CZ253798A3 - Nové benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu - Google Patents

Nové benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu Download PDF

Info

Publication number
CZ253798A3
CZ253798A3 CZ982537A CZ253798A CZ253798A3 CZ 253798 A3 CZ253798 A3 CZ 253798A3 CZ 982537 A CZ982537 A CZ 982537A CZ 253798 A CZ253798 A CZ 253798A CZ 253798 A3 CZ253798 A3 CZ 253798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trans
lower alkyl
alkyl
haloalkyl
alkylene
Prior art date
Application number
CZ982537A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296660B6 (cs
Inventor
Martin Winn
Steven A. Boyd
Charles W. Hutchins
Hwan-Soo Jae
Andrew S. Tasker
Geldern Thomas W. Von
Jeffrey A. Kester
Bryan K. Sorensen
Bruce G. Szczepankiewicz
Kenneth J. Henry Jr.
Gang Liu
Steven J. Wittenberger
Steven A. King
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ253798A3 publication Critical patent/CZ253798A3/cs
Publication of CZ296660B6 publication Critical patent/CZ296660B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které jsou antagonisty endothelinu, způsobů jejich výroby, syntetických meziproduktů, používaných při těchto způsobech a způsobů a přípravků pro antagonizaci endothelinu.
Dosavadní stav techniky
Endothelin (ET) je peptid o 21 aminokyselinách, produkovaný endotelovými buňkami. ET je produkován enzymatickým štěpením vazby Trp-Val v prekursorovém peptidu velkém endothelinu (Big ET). Toto štěpení je vyvoláváno enzymem konvertujícím endothelin (ECE). Ukázalo se, že endothelin stahuje tepny a žíly, zvyšuje střední arteriální krevní tlak, snižuje výkon srdce, zvyšuje kontraktilitu srdce in vitro, stimuluje mitogenesi v buňkách vaskulárního hladkého svalstva in vitro, stahuje nevaskulární hladké svalstvo včetně morčecí průdušnice, proužků lidského močového měchýře a krysí dělohy in vitro, zvyšuje odpor dýchacích cest in vivo, vyvolává tvorbu žaludečních vředů, stimuluje uvolňování atriálního natriuretického faktoru in vitro a in vivo, zvyšuje plasmovou hladinu vasopressinu, aldosteronu a katecholaminů, inhibuje uvolňování reninu in vitro a stimuluje’ uvolňování gonadotropinů in vitro.
Ukázalo se, že vasokonstrikce je způsobena vazbou endothelinu na příslušné receptory na vaskulárním hladkém svalstvu (Nátuře 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Činidlo, které potlačuje produkci endothelinu, nebo činidlo, které se váže na endothelin nebo které inhibuje vazbu endothelinu na endothelinový receptor, by mělo příznivé účinky v různých terapeutických oblastech. Bylo totiž zjištěno, že protilátka proti endothelinu při intrarenální infusi zmírňuje nepříznivé účinky renální ischemie na • * 9 · · · • 9 9 9 9 · • ··· ······ • · · · · · ····· ·· *
-2renální vaskulární odpor a rychlost filtrace v glomerulách (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). Protilátka proti endothelinu dále zmírňovala nefrotoxické účinky intravenózně podávaného cyklosporinu (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) a zmenšovala rozsah infarktu v modelu infarktu myokardu, vyvolaného ligací koronárních tepen (Watanabe, etal., Nátuře 344 114 (1990)).
Clozel et al. (Nátuře 365: 759-761 (1993)) uvádějí, že Ro 46-2005, což je nepeptidický antagonista ET-A/B, zabraňuje post-ischemické renální vasokonstrikci u krys, zabraňuje snížení cerebrálního průtoku krve v důsledku subarachnoidální hemorrhagie (SAH) u krys a snižuje MAP při orální aplikaci u kotulů veverkovitých, io zbavených sodíku. Nedávno byl rovněž zaznamenán podobný účinek lineárního tripeptidického antagonisty ET-A, BQ-485, na světlost tepen po SAH (S.ltoh, T. Sasaki, K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe, a M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm.
, 195: 969-75 (1993). Tyto výsledky naznačují, že činidla, která antagonizují vazbu ET/ET receptor, budou poskytovat terapeutický účinek při uvedených chorobných stavech.
Činidla se schopností antagonizovat vazbu ET/ET receptor se ukázala účinnými v různých zvířecích modelech lidských onemocnění. Například Hogaboam et al (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269), ukázali, že antagonista endothelinového receptoru zmenšuje poškození v krysím modelu kolitidy. Aktan et 20 al (Transplant Int 1996, 9, 201-207) demonstrovali, že podobné činidlo zabraňuje ischemickému a reperfusnímu poškození při transplantaci ledviny. Podobné studie navrhovaly použití antagonistů endothelinu při léčbě angíny, plicní hypertense, Raynaudovy choroby a migrény. (Ferro a Webb, Drugs 1996, 51,12-27).
Abnormální hladiny endothelinu endothelinových receptorů se rovněž spojují 25 s různými chorobnými stavy včetně rakoviny prostaty (Nelson et al, Nátuře Medicine
1995, 1, 944-949), což ukazuje na úlohu endothelinu v patofysiologii těchto onemocnění..
Wu-Wong et al (Lfe Sciences 1996, 58, 1839-1847) ukázali, že jak endothelin, tak antagonisté endothelinu se pevně vážou na bílkoviny plasmy, například sérový albumin. Tato vazba na bílkoviny plasmy může snižovat účinnost antagonistů při inhibici působení endothelinu. Antagonisté endothelinu se sníženou vazbou na bílkoviny plasmy tedy mohou být účinnější než jejich pevně se vážící obdoby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I):
• · · ·
kde
Z je -C(R18)(Ri9)- nebo -C(O)- kde Ri8 a R19 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a nižšího alkylu; n je 0 nebo 1;
R je -(CH2)m-W kde m je celé číslo od 0 do 6 a W je (a) -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR-i7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, aryl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R-|6 kde R16 má výše uvedený význam,
• ·
R-i a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rcc- kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba substituenty R1 a R2 jsou jiné než vodík;
R3 je (a) R4-C(O)-R5-, R4-Rsa-, R6-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27kde R5 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, . . , (iii) alkenylen, (iv) -N(R2o)-R8- nebo -R8a-N(R20)-R8-, kde Rs a R8a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R20 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v)
-O-Rg- nebo -R9a-O-R9- kde Rg a R9a jsou nezávisle zvoleny z alkylenů;
Rsa je (i) alkylen nebo (ii) alkenylen;
R7 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo
-δ-
ον) -N(R2i)-Rio- nebo -R1Oa-N(R2i)-Rio- kde R10 a R10a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R21 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl;
R4 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (i) (Rn)(Ri2)N-kde Rn a R^jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) nižší alkyl, (3) haloalkyl, (4) alkoxyalkyl, (5) haloalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkinyl, (8) cykloalkyl, (9) cykloalkylalkyl, (10) aryl, (11) heterocyklus, (12) arylalkyl, (13) (heterocyklyl)alkyl, (14) hydroxyalkyl, (15) alkoxy, (16) aminoalkyl a (17) trialkylaminoalkyl,
25 (ii) (iii) nižší alkyl, alkenyl,
(iv) alkinyl,
(v) cykloalkyl,
(vi) cykloalkylalkyl,
30 (vii) aryl,
(viii) arylalkyl,
(ix) heterocyklus,
(X) (heterocyklyl)alkyl
(xi) alkoxyalkyl,
35 (xii) hydroxyalkyl,
(xiii) haloalkyl,
(xiv) haloalkenyl,
-6(b) (c) (d) (θ) (f) (g) (i) (j) (k) (I) (m) (n) (o)
(xv) haloalkoxyalkyl,
(xvi) haloalkoxy,
(xvii) alkoxyhaloalkyl,
(xviii) alkylaminoalkyl,
(xix) dialkylaminoalkyl,
(xx) alkoxy a
Z\ (CH2)z \ v
R7a' (xxi) o kde z je 0 až 5 a R7a je alkylen;
R26 je (i) nižší alkyl, (ii) haloalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vil) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl nebo (xii) alkoxysubstituovaný haloalkyl; a R27 je alkylen nebo alkenylen;
R22-O-C(O)-R23- kde R22 je chránící skupina karboxyskupiny nebo heterocyklus a R23 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R24)-R25- kde R25 je alkylen a R24 je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, . .
arylalkyl, aryloxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl nebo
R13-C(O)-CH(R14)kde R-|3 je amino, alkylamino nebo dialkylamino a R14 je aryl nebo R-I5-C(O)- kde R15 je amino, alkylamino nebo dialkylamino;
-7nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné provedení vynálezu představuje sloučenina obecného vzorce (II) r3
kde substituenty -R2, -R a -R-i existují ve vztahu trans,trans a Z, n, R, R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
Jiným výhodným provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II), kde n je 0 a Z je-CH2-.
Jiným výhodným provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) 15 nebo (II), kde n je 1 a Z je-CH2-.
Jiným výhodným provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, a R3 je R4-C(O)-R5-, R6-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27- kde R4, R5, R6, R7, R26 a R27 mají výše uvedený význam.
Jiným výhodným provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, a R3 je alkoxyalkyl nebo alkoxyalkoxyalkyl.
Výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo 25 (II), kde n je 0, Z je -CH2- a R3 je R4-C(O)-R5- kde R4 je (Rn)(Ri2)N-, jak je ----------definováno výše, a R5 je alkylen nebo R3 je R6-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27- kde R7 je alkylen, R27 je alkylen a Rg a R26 mají výše uvedený význam.
Jiným výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2- a R3 je R4-C(0)-N(R2o)-R8_ nebo
R6-S(0)2-N(R2i)-Rio- kde Rs a R10 jsou alkylen a R4, R6, R20 3 R21 mají výše uvedený význam.
··» · · *
-8Ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je tetrazolyl nebo -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny nebo R je tetrazolyl nebo R je
-C(O)-NHS(O)2R16 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-,
Rl a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný aryl kde arylem je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halo, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, (v) alkenyl, (vi) heterocyklyl (alkyl), (vii) arylalkyl, (viii) aryloxyalkyl, (ix) (N-alkanoyl-NalkyQaminoalkyl a (x) alkylsulfonylamidoalkyl, a R3 je R4-C(O)-Rs- kde R4 je (R-ii)(R-12)N- kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklus, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl a trialkylaminoalkyl, a R5 je alkylen; nebo R3 je R4-C(0)-N(R2o)-R8- nebo Rg-S(0)2-N(R2i)-Rio- kde R4 je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a Rg je nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, Rs a Ř10 jsou alkyleny a R20 a R21 jsou nižší alkyly; nebo R3 je Rg-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27- kde Rg je nižší alkyl nebo haloalkyl, R7 je alkylen, R26je nižší alkyl a R27 je alkylen.
Jiným ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R16 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrána ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) heterocyklyl (alkyl), (x) arylalkyl, (xi) aryloxyalkyl, (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný
1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl,
8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl,
4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je
R4-C(0)-N(R2o)-R8- nebo Rg-S(0)2-N(R2i)-Rio- kde Rg a R10 jsou alkyleny, R20 a
-9R21 jsou nižší alkyly, R4 je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a Rg je nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.
Jiným ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R16 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,
3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl,
4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyí,
3- fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl,
4- hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) heterocyklyl (alkyl), (x) arylalkyl, (xi) aryloxyalkyl, (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, nebo (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(Ri2)N-, kde R^ a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklus, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl a trialkylaminoalkyl.
Ještě dalším výhodnějším provedením vynálezu je sloučeniny vzorce (I) nebo (II) kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R16 kde R16je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl (alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) aryl, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyí)aminoaíkyl, nebo (viiíj alkylsulfonylamidoalkyl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl,
7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R3 je R4-C(O)-Rg- kde Rsje alkylen a R4je (Rn)(Ri2)N-, kde R^ je nižší alkyl a R12 je aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl nebo heterocyklus.
-109999
Dalším ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R16 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl (alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, nebo (vii) alkylsulfonylamidoalkyl, (vii) fenyl, nebo (ix) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, aikoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl,
8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aikoxy a halogen a R3 je R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-· kde R10 je alkylen, Reje nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl a R21 je nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl.
Dalším ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R16 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, R1 je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 1,3benzodioxolyl nebo 1,4-benzodioxanyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, aikoxy a alkoxyalkoxy, (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) heterocyklyl (alkyl), (v) aryloxyalkyl, (vi) arylalkyl, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (viii) alkylsulfonylamidoalkyl, nebo (ix) fenyl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl,
8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnujícíTiižší alkyl, aikoxy a halogen a R3 je alkoxykarbonyl nebo R6-S(0)2-N(R2i)-Rio-, kde R-io je alkylen, R6 je nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl nebo haloalkoxyalkyl a R21 je nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl nebo haloalkoxyalkyl.
Jiným ještě výhodnějším provedením vynálezu je a sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R16 kde R16 je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-, R-l je nižší alkyl,alkenyl, heterocyklyl (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-11···· ···· · ·· · ···
N-alkyl)aminoalkyl, nebo alkylsulfonylamidoalkyl, a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (R-i 1) (R12) N- kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, a heterocyklus.
Ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2Ri5 kde R16 je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-,
Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl,
4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) heterocyklyl (alkyl), (v) aryloxyalkyl, (vi) arylalkyl, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (viii) alkylsulfonylamidoalkyl, nebo (ix) fenyl, R2 je 1,3-benzodioxolyl,
1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-Rs- kde R5 je alkylen a R4 je (R1 i)(Ri2)N-, kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, nebo heterocyklus.
Dalším ještě výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R16 kde R-,θ je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-,
R1 je nižší alkyl, alkenyl, heterocyklyl (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, fenyl, nebo alkoxyalkyl, R2 je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(Ri2)N-, kde Rn a R12 jsou nezávisle vybrány ze J skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl nebo heterocyklus.
Velmi výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, Z je -CH2-,
R-] je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl,
4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo
dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(Ri2)N-, kde Rn a
R12 jsou nezávisle vybrány zě skupiny zahrnující nižší alkyl.
Dalším velmi výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny,
Z je -CH2-, R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl,
2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl,
4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl,
1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R5 je alkylen a
R4je (Rii)(Ri2)N-, kde R^ je nižší alkyl a R12je aryl.
Dalším velmi výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny,
Z je -CH2-, R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl,
8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R3 je R6-S(0)2-N(R2i)-R-io-. kde R10 je alkylen, R6 je nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl nebo haloalkoxyalkyl a R21 je nižší alkyl, haloalkyl nebo alkoxyalkyl.
Jiným velmi výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (!) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, Z je -CH2-, R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 3-fluor-435 methoxyfenyl, 3-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl,
4-methoxymethoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, ··· ···
-13···· haloalkyi, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,
1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (R1 i)(Ri2)N-, kde R11 je alkyl a R12 je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, Z je
-CH2-, R1 je nižší alkyl,alkenyl, heterocyklyl (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (Nalkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, nebo alkylsulfonylamidoalkyl, a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rn)(Ri2)N-, kde R^ a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus, s podmínkou, že jeden nebo oba substituenty R^ a R12jsou alkyly.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 je (Rn)(Ri2)N- s výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je nižší alkyl, a R3 je R4-C(O)-R5,- kde R4 je (Rn)(Rl2)N- s výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je alkenyl, a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 je (Rn)(Ri2)Ns výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je heterocyklyl (alkyl), a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 je (Rn)(Ri2)N- s výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je aryloxyalkyl, a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 je (Rh)(Ri2)N- s výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
··· ···
-14Jiným velice výhodným provedením vynálezu ,je sloučenina vzorce (I) nebo (II) kde n je 0, Z je -CH2-, R1 je arylalkyl, a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 je (Rn)(Ri2)N- s výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, R1 je aryl, a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 je (Rn)(Ri2)Ns výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, R1 je (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 je (Rn)(Ri2)N- s výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
Jiným velice výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II), kde n je 0, Z je -CH2-, R1 je alkylsulfonylamidoalkyl, a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 je (R1 i)(Ri2)N- s výše uvedeným významem a R5 je alkylen.
Vynález rovněž zahrnuje způsoby přípravy sloučenin vzorce (I) a (II) a syntetické meziprodukty používané v těchto způsobech.
Vynález se týká také způsobu antagonizace endothelinu u savce (přednostně člověka), který takové ošetření potřebuje, při němž se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II).
Vynález dále zahrnuje přípravky antagonizující endothelin, které zahrnují farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II).
Sloučeniny podle vynálezu obsahují dva nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů. V důsledku toho zahrnuje vynález racemické směsi, směsi diastereomerů, stejně jako jednotlivé diastereomery sloučenin podle vynálezu. Označení konfigurace S a R se používá v souladu s IUPAC 1974
Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976)45,13-30.
Zde používaný výraz chránící skupina karboxyskupiny se vztahuje na esterovou skupinu, chránící karboxylovou kyselinu, používanou pro blokování nebo ochranu funkční skupiny karboxylové kyseliny při provádění reakcí, jichž se účastní jiná funkční místa sloučeniny. Chrániči skupiny pro karboxyskupinu jsou popsány v Greene, Protective Groups in Organic Synthesis pp. 152-186 (1981), na
-15toto··
• to • · · ·« · • · ·· kteroužto práci se zde tímto odkazuje. Navíc může být chránící skupina karboxyskupiny použita jako prekursor léčiva, přičemž snadným odštěpením chránící skupina in vivo, například enzymatickou hydrolýzou, se uvolní příslušná biologicky účinná látka. Zevrubná diskuse problému prekursorů léčiv je provedena v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, sv. 14 A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), na kteroužto práci se zde tímto odkazuje.
Takové chrániči skupiny pro karboxyskupinu jsou odborníkům dobře známy a široce se používají při ochraně karboxylových skupin v oblasti penicilinů a cefalosporinů, jak se uvádí v U.S. patentech č. 3,840,556 a 3,719,667, na něž se zde tímto odkazuje.
io Příklady esterů, použitelných jako prekursory léčiv obsahujících karboxylové skupiny, lze nalézt na str. 14-21 Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory a Application, ed. E.B. Roche, Pergamen Press, New York (1987), na kteroužto práci se zde tímto odkazuje. Příklady chránících skupin pro karboxyskupinu jsou Cí až Cs alkyl (například methyl, ethyl nebo terciární butyl apod.); haloalkyl; alkenyl; cykloalkyl a jejich substituované deriváty, jako je cyklohexyl, cyklopentyl apod.; cykloalkylalkyl a jeho substituované deriváty, jako je cyklohexylmethyl, cyklopentylmethyl apod.; arylalkyl, například fenethyl nebo benzyl a jeho substituované deriváty, jako je alkoxybenzylová nebo nitrobenzylová skupina apod.; arylalkenyl, například fenylethenyl apod.; aryl a jeho substituované deriváty, například 5-indanyl apod.;
dialkylaminoalkyl (například dimethylaminoethyl apod.); alkanoyloxyalkylové skupiny, jako je acetoxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, 1-(propionyloxy)-1-ethyl, 1-(pivaloyloxyl)-1-ethyl, 1-methyl-1(propionyloxy)-l-ethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl apod.; cykloalkanoyloxyalkylové skupiny, jako je cyklopropylkarbonyloxymethyl, cyklobutylkarbonyloxymethyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl apod.; aroyloxyalkyl, jako je benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.; arylalkylkarbonyloxyalkyl, jako je benzylkarbonyloxymethyl, 2benzylkarbonyloxyethyl apod.; alkoxykarbonylalkyl, jako je methoxykarbonylmethyl, cyklohexyloxykarbonylmethyl, 1-methoxykarbonyl-1-ethyl, apod.; = ··30 alkoxykarbonyloxyalkyl, jako je methoxykarbonyloxymethyl, tbutyloxykarbonyloxymethyl, 1 -ethoxykarbonyloxy-1 -ethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxy-1-ethyl apod.; alkoxykarbonylaminoalkyl, jako je tbutyloxykarbonylaminomethyl apod.; alkylaminokarbonylaminoalkyl, jako je methylaminokarbonylaminomethyl apod.; alkanoylaminoalkyl, jako je acetylaminomethyl apod.; heterocyklylkarbonyloxyalkyl, jako je 4methylpiperazinylkarbonyloxymethyl apod.; dialkylaminokarbonylalkyl, jako je dimethylaminokarbonylmethyl, diethylaminokarbonylmethyl apod.; (5-(nižší alkyl)-2• · · • · · • · · · • ·
-16« ··· • * · • · » · · t · · · ··<· · • · · · • · · ·« oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, jako je (5-t-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl apod.; a (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, jako je (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl apod.
Zde používané výrazy N-chránící skupina nebo N-chráněný se vztahují na skupiny, určené pro ochranu A-konce aminokyseliny nebo peptidu nebo pro ochranu aminoskupiny před nežádoucími reakcemi během syntetických postupů. Běžně používané A-chránící skupiny jsou popsány v Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981)), na kteroužto práci se zde tímto odkazuje. N-chránící skupiny zahrnují acylové skupiny, jako je formyl, acetyl, io propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichíoracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyí, a-chlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl apod.; sulfonylové skupiny, jako je benzensulfonyl, ptoluensulfonyl apod.; skupiny tvořící karbamáty, jako je benzyloxykarbonyl, pchlorbenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl,
2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl,
3.4- dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl,
2.4- dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, 1-(p-bifenylyl)-1-methylethoxykarbonyl, a,a-dimethyl-3,520 dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, t-butyloxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl,
2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl,
4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl apod.; alkylové skupiny, jako je benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl apod.; a silylové skupiny, jako je trimethylsilyl apod. Výhodné N-chránící skupiny jsou formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz). ,
Zde používaný výraz alkanoyl se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu, navázanou na sloučeninu přes karbonylovou (-C(O)-) skupinu. Příklady alkanoylových skupin zahrnují acetyl, propionyl apod.
Zde používaný výraz alkanoylamino se vztahuje na výše definovanou alkanoylovou skupinu, navázanou na aminoskupinu. Příklady alkanoylaminoskupin zahrnují acetamido, propionylamido apod.
Zde používaný výraz alkanoylaminoalkyl se vztahuje na skupinu
R43-NH-R44-, kde R43 je alkanoylová skupina a R44 je alkylenová skupina.
-17····
«« · • · · • · · · • » « · · fl · · ·« ·· • 9 · * • * · · • 9 9 999
9
Zde používaný výraz alkanoyloxyalkyl se vztahuje na skupinu R30-O-R31-, kde R30 je alkanoylová skupina a R31 je alkylenová skupina. Příklady alkanoyloxyalkylových skupin zahrnují acetoxymethyl, acetoxyethyl apod.
Zde používaný výraz alkenyl se vztahuje na uhlovodíkový zbytek s přímým 5 nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 15 uhlíkové atomy a dále obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Alkenylové skupiny zahrnují například vinyl (ethenyl), allyl (propenyl), butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl apod.
Zde používaný výraz alkenylen označuje dvojvaznou skupinu, odvozenou od uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 2 až 15 uhlíkovými atomy, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady alkenylenových skupin zahrnují -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-, apod.
Zde používaný výraz alkenyloxy” označuje výše definovanou alkenylovou skupinu, navázanou na hlavní molekulu přes kyslíkovou vazbu (-O-). Příklady alkenyloxyskupin zahrnují allyloxy, butenyloxy apod.
Zde používaný výraz alkoxy označuje skupinu R41O-, kde R41 je výše definovaná nižší alkylová skupina. Příklady alkoxyskupin zahrnují, avšak bez omezení, ethoxy, terc.butoxy apod.
Zde používaný výraz alkoxyalkoxy označuje skupinu ReoO-ReiO-, kde Reo je výše definovaný nižší alkyl a Rsi je alkylen. Příklad alkoxyalkoxyskupin zahrnují methoxymethoxy, ethoxymethoxy, t-butoxymethoxy apod.
Zde používaný výraz alkoxyalkoxyalkyl označuje výše definovanou alkoxyalkoxyskupinu, navázanou na alkylový radikál. Příklady alkoxyalkoxyalkylových skupin zahrnují methoxyethoxyethyl, methoxymethoxymethyl apod.
Zde používaný výraz alkoxyalkyl označuje výše definovanou alkoxyskupinu, navázanou na výše definovaný alkylový radikál. Příklady alkoxyalkylových skupin zahrnují, avšak neomezují se na methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl apod.
Zde používaný výraz alkoxykarbonyl označuje výše definovanou alkoxylovou skupinu, navázanou na hlavní molekulu přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylů zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl apod.
Zde používaný výraz alkoxykarbonylalkenyl označuje výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, navázanou na alkenylový radikál. Příklady alkoxykarbonylalkenylů zahrnují methoxykarbonylethenyl, ethoxykarbonylethenyl apod.
···
-18«··· '· • * · • · · · • · ···· • · · «· 9
Zde používaný výraz alkoxykarbonylalkyl označuje skupinu R34-C(O)-R35-, kde R34 je alkoxyskupina a R35 je alkylenová skupina. Příklady alkoxykarbonylalkylů zahrnují methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylmethyl apod.
Zde používaný výraz alkoxykarbonylaminoalkyl označuje skupinu 5 R38-C(O)-NH-R3g-, kde R38 je alkoxyskupina a R39 je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz alkoxykarbonyloxyalkyl označuje skupinu R36-C(O)-O-R37-, kde R36 je alkoxyskupina a R37 je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz (alkoxykarbonyl)thioalkoxy označuje výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, navázanou na thioalkoxyradikál. Příklady (alkoxykarbonyl)thioalkoxyskupin zahrnují methoxykarbonylthiomethoxy, ethoxykarbonylthiomethoxy apod.
Zde používaný výraz alkoxyhaloalkyl označuje haloalkylový radikál, na nějž je navázána alkoxyskupina.
Zde používané výrazy alkyl a nižší alkyl označují alkylové radikály 15 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 15 uhlíkových atomů, zahrnující, aniž by se na ně omezovaly, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek.butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl apod.
Zde používaný výraz (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl označuje skupinu 20 R85C(O)N(R86)R87-> kde R85 je výše definovaný alkanoyl, R86 je nižší alkyl a R87 je alkylen.
Zde používaný výraz alkylamino označuje skupinu R51NH-, kde R51 je nižší alkylová skupina, například ethylamino, butylamino apod.
Zde používaný výraz alkylaminoalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž 25 je navázána alkylaminoskupina.
Zde používaný výraz alkylaminokarbonyl označuje výše definovanou alkylaminoskupinu, navázanou na hlavni molekulu přes karbonylovou vazbu (-C(O)-). Příklady alkylaminokarbonylů zahrnují methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl apod.
Zde používaný výraz alkylaminokarbonylalkenyl označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána alkylaminokarbonylová skupina.
Zde používaný výraz alkylaminokarbonylalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána alkylaminokarbonylová skupina.
Zde používaný výraz alkylaminokarbonylaminoalkyl označuje skupinu 35 R40-C(O)-NH-R41-, kde R40 je alkylaminoskupina a R41 je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz alkylen označuje dvojvaznou skupinu, odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majícího 1 až 15 • ·
-19uhlíkových atomů, odstraněním dvou vodíkových atomů, například -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- apod.
Zde používaný výraz alkylsulfonylamidoalkyl označuje skupinu R88S(O)2NHR89-, kde R88 je nižší alkyl a R89 je alkylen.
Zde používaný výraz alkylsulfonylamino označuje výše definovanou alkylovou skupinu, navázanou na hlavní molekulu přes sulfonylaminoskupinu (-S(O)2-NH-). Příklady alkylsulfonylaminoskupin zahrnují methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino apod.
Zde používaný výraz alkinyl označuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový radikál s 2 až 15 uhlíkovými atomy, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlíkuhlík. Příklady alkinylů zahrnují -C=C-H, H-C=C-CH2-, H-C=C-CH(CH3)- apod.
Zde používaný výraz alkinylen označuje dvojvaznou skupinu, odvozenou odstraněním dvou vodíkových atomů z přímé nebo rozvětvené acyklické uhlovodíkové skupiny s 2 až 15 uhlíkovými atomy, obsahující trojnou vazbu uhlík15 uhlík. Příklady alkinylenů zahrnují -C=C-, -C=C-CH2-, -C^C-CH(CH3)- apod.
Zde používaný výraz aminoalkyl označuje skupinu -NH2, alkylamino nebo dialkylamino, navázanou na hlavní molekulu přes alkylen.
Zde používaný výraz aminokarbonyl” označuje skupinu H2N-G(O)-.
Zde používaný výraz aminokarbonylalkenyl označuje alkenylový radikál, na 20 nějž je navázána aminokarbonylová skupina (NH2C(O)-).
Zde používaný výraz aminokarbonylalkoxy označuje skupinu H2N-C(O)-, navázanou na výše definovanou alkoxyskupinu. Příklady aminokarbonylalkoxyskupin zahrnují aminokarbonylmethoxy, aminokarbonylethoxy apod.
Zde používaný výraz aminokarbonylalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána aminokarbonylová skupina (NH2C(O)-).
Zde používaný výraz trialkylaminoalkyl označuje skupinu (R90)(R91)(R92)N(R93)-, kde R90, R91 a R92 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyly a R93 je alkylen. ’ “= ' ~
Zde používaný výraz aroyloxyalkyl označuje skupinu R32-C(O)-O-R33-, kde
R32 je arylová skupina a R33 je alkylenová skupina. Příklady aroyloxyalkylů zahrnují benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.
Zde používaný výraz aryl označuje mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém s jedním nebo dvěma aromatickými kruhy, zahrnující, avšak neomezující se na fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halo, haloalkyl, ·· · · · · ·
-20haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkenyl, (alkoxykarbonyl)thioalkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkoxy, alkanoylamino, arylalkoxy, aryloxy, merkapto, kyan, nitro, karboxaldehyd, karboxy, karboxyalkenyl, karboxyalkoxy, alkylsulfonylamino, kyanalkoxy, (heterocyklyl)alkoxy, hydroxy, hydroxyalkoxy, fenyl a tetrazolylalkoxy. Dále substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.
Zde používaný výraz arylalkenyl označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána arylová skupina, například fenylethenyl apod.
Zde používaný výraz arylalkoxy označuje skupinu R42O-, kde R42 je arylalkylová skupina, například benzyloxy apod.
Zde používaný výraz arylalkoxyalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána arylalkoxyskupina, například benzyloxymethyl apod.
Zde používaný výraz arylalkyl označuje výše definovanou arylovou skupinu, navázanou na nižší alkylový radikál, například benzyl apod.
Zde používaný výraz aryloxy označuje skupinu R45O-, kde R45 je arylová skupina, například fenoxy apod.
Zde používaný výraz arylalkylkarbonyloxyalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána arylalkylkarbonyloxyskupina (tj., R62C(O)O~, kde R62 je arylalkylová skupina).
Zde používaný výraz aryloxyalkyl označuje výše definovanou aryloxyskupinu, navázanou na alkylový radikál. Příklady aryloxyalkylů zahrnují fenoxymethyl, 2-fenoxyethyl apod.
Zde používaný výraz karboxaldehyd označuje formaldehydový radikál,
-C(O)H.
Zde používaný výraz karboxy označuje radikál karboxylové kyseliny, -C(O)OH.
Zde používaný výraz karboxyalkenyl označuje výše definovanou “ karboxyskupinu, navázanou na výše definovaný alkenylový radikál. Příklady ----30 karboxyalkenylů zahrnují 2-karboxyethenyl, 3-karboxy-1-ethenyl apod.
Zde používaný výraz karboxyalkoxy označuje výše definovanou karboxyskupinu, navázanou na výše definovaný alkoxyradikál. Příklady karboxyalkoxyskupin zahrnují karboxymethoxy, karboxyethoxy apod.
Zde používaný výraz kyanalkoxy označuje výše definovaný alkoxyradikál, na 35 nějž je navázána kyanskupina (-CN). Příklady kyanalkoxyskupin zahrnují 3kyanpropoxy, 4-kyanbutoxy apod.
-21• 4 · · · 4 · · • · · · 4··· • ··· · · · * • 4 · · ···· 4 ··· ·4·
Zde používaný výraz cykloalkanoyloxyalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána cykloalkanoyloxyskupina (tj. R60-C(O)-O-, kde R60 je cykloalkylová skupina).
Zde používaný výraz cykloalkyl označuje alifatický kruhový systém s 3 až 10 5 uhlíkovými atomy a 1 až 3 kruhy, zahrnující, aniž by se na ně omezoval, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl, adamantyl apod. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, merkapto, nitro, karboxaldehyd, io karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.
Zde používaný výraz cykloalkylalkyl označuje cykloalkylovou skupinu, navázanou na nižší alkylový radikál, zahrnující, avšak neomezující se na cyklohexylmethyl.
Zde používaný výraz dialkylamino označuje skupinu R56R57N-, kde R56 a 15 R57 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyly, například diethylamino, methyl propylamino apod.
Zde používaný výraz dialkylaminoalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána dialkylaminoskupina.
Zde používaný výraz dialkylaminokarbonyl označuje výše definovanou 20 dialkylaminoskupinu, napojenou na hlavní molekulární skupinu přes karbonylovou vazbu (-C(O)-). Příklady dialkylaminokarbonylů zahrnují dimethylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl apod.
Zde používaný výraz dialkylaminokarbonylalkenyl označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána dialkylaminokarbonylová skupina.
Zde používaný výraz dialkylaminokarbonylalkyl označuje skupinu
R50-C(O)-R5i-, kde R50 je dialkylaminoskupina a R51 je alkylenová skupina.
Zde používané výrazy halo nebo halogen označují I, Br, Cl nebo F.
Zde používaný výraz haloalkenyl označuje alkenylový radikál, na nějž je alespoň jeden halogenový substituent. - » · ·
Zde používaný výraz haloalkoxy označuje výše definovaný alkoxyradikál, nesoucí alespoň jeden halogenový substituent, například 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, trifluormethoxy,
2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy apod.
Zde používaný výraz haloalkoxyalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána haloalkoxyskupina.
• ·
-2210
Zde používaný výraz haloalkyl označuje výše definovaný nižší alkylový radikál, na nějž je navázán alespoň jeden halogenový substituent, například chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl apod.
Zde používaný výraz heterocyklický kruh nebo heterocyklyl nebo heterocyklus označuje jakýkoli 3- nebo 4-členný kruh, obsahující heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-, 6- nebo 7-členný kruh, obsahující jeden, dva nebo tři dusíkové atomy; jeden kyslíkový atom; jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom síry; jeden dusíkový a jeden kyslíkový atom; dva kyslíkové atomy v nesousední poloze; nebo dva atomy síry v nesousední poloze. Pětičlenný kruh má 0 až 2 dvojné vazby a 6- a 7-členný kruh má 0 až 3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být popřípadě kvarternizovány. Výraz “heterocyklus zahrnuje rovněž bicyklické skupiny, v nichž je kterýkoli z výše uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým nebo cyklohexanovým nebo jiným heterocyklickým kruhem (například indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroisochinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl nebo benzothienyl apod.). Heterocyklyly zahrnují: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyí, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl a
benzothienyl. Heterocyklyly zahrnují dále sloučeniny vzorce v ~ kde X* je -CH2- nebo -O- a Y* je -C(O)- nebo [-C(R)2-]v, kde R je vodík nebo C1-C4alkyl a v je 1, 2 nebo 3, jako je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl apod. Heterocyklyly zahrnujíc dále bicyklické kruhy, jako je chinuklidinyl apod.
Heterocyklyly mohou být nesubstituované nebo monosubstituované nebo disubstituované substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, halo, oxo (=0), alkylimino (R*N=, kde R* je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, -SO3H, alkoxykarbonyl, nitro, kyan a nižší alkyl. Dusíkové heterocykly mohou být navíc N-chráněny.
• · · ·
-23·· · ·
Zde používaný výraz (heterocyklyl)alkoxy označuje výše definovanou heterocyklylovou skupinu, navázanou na výše definovaný alkoxyradikál. Příklady (heterocyklyl)alkoxyskupin zahrnují 4-pyridylmethoxy, 2-pyridylmethoxy apod.
Zde používaný výraz (heterocyklyl)alkyl označuje výše definovanou heterocyklylovou skupinu, navázanou na výše definovaný nižší alkylový radikál.
Zde používaný výraz heterocyklylkarbonyloxyalkyl označuje skupinu R46-C(O)-O-R47-, kde R46 je heterocyklylová skupina a R47 je alkylenová skupina.
Zde používaný výraz hydroxy označuje skupinu -OH.
Zde používaný výraz hydroxyalkenyl označuje alkenylový radikál, na nějž je navázána hydroxyskupina.
Zde používaný výraz hydroxyalkoxy označuje dříve definovaný alkoxyradikál, na nějž je navázána hydroxyskupina (-OH). Příklady hydroxyalkoxyskupin zahrnují 3-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy apod.
Zde používaný výraz hydroxyalkyl označuje nižší alkylový radikál, na nějž je navázána hydroxyskupina.
Zde používaný výraz odstupující skupina označuje haíogenid (například Cl, Br nebo I) nebo sulfonát (například mesylát, tosylát, triflát apod.).
Zde používaný výraz merkapto označuje skupinu -SH.
Zde používané výrazy methylendioxy a ethylendioxy označují řetězce s jedním nebo dvěma uhlíky, navázané na hlavní molekulu přes dva kyslíkové atomy. V případě skupiny methylendioxy vznikne kondenzovaný 5-členný kruh.
V případě skupiny ethylendioxy, vznikne kondenzovaný 6-členný kruh. Skupina methylendioxy, substituovaná na fenylový kruh, vytvoří benzodioxolylový
X^ radikál.
Skupina ethylendioxy, substituovaná na fenylový kruh, vytvoří
benzodioxanylový radikál
Zde používaný výraz v podstatě čistý znamená 95% nebo více specifikované sloučeniny.
Zde používaný výraz tetrazolyl označuje radikál vzorce nebo jeho tautomer.
0
-24Zde používaný výraz tetrazolylalkoxy označuje výše definovaný tetrazolylový radikál, navázaný na výše definovanou alkoxyskupinu. Příklady tetrazolylalkoxyskupin zahrnují tetrazolylmethoxy, tetrazolylethoxy apod.
Zde používaný výraz thioalkoxy označuje skupinu R70S-, kde R70 je nižší 5 alkyl. Příklady thioalkoxyskupin zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, methylthio, ethylthio apod.
Zde používaný výraz thioalkoxyalkoxy označuje skupinu RsoS-RsiO-, kde Reo je výše definovaný nižší alkyl a Rsi je alkylen. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyskupin zahrnují CH3SCH2O-, EtSCH2O-, t-BuSCH2O- apod.
Zde používaný výraz thioalkoxyalkoxyalkyl označuje thioalkoxyalkoxyskupinu, navázanou na alkylový radikál. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyalkylových skupin zahrnují CH3SCH2CH2OCH2CH2-, CH3SCH2OCH2apod.
Zde používaný výraz trans,trans označuje tuto orientaci substituentů (R1 a ' R21
R2) vzhledem k centrálnímu substituentu R: ' 1
Zde používaný výraz trans,cis označuje tuto orientaci substituentů (R1 a R2) R2//z,. 'Z'
I <CH2)n vzhledem k centrálnímu substituentu R:
R1 (CH2)n nebo Rl . Tato definice zahrnuje jak případ, kdy R a R2 jsou cis a R a R1 jsou trans, tak případ, kdy R2 a R jsou trans a R a Rj jsou cis.
Zde používaný výraz cis,cis označuje tuto orientaci substituentů (R1 a R2) vzhledem k centrálnímu substituentu R:
Ři
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující: řrans-řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3-(N-propyl-N-n5 pentansulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(4-Methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)--(2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; řra/7s,fra/7s-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; trans,trans-2-( 4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; trans, trans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(((N,N15 dibutylamino)karbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,írans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; frans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-r7hexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; írans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylj-1-(2-(N-isobutyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
_ ___frans/rans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(425 methylbutansulfonyT)amino)ethyl]pyrrolidin-3-kárboxýlovóu kyselinu;
řrans)írans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; írans,írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)-amino)ethyl]pyrrolidin-330 karboxylovou kyselinu;
trans,trans-2-(l ,4-Benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-26frans,írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans, řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)-ethyl)pyrrolidin-35 karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(pentansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, írans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N10 ((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)-ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(butansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2methylpropansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(butansulfonylamino))ethyl)pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans, frans-2-(2-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N20 dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans, řrans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans, írans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(2-Tetrahydro-2H-pyran)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, frans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-130 (N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, frans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[[/V-4-heptyl-/\/(2 methyl-3-fluorfenyl)] amino karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, írans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N35 dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
v
-27(2S,3/?,4S)-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
/ra/7s,/rans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans,trans-2-(2-(/\, 3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
trans, frans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řra/7s,řra/7s-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,NIn, uioutyiamii loKarbonyhuetbyl)-pyrrohdin-3-karboxylGvou kyselinu·, trans, trans-2-{2,2,-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,írans-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,fra/7S-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řra/7S,frans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-{2-( 1 -pyrazolyl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N, Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,/rans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2R,3F?,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)1-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
ífans,írans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-N-(4dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2l2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxyIovou kyselinu;
-2810 • ••Φ trans, frans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((N-butyl-N(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans,írans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans,trans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-butyl-N-(4 dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,Ndibutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methyl.fenyl))aminokarbony!methy!)-pyrro!!din-3karboxylovou kyselinu;
řraas/raz7s-2-(2,2-Dimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((Nbutyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
frar)s,írans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans/fans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((N-butyl-N-(4dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans,řrans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1((N,N-dibutyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frar)s7rans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2,2,4-Trimethylpent-3-enyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((Nbutyl-N-(4-dimethylamino)butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yí)-i-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; trans, tra n s-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
frans)řfans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
····
-29řrans)řrans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1l3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-55 yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řransJrans-2-(2,2-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)etbyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4f!uer-3-meíhy!feny!))amjno)karbony!methy!]-pyrro(idin-3-karboxy!ovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
/rans,írans-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N,N15 dibutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans,řra/is-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řra/7s/rans-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N20 butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
írans,řrans-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řfansTrans-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
— řrans,řrans-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-430 heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řra/7s-2-(2-(2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1[((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-30···· ·· · řrans7rans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řfaas7rans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrar?s,řrans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,írans-2-(2-(2-Oxopyridin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
ftans/rans-2-(2-(2-Qxopyrid!n-1-y!)-ethy!)~4-{7-methoxy-1,3-benzodioxo!-5-y!)-1-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2(-2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N,Ndibutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans,írans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řfans)řfans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
írans,/rans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[((N,N-dibutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans,íra/7s-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopiperidin-1-yl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1 -yl)ethy 1)-4-( 1 ,’3-beňzbdÍoxol-5-ýl)-1 -[(N-butyl-Ň-(330 hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; řfans,írans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4 dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; trans, řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4trimethylamoniobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-31♦ ·· • 4 4 4
4 4 4 · 4 4 · 4
4 4 · 4444 4 444 444
4 4 4 4 4
44 4 44 44 frans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(Nbutyl-N-(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyi)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(Nio butyl-N-(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans řfans-2-(2-(2-OxoDvrrol!djn-1-v!)eW1vh-4-f7-mAthnxv-1 3-henzodioxol-5-vB-1-IYNbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolídin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N15 butyl-N-(4-trimethylamoniobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-420 heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
írans,řrans-2-(2-(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrar)s,frans-2-(2-(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3kařboxýlóvóu kyselinu; ’ “ ’ - -= —, · · řrans,írans-2-(2-(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(4,4-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(4,4-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethy 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
• · · ·
-32···· ·· · řrans,/rans-2-(2-(4,4-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-butyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
trans,trans-2-(2-C\ -propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N5 dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(310 hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyí-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4 dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,írans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
írans,frans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
ífans,ífans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(Nbutyl-N-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans/rans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(1-propansultamyl)ethyl)-4-(2,3-dihydiO-benzofuran-5-yl)-1-[(N-butylN-(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans/rans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,írans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
► · · ·
000 000
-33··«· řrans,frans-2-(2-(l-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol~5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
frans,řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou ío kyselinu;
řfar>s,řrans-2-(2-(1-pyrazo!y!)ethy!)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-y!)-1-(NINdibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
fraas,řra/7s-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řra/7s,íra/7S-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(2,3-ďihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řra/is-2-(2-(2-oxazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N25 (propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; řrans,řrans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonyímethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu; ' trans, řrans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Oxazol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(5-Methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
····
-34trans, frans-2-(2-(5-Methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(5-Methyloxazol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(45 dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-310 karboxylovou kyselinu;
trans trans-2-(2-(2 5-D!OXODvrro!íd!n-1-v!)ethvÍ)-4-(1 3-henzndioxnl-5-vn-1-fíN-butvlN-(3-hydroxypropyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butylN-(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
ř/'az7s,řrans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butylN-(4-dimethylaminobutyl) amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,írans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
írans,řrans-2-(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(N-4-heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(3hydroxyprópyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(propoxy)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
^ra/?s jra/?s_2_(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(430 dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řfansJřfans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-335 karboxylovou kyselinu;
-35···· řrans,řrans-2-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N(4-dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N5 dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
írans,frans-2-(2-(Pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-4-heptyl-N-(4fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(Pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
io trans,trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxoí-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, trans-2-(2-(p ,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol- 5-yl)-1-[(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu a trans,trans-2-(2-p\ ,3-benzodioxol-4-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butyl-N-(4 dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
frans,řra/7S-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans,trans-2-(2-(p, 3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)--[[N-4-heptyl-N-(2methyl-3-fluorfenyl)] aminokarbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řfans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans,frans-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N- ' dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,írans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyí)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,írans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-335 karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
-36···· • ···« · trans, trans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N5 dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
řrans,řrans-2-(2-(2-pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
(2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
trans, řrans-2-(2-(1-pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu a (2S, 3R, 4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[((N-propyl-Npentansulfonyl)amino)ethyl]-pyrrolidin-3-karboxylovou kyselinu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou znázorněny na schématech I až XV.
Schéma I ilustruje obecný postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde n a m jsou 0, Z je -CH2- a W je -CO2H. β-Ketoester 1, kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny, se nechá reagovat s nitrovinylsloučeninou 2 ’ “ v přítomnosti báze (například 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) nebo 30 ethoxidu sodného nebo hydridu sodného apod.) v inertním rozpouštědle, jako je toluen, benzen, tetrahydrofuran nebo ethanol apod. Kondenzační produkt 3 se redukuje (například hydrogenací s použitím Raneyova niklu nebo platinového katalyzátoru). Vzniklý amin cyklizuje za vzniku dihydropyrrolu 4. Redukcí 4 (například kyanborohydridem sodným nebo katalytickou hydrogenací apod.) v protickém rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol apod. se získá pyrrolidin 5 jako směs produktů cis-cis, trans,trans a cis,trans. Chromatografickým dělením se odstraní cis-cis isomer a zbude směs trans,trans a cis,trans isomerů, která se dále ··
-37• ·»·
• fc fc • · · • · · · • · 4 ··fcfc • · · ·· · • « • · * 4 · • 4
9 • 4 • · 9 · ♦ ·· zpracuje. Isomer cis-cis může být epimerizován (například s použitím ethoxidu sodného v ethanolu) za vzniku trans,trans isomeru a pak zpracován dále uvedeným způsobem. Pyrrolidinový dusík se (1) acyluje nebo sulfonyluje pomocí R3-X (R3 je R4-C(O)- nebo R6-S(O)2- a X je a odstupující skupina, jako je halid (výhodný je Cl), nebo X společně s R4-C(O)- nebo R6-S(O)2- tvoří aktivní ester včetně esterů nebo anhydridů odvozených od kyseliny mravenčí, octové apod., alkoxykarbonylhalidů, Nhydroxysukcinimidu, N-hydroxyftalimidu, N-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-5norbornen-2,3-dikarboxamidu, 2,4,5-trichlorfenolu apod.) nebo (2) alkyluje pomocí R3-X, kde X je odstupující skupina (Xje například halid (například Cl, Br nebo I) nebo X je odstupující skupina, jako je sulfonát (například mesylát, tosylát, triflát apod.)) v přítomnosti báze, jako je diisopropylethylamin nebo triethylamin apod., za vzniku N-derivatizovaného pyrrolidinu 6^ který je stále směsí trans, trans a cis, trans isomeru. Hydrolýza esteru 6 (například s použitím báze, jako je hydroxid sodný v EtOH/H2O) selektivně hydrolyzuje trans,trans ester na směs 7 a 8, která se snadno rozdělí.
