40N2O4: C, 73.78; H, 7.99; N, 5.55. Found: C, 73.69; H, 7.97; N, 5.21.
  • Beispiel 479
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(pyrrolidin-1-carbonylmethyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ethyl-2-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-aminoethyl]-pyrrolidin-3-carboxylat, hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 61B (300 mg), N-Bromacetylpyrrolidin (132 mg) und Diisopropylethylamin (154 mg) wurden 1 Stunde lang bei 50°C in 1 ml Acetonitril erhitzt, um den Intermediat-Ethylester zu ergeben. Der Ester wurde durch das Verfahren von Beispiel 1D zu der Titelverbindung hydrolysiert.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.30–1.45 (m, 2H), 1.75–1.92 (m, 4H), 2.30–2.40 (m, 1H), 2.47–2.58 (m, 2H), 2.70–3.00 (m, 5H), 3.24–3.45 (m, 6H), 3.50–3.70 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
  • Beispiel 480
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-((N-(perhydroazepinylcarbonyl)-(D)-leucyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 480A
  • D-Leucin O-Benzylester Tosylatsalz
  • Zu Benzylalkohol (8,2 g), gelöst in Benzen (30 ml), wurden D-Leucin (5,0 g) und p-Toluensulfonsäuremonohydrat (8,0 g) hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Beseitigung von Wasser über Nacht auf Rückfluß erwärmt. Sobald Dünnschichtchromatographie den Verbrauch von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Reaktion gekühlt, und der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit EtOAc gewaschen, um die Titelverbindung als weißes Pulver (14,26 g, 99%) zu ergeben.
  • Beispiel 480B
  • N-Perhydroazepinylcarbonyl-D-Leucin O-Benzylester
  • Zu der Verbindung, die aus Beispiel 480A resultierte (1,0 g), gelöst in Chloroform (20 ml), wurde Triethylamin (0,4 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und Carbonyldiimidazol wurde hinzugefügt. Nach 1,5 Stunden zeigte Dünnschichtchromatographie den kompletten Verbrauch des Ausgangsmaterials an, daher wurde Hexamethylenimin (0,327 ml) hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde eine zusätzliche Menge von Hexamethylenimin (0,330 ml) hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat (2 × 20 ml), 1 N H3PO4 (2 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 25–50% EtOAc in Hexanen, um die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff (0,835 g, 89%) zu ergeben.
  • Beispiel 480C
  • N-Perhydroazepinylcarbonyl-D-Leucin
  • Zu der Verbindung, die aus Beispiel 480B resultierte (200 mg), gelöst in trockenem Ethanol (1,0 ml), wurde 10%iges Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) hinzugefügt. Nach Durchspülen des Kolbens mit Stickstoff wurde die Reaktion kräftig unter einer Atmosphäre von Wasserstoff 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Infusionserde filtriert und verdampft, um die Titelverbindung (140 mg) zu ergeben.
  • Beispiel 480D
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(cyanomethyl)pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Zu der Verbindung, die aus Beispiel 1C resultierte (510 mg einer 50%-Gewichtsprozent-Lösung in Toluen), gelöst in Acetonitril (2,0 ml), wurde Diisopropylethylamin (0,24 ml) hinzugefügt, gefolgt von Bromacetonitril (0,072 ml). Nach 2 Stunden zeigte TLC den kompletten Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 20–40% EtOAc in Hexanen, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,28 g, 99%) zu ergeben.
  • Beispiel 480E
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-aminoethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Zu der Verbindung, die aus Beispiel 480D resultierte (275 mg), gelöst in 10 ml jeweils von Triethylamin und Ethanol, wurde Raney-Nickel-Katalysator (0,2 g) hinzugefügt, und die Reaktion wurde für einen Zeitraum von 3 Tagen unter eine Wasserstoffatmosphäre (4 Atmosphären) platziert. Die Reaktion wurde filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit 1 M HCl (5 × 1 ml) extrahiert. Die kombinierten wässerigen Extrakte wurden alkalisiert und dann mit Methylenchlorid (5 × 2 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um die Titelverbindung als ein instabiles Öl (0,14 g) zu ergeben.
  • Beispiel 480F
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-((N-(perhydroazepinylcarbonyl)leucyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 480E resultierte (0,10 g), wurde in Methylenchlorid (3,0 ml) gelöst, und die Verbindung, die aus Beispiel 480C resultierte (0,07 g), wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und EDCl (0,052 g) wurde hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion verdampft und aufgeteilt zwischen Wasser (1 ml) und EtOAc (10 ml). Die organische Lösung wurde mit Wasser (1 ml) und Salzlösung (1 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 50–60% EtOAc in Hexanen, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,075 g, 48%) zu ergeben.
  • Beispiel 480G
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-((N-(perhydroazepinylcarbonyl)leucyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 480F resultierte (0,75 g), wurde in Ethanol (1,0 ml) aufgelöst, und 5 M NaOH (0,050 ml) wurden hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurden zusätzliche 5 M NaOH (0,090 ml) hinzugefügt. Nach weiteren 3,5 Stunden wurde die Reaktion verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) gelöst und mit Diethylether (2 × 2 ml) gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit 1 N H3PO4 auf pH ≈ 3 angesäuert. Der Feststoff, der präzipitierte, wurde aufgelöst, als die Mischung mit Chloroform (3 × 3 ml) extrahiert wurde. Die Chloroformextrakte wurden mit Salzlösung (2 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um die Titelverbindung als einen gebräunten Feststoff (0,053 g) zu ergeben. Reinigung durch HPLC (Vydac mC18) unter Elution mit einem 10–70% Gradienten von CH3CN in 0,1% TFA lieferte geeignetes Material (0,049 g) nach Lyophilisierung der gewünschten Fraktionen.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82 (dd, 6.4, 4.4 Hz, 6H),0.87 (dd, J = 5.7, 5.7 Hz, 6H), 1.04–1.28 (m, 3H), 1.34–1.65 (m, 19H), 2.95 (br m, 2H), 3.15–3.40 (m, 14H), 3.40–3.55 (m, 4H), 3.58–3.68 (m, 2H), 3.70–3.76 (br m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (br m, 2H), 5.10 (br m, 2H), 5.93 (s, 3H), 5.95 (s, 3H), 6.70–6.97 (m, 13H), 7.43–7.56 (br m, 3H), 8.2 (br s, 1H), 8.5 (br s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 623 (M + H)+. Anal calcd for C34H46N4O7·2.00TFA: C, 53.65; H, 5.69; N, 6.58. Found: C, 53.66; H, 5.66; N, 6.54.
  • Beispiel 481
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(N,N-di(n-hexyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.80–0.95 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 1.07 (1.55, J = m Hz, 14H), 2.70 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.85–3.15 (m, 4H), 3.20–3.60 (m, 9H), 3.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.70 (d, 8H), 1, 6.80–6.93 (m, 3H), 7.05 (2, 1H), 7.35 (d, J = 10 Hz, 2H). Anal calcd for C33H46N2O6·1.7H2O: C, 66.35; H, 8.34; N, 4.69. Found: C, 66.32; H, 8.04; N, 4.52.
  • Beispiel 482
  • trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(N-butyl-N-(3-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20–1.35 (m, 2H), 1.35–1.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.55–2.70 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.25–3.70 (m, 5H), 4.20 (m, 4H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.15–7.35 (m, 2H). MS (DCI) m/e 547 (M + H)+. Anal calcd for C32H35N2O5F·1.2H2O: C, 67.64; H, 6.63; N, 4.93. Found: C, 67.73; H, 6.37; N, 4.70.
  • Beispiel 483
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3-nitrobenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ (rotamer) 8.14 (2H, m), 8.05 (7.83) (1H, m), 7.60–7.30 (3H, m), 7.13 (1H, m), 7.10–6.70 (5H, m), 5.94 (2H, m), 5.43 (5.33) (1H, d, J = 12), 4.75 (1H, bd, J = 15), 4.60–4.20 (2H, m), 4.10 (2H, m), 3.80 (3.76) (3H, s), 3.75–3.40 (3H, m), 3.20–2.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.20–1.00 (2H, m), 0.91 (0.78) (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 590 (M + H+). Anal calcd for C32H35N3O8·2.1TFA: C, 52.44; H, 4.51; N, 5.07. Found: C, 52.25; H, 4.83; N, 5.71.
  • Beispiel 484
  • trans,trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(4-ethylphenyl)-1-(((N-butyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H (300 MHz, CDCl3) δ (rotamer) 7.40 (2H, m), 7.30–7.10 (4H, m), 6.90–6.70 (3H, m), 6.48 (1H, m), 5.45 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 15), 4.57 (2H, dt, J = 9, 3), 4.40–4.00 (5H, m), 3.87 (3.85) (3H, s), 3.84 (1H, m), 3.83 (3.79) (3H, s), 3.56 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 10), 2.90 (1H, m), 2.64 (2H, q, J = 8), 1.52 (1H, m), 1.31 (2H, m), 1.22 (3H, dt, J = 9, 2), 1.07 (1H, m), 0.92 (0.78) (3H, t, J = 8). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M + H+). Anal calcd for C36H44N2O6·1.35TFA: C, 61.59; H, 6.06; N, 3.71. Found: C, 61.69; H, 6.04; N, 3.63.
  • Beispiel 485
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-(((N-butyl-N-(4-heptyl)amino)carbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.71–1.04 (m, 11H), 1.07–1.35 (m, 6H), 1.73–1.53 (m, 4H), 2.79–3.25 (m, 5H), 3.35–3.44 (m, 1H), 3.51–3.68 (m, 3H), 3.78–3.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.92 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 1.7, 9.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H). MS (C. I.) m/e 553 (M + H+). Anal calcd for C32H44N2O6: C, 69.54; H, 8.02; N, 5.07. Found: C, 69.31; H, 7.89; N, 5.06.
  • Beispiel 486
  • trans,trans-2-(4-Methylcyclohexyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als amorpher Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.88 (3H, d, J = 7 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.05 (1H, m), 1.22–1.40 (7H, m), 1.45–1.65 (6H, m), 1.67–1.84 (4H, m), 3.17–3.45 (6H, m), 3.70 (1H, brm), 3.82 (1H, dd, J = 9 Hz, 15 Hz), 3.86 (1H, d, J = 15 Hz), 5.93 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M + H)+. Anal calcd for C29H44N2O5·0.25CF3CO2H: C, 66.96; H, 8.43; N, 5.29. Found: C, 66.79; H, 8.60; N, 4.87.
  • Beispiel 487
  • trans,trans-2-(2-Propylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als amorpher Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85 (6H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.12–1.40 (13H, m), 1.42–1.68 (6H, m), 2.90 (1H, m), 3.14–3.30 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.72 (1H, brm), 3.90 (1H, brm), 5.93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517 (M + H)+. Anal calcd for C30H48N2O5·0.35CF3CO2H: C, 66.24; H, 8.76; N, 5.03. Found: C, 66.26; H, 8.82; N, 4.98.
  • Beispiel 488
  • trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90–1.17 (m, 4H), 1.20–1.65 (m, 5H), 2.77d (13, 1H), 2.87 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 2.95–3.60 (m, 7H), 3.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.91 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.40–7.50 (m, 2H). MS (DCI) m/e 513 (M + H)+. Anal calcd for C29H37N2O5F·1.2CF3COOH: C, 58.07; H, 5.93; N, 4.31. Found: C, 57.94; H, 5.81; N, 4.56.
  • Beispiel 489
  • trans,trans-2-(3-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylamino-carbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein amorpher Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.83 (3H, t, J = 7 Hz), 0.85 (3H, d, J = 7 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.05–1.22 (2H, m), 1.22–1.41 (7H, m), 1.43–1.68 (5H, m), 1.89 (1H, m), 2.94 (1H, t, J = 6 Hz), 3.15–3.27 (3H, m), 3.29–3.60 (5H, m), 3.72 (1H, brd, J = 6 Hz), 3.92 (1H, brd, J = 13.5 Hz), 5.93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M + H)+. Anal calcd for C28H44N2O5·0.30CF3CO2H: C, 65.70; H, 8.54; N, 5.36. Found: C, 65.93; H, 8.81; N, 4.84.
  • Beispiel 490
  • trans,trans-2-(2-Ethylbutyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt und als ein amorpher Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85 (6H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.13–1.41 (13H, m), 1.43–1.72 (6H, m), 2.96 (1H, brm), 3.12–3.52 (6H, m), 3.55–3.70 (1H, m), 3.70–3.86 (2H, m), 3.99 (1H, brm), 5.93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M + H)+. Anal calcd for C28H44N2O5·0.45CF3CO2H: C, 64.28; H, 8.30; N, 5.19. Found: C, 64.16; H, 8.38; N, 5.08.
  • Beispiel 491
  • trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(butansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 66 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.74 (d, 3H, J = 7), 0.83 (d, 3H, J = 7), 0.94 (t, 3H, J = 7), 1.44 (hex, 2H), 1.67 (m, 4H), 2.91 (d, 2H, J = 8), 3.04 (dd, 2H, J = 8, 10), 3.1–3.6 (m, 5H), 3.78 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8), 6.89 (dd, 1H, J = 2, 8), 7.01 (d, 1H, J = 2), 7.22 (t, 1H, J = 9), 7.39 (m, 2H). MS (ESI) m/e 579 (M + H)+.
  • Beispiel 492
  • trans,trans-2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[4-ethylpyrimidin-2-yl]amino)ethyl]pyrrolidin-3-carbonsäure
  • 1-Dimethylamino-1-penten-3-on, hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Syn. Comm. 12 (1), 35 (1982), wurde mit Guanidin durch das Verfahren von Chem. Ber. 97, 3397 (1964) in 2-Amino-4-ethylpyrimidin umgewandelt. Dieses Material wurde mit NaNO2 und HBr, unter Verwendung des Verfahrens von Helv. Chim. Acta 75, 1629 (1992), in 2-Brom-4-ethyl-pyrimidin umgewandelt. Dieses Brompyrimidin wurde mit Ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propylamino)propyl]-pyrrolidin-3-carboxylat, hergestellt unter Verwendung der Verfahren in Beispiel 61B, unter Verwendung des Verfahrens für Beispiel 418, zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.18–2.27 (m, 1H), 2.45 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.80–2.97 (m, 3H), 3.40–3.75 (m, 7H), 3.83 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.25 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4 Hz, 1H).
  • Beispiel 493
  • trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-((N-butyl-N-(3,4-dimethylphenylaminocarbonyl)methyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3ΟD) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23–1.36 (m, 2H), 1.38–1.43 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.6, 9.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.43–3.61 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (m, 3H), 6.83 (m, 3H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H). MS (C. I.) m/e 559 (MH+). Anal calcd for C33H38N2O6·0.3H2O: C, 70.27; H, 6.90; N, 4.97. Found: C, 70.24; H, 6.62; N, 4.58.
  • Beispiel 494
  • trans,trans-2-(3-Methylpent-3-en-1-yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde die Titelverbindung hergestellt und als amorpher Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.22–1.40 (5H, m), 1.44–1.61 (8H, m), 1.82 (1H, brm), 2.02 (2H, m), 3.05–3.30 (4H, m), 3.3.8 (1H, m), 3.55 (1H, brm), 3.85 (2H, m), 4.12 (1H, brd, J = 15 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 6 Hz, 12 Hz), 5.93 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 487 (M + H)+. Anal calcd for C28H42N2O5·0.7CF3CO2H: C, 62.34; H, 7.60; N, 4.95. Found: C, 62.49; H, 7.43; N, 4.73.