Schéma II ilustruje obecný postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde n je 1, m je 0, Z je -CH2- a W je -CO2H. Substituovaný benzylchlorid 9 se nechá reagovat s lithiodithianem 10 v inertním rozpouštědle jako je THF nebo dimethoxyethan za vzniku alkylovaného aduktu 11. Vytvoří se anion sloučeniny 11 s použitím báze, jako je n-butyllithium, a nechá se reagovat s R1-CH2-X', kde X' je odstupující skupina, jako je halid nebo sulfonát, za vzniku sloučeniny 12. Dithianová chránící skupina se odštěpí (například použitím rtuťnaté soli ve vodě) a vznikne ketosloučenina 13. Reakcí ketonu 13 s benzylaminem a formaldehydem se získá ketopiperidinová sloučenina 14. Zpracováním sloučeniny 14 aktivním nitrilem jako je trimethylsilylkyanid a dehydratačním činidlem jako je oxychlorid fosforitý vzniknou isomerní ennitrily 15. Redukcí dvojné vazby (například s použitím borohydridu sodného) se získá piperidinylnitril 16. Hydrolýza nitrilu pomocí kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti karboxy-chránieího činidla (například alkylalkoholu) poskytne ester 17 (kde E je chránící skupina karboxyskupiny). Debenzylací ‘ katalytickou hydrogenací za kyselých podmínek se získá piperidinosloučenina 18.
Sloučenina 18 se dále zpracuje postupem uvedeným ve schématu I pro sloučeninu 5 na konečný produkt, kterým je sloučenina 19.
Schéma III ilustruje obecný postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde man jsou 0, Z je -C(O)- a W je -CO2H. β-Ketoester 20 (kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny) se nechá reagovat s a-haloesterem 21 (kde J je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny a halogen je brom, jod nebo chlor) v přítomnosti báze jako je NaH nebo terc.butoxid draselný nebo diisopropylamid • · · · • ··· ··· • · · • ·· ··
-38···· ·· · • · • · • · · ··· «· ·· ·· ·· • * ··*· lithný v inertním rozpouštědle jako je THF nebo dimethoxyethan za vzniku diesteru
22. Reakcí sloučeniny 22 s R3-NH2 a zahříváním v kyselině octové vznikne cyklická sloučenina 23. Dvojná vazba se redukuje (například katalytickou hydrogenací pomocí palladia na uhlí nebo redukcí kyanborohydridem sodným) na pyrrolidon 24.
Epimerizací ethoxidem sodným v ethanolu za vzniku požadované konfigurace trans,trans s následnou hydrolýzou esteru hydroxidem sodným se získá požadovaná trans,trans karboxylová kyselina 25.
Schéma IV ilustruje obecný postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde n je 0, m je 1, Z je -CH2- a W je -CO2H. trans,trans Sloučenina 7, připravená podle schématu I, se homologizuje Arndt-Eistertovou syntézou. Karboxy konec se aktivuje (například vytvořením chloridu kyseliny pomocí thionylchloridu) za vzniku sloučeniny 52, kde L je odstupující skupina (v případě chloridu kyseliny L je Cl). Na sloučeninu 52 se působí diazomethanem za vzniku diazoketonu 53. Přesmykem sloučeniny 53 (například pomocí vody nebo alkoholu a oxidu stříbrného nebo benzoátu stříbrného a triethylaminu nebo zahříváním nebo fotolýzou v přítomnosti vody nebo alkoholu) vznikne sloučenina kyseliny octové 54 nebo ester, který může být hydrolyzován. Sloučeniny, kde m je 2 až 6, mohou být získány opakováním výše uvedeného postupu.
Výhodné provedení je znázorněno na schématech V a VI. Benzoylacetát 26 se nechá reagovat s nitrovinylbenzodioxolylsloučeninou 27 s použitím 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) jako báze v toluenu za vzniku sloučeniny 28. Katalytická hydrogenace pomocí Raneyova niklu vede k redukci nitroskupiny amin a následné cyklizaci na dihydropyrrol 29. Dvojná vazba se redukuje kyanborohydridem sodným za vzniku pyrrolidinové sloučeniny 30 jako směsi cis-cis, trans,trans a cis,trans isomeru. Chromatografií se oddělí cis-cis isomer a zbude směs trans, trans a cis, trans isomeru (31).
Schéma VI ilustruje další zpracování trans,trans isomeru. Směs (31) trans,trans a cis,trans pyrrolidinu, znázorněná na schématu IV, se nechá reagovat s N-propylbromacetamidem v acetonitrilu v přítomnosti ethyldiisopropylaminu za vzniku alkylované pyrrolidinové sloučeniny 32, stále jako směsi trans,trans a cis,trans isomeru. Hydroxid sodný ve směsi ethanol-voda hydrolyzuje ethylester trans,trans sloučeniny, ale zanechává neporušený ethylester cis,trans sloučeniny, takže umožňuje oddělení trans,trans karboxylové kyseliny 33 od cis,trans esteru 34.
Schéma VII ilustruje přípravu konkrétní piperidinylové sloučeniny.
Benzodioxolylmethylchlorid 35 se nechá reagovat s lithiodithianem 36 za vzniku alkylované sloučeniny 37. Zpracováním sloučeniny 37 4-methoxybenzylchloridem v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu se získá sloučenina 38. Odštěpením • · ·
-3999 dithianové chránící skupina pomocí rtuťnaté soli ve vodném roztoku vznikne keton
39. Zpracováním 39 benzylaminem a formaldehydem vzniká ketopiperidin 40. Zpracování sloučeniny 40 trimethylsilylkyanidem a pak fosforoxychloridem poskytuje ennitril jako směs isomerů 41. Redukcí dvojné vazby borohydridem sodným vzniká piperidinylnitril 42. Hydrolýzou kyselinou chlorovodíkovou v přítomnosti ethanolu vzniká ethylester 43. N-benzyl chránící skúpina se odstraní katalytickou hydrogenací za vzniku volné piperidinové sloučeniny 44. Sloučenina 44 se dále zpracuje postupy uvedenými ve schématu V pro sloučeninu 31 za vzniku N-derivatizované karboxylové kyseliny 45.
io Výhodné provedení postupu podle schématu III je znázorněno na schématu
Vlil. 4-Methoxybenzoylacetát 46 (kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny) se nechá reagovat s benzodioxolyl-a-bromacetát 47 (kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny) v přítomnosti NaH v THF za vzniku diesterů 48. Zpracování sloučeniny 48 ethoxypropylaminem a zahřívání v kyselině octové poskytuje cyklickou sloučeninu 49. Dvojná vazba se redukuje katalytickou hydrogenací pomocí palladia na uhlí a získá se pyrrolidon 50. Epimerizací ethoxidem sodným v ethanolu se získá požadovaná trans,trans konfigurace, načež se ester hydrolyzuje hydroxidem sodným za vzniku požadované trans,trans karboxylové kyseliny 51.
Schéma IX ilustruje přípravu sloučenin, kde n je 0, Z je -CH2- a W je jiné než karboxylová kyselina. Sloučenina 55, která může být připravena postupy podle schématu IV, se převede (například za podmínek kondenzace peptidů, například pomocí N-methylmorfolinu, EDCI a HOBt v přítomnosti amoniaku nebo jinými reakcemi vzniku amidů) na karboxamid 56. Karboxamid se dehydratuje (například s použitím fosforoxychloridu v pyridinu) na nitril 57. Nitril 57 se nechá reagovat za standardních podmínek tvorby tetrazolu (azid sodný a triethylaminhydrochlorid nebo trimethyIsilylazid a oxid cínu) za vzniku tetrazol 58. Alternativně se nitril 57 nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze (například uhličitanu • - = - draselného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, triethylaminu, methoxidu = - = sodného nebo NaH) v rozpouštědle jako je DMF, DMSO nebo dimethylacetamid za vzniku amidoximu 59. Amidoxim 59 se nechá reagovat s methyl- nebo ethylchlorformiátem v běžném organickém rozpouštědle (jako je chloroform, methylenchlorid, dioxan, THF, acetonitril nebo pyridin) v přítomnosti báze (například triethylaminu, pyridinu, uhličitanu draselného a uhličitanu sodného) za vzniku O35 acylové sloučeniny. Zahříváním O-acylamidoximu v inertním rozpouštědle (jako je benzen, toluen, xylen, dioxan, THF, dichlorethan nebo chloroform apod.) dojde k cyklizaci na sloučeninu 60. Alternativně se reakcí amidoximu 59 s thionylchloridem • · · · • ·
v inertním rozpouštědle (například chloroformu, dichlormethanu, dioxanu a THF apod.) získá oxathiadiazol 61.
Schéma X ilustruje přípravu sloučenin, kde R3 je acylmethylenová skupina. Karboxylová kyselina 62 (kde R4 má výše uvedený význam) se nechá reagovat s oxalylchloridem v roztoku methylenchlorid obsahujícím katalytické množství N,Ndimethylformamidu za vzniku chloridu kyseliny. Zpracování chloridu kyseliny s přebytkem etherického diazomethanu vznikne diazoketon a následným zpracováním bezvodou HCI v dioxanu vznikne a-chlorketon 63. Pyrrolidinový ester 5, kde E je nižší alkyl nebo chránící skupina karboxyskupiny, připravený podle schématu I, se alkyluje a-chlorketonem 63 za vzniku alkylovaného pyrrolidinu 64. Sejmutím chrániči skupiny karboxyskupiny (například hydrolýzou alkyl esteru s použitím hydroxidu lithného nebo sodného ve směsi ethanol-voda) se získá alkylovaná pyrrolidinová kyselina 65.
Schéma XI ilustruje přípravu obrácených amidů a sulfonamidů. Pyrrolidin s chráněnou karboxyskupinou 5, připravený podle schématu I, se nechá reagovat s difunkcionalizovanou sloučeninou X-Re-X, kde Reje alkylen a Xje odstupující skupina (například halid, přičemž výhodný je Br) za vzniku N-alkylované sloučeniny 66. Zpracováním 66 s aminem (R20NH2) se získá sekundární amin 67. Tento amin (67) se může nechat reagovat s aktivní acylovou sloučeninou (například R4-C(O)-CI) a pak sejmout chránící skupinu karboxyskupiny (například hydrolýzou esteru nebo hydrogenací benzylové skupiny) za vzniku amidu 68. Alternativně se může amin 67 nechat reagovat s aktivní sulfonylsloučeninou (například R6-S(O)2-CI) a pak sejmout chránící skupinu karboxyskupiny (například hydrolýzou ester nebo hydrogenací benzylové skupiny) za vzniku sulfonamidu 69.
Schéma XII ilustruje způsob syntézy pyrrolidinů [3+2]-cykloadicí azomethinylidového typu na akrylát, Je známo, že obecné struktury jako je sloučenina 70 se adují na nenasycené estery jako je 71 za vzniku pyrrolidinů jako je sloučenina 72 (O. Tsuge, S. Kanemasa, K. Matsuda, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O.
. ySUge S Kanemasa, T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523-30 (1987), a 30 S. Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 1960-68 (1989)). Na schématu XII je rovněž znázorněn konkrétní příklad. Silylimin 73 reaguje s akrylátem 74 v přítomnosti trimethylsilyltriflátu a tetrabutylamoniumfluoridu za vzniku požadovaného pyrrolidinu 75 jako směsi isomerů. Tato metoda může být modifikován tak, aby poskytovala N-acetamidoderiváty přímo reakcí 73 a 74 s příslušným bromacetamidem (například dibutylbromacetamidem) v přítomnosti tetrabutylamoniumjodidu a cesiumfluoridu za vzniku sloučeniny 76.
• · · · ·· · · · · 0 0 0 · • · 000· 0 · · ·
0 · 0 0 0000 0 00· 000 • 00000 0 · 000 00 00 0 00 ·0
-41Schema XIII ilustruje způsob získání enantiomerně čistého pyrrolidinu 80, který může být dále zpracován na pyrrolidinovém dusíku. Racemický pyrrolidinester 77 jako meziprodukt (připravený například postupem znázorněným na schématu V) se na dusíku chrání Boc (například působením BOC2O) a pak se hydrolyzuje (například pomocí hydroxidu sodného nebo lithného v ethanolu a vodě) na tbutylkarbamoylpyrrolidinkarboxylovou kyselinu 78. Tato karboxylová kyselina se převede na (+)-cinchoninovou sůl, která může být rekrystalizována (například z ethylacetátu a hexanu nebo chloroformu a hexanu) za vzniku diastereomerně čisté soli. Tato diastereomerně čistá sůl může být neutralizována (například uhličitanem sodným nebo kyselinou citrónovou) na enantiomerně čistou karboxylovou kyselinu 79. Z pyrrolidinového dusíku může být sejmuta chránící skupina (například pomocí trifluoroctové kyseliny) a znovu vytvořen ester použitím ethanolické kyseliny chlorovodíkové za vzniku soli 80. Alternativně je možno k odštěpení chránící skupiny použít ethanol-HCI a vytvořit ester v jednom stupni. Pyrrolidinový dusík může být dále zpracován (například působením dibutylamidu nebo bromacetamidu v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethyíaminu) za vzniku opticky aktivní sloučeniny 81. Použitím (-)-cinchoninu se získá opačný enantiomer.
Schéma XIV popisuje jiný způsob přípravy pyrrolidinů. Pyrrolidiny je možno syntetizovat s použitím azomethinylidové cykloadice na akrylátový derivát, jak popisují Cottrell, I. F., et.al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091-97 (1991). Azomethinylidový prekursor 82 (kde R55 je vodík nebo methyl) se kondenzuje se substituovaným akrylátem 83 (kde R2 má zde popisovaný význam a R56 je nižší alkyl) za kyselých podmínek za vzniku substituovaného pyrrolidinu 84. N-chránicí skupinu je možno sejmout (například hydrogenolýzou N-benzylové skupiny) a získat
85, který může být alkylován za výše uvedených podmínek na N-substituovaný pyrrolidin 86. Standardní hydrolýza esteru 86 požadovanou pyrrolidinkarboxylovou kyselinu 87.
Výhodný postup je znázorněn na schématu XV. Nitrovinylsloučenina (88) se ” nechá reagOvat s beta_ketoesterem gg v přjtomnostj báze jako jé ethoxid*sodný’ r “ apod. nebo trialkylaminem jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin apod. nebo amidinem jako je DBU apod. v inertním rozpouštědle jako je THF, toluen, DMF, acetonitril, ethylacetát, isopropylacetát nebo methylenchlorid apod. při teplotě asi 0°
C až asi 100° C pod dobu asi 15 min až přes noc za vzniku sloučeniny 90. Redukce nitroskupiny s následnou cyklizací byla provedena například katalytickou hydrogenací sloučeniny 90 při tlaku vodíku od asi atmosférického tlaku do 2,07 MPa (300 p.s.i.) po dobu asi 1 h až asi 1 dne v inertním rozpouštědle jako je THF, ethylacetát, toluen, ethanol, isopropanol, DMF nebo acetonitril apod., s použitím
-42·« hydrogenačního katalyzátoru jako je Raneyův nikl, palladium na uhlí, platinového katalyzátoru, jako je oxid platičitý, platina na uhlí nebo platina na alumině apod., nebo a rhodiového katalyzátoru, jako je rhodium na uhlí nebo rhodium na alumině apod., poskytuje jako meziprodukt nitron 91a nebo směs nitronu 91a a iminu 91b.
Na reakční směs obsahující nitron nebo směs nitron/imin se působí kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo octová nebo sírová nebo fosforečná nebo methansulfonová apod., a pokračuje se v hydrogenaci za vzniku pyrrolidinové sloučeniny 92 jako c/s,c/s-isomeru. Epimerizace na C-3 se provede působením báze na sloučeninu 92, jako je ethoxid sodný, t-butoxid draselný, t-butoxid lithný nebo t10 amyloxid draselný apod., nebo trialkylaminu jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin apod. nebo amidinu jako je DBU apod. v inertním rozpouštědle jako je ethanol, ethylacetát, isopropylacetát, THF, toluen nebo DMF apod. při teplotě asi -20° C až asi 120° C za vzniku trans,trans sloučeniny 93. Sloučeninu 93 je možno popřípadě rozštěpit na enantiomery a pak nechat reagovat s X-R3.
V podstatě čistý (tj. alespoň 95% požadovaného isomeru) opticky aktivní (+)-isomer sloučeniny 93 se získá zpracováním směsi (+)-isomeru a (-)-isomeru 93 kyselinou S(+)-mandlovou, D-vinnou nebo D-dibenzoylvinnou apod. v rozpouštědle jako je acetonitril, ethylacetát, isopropylacetát, ethanol nebo isopropanol apod. (+)-lsomer 93 selektivně krystaluje jako sůl a zanechává (-)-isomer 93 v roztoku. Alternativně je možno v podstatě čistý (tj. alespoň 95% požadovaného isomeru) opticky aktivní (-)-isomer sloučeniny 93 selektivně vykrystalovat reakcí směsi (+)-isomeru a (-)isomeru 93 s kyselinou L-vinnou, L-dibenzoylvinnou nebo L-pyroglutamovou apod., přičemž požadovaný (+)-isomer sloučeniny 93 zůstane v roztoku.
Sloučenina 93 (racemická nebo opticky aktivní) se nechá reagovat s X-R3 (kde X je odstupující skupina (například halid nebo sulfonát) a R3 má výše uvedený význam) s použitím báze jako je diisopropylethylamin, triethylamin, bikarbonát sodný nebo draselný apod. v inertním rozpouštědle jako je acetonitril, THF, toluen, DMF nebo ethanol apod. při teplotě asi 0° C až asi 100° C za vzniku esteru 94 jako meziproduktu. Ester může byt izolován nebo převeden /n s/Yu na karboxylovou kyselinu (95) za podmínek hydrolýzy jako je báze jako je hydroxid sodný nebo lithný nebo draselný apod. v rozpouštědle jako je ethanol-voda nebo THF-ethanol apod.
Schéma I ··
Ri
R2
CO2E
směs
CisTransCis-
[H2O] směs
Trans= Cis-a
CO2E 8
Cis-
Schéma II
,0
Ri
Schéma
COzE
R3
ČO2H
Trans• ·'· ·
Halo = Cl, Br nebo I
·· ··
Schéma IV *«
Schéma V
směs
Cis-Cis
Trans-Trans
Cis-Trans
Chromatografická separace
Cis-Cis + směs Trans-Trans a Cis-Trans
Schéma VI z=x
Schéma VII
OMe OMe
Schéma VII - pokrač.
OMe • ·· ·
Schéma Vlil • · · • · « • · · · • · · · · · ·· *· • · ♦ « · · • · · · · ·
Vó
Trans··♦· • · • · » • ···· »· ·· ♦ · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·«
Schéma IX
(C 2)m (C 2)m
CO2H CON 2
4444
4 • 4
Schéma X
• 99 • 9999 • 9 » 4 4 4 » · 4 ·
4·4 ··· '4
4· · 4 ·· toto··
• to · • ·· • · · · • · ···· • · · ·· ♦ ·· • ·· to • · · · • · · · · · to to ·· ··
Schéma XI
66
¥
φφφ·
Schéma XII φφ φ φφ φφ • φφφ φφφφ φ φφφφ φφφφ φφφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ φ ·· φφ
R1
Ί+
Chb'
CCteEt
R2
Ri
44 • · 4 4
4 4 4 • 444 444 ·
4 ι4· • 4··
Schéma XIII
4 4 · 4 · 4 4
4 4 4 4« · 4
OCH,
CO2Et
1. Boc2O
2. NaOH, EtOH
H 2O
Bocl
OCH,
CO2H
1. (+)-cinchonin
2. rekrystalizace z EtOAc/hexan
3. Na2CO3
HCl H
OCH,
CO2Et
HCl
EtOH
Bu2NC(O)CH2Br EtNiPr2, CH3CN
• · ····
Schéma XIV ··· ··· • · ·· ··
CO2R56
TFA, CH2CI2
h2
Pd(OH)2/C
CO2R56
D .Cr
I \ U/l
Bu 4 NI nebo Nal CH 3CN *
R2
NaOH nebo LiOH EtOH, H 2O
CO2H *
····
Schéma XV
····
-5810 «« · « · · • · · · « · »·** « · · «· ·
Sloučeniny, použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou:
kde n je 0 nebo 1;
m je O to 6;
W je (a) -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
'rT .0
Λ—/ i (o) HO 0 ·»«· ·· ee • * · ► · · · ··· ··« • · ·»
-59·· « • « ♦ • · · · • · ···· • · · ·· ·
Νκ ο
(Γ)
R-l a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a ____(Raa)(Rhh)N-Rrr-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rhh je vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, s podmínkou, že význam alespoň jednoho z R1 a R2 je jiný než vodík; nebo jejich sůl; nebo sloučenina vzorce:
-60···· ·· · ·« ·· • ·«· ···· • · · · · ···· • · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • >· ·· · ·· ·· \V (CH2)m
NH
I (CH2)n R2//„ \v (CH2)m
NH
I (CH2)n
W (iv)
Ri nebo (V)
Ri kde n je 0 nebo 1;
m je 0 to 6;
W je (a) -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, Zh\ (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, io (e) -C(O)NHR-|7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6,
HO
Θ20 (n) (O)
HO (P)
OH
P
W r!
-6110
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, s podmínkou, že význam alespoň jednoho z R1 a R2 je jiný než vodík;
nebo její sůl.
Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorce (III), (IV) a (V), kde m je nula nebo 1; -——
W je -CO2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, a R1 a R2 mají výše uvedený význam; nebo v jejich podstatě čisté (+)- nebo (-)-isomery.
Zvlášť výhodné meziprodukty jsou sloučeniny vzorce (III), (IV) a (V) kde n a m jsou rovny 0;
W je -CO2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny; a R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, • · ·»
-62(vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl,
4-hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl(alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3io benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo jejich v podstatě čisté (+)- nebo (-)-isomery.
Dalšími sloučeninami, vhodnými jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou:
kde n je 0 nebo 1;
m je 0 to 6;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina; _ .......____________,,... „ ... .
W je (a) -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e)-C(O)NHRi7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, • · $
-63(i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde Ri6 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6,
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl,
-64alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N5 alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbbje vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, s podmínkou, že význam alespoň jednoho z R1 a R2 je jiný než vodík; nebo jejich soli;
nebo sloučenina vzorce:
r2^ 1Ί I R2///,<z ^X\,xR5b-Q IN
\v (CH2)m 1 <γΟΗ2)η \v (CH2)m 1 <JCH2)n
W Ri nebo w Ři
(VII) (Vlil)
kde n je 0 nebo 1;
m je Oto 6;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
W je (a) -C(0)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR-|7 kde Rn je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl,
.. . (h) tetrazolyl, ______________r________ (i) hydroxy,
0) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16, • ·
(q)
o (r)
Rl a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a
-6610 (Raa)(Rbb)N'Rcc'· k^e ^aa Je θΎ1 ηθ^° arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a Rccje alkylen, s podmínkou že význam alespoň jednoho z R1 a R2 je jiný než vodík; nebo její sůl.
Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorce (VI), (VII) a (Vlil), kde m je nula nebo 1;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
W je -CO2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, a R1 a R2 mají výše uvedený význam; nebo jejich v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
Zvlášť výhodné meziprodukty jsou sloučeniny vzorce (VI), (VII) a (Vlil), kde n a m jsou oba 0;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
W je -CO2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
a R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,
3- fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl,
4- hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl (alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,
1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo jejich v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
Další sloučeniny, vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou:
♦
kde η je 0 nebo 1;
m je O to 6;
R5b je alkylen;
R20a je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
W je (a) -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy,
G) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6,
Z—\
HO O (O) • · · (♦
684 ·· ·
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, io aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a _(Raa)(Rbb)N-Rcc- kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a Rccje alkylen, s podmínkou, že význam alespoň jednoho z R1 a R2 je jiný než vodík;
nebo jejich sůl; nebo sloučenina vzorce:
• · *
R2^ x R5b - NHR2oa < N R2//,1z ,R5b-NHR2oa |
(CH2)m I | \ (CH2)n I \v (CH2)m I (CH2)n
W R1 nebo w R1
(X) (XI)
kde n je 0 nebo 1;
m je 0 to 6;
R5b je alkylen;
R2oa Je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
W je (a) -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy,
0) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6,
··
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány za skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (R?oj(Rhh)N-Rcc-, kde Ron je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, s podmínkou, že význam alespoň jednoho z R1 a R2 je jiný než vodík; nebo jejich sůl.
Výhodné meziprodukty zahrnují sloučeniny vzorce (IX), (X) a (XI), kde m je nula nebo 1;
R5b je alkylen;
20 ^20a Je v°dík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
W je -CO2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny,
-71• ···· ·
A R-| a R2 mají výše uvedený význam; nebo jejich v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
Zvlášť výhodnými meziprodukty jsou sloučeniny vzorce (IX), (X) a (XI), kde n a m jsou oba 0;
R5b je alkylen;
R20a je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
W je -CO2-G kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny; a R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cykloalkyl, (v) fenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyklyl (alkyl), (xii) (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl, a (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl,
8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo jejich v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže osvětlen pomocí dále uvedených příkladů provedení, které však nemají omezovat jeho rozsah. Jsou použity tyto zkratky: Bocterc.butyloxykarbonyl, Cbz - benzyloxykarbonyl, DBU - 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-en, EDCI - 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid, EtOAcethylacetát, EtOH - ethanol, HOBt - 1-hydroxybenzotriazol, ΕίβΝ - triethylamin, TFA 30 kyselina trifluoroctová a THF - tetrahydrofuran.
Příklad 1 trans, trans- 2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1 (propvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina «
-72♦ ···
Příklad 1A
Ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)-4-nitromethvl-3-(1,3-benzodioxol-5-vl)butyrát
K ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu (23,0 g, 0,104 mol), připravenému metodou podle Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), a 5-(2-nitrovinyl)-1,3benzodioxolu (17,0 g, 0,088 mol) rozpuštěnému ve 180 ml toluenu a zahřívanému na 80 °C byl za míchání přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-en (DBU, 0,65 g). Směs byla míchána, dokud se nerozpustila všechna výchozí nitrosloučenina.
Roztok byl 30 min míchán bez zahřívání a pak bylo přidáno dalších 0,65 g DBU. Po dalších 45 min míchání ukázala tenkovrstvá chromatografie (5% ethylacetát v methylenchloridu) nepřítomnost výchozí nitrosloučeniny. Byl přidán toluen (200 ml) a organická fáze byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem NaCl. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:1 hexan-ethylacetát a poskytl 21,22 g požadovaného produktu jako směsi isomerů a 9,98 g regenerovaného ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu.
Příklad 1B
Ethyl 2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-4,5-dihvdro-3H-pvrrol-3-karboxylát
Sloučenina získaná v příkladu 1A (21 g) v 500 ml ethanolu byla hydrogenována pod tlakem vodíku 4 atm s použitím Raneyova niklu 2800 jako katalyzátoru (51 g). (Raneyův nikl byl před použitím třikrát promyt ethanolem.) Katalyzátor byl odfiltrován a roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 8,5% ethylacetátu v methylenchloridu a poskytl 12,34 g požadovaného produktu.
Příklad 1C
Ethyl 2-(4-methoxyfenyl-4-( 1,3-benzodioxol-5-vl)-pyrrolidin-3-karboxvlát) jako směs cis-cis; trans, trans; a c/s, frans-isomerů Sloučenina získaná v příkladu 1B (11,89 g, 0,324 mol) byla rozpuštěna v 27 ml tetrahydrofuranu a 54 ml ethanolu. Byl přidán kyanborohydrid sodný (2,35 g, 0,374 mol) a 5 mg bromkresolové zeleně. K tomuto modrému roztoku byl po kapkách přidáván roztok 1:2 koncentrované HCl v ethanolu takovou rychlostí, aby byla barva udržována jako světle zelenožlutá. Poté, co žlutá barva přetrvávala bez přídavku HCl, byl roztok ještě 20 min míchán. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a pak rozdělen mezi chloroform a vodný roztok hydrogenuhličitanů draselného. Organická fáze byla oddělena, vysušena nad síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí ····
-7385:15 ethylacetát-hexan a poskytl 5.96 g směsi 64% sloučeniny trans,trans a 34% sloučeniny cis,trans. Další elucí čistým ethylacetátem bylo získáno 0,505 g neznámé pevné látky a pak 3,044 g čisté sloučeniny cis,cis.
Příklad 1D trans, frans-2-(4-Methoxyfen yl)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 (propylaminokarbonylmethyD-pyrrolidin-S-karboxylová kyselina Směs 64% trans,trans- a 34% c/s,řrans-pyrrolidinu (získaná podle příkladu
1C) (5,72 g, 15,50 mmol), ethyldiisopropylaminu (4,20 g, 32,56 mmol) a Ντο propylbromacetamidu (3,42 g, 19,0 mmol), připravená způsobem, který popsali
Weaver, W.E. a Whaley, W.M., J. Amer. Chem. Soc., 69: 515 (1947), ve 30 ml acetonitrilu byla 1 h zahřívána na 50 °C. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu.
Zbytek byl rozpuštěn v toluenu, vytřepán s roztokem hydrogenuhíičitanu draselného, vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu a poskytl 7,16 g produktu jako směsi trans,trans- a cis,trans- ethylesteru.
Tato směs byla rozpuštěna v roztoku 50 ml ethanolu a 15 ml vody, obsahujícím 5,00 g hydroxidu sodného, a míchána 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a bylo přidáno 60 ml vody. Směs byla extrahována etherem pro odstranění nezreagovaného cis,trans- ethylesteru. K vodné fázi byla přidávána kyselina chlorovodíková do vzniku lehkého zákalu. Pak byla dále neutralizována kyselinou octovou a poskytla surovou kyselinu. Tento surový produkt byl přefiltrován a přečištěn rozpuštěním v tetrahydrofuranu, vysušením nad síranem sodným, zkoncentrováním ve vakuu a překrystalováním z etheru a poskytl 3,230 g titulní sloučeniny; t.t. 151-153 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H),
1,49 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.84 ( d, J = 16 Hz, 1H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,20 (d, J =
Hz, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J = 10 Hz,
1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J= 8 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 2 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodíoxol-5-vl)-1-(aminokarbonvlmethvl)Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 1D bylo 300 mg směsi 64% trans, trans- a 34% c/s,trans-pyrrolidinu (získané podle příkladu 1C), 220 mg diisopropylethylaminu a 184 mg jodacetamidu podrobeno reakci při 45 °C v 1 ml acetonitrilu a bylo získáno 291 mg směsi trans,trans- a cis,trans- N-alkylovaného esteru. Část (270 mg) byla hydrolyzována 200 mg NaOH v 1 ml vody a 3 ml ethanolu; k odstranění φφφφ φ · · φ · · φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφ · φφφφ φ φφφ φφφ φφφφφφφφ φφφ φφ φφ φ φφ φφ
-74nezreagovaného cis,trans- ethylesteru byla použita extrakce chloroformem. Byla použita metoda izolace a čištění popsaná v příkladu 1D a poskytl a134 mg titulní sloučeniny; t.t. 246-248 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,61 (d, J = 16 Hz,
1H), 2,71 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 16 Hz, 1H),3,25-3,35 s (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H).
Příklad 3 io trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(4-fluorbenzvl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 1D bylo 300 mg směsi 64% trans,trans- a 34% cis,trans- pyrrolidinu (získané podle příkladu 1C), 220 mg diisopropylethylaminu a 185 mg 4-fluorbenzylbromidu podrobeno reakci po dobu 3 h při teplotě místnosti v
1 ml acetonitrilu a bylo získáno 387 mg směsi trans,trans- a c/s,írans-N-alkylovaného esteru. Část (360 mg) byla hydrolyzována 250 mg NaOH v 1 ml vody a 4 ml ethanolu a poskytla 160 mg titulní sloučeniny jako amorfního prášku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,74 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 14, 1H), 3,07 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (d, J =
14, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz,
1H), 6,91 (d, J = 9 HZ, 2H), 6,94 -7,00 (m, 3H), 7,20 - 7,25 (M, 1H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 4 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-ethoxvethvl)-pvrrolidin-3karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 1D bylo 300 mg směsi 64% trans,trans- a 34% c/s,frans-pyrrolidinu (získané podle příkladu 1C), 220 mg diisopropylethylaminu a 152 mg 2-bromethylethyletheru refluxováno 3 h v 1,5 ml acetonitrilu (teplota lázně
95 °C) a bylo získáno 346 mg směsi trans,trans- a c/s,trans-esteru. Hydrolýzou 250 mg NaOH v 1 ml vody a 3 ml ethanolu bylo získáno 140 mg titulní sloučeniny; t.t. 88 - 90 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,702,80 (m, 1H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,38-3,55 (m, 6H), 3,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 5
-75• ft · ftft ·· ft ft · · · ft ft • ftftft · ftft · ft · ftft ftft · ··· ··· • ftft ftft • ft · ftft ftft trans, řrar?s-2-(4-Methoxyfenvl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-propoxvethvl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 1D bylo 520 mg směsi získané podle příkladu 1C, 364 mg diisopropylethylaminu, 50 mg jodidu draselného a 350 mg 2chlorethylpropyletheru podrobeno reakci při 125 °C v 0,5 ml acetonitrilu po dobu 4 h a bylo získáno 517 mg směsi trans,trans- a c/s,frans-esteru. Část (500 mg) byla hydrolyzována 315 mg NaOH v 1 ml vody a 4 ml ethanolu a bylo získáno 225 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,53 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2,28-2,41 (m, 1H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,923,08 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 6 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(2-methoxvethoxv)ethyllPvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 6A
Ethyl trans, frans-2-(4-methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidin-3-karboxylát
K čisté sloučenině cis,cis, získané podle příkladu 1C (3,02 g), rozpuštěné v 10 ml ethanolu, bylo přidáno 20 kapek roztoku 21% ethoxidu sodného v ethanolu. Reakční směs byla přes noc refluxována, načež tenkovrstvá chromatografie v ethylacetátu ukázala absenci výchozí látky. NaOEt byl neutralizován pomocí HCl v ethanolu a roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl vyjmut do toluenu a extrahován hydrogenuhličitanem draselným ve vodě. Toluenový roztok byl vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován za sníženého tlaku a poskytl 2,775 titulní sloučeniny, která byla podle TLC (ethylacetát) čistá.
_ . — —— — —- - Příklad 6B · trans, frans-2-(4-Méthoxyfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(2-methoxyethoxv)ethvl1PVrrolidin-3-karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 1D bylo 250 mg sloučeniny získané v příkladu 6A, 150 mg 2-(2-methoxyethoxy)ethylbromidu a 175 mg diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu zahříváno 3 h na 100 °C a bylo získáno 229 mg trans,trans-esteru. Část (200 mg) byla hydrolyzována 125 mg NaOH v 1 ml vody a 2 ml ethanolu a poskytla 151 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 0 2,9-3,9 (m, 13H), 3,81 (s, 3H), 4,49 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,94 (s, »·«· *44 4 4 4· • · · · · 4 • · · · 4 · · · · · • ·,·« ······ 44* ···
4 4 4 4 4 4 ·
444 44 44 · 44 44
-762H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 7 řrans,řfans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(2-pyridvl)ethvl1pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 6A (250 mg), 2-vinylpyridin (355 mg) a jedna kapka kyseliny octové byla rozpuštěna v 2-methoxyethanolu a směs byla míchána
2,5 h při 100 °C. Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Roztok byl vysušen nad uhličitanem draselným a zkoncentrován ve vakuu. By! přidán toluen a roztok by! znovu zkoncentrován. To bylo prováděno, dokud nezmizel pach 2-vinylpyridinu. Zbytek vyjmut do horkého heptanu, malé množství nerozpustných nečistot bylo odfiltrováno a roztok byl zkoncentrován ve vakuu a poskytl 225 mg esteru jako meziproduktu. Tento ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu 1D a poskytl 202 mg titulní sloučeniny jako dihydrát; tt. 77-80 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,8 - 3,3 (m, 6H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,80 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,40 (d, J = 4 Hz, 1H).
Příklad 8 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(morfolin-4-vlkarbonyl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (300 mg), a 164 mg triethylaminu rozpuštěného ve 2 ml methylenchloridu a chlazeného na ledové lázni bylo přidáno 146 mg 1-morfolinokarbonylchloridu. Směs byla míchána 3 h při teplotě místnosti. Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu a poskytl ester jako meziprodukt. Tento ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu 1D a ’ poskytl 288 mg titulní sloučeniny; t.t. 244-246 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,96 (dd, J = 12,Hz, 13 Hz, 1H), 3,03-3,13 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,40-3,60 (m 5H), 3,74 (s, 3H), 3,70-3,85 (m, 3H), 5,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 9 frans,řrans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(butvlaminokarbonyl)Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina • toto to » · · · • · to to · ·
-77··
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (300 mg), rozpuštěné ve 2 ml tetrahydrofuranu a chlazené na ledové lázni, bylo přidáno 88 mg butylisokyanátu.
Po 40 min při teplotě místnosti byl přidán toluen a roztok byl zkoncentrován ve vakuu a poskytl ester jako meziprodukt. Tento ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu 1D a poskytl 232 mg titulní sloučeniny; t.t. 220-221 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 2,78-3,05 (m, 3H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,80 (t, široký, J = 7 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H).
Přiklad 10 frar)s,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4methoxvfenvlaminokarbonvl)-3-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (300 mg), bylo postupem popsaným v příkladu 9 přidáno 133 mg 4-methoxyfenylisokyanátu. Vzniklý ester byl způsobem popsaným v příkladu 1D hydrolyzován NaÓH a poskytl 279 mg titulní sloučeniny; t.t. 185-187 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,23 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,553,68 (m,2H), 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,50-4,65 (m, 1H), 5,06 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,7-6,8 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 11 trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-acetvlpyrrolidin-3karboxylová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (250 mg), v 0,5 ml toluenu bylo přidáno 200 mg acetanhydridu. Po 2 h míchání při teplotě místnosti byla přidána voda a kyselina octová byla neutralizována hydrogenuhličitanem draselným. Směs byla extrahována toluenem a poskytla 273 mg ester jako meziproduktu. Část esteru (200 mg) byla hydrolyzována způsobem podle příkladu 1D a poskytla 211 mg titulní sloučeniny; t.t. 248-250 °C. Podle NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,55 a 2,00 (s, 3H), 2,94 a 3,03 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H),
3,3-3,6 (m, 2H), 3,72 a 3,76 (s, 3H), 4,12 a 4,28 (dd, J = 12 Hz, 7 Hz, 1H), 4,95 a 5,04 (d, J = 10Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,75-6,87 (m, 3H), 6,95 a 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 a 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H).
Příklad 12 » · · » ··· ·««
-78trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-furovl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Ke sloučenině, získané podle příkladu 6A (300 mg), a 164 mg triethylaminu rozpuštěného ve 2 ml methylenchloridu a chlazeného na ledové lázni bylo přidáno
138 mg 2-furoylchloridu. Směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti a pak zpracována postupy popsanými v příkladu 8 a poskytla ester jako meziprodukt.
Tento ester byl hydrolyzován způsobem popsaným v příkladu 1D a poskytl 269 mg titulní sloučeniny jako amorfní prášek. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,06 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,19 ( d, J = 10 Hz, 1H), 6,67,4 io (m, 8H), 7,8-7,9 (m, 1Ή).
Příklad 13 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(fenylaminokarbonyl)Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím sloučeniny získané podle příkladu 6A, fenylisokyanátu a postupů popsaných v příkladu 9; t.t. 209-211 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,03 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,88 (m, 5H), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,30 (d,
2H), 7,38 (d,2H), 8,20 (bs, 1H).
Příklad 14 trans, trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(allvlaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1;
t.t. 138-140 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,84 (d, 1H), 2,90-3,10 (dt, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,72-3,97 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,13 (bd, 2H),
5,80 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,74-6,97 (m, 5H), 7,38 (d, 2H).
Příklad 15 ” ’ ’ “ trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(nbutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1; t.t. 105-107 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,80 (d, 1H), 2,87-3,35 (m, 6H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,7535 6,92 (m, 5H), 7,28 (d, 2H).
Příklad 16 %
»·»·
-79«4 4 ·4
4 · · · ··· • · · • 4 4
4 • · »4 4 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-(n-propyl)-Nmethvlaminokarbonvlmethyl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní pevná látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,73, 0,84 (2t, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,85 (2s, 3H),
2,95-3,20 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (d, 2H).
Příklad 17 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-henzodioxol-5-vl)-1-(pyrrolidin-1vlkarbonv!methv!)-pvrro!idin-3-karboxviová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní pevná látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,40-1,70 (m, 6H),
2,80 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,24-3,43 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (d, 1H), 3,80 (s,
3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,30 (d, 2H).
Příklad 18 frans,frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1(isobutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 20 Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1;
t.t. 175-177 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,87 (dd, 6H), 1,75 (septet, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,23 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,40 (d, 2H).
Příklad 19 frans.frafis-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(cvklopentvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravená s použitím postupů popsaných v příkladu 1; 30 t.t. 137-139 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,34 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,90 (m,
2H), 2,76 (d, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,97 (d, 2H), 6,75-6,95 (m, 5H), 7,27 (m, 2H).
Příklad 20 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(morfolin-4vlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
-80···· ·· · • · · • · · · • « ···· • · « • · · ·· ·« • · · » * · · · ·φ· ··· • « φ · · ·
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní pevná látka s použitím postupů popsaných v příkladu 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 2,82 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,30-3,52 (m, 4H), 3,52-3,75 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H),
6,75 (d, 1H), 6,84 (d, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,28 (d, 2H).
Příklad 21 řrans,frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-fenoxvethyl)-pvrrolidin-3karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní pevná látka s použitím postupů popsaných v příkladu 4. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,82 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,51-3,70 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,80-6,95 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,39 (d,2H).
Příklad 22 frans,frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(2methoxvethvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 1;
t.t. 107-109 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,82 (d, 1H), 2,97 (q, 2H), 3,21 (d,
1H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d,
1H), 5,93 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,38 (d, 2H).
Příklad 23 frans,frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-butoxyethvl)-pvrrolidin-325 karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladu 4;
t.t. 53-55 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,32 (sextet, J=7Hz, 2H), 1.50 (pentet, J=7Hz, 2H), 2,27 (tt, J=6Hz, 6Hz, 1H), 2,92 (q, J=10Hz, 2H), 3,35 (t, J=7Hz, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J=10Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,94 (s, 2H),
6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,83 (d, J=9Hz, 2H), 6,82-6,87 (m, 1H), 7,06 (d, J=2Hz, 1H),
7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS m/e 442 (M+H)+.
Příklad 24 trans,trans-2-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1 35 (propvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 1 a s použitím ethyl (1,3-benzodioxol-5-ylkarbonyl)acetátu místo ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu a ···· ·· · • · · • · · · • · · ···* • · · ·· r ·· *· • « · · • · · · ·*· ··· ·· ··
-814-(2-nitrovinyl)anisolu místo 5-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolu; t.t. 97-99 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 1,39 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,72 (d, J=16Hz, 1H), 2,74 (t, J=10Hz, 1H), 2,80-3,10 (m, 4H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (d, J=10Hz, 2H), 7,80 (t, J=6Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+.
Příklad 25 trans,trans-2-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1 -(2-propoxyethyl)-pvrrolidin3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 5 a s použitím ethyl (1,3-benzodioxol-5-ylkarbonyl)acetátu místo ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu a 4-(2nitrovinyl)anisoiu místo 5-(2-nitrovinyi)-1,3-benzodioxolu; t.t. 67-69 °C. H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,56 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,78-3,00 (m, 3H), 3,32 (t, J=7Hz, 2H), 3,45-3,57 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6,22 (d, J=8Hz, 1H), 6,85 (d, J=8Hz, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,37 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 428 (M+H)+
Příklad 26 trans, řrans-2-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-4-(4-methoxyfenyl)-1-f2-(2methoxvethoxv)ethvl)1-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 4 a s použitím výchozích látek popsaných v příkladu 25 a 2-(2-methoxyethoxy)ethylbromidu pro alkylaci pyrrolidinového dusíku; t.t. 85-86 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,183,90 (m, 15H), 3,79 (s, 3H), 4,57 (d, J=10Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J=8Hz, 1H),
6,95 (d, J=9Hz, 2H), 7,06 (dd, J=8Hz, 1H), 7,12 (dd, J=1Hz, 1H), 7,37 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 444 (M+H)+.
Příklad 27 trans, trans-2-(1.3-Benzodioxol-5-vl)-4-(4-methoxyfenvl)-1-(butoxvethvl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 4 a s použitím výchozích látek popsaných v příkladu 25 a 2-ethoxyethylbromidu pro alkylaci pyrrolidinového dusíku; t.t. 54-56 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,89 (t, J-7Hz, 3H), 1.44 (sextet, J=7Hz, 2H), 1.52 (pentet, J=7Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,74-2,98 (m, 3H), 3,46 (t, J=7Hz, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J=10Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,93 (dd, J=6Hz, 1Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,74 (dd, J=9Hz, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,36 (d, J=9Hz, 2H).
• ·
-82• ···· ·
Příklad 28 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1(propvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 1 a s použitím
6-(2-nitrovinyl)-1,4-benzodioxanu místo 5-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolu; t.t. 8081 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,89 (t, J-7Hz, 3H), 1,49 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,78 (d, J=16Hz, 1H), 2,92 (t, J=10Hz, 1H), 3,05-3,43 (m, 5H), 3,24 (d, J=16Hz, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (t, J=10Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 6,74-6,93 (m, 5H), 7,29 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 455 (M+H)+.
Příklad 29 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-( 1,4-benzodioxan-6-yl)-1 -(N-methyl-Npropylaminokarbonvlmethyl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla získána postupy popsanými v příkladu 1 a s použitím
6-(2-nitrovinyl)-1,4-benzodioxanu místo 5-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolu a alkylaci pyrrolidinového dusíku N-methyl-N-propylbromacetamidem; t.t. 74-76 °C. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,73, 0,83 (2t, J=7Hz,
3H), 1,48 (m, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,85 (2s, 3H), 2,96-3,15 (m, 3H), 3,27-3,42 (m, 3H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (s, 4H), 6,80-6,98 (m, 5H), 7,32 (d, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)+.
Příklad 30 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-methyl-Nbutylaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,86 (2t, 3H), 1,04-1,50 (m, 4H), 2,85 (2s, 3H), 2,93-3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H),
3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,83-6,95 (m, 3H), 7,03 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H).
Příklad 31 řz'ans,řrans-2-(4-Methoxy-2-methoxvmethoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethvl-N-butvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 31A • · · · · ·
-83Ethvl-2-(4-methoxv-2-methoxvmethoxvfenvl-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-pvrrolidin-3karboxylát)
Postupy popsanými v příkladech 1A a 1B a s použitím ethyl (4-methoxy-2methoxymethoxybenzoyl)acetátu místo ethyl (4-methoxybenzoyl)acetátu byl získán ethyl 2-(4-methoxy-2-methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3Hpyrrol-3-karboxylát.
Tento dihydropyrrolkarboxylát (3,0 g, 7,0 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml methanolu, bylo přidáno 500 mg 10% Pd/C a směs byla vložena na 32 h do vodíkové atmosféry. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za io sníženého tlaku a chromatografován na silikagelu s elucí ethylacetátem, přičemž byla získána titulní sloučenina (1,9 g, 63%) jako cis-cis isomer.
Příklad 31B řrans,řrans-2-(4-Methoxv-2-methoxvmethoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N15 methvl-N-butvlaminokarbonylmethyl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Sloučenina, získaná podle příkladu 31A, byla epimerizována postupem popsaným v příkladu 6A. Vzniklá trans,trans sloučenina (100 mg, 0,23 mmol) pak byla postupy popsanými v příkladu ÍD podrobena reakci s použitím N-methyl-N-butyl bromacetamidu místo N-propylbromacetamidu a poskytla titulní sloučeninu (75 mg,
62%); t.t. 65-67 °C. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (CDCI3, 300
MHz) d 0,64, 0,68 (2t, J=7Hz, 3H), 1,14, 1,12 (2 sextet, J=7Hz, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 2,86, 2,89 (2s, 3H), 2,95-3,42 (m, 6H), 3,50 (s, 3H), 3,43-3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (t, J=7Hz, 1H), 5,09 (q, J=7Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55 (dd, J=3Hz, 1H),
6,68 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,85 (2t, J=1Hz, 1H), 7,04 (t, J=1Hz, 1H), 7,42 (dd, J=3Hz,
1H).
Příklad 32 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(3-ethoxvpropyl)-pvrrolidin5-on-3-karboxyíová kyselina
Příklad 32A
Ethyl 2-(4-methoxvbenzovl)-3-karbomethoxv-1,3-benzodioxol-5-propionát
K ethyl-(4-methoxybenzoyl)acetátu (4,44 g, 0,02 mmol), rozpuštěnému ve 20 ml bezvodého THF, bylo po částech přidáno 480 mg NaH. Směs byla míchána 30 min pod dusíkem při okolní teplotě. Byl přidán methyl-(1,3-benzodioxol-5-yl)bromacetát (5,46 g, 0,02 mol) v 5 ml THF. Směs byla míchána přes noc při okolní teplotě, zředěna 200 ml EtOAc a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla
-84vysušena nad síranem sodným a zkoncentrováním ve vakuu poskytla titulní sloučeninu (7,67 g, 92 %), která byla použita bez dalšího čištění.
Příklad 32B
Ethyl 1-(3-ethoxvpropvl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-4,5-dihvdro-5oxo-1 H-pyrrol-3-karboxylát
Směs sloučeniny získané podle příkladu 32A (700 mg, 1,69 mmol), 3ethoxypropylaminu (348 mg, 3,38 mmol) a 1 ml kyseliny octové v zatavené zkumavce byla 18 h zahřívána na 125 °C. Po ochlazení obsahu zkumavky na okolní teplotu bylo přidáno 5 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem (2x100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-ethylacetát a poskytl 330 mg (42%) titulní sloučeniny.
Příklad 32C
Ethvl-1-(3-ethoxvpropvl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-pyrrolidin-5-on3-karboxylát
Sloučenina získaná podle příkladu 32B (300 mg, 0,64 mmol) v 15 ml methanolu byla redukována 100 mg 10% Pd/C pod vodíkem po dobu 3 h při okolní teplotě. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a poskytl titulní sloučeninu.
Příklad 32D frans, frar?s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1-(3-ethoxvpropvl)-pvrrolidin5-on-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině získané podle příkladu 32C (100 mg, 0,21 mmol), rozpuštěné v 1 ml ethanolu, byly přidány 3 kapky roztoku 21% ethoxidu sodného v ethanolu. Směs byla 3 h zahřívána na 70-80 °C, pak byl přidán roztok hydroxidu sodného (100 mg) v 1 ml vody a v zahřívání se ještě 1 h pokračovalo. Reakční směs byla ochlazena na okolní teplotu, ethanol odstraněn za sníženého tlaku a ke zbytku byla přidána voda a promyto etherem. Vodná vrstva byla neutralizována 3 M HCI a ponechána stát přes noc. Bílá krystalická látka byla odfiltrována a poskytla titulní sloučeninu (60 mg, 64%). t.t. 134-140 °C. 1H NMR (DMSO-Č6, 300 MHz) d 1,04 (t, J=7Hz, 3H), 1,55 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,93 (dd, J=9Hz, 1H), 3,25 (t, J=7Hz, 2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J=10Hz,
-851H), 4,72 (d, J=10Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,74 (dd, J=8Hz, 1Hz, 1H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 6,98 (d, J=8Hz, 2H), 7,38 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Příklad 33 frans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(3-methoxvbenzyl)pyrrolidin-5-on-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 32 a s použitím 3-methoxybenzylaminu místo 3-ethoxypropylaminu byla získána titulní sloučeninu (123 mg, 65%). t.t. 150-152 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,96 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),
4,06 (d, J=10Hz, 1H), 4,58 (d, J=8Hz, 1H), 4,92 (q, J=16Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,556,63 (m, 2H), 6,82 (d, J=8Hz, 4H), 6,94 (d, J=8Hz, 2H), 7,15-7,22 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 475 (M+H)+
Příklad 34 frans,/rans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndiisoamvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,70-0,90 (m, 12H), 1,10-1,60 (m, 10H),
2.75 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,40 (d, J=10Hz, 1H),
3,40 - 3,52 (m, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,75 (d, J=12 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (dd, J =1 Hz, 3 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,82-6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz,
1H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H).
Přiklad 35 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N, Ndipentvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7Hz, 6H), 0,95-1,03 (m, 2H),
1,10-1,30 (m, 8H), 1,40-1,51 (m, 2H), 2,72 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,08 (m, 4H),
3,25-3,50 (m, 3H), 3,37 (d, J=13Hz, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,70 ( J=10Hz, 1H),
3.75 (s, 3H), 5,92 (dd, J=2Hz, 5Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,88 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 36 řrans,/rans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(2methoxvethvl)aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina • ·
·· ·
-86Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 120122 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,82 (d, J=13, 1H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,20-3,70 (m, 11H), 3,73 (d, J=10Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (dd, J= 2Hz, 2Hz, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,04 (d, J=2Hz, 1H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 37 řrans,řráns-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-hexinvl)-pvrrolidin-3karboxylová kyselina
S použitím postupů popsaných v příkladu 4 a 200 mg čistého trans,trans isomeru byla sloučenina získaná podle příkladu 6A podrobena reakci 1 h při 55 °C se 109 mg 1-brom-2-hexinu, připraveného metodou popsanou v Perkin I, , 2004 (1987), a bylo získáno 226 mg esterového meziproduktu. Tento ester byl hydrolyzován 3 h při okolní teplotě pomocí NaOH ve směsi ethanol-voda a poskytl 175 mg titulní sloučeniny. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,00 (t, J=7Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,142,22 (m, 2H), 2,96 (dd, J=7Hz, 13Hz, 1H), 3,07 (dd, J=18Hz, 2Hz, 1H), 3,15 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 3,26 (t, J=9Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 18 Hz, 2Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,79 (s,3H), 3,88 (d, J=9Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,88 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1H), 7,22 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 38 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-cvklopropvlmethyl-Npropvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidín-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 16725 169 °C. V NMR byly patrné rotační isomery. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ -0,1 (m),
0,05 (m), 0,12-0,25 (m), 0,32-0,51 (rn), 0,67 a 0,74 (2 triplety, 3H), 0,90-1,00 (m), 1,20-1,55 (m), 2,72 (d, J=13Hz, 1H), 2,85-3,29 (m, 4H), 3,30-3,50 (m, 3H), 3,523,62 (m,1H), 3,65-3,73 (2 dublety, J=10Hz, 2Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,95(2 _____ singly, 2H), 6,72 (2 dublety, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,00 a 7,05 (2 dublety,
J=9Hz, 2H).
Příklad 39 řrans,ř/'ans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-methyl-Npentylaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. V NMR byly patrné rotační isomery. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,00-1,08 (m), 1,13-1,32 (m), 1,35-1,50 (m), 2,72-2,82 (2 dublety, ··
J=13Hz, 1H), 2,83 a 2,86 (2 singlety, 3H), 2,92-3,20 (m, 3H), 3,22-3,45 (m, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,72 (2 dublety, 1H), 3,75 a 3,76 (2 singlety, 3H), 5,92 (2 singlety, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,03 (2 dublety, J=2Hz, 1H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 40 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-( 1 .S-benzodioxol-S-yQ-l -(N, Ndiisobutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 141143 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,54 (d, J=7Hz, 3H), 0,70-0,90 (3 dublety, J=7Hz, 9H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,67 (d, J=13Hz, 1H), 2,70 (d, J=13Hz, 1H), 2,84 (dd, J=6Hz, 15Hz, 1H), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,20 (dd, J=9Hz, 15Hz, 1H), 3,35 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 3,44-3,60 (m, 4H), 3,70 (d, J=9Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (dd, J=2Hz, 2Hz, 2H), 6,72 (d, J=9Hz, 1H), 6,82-6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1H), 7,31 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 41 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-methyl-N-(2propinvl)aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. V NMR byly patrné rotační isomery. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,09 a 2,32 (2 triplety, J=2Hz, 1H), 2,80-3,10 (m, 3H), 2,90 a 2,99 (2 singlety, 3H), 3,353,50 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,03 (d, J=13Hz, 1H), 4,00-4,30 (m,
3H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (2 dublety, J=8Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 a 7,11(2 dublety, J = 2Hz, 1H), 7,30 (2 dublety, J=9Hz, 2H).
Příklad 42 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-methvl-N-(nhexyl)aminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina “‘“““ Titulhí sloučenina bylá připraWhaqákó’ámorfní látka postupy popsanými3“^“ “ “ v příkladu 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 (2 triplety, J=7Hz, 3H), 1,00-1,50 (m, 8H), 2,72-2,82 (2 dublety, J=13Hz, 1H), 2,81 a 2,86 (2 singlety, 3H), 2,92-3,20 (m, 3H), 3,22-3,45 (m, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,72 (2 dublety, 1H), 3,75 a 3,76 (2 singlety, 3H), 5,94 (2 singlety, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,03 (2 dublety, J=2Hz, 1H), 7,30 (d, J=9Hz, 1H).
Příklad 43 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-/TV, Λ/dibutvlaminokarbonylmethvl)-pyrro\i(iir}-3-karboxy\o\já kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 123125 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,001,50 (m, 8H), 2,74 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,09 (m, 4H), 3,23-3,50 (m, 3H), 3,38 (d, J=13Hz, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,75 (d, J=10 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,93 (dd, J=2Hz, 4Hz), 6,71 (d, J=8Hz, 1H), 6,81-6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1H), 7,30 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C29H38N2O6: C, 68,21; H, 7,50; N, 5,49. Nalezeno: C, 68,07; H, 7,47; N, 5,40.
Příklad 44 trans, trans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzod ioxol-5-yl)-1-(N, Ndiethvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 132134 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,98 (t, J=7Hz, 3H), 1,06 (t, J=7Hz, 3H), 2,78 (d, J=13 Hz, 1H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,76 (d, J=12 Hz, 1H), 3,79 (s,3H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J=2Hz, 1H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 45 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-methyl-Nfenvlaminokarbonylmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,75-2,85 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 1H), 3,18 (s,3H), 3,40-3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J=12Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,00-7,12 (m, 5H), 7,82-7,92 (m, 3H).
Příklad 46 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzoďioxol-5-vl)-Í-(N-mětHyl-Ňcvklohexvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. V NMR byly patrné rotační isomery. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,00-1,85 (m, 10H), 2,72 a 2,78 (2 singlety, 3H), 2,75-2,82 (2 dublety, J=12Hz, 1H),
2,96-3,22 (m, 3H), 3,40-3,65 (m, 3H), 3,68 a 3,82 (2 dublety, J=10Hz, 1H), 3,77 a 3,78 (2 singlety, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (2 dublety, J=8Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 3H), 7,02 (2 dublety, J=2Hz, 1H), 7,30-7,40 (2 dublety, J=9Hz, 2H).
Příklad 47 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(NlN-di(npropvl)aminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 170172 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,69 (t, J=7Hz, 3H), 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,201,55 (m, 4H), 2,72 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,25-3,47 (m, 4H), 3,35-3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J=9Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, d, J=8Hz, 1H), 6,806,90 (m, 3H), 7,02 (d, J=2Hz, 1H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 48 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-methyl-NisQbutylaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena jako amorfní látka postupy popsanými v příkladu 1. V NMR byly patrné rotační isomery. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,65-0,85 (4 dublety, J=7Hz, 6H), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,80 a 2,90 (2 singlety, 3H),
2,90-3,10 (m, 4H), 3,10-3,65 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,81 a 3,88 (2 dublety, J=10Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (2 dublety, J=2Hz,
1H), 7,80-7,90 (2 dublety, J=9Hz, 2H).
Příklad 49
Alternativní příprava
Ethvl-2-(4-methoxvbenzovl)-4-nitromethvl-3-(1.3-benzodioxol-5-vl)butyrátu
Příklad 49A
E-2-(3,4-Methylendioxvfenyl)-1-nitroethen K míchanému roztoku piperonalu (75 g, 500 mmol) v methanolu (120 ml) o teplotě 10 °C byl přidán nitrorríethan (27,1 ml, 500 mmol, 1 ekv.) a pak za udržování teploty na 10-15 °C po kapkách hydroxid sodný (21 g, 525 mmol, 1,05 ekv.) v dostatečném množství vody pro získání celkového objemu 50 ml. Reakční směs se za kalil a a změn i I a se v hustou pastu. Po d o konče η i p říd a vku by I a re a kcni s m ěs 30 min míchána a pak zředěna vodou s ledem (-350 ml) do rozpuštění za udržování teploty pod 5 °C. Vzniklý roztok byl tenkým proudem (tak, aby se právě nerozpadal na kapky) do rychle míchaného roztoku 36% kyseliny chlorovodíkové (100 ml) ve vodě (150 mí). Vznikla žlutá sraženina (nitrostyren), která byla odfiltrována a promyta vodou (1,5 I) do neutrální reakce filtrátu. Filtrační koláč byl vysušen na vzduchu a pak překrystalován z horkého ethanolu (3 I) a poskytl E-2-(3,4methylendioxy)-nitrostyren jako žluté jehličky (53 g, 55%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,94 (1H, d, J=13,5Hz), 7,47 (1Ή, d, J=13,5Hz), 7,09 (1H, dd, J=7,5&2Hz),
7,01 (1H, d, J=2Hz), 6,87 (1H, d, J=7,5Hz), 6,06 (2H, s). MS (DCI/NH3) m/e 194 (M+H)+, 211 (M+H+NH3)+
Příklad 49B
Ethvl-2-(4-methoxvfenvl)oxo-4-nitro-3-(3,4-methylendioxvfenvl)butvrát
K míchanému roztoku nitrostyrenu, vzniklého v příkladu 49A (14,17 g, 73,34 mmol, 1,2 ekv.), ve směsi propan-2-olu (75 ml) a tetrahydrofuranu (175 ml) o teplotě okolí byl postupně přidán roztok ethyl-(4-methoxybenzoyl)acetátu (11,5 g, 51,7 mmol) v THF (50 ml) a pak 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,05 ekv.). Vzniklá směs byla 1 h míchána při okolní teplotě, načež byl přidán další DBU (0,45 ml, 3,0 mmol, 0,05 ekv.). Směs byla míchána další 1 h, načež byl ve vakuu odstraněn těkavý podíl a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii na 500 g silikagelu, s elucí směsí 20% ethylacetát-hexany změněnou v průběhu eluce produktu na 25% ethylacetát-hexany. Odstraněním rozpouštědel ve vakuu byl získán nitroketoester (19,36 g, 76 %) jako viskózní olej. V NMR byly patrné diastereomery. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,89 (2H, d, J=9Hz), 6,96 (2H, d, J=9Hz), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,77 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6,73 (1H, d, J=9Hz), 6,65 (1H, d, J=3Hz), 5,95 (2H, s), 5,89 (1H, d, J=4Hz), 5,88 (1H, d, J=4Hz), 4,90-4,60 (3H, m), 4,39 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 3,94 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,78 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7Hz), 0,99 (3H, t, J=7Hz), MS (DCI/NH3) m/e 416 (M+H)+, 433 (M+H+NH3)+.
Příklad 50 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(t-butyloxvkarbonvlmethvl)Pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
K míchanému roztoku sloučeniny vzniklé v příkladu 1C (100 mg, 0,27 mmol) v acetonitrilu (2 ml) byl postupně přidán diisopropylethylamin (70 μΙ, 0,40 mmol, 1,5 ekv.) a t-butylbromacetát (48 μΙ, 0,29 mmol, 1,1 ekv.). Směs byla 2 h míchána a odstraněním rozpouštědla ve vakuu poskytla surový diester. K míchanému roztoku diesteru v ethanolu (1 ml) o teplotě okolí byl přidán 50% hm/hm roztok hydroxidu sodného (300 mg, 3,75mmol) ve vodě. Směs byla 2 h míchána, načež byl ve vakuu odstraněn těkavý podíl. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a roztok byl promyt etherem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou octovou (300 μΙ) a pak extrahována ethylacetátem (2x). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zkoncentrovány a poskytly titulní sloučeninu (74 mg, 60 %) jako bílou pevnou látku. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,13 (1H,d, J=3Hz), 6,90 (1H, dt, J=3Hz, 8Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 6,76 (1H, d, J=8Hz), 5,96
(2H,s), 3,96 (1H, d, J=9Hz), 3,81 (3H, s), 3,58 (1H, ddd, J=12, 10Hz, 3Hz), 3,52 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 3,32 (1H, d, J=17Hz), 3,08 (1H, t, J=1OHz), 2,92 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 2,83 (1H, d, J=17Hz). MS (DCI/NH3) m/e 456 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C29H29NO7 · 0,3 H2O: C, 65,07; H, 6,48; N, 3,04. Nalezeno: C, 65,02; H, 6,42; N, 2,93.
Příklad 51 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1-naftvl)-1-(N-methvl-Npropvl)aminokarbonylmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 náhradou piperonalu v příkladu 49A naftalen-1-karboxaldehydem. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,29 (1H, bd, J=8Hz), 7,86 (2H, d, J=8Hz),
7,75 (1H, d, J=8Hz), 7,49 (3H, m), 7,34 (2H, dd, J=3Hz, 9Hz), 6,83 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 4,50 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J=9Hz, Hz), 3,78 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,49 (1H, d, J=14Hz), 3,40-2,93 (5H, m), 2,91, 2,83 (3H, s), 1,48 (2H, sept, J=7Hz), 0,83, 0,77 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H29NO7 • 0,5 HOAc: C, 71,00; H, 6,99; N, 5,71. Nalezeno: C, 70,95; H, 7,00; N, 5,46.
Příklad 52 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(2l3-dihvdrobenzofuran-5-vl)-1-(N-methyl-Npropvl)aminokarbonylmethvl)-pvrrolidín-3-karboxvlová kyselina
Příklad 52A
2,3-Dihvdrobenzofuran-5-karboxaldehyd K míchanému roztoku α,α-dichlormethylmethyletheru (2,15 g, 19 mmol, 1,35 ekv.) methylenchloridu (30 ml) o teplotě -40 °C byl postupně přidán chlorid cíničitý (1,65 g, 17 mmol, 1,2 ekv.) a po 15 min roztok 2,3-dihydrobenzofuranu (1,68 g, 14 mmol) v CH2CI2 (5 ml) za udržování teploty na nebo pod -35 °C. Směs byla zahřáta na 0 °C, 1 h míchána, pak nalita do směsi ledu a vody a míchána dalších 30 min.
Pak byla směs zředěna etherem a byly rozděleny fáze. Organická fáze byla zkoncentrován a ve vakuu a zbytek přečištěním vakuovou destilací poskytl titulní sloučeninu (1,25 g, 60 %) jako bezbarvou kapalinu, t.v. 119-121 °C při 0,3 mm Hg.
Příklad 52B trans, trans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(N-methyl-Npropvl)aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonalu v příkladu 49A sloučeninou vzniklou v příkladu 52A. V NMR • ·0 · ··*· jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,33 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, m), 7,19 (1H, m), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 6,73 (1H, d, J=8Hz), 4,56 (1H, t, J=8Hz), 3,83 (1H, d, J=10Hz), 3,80 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,4-3,0 (9H, m), 2,87, 2,84 (3H, s),
1,51 (2H, septet, J=7Hz), 0,88, 0,78 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O5 · 0,25 H2O: C, 68,33; H, 7,17; N, 6,13. Nalezeno: C, 68,60; H, 6,88; N, 5,80.
Přiklad 53 frans, řrans-2,4-Bis(4-methoxvfenvl)-1-(N-methvl-N-propvl)aminokarbonvlmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonaíu v příkladu 49A 4-methoxybenzaldehydem. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,86 (4H, m), 3,83 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,482,97 (6H, rn), 2,87, 2,83 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H32N2O5 · 0,5 H2O: C, 66,80; H, 7,40; N, 6,23. Nalezeno: C, 67,15; H, 7,31; N, 6,00.
Příklad 54 řrans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(3,4-dimethoxvfenvl)-1-(N-methyl-Npropvl)aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonaíu v příkladu 49A 3,4-dimethoxybenzaldehydem. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,33 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,98 (1H, m), 6,85 (1H, d, 7,5 Hz), 6,82 (2H, d, 7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,50-2,95 (6H, m), 2,87 (1H, m), 2,85, 2,83 (3H, s), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H34N2O6 0,5 H2O: C, 65,12; H, 7,36; N, 5.84. Nalezeno: C. 65,22; H, 7,27: N.5.59...... ... . .______
Příklad 55 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(3-methoxvfenvl)-1-(N-methyl-Npropvl)aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonaíu v příkladu 49A 3-methoxybenzaldehydem. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,33 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,05 (2H, m), 6,85 (2H, dd, J=7,5&2 Hz), 6,76 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,48-2,97 (6H, m), 2,87, 2,83 (3H, s), • 4» « · φ · · · φ · · • i · · φ φ · · • · φ · · ····
2,85 (1 Η, m), 1,45 (2Η, m), 0,84, 0,74 (3Η, t, J=7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H32N2O5 · 0,5 H2O: C, 66,80; H, 7,40; N, 6,23. Nalezeno: C, 66,76; H, 7,36; N, 6,05.
Příklad 56 trans, frans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(2-naftvl)-1 -(N-methyl-Npropvl)aminokarbonvlmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49 s náhradou piperonalu v příkladu 49A naftylen-2-karboxaldehydem. V NMR jsou patrné rotační isomery. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,82 (4H, m), 7,69 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,37 (2H, dd, J=7,5&2 Hz), 6,85 (2H, dd, J=7,5&2 Hz), 3,90 (1H, d, J=8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,52-2,97 (6H, m), 2,93, 2,85 (3H, s), 2,90 (1H, m),
1,52 (2H, m), 0,86, 0,76 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H32N2O4 0,5 H2O: C, 71,62; H, 7,08; N, 5,97. Nalezeno: C, 71,58; H, 7,11; N, 6,01.
Příklad 57 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(ethvlsulfinvl)ethyl)Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině vzniklé v příkladu 1C (100 mg, 0,27 mmol) a 2chlorethylethylsulfidu (67,5 mg, 0,5 mmol, 2 ekv.), rozpuštěným v 6 ml acetonitrilu, bylo přidáno 10 mg Kl a 0,5 ml diisopropylethylaminu. Směs byla 4 h refluxována a pak zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexan-ethylacetát a bylo získáno 93 mg (75%) ethylthioethyl-sloučeniny.
K sulfidu (90 mg, 0,2 mmol), rozpuštěnému v 5 ml CH2CI2 na ledové lázni bylo přidáno 68 mg 3-chlorperoxybenzoové kyseliny. Směs byla míchána 40 min na ledové lázni a 3 h při teplotě okolí. Byl přidán 10% roztok hydroxidu sodného (2 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí EtOAc a 10% MeOH v CH2CI2, která poskytla sulfoxid (62 mg, 65 %).
Ethylester byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu 1D a poskytl titulní sloučeninu jako směs diastereomerů. t.t. 61-63 °C. MS (DCI/NH3) m/e 446 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25, 1,32 (t, J=9Hz, 3H), 2,45-2,75 (m, 4H),
2.84- 2,96 (m, 3H), 3,02-3,08 (m, 1H), 3,32, 3,36 (d, J=3Hz, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,65, 3,68 (d, J=7,5Hz, 1H), 3,76, 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1H),
3.84- 3,89 (m, 3H), 7,02 (d, J=6Hz, 1H), 7,30, 7,34 (d, J=7,5Hz, 2H).
'4 4 4
4*4
4
Příklad 58 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2(isopropvlsulfonvlamino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
K 2-bromethylaminhydrobromidu (1 mmol), suspendovanému v bezvodém CH3CN, byl přidán 1 ekvivalent ΕΐβΝ. Směs byla 30 min míchána a pak byl přidán 1 ekvivalent isopropylsulfonylchloridu a 1 ekvivalent Et3N. Vzniklá směs byla míchána h při teplotě místnosti a pak přidána k roztoku sloučeniny vzniklé v příkladu 1C (185 mg, 0,5 mmol) ve 3 ml CH3CN. Směs byla 2 h zahřívána na 50-60 °, ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-EtOAc a poskytl 195 mg (75 %) ethylesteru. Ethylester (160 mg, 0,31 mmol) byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu 1D a poskytl titulní sloučeninu (133 mg, 88 %). t.t. 94-96 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,26 (d, J=6Hz, 6H), 1,97 (s, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (t, J=9Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,14 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=9Hz, 1H), 6,86 (dd, J=9Hz, 3Hz, 1H), 6,92 (d, J=9Hz, 2H), 7,00 (d, J=3Hz, 1H), 7,36 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e (M+H)+.
Příklad 59 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(isobutoxv)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1D ze sloučeniny vzniklé v příkladu 1C a 2-(isobutoxy)ethylbromidu. t.t. 68-70 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,88 (d, J=6Hz, 6H), 1,82 (kvintet, J=6Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,72-2,79 (m,1H), 2,86-2,95 (m, 2H), 3,13 (d, J=6Hz, 2H), 3,45-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J=9Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,85 (dd, J=9Hz,
7,5 Hz, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+
Příklad 60 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(butvlsulfonyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Ke 100 mg (0,271 mmol) sloučeniny vzniklé v příkladu 1C, rozpuštěné v 10 ml THF, byl přidán 1-butansulfonylchlorid (46,7 mg, 1,1 ekvivalentu) a diisopropylethylamin (53 mg, 1,5 ekvivalentu). Vzniklá směs byla míchána 2,5 h při teplotě místnosti a pak bylo odpařeno rozpouštědlo. Surový produkt byl přečištěn
Příklad 58 trans,/rans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(2(isopropvlsulfonvlamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
K 2-bromethylaminhydrobromidu (1 mmol), suspendovanému v bezvodém CH3CN, byl přidán 1 ekvivalent Et3N. Směs byla 30 min míchána a pak byl přidán 1 ekvivalent isopropylsulfonylchloridu a 1 ekvivalent Et3N. Vzniklá směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a pak přidána k roztoku sloučeniny vzniklé v příkladu 1C (185 mg, 0,5 mmol) ve 3 ml CH3CN. Směs byla 2 h zahřívána na 50-60 °, ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solným roztokem, vysušeny a zkoncentrovány ve vakuu. Získaný zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-EtOAc a poskytl 195 mg (75 %) ethylesteru. Ethylester (160 mg, 0,31 mmol) byl hydrolyzován postupem popsaným v příkladu 1D a poskytl titulní sloučeninu (133 mg, 88 %). t.t. 94-96 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,26 (d, J=6Hz, 6H), 1,97 (s, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (t, J=9Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,14 (t,
J=7,5Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=9Hz, 1H), 6,86 (dd, J=9Hz, 3Hz, 1H), 6,92 (d, J=9Hz, 2H), 7,00 (d, J=3Hz,
1H), 7,36 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e (M+H)+
Příklad 59 frans,frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(isobutoxv)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1D ze sloučeniny vzniklé v příkladu 1C a 2-(isobutoxy)ethylbromidu. t.t. 68-70 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,88 (d, J=6Hz, 6H), 1,82 (kvintet, J=6Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 2H), 3,13 (d, J=6Hz, 2H), 3,45-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J=9Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,85 (dd, J=9Hz, 7,5 Hz, 3H), 7,08 (s, 1H), 7/34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Příklad 60 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(butvlsulfonyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Ke 100 mg (0,271 mmol) sloučeniny vzniklé v příkladu 1C, rozpuštěné v 10 ml THF, byl přidán 1-butansulfonylchlorid (46,7 mg, 1,1 ekvivalentu) a diisopropylethylamin (53 mg, 1,5 ekvivalentu). Vzniklá směs byla míchána 2,5 h při teplotě místnosti a pak bylo odpařeno rozpouštědlo. Surový produkt byl přečištěn • ftft · • ft · ftft ftft • ftftft ···· • ftftftft ···· • ftft · ···· ft ftftft ftftft • · · · ft · · • ftft ftft · ftft ftft rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-EtOAc a poskytl 120 mg (90 %) ethylesteru.
Ester (120 mg, 0,244 mmol) byl rozpuštěn v 1 ml EtOH, a byl přidán roztok 100 mg NaOH v 1 ml vody. Směs byla míchána 3 h při teplotě místnosti a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Byla přidána voda (5 ml) a roztok byl promyt etherem k odstranění nehydrolyzovaného trans-cis isomeru. Vodný roztok byl okyselen kyselinou octovou na pH~6 a pak extrahován EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány za sníženého tlaku a poskytly čistou titulní sloučeninu (60 mg, 53 %) jako bílou pevnou látku. t.t. 67-69 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t,
J=7,5Hz, 3H), 1,20-1,33 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,48-2,69 (rn, 2H), 3,28 (dd, J=9Hz, 1H), 3,49 (t, J=12Hz, 1H), 3,65 (dd, J-12Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,32 (dd, J=12Hz, 1H), 5,17 (d, J=9Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70-6,78 (m, 3H), 6,92 (d, J=9Hz, 2H), 7,35 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 462 (M+H)+.
Příklad 61 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-methyl-Nisopropvlkarbonvlamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 61A trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-bromethvl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina, ethyl ester
Ke směsi cis,trans a trans,trans pyrrolidinu, vzniklé v příkladu 1C (400 mg), rozpuštěné v 9 ml 1,2-dibromethanu, bylo přidáno 0,7 ml diisopropylethylaminu a 30 mg jodidu sodného. Vzniklá směs byla 1 h zahřívána na 100 °C a pak byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla. Zbytek byl vyjmut do EtOAc a promyt postupně vodou a solankou, vysušen a zkoncentrován za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexan-EtOAc a poskytl 470 mg titulního produktu.
Příklad 61B trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(methvlamino)ethvl)Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethyl ester Ke sloučenině, vzniklé v příkladu 61A (450 mg), rozpuštěné v 10 ml EtOH, bylo přidáno 0,5 ml 40% vodného methylaminu a 50 mg jodidu sodného. Směs byla zahřívána 1 h na 80 °C a pak byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla. Zbytek byl vyjmut do EtOAc a promyt postupně vodou a solankou, vysušen a zkoncentrován ve vakuu. Vzniklý produkt byl použit dále bez dalšího čištění.
c·' • 444
444 4444
4444 4 4·· ·· · ······ « · 4 ···
4·· · · • 4 4· 4 44 ··
Příklad 61C frans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodiQxol-5-vl)-1-(2-(N-methyl-Nisobutvrvlamino)ethyl)-pvrrolidin-3-karbQxvlová kyselina Ke sloučenině vzniklé v příkladu 61B (-150 mg), rozpuštěné v 5 ml 1,2dichlorethanu, bylo přidáno 0,3 ml diisopropylethylaminu. Roztok byl ochlazen na -40 °C, byl přidán isobutyrylchlorid (0,17 ml), lázeň byla odstraněna a roztok byl po samovolném ohřátí na okolní teplotu míchán 15 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu; zbytek byl vyjmut do EtOAc a promyt postupně roztokem 1:1 hydrogenuhličitan sodný/voda a solankou, vysušen a zkoncentrován ve vakuu. Produkt byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí gradientem 1:1 EtOAc-hexany s přechodem na EtOAc a nakonec s použitím 10% MeOH-EtOAc. Ester byl rozpuštěn v 1,5 ml EtOH; bylo přidáno 0,75 ml 17% vodného roztoku NaOH a vzniklá směs byla 3 h míchána při okolní teplotě. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu; zbytek byl vyjmut do vody a promyt etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 N H3PO4 na pH 3 a extrahována dvakrát etherem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a vysušeny nad Na2SO4. Odpařením rozpouštědel ve vakuu bylo získáno 82 mg titulní sloučeniny jako bílá pěna. V NMR byly patrné rotamery. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) většinového rotameru δ 1,06 (d, 3H, J=10Hz), 1,12 (d, 3H, J=10Hz), 2,15 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 2H),
3,65 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J=8Hz), 6,75-6,9 (m, 4H), 6,96 (d, 1H, J=2Hz), 7,29 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O6 · 0,3 TFA: C, 63,55; H, 6,48; N, 5,57. Nalezeno: C, 63,44; H,
6,71; N, 5,24.
Příklad 62 frans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-methyl-Npropionvlamino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61 s náhradou isobutyrylchloridu v příkladu 61C propionylchloridem. 1H NMR(CDCI3,
300 MHz) převažujícího rotameru δ 1,13 (t, 3H, J=8Hz), 2,19 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,65-3,0 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J=8Hz), 6,75-6,9 (m, 4H), 7,00 (bďs, 1H), 7,29 (bd s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 455 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H30N2O6 · 1,0 H2O: C, 63,55; H, 6,83; N, 5,93. Nalezeno: C, 63,55; H, 6,52; N, 5,73.
• · · · · ··<· · ··· « ····
Příklad 63 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-methyl-Nbenzvlaminokarbonylmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) převažujícího rotameru δ 2,79 (s, 3H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,95 (d, 2H, J=2Hz), 6,7-6,9 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 7H). MS (FAB/NBA) m/z 503 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H30N2O6 0,5 H2O: C, 68,36; H, 5,74; N, 5,50. Nalezeno: C, 68,41; H, 5,74; N, 5,36 .
Příklad 64 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-ethvl-Nbutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. H NMR (CDCI3, 300 MHz) převažujícího rotameru δ 0,88 (t, 3H, J=7Hz), 1,06 (t, 3H, J=7Hz), 1,27 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,8-3,6 (m, 11H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,92 (bd s, 2H), 6,75 (d, 1H, J=8Hz), 6,85 (d, 1H, J=8Hž), 6,92 (d, 2H, J=8Hz), 7,03 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O6 0,5 HOAc: C, 65,61; H, 7,08; N, 5,46. Nalezeno: C, 65,51; H, 6,70;
N, 5,66.
Příklad 65 trans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-methyl-N-(2.2dimethvlpropvl)aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) převažujícího rotameru δ 0,90 (s, 9H), 2,8-3,1 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 5,94 (bd s, 2H), 6,74 (d, 1H, J=8Hz), 6,86 (d, 2H, J=8Hz), 6,87 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J=2Hz), 7,33 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+
Příklad 66 trans, trans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-methyl-Nbutvlsulfonvlamino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Ke sloučenině získané podle příkladu 61B (60 mg, 0,13 mmol), rozpuštěné v 5 ml CH3CN, bylo přidáno 0,2 ml of ΕίβΝ a 22 mg (0,143 mmol, 1,1 ekvivalentu) 1butansulfonylchloridu. Směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti a pak zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 1:1 EtOAc-hexan a poskytl 64 mg (90%) esteru.
* ·
0 0 0 0 « 00 000« • ··«» 0000 0 0« · 00·0 · 000 00« • 0 0 0 0 ·· 0 00 ·· 0 00 00 ·<··
Hydrolýzou esteru postupem popsaným v příkladu 1D byla získána titulní sloučenina, t.t. 64-66 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,39 (hexáda, J=7,5Hz, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,75-2,92 (m, 5H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 1H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,65 (d, J=9Hz, 1Ή), 3,78 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,5Hz, 3Hz, 1H), 6,86 (d, J=9Hz, 2H), 7,02 (d, J=3Hz, 1H), 7,34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 519 (M+H)+.
Příklad 67 trans,frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-methvl-Npropvlsulfonvlamino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 66 s náhradou 1-butansulfonylchloridu 1-propansulfonylchloridem. t.t. 69-70 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,02 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,78 (hexáda, J=7,5Hz, 2H), 2,182,26 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,75-2,95 (rn, 6H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,66 (d, J=9Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,84 (d,d, J=7,5Hz, 3Hz, 1H), 6,87 (d, J=9Hz, 2H), 7,04 (d, J=3Hz, 1H), 7,43 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 505 (M+H)+.
Příklad 68 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(propvlsulfonvl)ethyl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
K 1-propanthiolu (3,5 g, 46,05 mmol), rozpuštěnému v 10 ml bezvodého THF, bylo v dusíkové amtosféře po částech přidáno 632 mg (26,32 mmol) NaH. Směs byla 1 h zahřívána na 60-70 °C. K této směsi byla přidána sloučenina získaná podle příkladu 61A (180 mg, 0,38 mmol) ve 2 ml THF. V zahřívání na 60-70 °se pokračovalo ještě 2 h, načež byl za sníženého tlaku odstraněn těkavý podíl. Surový propylthioethylový adukt byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:2 hexan-EtOAc a poskytl 170 mg (95%).
K roztoku 170 mg (0,36 mmol) sulfidu a 93 mg (0,8 mmol) N-methylmorfolin N-oxidu (NMO) ve směsi 20 ml acetonu a 5 ml H2O byl přidán roztok oxidu osmičelého (10 mg) v 0,3 ml t-butanolu. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a H2O. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována ve vakuu. Rychlou chromatografii Se získalo 177 mg (98%) ethylesteru, který byl hydrolyzován postupy popsanými v příkladu 1D a poskytl titulní sloučeninu, t.t. 73-75 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,04 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,78 (hexáda, J=7,5Hz, 2H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 7H), 3,43 (dd, J=9Hz, 3Hz,
• 4 • 4 444
3Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,68 (d, J=9Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,5Hz, 3 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9Hz, 2H), 6,99 (d, J=3Hz, 1H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 476 (M+H)+.
Příklad 69 řrar?s,/rans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-N-(řfans-5-methvlhex-2envi)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 69A řrans-5-Methylhex-2-enová kyselina, ethylester Olejová disperse hydridu sodného (0,85 g) byla promyta hexany a suspendována v THF (20 ml), načež byla směs ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Pomalu byl přidán diisopropyl(ethoxykarbonylmethyl) fosfonát (5,0 ml) a smě sbyla míchána 20 min při 0 °C. V průběhu 5 min byl po kapkách přidán isovaleraldehyd (2,0 ml) v THF (5 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána 18 h při teplotě okolí. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) a směs byla extrahována diethyletherem (3 x 50 ml). Etherové extrakty byly spojeny, vysušeny nad Na2SC>4, odpařeny á poskytly bezbarvý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexanů. Titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvý olej (2,1 g).
Příklad 69B frans-5-Methylhex-2-en-1 -ol
Sloučenina získaná podle příkladu 69A (2,0 g) byla rozpuštěna v toluenu a ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Po kapkách byl přidán diisobutylaluminium hydrid (1,5 N v toluenu, 20 ml) a roztok byl míchán 2 h při 0 °C. K chlazenému roztoku byl velmi pomalu přidán roztok kyseliny citrónové (25 ml). Vzniklá směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti. Byl přidán diethylether (50 ml), odfiltrován pevný podíl a promyt dalším etherem (2 x 25 ml). Filtrát byl extrahován etherem (2 x 25 mí) .Etherové extrakty a filtráty bylý spojený, vysušeny a odpařeny a poskytly bezbarvý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 25% EtOAc-hexany. Titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvý olej (1,25 g).
Příklad 69C transO -Brom-5-methylhex-2-en
Sloučenina získaná podle přikladu 69B (1,0 g) byla rozpuštěna v diethyletheru a ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Po kapkách byl přidán bromid fosforitý (2,5 g, 0,87 ml) a roztok byl míchán 2 h při 0 °C. Roztok byl nalit na led, odděleny vrstvy a ···· • fl • fl · fl flfl • · · · · · · fl • · · ·*·· · ··· ··· • flfl · · ·· · ··> ·· • fl ·· • flfl
1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,68 (d, J=9Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,5Hz, 3 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9Hz, 2H), 6,99 (d, J=3Hz, 1H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 476 (M+H)+
Příklad 69 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-N-(trans-5-methylhex-2envl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 69A trans-5-Methvlhex-2-enová kyselina, ethylester Olejová disperse hydridu sodného (0,85 g) byla promyta hexany a suspendována v THF (20 ml), načež byla směs ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Pomalu byl přidán diisopropyl(ethoxykarbonylmethyl) fosfonát (5,0 ml) a směs byla míchána 20 min při 0 °C. V průběhu 5 min byl po kapkách přidán isovaleraldehyd (2,0 ml) v THF (5 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána 18 h při teplotě okolí. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) a směs byla extrahována diethyletherem (3 x 50 ml). Etherové extrakty byly spojeny, vysušeny nad Na2SO4, odpařeny a poskytly bezbarvý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí hexanů. Titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvý olej (2,1 g).
Příklad 69B řrans-5-Methylhex-2-en-1 -ol
Sloučenina získaná podle příkladu 69A (2,0 g) byla rozpuštěna v toluenu a ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Po kapkách byl přidán diisobutylaluminium hydrid (1,5 N v toluenu, 20 ml) a roztok byl míchán 2 h při 0 °C. K chlazenému roztoku byl velmi pomalu přidán roztok kyseliny citrónové (25 ml). Vzniklá směs byla míchána 18 h při teplotě místnosti. Byl přidán diethylether (50 ml), odfiltrován pevný podíl a promyt dalším etherem (2 x 25 ml). Filtrát byl extrahován etherem (2 x 25 ml). Etherové extrakty a filtráty byly spojeny, vysušeny a odpařený a poskytly bezbarvý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 25% EtOAc-hexany. Titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvý olej (1,25 g).
Příklad 69C frans-1 -Brom-5-methylhex-2-en
Sloučenina získaná podle příkladu 69B (1,0 g) byla rozpuštěna v diethyletheru a ochlazena na ledové lázni na 0 °C. Po kapkách byl přidán bromid fosforitý (2,5 g, 0,87 ml) a roztok byl míchán 2 h při 0 °C. Roztok byl nalit na led, odděleny vrstvy a
100 ·· φ
• Φ ·· φ φ φ ·
vodná vrstva byla extrahována dalším etherem (3 x 25 ml). Etherové vrstvy byly spojeny, vysušeny a odpařeny a poskytly bezbarvý olej, který byl použit bez dalšího čištění (0,95 g).
Příklad 69D řfans,řfans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodíoxol-5-vl)-1-N-(řrans-5-methylhex-2envl)-pvrrolidin-3-karbbxylová kyselina
Titulní sloučenina byla syntetizována postupy podrobně popsanými v příkladu 1D, avšak s náhradou N-propylbromacetamidu sloučeninou získanou podle příkladu 69C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,84 (d, 6H, J=8Hz), 1,57 (heptet, 1H, J=8Hz), 1,87 (t, 2H, J=6Hz), 2,60 (dd, 1H, J=8Hz,14Hz), 2,86 (t, 1H, J=10Hz), 2,96 (dd, 1H, J=8Hz,10Hz), 3,20 (dd, 1H, J= 5Hz,14Hz), 3,29 (dd, 1H, J=3Hz,10Hz), 3,50 (m, 1H), 3,70 (d, 1H, J=10Hz), 3,78 (s, 3H), 5,47 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,71 (d, 1H, J=8Hz), 6,83 (d, 3H, J=9Hz), 7,05 (s, 1H), 7,32 (d, 2H, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H31NO5: C, 71,37; H, 7,14; N, 3,20. Nalezeno: C, 71,16; H, 7,24; N, 3,17.
Příklad 70 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-N-(řrans-3,5-dimethylhex-2envl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 69, avšak s náhradou isovaleraldehydu v příkladu 69A 4-methyl-2-pentanonem, přičemž byla získána ~7:1 směs olefinů trans/cis. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí gradientem 10-70% CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt (a jeho diastereomer) jako bílou pevnou látku.
1H NMR převažujícího (trans) isomeru: (CDCI3, 300 MHz) δ 0,83 (d, 6H, J=8Hz),
1,56 (s,3H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (d, 2H, J=6Hz), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,6-3,8 (m,4H), 3,78 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,90 (d, 2H, J=12Hz), 6,63 (m, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,45 (d, 3H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438 (M+H)+. Analýza: vy počte no p ro C27 H 33 N O 5 1,0 TFA: C, 61,59; Η, 6,06; N, 2,48. Naleze no: C r “ = 61,36; H, 6,10; N, 2,34.
Příklad 71 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(4-heptvlkarbonvlmethvl)Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 71A
-Chlor-3-propyl-2-hexanon
Ke kyselině 2-propylpentanové (156,6 pl, 1,00 mmol), rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (2 ml), byl přidán DMF (3 pL, 4 mol. %), a roztok byl v dusíkové atmosféře ochlazen na 0 °C. K roztoku byl během několika minut po kapkách přidán oxalylchlorid (94,3 μΙ, 1,08 mmol). Reakční směs byla 18 h míchána za oteplování na teplotu okolí. Pak byla směs ochlazena na 0 °C a byl přidán přebytek ~0,3 M etherického roztoku diazomethanu. Reakční směs byla 18 h míchána za oteplování na teplotu okolí. Pak byla reakční směs promyta 1 M vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml), vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v etheru (2 ml) a ochlazen v dusíkové atmosféře na 0 °C. Během několika min byl přidán chlorovodík jako 4 N roztok v dioxanu (275 μΙ, 1,10 mmol). Reakční směs byla 18 h míchána za oteplování na teplotu okolí. Pak byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku a vzniklý olej byl použit v příštím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 71B řrans,řrans-Ethyl 2-(4-methoxvfenyl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-(4heptvlkarbonvlmethví)-pvrrolidin-3-karboxylát
K sloučenině získané podle příkladu 71A (1,00 mmol, maximální teoretický výtěžek) byl přidán roztok trans,trans ethylkarboxylát z příkladu 1C (295 mg, 0,80 mmol, jako 50 % roztok v toluenu), diisopropylethylamin (700 μΙ, 4,00 mmol) a acetonitril (4 ml). K vzniklému roztoku byl přidán jodid sodný (12 mg, 10 mol. %), a reakční směs byla 18 h míchána při teplotě okolí v dusíkové atmosféře. Poté byl přidán další jodid sodný (24 mg, 20 mol. %) a acetonitril (4 ml) a reakční směs byla za míchání 18 h udržována na 45-50 °C. Pak byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 1:9 ethylacetát-hexan a poskytl 237 mg (46%) titulní sloučeniny jako žlutý olej.