  • Beispiel 495
  • 1-(N-Phenylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 495A
  • N-Phenylbromacetamid
  • Zu einer gerührten Lösung von Anilin (7,40 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) bei –50°C wurden nacheinander N,N-Diisopropylethylamin (1,58 ml, 8,14 mmol, 1,1 Äquiv.) und Bromacetylbromid (0,72 ml, 7,40 mmol, 1 Äquiv.) hinzugefügt, so daß die Temperatur –40°C nicht überschritt. Nach Fertigstellung des Zusatzes wurde das Kühlbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wurde die Mischung mit Ether (70 ml) verdünnt und in 1 N Natriumbisulfatlösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die obere Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel verdampfte auf die Hälfte des Volumens, wobei an diesem Punkt das Produkt kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Vakuumfiltration entfernt, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 495B
  • trans,trans-1-(N-Phenylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, und der Verbindung, die aus Beispiel 495A resultierte, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (bs, 1H) 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (4H, m), 7.11 (1H, tt, J = 8&2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2 Hz), 5.98 (1H, d, J = 2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 10 Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 10&3 Hz), 3.41 (1H, d, J = 16 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 3.01 (1H, t, J = 10 Hz), 2.93 (1H, d, J = 16 Hz). MS (DCI, NH3) m/e 475 (M + H+). Anal. Calc for C27H26N2O6·1H2O: C, 65.85, H, 5.73, N 5.69, Found: C, 65.95, H, 5.52, N, 5.38.
  • Beispiel 496
  • trans,trans-1-(N-(2,3-Dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (1H, bs), 7.64 (d, J = 8 Hz), 7.38, (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8 Hz), 6.97, (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 Hz), 5.97 (1H, d, J = 2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10 Hz), 3.80 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 10&3 Hz), 3.44 (1H, d, J = 16 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 3.06 (1H, t, J = 10 Hz), 2.96 (1H, d, J = 16 Hz), 2.31 (3H, s), 2.16 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M + H+). Anal. Calc for C29H30N2O6·0.5H2O: C, 68.09, H, 6.11, N, 5.48. Found: C, 68.13, H, 5.91, N, 5.29.
  • Beispiel 497
  • trans,trans-1-(N-(2,4-Dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, bs), 7.78 (d, J = 8 Hz), 7.38, (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (1H, m), 6.95, (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8 Hz), 5.97 (1H, d, J = 2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 2 Hz), 3.92 (1H, d, J = 10 Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 10&3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 16 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 3.04 (1H, t, J = 10 Hz), 2.95 (1H, d, J = 16 Hz), 2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M + H+). Anal. Calc for C29H30N2O6·0.75H2O: C, 67.50, H, 6.15, N 5.43. Found: C, 67.42; H, 5.95; N, 5.13.
  • Beispiel 498
  • trans,trans-1-(N-(2,5-Dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, bs), 7.79 (1H, bs), 7.38, (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95, (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8&3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8 Hz), 5.97 (2H, s), 3.92 (1H, d, J = 10 Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 10&3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 16 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 3.04 (1H, t, J = 10 Hz), 2.95 (1H, d, J = 16 Hz), 2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M + H+). Anal. Calc for C29H30N2O6·0.5H2O: C, 68.09; H, 6.11; N, 5.48. Found: C, 67.72; H, 5.89; N, 5.25.
  • Beispiel 499
  • trans,trans-1-(N-(3,4-Dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (1H, bs), 7.38 (2H, bd, J = 8 Hz), 7.30, (1H, d, J = 3 Hz), 7.20 (1H, bs), 7.08, (1H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, bs), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3 Hz), 5.98 (1H, d, J = 3 Hz), 3.92 (1H, d, J = 10 Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 10&3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 16 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 3.04 (1H, t, J = 10 Hz), 2.95 (1H, d, J = 16 Hz), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M + H+). Anal. Calc for C29H30N2O6·0.75H2O: C, 67.50; H, 6.15; N 5.43. Found: C, 67.24; H, 5.94; N, 5.20.
  • Beispiel 500
  • trans,trans-1-(N-(3,5-Dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, bs), 7.35, (2H, d, J = 8 Hz), 7.10 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.80, (1H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, bs), 5.99 (1H, d, J = 3 Hz), 5.98 (1H, d, J = 3 Hz), 3.92 (1H, d, J = 10 Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (1H, ddd, J = 6, 5&3 Hz), 3.40 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 11&9 Hz), 2.98 (1H, t, J = 10 Hz), 2.88 (1H, d, J = 16 Hz), 2.3 (6H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M + H+). Anal. Calc for C29H30N2O6·0.5H2O: C, 68.09; H, 6.11; N 5.48. Found: C, 67.93; H, 6.01; N, 5.19.
  • Beispiel 501
  • Alternative Herstellung von (+)-trans,trans-1-(N,N-Di-n-Butylaminocarbonylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carbonsäure Hydrochloridsalz
  • Beispiel 501A
  • N,N-Dibutylbromacetamid
  • Zu einer Lösung von Bromacetylbromid (72,3 ml, 830 mmol) in Toluen (500 ml), gekühlt auf 0°C, wurde eine Lösung aus Dibutylamin (280,0 ml, 1,66 mol) in Toluen (220 ml) durch einen zusätzlichen Trichter hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach Fertigstellung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung bei 0°C 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 2,5% wässerigem H3PO4 (500 ml) wurde langsam hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde unter starkem Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung hat 2,5 Gewichtsprozent Phosphorsäure. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen und konzentriert, um das Bromacetamid als eine Lösung in Toluen zu liefern.
  • Beispiel 501B
  • 5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol
  • Zu Piperonal (15,55 kg, 103,5 mol) wurden nacheinander unter mechanischem Rühren und unter Stickstoff Ammoniumacetat (13,4 kg, 173,8 mol), Essigsäure (45,2 kg) und Nitromethan (18,4 kg, 301,4 mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 70°C erwärmt. Nach ungefähr 30 Minuten begann das gelbe Produkt zu kristallisieren. Die Reaktionstemperatur wurde auf 80°C erhöht und ungefähr 10 Stunden lang gerührt, bis minimales Piperonal zurückblieb. Die etwas dicke Reaktionsmischung wurde auf 10°C gekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde mit Essigsäure (2 × 8 kg) und dann mit Wasser (2 × 90 kg) gewaschen. Das Produkt wurde unter einer Stickstoffspülung, dann in einem Vakuumofen bei 50°C 2 Tage lang getrocknet, um 15,94 kg (80%) der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 501C
  • 4-Methoxybenzoylacetat
  • Zu Kalium Titelverbindung-Amylat (25% Gewichtsprozent, 50,8 kg, 99,26 mol) in Toluen (15,2 kg) gekühlt bei 5°C unter mechanischem Rühren und unter Stickstoff wurde eine Mischung von 4-Methoxyacetophenon (6,755 kg, 44,98 mol) und Diethylcarbonat (6,40 kg, 54,18 mol) in Toluen über Stunden hinzugefügt, um die Temperatur unter 10°C aufrecht zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C für 8 Stunden erhitzt bis kein 4-Methoxyacetophenen durch HPLC detektiert wurde. Die Mischung wurde auf 20°C gekühlt und durch Zusatz einer Mischung von Essigsäure (8 kg) und Wasser (90 kg) über 30 Minuten gekühlt, während die Temperatur bei < 20°C aufrecht erhalten wurde. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 5% Natriumbicarbonatlösung (41 kg) gewaschen und zu 14,65 kg konzentriert. Die Temperatur wurde unter 50°C aufrecht erhalten, wähern der Destillation. Das gelbe Produktkonzentrat wurde durch HPLC geprüft gegen einen äußeren Standard und der Ertrag wurde bei 9,40 kg (94%) gefunden.
  • Beispiel 501D
  • Ethyl 2-(4-Methoxybenzoyl)-4-nitromethyl-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyrat
  • Zu einer Verbindung resultierend aus Beispiel 501B (7,5 kg, 37,9 mol) suspendiert in THF (56 kg) mit mechanischem Rühren unter Stickstoff wurde die Verbindung resultierend aus Beispiel C (8,4 kg, 37,9 mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 17°C gekühlt, Natriumethoxid (6,4 g, 0,095 mol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 30 Minuten gerührt. Nach ungefähr 15 Minuten, wurde das Nitrostyren komplett aufgelöst. Natriumethoxid (6,4 g, 0,095 mol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei 25°C gerührt, bis HPLC weniger zeigte als 1% Fläche des zurückgebliebenen Ketoesters. Die Reaktion wurde zu 32,2 kg konzentriert, was durch HPLC Assay zu ~14,9 kg (95%) bestimmt wurde.
  • Beispiel 501E
  • Ethyl cis,cis-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Raneynickel (20,0 g) aus dem das Wasser dekantiert wurde, wurde zu einem gerührten Hydrierapparat gefüllt, ausgestattet mit einem Thermoelement. Zu THF (20 ml) wurde die rohe Verbindung resultierend aus Beispiel 501D (40,82 g, 0,0482 mol) und Essigsäure (2,75 ml, 0,0482 mol) nacheinander hinzugefügt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatomophäre bei 60 psi gelegt bis der Wasserstoffaufnahme langsam drastisch wurde. TFA wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei 200 psi hydriert bis HPLC Restimin und < 2% Fläche des Nitrons angezeigt wurde. Der Katalysator wurde weg filtriert und mit 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde durch HPLC geprüft und gefunden, um 13,3 g (75% Ertrag) der cis,cis-Pyrrolidinverbindung zu erhalten. Das Filtrat wurde konzentriert und ausgetrieben mit zusätzlichem THF (200 ml), um ein Endvolumen von 100 ml zu ergeben. Die Mischung wurde mit 2 N NaOH Lösung (50 ml) neutralisiert, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten gründlichen farblosen Ethylacetatschichten wurden geprüft gegen einen äußeren Standard durch HPLC zu 13,0 g (73%) der Titelverbindung.
  • Beispiel 501F
  • Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Lösung der Verbindung resultierend aus Beispiel 501E (38,1 g, 0,103 mol) wurde mit Ethanol (200 ml) zu einem Endvolumen von 100 ml ausgetrieben und Natriumethoxid 3,40 g, 0,050 mol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 75°C erhitzt. Wenn HPLC < 3% des zurückgebliebenen Isomer zeigt, wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wurde durch HPLC geprüft gegen einen äußeren Standard und es wurde 34,4 g (90% Ertrag) der erhaltenen Titelverbindung gefunden. Die rohe Verbindungslösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Isopropylacetat (400 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen, dann mit 0,25 Mischung Phosphorsäurelösung (2 × 400 ml) extrahiert. Die kombinierten Phosphatschichten wurden mit Ethylacetat (200 ml) gerührt und auf einen pH 7 mit festem Natriumbicarbonat (21 g) neutralisiert. Die organische Schicht wurde getrennt und 32,9 g (85%) der erhaltenen Titelverbindung wurde gefunden.
  • Beispiel 501G
  • Ethyl (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carboxylat, (S)-(+) Mandelatsalz
  • Die Lösung resultierend aus Beispiel 501F wurde mit Acetonitril (100 ml) ausgetrieben, um ein Endvolumen von 50 ml zu ergeben. (S)-(+)-Mandelsäure (2,06 g, 0,0136 mmol) wurde hinzugefügt und es wurde erlaubt aufgelöst zu werden. Die Mischung wurde mit dem Produkt eingeimpft und es wurde erlaubt bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt zu werden. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt und für 5 Stunden gerührt. Das Produkt wurde filtriert und in einem Vakuumofen mit einer Stickstoffspülung für 1 Tag bei 50°C getrocknet, um 5,65 g (40%) der Titelverbindung zu ergeben. Die Reinheit des Produkts konnte bestimmt werden durch chirale HPLC unter Verwendung von Chiralpak AS, isokratische Elution mit 95:5:0,05 Hexan-Ethanol-Diethylamin: Fluß – 1 ml/Min.; UV Detektion bei 227 nm. Retentionszeit: (+)-Enantiomer: 15,5 Min.; (–)-Enantiomer; 21,0 Min.
  • Beispiel 501H
  • (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung resultierend aus Beispiel 501G (20,0 g, 0,0383 mol) wurde in Ethylacetat (150 ml) und 5% Natriumbicarbonatlösung (150 ml) suspendiert. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Salz aufgelöst wurde und Kohlenstoffdioxidentwicklung wurde beendet. Die organische Schicht wurde getrennt und konzentriert. Der rückstand wurde mit Acetonitril (200 ml) zu einem Endvolumen von 100 ml ausgetrieben und auf 10°C gekühlt. Diisopropylethylamin (11,8 ml, 0,0574 mol) und die Verbindung resultierend aus Beispiel A (10,5 g, 0,0421 mol) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit Ethanol (200 ml) zu einem Endvolumen von 100 ml ausgetrieben. Natriumhydroxidlösung (40%, 20 ml, 0,200 mol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei 60°C für 4 Stunden erhitzt bis HPLC kein zurückbleibendes Ausgangsmaterial anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (400 ml) gegossen und mit Hexanen (2 × 50 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Hexan (2 × 20 ml) gewaschen. Ein gerührte Mischung der wässerigen Schicht und Ethylacetat (400 ml) wurde zu einem pH 5 mit konzentriertem HCl (12 ml) neutralisiert. Die organische Schicht wurde getrennt und 18,3 g (94% Ertrag) der erhaltenen Titelverbindung wurde gefunden.
  • Beispiel 501I
  • (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure Hydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 501H in Ethylacetat bei Raumtemperatur in einem mechanischen Rührgefäß ausgestattet mit einem Thermoelement, wurde 39,4 ml 1 N HCl in Ethanol (0,0394 mol) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde filtriert, um fremdes Material zu entfernen, in vakuo konzentriert und mit Ethylacetat (400 ml) ausgetrieben. Die Lösung wurde wiederholt eingeimpft als das Lösungsmittel entfernt wurde, bis die Kristallisation initiiert wurde. Die Mischung wurde zu einem Volumen von 100 ml konzentriert und das Produkt wurde filtriert und mit Ethylacetat (25 ml) gewaschen. Der resultierende weiße Feststoff wurde in einem Vakuumofen unter einer Stickstoffspülung bei 50°C getrocknet, um 17,6 g (90%) der Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 502
  • trans,trans-2-(2-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 502A
  • (+)-Ethyl 3-Methylhexanoat
  • Zu einer Aufschlämmung von 60% Natriumhydrid (2,26 g, 57 mmol) in 10 ml Hexanen und 100 ml Diethylether wurde Triethylphosphonacetat (10,3 ml, 52 mmol) hinzugefügt. Eine Gasentwicklung wurde beendet, 2-Pentanon (6,0 ml, 64 mmol) wurde hinzugefügt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Wasser gekühlt und in Ether geteilt. Die organische schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethanol aufgelöst und 10% Palladium auf Kohlenstoff (6,0 g) wurde hinzugefügt. Das Gefäß wurde zu 4 Atmosphären von Wasserstoff unter Druck gesetzt und wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden geschüttelt. Die Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3,0 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 502B
  • (±)-Ethyl 5-Methyl-3-oxooctanoat
  • Zu einer Lösung von Ethyl 3-Methylhexanoat in 150 ml Ethanol wurde Natriumhydroxid (2,3 g, 57,6 mmol) hinzugefügt. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen, dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 2,7 g der entsprechenden Säure aus welcher 3,9 g der Titelverbindung hergestellt wurde durch das Verfahren von Bram und Vilkas, Bul. Chem. Soc. Fr., 945 (1964) zu ergeben.