--------------. — Příklad 71C frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(4-heptvlkarbonvlmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině získané podle příkladu 71B (231 mg, 0,4532 mmol), rozpuštěné v ethanolu (10 ml), byl přidán roztok hydroxidu lithného (38 mg, 0,9065 mmol) ve vodě (2,5 ml). Roztok byl 18 h zahříván v dusíkové atmosféře, byl přidán další hydroxid lithný (19 mg, 0,4532 mmol) ve vodě (0,5 ml) a v míchání se pokračovalo 24 h. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku k odstranění ethanolu a vodný zbytek byl zředěn vodou (45 ml) a promyt etherem • · · ·
102 • · · (50 ml). Vodná vrstva byla neutralizována 1 N kyselinou chlorovodíkovou do zákalu a pak byla přidána 10% vodná kyselina citrónová pro úpravu pH na ~5. Tento roztok byl pak extrahován 10% ethanolem v chloroformu (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn pomocí preparativní TLC na silikagelu s elucí směsí 1:1 ethylacetát-hexan a poskytl 86 mg (39 %) titulní sloučeniny jako špinavě bílého prášku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,73-0,97 (m, 6H), 1,03-1,33 (m, 6H), 1,36-1,58 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,80-2,98 (m, 3H), 3,383,64 (m, 3H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,32 (d, 2H). MS (FAB) m/e 482 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H35NO6: C, 69,83; H, 7,32; N, 2,91. Nalezeno: C, 69,57; H,
7,41; N, 2,73.
Příklad 72 řrans,řrar?s-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-(valerylmethvl)-pvrrolidin-3karboxylová kyselina
Příklad 72A
1-Chlor-2-hexanon
Postupem popsaným v příkladu 71A a s náhradou 2-propylpentanové kyseliny kyselinou pentanovou byla získána titulní sloučenina jako olej, který byl použit v příštím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 72B trans,trans-Eihy\ 2-(4-methoxvfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(valerylmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlát
S náhradou 1-chlor-3-propyl-2-hexanonu sloučeninou získanou v příkladu 72A a postupem popsaným v příkladu 71B, avšak s vynecháním prvního přídavku jodidu sodného, mícháním po dobu 18 h při teplotě místnosti a čištěním chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:17 ethylacetát-hexan byla získána titulní sloučenina 305 mg (65%) jako žlutý olej.
Příklad 72C trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(valervlmethvl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina
Náhradou trans,řrans-ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4heptylkarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylátu sloučeninou získanou v příkladu 72B a postupem popsaným v příkladu 71C, přičemž však byl přidán pouze jeden roztok
103 • · · · » • · · » hydroxidu lithného (81,5 mg, 1,942 mmol) ve vodě (3,5 ml) a následovalo míchání po dobu 18 h, byla získána titulní sloučenina 130 mg (46%) jako špinavě bílý prášek.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,87 (t, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,31-3.49 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,77, 3,79 (d,s, 4H), 5,94 (s, 2H),
6,75 (d, 1H), 6,81-6.93 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (d, 2H). MS (FAB) m/e 440 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H29NO6: C, 68,32; H, 6,65; N, 3,19. Nalezeno: C, 67,95; H, 6,64; N, 3,05.
Příklad 73 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-(3,4-dimethoxvbenzvl)N-methvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 73A trans,trans- a c/s,řrans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((3,4dimethoxvbenzvl)aminokarbonylmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina, ethylester
Postupem podle příkladu 1D, odstavec 1, a s náhradou dipropylbromacetamidu 3,4-dimethoxybenzylbromacetamidem byl požadovaný produkt získán jako bílá pěna s 81% výtěžkem.
Příklad 73B trans,trans- a c/s, řra/7s-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(3,4dimethoxvbenzvl)-N-methvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester
Získaný produkt z příkladu 73A (220 mg, 0,404 mmol) byl rozpuštěn v 2 ml suchého THF a v argonové atmosféře po kapkách přidán k míchané chlazené (0 °C) suspenzi hydridu sodného (23 mg 60 hmotn.% suspenze v minerálním oleji, 16,5 mg, 0,69 mmol) v 0,2 ml THF. Vzniklá směs byla 1 h míchána při 0 °C, pak byl přidán methyljodid (28 pl, 64 mg, 0,45 mmol). Reakční směs byla míchána 45 min při 0 °C. TLC (Et20) ukázala neúplné zreagování. Byla přidána další část methyljodidu (28 μΙ, 64 mg, 0,45 mmol) a suchý 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1/-/)pyrimidinon (50 μΙ, 0,41 mmol). Reakční směs byla míchána 2 dny při teplotě okolí. Reakční směs byla nalita do 25 ml 0,5 M vodné kyseliny citrónové a extrahována 2 x 25 ml EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty postupně 30 ml vody a 30 ml solanky, pak vysušeny (Na2SC>4), přefiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku 270 mg surové látky. Rychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí Et20 byly získány titulní sloučeniny jako nedělitelná směs s výtěžkem 43 %. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,79 (s) a 2,81 (s), pro signály N-CH3. MS m/z 591 (M+H)+.
φ ·
104
Φ · · «· · ·
Příklad 73C řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-(3,4-dimethoxybenzvl)N-methvlaminokarbonvlmethyl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke vzniklé sloučenině z příkladu 73B (98 mg, 0,17 mmol) rozpuštěné v 1 ml EtOH a chlazené na 0 °C byl přidán roztok monohydroxidu hydroxidu lithného (17 mg, 0,41 mmol) v 0,5 ml H2O. Vzniklý roztok byl 16 h míchán v dusíkové atmosféře. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 15 ml H2O a 15 ml Et2O. Vodná fáze byla extrahována 5 ml Et20, pak byla vodná fáze okyselena 10% vodnou kyselinou citrónovou. Okyselená vodná fáze byla nasycena NaCl a extrahována 3 x 15 ml EtOAc. Extrakty EtOAc byly spojeny, vysušeny (Na2SO4), pak přefiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu a poskytly 40 mg (42%) titulní sloučeniny jako bílá pěna. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz, dvě rotamerhí formy) δ 2,85 (s, 3H), 2,94-3,25 (br m, 3H), 3,35-3,70 (br m) a 3,64 (s, 4 H celkem), 3,70-3,97 (br m), 3,74 (š), 3,76 (s), 3,78 (s), 3,79 (s), 3,81 (s) a 4,03 (br d, J=14 Hz, 8H celkem), 4,43 (AB, 1H), 5,91 (s) a 5,93 (s, 2H celkem), 6,50-6,60 (m, 1H), 6,67-7,02 (br m, 6H), 7,29 (br d) a 7,35 (br d, 2H celkem). HRMS vypočteno pro C31H35N2O8 (M+H)+: 563,2393. Nalezeno: 563,2385.
Příklad 74 trans, frar?s-2-(4-Methoxvfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(3,4dimethoxvbenzvl)aminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Byl použit postup podle příkladu 73C s náhradou vzniklé sloučeniny z příkladu 73B vzniklou sloučeninou z příkladu 73A a byla získána titulní sloučenina. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,85 (d, J=16Hz, 1H), 2,92 (brt, J=9Hz, 1H), 2,98 (brt,
J=10Hz, 1H), 3,32-3,39 (br m, 2H), 3,54-3,65 (br m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
3,80 (s, 3H), 3,85 (d, J=10 Hz, 1H), 4,21 (d, J=15Hz, 1H), 4,41 (d, J = 15Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,67 (d, J=8Hz, 1H), 6,75-6,95 (m, 7H), 7,33-7,40 (m, 2H). HRMS vypočteno pro C30H32N2O8 (M+H)+: 549,2237. Nalezeno: 549,2224.
Příklad 75 (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-((1R)-1-(N,Ndipropvlaminokarbonvl)-1-butvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
105 «· «·
Příklad 75A trans, Zrans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((1 R)-1 (benzvloxvkarbonvl)butvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester
Byl přizpůsoben postup podle Fung, et. al., J. Med. Chem., 35(10): 1722-34 (1992). Vzniklá sloučenina z příkladu 6A (103 mg, 0,279 mmol) byla rozpuštěna v 0,7 ml nitromethanu a bylo přidáno 0,7 ml F^O, uhličitan amonný (34 mg, 0,35 mmol) a (2S)-benzyl 2-brompentanoát (78 mg, 0,30 mmol). Reakční směs byla 24 h refluxována. Reakční směs byla rozdělena mezi 15 ml 1 M vodného Na2CO3 a 25 ml CH2CI2. Vodná fáze byla extrahována 2 x 10 ml CH2CI2 a spojené organické fáze byly promyty 15 ml solanky, vysušeny (Na2SC>4), pak přefiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku na hnědý olej (169 mg). Surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:1 CH2Cl2-hexan a poskytl 106 mg (68 %) titulní sloučeniny jako voskovitou pevnou látku. 1H NMR ukázala přítomnost dvou diastereomerních produktů.
Příklad 75B trans, frar7s-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)-1-(N.Ndipropylaminokarbonvl)-1 -butvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina, ethylester
Vzniklá sloučenina z příkladu 75A (101 mg, 0,180 mmol) a 30 mg 10% palladia na uhlí byly 4 h míchány ve 2 ml EtOAc pod tlakem 1 atmosféry H2.
Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu Celitu s promytím katalyzátoru pomocí 15 ml MeOH. Spojené filtráty byly zkoncentrovány ve vakuu a poskytly 81,4 mg (96 %) surové kyseliny jako bílou pevnou látku.
Tato surová kyselina byla spojena s hydrátem HOBt (41 mg, 0,27 mmol), dipropylaminem (26 mg, 0,26 mmol) a 4-methylmorfolinem (37 mg, 0,37 mmol) ve 2 ml suchého DMF. Roztok byl ochlazen na -15 °C, pak byl přidán 1 -ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (44 mg, 0,23 mmol). Směs byla míchána při -15 °C a ponechána přes noc se pomalu ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi 20 ml EtOAc a 10 ml 1 M vodného Na2CO3. Organická fáze byla promyta 10 ml solanky, vysušena (Na2SO4), pak přefiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu, s elucí směsí 1:2 Et2O-hexan. Dalším přečištěním překrývajících se frakcí pomocí preparativní TLC s elucí směsí 1:2 Et2O-hexan bylo získáno 32 mg (34%) méně polárního produktu a 44 mg (46 %) polárnějšího produktu.
Příklad 75C
106 (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-((1R)-1-(N,Ndipropvlaminokarbonvl)-1-butyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž byl získaný produkt z příkladu
73B nahrazen méně polárním isomerem z příkladu 75B, a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 94 %. [a]o = -52° (c=0,235, CH3OH). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,55 (t, J=7Hz, 3H), 0,87 (t, J=7Hz) a 0,87-0,94 (m, 6H celkem), 1,03-1,25 (br m, 2H), 1,25-1,68 (br m, 4H), 1,90-2,07 (br m, 1H), 2,75-2,94 (br m, 2H), 2,943,02 (br m, 2H), 3,20-3,40 (m, překrývající se se signálem CD2HOD), 3,40-3,60 (br m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (brd, J=9 Hz, 1H), 5,92 (dd, J=3,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=1,5, 8 Hz, 1H), 6,92-6,98 (br m, 3H), 7,29-7,39 (m, 2H). MS m/z 525 (M+H)+.
Příklad 76 (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1R)-1-(N,Ndipropvlaminokarbonyl)-1-butyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž získaný produkt z příkladu 73B byl nahrazen polárnějším isomerem z příkladu 75B, a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 88 %. [a]D = +58° (c=0,37, CH3OH). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,57 (br t, J=7Hz, 3H), 0,88-0,98 (m, 6H), 1,08-1,35 (br m, 2H), 1,35-1,68 (br m, 4H), 1,75-1,90 (br m, 1H), 2,75-2,86 (br m, 2H), 3,10-3,30 (br m, 2H), 3,51-3,65 (br m, 2 H), 3,69 (s, 3H), 4,03-4,16 (br m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,71-6,83 (m, 2H), 6,86-6,97 (m, 3H), 7,32 (br d, J=9Hz, 2H). MS m/z 525 (M+H)+.
Příklad 77 (2S,3S14S)-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)-1-(N,Ndipropylaminokarbonvl)-1-butvl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 77A trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((1S)-1-(NlN dipropvlaminokarbonvl)-1-butvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester — (2R)-N,N-dipropyl-2-hydroxypentanamid (106 mg, 0,528 mmol, získaný standardním postupem) byl v argonové atmosféře rozpuštěn v 2 ml THF, byl přidán diisopropylethylamin (75 mg, 0,58 mmol), pak byl roztok ochlazen na -20 °C.
K chlazenému roztoku byl během 1 min přidán anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (95 μΙ, 159 mg, 0,565 mmol) a reakční směs byla 1 h míchána při -20 °C a pak ještě 1 h při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze byla znovu ochlazena na 0 °C a byl přidán roztok vzniklé sloučeniny z příkladu 6A (195 mg, 0,528 mmol) a diisopropylethyíaminu (101 μΙ, 75 mg, 0,58 mmol) ve 3 ml CH2CI2. Reakční směs
107 byla míchána 3 h při 0 °C a pak ještě 2 dny při teplotě místnosti. TLC (Et2O-hexan 1:2) ukázala zbývající výchozí látku, a tak byla směs po dobu 4 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla ochlazena, pak rozdělena mezi 30 ml EtOAc a 15 ml 1 M vodného Na2CO3. Vodná fáze byla extrahována 15 ml EtOAc, pak byly spojené organické fáze promyty 20 ml solanky, vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu na nažloutlý olej. Přečištěním rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 1:2 Et2O-hexan bylo získáno 19,9 mg (7 %) méně polárního produktu a 20,1 mg (7 %) polárnějšího produktu. 1H NMR spektra a MS byly stejné jako v příkladu 76B.
Příklad 77B (2S,3S,4S)-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzQdioxol-5-vl)-1-((1S)-1-(N,Ndipropvlaminokarbonvl)-1-butvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž získaný produkt z příkladu 73B byl nahrazen méně polárním isomerem z příkladu 77A, a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 100 %. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) a MS byly identické jako v příkladu 75C.
Příklad 78 (2R,3R,4R)-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-((1S)-1-(N,Ndípropvlaminokarbonvl)-1-butvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Bylo postupováno podle příkladu 73C, přičemž získaný produkt z příkladu 73B byl nahrazen polárnějším isomerem z příkladu 77A, a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 88 %. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) a MS byly identické jako v příkladu 76.
Příklad 79 trans, frar?s-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethyl)-3-(5-tetrazolvl)pyrrolidin
KarbonyIdiimidazol (510 mg, 3,148 mmol) byl přidán k 1,020 g (2,00 mmol) “' ·**·· — sloučeniny vzniklé v příkladu 43 v 2,7 ml THF a směs byla 40 min zahřívána na 50 °C. Reakční směs byla ochlazena na ledové lázni a byl přidán 25% roztok amoniaku v methanolu. Po 30 min byla odfiltrována pevná látka, která se vytvořila, promyta ethanolem a nakonec etherem a poskytla 850 mg (83%) 3-karboxamidové sloučeniny, t.t. 194-196 °C.
K tomuto amidu v 7 ml pyridinu byl přidán fosforoxychlorid (1,06 g) a směs byla 1 h míchána při teplotě místnosti. Přidán dichlormethan, roztok byl promyt roztokem hydrogenuhíičitanu draselného, vysušen nad síranem sodným a
108 «· zkoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elueí směsí 2:1 hexan-ethylacetát a poskytl 790 mg (96 %) 3-karbonitrilové sloučeniny.
K tomuto nitrilu v 5 ml toluenu bylo přidáno 385 mg trimethylcínchloridu a 126 mg azidu sodného. Směs byla 20 h zahřívána na 125 °C (teplota lázně). Po ochlazení byl přidán methanol (5 ml) a roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Ke vzniklému zbytku bylo přidáno 6 ml methanolu a 6 ml vody obsahující 0,2 g kyseliny fosforečné. Po 1 h míchání při teplotě byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány a získaný zbytek po překrystalování z etheru poskytl pevnou látku. Tato látka byla rozpuštěna v roztoku hydroxidu sodného, odfiltrována od nerozpustného podílu a okyselena kyselinou octovou; bylo získáno 532 mg (62 %) titulní sloučeniny, t.t. 165167 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 0,87 (t, J=7Hz, 3H), 1,1 ΟΙ,50 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,90 (t, J=9Hz, 1H), 4,37 (d, J=9Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,62 (d, J=8Hz, 1H), 6,65-6,73 (m, 3H), 6,95 (d, J=2Hz, 1H), 7,11 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 80 trans, frans-2-(4-Fluorfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-fN,/\/c//bnfy/an?/no/<aní?ony/meft?y/)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina jako amorfní pevná látka z methyl-(4-fluorbenzoyl)u a 5-(2nitrovinyl)-1,3-benzodioxolu s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 43. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,0-1,55 (m, 8H),
2,81 (d, J=13 Hz, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,32-3,45 (m, 3H), 3,553,65 (m, 1H), 3,86 (d, J=10Hz, 1H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,95-7,07 (m, 3H), 7,32-7,45 (m, 2H).
Příklad 81 trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N-di(nbutvl)aminomethvlkarbonyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina K Ν,Ν-dibutylglycinu (150 mg, 0,813 mmol), připraveného metodou podle
Bowman, R.E., J. Chem. Soc. 1346 (1950), v 0,7 ml THF bylo přidáno 138 mg (0,852 mmol) karbonyldiimidazolu a směs byla 30 min udržována na 50 °C. Po ohlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 250 mg (0,678 mmol) ethyl-trans,trans-2(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylátu, sloučeniny získané podle příkladu 6A, a směs byla 30 min zahřívána na 45 °C. Produkt byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 1:1 hexan-ethylacetát a poskytl 306 mg ethylesteru jako meziproduktu.
• » • · · · · ♦ *
109
Ester byl hydrolyzován hydroxidem sodným ve vodě a ethanolu a poskytl 265 mg titulní sloučeniny jako bílý prášek. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ rotační isomery 0,75 a 0,85 (2 t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,5 (m, 8H), 2,65-3,20 (m, 6H), 3,43-3,70 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (d, J=15Hz, 1H), 4,49 (dd, J=12Hz, 6Hz) a 5,23 (dd, J=12Hz, 8Hz) 2H, 5,90 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,63-6,78 (m, 3H), 6,86 a 7,04 (d, J=9Hz, 2H), 7,22 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 82 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-n-butvl)-N-(npropvl)aminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. t.t. 160162 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) rotační isomery δ 0,69, 0,80, 0,84, 0,87 (čtyři triplety , J=7Hz, 6H), 1,00-1,52 (m, 6H), 2,63 a 2,66 (dva dublety, J=13Hz, 1H), 2,903,10 (m, 4H), 3,23-3,61 (m, 5H), 3,71 a 3,75 (dva dublety, J=10Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,92-5,96 (m, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,83-6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J=2Hz, 1H), 7,81 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 83 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í2-(N,N-di(npropvl)aminokarbonyl)ethvHpvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 6A (250 mg, 0,677 mmol), 205 mg (1,36 mmol) diallylakrylamidu (Polysciences, lne.), a 10 mg kyseliny octové bylo po dobu 1 h zahříváno v 0,75 ml methoxyethanolu na 85 °C. Byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem bikarbonátu, vysušen a zkoncentrován. Chromatografíi na silikagelu s elucí směsí 3:1 hexan-ethylacetát bylo získáno 283 mg (80%) diallylsloučeniny.
Diallyl-sloučenina byla hydrogenována s použitím katalyzátoru 10% Pd/C (27 mg) v ethylacetátu (25 ml) ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován a poskytl ethylester dipropylamidu s výtěžkem 100 %.
- Tento ester byl hydrolyzován na titulní sloučeninu postupem podle příkladu 1D s výtěžkem 83 %. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 a 0,83 (dva triplety , J=7Hz, 6H), 1,39-1,54 (m, 4H), 2,35-2,60 (m, 3H), 2,80-3,07 (m, 5H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,73 (d, J=12H, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,71 (d, J=9Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 3H), 7,04 (d, J=2Hz, 1H)< 7,32 (d, J=9Hz, 2H).
·'· no ·.** :
Příklad 84 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(N, N-d i(nbutvl)aminokarbonvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 8 s použitím dibutylkarbamoylchloridu, připraveného metodou podle Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887-1892 (1987), jako výchozí látky. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,86 (t, J=7Hz, 6H), 1,14-1,28 (m, 4H), 1,35-1,48 (m, 4H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,11 (t,
J=12Hz, 1H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78-3,85 (m, 1H),
5,81 (d, J=9Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73-6,86 (m, 5H), 7,24 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 85 frans,frar?s-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-|7V,/\/ď/bafy/am/no/<art?ony/n7ef/?y/)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina, sodná sůl
Ke sloučenině získané podle příkladu 43 (610 mg, 1,196 mmol.) v 5 ml MeOH byl přidán hydroxid sodný (48,2 mg čistoty 98,3 %, 1,184 mmol) ve 2 ml MeOH. . Roztok byl zkoncentrován do sucha a vzniklý prášek byl rozmíchán s heptanem. Heptan byl odstraněn ve vakuu a poskytl prášek, který byl 2 h sušen ve vakuové sušárně při 60 °C a poskytl 627,5 mg titulní sloučeniny.
Příklad 86 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N,N-di(nbutvl)amino)ethvllpvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Roztok bromethyl-sloučeniny, vzniklé v příkladu 61A (150 mg), dibutylaminu (150 mg) a jodidu sodného (18 mg) v 0,75 ml ethanolu byl 1 h zahříván na 80 °C.
Po ochlazení byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad Na2SO4 a zkoncentrován. Byl přidán další toluen a roztok byl znovu zkoncentrován pro odstranění přebytečného dibutylaminu. Zbytek byl rozpuštěn v teplém heptanu a odfiltrován od malého množství nerozpustného podílu. Heptan byl odstraněn ve vakuu a bylo získáno 143 mg (87 %) ethylesterového meziproduktu. : ....
Tento ester byl hydrolyzován postupem podle příkladu 1D a poskytl titulní sloučeninu jako bílý prášek. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,89 (t, J=7Hz, 6H), 1,16-1,30 (m, 4H), 1,44-1,56 (m, 4H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,80-3,08 (m, 8H), 3,143,25 (m, 1H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,59-3,60 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (d, J=10Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,71 (d, J=9Hz, 1H), 6,81 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6,90 (d, J=10Hz, 2H), 6,96 (d, J=2Hz, 1H), 7,37 (d, J=10Hz, 2H).
c ftft·· ♦ ·
Příklad 87 trans, trans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-{2-ÍN-(N,N-di(nbutvl)aminokarbonvl)-N-methvlamino1ethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Dibutylkarbamoylchlorid (135 mg) byl přidán ke sloučenině získané podle příkladu 61B (250 mg) a 150 mg triethylaminu v 1 ml dichlormethanu. Po 1 h míchání při teplotě místnosti byl přidán toluen a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad Na2SC>4 a zkoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 38% EtOAc a 62% hexanu a poskytl 194 mg ethylesterového meziproduktu.
Ester byl hydrolyzován způsobem podle příkladu 1D a poskytl 141 mg titulní sloučeniny. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7Hz, 6H), 1,21-1,32 (m, 4H), 1,42-1,53 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,65-2,76 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 8H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,62-3.78 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J=12 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1H), 6,87 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6,94 (d, J=10 Hz, 2H), 7,04 (d, J=2Hz, 1H), 7,40 (d, J=10Hz, 2H).
Příklad 88 trans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,N-di(nbutvl)aminokarbonvl)methvl)pyrrolidin-3-(N-methansulfonvl)karboxamid
Karbonyldiimidazol (75 mg, 0,463 mmol) byl přidán k 150 mg (0,294 mmol) sloučeniny vzniklé v příkladu 43 v 0,4 ml tetrahydrofuranu a roztok byl 2 h míchán při 60 °C. Po ochlazení bylo přidáno 50 mg (0,526 mmol) methansulfonamidu a 68 mg (0,447 mmol) DBU v 0,3 ml THF. Směs byla 2 h míchána při 45 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Bylo přidáno několik kapek kyseliny octové, roztok byl lyofilizován a poskytl 121 mg (70%) titulní sloučeniny, t.t. 170-173 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,51 (m, 8H), 2,75-2,86 (m, 2H), 2,83-3,25 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,32-3,50 (m, 3H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (d, J=10Hz, 1H), 5,96 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,74 (d, J=9Hz, 1H), 6,84 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6,90 (d, J=10 Hz, 2H), 7,01 (d, J=2Hz, 1H), 7,34 (d, J=10Hz, 2H).
Příklad 89 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(N,N-di(nbutvl)aminokarbonvl)methvl)pvrrolidin-3-(N-benzensulfonyl)karboxamid
Sloučenina získaná podle příkladu 43 byla přeměněna na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 88 s náhradou methansulfonamidu benzenesulfonamidem. t.t. 169-171 °C pro vzorek překrystalovaný z acetonitrilu. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,81 (t, J=7 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,02-1,50 (m, 8H), 2,65-2,80 (m, 2H),
112
• ·· ·· • to · · · · • · to · · · to toto··· to · · · ··to ·· » ·
2,90-3,25 (m, 4H), 3,80-3,95 (m, 3H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,65 (d, J=10Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,81-6,90 (m, 3H), 7,17 (d, J=10Hz, 2H), 7,55 (t, J=7 Hz, 2H), 7,66 (t, J=7Hz, 1H), 8,95 (d, J=7Hz, 2H).
Příklad 90 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-ÍN,N-di(n-butyl) aminosulfonvlmethyll-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Chlormethylsulfenylchlorid, připravený postupem podle Brintzinger et. al., Chem. Ber. 85: 455-457 (1952), se postupem podle E. Vilsmaiera, popsaném v Liebigs Ann. Chem. 1055-1063 (1980), nechá reagovat s dibutylaminem a poskytne Ν,Ν-dibutylchlormethylsulfenylchlorid. Alternativně se nechá dimethyl(methylthio)sulfoniumtetraflouroborát reagovat s dibutylaminem a poskytne N,N-dibutylmethylsulfenylchlorid, který se chloruje N-chlorsukcinimidem a poskytne chlormethylsulfenylchlorid postupem podle E. Vilsmaiera, popsaným ve výše citovaném odkazu.
N,N-dibutylchlormethylsulfenylchlorid se nechá reagovat se sloučeninou získanou podle příkladu 6A a poskytne ethyl-trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxól-5-yl)-1-[N,N-di(n-butyl)aminosulfenylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát. Ten se oxiduje oxidem osmičelým a N-methylmorfolin-N-oxidem postupem podle S. Kaldor a M. Hammond, Tet. Lett. 32: 5043-5045 (1991) a po hydrolýze ethylesteru poskytne titulní sloučeninu.
Příklad 91 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í(N,Ndibutvlamino)karbonvl-1-(/?S)-ethvnpvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 91A (±)-Dibutyl-2-brompropanamid
2-Brompropanová kyselina (510 mg, 3,33 mmol) a 4-methylmorfolin (0,74 ml, 6,73 mmol) byly rozpuštěny v 10 ml CH2CI2, roztok byl v atmosféře N2 ochlazen na °C a pak byl po kapkách přidán isobutylchlorformiát (0,45 ml, 3,5 mmol). Po 10 min při 0 °C byl přidán dibutylamin (0,57 ml, 3,4 mmol). Reakční směs byla 1 h míchána při 0 °C a dalších 16 h při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena pomocí 25 ml 1,0 M vodného roztoku Na2CO3, pak byla organická fáze promyta postupně 25 ml 1 M vodného NaHSC>4 a 25 ml solanky, vysušena (Na2SC>4), přefiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku a poskytla 698 mg (2,64 mmol, 79 %) surového bromamidu jako bezbarvého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,93 (t, J=7Hz) a 0,97 (t, J=7 5Hz, 6H celk.), 1,26-1,60 (m, 7H), 1,60-1,78 (m, 1H), 1,82 (d, J=6Hz,
4
4 4 4
113
3H), 3,04-3.27 (m, 2H), 3,42-3,64 (m, 2H), 4,54 (q, J=7H, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 264 a 266 (M+H)+.
Příklad 91B trans,trans- a c/s,trans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,Ndibutvlamino)karbonvl-1-(7?S)-ethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina, ethylester
K roztoku vzniklé směsi trans,trans a cis,trans sloučenin z příkladu 1C (232 mg, 0,628 mmol) a vzniklé sloučeniny z příkladu 91A (183 mg, 0,693 mmol) ve 2 ml CH3CN byl přidán diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,3 mmol). Roztok byl 16 h v atmosféře N2 míchán při 60-80 °C. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, pak byl zbytek rozdělen mezi 30 ml EÍ2O a 10 ml 1 M vodného roztoku Na2CO3. Organická fáze byla promyta 20 ml vody a 20 ml solanky, vysušena nad Na2SO4, přefiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku a poskytla surový aminoamid jako hnědý olej (339 mg, surový 98%). Produkt byl získán rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 20% EtOAc-hexan a poskytl 224 mg (70%) titulních sloučenin jako směs 4 diastereomerů. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,661,55 (několik m, 19H), 2,63-3,00 (m, 3H), 3,05-3,39 (m, 2H), 3,40-3,76 (m, 4H), 3,783,80 (4 s, 3H), 3,84-4,25 (m, 2,6H), 4,38 (d, J=10,5Hz, 0,2H) a 4,58 (d, J=10,5Hz, 0,2H), 5,90-5,97 (m, 2H), 6,68-6,96 (m, 5H), 7,38-7,43 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 553 (M+H)+.
Příklad 91C trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1l3-benzodioxol-5-yl)-1-((N,Ndibutvlamino)karbonyl-1-(/?S)-ethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Byl použit postup podle příkladu 73C s náhradou vzniklé sloučeniny z příkladu
73B vzniklou sloučeninou z příkladu 91B a byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 61%. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,70-1,05 (několik m, 8H), 1,14 (d, J=6Hz, 2H),
1,17-1,55 (m, 6H), 2,79-3,03 (m, 3.5H), 3,20-3,65 (br m, 4,6H plus CD2HOD), 3,703,78 (m, 0,4H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J=8Hz, 0,6H), 4,06 (t, J=7,5Hz, 0,4H), 4,25 (d, J=8Hz, 0,4H), 5,92 (s) a 5,94 (s, 2H celk. 6H), 6,73 (d, J=2,5Hz) a 6,75 (d, J=3Hz, 1H celk.), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,91-7,00 (m, 3H), 7,30-7,38 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O6 0.5H2O: C, 67,52; H, 7,74;
N, 5,25. Nalezeno: C, 67,63; H, 7,65; N, 5.21.
···· ·♦
Příklad 92 frans, frans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 92A
Methyl 2-(4-hexenoyl)-4-nitro-3-( 1,3-benzodioxol-5-vl)butyrát
Roztok methyl-3-oxo-6-oktenoátu (502 mg, 2,95 mmol) v 10 ml isopropanolu byl přidán k roztoku 5-(2-nitrovinyl)-1,3-benzodioxolu (712 mg, 3,69 mmol) v 10 ml THF a pak byl přidán DBU (22 pl, 0,15 mmol). Vzniklý načervenalý roztok byl uchováván 20 min při teplotě místnosti. TLC (ethylacetát-hexan, 1:3) ukázala úplné spotřebování ketoesteru. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a podroben rychlé chromatografii na silikagelu s elucí směsí 18% ethylacetátu v hexanu a poskytl 879 . mg (2,42 mmol, 82%) titulní sloučeniny jako směsi diastereomerů v poměru 1:1. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,55-1,66 (m, 3H), 2,02-2,17 (br m, 1H), 2,20-2,37 (m,
1,5H), 2,49-2,76 (m, 1,5H), 3,57 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,97 (d, J=7,5H, 0,5H) a 4,05 (d, J =8Hz, 0,5H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,68-4,82 (m, 2H), 5,06-5,52 (m, 2H), 5,95 (2s, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,68 (brs, 1H), 6,75 (d, 7,5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 381 (M+NH4)+. Analýza: vypočteno pro C18H21NO7: C, 59,50; H, 5,82; N, 3,85. Nalezeno: C, 59,32; H, 5,71; N, 3,72.
Příklad 92B
Methyl frans,frans-2-(pentvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylát
Bylo postupováno podle příkladů 1B a 1C, přičemž vzniklá sloučenina z příkladu 1A byla nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 92A a vzniklá sloučenina z příkladu 1B byla nahrazena takto vzniklou sloučeninou, a byla získána titulní sloučenina v surové formě jako žlutý olej. Tato surová sloučenina byla epimerizována za následujících podmínek. K roztoku surové sloučeniny (660 mg, 2,07 mmol) ve 3 ml methanol byl přidán roztok methoxidu sodného (získaného přídavkem kovového sodíku (14 mg, 0,61 mmol) k 1 ml methanolu). Vzniklý roztok byl 18 h zahříván při teplotě varu. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi 25 ml nasyceného NaHCO3 zředěného 10 ml vody a 30 ml CH2CI2. Vodná fáze byla extrahována (2 x 30 ml CH2CI2), pak byly spojené organické fáze promyty 20 ml solanky, vysušeny nad Na2SC>4, přefiltrovány a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a poskytl surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3,5% methanol v CH2CI2 vzniklo 336 mg (57%) titulní sloučeniny jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,90 (brt, 3H),
1,25-1,70 (br m, 8H), 1,83-2,02 (br s, 2H), 2,58 (dd, J=8,9Hz, 1H), 2,99 (dd, J=8,14Hz, 1H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53 (q, J=9Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), * ···· ·* · ·* ·· » · · · · · * · • » · · · · · · · ·
--- · · · · · ···· · ··· ··· 115 ·..· : ··’ ·»*
6,65-6,75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro
C-18H25NO4: C, 67,69; H, 7,89; N, 4,39. Nalezeno: C, 67,39; H, 7,84; N, 4,37.
Příklad 92C trans, frans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Byly použity postupy podle příkladů 1B-1D, přičemž vzniklá sloučenina z příkladu 1B byla nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 92A a byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,87 (br t) a 0,89 (br t,
6H celk.), 0,97 (t, J=7.5Hz, 3H), 1,21-1,42 (br m, 10), 1,43-1,78 (br m, 6H), 2,76 (t,
J=7Hz, 1H), 3,02-3,30 (br m, 6H), 3,40-3,60 (m, 3H), 3,73 (d, J=14Hz, 1H), 5,98 (AB,
2H), 6,70 (d, J=7Hz, 1H), 6,77 (dd, J=1,5, 7Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 475 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro θ27Η42Ν2θ5·0,5Η2θ: C, 67,05;
H, 8,96; N, 5,79. Nalezeno: C, 67,30; H, 8,77; N, 5,68.
Příklad 93 trans, trans-2-(Pentyl)-4-(1,3-benzódioxol-5-vl)-1-í2-(N-propyl-Npropvlsulfonvlamino)ethvl1pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 93A
Methyl trans,trans-2-(pentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-bromethyl)pvrrolidin-3karboxylát
Byl použit postup podle příkladu 61A, přičemž byla vzniklá sloučenina z příkladu 1C nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 92B, a byla získána titulní sloučenina jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,89 (brt, J=7Hz, 3H), 1,24I, 40 (br m, 6H), 1,60-1,80 (br m, 2H), 2,61-2,75 (m, 2H), 2,76-2,91 (m, 2H), 3,103,22 (m, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,69-6,77 (m, 2H), 6,906,94 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 426, 428 (M+H)+.
· - - Příklad 93B * - ‘
Methyl trans,trans-2-(pentvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-í-[2-(N-propvl-Npropvlsulfonvlamino)ethvnpvrrolidin-3-karboxylát K roztoku vzniklé sloučeniny z příkladu 93A (102 mg, 0.24 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (6 mg, 16 pmol) v 1 ml EtOH byl přidán propylamin (60 pl, 0,73 mmol). Roztok byl podobu 4 h zahříván na 80 °C. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, pak byl zbytek rozpuštěn v 35 ml ethylacetátu a extrahován 2 x 15 ml 1 M vodného Na2CO3. Organická fáze byla promyta 15 ml solanky, pak vysušena nad Na2SO4, přefiltrována a zkoncentrována za sníženého
116
tlaku, přičemž byl získán surový sekundární amin jako žlutý olej (94,2 mg). Surový amin byl rozpuštěn v 1 ml CH2CI2, byl přidán diisopropylethylamin (65 pl, 0,373 mmol) a pak propylsulfonylchlorid (29 μΙ, 0,26 mmol). Roztok byl po dobu 4 h míchán při teplotě místnosti. K reakční směsi byla přidána 10% vodná kyselina citrónová (do pH 4) a směs byla extrahována 2 x 3 ml CH2CI2. Spojené organické extrakty byly promyty 2 ml solanky, pak vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií s elucí směsí 20% ethylacetát v hexanu bylo získáno 65,0 mg (53%) titulní sloučeniny jako voskovitá pevná látka. Rf = 0,17 (20%EtOAc-hexan). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+.
Příklad 93C řrans,řfans-2-(Pentvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-Npropvlsulfonvlamino)ethvnpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Bylo postupováno podle příkladu 71C, přičemž byla vzniklá sloučenina z přikladu 71B nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 93B, a byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna (47 mg, 80%), Rf = 0,14 (5%MeOH-CH2CÍ2). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,88 (br t) a 0,92 (t, J=7Hz, 6H celk.), 1,22-1,52 (br m, 6H), 1,63 (sextet, J=8Hz, 2H), 1,75-2,10 (br m, 4H), 2,89-2,98 (m, 2H), 3,05 (br t, J=9Hz, 1H),
3,10-3,30 (m, 3H), 3,30-3,80 (br m, 7H), 5,94 (s, 2H), 6,71 (t, J=8Hz, 1H), 6,77 (dd, J=1,5, 8Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+.
Příklad 94 frans,/rarÍS-2-(Propyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(NlNdibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 94A
Ethyl 2-(4-butanoyl)-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-vl)butyrát Bylo postupováno podle příkladu 92A, přičemž byl methyl-3-oxo-6-oktenoát nahrazen ethyl butyrylacetátem, a byla získána titulní sloučenina jako směs trans a -cis isomeru (47 mg, 80%), Rf = 0,28 (25%EtOAc-hexan). 1H NMR (CDCI3, 300 _.
MHz) δ 0,74 (t, J=7,5Hz) a 0,91 (t, J=7,5Hz, 3H celk.), 1,08 (t, J=7Hz) a 1,28 (t,
J=7Hz, 3H celk.), 1,45 (sextet, J=7Hz, 1,5H), 1.63 (sextet, J=7Hz, přibl. 1,5H), 2,17 (t, J=7Hz) a 2,24 (t, J=7Hz, 0,5H celk.), 2,40-2,54 (m, 1H), 2,60 (t, J=7,5Hz) a 2,67 (t, J=7,5Hz, 0,5H celk.), 3,93-4,09 (m, 2H), 4,10-4,20 (br m, 1H), 4,23 (q, J=7Hz, 1H), 4,67-4,85 9m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,62-6,75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 369 (M+NH4)+. Analýza: vypočteno pro C17H21NO7: C, 58,11; H, 6,02; N, 3,99.
Nalezeno: C, 58,21; H, 5,98; N, 3,81.
• *«· • * • ·
117
Příklad 94B
Ethyl trans, trans-2-(propyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylát bylo postupováno podle příkladu 92B, přičemž byla vzniklá sloučenina z příkladu 92A nahrazena vzniklou sloučeninou z příkladu 94A, a poskytla titulní sloučeninu. MS (DCI/NH3) m/e 306 (M+H)+.
Příklad 94C trans, frans-2-(Propvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvlpvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Bylo postupováno podle příkladu 92C, přičemž byl získaný produkťz příkladu 92B nahrazen získaným produktem z příkladu 94B, a poskytl titulní sloučeninu. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,89 (t, J=7,5Hz), 0,92 (t, J=7,5Hz) a 0,97 (t, J=7,5H, 9H celk.), 1,22-1,80 (br m, 12H), 2,83 (t, J=7,5Hz, 1H), 3,40-3,55 (br m, 2H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,78 (d, J=15Hz, 1H), 5,92 (q, J=1Hz, 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1H), 6,79 (dd, J=1Hz,8Hz, 1H), 6,90 (d, J=1Hz, H). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro 025^8^05-0,5 H2O: C, 65,91; H, 8,63; N, 6,15. Nalezeno: C, 65,91; H, 8,68; N, 5,94.
Příklad 95 (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(terc.butvloxvkarbonylaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 95A trans, trans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-([terc.butvloxvkarbonvlaminokarbonvlmethvllpvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Směs 64% trans,trans- a cis,trans- pyrrolidinu, získaná v příkladu 1C (3,01 g, 8,15 mmol), byla rozpuštěna v 50 ml methylenchloridu. Po kapkách byl pod dusíkovou atmosférou přidán roztok di-terc.butyldikarbonátu (1,96 g, 8,97 mmol) ve 20 ml methylenchloridu a vzniklý roztok byl míchán po dobu 30 min, načež TLC (ethylacetát:hexan, 1:1) ukázala, že všechna výchozí látka byla spotřebována. Zkoncentrováním reakční směsi a vysušením ve vysokém vakuu poskytla 3,94 g ethylesteru jako žlutohnědý olej. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,99, 1.07 (br t, br t, J=7 Hz, 3H), 1,11-1,62 (několik br m, 9H), 3,05 (brm, 1H), 3,44-3,95 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (q, J=7 Hz, 1H), 4,14-4,28 (br m, 1H), 4,89-5,24 (br m, 1H), 5,94 (d, J=3 Hz, 2H), 6,69-6,90 (m, 5H), 7,06-7,20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 470 (M+H)+.
K ethylesteru rozpuštěnému v 170 ml ethanolu byl přidán roztok hydroxidu lithného (1,06 g, 25,17 mmol) v 60 ml vody. Reakční směs byla intenzivně míchána ····
118 • · « · · « · · · 9 9 9 9 • · · ···*·» ··· ··· ··'··' · · * · · · · *· v dusíkové atmosféře po dobu 18 h. Pak byla reakční směs zkoncentrována k odstranění ethanolu, zředěna 250 ml vody a extrahována třikrát 250 ml etheru. Organická fáze byla okyselenal N kyselinou chlorovodíkovou do lehkého zákalu (pH ~7), pak 10 % kyselinou citrónovou do pH 4 a extrahována 5 % ethanolu v methylenchloridu (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (Na2SO4), a přefiltrováním, zkoncentrováním a vysušením za vysokého vakua poskytly titulní sloučeninu jako bílou pěnu (2,19 g, 60 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,16 (v br s, 9H), 3,11 (brm, 1H), 3,50-3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (br m, 1H), 4,96 (brm, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,71-6,79 (m, 3H), 6,84-6,91 (m, 2H), 7,19 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Příklad 95B (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(terc·butvloxvkarbonvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 95A (2,15 g, 4.86 mmol) a (+)-cinchonin (1,43 g, 4,86 mmol) byly přidány do 100 ml methylenchloridu; tato suspenze byla za zahřívání rozviřována pro rozpuštění veškerého pevného podílu. Roztok byl pak zkoncentrován a vysušen za vysokého vakua na bílou pěnu. Tato látka byla překrystalována ze směsi vroucího chloroformu (64 ml) a hexanu (360 ml). Získané krystaly byly izolovány filtrací a překrystalovány ještě sedmkrát za stejných podmínek. Pokaždé byly vznikající krystaly a filtrát monitorovány pomocí 1H NMR a chirální HPLC. Množství (2S,3S,4R)-(-)- enantiomeru klesalo nejprve v krystalech a pak ve filtrátu, přičemž koncový bod byl předem stanoven tak, že ve filtrátu již nelze detekovat (2S,3S,4R)-(-)- enantiomer. Takto získaný čistý (2R,3R,4S)-(+)enantiomer byl rozdělen mezi 100 ml 10% kyseliny citrónové a 100 ml etheru.
Vodná vrstva byla dále extrahována dvakrát 100 ml etheru. Spojené etherové vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (Na2SO4) a po přefiltrování, zkoncentrování a vysušení za vysokého vakua poskytly bílý prášek (550 mg, 55 % teoretického maxima 50 %, >99,5 ee). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,05-1,50 (br m, 9H), 3,12 (br m, 1H), 3(50-3,65 (m, 2H), 3,81(s, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,96 (br m, 1H), 5,95 (s, — 2H), 6,70-6,79 (m, 3H), 6,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Příklad 95C (2R,3R,4S)-(+)-Ethyl 2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-pyrrolidin-3karboxylát
Sloučenina získaná podle příkladu 95B (251 mg, 0,568 mmol) byla rozpuštěna v 20 ml nasyceného roztoku bezvodé HCI(g) v bezvodém ethanolu. Vzniklý roztok ·· ·
119 • ♦ * «· byl po dobu 18 h za míchání zahříván na 50 °C, po kteréžto době se rozpustila všechny vysrážená pevná látka. Reakční směs byla zkoncentrována na pevnou látku, která byla rozdělen mezi 0,8 M vodný uhličitan sodný (50 ml) a methylenchlorid (50 ml). Vodná vrstva byla dále extrahována methylenchloridem (2 x 50 ml).
Spojené organické vrstvy byly vysušeny (Na2SC>4) a přefiltrováním, zkoncentrováním a vysušením za vysokého vakua poskytly titulní sloučeninu jako téměř bezbarvý olej (158 mg, 69%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,11 (t, J=7 Hz, 3H), 2,18 (v br s, 1H), 2,93 (t, J= 9 Hz, 1H), 3,19-3,22 (dd, J=7 Hz, 1H), 3,50-3,69 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,07 (q, J=7 Hz, 2H), 4,49 (d, J=9 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=2 Hz, 2H), 6,816,92 (m, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 370 (M+H)+.
Příklad 95D (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(terc.butvÍoxvkarbonviaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke sloučenině získané podle příkladu 95C (131 mg, 0,355 mmol) byl přidán diisopropylethylamin (137 mg, 185 ml, 1,06 mmol), acetonitril (2 ml), N,N-di-(nbutyl)bromacetamid (133 mg, 0,531 mmol) a směs byla po dobu 1,5 h zahřívána na 50 °C. Reakční směs byla zkoncentrována na pevnou látku, vysušena za vysokého vakua a chromatografii na silikagelu s elucí směsí 1:3 ethylacetát-hexan poskytla čistý ester jako bezbarvý olej. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,81 (t, J=7 Hz, 3H),
0,88 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10 (t, J=7 Hz, 3H), 1,00-1,52 (m, 8H), 2,78 (d, J=14 Hz, 1H), 2,89-3,10 (m, 4H), 3,23-3,61 (m, 5H), 3,71 (d, J=9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (q, J=7 Hz, 2H), 5,94 (dd, J=1,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J=9 Hz, 1H), 6,83-6,90 (m, 3H), 7,03 (d,
3=2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+H)+.
K ethylesteru, rozpuštěnému v 7 ml ethanolu, byl přidán roztok hydroxidu lithného (45 mg, 1,06 mmol) ve vodě (2,5 ml). Směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti a pak byla pomalu zahřívána po dobu 2,5 h na 40 °C, po kterážto době byla spotřebována veškerá výchozí látka. Reakční směs byla zkoncentrována k odstranění ethanolu, zředěna 60 ml vody a extrahována etherem (3 x 40 ml).
K vodnému roztok byla do zákalu přidávána 1 N vodná kyselina chlorovodíková a pak bylo pH upraveno na ~4-5 10% vodnou kyselinou citrónovou. Tato směs byla extrahována směsí 1:19 ethanol-methylenchlorid (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a po přefiltrování, zkoncentrování a vysušení za vysokého vakua poskytla titulní sloučeninu jako bílou pěnu (150 mg, 83%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=7 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,44 (m, 3H), 2,70-3,77 (svr br m, 12H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (m, 2H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,87 (br d, J=8 Hz, 3H), 7,05 ( br s, 1H), 7,33 (v br s, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511
000 · • ·
120 ·· ·· v 0 0 ·
I · 0 9 ·'«· 000
0
00 (M+H)+. [a]22 = +74.42°. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O6 0,5 H2O: C ,67,03; H, 7,56; N, 5,39. Nalezeno: C, 67,03; H, 7,59; N, 5,33.
Příklad 95E
Alternativní příprava (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(terc.butvloxvkarbonvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylové kyseliny
Produkt podle příkladu 95A (2,858 g) byl suspendován v 10 ml EtOAc. Bylo přidáno 0,7833 g R (+) alfa-methylbenzylaminu ve 3 ml ethylacetátu. Rozvířením se rozpustil veškerý pevný podíl. Ethylacetát byl odstraněn pomocí vakua. Ke zbytku byl přidán ether (13 ml). Jakmile se veškerý zbytek rozpustil, bylo přidáno 5 mg krystalů pro naočkování a tyto krystaly byly rozdrceny kovovým tloučkem za chlazení na ledu. Produkt krystalizoval velmi pomalu. Po 1 h byla odfiltrována pevná látka a promyta etherem, čímž se získalo 1,4213 g látky o t.t. 163-167 °C. Zkoncentrováním filtrátu, ochlazením a seškrábáním špachtlí bylo získáno 0,1313 g druhého podílu o t.t. 164-168 °C. Poté, co byl filtrát znovu zkoncentrován, umístěn do lednice a ponechán v ní v klidu přes noc, bylo získáno 1,6906 g o t.t. 102-110°. (Pomoci HPLC bylo zjištěno 20 % požadovaného a 80% nežádoucího enantiomeru.)
První dvě šarže krystalické látky byly spojeny a suspendovány ve 20 ml dichlormethanu (Pozn.: nežádoucí isomer je rozpustnější v dichlormethanu) a míchány po dobu 2 min. Směs byla zkoncentrována, ale ne k suchu, a byl přidán ether (10 ml). Po několika minutách míchání byly odfiltrovány krystaly. Výtěžek: 1,401 g, t.t. 164-172 °C.
Zpracováním produktu pomocí 10% kyseliny citrónové a etheru postupem popsaným v příkladu 95B byla získána titulní sloučenina.
Příklad 96 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í2-(N-propvl-Nbutvrvlamino)ethvllpvrrolidin-3-karboxvlová kyselina -— =“= Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen butyrylchloridem. Produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (m, 3H), 0,90 (t, 3H, J=8Hz), 1,42 (m, 2H), 1,58 (heptet, 2H, J=8Hz), 2,20 (t, 3H, J=8Hz), 2,94 (br m, 2H), 3,10 (br m, 2H), 3.48 (br m, 4H), 3,76 (br m,
2H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J=8Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,04 (d, 1H, J^1Hz), 7,40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e ····
497 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O6 ' TO TFA: C, 58,82; H, 6,42; N,
4,57. Nalezeno: C, 58,77; H, 6,30; N, 4,42.
Příklad 97 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N(ethvlaminokarbonvl)amino)ethvHpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen ethylisokyanátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,80 (t, J=8Hz) a 1,05 (t, J=8Hz) a 1,20 (m) a 1,42 (m) celkem 8H pro čtyři píky, 2,35 (br s, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,25 (dq, 1H, J=1,8Hz), 3,42 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,8 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J=8Hz), 6,85 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H35N3O6 0,75 H2O: C,
63,45; H, 7,20; N, 8,22. Nalezeno: C, 63,38; H, 7,29; N, 8,44.
Příklad 98 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-butyl-Nbutvrvlamino)ethvl1pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen butyrylchloridem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (m, 3H), 0,90 (t, 3H, J=8Hz), 1,45 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 2,20 (t, 3H, J=8Hz),
2,94 (br m, 2H), 3,10 (br m, 2H), 3,5 (br m, 4H), 3,80 (br m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (br s, TH), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J=8Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,04
- - (d, 1H, J=1 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+. HRMS - — — vypočteno pro C29H38N2O6: 511,2808. Nalezeno: 511,2809
Příklad 99 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-f2-(N-propyl-Nethoxvkarbonvlamino)ethvnpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí ·ΦΦ·
122
ΦΦΦ ·· φφ · • φ φ φ ΦΦΦ φ φ φφφφ
ΦΦΦ φφ · φ» φφ • φ φ φ • · · φ φφ· ΦΦΦ * φ
1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=8Hz), 1,05 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,45 (m, 3H), 2,08 (br s, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,88 (br q, 2H, J=8Hz), 3,08 (br m, 2H), 3,27 (br m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H, J=1,8Hz), 3,63 (d, 1H, J=8Hz), 3,78 (s, 3H), 4,02 (br d, 2H), 5,93 (s, 2H),
6,72 (d, 1H, J=8Hz), 6,81 (dd, 1H, J=1,8Hz), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C27H34N2O7 0,5 H2O: C, 63,89; H, 6,95; N, 5,52. Nalezeno: C, 64,03; H, 6,71; N, 5,30.
Příklad 100 trans, trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-methyl-N-(2ethylbutyryDaminolethylIpyrrolidin-S-karboxylová kyselina Ke sloučenině získané podle příkladu 61B (190 mg) rozpuštěné v THF (2 ml) byl přidán HOBt (60 mg), EDCI (85 mg), N-methylmorfolin (50 ml) a DMF (2 ml).
Byla přidána 2-ethylmáselná kyselina a roztok byl přes noc míchán při okolní teplotě. Byla přidána voda (10 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, 1 N H3PO4 a solankou, vysušeny nad Na2SO4 a odpařením poskytly olej, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 1:3 EtOAc-hexan.
Vzniklý ethylester byl zmýdelněn postupem popsaným v příkladu 61C. Surový produkt byl rozpuštěn v CH3CN a vodě a lyofilizován a poskytl produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) (směs rotamerů) δ 0,66, 0,74, 0,80, 0,88 (vše triplety , celkem 6H, J=8Hz), 1,05 (m, 2H), 1,25-1,75 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,86, 2,94 (s, celkem 3H), 2,95 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,94, 5,96 (s, celkem 2H), 6,73 (m, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 7,30 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C28H36N2O6 · 0,25 H2O: C, 67,11; H, 7,34; N, 5,59. Nalezeno: C, 67,13; H, 7,24; N, 5,56.
Příklad 101 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-methyl-N-(2propvlvalervl)amino)ethvllpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 100, avšak
2-ethylmáselná kyselina byla nahrazena 2-propylpentanovou kyselinou. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí gradientem 10-70% CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku.
• · · · • · 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,79 (t, 3H, J=8Hz), 0,82 (t, 3H, J=8Hz), 1,10 (m, 4H), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,15 (br m, 1H), 3,32 (br m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) 3,68 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,65 (br d, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J=8Hz), 6,84 (m, 1Ή), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,05 (s, 1H), 7,42 (d,
2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O6 1,25 TFA: C, 58,51; H, 6,23; N, 4,20. Nalezeno: C, 58,52; H, 6,28; N, 4,33.
Příklad 102 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N-(tercbutvloxvkarbonvlmethvl)amino)ethvnpyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen terc.butylbromacetátem. Surový produkt byl přečištěn triturací se směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=8Hz), 1,18 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 2,12 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,40 (dd, 1H, J=2,8Hz), 3,50 (dt, 1H, J-2,8Hz), 3,62 (d, 1H, J=8Hz), 3,78 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=8Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J=8Hz), 7,05 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O7 · 1,0 H2O: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01. Nalezeno: C, 64,75; H, 7,35; N, 4,86.
Příklad 103 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í2-(N-propyl-N-(npropvlaminokarbonvlmethvl)amino)ethvHpyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen N-propylbromacetamidem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac μC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizoványa poskytly produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J=8Hz), 0,88 (t, 3H, J=8Hz), 1,45 (m, 2H), 1,48 (m, 3H, J=8Hz), 2,55-2,7 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,28 (t, 1H, J=8Hz), 3,45 (t, 1H, J=8Hz), 3,60 (m, 2H), 3,70 (d, 2H, J=8Hz), 3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (d, 1H, J=8Hz), 5,95 (s, 2H), 6,75(d, 1H, J=8Hz), 6,86 (dt, 1H, J=1,8Hz), 6,88 (d, 2H, J=8Hz), 7,04 (d, 1H, J=1Hz), 7,40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 526 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H39N3O6 · 1,85 TFA: C, 53,32; H, 5,59; N, 5,70. Nalezeno: C, 53,45; H, 5,62; N, 5,63.
• ·
Příklad 104 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-propyl-N-(4methoxvfenoxvkarbonvl)amino)ethvnpvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen 4-methoxyfenylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,88 (m,3H), 1,57 (m, 2H), 2.45 (br s) a 2,60 (br s, celkem 1H), 2,90-3,15 (m, 4H), 3,42-3,7 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m) a 4,0 (m, celkem 1H), 5,95 (s) a 5,98 (s, celkem 2H), 6,63(m, 1H), 6,72 (d, 1H, J=8Hz), 6,81 (m, 2H), 6,93 (m, 5H), 7,40 (m, 2H). MS (DCÍ/NH3) m/e 577 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O8 · 1,0 H2O: C, 64,63; H, 6,44; N, 4,71.
Nalezeno: C, 64,70; H, 6,38; N, 4,63.
Příklad 105 řrans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-bénzodioxol-5-vl)-1-í2-(N-propvl-N-(4methoxvbenzovl)amino)ethvl1pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen anisoylchloridem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,78 (m) a 0,98 (t, J=8Hz) celkem 3H, 1,47 (m) a 1,52 (q, J=8Hz) celkem 2H, 2,25 (br s, 1H), 2,78 (br s, 1H), 2,90 (brt, 2H), 3,12-3,68 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,75(d, 1H, J=8Hz), 6,83 (m, 5H), 6,94 (m, 1H), 7,22 (m, 4H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O7 0,75 H2O: C, 66,94; H, 6,58; N, 4,88. Nalezeno: C, 67,00; H, 6,38; N, 4,59.
. . . ...... ___ - Příklad 106 — — - - - ffans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-Nbenzovlamino)ethvl1pvrroliďin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen benzoylchloridem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) směs rotamerů δ 0,65 a 0,9 (m, celkem 3H) , 1,4 a 1,55 (m, celkem 2H), 2,05 a
125 • · · · · · • · ·· ··
2,15 (m, celkem 1H), 2,6 - 3,6 (m, 8H), 5,92 (s, 2H), 6,70(d, 1H, J=8Hz), 6,82 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 531 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3iH34N2O6 · 0,3 H2O: C, 69,46; H, 6,51; N, 5,23. Nalezeno: C, 69,48; H, 6,19; N, 4,84.
Příklad 107 frans,řrans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propvl-Nbenzvloxvkarbonvlamino)ethvnpvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen benzylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac gC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,8 (m, 3H) 1,45 (m, 2H), 2,20 (br m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,72(d, 1H, J=8Hz), 6,82 (m, 3H), 7,0 (brd, 1H, J= 15Hz), 7,2 (s, 4H), 7,30 (m, 3H). MS (FAB) m/e 561'(M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O7 · 1,0 TFA: C, 60,53; H, 5,53; N, 4,15. Nalezeno: C, 60,66; H, 5,34; N, 4,28.
Příklad 108 řfans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-propyl-N-(4methoxvbenzyloxvkarbonvl)amino)ethvl1pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B se nahradí propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C se nahradí 4-methoxybenzylchlorformiátem.
Příklad 109 frans,frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-F2-(N-butyl-Nethoxvkarbonvlamino)ethvllpvrrolidin-3-karboxylová kyselina - Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydae gC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=8Hz), 1,20 (m, 5H), 1,34 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, J=8Hz), 4,35 (brs, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J=8Hz), 6,92 (d, 2H, J=8Hz), 7,03 (brs, 1H), • · · ·
126 • ··· · · · · • ··· · · · ·
7,17 (br s, 1H), 7,7 (br s, 2H). MS (FAB) m/e 513 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O7 0,5 TFA: C, 61,15; H, 6,46; N, 4,92. Nalezeno: C, 60,99; H, 6,80; N, 4,93.
Příklad 110 trans, trans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-butyl-Npropoxykarbonylamino)ethvllpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen butylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen propylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (brs, 1H), 0,85 (t, 3H, J=8Hz), 0,92 (brs, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,40 (m, 3H),
1,62 (brm, 1H), 2,15 (brs, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,1-3,45 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J=8Hz), 3,79 (s, 3H), 3,88 (br s, 1 Η), 3,97 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J=8Hz), 6,85 (m, 3H,) 7,0 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J=8Hz). MS (FAB) m/e 527 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O7 0,15 H2O: C, 65,80; H, 7,29; N, 5,29. Nalezeno: C, 65,79; H, 7,30; N, 5,21.
Příklad 111 trans, trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-yl)-1-í2-(N-propvl-Npropoxvkarbonvlamino)ethvnpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid v příkladu 61C byl nahrazen propylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether-hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=8Hz), 0,93 (m, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 2,15 (brs, 1H), 2,683,45 (m, 8H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 5,94 (s, 2H),
6,72 (d, 1H, J=8Hz), 6,82 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J=8Hz), 7,00 (br s, 1H), 7,33 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 513 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O7 0,15 H2O: C, 65,26; H, 7,10; N, 5.44. Nalezeno: C, 65,22; H, 6,74; N, 5,06.
Příklad 112 trans,trans-1-(N,N-Di(n-butvl)aminokarbonvl)methyl-2.4-di(1,3-benzodioxol-5vl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Ethyl (3,4-methylendioxybenzoyl)acetát, připravený způsobem podle Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967) s použitím 3,4-methylendioxyacetofenonu jako • ·
127 výchozí látky místo 4-methoxyacetofenonu, byl podroben reakcím postupy popsanými v příkladu 1 a poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku. t.t. 5860 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,87 (kvintet, J=6Hz, 6H), 1,12 (sextet, J=6Hz, 2H), 1,24-1,51 (m, 6H), 2,80 (d, J=13Hz, 1H), 2,94-3,12 (m, 4H), 3,28-3,50 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 1H), 3,78 (d, J=9Hz, 1H), 5,95 (s, 4H), 6,73 (dd, J=8Hz, 3Hz, 2H), 6,84-6,89 (m, 2H), 6,62 (d, J=1Hz, 1H), 7,01 (d, H=1Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+.
Příklad 113 řrans,řrans-1-(2-(N-(n-Butvl)-N-propylsulfonvlamino)ethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3benzodíoxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 64-65 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H), 0,98 (t, J=7Hz, 3H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,75 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,232,31 (m, 2H), 2,72-3,22 (m, 8H), 3,43 (dd, J=9Hz, 3Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,65 (d, J=9Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,83 (dd, J=8Hz, 1Hz, 1H), 6,88 (d, J=9Hz, 2H), 7,02 (d, J=1Hz, 1H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+.
Příklad 114 trarÍS,trans-1-(N,N-Di(n-butvl)aminokarbonylmethvl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladech 28 a 43 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 74-76 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=6Hz, 3H), 0,88 (t, J=8Hz, 3H), 1,08 (sextet, J=8Hz, 2H), 1,21-1,48 (m, 6H), 2,75 (d, J=12Hz, 1H), 2,95-3,09 (m, 4H), 3,26-3,59 (m, 5H), 3,75 (d, J=9Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,28 (s, 4H), 6,78 (d, J=9Hz, ÍH), 6,85 (d, J=9Hz, 2H), 6,61 (d,d, J=3Hz, 9Hz, 1H), 6,68 (d, J=3Hz, 1H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+.
Příklad 115 řrans,řrans-1-(2-(N-Propvl-N-propvlsulfonvlamino)ethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 72-73 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,79 (t, J=8Hz, 3H), 0,98 (t, J=8Hz, 3H), 1,43 (sextet, J=8Hz, 2H), 1,75 (sextet, J=8Hz, 2H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,69-3,22 (m, 9H), 3,42 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,64 (d, J=12Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=11Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1Hz, 11 Hz, 1H),
128
6,87 (d, J=11Hz, 2H), 7,0 (d, J=2Hz, 1H), 7,32 (d, J=11Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+
Příklad 116 frans,frans-1-(2-(N-Butyl-N-butvlsulfonylamino)ethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 62-63 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=6Hz, 3H), 0,91 (t, J=6Hz, 3H), 1,20 (sextet, J=6Hz, 2H), 1,33-1,42 (m, 4H), 1,68 (kvintet, J=6Hz, 3H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,70-3,28 (m, 9H), 3,41 (d, J=8Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J=8Hz, ÍH), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H)+
Příklad 117 trans, řrans-1-(2-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvmethoxvfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 4-Hydroxyacetofenon byl podroben působení chlormethylmethyletheru a triethylaminu v THF při teplotě místnosti a poskytl ethyl 4methoxymethoxybenzoylacetát, který byl zpracován postupy popsanými v příkladu 1 a poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku. t.t. 48-49 °C. H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,06 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,201,35 (m, 4H), 1,44 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,75 (d, J=12Hz, 1H), 2,94-3,10 (m, 4H),
3,25-3,25 (m, 1H), 3,40 (d, J=12Hz, 1H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,77 (d, J=9Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,94 (m, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,86 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 7,0 (d, J=8Hz, 2H), 7,04 (d, J=1Hz, 1H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+
Příklad 116 trans,trans-1-(2-(N,N-Dibutvlaminokarbonylmethvl)-2-(4-hvdroxvfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina hydrochlorid salt
Sloučenina získaná podle příkladu 116 byla podrobena působení koncentrované HCI v 1:1 THF-isopropanolu a poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku. t.t. 211-212 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,90 (t, J=8Hz, 6H), 1,12-1,27 (m, 6H), 1,36-1,45 (m, 2H), 3,04 (bs, 1H), 3,14-3,25 (t, J=9Hz, 1H), 3,90 (bs, 3H), 4,27 (d, J=15Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,82-6,63 (m, 4H), 7,03 (d, J=1Hz, 1H),
7.42 (bs, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+,
Příklad 119 frans,frans-1-(2-(N-lsobutvl-N-propvlsulfonvlamino)ethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postúpy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 73-74 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (d, J=6Hz, 6H), 0,98 (t, J=8Hz, 3H), 1,62 (sextet, J=6Hz, 1H), 1,74 (sextet, J=8Hz, 2H), 2,23-2,34 (m, 1H), 2,68-2,98 (m, 7H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,26-3,42 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J=9Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,86 (d, J=8Hz, 2H), 6,68 (d, J=1Hz, 1H), 7,33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+.
Příklad 120 frans,frans-1-(2-(N-Benzensulfonvl-N-propvlamino)ethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 89-91 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,74 (t, J=6Hz, 3H), 1,33 (sextet, J=6Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,85-3,05 (m, 4H), 3,123,22 (m, 1H), 3,28 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,62 (d, J=9Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,84 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 6,85 (d, J=9Hz, 2H), 7,02 (d, J=1Hz, 1H), 7,28 (d, J=9Hz, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,70 (d, J=7Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 567 (M+H)+
Příklad 121 trans, frans-1-(2-(N-(4-Methoxvbenzensulfonvl)-N-propvlamino)ethyl)-2-(4methoxvfenviM-d.S-benzodioxol-S-vQpyrrolidin-S-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 96-97 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,73 (t, J=7Hz, 3H), 1,34 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 4H), 3,083,18 (m, 2H), 3,28 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,62 (d, J=9Hz, 1H),
3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1 Η), 6,81 -6,89 (m, 5H), 7,01 (d, J=1Hz, 1H), 7,28 (d, J=8Hz, 2H), 7.62 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 597 (M+H)+
Příklad 122 trans, trans-1-(N, N-Di(n-butvl)aminokarbonvlmethyl)-2-(2-methoxvethoxv-4methoxyfenylj-4-(1 .S-benzodioxol-S-vDpvrrolidin-S-karboxylová kyselina
2-Hydroxy-5-methoxyacetofenon byl podroben působení hydridu sodného a bromethylmethyletheru v THF při 70 °C a poskytl ethyl-2-methoxyethoxy-4130 methoxybenzoylacetát, který zpracováním postupy popsanými v příkladu 1 poskytl titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku. t.t. 63-65 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,84 (t, J=7Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,16 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,28 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,45-1,52 (m, 4H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 3H), 3,26-3,26 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 3H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,94 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 2H), 4,25 (d, J=9Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,40 (d, J=2Hz, 1H), 6,52 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6,70 (d, J=8Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 5,98 (d, J=2Hz, 1H), 7,53 (d, J=9Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 585 (M+H)+.
Příklad 123 trans, frans-1-(2-(N-Propvl-N-(2l4-dimethvlbenzensulfonvl)amino)ethyl)-2-(4methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 88-90 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,69 (t, J=7Hz, 3H), 1,32 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,78 (t, J=9Hz, 1H), 2,89 (dd, J=8Hz, 1H), 3,02 (sextet, J=9Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, 3H), 3,46-3,55 (m, 1H), 3,60 (d, J=9Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,72 (d, J=7Hz, 1H), 6,80 (dd, J=1Hz, 9Hz, 1H), 6,86 (d, J=9Hz, 2H), 6,67 (d, J=1Hz, 1H), 7,03 (bs, 2H), 7,29 (d, J=9Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 595 (M+H)+
Příklad 124 trans, frans-1-(2-(N-Propvl-N-(3-chlorpropvlsulfonyl)amino)ethvl)-2-(4-methoxvfenvl)4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 75-76 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=7Hz, 3H), 1,45 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,15-2,31 (m, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 6H), 3,233,21 (m, 2H), 3,43 (bd, J=9Hz, 1H), 3,55-3,66 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 5,94 (s, 2H),
6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,86 (d, J=8Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 567 (M+H)+
Příklad 125 trans, frans-1-(2-(N-Propvl-N-(2-methoxvethvlsulfonvl)amino)ethyl)-2-(4methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena trans,trans-4-(2-(N-propylN-(vinylsulfonyl)amino)ethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3karboxylová kyselina. Esterovou hydrolýzou s použitím vodného hydroxidu sodného v methanolu byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 62-64 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 1,42 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,23-2,32
O
O 3 -) o
3 3 li
3 0 0 3 O O
O 0
0 3 0
131
O 30 00 ď -3 'j O
-J O ď ΪΟΟ 'j 3 j -5 O j > ') 3
Ί 3 3-300
3 } (m, 1H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,86-3,05 (m, 4H), 3,10-3,27 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,43 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J=9Hz, 1H), 3,69 (t, J=6Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,02 (d, J=1Hz, 1H), 7,33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 549 (M+H)+. .
Příklad 126 frans, frans-1-(2-(N-Propví-N-(2-ethoxvethvlsulfonvl)amino)ethvl)-2-(4-methoxvfenyl)4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina ·
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 58-60 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 (t, J=7Hz, 3H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,873,05 (m, 4H), 3,13-3,20 (m, 2H), 3,22-3,22 (m, 2H), 3,42 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 3,46 (q, J=7Hz, 2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d J=9Hz, 1H), 3,72 (t; J=6Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=7Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6,87 (d, J=8Hz, 2H), 7,00 (d,.J=1Hz, 1H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H)+.
Příklad 127 1 frans, frans-1-(2-(N-Propvl-N-(5-dimethvlamino-1-naftvlsulfonvl)amino)ethvl)-2-(4methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina ’ Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. t.t. 102-104 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,62 (t, J=7Hz, 3H), 1,28 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,78 (t, J=9Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,72-2,89 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,26-3,45 (m, 3H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,58 (d, J=9Hz, 1H), 6,67 (d, J=1Hz, 1H), 7,13 (d, J=7Hz, 1H), 7,26 (d, J=8Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 8,08 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 8,20 (d, J=8Hz, 1H),-8,48 (d, J=8Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 660 (M+H)+ ' '
Příklad 128 ,fráns,frans-1-(2-(N-Propvl-N-(ethvlsulfonyl)amino)ethvl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)pýrrolidin-3-karboxylová kysélina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá .
pevná látka. t.t. 70-72 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,79 (t, J=8Hz, 3H), 1,28 (t, J=7Hz, 3H), 1,43 (q, J=8Hz, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,82-3,10 (m, 6H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,43 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,65 (d,
J=9Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J=7Hz, 1H), 6,82 (dd, J=1 Hz, 7Hz,
1H), 6,88 (d, J=8Hz, 2H), 7,00 (d, J=1Hz, 1 H)„ 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 519 (M+H)+.
• · • 4
133
Příklad 132 řrans,/fans-1-(2-(N-Propvl-N-(4-chlorbenzensulfonyl)amino)ethvl)-2-(4-methoxvfenvl)4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 105-106 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,72 (t, J=7Hz, 3H), 1,34 (sextet, J=7Hzm 2H), 2,56-2,62 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 2,96-3,03 (m, 3H), 3,133,26 (m, 3H), 3,51 (dd, J=5Hz, 9Hz, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (d, J=9Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, 1H), 6,84 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6,64 (d, J=8Hz, 2H), 6,68 (d, J=2Hz, 1H), 7,36 (d, J=8Hz, 1H), 7,49 (d, J=8Hz, 1H), 7.68 (d, J=8Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H)+.
Příklad 133 frans,/rans-1-(2-(N-Propvl-N-(benzvlsulfonvl)amino)ethvl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 88-89 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,72 (t, J=7Hz, 3H), 1,32 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,06-2,16 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,75-3,10 (m, 6H), 3,20 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=7Hz, 1H), 6,80 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6,86 (d, J=8Hz, 2H), 6,67 (d, J=1Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 7H). MS (DCI/NH3) m/e 581 (M+H)+.
Příklad 134 frans,frans-1-(2-(N-Propvl-N-(4-fluorbenzensulfonvl)amino)ethyl)-2-(4-methoxvfenvl)4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 91-93 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,73 (t, J=7Hz, 3H), 1,44 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 2H), 2,97 (septet, J=8Hz, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,23 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1Ή), 3,43-3,50 (m,
1H), 3,57 (d, J=9Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 7,08 (t, J=8Hz, 2H), 7,24 (d, J=8Hz, 2H), 7.69 (dd, J=5Hz, 8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 585 (M+H)+. — —
8 9 9
134 t · 9 9889 9 ··· ···
Příklad 135 trans, frans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(4benzofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 135A
Benzofuran-4-karboxaldehyd
K suspenzi 60% hydridu sodného v minerálním oleji (4.00 g, 100 mmol, 1,25 ekv.) v DMF (60 ml) o teplotě 0 °C byl přidán roztok 3-bromfenolu (13,8 g, 80 mmol) v DMF (5 ml). Po 10 min byl přidán diethylacetal bromacetaldehydu (14,9 ml, 96,6 mmol, 1,24 ekv.) a vzniklá směs byla pak 2,5 h zahřívána na 120 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do vody a pak jednou extrahována etherem. Organický roztok byl vysušen nad MgSO4, zfiltrován, odpařen a vakuově předestilován a poskytl bezbarvou kapalinu (17,1 g, 74 %), t.v. 160-163 °C při 0,4 mm Hg.
K teplé polyfosforečné kyselině (15,3 g) byl přidán roztok výše uvedené sloučeniny (17,1 g, 59,3 mmol) v benzenu (0 ml). Vzniklá směs byla 4 h zahřívána za refluxu a za intenzivního míchání, načež bylá benzenová vrstva pečlivě dekantována a spodní vrstva byla jednou promyta hexany. Spojené organické roztoky byly zkoncentrovány ve vakuu a pak vakuově odpařeny a poskytly tak bezbarvou kapalinu (8,13 g, 70 %), t.v. 62-72 °C při 0,6 mm Hg.
K roztoku výše uvedených sloučenin (8,11 g, 41,5 mmol) v etheru (80 ml) o teplotě -78 °C bylo přidáno 1,7 M terc.butyllithium (48,8 ml, 83 mmol, 2 ekv.) tak, aby teplota nepřekročila -70 °C. Po 15 min míchání byl přidán roztok DMF (6,5 ml, 83 mmol, 2 ekv.) v etheru (20 ml) a směs byla ponechána během 2 h ohřát na teplotu místnosti. Směs byla nalita do vody a rozděleny fáze. Organický roztok byl vysušen nad MgSO4 a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 10% etherem v hexanech a poskytl benzofuran-6-karboxaldehyd (1,22 g) a benzofuran-4-karboxaldehyd (1,86 g); oba ve formě bezbarvého oleje.
’ — — - = Příklad 135B ’ — “ - — — trans, frans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(4benzofuranyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen sloučeninou vzniklou podle příkladu 135A. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) (minoritní rotamer) δ 7,59 (1H, t, J=3Hz),
7,4-7,2 (6H, m), 6,8 (2H, d, J=8Hz), 4,03 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 3,77 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J=8Hz, 7 3Hz), 3,42 (1H, dd, J=11Hz, 5Hz), 3,40-2,90 (5H, m), 2,82 (2,81) (3H, s), 1,50 (2H, septet, J=7Hz), 0,82 (0,75) (3H, t, J=7Hz). MS
135
• « (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H30N2O5 AcOH: C, 65,87; H, 6,71; N ,5,49. Nalezeno: C, 66,04; H, 6,42; N, 5,60. s
Příklad 136 trans, trans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(6benzofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupů popsaných v příkladech a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzofuran-6karboxaldehydem, připraveným podle příkladu 135A. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) (minoritní rotamer) δ 7,65 (1H, bd), 7,60 (1H, d, J=2Hz), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,35 (3H, m), 6,85 (2H, dd, J=8Hz, 3Hz), 6,75 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 3,83 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-3,0 (7H, m), 2,91 (2,83) (s, 3H), 1,51 (2H, septet, J=7Hz), 0,83 (0,78) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H30N2O5 · 0,5 H2O: C, 67,96; H, 6,80; N, 6,10. Nalezeno: C, 67,90; H, 6,71; N, 6,07.
Příklad 137 trans, frans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(6benzo-2,3-dihydrofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena katalytickou hydrogenací (4 atmosféry H2 v AcOH, poté preparativní hplc) sloučeniny získané podle příkladu 136 ^H NMR (300 MHz, CDCI3) (minoritní rotamer) δ 7,49 (7,47) (2H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,00 (1H, m), 7,82 (3H, m), 5,40 (1H, dd, J=11 Hz, 7Hz), 4,58 (2H, t, J=8Hz), 4,18 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,19 (2H, t, J=8Hz), 3,00 (4H, m), 2,91 (2,78) (s, 3H), 1,53 (1,40) (2H, septet, J=7Hz), 0,88 (0,78) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O5 · 1,25 TFA: C, 57,53; H, 5,63; N, 4,71. Nalezeno: C, 57,68; H, 5,68; N, 4,70.
Příklad 138 trans, trans-1-(N, N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(4benzofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzofuran-4-karboxaldehydem a Nmethyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Ν-dibutylbromacetamidem. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,62 (1H, d, J=3Hz), 7,39 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7,34 (3H, m), 7,26 (1H, d, J=2Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 6,84 (2H, d, J=8Hz), 4,02 (1H, ddd, J=8, 6Hz, 4Hz), 3,89 (1H, d, J=9Hz) 3,79 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3,44 (2H,
136 • · • · · • ···· • ·
m), 3,35-3,15 (3H, m), 3,00 (2H, m), 2,84 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H38N2O5: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Nalezeno: C, 70,86; H, 7,45; N, 5,24.
Příklad 139 trans, trans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(4benzofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzofuran-55-karboxaldehydem, připraveným podle příkladu 135A s náhradou 3-bromfenolu 4-bromfenolem, a Nmethyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Ν-dibutylbromacetamidem. ÍH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,64 (1H, bd), 7,59 (1H, d, J=2Hz), 7,43 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 6,73 (1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 3,82 (1H, d, J=11Hz), 3,89 (1H, d, J=9Hz) 3,79 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3,44 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20-2,95 (5H, m), 2,82 (1H, d, J=í4Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H38N2O5: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Nalezeno: C, 70,73; H, 7,45; N, 5,29.
Příklad 140 trans, trans-1-(N, N-Dibutylaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(6benzofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzofuran-6-karboxaldehydem a Nmethyl-N-propylbromacetamid byl nahrazen Ν,Ν-dibutylbromacetamidem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,63(1 H, bd), 7,59 (1H, d, J=2Hz), 7,53 (1H, d, J=8Hz), 7,36 (3H, m), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 6,73 (1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 3,82 (1H, d, J=11Hz), 3,89 (1H,d, J=9Hz) 3,79 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3,44 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20-2,95 (5H, m), 2,80 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (3H, m),1 ,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H38N2O5 · 0,75 H2O: C, 69,28; H, 7,65; N, 5,39. Nalezeno: C, 69,11; H, 7,33; N, 5,32.
0 00
0 00 ·· • 0 · 0 · · 0 • 0 0 0 0 0 0 0 • · ···· 0 000 ··· • 0 0 0 0
0 ·· ··
Příklad 141 frans,trans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvh-2-(4-methoxyfenvh-4-(6-benzo-2,3dihvdrofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena katalytickou hydrogenací sloučeniny vzniklé podle příkladu 140 (4 atmosféry H2 v AcOH, následováno preparativní hplc).
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 6,97 (1H, dd,
J=8Hz, 2Hz), 6,89 (3H,m), 5,90 (1H, bs) 4,57 (2H, t, J=9Hz), 4,93 (2H, m), 3,80 (3H,s), 3,70-3,58 (2H, m), 3,40 (1H,m), 3,30-2,90 (8H, m), 1,40 (2H, m), 1,29 (3H, m), 1,08 (2H,m), 0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O5 · 0,85 TFA: C, 62,88; H, 6,80;
N, 4,63. Nalezeno: C, 63,04; H, 6,66; N, 4,60.
Příklad 142 trans, frans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(5índanvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad Ϊ42Α lndan-5-karboxaldehyd lndan-5-karboxaldehyd byl připraven formylaci indanu za podmínek uvedených pro 2,3-dihydrobenzofuran v příkladu 52A. Vzniklá směs 4- a 5karboxaldehydu byla čištěna takto: ke směsi 6:1 indan-4-karboxaldehydu a indan-5karboxaldehydu (3,46 g, 23 mmol) byl přidán anilin (2,20 g, 23 mmol, 1 ekv.).
Vzniklý roztok pomalu ztuhl na směs iminů, která překrystalováním z horkého acetonitrilu poskytla 5-aldimin jako bílou pevnou látku. Tento aldimin (2,65 g) byl suspendován ve vodě (6 ml) a byl přidán 4 N hydrochlorid dioxanu (10 ml). Směs byla po dobu 1 h podrobena varu, ochlazena na teplotu místnosti a nalita do etheru. Organický roztok byl vysušen nad MgSO4, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu.
Vakuovou destilací zbytku byl získán indan-5-karboxaldehyd (1,54 g, 88%) jako bezbarvá kapalina, t.v. 88-90 °C při0,9 mm Hg.
Příklad 142B trans, frans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(5indanvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen indan-5-karboxaldehydem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) (minoritní rotamer) δ 7,25-7,1 (5H, m), 6,78 (2H, d, J=8Hz), 3,89 (1H, d, J=8Hz), 3,75 (3H, s), 3,50-2,90 (6H, m), 2,88 (6H, t, J=6Hz), 2,82 (2,80) (3H, s), 2,04 (2H, t, J=8Hz), 1,48 (2H, septet, J=7Hz), 0,83 (0,73) (3H, t, J=7Hz). MS
138 (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+, 473 (M+Na)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O4
2,5 H2O ; C, 65,44; H, 7,93; N, 5,65. Nalezeno: C, 65,36; H, 7,45; N, 5,53.
Příklad 143 trans, trans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(6indolvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen indol-6-karboxaldehydem, připraveným postupem, který popsal Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986).
NMR (300 MHz, CDCI3) (minoritní rotamer) δ 8,43 (1H, brs), 7,57 (1H, d, J=8Hz),
7,43 (1H, s), 7,31 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 7,22 (ÍH, d, J=8Hz), 7,1 (1H, t, J=3Hz), 6,78 (2H,dd, J=6Hz, 3Hz), 6,45 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 3,80 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,60-2,90 (6H, m), 2,86 (2,82) (3H, s), 1,47 (2H, septet, J=7Hz), 0,83 (0,73) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 450 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C26H31N3O4 0,75 H2O: C, 67,44; H, 7,07; N, 9,07. Nalezeno: C, 67,42; H, 7,09; N, 8,91.
Příklad 144 trans,trans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(3,4difluorfenvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3,4-difluorbenzaldehydem. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) (minoritní rotamer) δ 7,60-7,3 (4H, m), 7,13 (1H, q, J=9Hz), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 3,90 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-2,95 (6H, m), 2,92 (2,78) (3H, s), 1,55 (2H, septet, J=7Hz), 0,88 (0,73) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C24H28F2N2O4 1,80 H2O: C, 60,19; H, 6,65;
N, 5,85. Nalezeno: C, 60,13; H, 6,34; N, 5,84.
_ _________Příklad 145 ________________________ ____ trans, frans-1-(N-Methvl-N-propvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4(fenvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen benzaldehydem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) (minoritní rotamer) δ 7,53 (4H, d, J=6Hz), 7,40-7,20 (3H, m), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 3,90 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,70-2,95 (8H, m), 2,90 (2,79) (3H, s), 1,50 (2H, sept, J=7Hz), 0,87 (0,72) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C24H30N2O4 · 2,00 H2O: C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27. Nalezeno: C, 64,37; H, 7,43; N, 6,29.
139
Příklad 146 trans, trans-1-(N-Methyl-N-propvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(4hvdroxvfenvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-hydroxybenzáldehydem. 1H NMR (300 MHz, CDCI3-CD3OD) (minoritní rotamer) δ 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,28 (2H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,90 (2H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 3,81 (3H, s), 3,65 (1H, d, J=8Hz), 3,70-3,00 (8H, m), 2,92 (2,83) (3H, s), 1,50 (2H, septet, J=7Hz), 0,87 (0,77) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 427 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C24H30N2O5 1,00 H2O: C, 64,85; H, 7,26; N, 6,30. Nalezeno: C, 64,82; H, 7,39; N, 6,46.
Příklad 147 trans,trans-1-(N-Methyl-N-propylaminokarbonylmethvl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(2,4dimethoxvfenvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,4-dimethoxybenzaldehydem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3-CD3OD) (minoritní rotamer) δ 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 6,82 (2H, d, J=8Hz), 6,55 (1H, d, J=8Hz), 6,45 (1H, d, J=3Hz), 3,90 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,70-2,90 (8H, m), 2,85 (3H, s), 1,50 (2H, sept, J=7Hz), 0,87 (0,77) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C26H34N2O6 0,75 H2O: C, 64,51; H, 7,39; N, 5,79. Nalezeno: C, 64,65; H, 7,07; N, 5,75.
Příklad 148 trans.frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(5-benzo-2,3dihvdrofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5- _ karboxaldehydem. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=2Hz), 7,18 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,86 (2H, d, J=8Hz), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 4,56 (2H, t, J=7Hz), 3,78 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,50-3,25 (4H, m), 3,17 (2H, t, J=7Hz), 3,15-2,90 (5H, m), 2,79 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (3H, m), 1,26 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O5 0,25 H2O: C, 70,22; H, 7,95; N, 5,46. Nalezeno: C, 70,21; H, 7,92; N, 5,36.
··♦· ·· ·
140 : . : ·: : ··:* · *' • · · · * · · · ·'
Příklad 149 frans.frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(4methoxvfenvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-methoxybenzaldehydem. NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38 (2H, d, J=8Hz), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (4H, dd, J=7Hz, 3Hz), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,50-3,20 (4H, m), 3,15-2,90 (5H, m), 2,78 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,09 (2H,m), 0,87 (3H, t,
J=7Hz), 0,81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H40N2O5: C, 70,13; H, 8,12; N, 5,64. Nalezeno: C, 69.78; H, 8,10; N,
5,54.
··« ·· 4 «· ·· w» « · · * · · · · • · ·*·· t··»
141 · ···«····· ··«···
1^1 ·«··«· 9 9
999 99 99 9 99 99
Příklad 150 trans,trans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(3,4difluorfenyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3,4-difluorbenzaldehydem. NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,20-7,00 (2H, m), 6,87 (2H, d, J=8Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,23 (1H, m), 3,15-2,90 (4H, m), 2,78 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,08 (2H, m),
0,85 (3H, t, J=7Hz), 0,80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C28H36F2N2O4 1 H2O: C, 64,60; H, 7,36; N, 5,38. Nalezeno: C,
64,59; H, 7,20; N, 5,35.
Příklad 151 trans,trans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(2,4dimethoxyfenvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,4-dimethoxybenzaldehydem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 6,60 (1H, d, J=3Hz), 6,49 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5,35 (1H, d, J=8Hz), 4.20 (3H, m), 4,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,75 (3H, m), 3,17 (2H, hep, J=7Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 1,30 (4H, m), 1,07 (4H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 527 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H42N2O6 · 1,30 TFA: C, 58,02; H, 6,47; N, 4,15. Nalezeno: C, 57,92; H, 6,43; N, 4,07.
Příklad 152 trans, trans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethyl)-2-fenvl-4-(1,3-benzodioxol-5vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylbenzoylacetát. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,50-7,25 (5H, m), 7,04 (1H, d, J=3Hz), 6,87 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,74 (1H, d, J=8Hz), 5,94 (1H, d, J=4Hz), 5,92 (1H, d, J=4Hz), 3,85 (1H, d, J=8Hz), 3,64 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,27 (2H, m), 3,20-2,90 (5H, m), 2,81 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H,m), 1,05 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7Hz), 0,80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 481 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O5: C, 69,98; H, 7,55; N, 5,83. Nalezeno: C, 69,69; H, 7,63; N, 5,71.
···· «
Příklad 153 trans, trans-1-(N,N-Dibutylaminokarbonvlmethvl)-2-fenyl-4-(5-benzo-2,3dihvdrofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylbenzoylacetát a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
7,53 (2H, m), 7,40 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 5,40 (1H, d, J=10Hz), 4,56 (2H, t, J=8Hz), 4,18 (1H, d, J=14Hz), 4,07 (2H, m), 3,79 (2H, m), 3,48 (1H, d, J=14Hz), 3,35 (1H, m), 3,28 (3H, m), 2,95 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,28 (4H,m), 1,10 (2H,m), 0,93 (3H, t, J=7Hz), 0,78 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O4 -1,10 TFA: C, 62,04; H, 6,52; N, 4,64. Nalezeno: C, 61,89; H, 6,44; N, 4,57.
Příklad 154 trans,trans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonylmethvl)-2-(4-t-butvlfenvl)-4-(5-benzo-2,3dihvdrofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit terc.butylbenzoylacetát, připravený způsobem, který popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967), z 4-t-butylacetofenonu, a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehyd. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 4,50 (2H, m), 3,95 (1H,
m), 3,85-2,95 (11H, m), 2,90 (1H, d, J=14Hz), 1,58 (2H,m), 1,50 (7H,m), 1,41 (6H, s), 1,10 (2H, m), 1,00 (3H, t, J=7Hz), 0,90 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 535 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H46N2O4 0,25 H2O: C, 73,50; H, 8,69; N, 5,19. Nalezeno: C, 73,57; H, 8,58; N, 5,14.
Příklad 155 trans, frans-2-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(4fluorfenvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 4-fluorbenzaldehydem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,01 (3H, t, J=8Hz), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 3,83 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,47 (3H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,82 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (2H, m), 1,28 (4H, m),
1,08 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H37FN2O4: C, 69,40; H, 7,70; N, 5,78. Nalezeno: C, 69,03; H, 8,00; N, 5,74.
·» ·
I · · » · · · » · ···· I · · ·· · ····
143 ·· ·· * · · · • · · · ··· ·«· • · ·· ··
Příklad 156 řrans,frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(3-furyl)-4-(1,3-benzodioxol-5vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit β-οχο-3-furanpropionát. NMR (300 MHz,
CDCI3) δ 7,41 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=3Hz), 6,85 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 6,42 (1H, s), 5,94 (1H, d, J=4Hz), 5,92 (1H, d, J=4Hz), 3,90 (1H, m), 3,703,25 (5H, m), 3,20-2,90 (4H, m), 2,85 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (2H, m), 1,40-1,05 (6H, m), 0,90 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H34N2O6: C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95. Nalezeno: C, 66,09; H, 7,24; N, 5,87.
Příklad 157 frans,frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(isopropvl)-4-(1.3-benzodioxol-5vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylisobutyrylacetát. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,85 (1H, d, J=2Hz), 6,76 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 5,92 (2H, s),
3,75 (1H, d, J=14Hz), 3,66 (1H, q, J=7Hz), 3,42 (3H, m), 3,25 (3H, m), 3,11 (2H,m), 2,83 (1H, t, J=7Hz), 1,88 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,32 (4H, m), 0,92 (12H, m). MS (DCI/NH3) m/e 447 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H38N2O5 · 0,50 H2O: C, 65,91; H, 8,63; N, 6,15. Nalezeno: C, 66,07; H, 8,10; N, 6,03.
Příklad 158 řfans,řrans-1-(N,N-Díbutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-t-butvlfenvl)-4-(113-benzodioxol5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethyl-4-terc.butylbenzoylacetát, připravený postupem, který popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47: 20 (1967), z 4-tbutylacetofenonu. 1h NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32 (4H, d, J=3Hz), 7,04 (1H, d, J=2Hz), 6,87 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 6,74 (1H, d, J=9Hz), 5,94 (1H, d, J=4Hz), 5,92 (1H, d, J=4Hz), 3,77 (1H, d, J=14Hz), 3,65-3,25 (5H, m), 3,15-2,85 (4H, m), 2,73 (1H, d, J=14Hz), 1,45 (2H, m), 1,29 (13H, s), 1,00 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7Hz), 0,76 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H44N2O5: C, 71,61; H, 8.26; N, 5,22. Nalezeno: C, 71,43; H, 8,09; N, 5,11.