  • Beispiel 502C
  • trans,trans-2-(2-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1 und unter Substitution von Ethyl 5-Methyl-3-oxooctanoat für Ethyl (4-Methoxybenzoyl)acetat lieferte die Titelverbindung, welche durch Lyophilisation aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN isoliert wurde. Merke, daß die Multiplizität der Signale in der Arylregion der NMR-Spektrumreflekte eine 1:1 Mischung von Diastereomeren auf der Alkylkette sind.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.8–1.0 (m, 12H), 1.2–1.4 (m, 7H), 1.45–1.6 (m, 6H), 1.6–1.74 (m, 1H), 1.8–2.0 (m, 1H), 3.1–3.4 (m, 5H), 3.67–3.78 (m, 1H), 3.8–3.91 (m, 1H), 4.0–4.2 (m, 2H), 4.3–4.5 (m, 2H), 5.93 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M + H)+. Anal calcd for C28H44N2O5·1.0TFA·0.5H2O: C, 58.91; H, 7.58; N, 4.58. Found: C, 58.91; H, 7.58; N, 4.45.
  • Beispiel 503
  • trans,trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ethyl 3,3-Dimethylhexanoat wurde hergestellt unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Cahiez et al., Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990). Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502 und unter Substitution von Ethyl 3,3-Dimethylhexanot für Ethyl 3-Methylhexanot, wurde die Titelverbindung geliefert, welche durch Lyophilisation aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN isoliert wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80–0.99 (m, 15H), 1.10–1.37 (m, 8H), 1.43–1.58 (m, 4H), 1.77–1.97 (m, 2H), 3.48–3.12 (m, 5H), 3.60–3.69 (m, 1H), 3.75–3.86 (m, 1H), 3.95–4.16 (m, 2H), 4.28–4.4 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3). m/e 503 (M + H)+. Anal calcd for C29H46N2O5·1.05TFA: C, 60.01; H, 7.62; N, 4.50. Found: C, 60.21; H, 7.37; N, 4.33.
  • Beispiel 504
  • trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 504A
  • Ethyl 5-(1,3-Dioxoyl)-3-oxopentanoat
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert aus Ethylacetat und 2-Brommethyl-1,3-dioxan, gemäß dem Verfahren von Huckin und Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971).
  • Natriumhydrid 4,97 g (0,124 mol), als eine 60% Mineralöldispersion wurde in eine 250 ml Kolben gewogen, in welchem 80 ml Tetrahydrofuran direkt hinzugefügt wurde. Der Kolben wurde mit einer Septumkappe bedeckt, mit Stickstoff gespült und in einem Eisbad gekühlt. Zu der obigen gerührten Aufschlämmung wurde tropfenweise 15,0 ml (0,118 mol) Ethylacetoacetat hinzugefügt. Nach dem der Zusatz komplett ware, wurde die resultierende Mischung bei 0°C für zusätzliche 10 Minuten gerührt. Zu der obigen Mischung wurde 48,4 ml (0,121 mol) n-Butyllithium, ein 2,50 M Lösung in Hexan in einer tropfenweisen Art und Weise hinzugefügt. Die resultierende orange Farblösung wurde für 10 Minuten gerührt bevor 13,5 ml (0,130 mol) Brommethyl-1,3-dioxan in einem Anteil hinzugefügt wurde. Der Reaktionsmischung wurde dann erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und für zusätzliche 120 Minuten gerührt zu werden bevor es dann durch langsamen Zusatz von 9,8 ml (ca. 0,12 mol) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gekühlt wurde. Die biphasische Mischung wurde zu 50 ml Wasser gegossen und mit 150 ml Ethylether extrahiert. Die wässerige Schicht wurde gründlich mit zusätzlichem Ethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden kombiniert, mit 2 × 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft, um einen braunen öligen Rückstand zu ergeben. Das rohe Produkt wurde unter Verwendung von Silikagelflashchromatographie gereinigt, unter Elution mit 20% Ether/Hexan, um 5,40 g (20%) Beispiel-Ketoester als ein leicht gelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 504C
  • trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502 und unter Substitution von Ethyl 5-(1,3-Dioxolyl)-2-oxopentanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat lieferte die Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) as a mixture of two diastereoisomers: δ 0.89 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.20–1.40 (m, 10H), 1.42–1.66 (m, 18H), 1.71 (brm, 2H), 1.85 (brm, 2H), 1.96–2.23 (brm, 4H), 3.10–3.29 (m. 8H), 3.29–3.52 (m, 6H), 3.543.81 (m, 6H), 4.01 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.12–4.25 (m, 4H), 4.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/e 517. Anal calcd for C29H44N2O6·1.4TFA: C, 56.48; H, 6.77; N, 4.14. Found: C, 56.46; H, 6.99; N, 3.83.
  • Beispiel 505
  • trans,trans-2-(2-(2-Tetrahydro-2H-pyran)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 505A
  • Ethyl 5-(2-Tetrahydro-2H-pyran)-3-oxopentanoat
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Huckin und Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971) wurde die Titelverbindung hergestellt aus Ethylacetoacetat und 2-(Brommethyl)tetrahydro-2H-pyran als ein leicht gelbes Öl.
  • Beispiel 505B
  • trans,trans-2-(2-(2-Tetrahydro-2H-pyran)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502 und unter Substitution von Ethyl 5-(2-Tetrahydro-2H-pyran)-2-oxopentanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23–1.38 (m, 4H), 1.52 (sextet, J = 7.9 Hz, 4H), 1.85–1.95 (m, 2H), 2.02–2.17 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 6.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 9.0 Hz, 18.0 Hz, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 3.6 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.83–3.88 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 4.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 4.30–4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.87 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/e 505. Anal calcd for C27H40N2O7·1.2TFA: C, 55.05; H, 6.47; N, 4.37. Found: C, 55.12; H, 6.44; N, 4.27.
  • Beispiel 506
  • trans,trans-2-(2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 506A
  • Methyl 3,3,5-Trimethyl-4-hexenoat
  • Zu einer Aufschlämmung von Isopropyltripenylphosphoniumjodid (20,5 g, 47 mmol) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde n-Butyllithium (27 ml einer 1,6 Mischung Lösung in Hexan, 43 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde kurz auf 0°C erwärmt. Nach dem eine Lösung von Methyl 3,3-Dimethyl-4-oxobutenoat (5,7 g, 40 mmol) wieder abgekühlt wurde, wurde sie hergestellt gemäß dem Verfahren von Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde auf 0°C für 30 Minuten erwärmt. Die Reaktion wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gekühlt und portionsweise mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexanen, um 2,1 g (30%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 506B
  • trans,trans-2-(2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502 und unter Substitution von Methyl 3,3,5-Trimethyl-4-hexenoat für Ethyl 3-Methylhexanoat lieferte die Titelverbindung, welche durch Lyophilisierung aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN isoliert wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.24–1.37 (m, 4H), 1.46–1.59 (m, 4H), 1.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.04–2.11 (m, 2H), 3.10–3.20 (m, 2H), 3.30–3.39 (m, 3H), 3.67–3.82 (m, 2H), 3.95–4.08 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.37–4.47 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 515 (M + H)+. Anal calcd for C30H46N2O5·1.05TFA: C, 60.77; H, 7.48; N, 4.42. Found: C, 60.83; H, 7.20; N, 4.43.
  • Beispiel 507
  • trans,trans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 507A
  • Methyl 3,3-Dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanoat
  • Methyl 3,3-Dimethyl-4-oxobutanoat (10 g, 70 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986) wurde in 40 ml Benzen aufgelöst, gefolgt durch den Zusatz von Ethylenglykol (20 ml) und p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,3 g). Die Reaktion wurde unter Rückfluß mit azeotropem Entfernen von Wasser für 1 Stunde erhitzt. Die Reaktion wurde in 200 ml Ether gegossen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 12,4 g (94%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 507B
  • trans,trans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502 und unter Substitution von Methyl 3,3-Dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat lieferte die Titelverbindung, die durch Lyophilisierung aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN isoliert wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.82–1.00 (m, 12H), 1.24–1.40 (m, 4H), 1.43–1.64 (m, 5H), 1.76–1.84 (m, 1H), 2.93–3.00 (m, 1H), 3.15–3.47 (m, 6H), 3.60–3.70 (m, 3H), 3.74–3.95 (m, 5H), 4.48 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M + H)+. Anal calcd for C29H44N2O7·1.1TFA·0.2H2O: C, 56.63; H, 6.93; N, 4.23. Found: C, 56.60; H, 6.96; N, 4.25.
  • Beispiel 508
  • trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(2-methyl-3-fluorphenyl)]aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 508A
  • 4-Heptanol
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 1,14 g (10,0 mmol) 4-Heptanon in 20 ml Diethylether wurde 370 mg (10,0 mmol) LiAlH4 hinzugefügt, in Anteilen, um den Rückfluß von Ether auf einen Mindestwert zu halten. Nach 45 Minuten wurde die Reaktion durch nacheinander tropfenweisen Zusatz von 0,4 ml H2O, 0,4 ml 15% (m/v) NaOH (wässerig) und 1,2 ml H2O gekühlt. Nach weiteren 45 Minuten Rühren, wurde MgSO4 bis die Salze flüssig waren hinzugefügt, dann wurde die Reaktion filtriert. Die Salze wurde mit Diethylether (3 × 5 ml) gewaschen, dann wurde das Filtrat und die Waschungen konzentriert zu einem farblosem Öl. Ertrag 1,16 g (100).
  • Beispiel 508B
  • 4-Methansulfonyloxyheptan
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 834 mg (7,19 mmol) 4-Heptanol in 35 ml CH2Cl2 wurde 1,5 ml Triethylamin hinzugefügt. Als nächstes wurde 0,7 ml (9 mmol) Methansulfonylchlorid hinzugefügt, tropfenweise über 1 Minute. Die Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann mit H2O (1 × 15 ml), 5% NH4OH (2 × 15 ml), 1 M HCl (2 × 15 ml) und Salzlösung (1 × 15 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Ertrag 1,31 g (94%).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.96 (t, 6, J = 9), 1.43 (m, 4), 1.64 (m, 4), 3.00 (s, 3), 4.73 (quintet, 1 J = 5).
  • Beispiel 508C
  • 4-Fluor-3-methylanilin
  • Zu einer Lösung von 20 g (129 mmol) 2-Fluor-5-nitrotoluen in 400 ml Ethanol wurde 2 g 10% Pd-C hinzugefügt. Die Mischung wurde unter 45 P. S. I. H2 geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, dann wurde das kombinierte Filtrat und die Waschungen konzentriert zu 15,2 g (94%) eines farblosen Öls.
  • Beispiel 508D
  • N-Heptyl-4-fluor-3-methylanilin
  • Zu einer Lösung von 4,10 g (3,28 mmol) 4-Fluor-3-methylanilin in 30 ml Acetonitril wurde 7,64 g (3,93 mmol) 4-Methansulfonyloxyheptan und 3,4 g (4,1 mmol) NaHCO3(s) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 24 Stunden gerührt, dann in 150 mlg H2O gegossen und mit Diethylether (2c 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurde mit Salzlösung (1 × 30 ml) zurückextrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 97,5:2,5 Hexanen:Ethylacetat, um 2,56 (35%) als ein leicht gelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 508E
  • N,N-(4-Heptyl)-(4-fluor-3-methyl)phenylbromacetamid
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,88 g (21,9 mmol) N-(4-Heptyl)-4-fluor-3-methylanilin und 4,9 ml (61 mmol) Pyridin in 100 ml Toluen wurde eine Lösung von 4,90 ml (56,2 mmol) Bromacetylbromid in 7 ml Toluen hinzugefügt. Die Lösung wurde für 24 Stunden gerührt, nach und nach auf 25°C erwärmt, dann mit 1 M HCl (1 × 100 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Diethylether (1 × 50 ml) zurückextrahiert, dann wurden die kombinierten organischen Schichten mit H2O (2 × 50 ml), gesättigter NaHCO3 (wässerig) (2 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vakuo zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 90:10 Hexanen:Ethylacetat, um 7,48 g (99) als ein leicht gelbes Öl zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.94 (t, 6, J = 5), 1.33 (m, 4), 1.43 (m, 4), 2.30 (s, 1.5), 2.31 (s, 1.5), 3.54 (s, 2), 4.72 (quintet, 1, J = 5), 6.96–7.04 (m, 2), 7.07 (d, 1, J = 7).
  • Beispiel 508F
  • trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[[N-4-heptyl-N-(2-methyl-3-fluorphenyl)]aminocarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von Ethyl 5-(1,3-Dioxolyl)-2-oxopentanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat und N,N-(4-Heptyl)-(4-fluor-3-methyl)phenyl-bromacetamid für N,N-Dibutylbromacetamid, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.93 (brt, 6H), 1.23–1.47 (m, 8H), 1.67–2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.52–3.67 (brm, 2H), 3.73 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81–4.02 (m, 6H), 4.13 (brm, 1H), 4.72 (quintet, J = 6.9 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 599. Anal Calcd for C33H43N2O7F·0.8TFA: C, 60.24; H, 6.40; N, 4.06. Found: C, 60.21; H, 6.14; N, 3.86.
  • Beispiel 509
  • trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von Ethyl 5-(1,3-Dioxolyl)-2-oxopentanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat und 6-Methoxypiperonal für Piperonal, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.25–3.42 (m, 1H), 3.73 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 3.78–3.94 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 5.1 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 3.0 Hz, 6.3 Hz, 2H), 4.33 (m, 3H), 4.87 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 535. Anal calcd for C28H42N2O8·1.05TFA: C, 55.25; H, 6.63; N, 4.28. Found: C, 55.39; H, 6.66; N, 4.26.
  • Beispiel 510
  • trans,trans-2-((2-Methoxyphenyl)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von o-Methoxyphenoxyessigsäure für 3-Methylhexansäure, wurde die obige Verbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.15–1.35 (m, 4H), 1.40–1.55 (m, 4H), 3.05–3.25 (m, 4H), 3.28–3.55 (m, 4H), 3.58–3.68 (m, 1H), 3.75–3.80 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.05–4.15 (m, 1H), 4.23–4.33 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82–6.95 (m, 5H), 7.03 (s, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 541. Anal calcd for C30H40N2O7: C, 66.65; H, 7.46; N, 5.18. Found: C, 66.37; H, 7.61; N, 5.09.
  • Beispiel 511
  • (2S,3R,4S)-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 511A
  • trans,trans-N-tert-Butoxycarbonyl-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Ethyl trans,trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat (2,5 g, 6,9 mmol), hergestellt gemäß Beispiel 503, wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst und di-tert-Butyldicarbonat (1,5 g) wurde hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 10% Ethylacetat/Hexanen, um den Ethylester der Titelverbindung (2,8 g) als ein farbloses Öl zu ergeben. Der Ester wurde in 50 ml Ethanol aufgelöst, gefolgt durch den Zusatz von Natriumhydroxid (10 ml einer 5 M wässerigen Lösung). Nach Rühren für 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser aufgelöst und mit konzentrierter Phosphorsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (2,4 g) als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • Beispiel 511B
  • Methyl trans,trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-flzor-3-methylphenyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat: Als ein Einzel-Enantiomer
  • Das Produkt aus Beispiel 510A (1,97 g, 4,5 mmol) wurde in 20 ml THF aufgelöst und auf 0°C gekühlt, gefolgt durch den Zusatz von DMF (0,017 ml, 5%) und Oxalylchlorid (0,437 ml, 5,00 mmol). Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel bei 0°C unter einem Strom von Stickstoff entfernt. Der Rückstand wurde in 5 ml Benzen aufgelöst und verdampft. In einem getrennten Kolben, wurde (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (1,2 g, 6,8 mmol) in 30 ml THF aufgelöst, gefolgt durch den Zusatz von n-Butyllithium (4,0 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen) bei 0°C und die Aufschlämmung wurde für 15 Minuten gerührt. Das Säurechlorid wurde in 20 ml THF aufgelöst und bei 0°C gekühlt, gefolgt durch den tropfenweisen Zusatz von Lithiumoxazolidsuspension durch eine Kanüle. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion aufgeteilt zwischen Ether und gesättigtem Bicarbonat. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexanen, um das ungewünschte Diastereomer (1,17 g, 43%) zu ergeben, dann Elution mit 20% Ethylacetat/Hexanen, ergab das gewünschte Diastereomer (1,04 g, 38%).