• ·
Příklad 159 frans,frans-1-(N.N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-t-butvlfenyl)-4-(5-benzo-2,3dihvdrofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethylisobutyrylacetát a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 4,68 (2H, t, J=8Hz), 4.48 (1H, s), 3,19 (3H, m), 3,80 (3H, m), 3,48 (2H, m), 3,3 (5H, m), 2,41 (1H, m), 1,65 (4H, m), 1,44 (4H, m), 1,21 (3H, d, J=5Hz), 1,17 (3H, d, J=5Hz), 1,05 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H40N2O4 · 1,2 TFA:
C, 58,67; H, 7,14; N, 4,82 Nalezeno: C, 58,54; H, 7,25; N, 4,74.
Příklad 160 frans,frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(anti-4-methoxvcyklohexvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad Ϊ60Α syn a anti Ethyl 4-methoxycvklohexanoylacetát Syn, anti-4-Methoxycyklohexankarboxylová kyselina (5,00 g, 31,6 mmol) a karbonyldiimidazol (6,15 g, 37,9 mmol, 1,2 ekv.) byly míchány v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) po dobu 6 h při teplotě místnosti. Současně byl v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) míchán chlorid hořečnatý (3,01 g, 31,6 mmol) a draselná sůl ethylmalonátu (7,52 g, 44,2 mmol, 1,4 ekv.) po dobu 6 h při 50 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a byla k ní přidána směs imidazol-kyselina. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut do směsi chloroform/voda. Organická fáze byla promyta 5% bisulfátem draselným, vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na 175 g silikagelu s elucí 20% ethylacetátem v hexanech. Byly získány čisté frakce syn a anti methoxycyklohexyl β-ketoesterů. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a byl získán trans-4-methoxycyklohexyl βketoester (914 mg) jako bezbarvý olej a cis 4-methoxycyklohexyl β-ketoester (1,07 g) jako bezbarvý olej.
• ·
Příklad 160B trans, frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(anti-4-methoxycvklohexvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byla použita anti-sloučenina, vzniklá podle příkladu 160A.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,76 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6,61 (1H, d, J=8Hz), 5,92 (2H, s), 3,69 (2H, m), 3,50-3,27 (5H, m), 3,26 (3H, s), 3,25-3,00 (3H, m), 2,88 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,62 (7H, m), 1,33 (9H, m), 0,97 (3H, t, J=7Hz), 0,92 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H44N2O6 0,50 H2O: C, 66,26; H, 8,63; N, 5,33. Nalezeno: C, 66,27; H, 8,50; N, 5,13.
Příklad 161 trans,trans-1-(N.N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(svn-4-methoxvcyklohexvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byla použita syn-sloučenina, vzniklá podle příkladu 160A. ^H NMR (300 MHz, CDCl3)6 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,77 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6,61 (1H, d, J=8Hz), 5,92 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,30-3,00 (6H, m), 2,82 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,52 (6H, m), 1,33 (4H, m), 1,20-1,00 (4H, m), 0,96 (3H, t, J=7Hz), 0,91 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C29H44N2O6 0,30 H2O: C, 66,72; H, 8,61; N, 5,37. Nalezeno: C, 66,76; H, 8,65; N, 5,28.
Příklad 162 trans, trans-1-(N, N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2,4-di(5-benzo-2,3dihvdrofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina ___ _. . . .„.Příklad 162A _
5-Acetyl-2,3-dihydrobenzofuran
K roztoku acetylchloridu (1,64 ml, 23,0 mmol, 1,3 ekv.) v methylenchloridu (30 ml) o teplotě 0 °C byl přidán chlorid cíničitý (2,49 ml, 21,3 mmol, 1,2 ekv.), přičemž byla teplota udržována pod 5 °C. Roztok byl míchán 15 min při 0 °C a pak byl po kapkách za udržování teploty pod 8 °C přidán roztok u2,3-dihydrofuran (2,00 ml,
17,7 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Tmavě červený roztok byl míchán 1 h při 2 °C a pak nalit do 50 ml ledové voda. Směs byla míchána dalších 30 min a pak byly odděleny fáze. Organická vrstva byla promyta vodou a vodným bikarbonátem sodným, vysušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována za • ·
146 sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na 150 g silikagelu s elucí směsí 18% ethylacetátu v hexanech. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina (2,68 g, 93%) jako žlutá pevná látka.
Příklad 162B řrans,řrans-1-(N,N-Dibutylaminokarbonvlmethvl)-2,4-di(5-benzo-2,3dihvdrofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byla použita sloučenina vzniklá podle příkladu 162A a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,43 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,06 (2H, m), 6,75 (1H, d, J=6Hz), 6,70 (1H, d, J=6Hz), 5,40 (1H, d, J=9Hz), 4,58 (4H, q, J=7Hz), 4,16 (1H, d, J=14Hz), 4,09 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,57 (1H, d, J=14Hz), 3,38 (1H, m), 3,30-3,05 (6H, m), 2,95 (2H, q, J=6Hz), 1,50 (2H, m), 1,30 (4H, m), 1,15 (2H, m), 0,94 (3H, t, J=7Hz), 0,83 (3H, t, J=7Hz); MS (DCI/NH3) m/e 521 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H40N2O5 1,25 TFA: C, 60,67; H, 6,27; N, 4,22. Nalezeno: C, 60,49; H, 6,18; N, 4,13.
Příklad 163 fra/7s,frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(3-furvl)-4-(5-benzo-2,3dihvdrofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit β-οχο-3-furanpropionát a piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxaldehydem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,42 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 6,41 (1H, m), 4,57 (2H, t, J=7Hz), 3,95 (1H, d, J=8Hz), 3,63 (1H, m), 3,55 (1H, d, J=14), 3,50-3,25 (4H, m), 3,18 (2H, t, J=6Hz), 3,15-2,95 (3H, m), 2,87 (1H, d, J=14Hz), 1,45 (4H, m), 1,35-1,10 (4H, m), 0,85 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H36N2O5 · 0,25 H2O: C, 68,55; H, 7,78; N, 5,92. Nalezeno: C, 68,62; H, 7,68; N, 5,82.
Příklad 164 frans,frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(3fluorfenvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3-fluorbenzenkarboxaldehydem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,22 (2H, m), 6,91 (1H, m), 6,86 (2H, • ·
147 d, J=8Hz), 3,79 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,55-3,37 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,15-2,90 (5H, m), 2,78 (1H, d, J=14Hz), 1,43 (2H, m), 1,25 (4H, m), 1,07 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C28H37FN2O4 0,25 H2O: C, 68,76; H, 7,73; N, 5,73. Nalezeno: C, 68,87; H, 7,69; N, 5,67.
Příklad 165 řrans,řfans-1-(NlN-Dibutvlaminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(3Pvridvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž piperonal v příkladu 49A byl nahrazen 3-pyridinkarboxaldehyd. Nitrostyren byl připraven způsobem, který popsal Bourguignon, et al., Can. J. Chem. 63: 2354 (1985). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,82 (1H, bs), 8,73 (1H, bd, J=9Hz), 8,62 (1H, bd, J=7Hz), 7,78 (1H, bdd, J=9Hz, 3Hz), 7,38 (2H, d, J=10Hz), 6,90 (2H, d, J=10Hz), 4,39 (1H, d, J=12Hz), 3,95 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,68 (1Ή, d, J=18Hz), 3,50-3,30 (3H, m), 3,25-2,90 (6H, m), 1,47 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,20 (2H, m),
0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,83 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 468 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H37N3O4 · 1,65 TFA: C, 55,50; H, 5,94; N, 6,41. Nalezeno: C, 55,53; H, 5,90; N, 6,27.
Příklad 166 řrans,řrans-1-(N.N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(2-fluorfenyl)-4-(113-benzodioxol5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethyl-2-fluorbenzoylacetát. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (1H, dt, J=7Hz, 3Hz), 7,25 (1H, m), 7,13 (1H, dt, J=7Hz, 3Hz), 7,02 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6,73 (1H, d, J=8Hz), 5,93 (1H, d, J=4Hz), 5,92 (1H, d, J=4Hz), 4,25 (1H, d, J=9Hz), 3,68 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,202,95 (4H, m), 2,91 (1H, d, J=14Hz),1,45 (3H, m), 1,26 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 _ (3H, t, J=7Hz), 0,81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H35FN2O5 · 0,25 H2O: C, 66,85; H, 7,11; N, 5,57. Nalezeno:
C, 66,51; H, 6,67; N, 5,18.
Příklad 167 frans,frans-1-(NlN-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(3-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol5-vl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v příkladu 49B byl použit ethyl-3-fluorbenzoylacetát. 1H NMR (300 MHz,
148
CDCI3) δ 7,38 (1Η, m), 7,18 (1Η, d, J=7Hz), 7,15 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=2Hz), 6,95 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 5,93 (1H, d, J=4Hz), 5,92 (1H, d, J=4Hz), 3,94 (1H, d, J=14Hz), 3,63 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,35-2,95 (5H, m), 2,87 (1H, d, J=14Hz), 1,44 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,10 (2H, m), 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H35FN2O5: C, 67,45; H, 7,08; N, 5,62. Nalezeno: C, 67,32; H, 7,05; N, 5,40.
Příklad 168 trans, trans-1-(4-N, N-Dibutvlaminofenvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 4-Nitro-1-fluorbenzen, ethyl trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3-karboxylát (sloučenina vzniklá podle příkladu 6A) a diisopropylethylamin se zahřívají v dioxanu za vzniku ethyl trans,trans-2-(4methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-nitrofenyl)-pyrrolidin-3-karboxylátu. Nitrosloučenina se hydrogenuje na odpovídající aminofenylsloučeninu. Aminofenylsloučenina se nechá reagovat s butyraldehydem a kyanborohydridem sodným způsobem, který popsal Borch, J. Am Chem. Soc. 93: 2897 (1971), a získá se odpovídající Ν,Ν-dibutylaminofenylsloučenina. Hydrolýzou hydroxidem sodným způsobem podle příkladu 1D se získá titulní sloučenina.
Příklad 169 frans,frans-1-(2-N.N-Dibutvlaminopvrimidin-4-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 2-(Dibutylamino)-4-chlorpyrimidin se připraví z 2,4-dichlorpyrimidinu způsobem, který popsal Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987), a nechá se reagovat s ethyl trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylátem (sloučenina vzniklá podle příkladu 6A) a diisopropylethylaminem za zahřívání v dioxanu za vzniku ethylesterového meziproduktu, který se hydrolyzuje hydroxidem sodným způsobem podle příkladu 1D na titulní sloučeninu.
Příklady 170-266
Postupy popsanými v příkladech 1,4, 5, 7, 8 a 9 a na schématu X mohou být připraveny tyto sloučeniny.
příklad název
170 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(isopropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
149
171 trans, řra/?s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (ethylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
172 řfa/7sJřrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1)3-benzodioxol-5-yl)-1-(1methylpropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
173 frans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
174 írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(piperidinylkarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
5 trans, řrans-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-y l)-1 -(1 (propylaminokarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
176 řrans,řra/?s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(a(propylaminokarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
177 íra/is,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(bis-(propylaminokarbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
178 řra/7S,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2(propylaminokarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
179 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propylaminosulfonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
180 řra/7s,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2fenethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
181 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(pentanOyImethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kySelina;
182 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(benzoylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
183 frans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(hexyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
184 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2hexinyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
185 frans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propoxymethylkarbonyl-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
150 • ·
186 trans, írans-2-(4-methoxyfeny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(fenylacetyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
187 trans, frans-2-(4-methoxyfeny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (anilinylkarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
188 trans, íra/is-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2acetylaminoethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
189 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2fenoxyethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
190 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-y 1)-1-(2benzodioxanylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
191 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2tetrahydrofuranylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
192 trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2(propylaminokarbonylamino)ethenyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
193 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2(propylaminokarbonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
194 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(3oxohex-1 -enyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
195 trans, frans-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)1 -(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
196 trans, řrans-2-(2-karboxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
197 trans, trans-2-(2-Aminokarbonyl-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina;
98 - trans,trans-2-(2-methansulfonamido-4-methoxyfenyl)-4-( 1,3- ™ benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina;
199 trans, řrans-2-(2-aminokarbonylmethoxy-4-methoxyfenyl)-4(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
200 trans, řrans-2-(2-methoxyethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina;
• ·· ·
151 frans,trans-2-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(4-methoxy-2-tetrazolylmethoxyfenyl)-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin3-karboxylová kyselina;
trans, írans-2-(2-allyloxy-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol5-yl)-1-(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans,trans 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans,trans 2,4-bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-butylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl)-3-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-fenylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-allylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; - - — - ......- - · ·—- — trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-(n-butyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-isobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
152
213 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-cyklopentylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
214 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-(2-methoxyethyl)aminokarbonyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
215 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1 .S-benzodioxol-S-yO-l-ÍNmethyl-N-butoxyethylaminokarbonyO-pyrrolidin-Skarboxylová kyselina;
216 trans, trans-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1-(Nmethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
217 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
218 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-isopropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
219 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-ethylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
220 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(Nmethyl-N-(1-methylpropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
221 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
222 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(1(N-methyl-N-propylaminokarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
223 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(a(N-methyl-N-propylaminokarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
224 trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
♦ 9 é
153 • 99 9
9 9 9 9 9 9 ,9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 ·«
225 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-butylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
226 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl)-3-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
227 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(Nethyl-N-fenylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
228 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-allylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
229 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(Nethyl-N-isobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
230 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-cyklopentylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
231 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-methoxyethylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
232 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-butoxyethylaminokarbonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
233 trans, trans-l-tf ,3-benzodioxol-5-yl)-4-(4-methoxyfenyl)-1 -(Nethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
234 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1(N-ethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3 karboxylová kyselina; ’ ——------------· — 235 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(Nethyl-N-isopropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
236 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-diethylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
♦
154
237 řrans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-(1-methylpropyl)aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
238 řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-fenylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
239 írans,/rans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(1 (N-ethyl-N-propylaminokarbonyl)ethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
240 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(a(N-ethyl-N-propylaminokarbonyl)benzyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
241 řfans,/raas-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-isobutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
242 írans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-cyklohexylaminokarbonýlmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
243 řrans,frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dipropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
244 řrans,řrar/s-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(isobutyloxyethýl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
245 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(butylsulfonyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
246 írans,írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(isopropylsulfonylaminoethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
247 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 ‘ - (ethoxymethylkarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová — kyselina;
248 trans, frans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2ethylbutyrylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
249 írans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
···· ♦ 155 : . *:· :
«·· «· ··
250 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 [(1R)-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonyl)butyl]-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
251 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 [(1 S)-1 -(N-methyl-N-propylaminokarbonyl)butyl]-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
252 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(3isopropoxypropyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
253 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(5methylhexyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
254 frans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(5methyl-2-hexenyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
255 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(5methyl-4-hexenyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
256 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (3,5-dimethyl-2-hexenyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
257 frans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2(N-methyl-N-isobutyrylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
258 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(Nmethyl-N-(2,2-dimethylpropyl)aminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
259 trans, trans-2-(4-methoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1-(Nethyl-N-butylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
260 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nmethyl-N-benzylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
262 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(5-indanyl)-1-(N-methyl-N’ propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
262 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-1-(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
263 trans, trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1 -methylindol-5-yl)-1 -(Nmethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
156 ·« • · V · · » · · · · • · · e · · · · · t • « » · · ···« · (k · · ·«· ···«·· · · «···« «· · · · ·· e«e· «« β
264 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(2-naftyl)-1-(N-methyl-Npropylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
265 trans, řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,2-dimethoxy-4-fenyl)-1(N-methyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
266 trans, írans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1 -methoxy-3-fenyl)-1 -(Nmethyl-N-propylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
Příklady 267-288
Postupy popsanými v příkladu 1 a na schématu II mohou být připraveny tyto sloučeniny.
267 trans, řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (propylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
268 írans,řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(aminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
269 trans, řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(4fluorbenzyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
270 řrans,řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2ethoxyethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
271 trans, řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2propoxyethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
272 řrans,řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2(2-methoxyethoxy)ethyl]-piperidin-4-karboxylová kyselina;
273 írans,írans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2(2-pyridyl)ethyl]-piperidin-4-karboxylová kyselina; - ’ “ --·— ’
274 řrans,řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(morfolin-4-ylkarbonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
275 trans, tra/?s-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(butylaminokarbonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
276 řrans,řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4methoxyfenylaminokarbonyl)-3-piperidin-4-karboxylová kyselina;
• Λ • «
Φ · • ·
157 eeee <
• · ···· ·· 99 *· » « · « · · · ··« ··· • « ·· «·
277 trans, řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1acetylpiperidin-3-karboxylová kyselina;
278 trans, řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2furoyl)-piperidin-3-karboxylová kyselina;
279 trans, řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(fenylaminokarbonyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
280 trans, řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(allylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
281 trans, frans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1l3-benzodioxol-5-yl)-1-(nbutylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
282 řrans,írans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Nn-butyl-N-methylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4karboxylová kyselina;
283 trans, trans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(pyrrolidin-1-ylkarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
284 trans, řrans-3-(4-methoxyfeny 1)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (isobutylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
285 trans, írans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(cyklopentylamÍnokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
286 trans, frans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(morfolin-4-ylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
287 řrans,řrans-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2fenoxyethyl)-piperidin-4-karboxylová kyselina;
288 trans, řrar?s-3-(4-methoxyfenyl)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(methoxyethylaminokarbonyl)-piperidin-4-karboxylová
----- kySeiina ---- ~ ...
Příklad 289 trans,trans- 2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1 .S-benzodioxol-S-vD-l- (4-dibutylaminofenyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
4-Nitro-fluorbenzen, ethyl trans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5yl)-pyrrolidin-3-karboxylát (příklad 6A) a di-isopropyl ethylamin se zahřívají v dioxanu za vzniku ethyl řrans,řrans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4nitrofenyl)-pyrrolidin-3-karboxylátu. Nitrosloučenina se hydrogenuje na odpovídající
• · · .ζ β6 β
158 aminofenylsloučeninu. Ta se nechá reagovat s butyraldehydem a kyanborohydridem sodným způsobem, který popsal Borch (J. Am Chem. Soc., 93, 2897, 1971), a získá se odpovídající Ν,Ν-dibutylaminofenylsloučenina, která se hydrolyzuje hydroxidem sodným způsobem podle příkladu 1D a poskytne titulní sloučeninu.
Příklad 290 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-dibutvlamino-pyrimidin4-vl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 2-(Dibutylamino) 4-chlorpyrimidin se připraví z 2-4-dichlorpyrimidinu způsobem, který popsal Gershon (J. Heterocyclic Chem. 24, 205, 1987). Tato sloučenina se spolu s ethyl trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátem (příklad 6A) a di-isopropylethylaminem zahřívá v dioxanu za vzniku ethylesterového meziproduktu, který se hydrolyzuje hydroxidem sodným způsobem podle příkladu 1D a poskytne titulní sloučeninu.
Příklad 291 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-butyl-Nfenvlaminokarbonvlmethyl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena obecným postupem podle příkladu 1. ”*H NMR (CD3OD) : δ 0,87 (t,3H,J=8); 1,2-1,35 (m,2H); 1,35-1,5 (m,2H); 2,78 (m, 2H);
3,10 (t, 1H, J=9); 3,26 (d,1 H,J=15); 3,44 (dd,1 H,J=5,10); 3,5-3,7 (m,3H); 3,77 (m,1 H); 3,78 (s,3H); 5,93 (s,2H); 6,7-6,9 (m,4H); 7,0-7,2 (m,5H); 7,4 (m,3H). MS (DCI/NH3): m/e 531 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro θ3ΐΗ34Ν2θθ: C, 70,17; H, 6,46; N, 5,28. Nalezeno: C,70,36; H, 6,52; N, 4,99.
Příklad 292
Sodná sůl trans,trans-2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(7\/,Λ/d/£>ufy/am/nokarZ?ony/mef/7v7)-pvrrolidin-3-karboxylátu
Příklad 292A
Ethvl-3-(4-methoxvfenvl)-3-oxopropionát Reakce byly prováděny současně v reaktorech o objemu 65 a 35 I, které sdílejí společný refluxní systém. V obou byla udržována dusíková atmosféra. Do reaktorů bylo při teplotě místnosti předloženo 4,0 kg (100 mol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 32 I toluenu. Směs byla 5 min míchána a ponechána se usadit. Bylo odsáto 20 I toluenového roztoku. Pak bylo přidáno 28 I toluenu, směs byla 5 min míchána, ponechána usadit a bylo odsáto 28 I toluenového • · · ·
159 roztoku. Poté bylo přidáno 68 I toluenu a 8,4 I (69,7 mol) diethylkarbonátu. Bylo zapnuto míchání a do plášťů reaktorů byl uváděn Syltherm (Notě 4). Během 20 min byl přidán roztok 5,0 kg (33,3 mol) 4-methoxyacetofenonu v 12 I toluenu. Po ukončení přídavků byla teplota plášťů snížena na 10° C a v míchání se pokračovalo 16 h. Stejnou rychlostí, jaká byla předtím použita pro roztok acetofenonu, byl přidáván roztok 6,7 1(117 mol) ledové kyseliny octové ve 23 I deionizované vody.
Po ukončení přídavku bylo zastaveno míchání a rozděleny vrstvy. Vodná vrstva byla promyta jednou 13 I toluenu. Spojené organické vrstvy byly promyty dvakrát vždy 6,7 I 7% (w:w) vodného bikarbonátu sodného. Toluenový roztok byl promyt jednou 6,7 I 23% (w:w) vodného chloridu sodného. Organický roztok byl vysušen nad 10 kg síranu sodného, zfiltrován a odpařením rozpouštědla v rotační odparce byl získán požadovaný produkt.
Příklad 292B
3.4-Methvlendioxv-1-(2-nitroethenyl)-benzen V kryogenním reaktoru o objemu 45 I s profilovým kotvovým míchadlem bylo rozpuštěno 5,537 kg (36,9 mol) piperonalu v 9 I methanolu a 2,252 kg (36,9 mol) nitromethanu při 15°-20° C. Teplota pláště byla nastavena na -5° C a reakční roztok byl ochlazen na +3,5° C. Byl přičerpán roztok 3,10 kg (38,8 mol) 50% (w:w) vodného hydroxidu sodného o teplotě 21° C, zředěný 3,7 I vody. Reakční teplota byla udržována mezi 10°-15° C. Po ukončení přídavku byla teplota pláště znovu upravena na 1° C v míchání se pokračovalo 30 min. Byla přidána směs 7 kg ledu v 19 I vody pro rozpuštění většiny pevného podílu. Reakční směs byla přefiltrována přes plátno a pak přes filtr 27R10SV Honeycomb. Zfiltrovaný roztok byl odměřen do směsi 7,4 I koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 11,1 I deionizované vody o teplotě 21° C. Konečná reakční teplota byla 26° C. Vzniklý produkt byl odstředěn a promýván a promýván, dokud pH filtrátu nestouplo na alespoň 6 (indikačním papírkem). Surový produkt byl rozpuštěn v 92 I dichlormethanu a byly rozděleny vrstvy. Vodná vrstva byla promyta jednou 8 I dichlormethanu. Spojené organické podíly byly vysušeny nad 1,32 kg síranu hořečnatého a zfiltrovány přes papír Whatman #1. Objem byl snížen na 20% a roztok byl ochlazen na 4° C. Filtrací přes papír Whatman #1 a následným sušením při okolní teplotě ve vakuu s únikem vzduchu bylo získáno 1,584 kg (22%) prvního podílu. Zkoncentrováním MLS na 25% a podobným ochlazením, filtrací a sušením bylo získáno 0,262 kg (4%) druhého podílu. Žlutý produkt stáním na světle a vzduchu tmavl.
eeee · · · · · ···· · ··· ···
1UU ·····« · · ··· ·· ·· · ·· ··
Příklad 292C
Ethyl 2-(4-methoxvbenzoyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-nitro-butanoát
Do míchaného reaktoru o objemu 45 I bylo při okolní teplotě předloženo 5,819 kg (30,1 mol) 3,4-methylendioxy-1-(2-nitroethenyl)-benzenu a 24 I ethylacetátu. Byl přidán roztok 5,355 kg (24,1 mol) ethyl-3-(4-methoxyfenyl)-3-oxopropionátu v 16 I ethylacetátu. V průběhu 2,5 h bylo ve čtyřech stejných dílech přidáno 280 g (275 ml, 1,84 mol) 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakční směs byla zfiltrována přes dicalite a vzniklý filtrát byl použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
Příklad 292D
Ethyl 2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxQl-5-vl)-4,5-dihvdro-3H-pyrrol-3-karboxvlát
Produkt z příkladu 292C (1316 ml roztoku tvořeného 300 g ethyl 2-(4methoxybenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-4 nitrobutanoátu v ethylacetátu) byl přidán do skleněného reaktoru obsahujícího RaNi # 28 (300 g). Reakční směs byla 18 h třepána v prostředí 4 atm vodíku při teplotě místnosti a přefiltrována přes millipore nylon 0,20 micron 47 mm.
Filtrát byl zkoncentrován na 1,4 kg temného roztoku a přečištěna chromatografii s normálními fázemi na silikagelu s elucí směsí 85:15 hexany: ethylacetát. Čisté frakce byly spojeny a zkoncentrovány (výše uvedeným způsobem) do vzniku krystalů. Roztok byl ochlazen na 0° C a zfiltrován. Pevná látka byla promyta 2 I směsi 85:15 hexan:ethylacetát (0° C). Pevný podíl byl vysušen ve vakuu při 50° C do konstantní hmotnosti 193,4 g (výtěžek 21%, teplota tání 80-81° C) titulní sloučeniny. Dalších 200 g (výtěžek 23%) produktu bylo získáno z matečných louhů.
Příklad 292 E
Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin 3-karboxylát
Do baňky o objemu 12 1, vybavené magnetickým mícháním, kapací nálevkou, teplotní sondou a přívodem dusíku bylo předloženo 0,460 kg ethyl 2-(4methoxyfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4,5-dihydro-3H -pyrrole-3-karboxylátu (1,25 mol). Reakční nádoba byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 3,7 I absolutního ethanolu a 1,12 I THF. Pak bylo přidáno 31 mg bromkresolové zeleně a 94,26 g kyanborohydridu sodného (1,5 mol). Poté byl přidán roztok obsahující 400 ml absolutního ethanolu a 200 ml 12 M HCI. Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána 30 min. Po spotřebování výchozí látky bylo přidáno 0,5 I 7% vodného NaHCO3. Reakční směs byla zkoncentrována a zředěna 5 I ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta dvakrát 2 I 7% vodného NaHCO3 a jednou 2,5 I 23% vodného NaCl, zbytek byl vysušen nad 190g MgSOzf, zfiltrován a zkoncentrován a poskytl 447 g titulní sloučeniny jako hustého žlutého oleje.
161
• ·
Příklad 292 F
Ethyl 2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(NlN-dibutvlaminokarbonyl methyl) pyrrolidin 3-karboxylát
Do baňky o objemu 22 I, vybavené visutým mícháním, přívodem dusíku a chladičem, byl předložen ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrrolidin-3-karboxylát (2,223 kg, 6,02 mol). Reakční nádoba byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 13,2 I acetonitrilu, 3,66 I diisopropylethylaminu (2,71 kg, 20,9 mol) a 1,567 kg dibutylamidomethylbromidu (6,26 mol). Směs byla refluxována po dobu 17 h při 78° C. Po vymizení výchozí látky byla směs zkoncentrována do vzniku krystalů. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt 4 I ethylacetátu (0° C). V koncentrování filtrátu se pokračovalo výše uvedeným způsobem do odstranění těkavého podílu. Zbytek byl zředěn 40 I ethylacetátu a promyt 20 I deionizované vody. Organická vrstva byla promyta 8 I 23% vodného NaCl a vysušena nad 0,399 kg MgSO4 a zfiltrována. Koncentrací výše uvedeným způsobem se získalo 3,112 kg (výtěžek 96 %) titulní sloučeniny jako tmavého oleje.
Příklad 292G trans,řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-pyrrolidin 3-karboxylát a příprava ethylesteru trans,trans 2-(4-methoxvfenvl)-4-(314-dioxvfenyl)-pyrrolidin-3karboxylové kyseliny
Do reaktoru o objemu 35 I, vybaveného visutým mícháním, přívodem dusíku a chladičem bylo předloženo 3,112 kg ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3,4methylendioxyfenyl)-pyrrolidin 3-karboxylátu (5,78 mol). Bylo přidáno 16,4 I absolutního ethanolu a reakční směs byla odplyněna dusíkem. Bylo přidáno 0,115 kg ethoxidu sodného (1,69 mol) a směs byla 1 h refluxována při 79° C. Směs byla ochlazena na 15° C a bylo přidáno 5 I 7,6 M roztoku NaOH (38,1 mol). Směs byla míchána 18 h při 15° C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v 15,8 I deionizované vody a extrahován 28 I etheru. Etherový roztok byl promyt 9,5 I deionizované vody. Vodný filtrát byl extrahován 3 I etheru. K vodné vrstvě bylo přidáno 0,340 I 12 M HCI. Vodná vrstva byla extrahována 24 I ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 9 I 23% vodného NaCl, vysušena 0,298 kg MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována a poskytla 2,132 kg tmavého oleje. Olej byl triturován s 18 I ether. Nežádoucí pevný podíl byl odfiltrován a uschován pro pozdější použití. Zkoncentrováním matečných louhů bylo získáno 1,102 kg světlé pěny. Pěna byla rozpuštěna v 5,5 I ethylacetátu za zahřívání na 65° C. Pomalu, tak, aby byl roztok udržován v refluxu, bylo přidáno 14 I hexanu. Reakční směs byla ochlazena na 10° C a zfiltrována. Krystaly byly promyty 2 I etheru (0° C) a vysušeny ve vakuu při 50° C
162 do konstantní hmotnosti, což poskytlo 0,846 kg (výtěžek 43%, teplota tání 119-120) surového produktu, který byl dále přečištěn chromatografií s normálními fázemi na silikagelu.
Příklad 292H trans, trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,N-dibutvlaminokarbonyl methyl) pyrrolidin 3-karboxylát sodný
Do baňky o objemu 20 I byla předložena trans,trans 2-(4-methoxyfenyl)-4(3,4-methylendioxyfenyl)-1-(N,N-dibutylamino-karbonylmethyl) pyrrolidin 3karboxylová kyselina (0,927 kg, 1,819 mol). Byl přidán roztok 0,0720 kg NaOH (1,80 mol), rozpuštěného v 4,65 I methanolu. Reakční směs byla zkoncentrována na olej. Byl přidán pentan (4 I) a roztok znovu zkoncentrován. Znovu byl přidán pentan (4 I) a zkoncentrováním tohoto roztoku byla získána světle hnědá pěna. Pěna byla vysušena ve vakuu při 50° C do konstantní hmotnosti 0,937 kg (výtěžek 97%) titulní sloučeniny.
Příklad 293 trans-frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[dekahydroisochinolin-2karbonvlmethvn-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje směs isomerů. MS (DCI/NH3) m/z 521. Analýza: vypočteno pro C30H36N2O6 . 1,3 TFA: C, 58,54; H, 6,62; N, 4,19 . Nalezeno: C, 58,34; H, 5,58; N, 4,00.
Příklad 294 frans-frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í3.3-dimethvlpiperidinvlkarbonvlmethvn-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) indikuje přítomnost rotamerů. δ 0,84 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 1,351,6 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J=8), 6,90 (dd, 1H, J=1,8), 7,01 (d, 2H, J=9), 7,03 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495. Analýza: vypočteno pro C28H34N2O6.1,4 TFA: C, 56,55; H, 5,45; N, 4,28 . Nalezeno: C, 56,52; H, 5,83; N, 4,26 .
163
Příklad 295 řfans-řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N-isobutoxvkarbonvlamino)ethvn-Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou methylaminu v příkladu 61B propylaminem a isobutyrylchloridu v příkladu 61C isobutylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether/ hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována na produkt jako bílou pevnou látku. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=7), 0,92 (m, 3H), 1,43 (h, 2H, J=7Hz), 1,7-1,9 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 2H) 3,78 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J= 8Hz), 6,82 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 527 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O6 · 0,5 H2O: C, 65,03; H, 7,34; N, 5,23. Nalezeno: C, 65,13; H, 6,96; N, 4,95.
Příklad 296 frans-frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í1,2,3,4tetrahvdroisochinolin-2-karbonylmethvn-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) indikuje přítomnost rotamerů. δ 2,97 (m, 2H), 4,68 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J=8), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J=2), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 515.
Příklad 297 frans-frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-í2-(N-propvl-Ndimethvlaminokarbonvlamino)ethvl1-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou methylaminu v příkladu 61B propylaminem a isobutyrylchloridu v příkladu 61C dimethylkarbamylchloridem. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1 % TFA. Požadovaně frakce ή
byly lyofilizovány a poskytly produkt jako bílou pevnou látku. H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,70 (t, 3H, J=7), 1,28 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,1-3,45 (m, 4H),
3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J= 8Hz), 6,87 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H35N3O6 · 1,25 TFA: C, 55,35; H, 5,71; N, 6,56. Nalezeno: C, 55,41; H, 5,71; N, 6,41.
• · · ·
1/5/1 · · · · · ···· · ··· i o4 ······ · ····· · · · ··
Příklad 298 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-propyl-N-(4nitrobenzensulfonyl)amino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. t.t. 85-87°C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,77 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,38 (sextet, J=7,5Hz, 2H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,82-3,15 (m, 4H), 3,22 (t, J=7,5Hz, 2H) 3,38 (dd, J=3Hz,J=9Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,59 (d, J=9Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (dd, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 6,87 (d, J=9Hz, 2H), 6,98 (d, J=1Hz, 1H), 7,27 (d, J=9Hz, 2H), 7,82 (d, J=9Hz, 2H), 8.23 (d, J=9Hz,2H). MS (DCI/NH3) m/e 612 (M+H)+·
Příklad 299 frans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-propvl-N-npentansulfonvlamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 59-61°C 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7,5Hz, 3H), 0,90 (t, J=6Hz, 3H), 1,26-1,32 (m, 4H), 1,43 (sextet, J=7,5Hz, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,232,32 (m, 1H), 2,70-3,08 (m, 7H), 3,15-3,32 (m,2H), 3,42 (dd, J=3Hz,J=9Hz, 1H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,63 (d, J=9Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,5Hz,
1H), 6,83 (dd, J=1Hz,J=7,5Hz, 1H), 6,87(d, J=8Hz, 2H), 7,00 (d, J=1Hz, 1H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H)+·
Příklad 300 frans,frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-propyl-N-(4trifluormethoxvbenzensulfonvl)amino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t.122-124°C. 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 0,75 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,261.45 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 2H), 3,23 (bs, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,52 (t, J=10Hz, 1H), 3,81 (d, J=9Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92 (t, J=9Hz, 1H), 4,63 (d, J=10Hz, 1H),
5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J=9Hz, 1H), 6,93 (dd, J=3Hz,J=9Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 3H),
7.46 (d, J=9Hz, 2H), 7,56 (d, J=9Hz, 2H), 7,89 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3), m/e 651 (M+H)+.
Příklad 301 frans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-propvl-N-(2-methyl-2propensulfonvl)amino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 69-71 °C.. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,93
165 (sextet, J+7,5Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,85-3,28 (m, 7H), 3,40 (d, J=9Hz, 1H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,66 (d, J=9Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,92 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,74 (d, J=7Hz, 1H), 6,82-6,89 (m,3H), 7,01 (s,1H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3), m/e 545 (M+H)+
Příklad 302 řrans-řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-ethvlpiperidinylkarbonvlmethvll-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje směs isomerů. δ 0,75 (t, 3H, J=7), 1,4-1,7 (m, 8H),
3,84 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J=8), 6,91 (d, 1H, J=8), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,52 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495. Analýza: vypočteno pro C28H34N2O6 1,6 TFA: C, 55,35; H, 5,30; N, 4,14. Nalezeno: C, 55,26; H, 5,37; N, 4,01 .
Příklad 303 řrans,řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-propyl-N-(2methvlpropansulfonyl)amino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t. 72-73°C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7,5Hz, 3H),1,04 (d, J=6Hz, 6H), 1,44 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,15-2,33 (m,2H), 2,57-2,75 (m, 2H), 2,84-3,08 (m, 3H), 3,12-3,21 (m, 1H), 3,23-3,45 (m, 1H), 3,43 (d, J=11Hz, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,66 (d, J=9Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1Hz,J=9Hz, 1H), 6,87(d, J=9Hz, 2H), 7,02 (d, J=1Hz, 1H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 M+H)+
Příklad 304 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-Nheptansulfonvlamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t.58-59°C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,80 (t, J=7,5Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 8H), 1,94 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,71 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,232,32 (m, 1H), 2,70-3,09(m, 7H), 3,13-3,32 (m,2H), 3,43 (dd, J=3Hz,J=9Hz, 1H), 3,523,58 (m,1H), 3,65(d, J=9Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96(s, 2H), 6,73 (d, J=7Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1Hz, J=7Hz, 1H), 6,87(d, J=9Hz, 2H), 7,01 (d, J=1Hz, 1H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 589 M+H)+ • ·· ·
166 ··;· * ··: ‘ ··· ·» ·· · ·♦
Příklad 305 frans-frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-ethyl-Nethoxvkarbonvlamino)ethvll-pvrrolidín-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou methylaminu v příkladu 61B ethylaminem a isobutyrylchloridu v příkladu 61C ethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC (Vydac pC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Požadované frakce lyofilizaci poskytly produkt jako bílou pevnou látku. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,90 (t, 3H, J=7), 1,22 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 4,10 (q, 2H, J=7Hz), 3,5 (br s, 1H), 5,97 (dd, 2H, J=1,7Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8Hz), 6,84 (m,
3H), 7,00 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H32N2O7 · 1,2 TFA: C, 54,90; H, 5,39; N, 4,51. Nalezeno: C, 55,01; H, 5,36; N, 4,56.
Příklad 306 trans, trans-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-propyl-Nhexansulfonvlamino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina jako bílá pevná látka. t.t.59-60°C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,80 (t, J=7,5Hz,3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,25-1,36 (m, 6H), 1,53 (sextet, J=7,5Hz, 2H), 1,72 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,72-3,08 (m, 7H), 3,15-3,32 (m, 2H), 3,43 (d, J=9Hz, 1H), 3,553,62 (m, 1H), 3,65 (d, J=10Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,5Hz,1H),
6,82 (d, J=7,5Hz,1H), 6,87 (d, J=9Hz, 2H), 7,01 (s,1H), 7,32 (d, J=9Hz,2H). MS (DCI/NH3), m/e 575 (M+H)+
Příklad 307 frans-frans-2-(4-Ethylfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-fN.N-di(nbutvl)aminokarbonvlmethvn-Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 49, přičemž v postupu 49B byl použit 4-ethylbenzoylacetát (připravený metodou, kterou popsal Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), z výchozího 4'-ethylacetofenonu). NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (2H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=3Hz), 6,86 (1H, dd, J=8&3Hz), 6,73 (1H, d, J=9Hz), 5,94 (1H, d, J=4Hz), 5,92 (1H, d, J=4Hz), 3,77 (1H, d, J=9Hz), 3,60 (1H, m), 3,53-3,23 (5H, m), 3,13-2,90 (4H, m), 2,73 (1H, d, J=14Hz), 2,62 (2H, q, J=9Hz), 1,45 (2H, m), 1,40-1,10 (6H, m), 1,02 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,78 (3H, t, J=7Hz). m/e (DCI, NH3) 509 (MH+) Analýza: vypočteno pro C30H40N2O5 C 70,84, H 7,93, N 5,51. Nalezeno: C 70,80, H 7,85, N 5,25 .
♦ ···· ·* ♦ ♦ · · «» · ·
167
Příklad 308 řrans-řfans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propvl-N-(2chlorethoxv)karbonvlamino)ethvl1-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou methylaminu v příkladu 61B propylaminem a isobutyrylchloridu v příkladu 61C 2-chlorethylchlorformiátem. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí 1:1 diethylether/hexan. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v CH3CN a vodě a lyofilizována a poskytla produkt jako bílou pevnou látku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=7), 1,22 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,5 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 4,30 (m,
1H), 5,98 (s, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,30(m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H33N2O7CI: C, 60,84; H, 6,24; N, 5,26. Nalezeno: C, 60,48; H, 6,04; N, 5,10.
Příklad 309 frans-frans-2-(2-Methoxvethvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-ÍN,N-di(n-butyl)amino karbonvlmethvn-Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1, avšak s náhradou ethyl-4-methoxybenzoylacetátu v příkladu 1A 5-methoxy-3oxopentanoátem. Titulní sloučenina je žlutá pěna. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,91 (t, J=7Hz) a 0,95 (t, J=7Hz, celkem 6H), 1,28-1,41 (br m, 4H), 1,45-1,63 (br m, 4H), 2,00-2,20 (br m, 2H), 3,06 (brt, J=9Hz, 1H), 3,30 (s) a 3,20-3,68 (br m, celkem 11H), 3,72-4,10 (br m, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,82 (dd, J=1,5, 8,5Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,5Hz, 1H); MS (FAB) m/e 463 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C25H38N2O5 H2O: C, 62,48; H, 8,39; N, 5,83. Nalezeno: C, 62,13; H, 8,15; N, 5,69.
Příklad 310 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-ethyl-N-n- ” pentansulfonvlamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka. t.t.57-58°C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,89(t, J=7Hz, 3H), 1,06(t, J=7,5Hz, 3H), 1,26-1,37(m, 4H), 1,72(kvintet, J=7,5Hz, 2H), 2,22-2,32(m,1H), 2,712,96(m,5H), 3,08-3,30(m,4H), 3,95(d, J=9Hz, 1H), 3,53-3,60(m, 1H), 3,67(d, J=9Hz,1H), 3,80(s, 1H), 5,97(s, 2H), 6,73(d, J=9Hz, 1H), 6,82(d, J=9Hz,1H), 6,88(d, J=9Hz, 2H),7,02(s,1H), 7,33(d, J=9Hz, 2H). MS (CDI/NH3) m/e 547 (M+H)+
168
Příklad 311 trans-trans^-^-MethoxvfenvIM-d.S-benzodioxol-S-vD-l-ÍN.N-dicvklohexylamino karbonvlmethvll-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,0-2,0 (m, 20H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H),
6,75 (d, 1H, J=8), 6,86 (dd, 1H, J=2,8), 6,95 (d, 2H, J=9), 7,04 (d, 1H, J=2), 7,38 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 563. Analýza: vypočteno pro C33H42N2O6.0,5 H2O: C, 69.33; H, 7,58; N, 4,90 . Nalezeno: C, 69,42; H, 7,29; N, 4,78.
Příklad 312 trans-řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í2-(N-propyl-N-terc.butoxvkarbonvlamino)ethvn-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, avšak s náhradou vodného methylaminu v příkladu 61B propylaminem a isobutyrylchloridu v příkladu 61C diterc.butyldikarbonátem. NMR (CD3OD, 300 MHz) indikuje přítomnost rotamerů δ 0,81 (t, 3H, J=7), 1,2-1,5 (m, 11H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (dd, 2H,
J=1,2), 6,74 (d, 1H, J=8), 6,84 (dd, 1H, J=2,8), 6,92 (d, 2H, J=9), 6,99 (bd s, 1H),
7,35 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 527. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O7 :
C, 66,14; H, 7,27; N, 5,32 . Nalezeno: C, 66.,05; H, 7,36; N, 5,15.
Příklad 313 trans-trans-2-(4-Methoxv-3-fluorfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1-ÍN1N-di(nbutvDamino karbonvlmethvll-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byly připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 43 s použitím 4-methoxy-3-fluoracetofenonu místo 4-methoxyacetofenonu. t.t. 142-143 °C. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,03-1,50 (m, 8H), 2,82 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,13 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,39 (d, J=13H,
1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,82 (d, J=10Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,91 (dd, J=2Hz, 4Hz,
2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,83-6,91 (m, 2H), 6,99 (d, J=2Hz, 1H), 7,06 (m, 2H).
Analýza: vypočteno pro C29H37N2O6F : C, 65,89; H, 7,06; N, 5,30. Nalezeno: C, a 65,82; H, 7,13; N, 5,29.
Příklad 314 trans, frans-2-(Propvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-propylpentansulfonylamino)ethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina • ·
169
Příklad 314A Propyl pentansulfonamid
Pentansulfonylchlorid (687 mg, 4,03 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml CH2CI2 a přidán v dusíkové atmosféře do ledem chlazeného roztoku n-propylaminu (0,40 ml,
4,82 mmol) a ethyldiisopropylaminu (0,85 ml, 4,88 mmol) v 5 ml CH2CI2. Reakční směs byla míchána 30 min při 0 °C a pák 4 h při 25 °C. Roztok byl rozdělen mezi 20 ml 1,0 M vodného NaHSO4 a 25 ml CH2CI2. Organická fáze byla promyta postupně 25 ml H2O a 25 ml solanky, pak vysušena (Na2SO4), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu na 739 mg (3,83 mmol, 95%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. TLC (25% EtOAc-hexan) Rf 0,23; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H), 1,28-1,50 (br m, 4H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,75-1,90 (br m, 2H), 2,983,06 (m, 2H), 3,08 (q, J=6Hz, 2H), 4,10-4,23 (brm, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 211 (M+NH4)+.
Příklad 314B
Ethyl /rans,řrans-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(2-bromethvl)-2-propylpvrrolidin-3karboxylát
Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 61A s náhradou pyrrolidinové směsi sloučeninou podle příkladu 94B.
Příklad 314C
Ethyl řfans,řrans-2-(propyl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-propvlpentansulfonvlamino)ethvl)pyrrolidin-3-karboxvlát K roztoku sloučeniny vzniklé podle příkladu 314A (6,6 mg, 34 pmol) v 0,1 ml
DMF byl přidán hydrid sodný (2 mg, 60% disperze v oleji, 1,2 mg NaH, 50 pmol). Vzniklá směs byla míchána 15 min při teplotě místnosti, pak byl přidán roztok sloučeniny podle příkladu 189B (9,0 mg, 22 pmol) v 0,1 ml DMF a pak 0,5 mg tetran-butylamoniumjodidu. Reakční směs byla uzavřena pod argonem a míchána přes noc při 60 °C. Pak byla reakční směs zkoncentrována za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen mezi 2 ml nasyceného vodného NaHCO3, 1 ml vody a 5 ml EtOAc. . Organická fáze byla promyta 1 ml solanky, vysušena průchodem vrstvou Na2SO4 a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu na olej. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní TLC (silikagel, 8 x 20 cm, tloušťka 0,25 mm, eluce směsí 20% EtOAchexan) a poskytl 8,4 mg (73%) titulní sloučeniny ve formě vosku.
···· ··
170 • · · • ···· • ·
Příklad 314D trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(propvl)-1-(2-(N-propylpentansulfonvlamino)ethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 71C. 1h NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,88-1,00 (m, 9H), 1,20-1,55 (br m, 6H), 1,55-1,68 (m, 3H), 1,70-1,85 (brm, 2H), 1,90-2,16 (br m, 2H), 2,84-3,26 (br m, 6H), 3,26-3,90 (br m, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (d, J=8Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,93 (brs, 1H); HRMS (FAB) vypočteno pro C25H41N2O6S (M+H)+ 497,2685, nalezeno 497,2679.
Příklad 315 trans, trans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-Ndimethvlsulfamovlamino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka. t.t.59-61°C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,45(sextet, J=7,5Hz, 2H), 2,22-2,31 (m,1H), 2,65(s, 6H), 2,70-2,79(m, 1H), 2,853,04(m, 4H), 3,09-3,32(m, 2H), 3,40(d, J=9Hz, 1 H),3,55 (t, J=9Hz,1H), 3,65(d, J=9Hz,1H), 3,81(s, 3H), 5,96(s,2H), 6,75(d, J=9Hz, 1H), 6,83(d, J=9Hz, 1H), 6,88(d, J=9Hz, 2H), 7,02(s, 1H), 7,34(d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e534 (M+H)+
Příklad 316 frans-frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í2-(N-propvl-N-[4methoxvfenvnsulfonvlamino)propvll-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 316A
Ethyl trans-trans a cis-trans 2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodiox-5-yl) -1-(3brompropyl) pyrrolidin-3-karboxylát
Směs 2:1 trans-trans a cis-trans ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodiox-5yl)-pyrrolidin-3-karboxylátu (4,00 g; připravená podle příkladu 1C), 32 ml dibrompropanu a 200 mg jodidu sodného se zahřívalo 1,25 h při 100°. Přebytek dibrompropanu byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v toluenu. Po protřepání s bikarbonátem sodným byl roztok vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí směsí 5:1 hexan:EtOAc a poskytl 5,22 (98%) titulní sloučeniny.
····
171 · · * · ♦ ···· ♦ *·· ' i /1 ······ · ··« ·· ·· · ··
Příklad 316B
Ethyl trans-trans a cis-trans 2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodiox-5-vl) -1-(3propylaminopropyl) pyrrolidin-3-karboxylát Sloučenina popsaná v příklad 316A (5,22 g) byla zahřívána 2 h při 80° s 35 ml ethanolu, 2,5 g propylamin a 35 mg jodidu sodného. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu, protřepán s roztokem bikarbonátu draselného a vysušen (Na2SC>4). Zkoncentrováním roztoku ve vakuu bylo získáno
4,96 g titulní sloučeniny jako oranžového oleje. Ten byl použit bez čištění v dalším stupni.
Příklad 316C řfans-ř/'ans-2-(4-Methoxfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-propyl-N-[4methoxvfenvnsulfonvlamino)propvl1-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 66 byla sloučenina připravená v příkladu 316B podrobena reakci s 4-methoxybenzensulfonylchloridem v acetonitrilu obsahujícím diisopropylethylamin. Vzniklý produkt byl podroben chromatografií na silikagelu (30% EtOAc v hexanu) a hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 1D. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H),
1,56-1,70 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,40-2,51 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,843,03 (m, 4H), 3,19-3,34 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,85 (d, J=8Hz, 3H), 6,93 (d, J=8Hz, 2H), 7,02 (d, J=2Hz, 1H), 7,29 (d, J=8Hz, 2H), 7,69 (d, J=8Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C32H38N2O8S : C, 62,93; H, 6,27; N, 4,59. Nalezeno: C, 62,97; H, 6,39; N, 4,45.
Příklad 317 řrans-řrans-2-(4-Methoxfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-Npropvlsulfonvlamino)propvl1-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 66 byla propylaminosloučenina připravená v příkladu 316B podrobena reakci s propansulfonylchloridem v acetonitrilu obsahujícím diisopropylethylamin. Vzniklý produkt byl podroben chromatografií na silikagelu (30% EtOAc v hexanu) a hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 1D. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,02 (t, J=7Hz, 3H), 1,47-1,60 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,42-2,57 (m, 1H), 2,72-3,11 (m, 5H), 3,25-3,41 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J=2Hz, 1H), 7,30 (d, J=9Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C28H38N2O7S: C, 61,52; H, 7,01; N, 5,12 . Nalezeno: C, 61,32; H, 7,01; N, 5,01.
····
Příklad 318 traz?s,trar7S-2-/3-Fluor-4-methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)1-(2-(N-propyl-Npentansulfonvlamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina S použitím postupů popsaných v příkladech 313 a 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka. t.t.66-68°C. NMR (CDCb, 300MHz) δ 0,81(t,J=7,5Hz, 3H), 0,89(t, J=7Hz, 3H), 1,26-1,35(m, 4H), 1,45(sextet, J=7,5Hz, 2H), 1,68-1,76(m, 2H), 2,25-2,33(m, 1H), 2,72-2,92(m, 5H), 2,97-3,12(m, 2H), 3,163,33(m,2H), 3,43(dd, J=3Hz,J=9Hz,1H), 3,53-3,60(m, 1H), 3,66(d, J=10Hz, 1H), 3,88(s, 3H), 5,95(s, 2H), 6,74(d, J=8Hz, 1H), 6,82(dd, J=1Hz,J=8Hz,1 H), 6,92(t, J=8Hz,1H), 6,97(d, J=1Hz, 1H), 7,12(d, J=8Hz, 1H), 7,18(dd, J=1Hz,J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+H)+.
Příklad 319 trans-trans-2-(4-Pyridinyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-fN,N-di(n-butyl)amino karbonylmethvH-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladech 1 a 43 s použitím methyl-3-oxo-3-(4-pyridyl)propanoátu (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11705) místo ethyl-(4-methoxybenzoyl)acetátu. t.t. 131-132 °C. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J+7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,90 (dd, J= 7Hz, 9Hz, 1H), 2,97 (d, J=13Hz, 1H), 3,00-3,25 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,39 (d, J=13Hz, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,67-3,78 (m, 1H), 4,10 (d, J=9Hz, 1H), 5,92 (dd, J=2Hz, 4 Hz, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1H), 6,90 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 7,02 (d, J=2Hz, 1H), 7,45 (d, J=8Hz, 2H), 8,50 (d, J=8Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C27H35N3O5 : C, 67,34; H, 7,33; N, 8,73 . Nalezeno: C, 67,39; H, 7,45; N, 8,61.
Příklad 320 trans-trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-propyl-Ndiethvlaminokarbonylamino)ethvn-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 61, přičemž vodný methylamin v příkladu 61B byl nahrazen propylaminem a isobutyrylchlorid “ v příkladu 61C byl nahrazen diethylkarbamylchloridem. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,74 (t, 3H, J=7), 1,09 (t, 6H, J=7), 1,33 (m, 2H), 3,17 (q, 4H, J=7), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J=8), 7,06 (dd, 1H, J=2,8), 6,94 (d, 2H, J=9), 7,04 (d, 1H, J=2), 7,40 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 526. Analýza: vypočteno pro C29H39N3O6.0,1 TFA: C, 65,31; H, 7,34; N, 7,82. Nalezeno: C, 65,33; H, 7,43, N, 8,14.
···· ·· • to
- · « · φ··· > * to··· ····
- „x, · · · · to ···· · ··· ··· 173 ·..· : ··
Příklad 321 frans-frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-í3.5-dimethvlpiperidinylkarbonvlmethvll-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) ukazuje směs isomerů. δ 0,88 (d, 3H, J=7), 0,93 (d, 3H, J=7),
3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J=8), 6,89 (dd, 1H, J=1,8), 7,00 d, 2H, J=9),
7,03 (m, 1H), 7,47 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495.
Příklad 322 frans-frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vlj-1-fN.N-di(s-butyl)amino karbonvlmethvn-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) indikuje směs isomerů. δ 0,83 (t, 6H, J=8), 1,27 (d, 6H, J=7), 1,6 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J=8), 6,86 (d, 1H, J=8), 6,94 (d, 2H,
J=9), 7,03 (d, 1H, J=2), 7,35 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 511.
Příklad 323 frans-frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-ÍN-(2-Methvlfenyl)-Nbutylamino karbonvlmethvn-pvrroliďin-3-karboxvlová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. MS (DCI/NH3) m/z 545. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6.0,9 H2O: C, 68,53; H,
6,79; N, 4,99 . Nalezeno: C, 68,56; H, 6,62; N, 4,71.
Příklad 324 frans-frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-1-ÍN-(3-Methvlfenvl)-Nbutylamino karbonvlmethvll-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina.
Titulní sloučenina byla připravena postupy popsanými v příkladu 1. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,88 (t, 3H, J=7), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H),
3,14 (t, 1H, J=10), 3,3 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H, J=5,10), 3,53 (m, 1H), 3,60 (t, 2H, J=7), 3,79 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J=8), 6,8-6,9 (m, 5H), 7,06 (d;
1H, J=2), 7,09 (d, 2H, J=9), 7,18 (d, 1H, J=7), 7,27 (t, 1H, J=7). MS (DCI/NH3) m/z 545. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6 0,8 H2O: C, 68,75; H, 6,78; N, 5,01 . Nalezeno: C, 68,70; H, 6,67; N, 4,85.
Příklad 325 trans, trans-4-d, 3-Benzod ioxol-5-vl)-2-(benzvloxvmethyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 325A
Ethyl frans,frans-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-(benzvloxymethvl)-1-((N.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylát Postupovalo se podle příkladu 1A-1D, přičemž 4-methoxybenzoylacetát v příkladu 1A byl nahrazen ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrátem, a titulní sloučenina byla získána jako bezbarvý olej. TLC (30% EtOAc-hexan) Rf 0,18; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,88 (t, J=7Hz, 6H), 1,17 (t, J=7Hz, 3H), 1,20-1,34 (br m, 4H), 1,40-1,56 (br m, 3H), 2,85 (t, J=8Hz, 1H), 2,98-3,30 (m, 5H), 3,39-3,60 (m, 3H), 3,64-3,75 (m, 2H), 3,92 (d, J-14Hz, 1H), 4,10 (dva překrývající se q, J=6,5Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,91 (m, 2H), 6,69 (d, J=9Hz, 1H), 6,77 (dd, J=1,5, 9Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,5Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 553 (M+H)+.
Příklad 325B trans, trans-4-Q,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(benzvloxvmethyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 71C jako bezbarvé sklo. TLC (5% MeOH-CHgClý) Rf 0,13; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,86 (t, J=7Hz), a 0,90 (t, J=7Hz, celkem 6H), 1,15-1,52 (br m, 8H), 2,96-3,35 (br m, 5H), 3,50-3,75 (brm, 2H), 3,80 (dd, J=3, 13Hz, 1H), 3,88-4,40 (brm, 6H), 4,45 (AB, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1H), 6,84 (dd, J=1,8Hz, 1H), 6,93 (d, J=1Hz, 1H), 7,287,39 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/e 524 (M+H)+.
Příklad 326 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(hvdroxymethvl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 326A
Ethylfrans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-(hvdroxymethvl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonylmethyl)pyrrolidin-3-karboxvlát produkt vzniklý podle příkladu 325A (128 mg, 0,232 mmol) byl spolu s 25 mg
20% Pd(OH)2 na uhlí v 7 ml EtOH míchán 48 h při 1 atm vodíku. Směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a katalyzátor byl promyt 2x10 ml EtOH, pak byly spojené filtráty zkoncentrovány za sníženého tlaku na surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografii (40%EtOAc-hexan) byla získána titulní sloučenina.
175 • ···· • β · « · • 9 • · · ♦ »» ·· ·< · ·· ·· • · · » · * · ···· »··· « · ···« · ··· ··* • V 9 · · ·· · ·· ··
Příklad 326Β trans, trans-4-(1l3-Benzodioxol-5-vl)-2-(hvdroxymethvl)-1-((N,Ndibutvlamino)karbonyl)methvlpvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 71C.
Příklad 327 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(N-methylpropenamid-3-vl)-1-((N.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 327A
Ethyl trans.trans—4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-(formyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylát Titulní sloučenina byla získána selektivní oxidací (například Swernovou oxidací pomocí DMSO, oxalylchloridu, ethyldiisopropylaminu nebo s použitím DessMartinova jodistanu) sloučeniny podle příkladu 326A.
Příklad 327B
Ethyl trans,trans--4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-(O-terc.butvlpropenoat-3-yl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlát Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327A s terc.butyltrifenylfosforanylidinacetátem v roztoku CH2CI2.
Příklad 327C
Ethyl trans,frans~4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propenová kyselina -3-yl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlát Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327B s trifluoroctovou kyselinou v CH2CI2 (1:1).
Příklad 327D
Ethyl trans,frans--4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-(N-methylpropenamid-3-vl)-1-((N,N- dibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlát Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327C s methylaminhydrochloridem v přítomnosti karbodiimidu (například N-ethyl-N-(3dimethylamino)propylkarbodiimidu, DCC).
a »·»
176 «4 4 ♦ ' 4 · • · · · • 4 4 ···· • 4 · «4 4 · • ·· 4 • 4 4 4 «44 «44 • 4 a 9 ·4
Příklad 327E frans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(N-methvlpropenamid-3-yl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327D s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 328 trans,trans-4-(l .3-Benzodioxol-5-vl)-2-(1-hvdroxv-2-propen-3-yl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 328A
Ethyl řrans,řfans--4-(1l3-benzodioxol-5-vl)-2-(1-hvdroxv-2-propen-3-vl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonylmethvl)pyrrolidin-3-karboxylát Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 327C s komplexem boran-methylsulfid.
Příklad 328B řrar)s,řrans--4-(1.3-Benzodioxol-5-vl)-2-(1-hvdroxy-2-propen-3-vl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 328A s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 329 řrans,řfar?s-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(N-benzylaminomethyl)-1-((NlNdibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 329A
Ethyl trans,trans-4-t^ ,3-benzodioxol-5-vl)-2-(N-benzvlaminomethyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonylmethvl)pvrrolidin-3-karboxylát Titulní sloučenina se získá kondenzací sloučeniny podle příkladu 327A s benzylaminem v přítomnosti kyanborohydridu sodného v ethanol.u
Příklad 329B frans.frans-^-d.S-Benzodioxol-S-vD-^-řN-benzylaminomethvD-l-GN.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 329A s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
177 • · · · · · ·· · • · · · ···· · «·· *·· .· ·.,· :
Příklad 330 trans, frans~4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(N-acetvl-N-benzvlaminomethyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 330A
Ethyl trans, frans-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-(N-acetvl-N-benzvlaminomethvl)-1((N,N-dibutvlaminokarbonylmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlát Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 3294A s acetanhydridem v přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu.
Příklad 330B trans, frans--4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(N-acetvl-N-benzvlaminomethvl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 330A s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 331 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(ethinyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 331A
Ethyl trans, frans-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-(ethinyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethyl)pvrrolidin-3-karboxylát Titulní sloučenina se získá postupem, který popsal Corey a Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 3769-72), s použitím sloučeniny podle příkladu 327A.
Příklad 331B trans, trans-4-d,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(ethinyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina —™ Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 331A , ~ s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 332 trans, frans--4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(1-pentinyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
178
Příklad 332A
Ethyl trans, trans--4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-2-(pentinyl)-1-((N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlát Titulní sloučenina se získá palladiem katalyzovanou kondenzací sloučeniny podle příkladu 206A a propyljodidu s použitím postupu, který popsal Taylor, et. al. (J. Org. Chem. 1989, 54(15), 3618-24).
Příklad 332B trans, trans--4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(1-pentinyl)-1-((N.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získá reakcí sloučeniny podle příkladu 332A s lithiumhydroxidem postupem podle příkladu 71C.
Příklad 333 trans-trans-2-(4-Methoxfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(2,6-dioxopiperidinyl) ethvl}-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Sloučenina podle příkladu 61A se přidá k roztoku sodné soli glutarimidu v dimethylformamidu. Po 24 h míchání se přidá voda a směs se extrahuje etherem.
Vzniklý glutarimid se hydrolyzuje na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 1D.
Příklad 334 frans-frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-fNlNdifenvlaminokarbonvlmethvll-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina.
Titulní sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 1. 1H NMR (300
MHz, CD3OD) δ 2,83 (dd, 1, J = 8,1, 9,7), 2,99 (d, 1, J = 15,4), 3,19 (t, 1, J = 9,5), 3,49 (d, 1, J = 15,3), 3,51 (dd, 1, J = 4,6, 9,5), 3,57 (m, 1), 3,79 (s, 3), 3,85 (d, 1, J = 9,5), 5,90 (s, 2), 6,71 (d, 1, J = 8,0), 6,84 (m, 3), 7,04 (d, 1, J = 1,6), 7,14-7,16 (m, 6), 7,19-7,34 (m, 6); MS (DCI/NH3) m/z 551; Analýza: vypočteno pro
C33H30N2O6’0,65H2O«0,35C2H5OCOCH3: C, 69,77, H, 5,77, N, 4,76. Nalezeno: C,69,75, Η, 5,55, Ν, 4,64. — -- - _
Příklad 335 trans-trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-fN,Ndiisopropvlaminokarbonvlmethvll-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina.
Titulní sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 1. ^H NMR (300
MHz, CD3OD) δ 0,95 (d, 3, J = 6,5), 1,24 (d, 3, J = 6,4), 1,30 (d, 6, J = 6,8), 2,85 (d, 1, J = 12,5), 3,04 (dd, 1, J = 8,1, 9.8), 3,14 (t, 1, J = 9,7), 3,32-3,55 (m, 3), 3,63 (m, 1), 5,92 (s, 2), 6,75 (d, 1, J = 8,1), 6,85 (dd, 1, J = 1,7, 8,1), 6,93 (m, 2), 7,02 (d,
179
1, J = 1,7), 7,35 (m, 2). MS (DCI/NH3) m/z 483. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O6 · 0,65 EtOAc: C, 65,86, H, 7,32, N, 5,19. Nalezeno: C, 5,74, H, 7,26, N, 5,52.
Příklad 336 trans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenvl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-vl)-1 -(2-N-propyl-Nbutansulfonvlamino)ethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina S použitím postupů podle příkladu 313 a 66 byla titulní sloučenina připravena jako bílá pevná látka. t.t.65-66°C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,82(t, J=7,5Hz, 3H), 0,92(t, J=7,5Hz, 3H), 1,34-1,52(m, 4H), 1,72(kvintet, J=7,5Hz,2H), 2,25-2,35(m,1H),
2,72-2,94(m, 5H), 2,97-3,12(m, 2H), 3,19-3,46(m, 2H), 3,44(d, J=9Hz,1H), 3,533,60(m, 1H), 3,67(d, J=9Hz, 1H), 3,89(s, 3H), 5,95(s, 2H), 6,74(d, J=8Hz, 1H), 6,82(d, J=8Hz, 1H), 6,92(t, J=9Hz, 1H), 6,97(s, 1H), 7,12(d, J=9Hz, 1H), 7,18(d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)+
Příklad 337
S použitím způsobů popsaných ve výše uvedených příkladech mohou být připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
R R R
1. 2.
180
Tabulka 1 - pokračování
····
181 • · · · • * · · ··· ·· ··
Tabulka 1 - pokračování
R R R
ΫΊ ď 0 σ o o' 0
22. 23. 24.
cYi o' 0 <?'o F 3Cx-Z*~'^g_
25. 26. 27.
'Ί <?'o FH2C\^-^s_r<^.£ •^Ί FHjCv^g.hk^^ 0*0
28. 29. 30.
^Ί FH2C\ (^‘''g-^K^jí. F2 o*o Ά F H 2C\ F2 o*o F2HCsc^s_Nx^^ f2 0*0
31. 32. 33.
F 2HCX Q^^g-Ns^xý,. f2 o^'o f2 o*b F2 O^'o
34. 35. 36.
0 0 'T FsC^Tsr^^^V 0 0
37. 38. 39.
• ·
9 ·
9 · • · · ·
Tabulka 1 - pokračování
183
R • · · · • · · ♦ · • · · · · · « • 9 9 • ·
61,
62.
cn^'
64.
cvť
67.
76.
o
63.
78.
77.
Tabulka 1 - pokračování
184
-Ί
79. 80. 81.
τ
0 ~Ύ^ CI'z^/C2JzřYZY
82. Υ οο. Υ 84. Υ
•Υ^' γ^'
85. 86. 87.
Υ Υ Υ
ΎΥ^' cK^Qsg-JM''-xY·
88.
89.
90.
γγ'*
YY*
92.
93.
91.
94.
95.
96.
Tabulka 1 - pokračování
R R J^cyrCpí. R n
97. 98. 99.
r Γ ---·~^ P „ r~ ^ΥΧ^ζΟν|(χί^^'· o
100. 101. 102.
p p P ί
103. 104. 105.
Ί < Η Γ' ατ^
106. 107. 108.
ch3 f''' σ'Ύ ch3 [^ σϊΜ
109. 110. 111.
<5V^*
112. 113. 114.
/^/X| -------------ÍB. „ . ί’ ,O
v 115. ó' o 116. prK^ 117.
• 4
Tabulka 1 - pokračování
186
133.
134.
135.
• ·
187
Tabulka 1 - pokračování
R R R
188
Tabulka 1 - pokračování
R R R
c?r 9 CrV cixř1 0
154. 155. 156.
rr° gU o % o
157. 158. 159.
163. 164. 165.
0 166.
167.
O O
168.
189 •··4 44 »44 4 4 »· ··
Tabulka 1 - pokračování
R F\F X
F3c'^Q^^s’r%''zy
169.
V ,
SY
172.
o o
175.
Y ,
--------178.
ď'o ?
181.
HaCO^
O O
184.
H3COY^| ,xÍS o^o 187.
O O
170.
173.
Y , ρ’<Υ>.;Ύί
176.
ElF
F3c^c^,^zy
179.
F\F
--.cAVY^
182.
185.
h3cc<^ * M o o
188.
cr
Y , ;.Y
171.
oo
174.
Y o o
177.
fT n'% ť
0
180.
h3cc<>
íY/
183.
H3C0<^|
F F ď o
189.
• 9 ·
190 • · ··
Tabulka 1 - pokračování
R R
HsCO^
o o
192.
190.
205.
191.
206.
d o
198.
207.
···«
191 • * · · · · · • · * · · · · • · · · · · · ·
192
Tabulka 1 - pokračování ···· ·· · ·· ·· • t · » · · · · • ···· «··· « « · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ·«· ·· · ·* ··
CF3
225.
226. 227.
V~ ΌΥ' 229. ψ 230.
V W 232. V XrV 233.
V XrV' ψ ζχΤΥ*
235. 236.
ΧΓ'ν
231.
237.
• Φ·· ·· -V 9 9
193 • · · * · · ·
9 9
9
99
9 9 9
9 9 9
999 999 « · »· 9 9
Tabulka 1 - pokračování
R R R
239. 240.
242.
243.
194
Tabulka 1 - pokračování ·««· ·
• · · ·· · »· • · • · · • Φ··· · • · ·· ·» • · · • · · • ΦΦ ··· • · ·· β·
• ·· • · · · ·
195
Tabulka 1 - pokračování
281.
282.
280.
Tabulka 1 - pokračování
196
R R R
γΥΫ* . ll^N 0 \vSr* Lyr
283. 284. 285.
\yr 286. w 907 \Λ U^N 0 O O O
w ZO l. S V ZOO. 0
289. 290. 291.
292. uyv ono uyv 294.
Ψ zyo. v Ά- .yyy
296.
297.
295.
Λ · • ·
310.
311.
312.
• ·
Tabulka 1 - pokračování
R
198
325. 326. 327.
• ·
199 :
· ·
Tabulka 1 - pokračování r R R
328.
Y* o
329.
Oý'
331. 332.
Y
334. 335.
CcV
337. 338.
333.
336.
íYV
O
339.
N
340.
341.
342.
• ·
200
Tabulka 1 - pokračování
• · · • • · 9 9
• ♦ · • ♦ • · 9 9
« · · · • · « · • · · 9 9 9 9
9 9
• · · • · · · • • 9 9 9
R R R
rx ΛΧ V , Ψ k*N
343. 344. 345.
I ψ k^ , V kyv/ k^N Λ μχ·
346. 347. 348.
1 V ky<<s< f>Un , V k^N /ν'
349. 350. 351.
, Ψ ÍX' , 'v ÍX'* , V ΑΧ
352. 353. 354.
• ·
372.
• 9
Tabulka 1 - pokračování
202
• ·· ··
• ·
400.
401.
402.
• · 4
4 · »44 444 • 444 9« ·
204
Tabulka 1 - pokračování
R
rrV^
407.
410.^
411.
412.
413.
414.
415.
·♦·
205
4 4 4 444·
4444 4444
444 4 4444 4 444 444
4 4 4 4 4
44 · 44 44
Tabulka 1 - pokračování
no2
424.
•ee*·
430.
431.
432.
206
Tabulka 1 - pokračování
φφφφ φφφ • ·
207 φ φ φ φ φφφ φ · φφφφ
Tabulka 1 - pokračování
208 φ ··«· ·· 9 99 99 • · · 9 9 9 9 9 9 9 φ φ φ · · · « φ φ « φ · ί· · ······ ··· · 9 9 φ 9 9 9 9 9 9 9 φφφ φ· ·· · ·· ··
Tabulka 1 - pokračování
R R
• ·« · ·· ·
490.
491.
492.
· ·· 44 ··«·
210 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 44 44
R Tabulka 1 - pokračování R R
ixý /ΩΟ χώ£
4yó. 494. 495.
joVz o 496. A
497. 498.
xOshyoí jQČ^
499. 500. 501.
Tý 0
502. 503. 504.
eóe xčóí 6 5 sns 506.
211 t ··«· ·· · ·« ·· » · » *«· »··« • · ···· · · · · • · · · » ···« * ·«· ··· <·»··« · · ··· ·· ·♦ · 99 99
Tabulka 1 - pokračování
522.
<··»
212 ·· · ·· *· • · · · · · ♦ · • ···· «··· • · · · ···· 9 ·*· ··· • 9 · · · · · • «· *· · ·· ··
Tabulka 1 - pokračování
R
Ψ
525.
528.
XrV
529.
Ο-ΊΤ
531.
Br.
534.
532.
CCT
536.
537.
Tabulka 1 - pokračování
R Ψ R Ψ R
ΎΧΓ 538. ΌΧ ČOX
VVU . v 540. V
Χ0Γ .W
540. 542. 543.
V . v.
;&ν J3Y
544. 545. 546.
\
XT XJ*r
547. 548. 549.
V L
XOJ- 550. ot* 551. ÍOX 552.
• · « ·
567.
215
Tabulka 1 - pokračování
R
v
575.
Ψ
578.
576.
%
579.
V
583.
• · · ·
216
Tabulka 1 - pokračování r R R
589.
590.
591.
592. 593. 594.
595. V 596. V YrY 597.
Y ΌΥ 598. Y ΌΎ* 599. Ψ ΌΥΥ 600.
.......V 601. ’~ς........ γτΥ 602. γγ 603.
619.
218 • · · • · • ·
Tabulka 1 - pokračování
637.
638.
219
·
Tabulka 1 - pokračování
654.
• · · · · • · «
220
Tabulka 1 - pokračování
R R R
667.
668.
669.
·'·
R
691.
222
Tabulka 1 - pokračování
687.
II 1 H
Μ,οΑΑγ’Υ'Χ
699.
223
Tabulka 1 - pokračování
715.
··♦· ·· ·
Příklad 338
Postupy popsanými ve výše uvedených příkladech je možno připravit sloučeniny se základní strukturou vybranou ze struktur uvedených v tabulce 2A a se substituentem R vybraným ze substituentů uvedených v tabulce 2B.
Tabulka 2A
MOMO
COOH
COOH
8.
MOMO
COOH
9.
7.
225
Tabulka 2Α cont, • φ φ • φ w φ ΦΦΦ • · φφφφ φ φ φ • · φ
OMOM
····
226
Tabulka 2A - pokračování
28.
29.
30.
3t
227
Tabulka 2A - pokračovaní
40.
41.
45.
43.
·♦··
• 44 4 4 · 4 4
4444 4 444
4 4 4 4444 <4 444 444
4 4 4 4 4
44 4 44 44
444
4
229
Tabulka 2A - pokračování
58.
Ό
67.
230
Tabulka 2A - pokračování
OCH z* COOH
OCH3
/--COOH aCOOH
··» ·· ··«·
231
Tabulka 2A - pokračování
och3 och3
^-0
o
·' · fr · » ·
93.
··»·
232
4· • · ·<·· ·· ·· • · · · • » · · • ·«· ··· • Φ
Tabulka 2Α - pokračovaní
103.
····
Tabulka 2A - pokračování
118.
119.
120.
234
Tabulka 2A - pokračování
132.
235
Tabulka 2A - pokračování
COOH
236
Tabulka 2A - pokračování
156:
154.
155.
• · · · · · 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 • 9 9 9 · ·· * ·
237
Tabulka 2A - pokračování
ΟΜΟΜ
• · · • · · · · · • · • · · ·
238
Tabulka 2A - pokračování
• · ·
239
Tabulka 2A - pokračování
ΜΟΜΟ
JI Js'° R-l1 | η
R-n
O ο η IL á:
ch3 H
192.
191.
240
Tabulka 2A - pokračování
202.
241
Tabulka 2A - pokračování
215.
och3
ch3
R-
210.
242
Tabulka 2A - pokračování
218. 219.
220.
222.
223.
224.
225.
!—
o /—\
'0
228.
226.
227.
Φ
243
Tabulka 2A - pokračování
232.
237.
o^o
och3
239.
240.
238
244
Tabulka 2A - pokračování
242. 243.
251.
250.
245 * «··« · · · · • * · · ···· · ··· ···
Tabulka 2A - pokračování
262.
264.
265.
263.
och3
266.
267.
246
Tabulka 2A - pokračování
277. 278·
279.
247
Tabulka 2A - pokračování
289.
290.
291.
294.
292.
293.
248
• ···· 00 0 00 0 0
• 0 · 0 0 0 0 0 • 0
0 · • 0 0 0 0 0 0 •
• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0
0 0
• 00 0 0 0 0 ·. • 0 0 •
Tabulka 2A - pokračování
299. 300.
304.
305.
249
• ···· 4 4 4 44
• · 4 • • 4 4 4 4 4
• 4 • • • 4 4 4 4 4
• · · • • • 44 4 4 4 4 4 444
4 4
• 44 44 44 4 4 4 4 4
Tabulka 2A - pokračování
309.
310.
313.
317.
318.
319. 320.
250 • ···· φφ · ·· · φ φ · φ • · φ · φ · φ • φ · φ φ ··*· · φ φ φ φ φ φ
Φ·Φ φφ φφ φ
Tabulka 2Α - pokračování
334.
335.
Μ γΧΟΟΗ
324.
336.
251
·· * · · • · · · • · · ·<
·· ·· • · · · • · · · • · · · v · • ·
Tabulka 2A - pokračování
337.
338.
339.
\ .COOH
340.
343.
344.
345.
346.
348.
349.
350.
351.
361 • « ··
373.
374
375.
*· • · · • · · ··· ··
Β· · • · • · • · · ··· ··
254
4··· • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· »
··· ··
Tabulka 2Α - pokračování
387.
385.
255
Tabulka 2Α - pokračování
392.
f3
395.
och3
399
397.
Tabulka 2A - pokračování
256
412
413.
405.
408.
411.
414.
257
Tabulka 2A - pokračování • ·
421. 422 423.
258
Tabulka 2A - pokračování • ·
9 · 9 9 9
442.
443.
444.
«· · ·« • · · · ·
Tabulka 2A - pokračování
259
450.
» · *··· · ··· ··· » · · » · ·· * · · · ·
448.
449.
454.
455.
456.
260
Tabulka 2A - pokračování
463.
464.
459.
462.
465.
• · ► · · • · • · ·
261
Tabulka 2Β
R ^Ί —'Υ* ο
2.
Λ
5.
-γ
8.
Ο
13.
16.
ο
11.
20.
21.
19.
·♦ ««
262 • · · · v · · · · • · · ·····
Tabulka 2B - pokračování ci
R R R
H3CYl (To i Ύ o' o
O u 22. 23. 24.
bCO^^^ O θ Ύ
25. 26. 27.
Ί fh2c\^£><zy
28. 29. 30.
F2 O 0
31.
f2 o °
34.
FH^c^^Y F2 o o
32.
f2 dz 0
33.
F2 óz o
36.
(ý o 39.
40.
41.
(To ř 42.
· 0 0 · · · 0 0 0 ·
263
Tabulka 2B - pokračování
R R R
X F3CYi o*b
43. 44. 45.
<?'O H3Yl θ' o H3Yl A o' o
46. 47- 48.
c?v w
49. 50. . 51.
SV (?V joV
52. 53. 54.
cíV oV xíV
55. 56. 57.
ci - = 59.
ci·
• ···· ·
264
Tabulka 2B - pokračování
265
Tabulka 2B - pokračování ► ·· ··· • · k · · «.
79.
80.
(To
82.
FF Ó'*O
83.
R
YY
81.
F 3Cs^/O^x^gx-N^x-yJ Ó'4O
84.
F.F ^Y f3cY-'q^^s-n— ó'o
85.
Y ,
88.
fA^Ojí o o
91.
Y f3C<,
0
86.
YY
F. F cr
Y 3
87.
o o
90.
Ysř^
94.
Y
97.
F. f
92.
93.
98.
o‘o
95.
Ρ3°γχγ/
96.
H3co<^|
99.
• ·
266 h3cc<9
0
100.
103.
h3co<>
106.
A cro
109.
112.
Tabulka 2B - pokračování
101.
HaCO^S o o
104.
h3co<V
F3C·— o o
107.
ov'o
110.
o b
113.
A^
I 00
116.
H3CC<V F F cf o ť
105.
F. F HaCCYV
O O
108.
λ
O o
114.
F3C^OvzYs.Hszz^ θ o 117.
115.
267
• ·'····
Tabulka 2B - pokračování
130.
131.
132.
··
268 • 0 • · · • 0000 ·· «· ► 0 0 0
0 0 •00 ···
Tabulka 2B - pokračování
145.
269
4' 4 • · ·
4444
► · · · · · »··· · ··· ···
271
Tabulka 2B - pokračování
ΓΤ
N
178.
R
185.
• ·
• 4
272
273 • ♦ · · ··· ftft ··
R Tabulka 2B - pokračování R R
oyr xvr
208. 209. 210.
ψ xr 211. V 91 9 A- íYV \ζΛ^Ν O
V Z IZ. V 213. ς o
214. 215. 216.
ωτ uOí* ψ αχ
217. 218. 219.
V LXYV ..... V oyr
220. 221. 222.
• · 4 4 · ·· · 4» 4» ♦44 «444 • 4 4 4 4 · « <
4 4444 4 4 M 44»
Tabulka 2B - pokračování
R R R
uCtV w
223. 224. 225.
Ψ v
VCrt* 226. w 227. w 228.
232. 233. 234.
236. 237.
235.
275 • <*S* ·· 4 ·· 99
9 · 4 4 ♦ ···· • · 4 4 4 4 · 9 · · · 4 · 44*444 · 9 9 999
9 9 9 9 9 9 « • 4* 44 44 « 4» 44
Tabulka 2B - pokračování
ety
247.
248.
249.
250.
252.
252.
• ··· • 0 ♦
··· ·· ···
276 ··
J· · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· · ·· • · · • · · • ···
4«
Tabulka 2B - pokračování
R R R
256.
ňr-·1
259.
262.
yw
266.
267.
265.
277 • · · · · • · · • · • · · • · · • · · · ·
Tabulka 2Β - pokračování
R R R
, ψ Υχ~ . % Υυ* , V Υυ
268. 269. 270.
ι \ γγΚΥΗί
271. 272. 273.
•ί^Ν Ο Υγ·' >V Υγ*
274. 275. 276.
/ν' Υγ \ *> > Υ h^ň
277. 278. 279.
\ γ \ ν
γ —
280. — 281. ^S£^' ' -- 282_ -
278 • ·
279
Tabulka 2B - pokračování
R R R
• ·
c*
280
Tabulka 2B - pokračování r R R
313.
281 • · · ·····
Tabulka 2B - pokračování
R
339.
340.
341.
342.
• · ·
282
Tabulka 2B - pokračování
R R R
λ ς
«χ αχ ar
343. 344. 345.
V cer ar-
346. 347. 348.
V Y 0
349. 350. 351.
O \ c T c V k/k^s^kxX
352. 353. 354.
V λ k
W
355. 356. 357.
283
Tabulka 2B - pokračování r R R
»-“r
364.
367.
370.
MeO‘
369.
MeO'
Me1
V* o
371.
372.
• · · · · · · • · · · · ·
284
388,
389.
285
Tabulka 2B - pokračování
R R R
406. 407. 408.
F286 ·♦
Tabulka 2B - pokračování
R
410.
v*
O
424.
OMe
425.
MeO-
426.
• · · ·
287
Tabulka 2B - pokračování
442.
443.
444.
« · • ·
Tabulka 2B - pokračování
R R R
. Y ψ Y
ΌΥ γ OrW
445. 446. 447.
w ťr V vr
448. 449. 450.
V Y Y
Y ΌΧ ΊΧΤ
451. 452. 453.
Ψ Ψ
ΌφΥ OX τχτ
454. 455. 456.
λ V V
ΌΤ ΌΧ Y
457. - » 458. - — ——- 459.
289 • · · · · 99 · • » • · • · · · ·
Tabulka 2B - pokračování
R Λ K Ά R
χτγ* XV
460. 461. 462.
Ac xcr aX·“ XrA
463. 464. 465.
Ač - 466. VVY* fAAc|o 467 Xtíc
»ř 469. xA 470. 468. XA Λ~7Λ
A w Η·/ I . Ar
472. 473. 474.
290
·»«·
291 • « *» · »· ·« · · · · · · • · · · ···· « ···«·· » « · ··· • · « » · ·· · ·· ··
Tabulka 2B - pokračování
R R R
490.
v* o
491.
····
292
4* · ·· · · · · • · · · · · • · · · · ···· · • · · · · · • •e · · ·· v ·· ·· ♦ t · • · · ··· ··· • · · ·· »·
Tabulka 2B - pokračování
4444 ♦ 4
4
535.
• ·
Tabulka 2B - pokračování
295 ····· ·· ·
D Tabulka 2Β - pokračování ρ ρ
κ ψ 0 553. IX ‘γ ΥΓ 554. Κ λ ΥΤ ECE
^yV* 0 556. V ΥΓ 557. 000. υΥ 558.
ο'.γ 559. 560. 561.
\—K»xNsjXyí 562. 563. γιS 564.
γ/ý γ όΎ- ΊΟΤΫ*
565.
566.
567.
• ·
9 9 · 9999 9 999 999
296
Tabulka 2B - pokračování
580.
581.
582.
297
ρ
298
Tabulka 2B - pokračování
611.
612.
299
Tabulka 2B - pokračování
625.
626.
627.
300
99 l · · · • · · β c s e e e • ·
Tabulka 2B - pokračování
628.
630.
o'o
631.
632.
Příklad 339
Postupy popsanými ve výše uvedených příkladech je možno připravit sloučeniny se základní strukturou vybranou ze struktur uvedených v tabulce 3A a se substituentem R vybraným ze substituentů uvedených v tabulce 3B.
301
Tabulka 3A
11.
12.
«· • »
19.
20.
21.
303
R
10.
13.
16.
Ω d'%
Tabulka 3Β
19.
304 » · ·· ♦· • · β · β « • · β β · · « • ββ·· · βββ ββΐ • « · «
Tabulka 3Β - pokračování
h3c
25.
Ύί (To i 23.
26.
h3o
Yl (To ř 24.
YY
27.
28. 29. 30.
ΡΗΛοΧΜ f2 oz 0 Y f2 dzo f2 ď o
31. 32. 33.
O/iíM- F2 o' 0 F'MsřO f2 (fo X F2 dz 0
34. 35. 36.
-~Ί, .. n ..
37. 38. 39.
.....-..Ol... Xx o o ----------
40. 41. 42.
• a flfl··
306 • fl ♦ • · · « · • ·' · · · · • · · · «ece « • · · *
Tabulka 3B - pokračování
78.
··♦· ·· * • · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9999
9 9 9.9
99
V · ♦ «
I · · 4 • · » 9 9 «
307
oz'o
81.
Y , ρ’%<>τ,ιΎ
FF 0 0
82.
83.
Y ,
ΥΎ*
0
84.
Y _>iL·.
Fv F
Cl'
85.
Y ,
87.
0
86.
γ
--0 0
88. 89. 90.
Y y , γ
FlC^řrr<Y O 0 FYX^
91. 92. 93.
Y FaC^O^^-N^y RlF YY F3c>^a^srY^y οΎ YY
94. 95. 96.
Y r F F Y H3CC<^|
^YY ď o
97. 98. 99.
308
Tabulka 3B - pokračování · 0· 00 /0 0 0 0 '0 0 0
00/0 * 0 0 0
00C00 β 000 eeí
0 0 0 0
HjCO^y oO f 100.
Hjcc/y
H3CO<y o'o 102.
103.
O o
104.
h3co<P F F (Po r
O O
105.
h3co<P yx^
H3CO<y
106.
O O
107.
F F Η3οσΡ
108.
110.
109.
cTo
112.
o o
113.
oo
111.
A o o
114.
Λ F*>fXN^ r r η n
O O
115.
Λ
I oo
116.
O O
117.
····
309
Tabulka 3B - pokračování
.. Λ
F. F
O O
122.
126.
129.
-Λ •ft
310
Tabulka 3B - pokračování • ftftft ftft · ftft ·« ftftft ftftftft • ·«· · ftft · • ft····· · '· ft · ·· * ftftft ftft • ft · ftft ftft
····
4« 4 • 4
311
44 · · · • · · · · · « « 4 β β 4 ο 4 ese • · · • 4 « 4 4
Tabulka 3B - pokračovaní
R
157.
R
158.
R
159.
160. 161. 162.
312 • t»· ·« · • * · • · · · • · ···· · · ·· 9
99 • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
····
4* fl* • fl · • flfl • flflfl • · flflflfl • flfl • fl · ·· flfl • flfl · • flfl · • flfl flflfl • · • fl flfl
313
314 ·· · • · · · · · • · ·· ··
Tabulka 3B - pokračování
R R R
205.
206.
207.
315
Tabulka 3B - pokračování
R R R
w \A^n 0
208. 209. 210.
Ψ 0 211. Y fYY* \Λ^ν o Od 9 X
V Z i Z. -v iW 0 213. 0
214. 215. 216.
uyr Ψ DX
217. 218. 219.
V =Y V uCrV
220.
221.
222.
316 : . . . .
-1 1 v ····· · ·
Tabulka 3B - pokračování r R R
'V' iXíV vcrr
223. 224. 225.
Y vxr Ψ xcrr v
226. 227. 228.
xcrr V 'V' xjyr
229. 230. 231.
ς Vv w
232. 233. 234.
wv O 235. uY Ýyy \yr
236.
237.
• ·
• I» • · · ·
267.
319 • ·
Tabulka 3Β - pokračování
R R R
, ψ Υ* I Ψ Υ , V fYyi
268. 269. 270.
Υ Υ γ Ψ Υγγγ γ ψ
271. 272. 273.
Υ ΙΙ^Ν Υ Υ* Υ γ-*
274. 275. 276.
γχ Υ γ Υ
277. 278. 279.
\ γ \ V
γγ1^ YVYY ΥΥΥΥ
Μ
280. .281. ... 282
• ·
320 : . • · · • · « · ···· · ·· • · · · »· · · · · ·
R Tabulka 3Β - pokračování R R
O· ty kV
283. 284. 285. ψ XX-*
\ '-, λ jy*
286. 287. 288.
ψ ay-' T Ά- yy-*
289. 290. 291.
V •v
uy~* XX
292. 293. 294.
γ γ ψ
σΧ·'
295. 296. 297.
321
Tabulka 3B - pokračování
9999
313.
316.
yV
319.
322.
óc^
325.
^ίγΝγ^Ζ 317.
yÓk/X
320.
\ν
318.
γΝγΝχχ-Ζ Νχ^
321.
Υ
Νχ^Λχ
324.
323.
.32.6.
9999
323
Tabulka 3B - pokračování
338.
λ ar
339.
Δ........
ar
341.
342.
340.
····
355.
356.
357.
···· • · • ·
R 325 : ·· · Tabulka 3Β - pokračování R ’· · · ····· · ··· R
X γ
γΥ γν γτ
358. 359. 360.
Y γγΎ* Υ Υ
Μ
361. 362. 363.
λ »r γ χχ X XX
364. 365. 366.
γ~ ψ ψ
ΧΥ χχ
367. 368. 369.
V χχ “Ύγν MeCLz^. L 0
370. ··· 371. ------- 372.
372.
• ·
388.
389.
390.
·««« ··
327
F' • m
328
Tabulka 3B - pokračování
329 • · ·· • · · · • · · · • · · · · ·
Tabulka 3B - pokračování
442.
« «··
330
4» t> Φ · ·· · «· ·· * · * Φ · · · • · · · · · · · • ···««· · · Φ · · · φ · · · · ·· · ·· ♦·
Tabulka 3Β - pokračování
R R R
.ΑΧ k k
X1''
445. 446. 447.
w ΧΧ EW
448. 449. 450.
V Ύ χχ
τχτ χχτ χχτ
451. 452. 453.
k k χ
ΎΧΤ 454. χχτ 455 Or
\ V 456. X
χχτ ΌΧ ,χχ
... 457. ... 458. — 459.
331
·· 9 ·· 99
« · * · • • 9 9 9 9
• • · • • · 9 9 9 9
• • » · • ···· 9 ·«· 999 i
·· t ·· ·· • • » >·
Tabulka 3B - pokračování
R
472.
R
473.
R
474.
9
332
Tabulka 3B - pokračování
• · · · • ·
505.
506.
507.
334
Tabulka 3B - pokračování
521.
522.
520.
I · · · » · · · • · · · · · »··· • · • ·
335
Tabulka 3B - pokračování
R
532.
R » · · · · « > · · • · ·
4ÉV
535.
537.
• · · · • ·
336
Tabulka 3B - pokračování
550.
551.
552.
337
Tabulka 3B - pokračování
R Ψ R R
0 ^~rV* z^A 0 AV*
553. 554. 555.
AV* 0 V xnr Ay
556. 557. 558.
Ay Al^ AzA^xNsjX-yí
559. 560. 561.
AČ 562. A 563. Αγκ 564.
565.
566.
567.
• · • · · · · ·
338
Tabulka 3B - pokračování
580.
339
340
% <
Tabulka 3B - pokračování
• ·
611.
612.
610.
341
• ·
Tabulka 3B - pokračování
625.
• ·
342
Tabulka 3B - pokračování
R
629.
630.
v
F,^-^sr'Ví ďo
631.
632.
Příklad 340 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(N-(3-methvlbut-1-yl)-Nfenvl)aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,85 (d, J=6 Hz, 6H), 1,25 (q, J=7 Hz, 2H), 1,42-1,56 (m, 1H), 3,43-3,85 (m, 9H), 3,88s (3), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, J=7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=9 Hz, 1H), 6,89-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, J=1 Hz, 1H), 7,04 (d, J=9 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 3H). MS (C l.) m/e C (53,12, 53,11), H (4,63, 4,80), N (3,33, 3,28).
• ·
343
Příklad 341 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(N-butyl-N-(4methvlfenvl)aminokarbonylmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,47 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,83 (q,
J=7 Hz, 2H), 3,06-3,25 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,51-3,63 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (d, J=9 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 6,89 (d, J=8 Hz, 2H), 7,04 (d, J=2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 545 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6: C, 70,57; H, 6,66;
N, 5,14. Nalezeno: C, 70,20; H, 6,81; N, 5,03.