  • Das gewünschte Diastereomer des N-Acyloxazolidinons (0,84 g, 1,42 mmol) wurde in 2,5 ml Dichlormethan aufgelöst und 2,5 ml Trifluoressigsäure wurde hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile unter einem Strom von Stickstoff entfernt und der Rückstand wurde zweimal in 5 ml Toluen aufgelöst und unter vermindertem Druck verdampft.
  • Das TFA Salz wurde mit 4 ml Acetonitril gerührt, gefolgt durch den Zusatz von Diisopropylethylamin (1,0 ml, 5,7 mmol) und N-4-Heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl)bromacetamid (589 mg, 1,7 mmol) als eine Lösung in 2 ml Acetonitril. Nach 21 Stunden, wurde die Reaktion auf 50°C für 3,5 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 20–30% Ethylacetat/Hexanen, um 0,939 g Amid als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Das obige Amid (200 mg, 0,26 mmol) wurde in 2,0 ml THF und 0,7 ml Wasser aufgelöst. Festes Lithiumhydroxidmonohydrat (22 mg, 0,53 mmol) wurde bei 0°C hinzugefügt, gefolgt durch 30% Wasserstoffperoxid (0,050 ml, 0,55 mmol). Nach 1 Stunde wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer zusätzlichen Stunde, wurde die Reaktion zwischen 1:1 Ethylacetat:Hexanen und Wasser aufgeteilt, 0,15 g Natriumthiosulfat wurde hinzugefügt und die Mischung wurde durchgemischt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde in 2 ml Ether und 1 ml Methanol aufgelöst. Eine Lösung von (Trimethylsilyl)diazomethan in Hexanen wurde tropfenweise hinzugefügt, bis die gelbe Farbe übrig blieb. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von 2 Tropfen Eisessigsäure gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf 10 g Silikagel gereinigt, unter Elution mit 15–20% Ethylacetat/Hexanen, um 70 mg der Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff (Smp. 137,5°C) zu ergeben.
  • Beispiel 511C
  • (2S,3R,4S)-trans,trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Das Produkt aus Beispiel 510B (65 mg, 0, 10 mmol) wurde in 1,0 Methanol aufgelöst und Natriumhydroxid (0,1 ml einer 5 M wässerigen Lösung) wurde hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde die Titelverbindung unter Rückfluß erwärmt. Nach 6 Stunden wurde die Reaktion gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit konzentrierter Phosphorsäure angesäuert. Die wässerige Lösung wurde mit Chloroform (3 × 5 ml) gewaschen, welches dann mit Salzlösung gewaschen wurde, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Die Titelverbindung wurde durch Lyophilisierung aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 0.78–0.95 (m, 15H), 1.04–1.46 (m, 12H), 1.76–2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.23–3.33 (m, 1H), 3.47–3.58 (m, 1H), 3.6–3.75 (m, 2H), 3.80–3.95 (m, 2H), 4.05–4.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.70–6.80 (m, 2H), 6.82–6.93 (m, 2H), 6.96–7.14 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 597 (M + H)+. Anal calcd for C35H49N2FO5·0.05H2O·0.8TFA: C, 63.81; H, 7.30; N, 4.07. Found: C, 63.84; H, 7.18; N, 3.94. [a] 21 / D = +46° (c 2.7 g/L, CHCl3)
  • Beispiel 512
  • trans,trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 512A
  • 2-Oxopyrrolidin-1-ylpropionsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 5,0 ml (40,5 mmol) 2-Oxopyrrolidin-1-ylpropionitril in 15 Lösung Dioxan wurde 8,1 ml Chlorwasserstoffsäure, eine 6,0 M wässerige Lösung hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde dann unter Rückfluß bei 110°C über Nacht erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert zu werden. Die Extrakte wurden kombiniert und mit gesättigter Salzlösung einmal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft, um 1,60 g (25%) der Säure als ein braunes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 512B
  • Ethyl 5-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-3-oxopentanoat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der obigen Säure durch Anpassen des Verfahrens von Bram und Vilkas, Bul. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).
  • Beispiel 512C
  • trans,trans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren, beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von Ethyl 5-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-3-oxopentanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23–1.38 (m, 4H), 1.44–1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12–2.25 (m, 1H), 2.38 (td, J = 4.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.47–2.61 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 6.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.38–3.48 (m, 3H), 3.52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 516. Anal calcd for C28H41N3O6·1.4TFA: C, 54.78; H, 6.33; N, 6.22. Found: C, 54.69; H, 6.33; N, 6.14.
  • Beispiel 513
  • trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von Ethyl 5-(1,3-Dioxolyl)-2-oxopentanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat, N-4-Heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl) Bromacetamid für N,N-Dibutylbromacetamid und 6-Methoxypiperonal für Piperonal, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.93 (br t, 6H), 1.23–1.47 (m, 8H), 1.67–2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.16 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.60–4.03 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (brs, 1H), 4.72 (quintet, J = 6.6 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 629. Anal calcd for C34H45N2O8F·1.0TFA: C, 58.21; H, 6.24; N, 3.77. Found: C, 58.11; H, 6.11; N, 3.58.
  • Beispiel 514
  • trans,trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von Ethyl 5-Methyl-3-oxooctanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat und 6-Methoxypiperonal für Piperonal, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.81 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09–1.38 (m, 8H), 1.45–1.59 (m, 4H), 1.84–2.00 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 6.9 Hz, 10.0 Hz, 2H), 3.30–3.42 (m, 3H), 3.72 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.41 (brm, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 533. Anal calcd for C30H48N2O6·0.9TFA: C, 60.12; H, 7.76; N, 4.41. Found: C, 60.18; H, 7.62; N, 4.33.
  • Beispiel 515
  • trans,trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 501, unter Substitution von Ethyl 3,3-Dimethylhexanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat und 2,3-Dihydro-benzofuran-5-carbaldehyd für Piperonal, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff durch Lyophilisierung mit CH3CN/TFA/H2O.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09–1.39 (m, 8H), 1.44–1.59 (m, 4H), 1.88 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.27–3.38 (m, 3H), 3.65–3.95 (m, 2H), 4.05 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.30–4.45 (m, 2H), 4.55 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (brs, 1H). MS (DCI/NH3) at m/e 501 (M + H)+. Anal calc'd for C30H48N2O4·1.05TFA: C, 62.14; H, 7.97; N, 4.51. Found: C, 62.19; H, 8.00; N, 4.43.
  • Beispiel 516
  • trans,trans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von Methyl 3,3-Dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl) propanoat für Ethyl 3-Methylhexanoat und 6-Methoxypiperonal für Piperonal, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff durch Lyophilisierung mit CH3CN/TFA/H2O.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.31 (sextet, J = 7.2 Hz, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.93 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.26–3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.75–3.86 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93–4.01 (m, 3H), 4.00–4.11 (m, 1H), 4.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.37–4.48 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) at m/e 563 (M + H)+. Anal calcd for C30H46N2O8·0.9TFA: C, 57.41; H, 7.11; N, 4.21; found: C, 57.35; H, 6.86; N, 4.05.
  • Beispiel 517
  • trans,trans-2-(2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von o-Methoxyphenylpropionsäure für 3-Methylhexansäure, wurde die obige Verbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10–1.27 (m, 4H), 1.42–1.60 (m, 4H), 1.72–1.89 (m, 1H), 1.91–2.02 (m, 1H), 2.55–2.77 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.05–3.30 (m, 6H), 3.59–3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78–6.88 (m, 3H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.08–7.19 (m, 2H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 539. Anal calcd for C31H42N2O6: C, 69.12; H, 7.86; N, 5.20. Found: C, 68.89; H, 7.70; N, 4.99.
  • Beispiel 518
  • trans,trans-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(1-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 518A
  • 4-Methyl-3-penten-2-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-2-butenal (8,7 g, 103 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter N2 bei 0° wurde Methylmagnesiumbromid (38 ml einer 3,0 M Lösung in Ethylether, 114 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Der resultierende Mischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur langsam zu erwärmen und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt zu werden, bevor es mit 25 ml gesättigtem NH4Cl gekühlt wurde. Die resultierende biphasische Mischung wurde aufgeteilt zwischen Ethylether und Wasser. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 8,4 g (81%) Alkohol als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Beispiel 518B
  • trans-Ethyl 3,3-Dimethyl-4-pentenoat
  • Eine Mischung von 4-Methyl-3-pentan-2-ol (7,4 g, 74 mmol), Triethylorthoacetat (13,6 ml, 74 mmol) und Propionsäure (0,28 ml, 3,7 mmol) wurde bei 150°C für 7 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde dann unter normalem Druck (200–220°C) destilliert, um 5,0 g des rohen Esters als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Beispiel 518C
  • trans,trans-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(1-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, unter Substitution von trans-Ethyl 3,3-Dimethyl-4-pentenoat für Ethyl 3-Methylhexanoat und 6-Methoxypiperoanl für Piperonal, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff durch Lyophilisierung aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 (sextet, J = 7.2 Hz, 4H), 1.52 (quintet, J = 7.2 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 3.30–3.40 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.11–4.30 (m, 3H), 5.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 15.6, 6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) at m/e 531 (M + H)+. Analysis calc'd for C30H46N2O6·0.95TFA: C, 59.95; H, 7.41; N, 4.38; found: C, 60.00; H, 7.33; N, 4.35.
  • Beispiel 519
  • trans,trans-2-(3-(2-pyridyl)ethyl-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 519A
  • 3-(2-Pyridyl)-propionsäure
  • In einen 50 ml Rundhalskolben, ausgestattet mit einem Rühranker, wurde 3-(2-Pyridyl)-propanol (1 g, 7,6 mmol), Wasser (13 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (0,5 g, 5,1 mmol) eingebracht. Zu dieser gerührten Lösung wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten kaliumpermanganat (1,8 g, 11,3 mmol) hinzugefügt, während die Reaktiontemperatur bei 50°C aufrecht erhalten wurde. Nach dem der Zusatz komplett war, wurde die Mischung bei 50°C gehalten, bis die Farbe der Reaktionsmischung auf braun wechselte, dann wurde bei 80°C für 1 Stunde erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit verdampft, um quantitativ die gewünschte Säure (1,14 g) zu ergeben, geeignet für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung. Zum Herstellen einer reinen Säure, wurde der Rückstand erhalten in Ethanol (10 ml) in der Anwesenheit von künstlicher Kohle (0,1 g) für 5 Minuten gekocht, filtriert und gekühlt, um kristalline 3-(2-Pyridyl)-propansäure (0,88 g 78%) zu ergeben.
  • Beispiel 519B
  • trans,trans-2-(3-(2-Pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 502, wurde die Titelverbindung durch Lyophilisierung aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN als ein amorpher Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 6.91 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.91 Hz, 1H), 6.82–6.66 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.29–4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 20.1, 10.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 1H), 3.46–3.13 (m, 7H), 2.51 (broad s, 2H), 1.60–1.43 (m, 4H), 1.37–1.22 (m, 4H), 0.91 (t, J = 8.4 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 510 (M + H)+. Anal calcd for C29H39N3O5·1.75TFA: C, 55.04; H, 5.79; N, 5.92. Found: C, 55.08; H, 5.64; N, 5.81.
  • Beispiel 520
  • (2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 520A
  • (2S,3R,4S)-Ethyl-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-(S)-Mandelat
  • Der racemische Aminoester aus Beispiel 512 (3,45 g, 8,98 mmol) in 10 ml Ethylacetat wurde mit (S)-(+)-Madelsäure (0,75 g, 4,93 mmol) behandelt. Nach der Bildung der klaren Lösung, wurde Hexan lansam mit Rühren getropft, bis die Lösung leicht wolkig war. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht links gerührt. Die Kristalle wurde dann durch Filtration gesammelt, zweimal rekristallisisert aus Ethylacetat/Hexan, um einen Ertrag von 800 mg (17%) von reinem Salz zu ergeben.
  • Beispiel 520B
  • (2S,3R,4S)-Ethyl-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von reinem Mandelat (150 mg, 0,28 mmol) in CH3CN wurde N,N-Dibutylbromacetamid (84 mg, 0,34 mmol) und Diisopropylethylamin (98 μl, 0,56 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Produkt wurde durch Silikagelflashchromatographie gereinigt, um 140 mg (90% Ertrag der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 520C
  • (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 502, wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff durch Lyophilisierung mit CH3CN/TFA/H2O hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23–1.38 (m, 4H), 1.44–1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12–2.25 (m, 1H), 2.38 (td, J = 4.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.47–2.61 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 6.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.38–3.48 (m, 3H), 3.52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 516. Anal calcd for C28H41N3O6·0.85TFA: C, 58.23; H, 6.89; N, 6.86. Found: C, 58.37; H, 6.90; N, 6.84.
  • Beispiel 521
  • (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylphenyl))aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 520, unter Substitution von N,N-(4-Heptyl)-(4-fluor-3-methyl)phenylbromacetamid für N,N-Dibutylbromacetamid, lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff durch Lyophilisierung mit CH3CN/TFA/H2O.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85–0.98 (m, 6H), 1.22–1.55 (m, 8H), 2.04 (quintet, J = 7.9 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.25–3.61 (m, 5H), 3.66–3.77 (m, 1H), 3.79–3.90 (m, 2H), 3.92–4.03 (m, 1H), 4.69 (quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.93–7.13 (m, 3H); MS (DCI/NH3) at m/e 610 (M + H)+. Anal calc'd for C34H44N3O6F1·1.45TFA: C, 57.18; H, 5.91; N, 5.42. Found: C, 57.20; H, 5.62; N, 5.52.
  • Beispiel 522
  • trans,trans-2-(2-(1-Pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 522A
  • 3-(1-Pyrazolyl)-propionsäure
  • In einen 10 ml Rundhalskolben, ausgestattet mit einem Kondensator und einem Rühranker, wurde Pyrazol (0,50 g, 7,3 mmol), Acrylsäure (0,50 ml, 7,3 mmol) und Triethylamin (3 ml) eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Triethylamin entfernt worden waren, wurde das viskose Öl auf Hochvakuum während 12 Stunden getrocknet, um quantitativ die gewünschte Säure (1,0 g) zu ergeben, geeignet für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung.
  • Beispiel 522B
  • trans,trans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 502, wurde die Titelverbindung durch Lyophilisierung aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN als ein amorpher Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.83–6.66 (m, 3H), 6.28 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.55–3.98 (m, 6H), 3.83–3.72 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.61–3.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.36–3.12 (m, 5H), 2.69–2.43 (m, 2H), 1.59–1.42 (m, 4H), 1.38–1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) at m/e 499 (M + H)+. Anal calcd for C27H38N4O5·0.75TFA: C, 58.60; H, 6.69; N, 9.59. Found: C, 58.53; H, 6.45; N, 9.67.
  • Beispiel 523
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 523A
  • N-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)-amin
  • Zu einer Lösung von 15,9 g (100 mmol) Methyl 3-N-(n-Butyl)-aminopropionat in 150 ml Diethylether bei 0°C wurde 5β ml (0,35 mmol) 1,0 M LiAlH4 in Diethylether hinzugefügt, bei einem Minimum von Rückfluß gelagert. Die Mischung wurde bei 0°C für 2,25 Stunden gerührt, durch nacheinander tropfenweisen Zusatz von 1,9 ml H2O, 1,9 ml 15% m/v NaOH (wässerig) und 5,7 ml H2O gekühlt. Nach Rühren für 30 Minuten, wurde das Salz filtriert und mit Diethylether gewaschen, dann wurde das Filtrat zu 11,3 g (86%) eines leich gelben Öls konzentriert.
  • Beispiel 523B
  • N-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)-chloracetamid
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 1,31 g (10,0 mmol) N-Butyl,N-(3-hydroxypropyl)amin in 20 ml Ethylacetat wurde eine Lösung von 1,71 g (10,0 mmol) Chloressigsäureanhydrid in 10 ml Ethylacetat hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt und nach und nach auf Raumtemperatur über 18 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde mit H2O (1 × 50 ml), gesättigter NaHCO3 (wässerig) (2 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 80:20 Hexanen:Ethylacetat, um 723 mg (35%) eines leicht gelben Öl zu ergeben.
  • Beispiel 523C
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Unter Verwendung der Verfahren beschrieben in Beispiel 1D, unter Substitution von N-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)-chloracetamid für N-Propylbromacetamid und Zusatz von DMSO als Hilfslösungsmittel, lieferte die Titelverbindung, welche durch Lyophilisierung aus verdünntem wässerigem TFA/CH3CN isoliert.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.78–0.95 (m, 3H), 1.00–1.80 (m, 4H), 2.80–3.65 (m, 15H), 3.80 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72–7.05 (m, 5H), 7.33–7.40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) at m/e 513 (M + H)+. Anal calc'd for C28H36N2O7·1.6H2O: C, 62.12; H, 7.30; N, 5.17. Found: C, 62.04; H, 7.21; N, 4.88.
  • Beispiel 524
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-propyl-N-propoxyamino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 524A
  • N-Boc-O-Allylhydroxylamin
  • O-Allylhydroxylaminhydrochloridhydrat (5,0 g) wurde in THF (15 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei 0°C in einem Eisbad gekühlt. Diisopropylethylamin (8 ml) und di-t-Butyldicarbonat (10,0 g) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, bei dem Punkt, bei dem das Bad entfernt wurde und der Reaktion wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und über Nacht gerührt zu werden. Das THF wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (25 ml) aufgenommen und mit Wasser (1 × 50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 × 50 ml), 1 N Phosphorsäure (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um ein leicht gelbes Öl (6,5 g) zu ergeben, welche ohne irgendeine weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 524B
  • N-Boc-N-Propyl-O-allylhydroxylamin
  • N-Boc-O-Allylhydroxylamin (6,5 g) aus dem obigen Verfahren wurde in trocknem THF (25 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf 0°C in einem Eisbad gekühlt. Natriumhydrid (1,5 g, 60% Dispersion in Öl) wurde portionsweise über 5 Minuten hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt. 1-Jodpropan (3,8 ml) wurde tropfenweise zu der Mischung hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) aufgenommen und mit Wasser (1 × 50 ml), gesättigte Natriumbicarbonatlösung (3 × 50 ml) 1 N Phosphorsäure (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um ein leicht gelbes Öl zu ergeben, welches durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, unter Elution mit 5% EtOAc/Hexanen, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (6,0 g) zu ergeben.
  • Beispiel 524C
  • N-Boc-N-Propyl-N-propoxyamin
  • N-Boc-N-Propyl-O-allylhydroxylamin (6,0 g) wurde in EtOAc (100 ml) aufgelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Stickstoff gespült. Die Stickstofflinie wurde ausgetausch für einen Ballon von Wasserstoff und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Kissen von Celite entfernt und die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, unter Elution mit 5% EtOAc/Hexanen, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (5,8 g) zu ergeben.
  • Beispiel 524D
  • N-Propyl-N-propoxyamin Hydrochlorid
  • N-Boc-N-Propyl-N-propoxyamin (5,8 g) wurde in 4 N HCl/Dioxan (10 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert. Der resultierende gelbe Feststoff (2,1 g) wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen.
  • Beispiel 524E
  • N-Propyl-N-propoxy-bromacetamid
  • N-Propyl-N-propoxyaminhydrochlorid (0,30 g) wurde in Acetonitril aufgelöst und auf –20°C gekühlt. Pyridin (0,2 ml) wurde hinzugefügt. Bromacetylbromid (0,15 g) wurde tropfenweise über 5 Minuten hinzugefügt. Die Lösung wurde bei –20°C für 30 Minuten gerührt. Das Bad wurde entfernt und die Lösung wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) aufgenommen und mit Wasser (1 × 25 ml), 1 N Phosphorsäure (3 × 25 ml) und Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um ein dunkel oranges Öl (0,35 g) zu ergeben. Das Produkt ist eine Mischung von Chlor- und Bromacetamiden in einem Verhältnis von ~3:1.
  • Beispiel 524F
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-propyl-N-propoxyamino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 523C, verwendet N-Propyl-N-propoxy-bromacetamid und Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC (Vydac mC18) gereinigt, unter Elution mit einem 10–70% Gradient von CH3CN in 0,1% TFA. Die geeignete Fraktion wurde lyophilisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.87 (m, 6H, J = 8 Hz), 1.49 (m, 2H, J = 8 Hz), 1.61 (m, 2H, J = 8 Hz), 3.55 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.13 (d, 2H, J = 17 Hz), 5.96 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.90 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M + H)+. Anal calcd for C27H34N2O7·1.20TFA: C, 55.57; H, 5.58; N, 4.41. Found: C, 55.59; H, 5.58; N, 4.55.
  • Beispiel 525
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(2-aminoethyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 525A
  • N-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-amin
  • In ein dickwandiges Glasrohr wurde 5 ml (100 mmol) Ethylenoxid bei –78°C kondensiert, Zu diesem wurde 12,5 ml (120 mmol) Butylamin hinzugefügt und das Rohr wurde geschlossen. Der resultierenden Lösung wurde erlaubt sich in einem Ölbad bei 50°C für 18 Stunden zu erwärmen. Unreagierte Reagensien wurde durch Verdampfung entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 525B
  • N-Butyl-N-(2-azidoethyl)-chloracetamid
  • Zu 500 mg N-Butyl,N-2-hydroxyethylamin wurde 2 ml Thinoylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Nach dem die Anfangsreaktion beendet war, wurde die Reaktion für 10 Minuten gerührt, dann zu einem Öl konzentriert. Diethylether wurde hinzugefügt und verdampft, ein Hilfsstoff wurde von dem Thionylchlorid entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml DMF aufgenommen und 1,0 g (16 mmol) Natriumazid wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 75°C für 2 Stunden gerührt, dann in 50 ml 0,6 Mischung HaHCO3 (wässerig) gegossen und mit Diethylether (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden zurückextrahiert mit Salzlösung (1 × 15 ml) über MgSO4 getrocknet und filtriert. Zu der Etherlösung wurde 850 mg (4,97 mmol). Chloressigsäureanhydrid hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 10 Minuten gerührt, dann zu einem Öl konzentriert. Diese wurde in 10 ml gesättigtem NaHCO3 (wässerig) aufgenommen und mit Diethylether (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit Salzlösung (1 × 5 ml) zurückextrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 30% Ethylacetat:hexanen, um 161 mg (17%) eines Öls zu ergeben.
  • Beispiel 525C
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(2-aminoethyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 523C, wurde N-Butyl-N-(2-azidoethyl)-chloracetamid mit Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat gekoppelt. Das rohe Produkt wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Verwendung von 40% EtOAc in Hexanen eluiert. Das Produkt wurde in einer Lösung von Ethanol und wässerigem 2,5 N Natriumhydroxid aufgelöst und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und Wasser wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, die wässerige Schicht wurde auf einen pH 4 mit 1 N H3PO4 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Das letzte organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Zu 100 mg (0,10 mmol) des Azids, wurde 1 ml 1 M HCl (wässerig), 0,5 ml Dioxan und 5 mg 10% Pd-C hinzugefügt. Die Suspension wurde unter 1 Atmosphäre H2 für 5 Stunden gerührt, dann filtriert und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Das Produkt wurde durch HPLC gereinigt, unter Elution mit einem 0 bis 70 CH3CN in 0,1% wässerigem TFA Gradient, um die Titelverbindung als sein TFA Salz zu ergeben.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (t, rotamer), 1.23 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.05 (bd, J = 10.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) at m/e 498 (M + H)+. Anal calcd for C27H35N3O6·3.15TFA: C, 46.68. H, 4.49. N, 4.90. Found: C, 46.61; H, 4.73; N, 4.79.
  • Beispiel 526
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-aminopropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Verbindung von Beispiel 523C (100 mg, 0,19 mmol) in 1 ml Dichlormethan wurde 17 ml Methansulfonylchlorie und 39 ml Triethylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerüht, dann mit 1,5 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit 5 ml Wasser extrahiert, zu welchem 1 Tropfen 85% H3PO4, dann 5% Ammoniumhydroxid (1 × 2,5 ml) und Salzlösung (1 × 2,5 ml) hinzugefügt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Zu einer Lösung von 81 mg (0,13 mmol) Mesylat in 1 ml DMF wurde 65 mg (10 mmol) Natriumazid hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei 59°C gerührt, dann in 10 ml Wasser gegossen und mit Diethylether (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurde zurückextrahiert mit Salzlösung (1 × 50 ml), über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 60:40 Hexanen:Ethylacetat, um 57 mg eines farblosen Öls zu ergeben. Das Produkt wurde in einer Lösung von Ethanol und wässeriges 2,5 N Natriumhydroxid aufgelöst und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerüht. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und Wasser wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert; die wässerige Schicht wurde auf einen pH 4 mit 1 N H3PO4 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Das letzte organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Zu diesem Azid wurde 1 ml 1 M HCl (wässerig), 0,5 ml Dioxan und 5 mg 10% Pd-C hinzugefügt. Die Suspension wurde unter 1 Atmosphäre von H2 für 5 Stunden gerüht, dann filtriert und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Das Produkt wurde durch HPLC gereinigt, unter Elution mit 0 bis 70 CH3CN in 0,1% wässerigem TFA Gradient, um die Titelverbindung als sein TFA-Salz zu ergeben.
    1H NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0.85 (apparent q, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.85–4.80 (broad m, 3H), 6.03 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 1H); MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/e 512. Anal calcd for C28H37N3O6·3.0TFA: C, 47.84. H, 4.72. N, 4.92. Found: C, 47.86; H, 4.75; N, 4.97.
  • Beispiel 527
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-dimethylaminopropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 527A
  • N-Butyl-N-(3-brompropyl)bromacetamid
  • Zu 1,50 g (11,4 mmol) N-Butyl-N-(3-hydroxy)propylamin wurde 3 ml 48% HBr (wässerig) und 1,5 ml konzentriertem H2SO4 hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 3 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und für 22 Stunden gerührt. Die Mischung wurde über 50 ml Eis gegossen und die Lösung wurde mit 50 ml 2 M NaOH (wässerig) behandelt. Die basische Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert, dann wurden die kombinierten Ethylacetatschichten zurückextrahiert mit Salzlösung (1 × 25 ml) getrocknet unf filtriert. Zu der eis gekühlten Ethylacetatlösung wurde 3 ml Triethylamin hinzugefügt, dann 1,5 ml Bromacetylbromid als eine Lösung in 3,5 ml Ethylacetat. Die Reaktion wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann mit 1 M HCl (wässerig) (2 × 25 ml), gesättigtem NaHCO3 (wässerig) (1 × 25 ml) und Salzlösung (1 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dies wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 30% Ethylacetat in Hexanen, um 1,47 g eines farblosen Öl zu ergeben.
  • Beispiel 527B
  • Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-brompropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 523C, N-Butyl-N-(3-brompropyl-bromacetamid wurde mit Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-carboxylat gekoppelt. Das rohe Produkt wurde auf Silika chromatographiert, unter Verwendung von 40% EtOAc in Hexanen eluiert.
  • Beispiel 527C
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-dimethylaminopropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu 400 mg (0,663 mmol) der Verbindung von Beispiel 527B in 4 ml absolutem EtOH wurde 1,2 ml 2,0 Mischung Me2NH in THF hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 50°C für 3 Stunden erhitzt, dann bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, dann rekonzentriert aus CH3CN, um das meiste von Trimethylamin zu entfernen. Das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 9:1 CH2Cl2:MeOH über ungefähr 20 ml Silikagel, um den Ethylester zu ergeben. Das Produkt wurde in eine Lösung von Ethanol und wässeriges 2,5 N Natriumhydroxid aufgelöst und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert; die wässerige Schicht wurde auf einen pH 4 mit 1 N H3PO4 angesäuert und das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.07 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.53 (m, 2H). MS (DCI/NH3) at m/e 540 (M + H)+. Anal calcd for C30H41N3O6·2.95TFA: C, 49.22. H, 5.06. N, 4.80. Found: C, 49.16; H, 5.11; N, 4.62.
  • Beispiel 528
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-trimethylammoniopropyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 527C, unter Substitution von wässerigem Me3N für Me2NH.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.91 (m, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.13 (s, 9H), 3.18 (s, rotamer), 3.20 (m, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.03 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.62 (m, 2H). MS (DCI/NH3) at m/e 554 (M + H)+. Anal calcd for C31H44N3O6·0.1H2O·1.65TFA: C, 47.25. H, 4.96. N, 4.32. Found: C, 47.25; H, 4.74; N, 4.75.
  • Beispiel 529
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-aminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 529A
  • N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-amin
  • Eine Lösung von 8,1 g (110 mmol) n-Butylamin und 8,6 g Butyrolacton in 50 ml Toluen wurde erlaubt unter Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre für 50 Stunden erhitzt zu werden. Die flüchtigen Bestandteile von Lösungsmitteln wurden in vakuo entfernt. Zu einer Lösung von 3,18 gm (20 mmol) des resultierenden N-Butyl-4-hydroxybutyramid in 50 ml Toluen wurde 120 ml (120 mmol) DIBAL (25 Gewichtsprozent) hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Rühren bei 70°C für 18 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf 0°C wurde die Reaktion mit Methanol gekühlt (1/3 Menge von DIBAL Lösung wurde verwendet), gefolgt durch den Zusatz von gesättigter Lösung von Rochelle's Salz. Die Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert; die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
  • Beispiel 529B
  • N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-chloracetamid
  • Pyridin (2 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 0,58 gm (4 mmol) N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-amin in 10 ml EtOAc hinzugefügt. Zu dieser Lösung von 0,769 gm (4,5 mmol) Chloressigsäureanhydrid wurde in kleinen Anteilen hinzugefügt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt für 5 Stunden bei 0°C gerührt zu werden und dann wurde erlaubt auf Raumtemperatur erwärmt zu werden. Bicarbonat wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde mit EtOAc extrahiet. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Beispiel 529C
  • Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 523C, wurde N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl-chloracetamid mit Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat gekoppelt. Das rohe Produkt wurde auf Silikagel chromatographiert.
  • Beispiel 529D
  • Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-brombutyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Zu der Lösung von 0, 180 gm (0, 33 mmol) der Verbindung von Beispiel 529C in 2 ml DMF wurde 0,086 gm (1 mmol) Lithiumbromid und 0,120 ml (0,66 mmol) PBr3 hinzugefügt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt bei 0°C für 2 Stunden gerührt zu werden und langsam auf Raumtemperatur erwärmt zu werden. Bicarbonat wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das rohe Material wurde durch Säul gereinigt.
  • Beispiel 529E
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-aminobutyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,135 gm (0,21 mmol) der Verbindung von Beispiel 529D in 2 ml DMF wurde 0,1 gm Natriumazid hinzugefügt. Der Reaktion wurde erlaubt bei Raumtemperatur für 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt zu werden. Nach Zusatz von Wasser, wurde das Produkt in EtOAc extrahiert. Das rohe Produkt (117 mg) wurde in 10 ml Ethanol unter Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Zu diesen 45 mg 10% Pd/C Katalysator wurde der Stickstoff aus dem Reaktionkolben hinzugefügt und verdampft und mit Wasserstoff, durch Ersetzen eines Ballons gefüllt mit Wasserstoff, zu spülen. Der Reaktion wurde erlaubt für 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt zu werden und wurde durch Filtern durch einen Celitekissen aufgearbeitet. Das Produkt wurde in einer Lösung von Ethanol und wässeriges 2,5 N Natriumhydroxid aufgelöst und für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und Wasser wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert; die wässerige Schicht wurde auf einen pH 4 mit 1 N H3PO4 angesäuert und das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10–1.65 (m, 6H), 2.85–2.95 (m, 2H), 3.00–4.10 (m, 14H), 5.50 (d, J = 3 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7.00–7.06 (m, 3H), 7.45–7.55 (m, 2H). MS (DCI/NH3) at m/e 526 (M + H)+. Anal calc'd for C29H39N3O6·2.2TFA: C, 51.75; H, 5.35; N, 5.41. Found: C, 51.75; H, 5.31; N, 5.30.
  • Beispiel 530
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 529D, die das Verfahren von Beispiel 527D verwendet.
    1H NMR (CD3ΟD, 300 MHz) δ 0.90 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1.1–1.75 (m, 8H), 2.75 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.0–4.25 (m, 16H), 5.97 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.02–7.08 (m, 3H), 7.49–7.56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) at m/e 554 (M + H)+. Anal calc'd for C31H43N3O6·2.1TFA: C, 53.31; H, 5.73; N, 5.30. Found: C, 53.50; H, 5.38; N, 5.34.
  • Beispiel 531
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-pyridyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 531A
  • N-Butyl-N-(3-pyridyl)-amin
  • Zu einer Lösung von 941 mg (10 mmol) 3-Aminopyridin und 0,9 ml Butyraldehyd in 30 ml CH3OH wurde 10 ml Eisessigsäure hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann wurde die Reaktion mit einem Eisbad gekühlt und 650 mg (10,3 mmol) von Natriumcyanoborhydrid wurde hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion wurde für 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 300 ml 0,67 Mischung NaOH (wässerig) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (1 × 50 ml) zurückextrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie isoliert, unter Elution mit 3:1 Ethylacetat:Hexanen, um 1,18 fg (79%) eines farblosen Feststoffs zu ergeben.
  • Beispiel 531B
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-pyridyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 531A reagierte gemäß den Verfahren von Beispiel 523, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15–1.99 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1, 4.7 Hz, 8.1H), 7.58 (m, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 12.24 (bs, 1H). MS (DCI/NH3) at m/e 532 (M + H)+. Anal calcd for C30H33N3O6·0.1H3PO4: C, 66.55. H, 6.20. N, 7.76. Found: C, 66.59; H, 6.06; N, 7.60.
  • Beispiel 532
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-aminomethylphenyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Beispiel 532A
  • N-Butyl-N-(3-hydroxymethylphenyl)-amin
  • Zu einer Lösung von 3,69 g (30 mmol) 3-Aminobenzylalkohol in 20 ml DMSO wurde 3,78 g (45 mmol) festes NaHCO3 und 2,91 ml (27 mmol) 1-Brombutan hinzugefügt. Der Reaktion wurde erlaubt bei 50°C für 18 Stunden (über Nacht) gerührt zu werden. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 250 ml Wasser aufgearbeitet und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Wasser wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen.
  • Beispiel 532B
  • N-Butyl-N-(3-hydroxymethylphenyl)-bromacetamid
  • Zu einer Lösung von 3,92 g (19,2 mmol) der Verbindung von Beispiel 532A in 20 ml Toluen wurde 2,42 ml (30 mmol) Pyridin hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt; 4,025 gm (20,0 mmol) Bromacetylbromid (verdünnt mit 5 ml Toluen) wurde in tropfenweiser Form hinzugefügt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt für 5 Stunden bei 0°C gerührt zu werden und dann wurde eralbut bei Raumtemperatur erwärmt zu werden. Gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurde hinzugefügt und die Mischung wurde stark für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert; die organische Schicht wurde mit 1 N H3PO4, Wasser und Salzlösung gewaschen.
  • Beispiel 532C
  • Ethyl trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-chlormethylphenyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 523C, wurde N-Butyl-N-(3-hydroxymethylphenyl)-bromacetamid mit Ethyl 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat gekoppelt. Das rohe Produkt (129 mg) wurde in 0,5 ml DMF aufgelösung und auf 0° C gekühlt; 19 mg LiCl wurde hinzugefügt, gefolgt durch 85 μl Thionylchlorid. Der Mischung wurde erlaubt für 30 Minuten gerührt zu werden; Wasser wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
  • Beispiel 532D
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-aminomethylphenyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 532C (182 mg) wurde in 1 ml DMF aufgelöst. Zwei Tropfen von Wasser wurden hinzugefügt, gefolgt durch 126 mg (2,0 mmol, 6,5 Äqu.) Natriumazid. Die resultierende Lösung wurde bei 115°C für 3 Stunden erhitzt. Wasser wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
  • Beispiel 532E
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-aminomethylphenyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • In einen 50 ml Rundhalskolben 0,090 gm Zinn(II)chlorid wurde in 1 ml Acetonitril suspendiert. Triethylamin (0,2 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt durch 0,19 ml Thiophenyl; die Reaktionsmischung wechselte zu gelb. Der Reaktionskolben wurde auf 0°C in Eisbad gekühlt; eine Lösung von 0,185 gm der Verbindung von Beispiel 532D in 2 ml Acetonitril wurde hinzugefügt. Der Mischung wurde erlaubt für 30 Minuten gerührt zu werden. Ether (10 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt durch den Zusatz von 10 ml 2 N HCl. Der wässerige Extrakt wurde mit 4 N NaOH angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das rohe Produkt wurde in einer Lösung von Ethanol und wässeriges 2,5 N Natriumhydroxid aufgelöst und für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert und Wasser wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert; die wässerige Schicht wurde zu einem pH 4 mit 1 N H3PO4 angesäuert und das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.15–1.45 (m, 4H), 3.40–4.20 (m, 14H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.97–7.20 (m, 5H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) at m/e 560 (M + H)+. Anal calcd for C32H37N3O6·4.2TFA: C, 46.72; H, 4.00; N, 4.05. Found: C, 46.66; H, 4.06; N, 4.00.
  • Beispiel 533
  • trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3-trimethylammoniomethylphenyl)amino)carbonylmthyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,128 gm der Verbindung von Beispiel 532C in 0,5 ml Methanol, wurde 0,25 ml einer wässerigen Lösung von Trimethylamin hinzugefügt. Der Mischung wurde erlaubt bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre für 4 Stunden gerührt zu werden. 1 N HCl wurde hinzugefügt; die wässerige wurde mit Ether gewaschen, um die organische Unreinheit zu extrahieren. Die wässerige Schicht wurde azeotropisch mit Toluen getrocknet und der Rückstand wurde unter hohem Vakuum getrocknet. Ertrag 0,115 gm.
    1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.15–1.40 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 3.35 (s, 9H), 3.40–3.80 (m, 10H), 4.47 (s, 2H), 6.00 (s, J = 3 Hz, 2H), 6.75–6.90 (m, 3H), 7.25–7.37 (m, 2H), 7.45–7.60 (m, 3H). MS (DCI/NH3) at m/e 602 (M + H)+.
  • Beispiel 534
  • (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure
  • Beispiel 534A
  • Ethyl (3-Fluor-4-methoxy)benzoylacetat
  • Natriumhydrid (17 g einer 60% Suspension in Mineralöl) wurde dreimal mit Toluen gewaschen. Der Puder wurde in 138 ml Toluen suspendiert und 35 ml Diethylcarbonat wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 90°C erhitzt und eine Lösung von 25 g 3-Fluor-4-methoxyacetophenon und 50 ml Diethylcarbonat in 50 ml Toluen wurde tropfenweise hinzugefügt. Erwärmen wurde für 30 Minuten fortgesetzt, dann wurde die Reaktion bei Raumtemperatur gekühlt. Eine Lösung von 50 ml konzentriertem HCl in 75 ml Eiswasser wurde langsam hinzugefügt und die Mischung wurde gerührt. Die Mischung wurde mit Toluen extrahiert; die kombinierten organischen Extrakte wurde mit Salzlösung und Bicarbonatlösungen gewaschen. Das Produkt wurde über Na2SO4 getrocknet und mit künstlicher Kohle entfärbt, um 34,5 g (97%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 534B
  • Ethyl 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Verbindung von Beispiel 534A (12,5 g) und 5-(Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol (13,1 g, 20% Überschuß) wurde in einer Mischung von 75 ml THF und 13 ml iPrOH suspendiert. DBU (0,25 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Ein zusätzliches 0,1 g DBU wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt; Toluen wurde hinzu gefügt, weiter mit Salzlösung enthaltend 3 ml konzentriertem HCl. Die Mischung wurde zweimal mit Toluen extrahiert, die organischen Verbindungen wurden über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde auf Silikagel entflammt, unter Verwendung von CH2Cl2 eluiert. Ertrag 75%. Dieses Material (17,4 g) wurde kombiniert mit 35 g Raney Nickel (gewaschen) in 250 ml EtOAc. Die Mischung wurde unter 4 Atmosphären Wasserstoff für 18 Stunden geschüttelt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert; der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 4% EtOAc in CH2Cl2. Ertrag 10,13 g = 66%. Das Produkt wurde kombiniert mit 26 ml THF und 50 ml EtOH; 2,18 g NaBH3CN wurde hinzugefügt, weiter mit einer Spur von Bromcresol grün als Indikator. Eine Lösung von 1:2 konzentriertem Hcl/EtOH wurde tropfenweise hinzugefügt, um den pH bei grün-gelb aufrech zu erhalten; nach Farbbeständigkeit wurde die Reaktionsmischung für zusätzliche 20 Minuten gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt; der Rückstand wurde gerührt mit der Mischung von Toluen und KHCO3 Lösung. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silika gereinigt, unter Elution mit 2:1 EtOAc/Hexanen. Ertrag 5,92 g (58%) einer 2:1 Mischung von trans-trans- und cis-trans-Isomeren.
  • Beispiel 534C
  • Ethyl (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Zu dem racemischen Aminoster oben (15,0 g, 38,8 mmol), aufgelöst in 75 ml Methylenchlorid und in einem Eisbad gekühlt, wurde Boc-Anhydrid (0,30 g, 42,7 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung in vakuo konzentriert; der Rückstand wurde in 50 ml Ethanol aufgelöst und mit einer Lösung von 3, 75 g Natriumhydroxid in 19 ml Wasser behandelt. Die Lösung wurde erwärmt bias alles löslich ware. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung konzentriert und in 200 ml Wasser wieder aufgelöst. Dieses wurde mit 75 ml Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit 40 ml Wasser extrahiert. Die kombinierten wässerigen Phasen wurden mit 7,5 g Essigsäure angesäuert; die Mischung wurde bis ein Feststoff gebildet wurde, gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgelöst. Nach Trocknen mit Natriumsulfat, wurde die Lösung konzentriert und der Rückstand wurde aus 1:1 Ether:Hexan kristallisiert, um 15,99 g des Produkts zu ergeben. Smp. 200–203 (90% Ertrag). Die rohe Säure wurde in 80 ml Ethylacetat suspendiert und mit 4,00 g (33,1 mmol) von (S)-(–)-a-Methylbenzylamin suspendiert. Nach Erwärmen wurde die Säure aufgelöst, 80 ml Ether wurde hinzugefügt. Kratzen mit einem Glasstab verursachte, daß das Produkt kristallisierte. Die Feststoffe wurden gefiltert und mit Ether-Ethylacetatlösung gewaschen, um 8,22 g (81% Ertrag basieren auf 50% maximale Wiedergewinnung) von Salz zu ergeben, Smp. 165–168°C. Nach einer Rekristallisation, chiraler HplC Analyse, unter Verwendung einer Regis Whelk-O Säule, indiziert > 99,5% e.e. Das Salz wurde in 500 ml 36% HCl in Ethanol aufgelöst; ein weißer Feststoff wurde gebildet. Die resultierende Suspension wurde für 16 Stunden bei 52°C erhitzt. Nach Konzentrieren in vakuo, wurde der Rückstand mit Toluen kombiniert mit mit Kaliumbicarbonat in Wasser für 30 Minuten gerührt. Das Toluen wurde getrennt, getocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 33% Hexan-67% Ethylacetat, um 6,9 g (99%) des wieder gewonnenen Aminoesters zu ergeben.
  • Beispiel 534D
  • Ethyl (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)1-(2-(N-propylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
  • Die Verbindung von Beispiel 534C wurde in 1,2-Dibromethan (10 ml pro 1 g Ausgangsmaterial) wurde aufgelöst; Diisopropylethylamin (1 ml pro 1 g Ausgangsmaterial) und NaI (100 mg pro 1 g Ausgangsmaterial) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei 100°C für 1 Stunde gerührt. Toluen wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Bicarbonat gewaschen. Die Lösungsmittel wurden konzentriert und der resultierende schwarze Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 4:1 Hexan-EtOAc, um das N-(2-Bromethyl)pyrrolidin (85–92%) zu ergeben. Diese Verbindung wurde mit n-Propylamin (3,5 Äqu.) und NaI (10% durch Gewicht von Bromid) in Ethanol (5 ml pro 1 g Bromid) kombiniert und wurde bei 80°C für 2 Stunden erhitzt. Toluen wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Bicarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Mehr Toluen wurde hinzugefügt und in vakuo entfernt, um das primäre Amin zu befreien. Der Rückstand wurde in Heptan aufgelöst und filtriert, um eine kleine Menge von unlöslichem Material zu entfernen. Verdampfung des Lösungsmittels, ergab das gewünschte Produkt (86–93% Ertrag), das für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 534E
  • 1-Pentansulfonylchlorid
  • 1-Pentansulfonsäure, Natriumsalz (10 g, 57,5 mmol) wurde in einen 250 ml Rundhalskolben (erlaubte lichte Höhe) versetzt. Dhionylchlorid (20 ml) wurde hinzugefügt; Gasentwicklung und währenddessen wurde ein Feststoff gebildet. Die Mischung wurde bei 60°C für 3 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt; Toluen wurde hinzugefügt und in vakuo entfernt, um den Rückstand von SOCl2 zu entfernen. Der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen CH2Cl2 und Eiswasser; die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Destillation (Kp. 54–56°C @ 0,5 mm Hg) gereinigt, um ein klares Öl, 61% Ertrag zu ergeben.
  • Beispiel 534F
  • (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 534D (200 mg, 0,43 mmol) wurde in 5 ml CH3CN aufgelöst; 110 mg (2 Äqu.) N,N-Diisopropylethylamin und 72,8 mg (1,2 Äqu.) 1-Pentansulfonylchlorid wurden nacheinander hinzugefügt, der resultierenden Lösung wurde erlaubt bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt zu werden. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3 Lösung, 1 N H3PO4 und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft, um ein gelbliches Öl zu ergeben, welche durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, unter Elution mit 40% EtOAc/Hexan, um 220 mg des Produkts (85%) zu ergeben. Dieser Ester wurde in 5 ml EtOH aufgelöst, zu welchem NaOH (46 mg, 3 Äqu.) Lösung in 2 ml H2O hinzugefügt wurde. Diese Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert, unter Verwendung niedrigen Erwärmens (< 40°C). Wasser (10 ml) und Ether (50 ml) wurde hinzugefügt; die Etherschicht wurde mit 5 ml Wasser extrahiert. Die kombinierte wässerige Mischung wurde zurück extrahiert mit Ether und dann mit Essigsäure neutralisiert. Diese Lösung wurde zweimal mit Ether extrahiert. Der Ether wurde getrocknet (Na2SO4) und in vakuo konzentriert. EtOAc (1 ml) und Ether (1 ml) wurde hinzugefügt, um das Produkt aufzulösen und Hexan wurde tropfenweise hinzugefügt um einen weißen Feststoff herzustellen. Der Feststoff wurde gesammelt und in vakuo getrocknet um 125 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 534H
  • (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure, Hydrochloridsalz
  • Das freie Amin wurde in iPrOH aufgelöst; ein schwacher Überschuß von HCl in iPrOH wurde hinzugefügt und die Lösung wurde in vakuo konzentriert. Mehr IPA wurde hinzugefügt und die Lösung wurde aufgesättigt. Das resultierende klebrige Material wurde mit Ether über Nacht gerührt, um einen weißen Puder zu ergeben, welcher durch Filtration gesammelt wurde und über Nacht in vakuo bei 60°C getrocknet wurde. Ertrag 95%.
  • Beispiel 535
  • Die Verbindungen in Tabelle 3C können hergestellt werden unter Verwendung von Verfahren, die in den obigen Beispielen dargestellt sind.
  • Tabelle 3C
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  • Figure 05040001
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  • Als ein Anzeichen dafür, daß die hierin beschriebenen Verbindungen durch die Bindung an Endothelinrezeptoren wirken, wurden die Verbindungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit Endothelin von seinem Rezeptor zu verdrängen bewertet.
  • Bindungsassay
  • ETA Rezeptor
  • Herstellung von Membranen aus MMQ Zellen:
  • MMQ[MacLeod/MacQueen/Login Zell-Linie (Prolactin-sezernierende Rattenhypophysenzellen)]-Zellen von 150 ml Kulturfläschchen wurden durch Zentrifugation (1000 × Gewichtsprozent für 10 Min.) gesammelt und dann in 25 ml von 10 mM Hepes (pH 7,4), das 0,25 M Saccharose und Proteaseinhibitoren enthielt [3 mM EDTA, 0,1 mM PMSF und 5 μg/ml Pepstatin A] durch einen Mikroultraschallzellsprenger (Kontes) homogenisiert. Die Mischung wurde bei 1000 × Gewichtsprozent für 10 Min. zentrifugiert. Der Überstand wurde gesammelt und bei 60,000 × Gewichtsprozent für 60 Min. zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in 20 mM Tris, pH 7,4, welches die obigen Proteaseinhibitoren enthielt, resuspendiert und wieder zentrifugiert. Das endgültige Pellet in 20 mM Tris, pH 7,4, welches Proteaseinhibitoren enthielt, resuspendiert und bei –80°C gelagert, bis zur Verwendung. Der Proteingehalt wurde durch den Bio-Rad Farbstoff-bindenden Proteinassay bestimmt.
  • [125I]ET-1 Bindung an Membranen:
  • Bindungsassays wurden in 96-Auskerbungen Mikrotiterplatten, die mit 0,1% BSA vorbehandelt waren, durchgeführt. Membranen, die aus Zellen präpariert wurden, wurden ~100-fach in Puffer B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4, mit 0,2% BSA, 0,1 mM PMSF, 5 μg/ml Pepstatin A, 0,025% Bacitracin, und 3 mM EDTA) auf eine Endkonzentration von 0,2 mg/ml von Protein verdünnt. In Konkurrenzstudien wurden Membranen (0,02 mg) inkubiert mit 0,1 nM von [125I]ET-1 in Puffer B (Endvolumen: 0,2 ml) in der Anwesenheit von ansteigenden Konzentrationen von unmarkiertem ET-1 oder einer Testverbindung für 4 Stunden bei 25°C. Nach der Inkubation wurden ungebundene Liganden von gebundenen Liganden abgetrennt durch ein Vakuumfiltrationsverfahren unter Verwendung von Glasfaserfilterstreifen in PHD Zellerntern (Cambridge Technology, Inc., MA), gefolgt von Waschen der Filterstreifen mit Salzlösung (1 ml) für drei Minuten. Nicht spezifische Bindung wurde bestimmt in der Anwesenheit von 1 μM ET-1. Die Daten sind in Tabelle 4 gezeigt. Die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration von 1 mM wird gezeigt. Die Daten zeigen, daß die Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, an den Endothelinrezeptor binden.
  • Tabelle 4 Bindungdaten
    Figure 06340001
  • Figure 06350001
  • Figure 06360001
  • Figure 06370001
  • Figure 06380001
  • Figure 06390001
  • Figure 06400001
  • Als eine weitere Demonstation der Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen als funktionelle Antagonisten von Endothelin, wurde die Fähigkeit der beschriebenen Verbindungen die ET-1-induzierte Phosphatidylinositolhydrolyse zu hemmen, gemessen.
  • Bestimmung der Phosphatidylinositol (PI) Hydrolyse
  • MMQ Zellen (0,4 × 106 Zellen/ml) wurden mit 10 μCi/ml von [3H]Myo-Inositol in PRMI für 16 Stunden markiert. Die Zellen wurden mit PBS gewaschen, dann mit Puffer A, welcher Proteaseinhibitoren enthielt und 10 mM LiCl für 60 Minuten inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Testverbindungen für 5 Minuten inkubiert und dann mit 1 nM ET-1 herausgefordert. Die ET-1 Herausforderung wurde beendet durch die Zugabe von 1,5 ml von 1:2 (v/v) Chloroform-Methanol. Die Gesamtinositolphosphate wurden extrahiert nach der Zugabe von Chloroform und Wasser, um die endgültigen Verhältnisse von 1:1:0,9 (v/v/v) Chloroform-Methanol-Wasser wie durch Berridge beschrieben (Biochem. J. 206 587–595 (1982)) zu ergeben. Die obere wässerige Phase (1 ml) wurde zurückgehalten und ein kleiner Teil (100 μl) wurde gezählt. Der Rest der wässerigen Probe wurde analysiert durch Batch-Chromatographie unter Verwendung des Anion-Austauscherharzes AG1-X8 (Bio-Rad). Die IC50 ist die Konzentration von Testverbindung, die erforderlich ist, um den ET-induzierten Anstieg im PI Umsatz (turnover) um 50% zu hemmen. Die Ergebnisse der obigen Studie zeigen klar, daß die Verbindungen als funktionelle ET Antagonisten wirken.
  • Tabelle 5 Phosphatidylinositol-Hydrolyse
    Figure 06420001
  • Tabelle 6
  • ETA/ETB Selektivität
  • MMQ Zellen, Schweinekleinhirngewebe (dafür bekannt, daß sie ETB Rezeptoren enthalten) und chinesische Hamsterovarialzellen (CHO), die permanent mit dem menschlichen ETA oder ETB Rezeptor transfiziert waren, wurden homogenisiert in 25 ml von 10 mM Hepes (pH 7,4), welches 0,25 M Saccharose und einen Proteaseinhibitor enthielt [50 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, 5 μg/ml Pepstatin A und 0,025 Bacitracin] unter Verwendung eines Mikroultraschallzellsprengers homogenisiert. Die Mischung wurde bei 1000 × g für 10 Min. zentrifugiert. Der Überstand wurde gesammelt und bei 60,000 × g für 60 Min. zentrifugiert. Das Pärzipitat wurde in 20 mM Tris, pH 7,4, welches Proteaseinhibitor enthielt, resuspendiert und wieder zentrifugiert. Das endgültige Membranpellet wurde in 20 mM Tris, pH 7,4, welches Proteaseinhibitoren enthielt, resuspendiert und bei –80°C bis zur Verwendung gelagert. Der Proteingehalt wurde bestimmt durch den Bio-Rad Farbstoff-bindenden Proteinassay.
  • Bindungsassays wurden durchgeführt in 96-Auskerbungen Mikrotiterplatten, die mit 0,1% BSA vorbehandelt waren. Membranen, die aus Zellen präpariert wurden, wurden ~100-fach in Puffer B verdünnt (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4 mit 0,2% BSA, 0,1 mM PMSF, 5 μg/ml Pepstatin A, 0,025% Bacitracin und 50 mM EDTA) auf eine Endkonzentration von 0,2 mg/ml von Protein. In Konkurrenzbindungsstudien wurden Membranen (0,02 mg) mit 0,1 nM von [125I]ET-1 inkubiert (für ETA Assay in MMQ oder CHO Zellen, transfiziert mit menschlichem ETA Rezeptor) oder [125I]ET-3 (für ETB Assay in Schweinekleinhirn- oder CHO-Zellen transfiziert mit menschlichem ETB Rezeptor) in Puffer B (Endvolumen: 0,2 ml) in der Anwesenheit von ansteigenden Konzentrationen der Testverbindung für 3 Stunden bei 25°C. Nach der Inkubation wurden ungebundene Liganden von gebundenen Liganden abgetrennt durch ein Vakuumfiltrationsverfahren unter Verwendung von Glasfaserfilterstreifen in PHD Zellerntern (Cambridge Technology, Inc., MA) wobei die Filterstreifen drei mal mit Salzlösung (1 ml) gewaschen wurden. Die nicht spezifische Bindung wurde bestimmt in der Anwesenheit von 1 μM ET-1. IC50 Werte wurden berechnet unter Verwendung eines Durchschnitts von mindestens zwei unterschiedlichen Bedingungen. Die Daten zeigen die Selektivität der Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, bei der Bindung an die Endothelinrezeptoren.
  • Tabelle 6
    Figure 06430001
  • Figure 06440001
  • Figure 06450001
  • Bestimmung der Plasmaproteinbindung
  • Eine Vorratslösung der Testverbindung in 50% Ethanol (2 mg/ml) wurde 10× in PBS verdünnt. Eine 0,4 ml Probe dieser sekundären Vorratslösung wurde zu 3,6 ml frischem Plasma hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Eine 1 ml Probe dieser Inkubationsmischung wurde zu einem Centrifree Ultrafiltrationsröhrchen überführt. Die Probe wurde in einem Rotor mit fixierten Bechern für ungefähr 2 Min. zentrifugiert und das Filtrat wurde verworfen. Die Probe wurde für wiederum 15–30 Min. zentrifugiert. Eine 100 μl Probe des Ultrafiltrats wurde in eine mikro HPLC Probenviole überführt, die 150 ml HPLC mobiler Phase enthielt, und gründlich gemischt. Eine 50 μl Probe wurde eingespritzt und die Konzentration des Arzneistoffs in dem Ultrafiltrat wurde durch HPLC Analyse bestimmt, verglichen mit einer Standardprobe, die identisch in der Abwesenheit von Plasma hergestellt wurde. Ultrafiltratkonzentrationen werden aus einer Kalibrationskurve berechnet. Die Proteinbindung wird berechnet gemäß folgender Gleichung: %PB = [1 – (Cu/Ci)]·100%worin Cu die Ultrafiltratkonzentration ist, und Ci ist die anfängliche Plasmakonzentration. Daten:
    Beispiel Nr. 43 > 99,5%
    Beispiel Nr. 532 96,8%
    Beispiel Nr. 533 82,6%
  • Die Fähigkeit der Verbindungen den Blutdruck zu senken kann gezeigt werden, gemäß dem Verfahren, die in Matsumura, et al., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) und Takata, et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10 131 (1983) beschrieben sind.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen kongestive Herzinsuffizienz zu behandeln kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Myokardischämie zu behandeln kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren, das in Watanabe, et al., Nature 344 114 (1990) beschrieben ist.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Koronarangina zu behandeln kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren, beschrieben in Heistad, et al., Circ. Res. 54 711 (1984).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen cerebralen Vasospasmus zu behandeln kann gezeigt werden gemäß den Verfahren beschrieben in Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 1987) oder Matsumura, et al., Life Sci. 49 841–848 (1991).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen cerebrale Ischämie zu behandeln kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Hara et al., European. J. Pharmacol. 197: 75–82 (1991).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen akutes Nierenversagen zu behandeln kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen chronische Niereninsuffizienz zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren, beschrieben in Benigni, et al., Kidney Int. 44 440–444 (1993).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Magengeschwüre zu behandeln kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Wallace, et al., Am. J. Physiol. 256 G661 (1989).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Cyclosporin-induzierte Nephrotoxizität zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Endotoxin-induzierte Toxizität (Schock) zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren, das in Takahashi, et al., Clinical Sci. 79 619 (1990) beschrieben ist.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Asthma zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Potvin und Varma, Can. J. Physiol. und Pharmacol. 67 1213 (1989).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Transplantations-induzierte Atherosklerose zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren, beschrieben in Foegh, et al., Atherosclerosis 78 229–236 (1989).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Atherosklerose zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß den Verfahren beschrieben in Bobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) und Chobanian, et al., Hypertension 15 327 (1990).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen LPL-verwandte Lipoproteinerkrankungen zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44 1431–1436 (1992).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen proliferative Erkrankungen zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß den Verfahren beschrieben in Bunchman ET und CA Brookshire, Transplantation Proceed. 23 967–968 (1991); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840–846 (1993); und Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867–1871 (1991). Proliferative Erkrankungen schließen glatte Muskelproliferation, sytemische Sklerose, Leberzirrhose, posttraumatische Lungeninsuffizienz, idiopathische Cardiomyopathie, Lupus Erythematosus, diabetische Retinopathie oder andere Retinopathien, Psoriasis, Skleroderma, Prostatahyperplasie, Herzhyperplasie, Restenose nach arterieller Verletzung oder andere pathologische Stenosen von Blutgefäßen ein.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen akuten oder chronischen pulmonalen Hochdruck zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Bonvallet et al., Am. J. Physiol. 266 H1327 (1994). Pulmonaler Hochdruck kann assoziiert sein mit kongestiver Herzinsuffizienz, Mitralklappenstenose, Emphysem, Lungenfibrose, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), aktuem Atemwegssyndrom (ARDS), Höhenkrankheit, Aussetzung gegenüber Chemikalien oder kann ideopatisch sein.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen die Plättchenaggregation und Thrombose zu behandeln kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in McMurdo et al. Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Krebserkrankungen zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Vefahren beschrieben in Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867 (1991).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen IL-2 (und andere Cytokin-) vermittelte Cardiotoxizität und Gefäßpermeabilitätserkrankungen zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Klemm et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 92 2691 (1995).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen die Nociception zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Colitis zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Hogaboam et al (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261–269).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Ischämie-Reperfusionsverletzung bei der Nierentransplantation zu behandeln, kann gezeigt werden gemäß dem Verfahren beschrieben in Aktan et al (Transplant Int 1996, 9, 201–207).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen Angina, pulmonalen Hochdruck, Raynauds Erkrankung und Migräne zu behandeln, kann gezeigt werden, gemäß dem Verfahren beschrieben in Ferro und Webb (Drugs 1996, 51, 12–27).
  • Die Verbindungen können in der Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glacerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch können die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen quaternisiert werden mit solchen Wirkstoffen, wie Niederalkylhalogeniden, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchlorid, Bromiden und Jodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie zum Beispiel Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, Bromiden und Jodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl und Phenethylbromiden und anderen. Wasser oder Öl-lösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
  • Beispiele für Säuren, welche verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren ein, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure.
  • Basische Additionssalze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden oder separat durch Reagieren der Carbonsäurefunktion mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder mit Ammoniak, oder einem organischen primären, sekundären oder teriären Amin. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Kationen, basierend auf den Alkali- und Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminiumsalze und dergleichen, ebenso wie nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium, und Aminkationen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere repräsentative organische Amine, die nützlich sind, für die Bildung von Basenadditionssalzen, schließen Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen ein.
  • Die Verbindungen sind nützlich zur Antagonisierung von Endothelin in einem menschlichen oder anderen Säugetier. Zusätzlich sind die Verbindungen nützlich (in einem Menschen oder anderen Säugetier) für die Behandlung von Hypertonie, akutem oder chronischem pulmonalen Hochdruck, Raynauds Erkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Reperfusionsverletzung, Koronarangina, cerebraler Ischämie, cerebralem Vasospasmus, chronischem oder akutem Nierenversagen, Magengeschwür ausgelöst durch nichtsteroidale Antirheumatika, Cyclosporin-induzierte Nephrotoxizität, Endotoxin-induzierte Toxizität, Asthma, fibrotische oder proliferative Erkrankungen, einschließlich glatter Muskelproliferation, systemischer Sklerose, Leberzirrhose, posttraumatische Lungeninsuffizienz, idiopathische Cardiomyopathie, Lupus Erythematosus, diabetische Retinopathie oder andere Retinopathien, Psoriasis, Skleroderma, Prostatahyperplasie, Herzhyperplasie, Restenose nach arterieller Verletzung oder andere pathologische Stenosen von Blutgefäßen, LPL-verwandte Lipoproteinerkrankungen, Transplantations-induzierte Atherosklerose oder Atherosklerose im allgemeinen, Plättchenaggregation, Thrombose, Krebserkrankungen, Prostatakrebs, IL-2 und andere Cytolin-vermittelte Cardiotoxizitäts- und Permeabilitätserkrankungen, und Nociception, insbesondere Behandlung von Knochenschmerz, der mit Knochenkrebs in Zusammenhang steht.
  • Die gesamte tägliche Dosierung, die einem Wirt in einzelner oder geteilten Dosierungen verabreicht wird, kann in Mengen sein, wie zum Beispiel von 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht täglich und üblicher 0,1 bis 100 mg/kg für die orale Verabreichung oder 0,01 bis 10 mg/kg für die parenterale Verabreichung. Dosiereinheitszusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen.
  • Die Menge an aktivem Inhaltsstoff, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierform zu erzeugen, wird abhängig von dem behandeltem Wirt und der speziellen Verabreichungsart variieren.
  • Es wird jedoch verstanden werden, daß der spezifische Dosierspiegel für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Krankheit, die therapiert wird.
  • Die Verbindungen können oral, parenteral, sublingual, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosiseinheitsformulierungen verabreicht werden, die konventionelle nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, wie gewünscht, enthalten. Die toxische Verabreichung kann auch die Verwendung von transermaler Verabreichung wie zum Beispiel transermale Pflaster oder Iontophoresevorrichtungen einschließen. Der Ausdruck parenteral, wie hierin verwendet, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder Infusionstechniken ein.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können formuliert werden gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Propandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringerlösung, und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise verwendet als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium. Für diesen Zweck kann jedes reine fette Öl verwendet werden, einschließlich syntetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren wie zum Beispiel Ölsäure Verwendung in der Herstellung von injektabilia.
  • Suppositorien für die rektale Verabreichung des Arzneistoffs können hergestellt werden durch Mischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglykolen, welche bei üblichen Temperaturen fest sind, aber flüssig bei der rektalen Temperatur, und daher in dem Rektum schmelzen werden und daher in dem Rektum schmelzen werden und den Arzneistoff freisetzen.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate einschließen. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt werden, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die keine interten Verdünnungsmittel sind, zum Beispiel Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich hergestellt werden mit magensaftresistenten Beschichtungen.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe umfassen, wie zum Beispiel Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, und Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Die Verbindungen können auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es im Fachgebiet bekannt ist, sind Lipsome im allgemeinen abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden durch mono- oder multilamellar hydrierte Flüssigkristalle gebildet, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisiserbare Lipid, das in der Lage ist, Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu dem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und Phospharidylcholine (Lecithine), sowohl natürlich auch als synthetisch.
  • Verfahren, um Liposome zu bilden, sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Eine repräsentative feste Dosierform, zum Beispiel eine Tablette oder eine Kapsel, umfaßt folgendes:
    Verbindung der Erfindung: 35% m/m
    Stärke, vorgelatinisiert, NF 50% m/m
    mikrokristalline Zellulose, NF 10% m/m
    Talkum, Pulver, USP 5% m/m
  • Während die Verbindungen als der einzige aktive pharmazeutische Wirkstoff verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem oder mehreren kardiovaskulären Wirkstoffen, unabhängig gewählt aus der Gruppe von Diuretika, Adrenolytika, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblockern, Renininhibitoren, Angiotensin-Umwandlungsenzym (ACE) Inhibitoren, Angiotensin II Antagonisten, Kaliumkanalaktivatoren und anderen kardiovaskulären Wirkstoffen verwendet werden.
  • Repräsentative Diuretika schließen Hydrochlorothiazid, Chlorthiazid, Acetazolamid, Amilorid, Bumetanid, Benzthiazid, Ethacrynsäure, Furosemid, Indacrinon, Metolazon, Spironolacton, Triamteren, Chlorthalidon und dergleichen ein, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Repräsentative Adrenolytika schließen Phentolamin, Phenoxybenzamidn, Prazosin, Terazosin, Tolazin, Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol, Timolol, Carteolol und dergleichen ein, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Repräsentative Vasodilatatoren schließen Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Nitroprussid und dergleichen in oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Repräsentative Kalziumkanalblocker schließen Amrinon, Bencyclan, Diltiazem, Fendilin, Flunarizin, Nicardipin, Nimodipin, Perhexilen, Verapemail, Gallopamil, Nifedipin und dergleichen ein, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Repräsentative Renininhibitoren schließen Enalkiren, Zankiren, RO 42-5892, PD-134672 und dergleichen ein, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Repräsentative Angiotensin II Antagonisten schließen DUP 753, A-81988 und dergleichen ein.
  • Repräsentative ACE Inhibitoren schließen Captopril, Enalapril, Lisinopril und dergleichen ein, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Repräsentative Kaliumkanalaktivatoren schließen Pinacidil und dergleichen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
  • Andere repräsentative cardiovaskuläre Wirkstoffe schließen Sympatholytika, wie zum Beispiel Methyldopa, Clonidin, Guanabenz, Reserpin und dergleichen ein, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die derzeit offenbarten Verbindungen und der kardiovaskuläre Wirkstoff können bei der empfohlenen maximalen klinischen Dosierung oder bei niedrigeren Dosierungen verabreicht werden. Dosierspiegel der aktiven Verbindungen in den Zusammensetzungen können variiert werden, um eine gewünschte therapeutische Reaktion zu erhalten, abhängig von dem Verabreichungsweg, der Schwere der Krankheit und der Reaktion des Patienten. Die Kombination kann als getrennte Zusammensetzungen oder als eine einzelne Dosierform, die beide Wirkstoffe enthält, verabreicht werden.
  • Wenn sie als eine Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Wirkstoffe als separate Zusammensetzungen formuliert werden, welche zur selben Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten gegeben werden oder die therapeutischen Wirkstoffe können als eine einzelne Zusammensetzung gegeben werden.
  • Das vorhergehende ist lediglich veranschaulichend für die Erfindung, und soll die Erfindung nicht auf die offenbarten Verbindungen, Verfahren, Zusammensetzungen und Methoden einschränken. Variationen und Abänderungen, die für jemanden, der im Fachgebiet bewandert ist, offensichtlich sind, sollen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegen, welche in den angehängten Ansprüchen definiert ist.

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 06560001
    worin Z -C(R18)(R19)- oder -C(O)- ist, worin R18 und R19 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1-C15 Alkyl; R ist (a) -C(O)2-G, worin G Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, worin E Wasserstoff ist, C1-C15 Alkyl oder Arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, worin R17 C1-C15 Alkyl ist, (f) Alkylaminocarbonyl, (g) Dialkylaminocarbonyl, (h) Tetrazolyl, (i) Hydroxy, (j) Alkoxy, (k) Sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16, worin R16 C1-C15 Alkyl, Haloalkyl, Aryl oder Dialkylamino ist, (m) -S(O)2NHC(O)R16, worin R16 wie oben definiert ist,
    Figure 06560002
    Figure 06570001
    R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C15 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-Alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, Alkylsulfonylamidoalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkenyl, Alkylaminocarbonylalkenyl, Dialkylaminocarbonylalkenyl, Hydroxyalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl und (Raa)(Rbb)N-Rcc-, worin Raa Aryl oder Arylalkyl ist, Rbb ist Wasserstoff oder Alkanoyl, und Rcc ist Alkylen; R2 ist gewählt aus Aryl und Heterocyclus; R3 ist (a) R4-C(O)-R5-, R4-R5a-, R6-S(O)2-R7- oder R26-S(O)-R27-, worin R5 (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen, (iv) -N(R20)-R8- oder -R8a-N(R20)-R8- ist, worin R8 und R8a unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen und Alkenylen und R20 ist Wasserstoff, C1-C15 Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder (v) -O-R9- oder -R9a-O-R9-, worin R9 und R9a unabhängig gewählt sind aus Alkylen; R5a ist (i) Alkylen oder (ii) Alkenylen; R7 ist (i) eine kovalente Bidung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen oder (iv) -N(R21)-R10- oder -R10a-N(R21)-R10-, worin R10 und R10a unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen und Alkenylen und R21 ist Wasserstoff, C1-C15 Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Aryl oder Arylalkyl; R4 und R6 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) (R11)(R12)N-, worin R11 und R12 unabhängig gewählt sind aus (1) Wasserstoff, (2) C1-C15 Alkyl, (3) Haloalkyl, (4) Alkoxyalkyl, (5) Haloalkoxyalkyl, (6) Alkenyl, (7) Alkinyl, (8) Cycloalkyl, (9) Cycloalkylalkyl, (10) Aryl, (11) Heterocyclus, (12) Arylalkyl und (13) (Heterocyclus)alkyl, (14) Hydroxyalkyl, (15) Alkoxy, (16) Aminoalkyl, (17) Alkylaminoalkyl, (18) Dialkylaminoalkyl, und (19) Trialkylaminoalkyl (ii) C1-C15 Alkyl, (iii) Alkenyl, (iv) Alkinyl, (v) Cycloalkyl, (vi) Cycloalkylalkyl, (vii) Aryl, (viii) Arylalkyl, (ix) Heterocyclus, (x) (Heterocyclus)alkyl, (xi) Alkoxyalkyl, (xii) Hydroxyalkyl, (xiii) Haloalkyl, (xiv) Haloalkenyl, (xv) Haloalkoxyalkyl, (xvi) Haloalkoxy, (xvii) Alkoxyhaloalkyl, (xviii) Alkylaminoalkyl, (xix) Dialkylaminoalkyl, (xx) Alkoxy, und
    Figure 06600001
    worin z 0–5 ist und R7a ist Alkylen; R26 ist (i) C1-C15 Alkyl, (ii) Haloalkyl, (iii) Alkenyl, (iv) Alkinyl, (v) Cycloalkyl, (vi) Cycloalkylalkyl, (vii) Aryl, (viii) Arylalkyl, (ix) Heterocyclus, (x) (Heterocyclus)alkyl, (xi) Alkoxyalkyl oder (xii) Alkoxy-substituiertes Haloalkyl; und R27 ist Alkylen oder Alkenylen; (b) R22-O-C(O)-R23-, worin R22 eine Carboxyschutzgruppe oder Heterocyclus ist und R23 ist (i) eine kovalente Bindung, (ii) Alkylen, (iii) Alkenylen oder (iv) -N(R24)-R25-, worin R25 Alkylen ist und R24 ist Wasserstoff oder C1-C15 Alkyl, (c) C1-C15 Alkyl, (d) Alkenyl, (e) Alkinyl, (f) Cycloalkyl, (g) Cycloalkylalkyl, (h) Aryl, (i) Arylalkyl, (j) Aryloxyalkyl, (k) Heterocyclus, (l) (Heterocyclus)alkyl, (m) Alkoxyalkyl, (n) Alkoxyalkoxyalkyl, oder (o) R13-C(O)-CH(R14)- worin R13 Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist und R14 ist Aryl oder R15-C(O)-, worin R15 Amino, Alkylamino oder Dialkylamino ist; worin Cycloalkyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei oder drei Gruppen unabhängig gewählt aus C1-C15 Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, worin Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe gewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl und das Aryl kann wahlweise substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus C1-C15 Alkyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamino, Arylalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Carboxyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino, Cyanoalkoxy, (Heterocyclus)alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Phenyl und Tetrazolylalkoxy, oder Aryl kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein, und worin Heterocyclus alleine oder als Teil einer anderen Gruppe gewählt ist aus einem 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Sauerstoffatom; ein Schwefelatom; ein Stickstoff und ein Schwefelatom; ein Stickstoff und ein Sauerstoffatom; zwei Sauerstoffatome in nicht angrenzenden Positionen; ein Sauerstoff- und ein Schwefelatom in nicht angrenzenden Positionen; oder zwei Schwefelatome in nicht angrenzenden Positionen, worin der 5-gliedrige Ring 0–2 Doppelbindungen hat und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben 0–3 Doppelbindungen und die Stickstoffheteroatome können wahlweise quaternisiert sein; und worin Heterocyclus eine bicyclische Gruppe sein kann, in welcher irgendeiner der obigen heterocyclischen Ringe ankondensiert ist an einen Benzenring oder einen Cyclohexanring oder einen anderen heterocyclischen Ring; und der Heterocyclus kann wahlweise substituiert sein mit ein oder zwei Gruppen unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo, Alkylimino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aminoalkyl, Trialkylaminoalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO3H, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano und C1-C15 Alkyl, oder Heterocyclus kann N-geschützt sein; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Knochenschmerzen im Zusammenhang mit Knochenkrebs.
  2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der Heterocyclus gewählt ist aus Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Chinuclidinyl und Gruppen der folgenden Formel
    Figure 06620001
    worin X* -CH2- oder -O- ist, und Y* ist -C(O)- oder [-C(R'')2-]v, worin R'' Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist und v ist 1, 2 oder 3, wobei der Heterocyclus wahlweise substituiert ist wie in Anspruch 1 definiert.
  3. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung die folgende Formel hat
    Figure 06620002
    worin die Substituenten -R2, -R und -R1 in einer trans,trans-Beziehung existieren, und Z, R, R1, R2 und R3 sind wie darin definiert.
  4. Die Verwendung gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung trans,trans-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  5. Die Verwendung gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung (2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  7. Die Verwendung gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n-butyl)aminocarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  8. Die Verwendung gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung trans,trans-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  9. Die Verwendung gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung trans,trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(dibutylamino)carbonylmethyl]-pyrrolidin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
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