Příklad 342 frans,frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-propoxvfenyl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonyl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H (300
MHz, CDCI3 ) δ 7,30 (2H, d, J=9), 7,03 (1H, d, J=2), 6,83 (3H, m), 6,72 (1H, d, J=9), 5,95 (1H, d, J=2), 5,93 (1H, d, J=2), 3,88 (2H, t, J=7), 3,73 (1H, d, J=12), 3,58 (1H, m), 3,53-3,20 (4H, m), 3,10-2,90 (4H, m), 2,72 (1H, d, J=15), 1,79 (2H, q, J=8), 1,50-1,05 (8H, m), 1,02 (3H, t, J=7), 0,87 (3H, t, J=7), 0,80 (3H, t, J=7). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H42N2O6 0.5H2O: C, 67,98; H ,7,91; N, 5,11. Nalezeno: C, 68,24; H, 7,70; N, 5,03.
Příklad 343 frans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-propylfenvl)-1-(((N,N25 dibutvlamino)karbonvl)methyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,31 (2H, d, J=9), 7,13 (2H, d, J=9), 7,03 (1H, d, J=2), 6,84 (1H, dd, _ .... J=6, 2), 6,73 (1H, d, J=9), 5,95 (1H, d, J=2), 5,93 (1H, d, J=2), 3,76 (1H, d, J=10), 3,60 (1H, m), 3,55-3,20 (4H, m), 3,13-2,88 (4H, m), 2,75 (1H, d, J=15), 2,55 (2H, t,
J=8), 1,62 (2H, q, J=8), 1,50-1,00 (8H, m), 0,92 (3H, t, J=7), 0,85 (3H, t, J=7), 0,78 (3H, t, J=7). MS (DCI/NH3) m/e 523 (MH+). Analýza: vypočteno pro C3iH42N2O5,0,25 H2O ; C, 70,63; H, 8,13; N, 5,31. Nalezeno: C, 70,55; H, 8,08; N, 5,18.
·· · • ·
344
Příklad 344 trans-trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-f3-(N-propyl-N-npentansulfonvlamino)propvllpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 316 byla připravena titulní sloučenina.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,3-1,4 (m, 4H),
1,5-1,6 (sextet, J=7, 2H), 1,65-1,8 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H),
2,72-3,1 (m, 7H), 3,27-3,4 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,8-6,9 (m, 1H), 6,85 (d, J= 9Hz, 2H), 7,02 (d, J=2Hz, 1H), 7,80 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 345 trans, trans-4-(1,2-Dihvdrobenzofuran-5-vl)-2-(4-ethvlfenyl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H (300MHz, CDCI3 ) δ 7,40 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8), 7,13 (1H, dd, J=8, 3), 6,72 (1H, d, J=9), 5,28 (1H, d, J=12), 4,55 (2H, t, J=9), 4,15 (1H, d, J=18), 4,03 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=9), 3,15 (1H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 2,63 (2H, q, J=9), 1,47 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,12 (3H, t, J=8), 1,10 (2H,m), 0,92 (3H, t, J=9), 0,80 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H+). Analýza: vypočteno pro
C31H42N2O4 1,0 TFA: C, 63,86 ; H, 6,98; N, 4,51. Nalezeno: C, 63,95; H, 7,12;
N, 4,43.
Příklad 346 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(((N-(3-pentvl)-N25 fenvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 4H), 2,72 (d, J=15,2 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H). 3.11-3.23 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (bs, 2H), 7,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,07 (2), 7,37 (m, 3H). MS (DCI) m/e
545 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H33N2O6 0.35H2O: C, 69,76; H, 6,71; N, 5,08. Nalezeno: C, 69,72; H, 6,66; N, 4,94.
«« «ί ·· *t ν· * · · · ·«·« • « · » · · »«·· • * v ♦ · ···· » ··· ·*« ·««··· * · ·-««·· ·· · ·· ··
345
Příklad 347 trans, trans-4-(1.3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(((N-butvl)-N-(3trífluormethvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR 5 (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=6,6 Hz, 3H), 1,17-1,45 (m, 4H), 2,65 (d, J=16,5 Hz,
1H), 2,72 (m, 1H), 3,10 (t, J=9,5 Hz, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,40 (dd, J=4,1,9,9 Hz,
1H), 3,54 (m, 1H), 3,61-3,74 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,73-6,85 (m, 4H),
7,02 (m, 3H), 7,33 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,69 (d,
J=7,5 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 599 (M+H+). Analýza: vypočteno pro
C32H33F3N2O6: C, 64,21; H, 5,56; N, 4,68. Nalezeno: C, 64,09; H, 5,63; N,
4,57.
Příklad 348 trans, frans-4-(113-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(N-propyl-N-(415 morfolinvlkarbonvl)aminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,78 (t, J=7 Hz, 3H), 1,43 (q, J=7 Hz, 2H), 2,07-3,01 (m, 1H),
2,76 (dd, J=7, 9 Hz, 2H), 2,77-3,00 (m, 5H), 3,05 (3,70, J=m Hz, 11H), 3,76 (s, 3H),
5,88 (s, 2H), 6,67 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=7 Hz, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,98 (d,
J=2 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H). MS m/e vypočteno pro (M+H) C29H39N3O7:
(M+H) 540,2710,. Nalezeno (M+H) 540,2713.
Příklad 349 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(c/s-2,6-dimethylpiperidin25 1 -vl)karbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,94 (d, J=7 Hz, 3H), 1,15d (7, 3H), 1,10-1,70 (m, 6H), 1,701,90 (m, 1H), 2,9. (d, J=13 Hz, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,50 (3,70, J=m Hz, 2H),
3,79 (s, 3H), 3,80-4,00 (m, 1H), 4,10-4,65 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (7,10, J=m Hz,
5H), 7,35 (m, 2H). MS m/e vypočteno pro (M+H)+ C28H35N2O6: (M+H) 495,2495.
Nalezeno (M+H) 495,2493.
Příklad 350 trans, trans-2-(4-Methoxvmethoxvfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-npentansulfonvlamino)ethvnpyrrolidin-3-karboxylová kyselina
44
4 4 4
4 4 ·
4 4 444
4 • 4 4 4
44 4
4 • 4 • ·· ·· ,4 • · 4
4 4 ·
4 tel·
4 · • 4 4
346
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t 57-59 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,28-1,36 (m, 4H), 1,93 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,72 (t,
J=7Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,72-3,10 (m, 7H), 3,18-3,41 (m, 2H), 3,43 (dd,
J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,68 (d, J=9Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,94 (s,2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (dd, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 6,98-7,02 (m, 3H), 7,32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M+H)+.
Příklad 351 trans,trans-4-(7 ,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(((N-(2-butvl)-Nfenvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,79-0,89 (m, 6H), 1,14-1,21 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 1H), 2,64 (dd, J=4,6, 15,4 Hz, 1H), 2,76 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,37-3,49 (m,
2H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,83 (m, 2H), 6,65 (d, J=8,1
Hz, 1H), 6,72-6,76, J=m Hz, 3H), 6,87 (m, 2H), 6,95 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,29 (m, 3H). MS (DCI) m/e 531 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C31H34N2O6 0.4H2O: C, 69,23; H, 6,52; N, 5,21. Nalezeno: C, 69,19; H, 6,52; N, 5,03.
Příklad 352 frans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-(2-propyl)-Nfenvlamino)karbonvl)methyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,99 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,71 (d, J=15,6 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H),
3,13-3,18 (m, 2H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,80 (m,
1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,96 (br s, 2H), 7,04 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,38 (m, 3H). MS (DCI) m/e 517 (M+H+). Analýza:
, vypočteno pro C30H32N2O6 · 0.4H2O • 0.08CH3C02C2H5: C, 68,65; H, 6,28; N, 5,28. Nalezeno: C, 68,64; H, 6,35; N, 5,14.
Příklad 353 trans, frans-4-(4-Propoxvfenvl)-2-(4-methoxyfenvl)-1 -(((N, Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H (300MHz, CDCI3 ) δ 7,42 (2H, d, J=10Hz), 7,38 (2H, d, J=10Hz), 6,92 (2H, d,
J=10Hz), 6,88 (2H, d, J=10Hz), 5,13 (1H, bd, J=12Hz), 4,02 (2H, m), 3,90 (2H, t, ···· ·· ·
347
J=8Hz), 3,80 (3H, s), 3,71 (3H, m), 3,40 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,29 (4H, m), 1,13 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=8Hz), 0,92 (3H, t, J=9Hz), 0,82 (3H, t, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 525 (MH+). Analýza: vypočteno pro C31H44N2O5· 1 TFA : C, 62,06 H 7,10; N, 4,39 . Nalezeno: C,
62,43; H, 7,28; N, 4,39.
Příklad 354 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1 -((1,2,3,4tetrahvdrochinolin-1-vl)karbonyl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,88 (kvintet, J=6,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J=8,6 Hz, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,42 (dd, J=4,6, 9,7 Hz, 1H), 3,53-3,70 (m, 3H), 3,723,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,02-7,23 (m, 6H). MS (DCI) m/e 515 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H30N2O6 0.3H2O · 0,15 CH3CO2C2H5: C,
68,93; H, 6,01; N, 5,25. Nalezeno: C, 68,91; H, 5,86; N, 5,19.
Příklad 355 řrans,řrans-2-(3,4-Dimethoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-di(n20 butvl)amino)karbonvl)methvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 64-65 °C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,07 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,83 (d, J=13,5Hz, 1H), 2,94-3,17 (m, 4H), 3,22-3,42 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 3H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, J=8Hz,
1H), 6,81 (d, J=8Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,07 (d, J=3Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+.
Příklad 356 frans,frans-2-(3,4-Dimethoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol -5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonvlamino)ethvl1pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 75-86 °C. ^H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,75 (t, J=7Hz, 3H), 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 1,32-1,43 (m, 6H), 1,65-1,77 (m, 2H), 3,0-3,09 (m, 4H),
3,23-3,27 (m, 2H), 3,44 (t, J=6Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,78 (d, J=9Hz, 1H), 3,833,93 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,63 (d, J=13Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d,
348
J=7Hz, 1H), 6,93 (d, J=7Hz, 1H), 7,06 (d, J=7Hz, 1H), 7,08 (d, J=3Hz, 1H), 7,16 (dd,
J=3Hz, J=7Hz, 1H), 7,27 (d, J=3Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M+H)+ • · · ·
Příklad 357 trans, frans-2-(3,4-Dimethoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonvlamino)ethvnpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 65-66 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=7Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,23-1,48 (m, 6H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,72 (sextet,
J=7Hz, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,73-3,10 (m, 7H), 3,19-3,32 (m, 2H), 3,45 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,68 (d, J=9Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,02 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M+H)+.
Příklad 358 trans, frans-2T4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(ftalimido)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina podle příkladu 1C (250 mg) byla spolu s N-bromethylftalimidem (206 mg) a diisopropylethylaminem (175 mg) rozpuštěna v 1 ml acetonitrilu a zahřívána 2,5 h na 95 °C. Byl přidán toluen a směs byla promyta roztokem KHCO3. Roztok byl vysušen (Na2SC>4) a zkoncentrován. Produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:1 EtOAc-hexan a poskytl 216 mg ethylesterového meziproduktu, který hydrolýzou způsobem podle příkladu 1D poskytl 130 mg titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. ^H NMR (300 MHz,
CDCI3) δ 3,12-3,26 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,98-4,12 (m, 2H),
4,45-4,55 (m, 1H), 4,69 (d, J=9Hz, 1H), 4,76-4,88 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,55 (d, J=8Hz, 1H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,79 (d, J=8Hz, 1H), 7,05-7,45 (m, 5H), 7,75 (d, J=7Hz, 1H), ™ ,
Příklad 359 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-(2-pentvl)-Nfenvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,86-0,98 (m, 6H), 1,17-1,22 (m, 1H), 1,23-1,41 (m, 3H), 2,70 (dd, J=11,2, 15,3 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,73 (dd, J=1,1,7,7 Hz, 3H), 6,82 • ·
349 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 3H), 7,36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H36N2O6 · 0,25 CH3CO2C2H5: C, 69,95; H, 6,76; N, 4,94. Nalezeno: C, 70,03; H, 6,54; N, 4,78.
Příklad 360 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(N-butvl-N-(2naftvl)aminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,83 (t, J=7 Hz, 3H), 1,23-1,39 (m, 4H), 1,40-1,55 (m, 3H),
2,60-2,72 (m, 2H), 3,00-3,80 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,39 (d, J=9 Hz,
2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 7,17 (d, J=2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H). MS (DCI) m/e 581 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C35H36N2O6 0,3 H2O: C, 71,73; H, 6,29; N, 4,78. Nalezeno: C, 71,74; H, 6,26; N, 4,72.
Příklad 361 trans,trans-2-( 4-Propoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propvl-N-npentansulfonvlamino)ethvl]pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 53-54 °C. ^H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,03 (t, J=7Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,80 (sextet, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,722,93 (m, 5H), 3,05 (septet, J=7Hz, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,42 (d, J=9Hz, 1H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,67 (d, J=9Hz, ÍH), 4,90 (t, J=7Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d,
J=8Hz, 1H), 6,85 (d, J=8Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 589 (M+H)+.
- - - . _____ _ Příklad 362 = trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-((2-methylindolin-130 vl)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ směs diastereomerů indolu C2, 0,95 (m, 1,5 (CH3 )), 1,05 (d, 6,3H, 1,5 (CH3)), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,37-3,52 (m,
1,5H), 3,56-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 1,5 (CH3O)), 3,76 (s, 1,5 (CH3O)), 3,93 (m, 0,5H),
4,05-4,13 (m, 0,5H,), 4,42 (m, 0,5H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,1
Hz, 0,5H), 6,75 (m, 0,5H), 6,85 (m, 2H), 6,92 (d, J=8.5 Hz, ÍH), 7,00-7,06 (m, 2H), · · · ·
350
7,14 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=6,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,99 (m, 1H). MS (DCI) m/e 515 (M+H+)· Analýza: vypočteno pro C30H30N2O6 · 0.35H2O · 0,3 CH3CO2C2H5: C, 68,47; H, 6,10; N, 5,12. Nalezeno: C, 68,46; H, 5,97; N, 5,07.
Příklad 363 /rans,řrans-4-(1,3-Benzodtoxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(2-hvdroxv-3-propylhex-1yl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,06 (m, 6H), 1,26-1,60 (m, 9H), 3,16 (dd, J=10,9, 12,6 Hz,
1H), 3,18 (d, J=11 Hz, 1H), 3,44 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,61 (t, J=11 Hz, 1H), 3,73 (t,
J=11,0 Hz, 1H), 3,85 (m,= 1H), 3,96-4,17 (m, 2H), 4,02 (s, 1,5 (CH3O diastereomerj), 4,03 (s, 1,5 (CH3O diastereomer)), 6,15 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 0.5H), 7,00 (d, J=8,1 Hz, 0,5H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,77 (m, 2H). MS (DCI.) m/e 484 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C28H37NO6 0,33 H3PO4: C, 65,34; H, 7,44; N,
2,72. Nalezeno: C, 65,30; H, 7,40; N, 2;60.
Příklad 364 řrans,řfans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-(4-heptvl)-N-(3,4dimethoxvbenzvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ směs rotamerů 1:1, 0,61 (t, J=7,1 Hz, 1,5H), 0,72 (7,3, 1,5H), 0,76 (t, J=7,1, 1,5, 0,83, t, 7,3 Hz, 1,5H), 1,05-1,60 (m, 8H), 2,84-3,10 (m, J=2,5, 3,18, t, 9,7 Hz, 0,5H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,47-3,69 (m, 2H), 3,66 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H), 3,78 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H), 3,86 (d, J=9,8 Hz, 0,5H), 4,19 (d, J-17,7 Hz, 0,5H), 4,29 (d, J=15,2 Hz, 0,5H), 4,40-4,49 (m, 0,5H), 4,47 (d,.J-15,3
Hz, 0,5H), 4,60 (d, J=17,6 Hz, 0,5H), 5,93 (m, 2H), 6,46 (dd, J=1,7, 8,2 Hz, 0,5H), 6,52 (d, J=2,0 Hz, 0,5H), 6,74 (m, 2,5H), 6,80 (s, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,92 (m, _ „ 1,5H), 7,03 (dd, J= 1,7, 6,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 1H). MS (DCI) m/e 647 (M+H+)· Analýza: vypočteno pro C37H46N2O8: C, 68,71; H, 7,17; N, 4,33.
Nalezeno: C, 68,41; H, 7,26; N, 4,11.
Příklad 365 ř/'ans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-((indolin-1vl)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,97 (dd, J=8,1, 9,5 Hz, 1H), 3,10 (t, J=8,1 Hz, 2H), 3,16-3,22 • ·
351 (m, 2H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,83-4,05 (m, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,99 (dt, J=1,1,7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J=0,7 Hz, 1H),
7,11 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8,02 (8,1, 1H). MS (C.l.) m/e 501 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C29H28N2O6 0,5 H2O · 0,15
CH3CO2C2H5: C, 68,01; H, 5,82; N, 5,36. Nalezeno: C, 68,03; H, 5,65; N, 5,25.
Příklad 366 trans, řfar>s-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(N-butyl-N-(2chlorfenyl)aminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,89 (dt, J=7 Hz, 3H), 1,23-1,51 (m, 4H), 2,52-4,00 (m, 8H), 3,78 (d, J=6 Hz, 3H), 5,92 (d, J=6 Hz, 2H), 6,70-6,87 (m, 4H), 7,02-7,21 (m, 4H), 7,27-7,52 (m, 3H). MS (DCI) m/e 565 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H32N2O6CI 0.6H2O: C, 64,66; H, 5,99; N, 4,86. Nalezeno: C, 64,59; H,
6,00; N, 4,64.
Příklad 367 řrans,řrans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-vl)-1(3,4,5-trimethoxvbenzvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Sloučenina vzniklá v příkladu 1C (0,25 g) byla podrobena reakci s 0,169 g
3,4,5-trimethoxybenzylchloridu a 0,175 g diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu po dobu 2 h při teplotě místnosti. Vzniklý ester byl izolován a pak hydrolyzován způsobem podle příkladu 1D a poskytl 0,193 g titulní sloučeniny, t.t. 108-110 °C.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,75 (t, J=9Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20 (d, J=11
Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,95 (dd, J=2Hz, 6Hz, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1H), 6,30-6,35 (m, 1H), 6,90 (d, J=9Hz, 2H), 7,13 (d, J=2Hz, 1H), 7,43 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 368 řrans,řfans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(N-butvl-N-(3chlorfenvl)aminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,89 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 4H), 3,42-3,87 (m, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (7,10, J=m Hz, 7H), 7,33-7,50 (m, 4H). MS (C.l.) m/e 35 565(M+H). Analýza: vypočteno pro C31H33N206CI*1,OCF3COOH: C, 58,37; H,
5,05; N, 4,13. Nalezeno: C, 58,41; H, 4,99; N, 4,08.
• ·
352
Příklad 369 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(di-nbutvlamino)pvrimidin-4-vnpvrrolidin-3-karboxvlová kyselina 5 Sloučenina vzniklá v příkladu 1C (0,25 g) byla podrobena reakci s 0,11 g 2,4dichlorpyrimidinu a 0,175 g diisopropylethylaminu v 1 ml acetonitrilu po dobu 2 h při teplotě místnosti a poskytla 0,218 g ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5yl)-1-(2-chlor-4-pyrimidyl)-pyrrolidin-3-karboxylátu. Tato sloučenina byla podrobena reakci s 1 ml dibutylaminu v 2 ml toluenu při 125 °C po dobu 17 h. Vzniklý ethylester byl hydrolyzován způsobem podle příkladu 1D a poskytl 0,142 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,75-0,90 (široký, 6H), 1,1-1,3 (br, 4H), 1,35-1,55 (br, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,3-3,5 (br, 2H), 3,55-3,67 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,6 (br, 1H), 5,2 (br, 1H), 5,45 (br, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,3 (br, 1H),
6,67 (d, J=8Hz, 1H), 6,7-6,85 (m, 4H), 7,10 (d, J=9Hz, 2H).
Příklad 370 trans, trans-4-( 1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1 -(((N-(2-methylbut-2-yl)-Nfenvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 2,06 (q,
J=7,5 Hz, 2H), 2,73 (d, J=15,3 Hz, 1H), 2,91 (t, J=9,5 Hz, 1H), 3,11 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3,21 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (d, J=10,2 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,03 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H+). Analýza:
vypočteno pro C32H36N2O6: C, 70,57; H, 6,66; N, 5,14. Nalezeno: C, 70,17; H, 6,53; N, 4,97.
♦ Příklad 371 ._ ... , .
trans, trans-2-(4-Ethvlfenyl)-4-(5-indanvl)-1-(N,N30 dibutvlamino)karbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H (300MHz, CDCI3) δ 7,25 (3H, m), 7,21 (1H, d, 3Hz), 7,17 (3H, m), 3,80 (1H,d, 10Hz), 3,65 (1H, ddd, 6, 5, 3Hz), 3,4 (4H, m), 3,10 (2H,m), 2,98 (2H, m), 2,88 (5H, m), 2,79 (1H, d, 16Hz), 2,62 (2H, q, 7Hz), 2,05 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,21 (3H,t, 7Hz), 1,05 (2H, sext, 7Hz), 0,87 (3H, t, 7Hz), 0,79 (3H, t, • ·
353
7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 505 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H44N2O3: C,
76,15; H, 8,79; N 5,55. Nalezeno: C, 75,96; H, 8,75; N, 5,36.
Příklad 372 trans. trans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 62-63 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,13 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,20-1,32 (m,3H), 1,36-1,49 (m,3H), 2,85-2,93 (m,2H), 2,98-3,23 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 3H), 3,58-3,66 (m 1H),
3,94 (d, J=8Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,84 (dd, J=1Hz, J=7,5Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e517 (M+H)+
Příklad 373 trans, trans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-npentansulfonvlamino)ethvllpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 71-72 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz,
3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 4H), 1,46 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,74 (kvintet,
J=7Hz, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,72-2,95 (m, 5H), 2,98-3,12 (m, 2H), 3,15-3,34 (m, 2H), 3,45 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,71 (d, J=9Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1H), 3,82 (dd„ J=2Hz, J=9Hz, 1H), 5,96 (d, J=2Hz, 1H), 7,097,18 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e567 (M+H)+.
Příklad 374 trans,frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(ethoxvmethyl)-1-(((N.N~ ~ dibutylamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. TLC (10%
MeOH-CHýCIý) Rf = 0,53. 1h NMR (CDCI3, 300 MHz, rotamerní formy) δ 0,70 (t, J=7Hz), 0,80 (t, J=7Hz) a 0,96-1,04 (m, celkem 6H), 1,04-1,75 (m, 11H), 1,34-1,53 (br m, 4H), 2,65 (AB) a 2,80-3,08 (m, celkem 2H), 3,10-3,82 (br m, 12H), 4,03 (m) a 4,22-4,45 (br m, celkem 2H), 5,90 (s) a 5,91 (s, celkem 2H), 6,65-6,84 (m) a 6,93 (m) a 6,99 (m, celkem 3H). MS (FAB) m/e 463 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C25H38N2O6 · 1,5 H2O: C, 61,33; H, 8,44; N, 5.72. Nalezeno: C, 61,28; H, 7,78;
N, 5,62.
• ·
354
Příklad 375 trans,/rans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(n-butyl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bezbarvý vosk. TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0,37. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz, rotamerní formy) δ 0,71 (t, J=7Hz) a 0,77-1,05 (m, celkem 9H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,20-1,72 (brm, 13H), 2,48-2,52 (m, 1H), 2,87-3,00 (m, 1H), 3,05-3,60 (m, 5H), 3,60-3,80 (br m, 2H), 3,88-4,05 (br m, 1H), 4,28 (br d, J=15Hz, celkem 1H), 5,90 (s) a 5,92 (s, celkem 2H), 6,67-6,82 (rn, celkem 3H). MS (FAB) m/e 461 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H40N2O5 · 1,75 H2O: C, 63,45; H, 8,90; N, 5,69. Nalezeno: C, 63,18; H, 8,22; N, 5,60.
Příklad 376 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol·5-vl)-2-(2-methvlbutvl)-1-(((NlNdibutvlamino)karbonyl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bezbarvé sklo. TLC (10% MeOH-CH2Cl2) Rf = 0,49. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz, rotamerní formy a směs diastereomerů) δ 0,69 (br t, J=7Hz) a 0,75-2,15 (několik br m, přibl. celkem 26H), 2,48-2,65 (br m, 1H), 2,87-3,01 (br m, 1H), 3,063,82 (br m, 7H), 3,90-4,40 (br m, 2H), 5,90 (s) a 5,92 (s, celkem 2H), 6,67-6,90 (m, celkem 3H). MS (FAB) m/e 475 (M+H)+.
Příklad 377 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(3-methvlbutyl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. TLC (10% _ MeOH-CH2Cl2) Rf = 0,41. “*Η NMR (CDCI3, 300 MHz, rotamerní formy) δ 0,73 (t, J=7Hz) a 0,77-1,05 (m, 1 celkem 2H), 1,07-1,75 (m, přibl. 14H plus H2O), 2,48-2,63 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 1H), 3,05-3,60 (několik br m, 5H), 3,62-4,02 (brm, 2H), 4,29 (brd, J=15Hz, 1H), 5,89 (s) a 5,93 (s, celkem 2H), 6,65-6,90 (m, celkem 3H). MS (FAB) m/e 475 (M+H)+.
355
Příklad 378 trans, trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í2-(N-propvl-N-((N-methylN-propvlamino)sulfonvl)amino)ethvl1pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a 5 izolována jako bílá pevná látka. t.t. 58-59 °C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,78 (t,
J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,27 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,84-3,03 (m, 5H), 3,08-3,31 (m, 3H),3,39 (dd, J=3Hz, J=9Hz,1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,63 (d, J=9Hz, 1H),3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 3,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,83 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 3,87 (d, J=9Hz, 2H), 7,01 (d,
J=2Hz, 1H), 7,33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 576 (M+H)+.
Příklad 379 trans, trans-2,4-Di(3,4-difluorfenvl)-1-(((N,N-dibutvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300MHz, CDCI3 ) δ 7,35 (2H, m), 7,18 (4H, m), 4,87 (1H, d, J=12), 4,00-3,60 (5H,
m), 3,60-3,10 (3H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,29 (4H, m), 1,15 (2H, m), 0,91 (3H, t, J=9), 0,83 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C27H32F4N2O3· 0,75 TFA: C, 57,62; H, 5,56; N, 4,72. Nalezeno: C,
57,72; H, 5,67; N, 4,66.
Příklad 380 trans, trans-4-(3,4-Dimethvlfenvl)-2-(4-methoxyfenvl)-1 -(((N, Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,43 (2H, d, J=9), 7,25 (1H, bs), 7,18 (1H, dd, J=8, 3), 7,11 (1H, d, J=9), 6,90 (2H, d, J=10), 5,48 (1H, d, J=12), 4,26 (1H, d, J=18), 4,16 (2H, m), 3,83 (2H, m), 3,81 (3H; s), 3,56 (1H, bd, J=18), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,47 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J=9), 0,81 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 495 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H42N2O4· 1,25 TFA: C, 61,26; H, 6,84; N, 4,40. Nalezeno: C, 61,16; H, 7,05; N, 4,38.
356
Příklad 381 trans, trans^A-DiO-fluoM-methoxyfenvD-l-GfN,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR 5 (300MHz, CDCI3 ) δ 7,20 (2H, m), 7,17 (2H, m), 6,93 (2H, m), 5,48 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,83 (2H, m), 3,87 (6H, s), 3,56 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,96 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J=9), 0,81 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C29H38F2N2O5· 0,75 H2O: C, 63,78; H, 7,29; N, 5,13. Nalezeno: C, 63,77; H,
7,08; N, 4,99.
Příklad 382 trans,trans-4-C\.3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(((N-(2-pentvl).N-(3methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,90 (m, 3H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,13-1,37 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s (CH3 rotamer)), 2,73-2,91 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,32-3,62 (m, 2H), 3,77-4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,61-6,84 (m, 6H), 7,04-7,16 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M+H+). Analýza:
vypočteno pro C33H38N2O6 0,35 H2O 0,05 CH3CO2C2H5: C, 70,03; H, 6,92;
N, 4,92. Nalezeno; C, 70,08; H, 6,82; N, 4,95.
Příklad 383 trans, trans-4-( 1 l3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1 -(N-butyl-N-( 1 25 naftvl)aminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 2H),
- 2,42-2,80 (m, 2H), 2,85-4,00 (m, 6H), 3,77 (d, J=1,5 Hz, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), .
5,94 (d, J=2 Hz, 2H), 6,6 (dd, J=9, 10 Hz, 1H), 6,70-6,85 (m, 4H), 6,95-7,02 (m, 2H),
7,17 (dd, 8H, 1/2), 7,25 (dd, 8H, 1/2), 7,38-7,60 (m, 4H), 7,87-8,00 (m, 2H). MS (E.S.I.) m/e (M+H) 581. Analýza: vypočteno pro C35H36N2O6 · 1,4 H2O: C, 69,38; H, 6,45; N, 4,62. Nalezeno; C, 69,36; H, 6,07; N, 4,41.
·· · ·· « • · · ♦ · · • · · · · · · • ······ · · φ «
357
Příklad 384 trans, trans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-fenvl-N-nhexansulfonvlamino)ethvl1pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako hnědá pevná látka. t.t. 67-68 °C. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,73 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,642,88 (m, 3H), 3,02 (sextet, J=8Hz, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,58 (d, J=9Hz, 1H),
3,56-3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J=9Hz, 1H), 5,78-5,84 (m, 3H), 6,96 (d, J=2Hz, 1H), 7,20 (d, J=9Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 609 (M+H)+.
Příklad 385 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(2-methyl-1,2,3,4tetrahvdrochinolin-1-vl)karbonvlmethyl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,03 (m, 3H), 1,10-1,45 (m, 1H), 2,10-2,85 (m, 4H), 2,90-4,00 (m, 7H), 3,76 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H, isomer), 5,90 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 11H).
MS (DCI) m/e 529 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H32N2O6 0,3 H2O: C, 69,73; H, 6,15; N, 5,25. Nalezeno: C, 69,74; H, 6,10; N, 5,01.
Příklad 386 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(3-butyl-hept-2-en-1vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR 25 (300 MHz, CD3OD) δ 0,86 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,20-1,41 (m,
8H), 1,95-2,06 (m, 4H), 3,24 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,52 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,46 (m, 2H). MS (DCI) m/e 494 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H39NO5: C,
72,99; H, 7,96; N, 2,84. Nalezeno: C, 72,73; H, 7,89; N, 2,64.
Příklad 387 trans, trans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonvlamino)ethvnpvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 63-65 °C. ^H NMR (CDCI3 300MHz) δ 0,82 (t, φφφ· φφ φ · φ φ φ · φφφφ « φφφφ φφφφ φ φφφ φφφ • «φφφφ φ φ • ΦΦΦΦ ·· ♦ ·· ··
358
J=7Hz, 3Η), 0,88 (t, J=6Hz, 3Η), 1,23-1,47 (m, 6H), 1,44 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,71 (kvintet, J=6Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,70-2,93 (m, 5H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,153,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,66 (d, J=9Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,42 (t, J=8Hz,
1H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (d, J=9Hz, 1H), 7,17 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e
593 (M+H)+.
Příklad 388 trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-((310 pvridvl)methyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,87 (m, 2H), 3,04 (dd, J=3,2, 9,7 Hz, 1H), 3,21 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,79 (dd, J=1,7 Hz, 7,8H), 6,94 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 8,39 (m, 1H),
8,46 (dd, J=1,4 Hz, 1H). Analýza: vypočteno pro C25H24N2O5 0,70 H2O 0,05
CH3CO2C2H5: C, 67,34; H, 5,79; N, 6,23. Nalezeno: C, 67,31; H, 5,63; N, 5,90.
Příklad 389 trans, trans-2-(n-Hexvl)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(N, N20 dibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82-1,00 (m, 9H), 1,20-1,40 (m, 12H), 1,45-1,60 (m, 4H), 1,701,90 (br m, 2H), 3,10-3,46 (m, 6H), 3,65 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,76 (t, J=11,0 Hz, 1H), 3,92-4,06 (m, 2H), 4,14-4,34 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd,
J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=í,8 Hz, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5 0,9 TFA: C, 60,53; H, 7,65; N, 4,74. Nalezeno: C, 60,62; H, 7,69; N, 4,61.
Příklad 39Ó trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(((N-(2-pentvl)-N-(4-fluor3-methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ÍH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,92 (m, 3H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,13-1,40 (m, 4H), 2,22 (m, 3H), 2,58-2,74 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 1H), 3,09-3,25 (m, 2H), 3,39-3,60 (m, 2H),
3,70-3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, 1H), 6,75 (dd, J=1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,80-6,94 (m, 4H), 6,96-7,13 (m, 4H). MS (DCI.) m/e 577 ··«· ·· · 1 » 9 9 « ··« ··<
• I
99
359 (Μ+Η+). Analýza: vypočteno pro C33H37FN2O6 · 0,25 H2O: C, 68,20; H, 6,50; N, 4,82. Nalezeno: C, 68,21; H, 6,46; N, 4,74.
Příklad 391 řfans,řrans-4-(1l3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-((2pyridvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,97 (dd, J=7,9, 9,7 Hz, 1H), 3,04 (t, J=9,6 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=4,4 Hz, 9,9H), 3,47 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J=13,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (dd,
J=1,7, 7,9 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,44 (m, 2H),
7,53 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,80 (dt, J=1,8, 7,7 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 433 (M+H+)· Analýza: vypočteno pro C25H24N2O5 0,35 H2O: C, 68,43; H, 5,67; N, 6,38. Nalezeno: C, 68,44; H, 5,61; N, 6,24.
Příklad 392 trans, frans^-O-FenylpropvIM-d.S-benzodioxol-S-yD-l-ÍN.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,89-0,97 (m, 6H), 1,22-1,36 (m, 4H), 1,411-1,55 (m, 4H), 1,631,95 (m, 4H), 2,62 (dt, J=7,2, 2,1 Hz, 2H), 3,05-3,44 (m, 7H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,65-3,76 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,96-4,10 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H). MS(DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H42N2O5 · 0,6 TFA:
C, 65,43; H, 7,26; N, 4,74. Nalezeno: C, 65,28; H, 7,29; N, 4,50.
Příklad 393 řrans-řrans-2-(4-Methoxv-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxv-1 .S-benzodioxol-S-vD-l-KN.Ndifn-butvDaminojkarbonvImethvnpvrrolidin-S-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka, t.t 115-117 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,5 (m, 8H), 2,85 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,17 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,84 (d, J=10Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,94 (dd, J=4Hz, 2Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (t, J=8Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H).
• · · ··* ··· • · ·· ·· ·**·
360
Příklad 394 trans-frans-2-(1,4-Benzodioxan-6-vl)-4-(7-methoxv-1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[(N,Ndi(n-butvl)amino)karbonvlmethvnpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována 5 jako bílá pevná látka. t.t. 107-110 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,82 (t, J=7Hz,
3H), 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,75 (d, J=13Hz, 1H), 2,90-3,12 (m,
4H), 3,32-3,60 (m, 5H), 3,69 (d, J= 8Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,23 (s, 4H), 5,95 (dd, J=4Hz, 2Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78-6,93 (m ,3H).
Příklad 395 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(3-butvl-2-fluor-hept-2-en1 -vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,84 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,16-1,37 (m,
8H), 1,83 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,76-2,92 (m, 2H), 3,02 (t, J=9,3 Hz,
1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,71 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,02 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H). MS (DCI) m/e 512 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H38FNO5: C, 70,43; H, 7,49; N, 2,74. Nalezeno: C, 70,58; H, 7,54; N, 2,66.
Příklad 396 trans, trans-2-(3-Fluor-4-ethoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonvlamino)ethvnpvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 65-66 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 5H), 1,73 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,69-2,96 (m, 5H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,16-3,37 (m, 2H), 3,43 (d, J=9Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,66 (d, J=9Hz, 1H), 4,08 (q, J=7Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,92 (t, J=8Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,07 (d, J=8Hz, 1H), 7,15 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)+.
Příklad 397 trans, trans-2-(4-Methoxv-3-fluorfenvl)-4-(7-methoxv-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-f(Nbutvl-N-propvlamino)karbonvlmethvHpvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 118-120 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,70-0,90 (4 ·· · ·»·· • · · ··· ···· • · · · · · · · · · « · (· · ····· · ··· ··· ······ · · ··· ·· ·· · «· ··
361 triplety, J=7Hz), 1,05-1,55 (m, 8H), 2,80-3,50 (m, 9H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,82 (d, J= 10Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (t, J=8Hz, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H).
5' Příklad 398 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(N-butvl-N-(4chlorfenvl)aminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. X NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,66-4,00 (m, 9H),
3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,77 (d, J=7 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 3H), 7,05 (m, 5H),
7,33-7,42 (m, 2H). MS (C.l,) m/e 565 (M+H). Analýza: vypočteno pro C31H33N2O6CI 0,25 H3PO4: C, 63,16; H, 5,77; N, 4,75. Nalezeno: C, 63,14; H, 5,59; N, 4,53.
Příklad 399 trans, trans-4-(1.3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(4-methyl-1,2,3,4tetrahvdrochinolin-1-vl)karbonylmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v přikladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,27 (d, J=7 Hz, 1,5H), 1,28 (d, 7H, 1,5-diastereomer), 1,3920 1,55 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,60-3,25 (m, 5H), 3,33-4,00 (m, 5H), 3,78 (s, 3H),
5,92 (d, J=3 Hz, 2H), 6,73 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 6,91-7,35 (m, 7H).
MS (DCI) m/e 529 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H32N2O6: C, 70,44; H,
6,10; N, 5,30. Nalezeno: C, 70,16; H, 6,04; N, 5,04.
Příklad 400 trans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N-(2(piperidin-1-vl)ethansulfonvlamino)ethvl1pyrrolidin-3-karboxylová kyselina . Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a „ „ izolována jako bílá pevná látka. t.t. 95-96 °C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,82 (t,
J=7Hz, 3H), 1,43-1,55 (m, 4H), 1,63-1,72 (m, 4H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 5H), 2,87 (t, J=8Hz, 1H), 2,95-3,04 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,32-3,43 (m, 4H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,78 (d, J=8Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz,
1H), 6,78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6,88 (t, J=8Hz, 1H), 6,94 (d, J=2Hz, 1H), 7,087,20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 620 (M+H)+.
·· · · · 9 ····
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 ·9 999 999 ······ · ·
999 99 99 9 99 99
362
Příklad 401 trans, trans-2-(n-Heptyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N, Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,83-0,98 (s, 9H), 1,18-1,40 (m, 14H), 1,44-1,60 (m, 4H), 1,721,96 (br m, 2H), 3,12-3,45 (m, 6H), 3,65 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 11,2 1H),
3,90-4,06 (m, 2H), 4,13-4,33 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C29H46N2O5 · 0,75 TFA: C, 62,28; H, 8,01; N, 4,76.
Nalezeno: C, 62,20; H, 7,99; N, 4,50.
Příklad 402 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(3-methvl-1,2,3,4tetrahvdrochinolin-1-vl)karbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,99 (d, 1,5H), 1,03 (d, J=6 Hz, 1,5H, druhý diastereomer), 2,60-4,00m (12), 3,78 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H, druhý diastereomer), 5,92 (s, 1H),
5,93 (s, 1H, diastereomer), 6,65-7,40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C31H32N2O6 0,8 H2O: C, 68,57; H, 6,24; N, 5,16.
Nalezeno: C, 70,44; H, 6,10; N, 5,30.
Příklad 403 trans, trans-4-(1.3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(N-butyl-N-(4fluorfenvl)aminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 25 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,2-1,47 (m, 4H), 2,7 (d, J=12 Hz, 1H), 2,80 (t, J=9 Hz, 1H), 3,09 (t, J=9 Hz, 1H), 3,25 (d, J=15 Hz, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,49-3,65 (m, 3H), 3,75 (d, J=12 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72-6,86 (m,
4H), 7,00-7,15 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C31H33N2O6F · 0,4 H2O: C, 66,99; H, 6,13; N, 5,04. Nalezeno: C, 66,99; H,
5,94; N, 4,99.
····
363
Příklad 404 frans,frans-1-(N-Butvl-N-(3-methvlfenvl)aminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4(5-benzofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,66 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J=3Hz), 7,45 (2H, s), 7,15 (4H, m),
6,75 (5H,m), 3,96 (1H, d, J=10Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,59 (3H, m), 3,21 (1H, t, J=9Hz), 3,19 (1H, d, J=16Hz), 2,92 (1H, t, J=9Hz), 2,70 (1H, d, J=16Hz), 2,29 (3H,s), 1,41 (2H, m), 1,24 (2H,m), 0,85 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 541 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H34N2O · 1 H2O: C, 71,21; H, 6,52; N
5,03. Nalezeno: C, 71,31; H, 6,30; N, 4,98.
Příklad 405 frans,frans-1-(N-Butvl-N-(3-methvlfenvl)aminokarbonvlmethvl)-2-(4-fluorfenvl)-4-(5benzofuranvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1h NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,67 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J=3Hz), 7,45 (2H, m), 7,18 (3H,
m), 7,12 (1H, d, J=7Hz), 6,93 (2H, m), 6,76 (1H, d, J=3Hz), 6,70 (2H, bd), 4,02 (1H, m), 3,77 (1H,m), 3,59 (3H, m), 3,29 (1H,m), 3,19 (1H,m), 2,94 (1H,m), 2,71 (1H,m), 2,30 (3H,s), 1,45 (2H, m), 1,26 (2H, sext, J=7Hz), 0,84 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 529 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H34N2O5 0,2 HOAc: C, 71,98; H, 6,30; N 5,18. Nalezeno : C, 71,68; H, 5,89; N, 5,25.
Příklad 406 frans,frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-((N,N-(di-(325 methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (s, 6H), 2,81 (dd, J=8,1, 9,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,20 (t,'J=16,6 Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,95 (m, 4H), 7,05 (d, J=1,7 Hz,
1H), 7,06-7,24 (m, 6H). MS (DCI) m/e 579 (M+H+). Analýza: vypočteno pro
C35H34N2O6 0,15 H2O 0,20 CH3CO2C2H5: C, 71,79; H, 6,04; N, 4,68. Nalezeno: C, 71,81; H, 5,79; N, 4,51.
»··· • 4 4 4 4 »»
4 · · 4 4··· • · 4 4 · 4 4 · 4 · • 4 · 4 · 4444 4 444 «44 « 4 » · » · · · «44 44 «4 4 44 ··
364
Příklad 407 frans, frans-4-(1.2-Dihvdrobenzofuran-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. X 5 (300MHz, CDCI3 ) δ 7,73 (2H, m), 7,40-7,10 (4H, m), 6,92 (2H, m), 6,72 (2H, d,
J=9), 6,63 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,55 (2H, t, J=9), 4,30-4,10 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,21 (2H, t, J=9), 3,10-2,90 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,55 (2H, m), 1,45 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O5 · 0,65 H2O: C, 71,50; H, 7,15; N,
5,05 . Nalezeno: C/71,47; H, 6,96; N, 4,83.
Příklad 408 trans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-{2-(N-propvl-N-[2(N,N-dimethvlamino)1ethansulfonylamino)ethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 81-82 °C. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=7Hz, 3H), 1,43 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,83-3,04 (m, 6H), 3,18-3,41 (m, 5H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,72 (d, J=8Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,90 (d, J=6Hz, 2H), 6,67 (d, J=8Hz, 1H), 6,78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H),
6,84 (t, J=8Hz, 1H), 7,94 (d, J=2Hz, 1H), 7,09 (d, J=8Hz, 1H), 7,20 (dd, J=2Hz,
J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 580 (M+H)+.
Příklad 409 frans, frans-1-(N,N-Dibutvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(525 benzofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,88 (1H, bs), 7,80 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (1H, bd,
- J=8Hz), 7,46 (1H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, t, J=8Hz), 6,76 (1H, d, J=3Hz), 5,53 (1H, bd,
J=11Hz), 4,18 (2H, m), 3,91 (3H, m), 3,55 (1H, d, J=16Hz), 3,30 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J=10&9Hz), 2,95 (1H, m), 1,51 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,12 (2H, m), 0,92 (3H, m), 0,83 (3H, t, J=7Hz). MS m/e (DCI, NH3) 595 (M+H+).
·· · • · • · • · · «·· ·· ···· ·· · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· · ·· · · • · · • ··· ·· ·· ··· • 6
365
Příklad 410 řrans,řrans-4-(1,2-Dihvdrobenzofuran-5-vl)-2-(4-ethvlfenyl)-1-(((N-butvl-N-(3methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. IH NMR 5 (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,35 (2H, m), 7,20-7,00 (7H, m), 6,70 (2H, d, J=9), 5,38 (1H,
m), 4,55 (2H, t, J=9), 4,05 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,21 (2H, t, J=9), 2,95 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,63 (2H, q, J=8), 2,38 (2H, m), 2,27 (3H, s), 1,43 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,22 (3H, t, J=9), 0,89 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C34H40N2O4 1,6 AcOH: C, 70,17; H, 7,34; N,
4,40. Nalezeno: C, 70,11; H, 7,06; N, 4,80.
Příklad 411 řrans,řrans-4-(1,2-Dihvdrobenzofuran-5-vl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,40 (2H, m), 7,28 (1H, bs), 7,18 (1H, dd, J=8, 3), 7,00 (2H, t, J=9), 6,72 (1H, d, J=9), 4,53 (2H, t, J=9), 3,92 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,19 (2H, t, J=9), 3,15-2,90 (6H, m), 1,43 (3H, m), 1,25 (3H, m), 1,10 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=8), 0,83 (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C29H37FN2O4 0,25 H2O: C, 69,51; H, 7,54; N, 5,59. Nalezeno: C, 69,45; H, 7,60; N, 5,44.
Příklad 412 řrans, frans-4-(1,2-Dihvdrobenzofuran-5-vl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(((N-butvl-N-(325 methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,28 (1H, bs), 7,25-7,00 (5H, m), 6,91 (2H, m), 6,72 (3H, d,
- J=9), 4,54 (2H, t, J=9), 4,00 (1H, m), 3,60 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,19 (2H, t, J=9),
3,11 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,67 (1H, bd, J=18), 2,26 (3H,s), 1,42 (2H, m), 1,25 (2H,
m), 0,88 (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 531 (M+H+). Analýza: vypočteno pro
C32H35FN2O4 · 0,25 H2O: C, 71,82; H, 6,69; N, 5,23. Nalezeno: C, 71,66; H, 6,55; N, 5,03.
366
Příklad 413 trans, trans-4-(lndan-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR 5 (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,32 (3H, m), 7,18 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=9), 3,83 (1H, m),
3,79 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,50-3,20 (4H, m), 3,20-2,92 (4H, m), 2,87 (5H, m), 2,79 (1H, bd, J=15), 2,06 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,88 (3H, t, J=8), 0,82 (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H+)· Analýza: vypočteno pro C31H42N2O4: C, 73,49; H, 8,36; N, 5,53. Nalezeno: C, 73,18; H, 8,29; N, 5,17.
Příklad 414 trans, trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(3,4-difluorfenyl)-1-[(N-butvl-N-(3methvlfenvl)amino)karbonvlmethvllpvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ÍH NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,86 (t, J=7Hz, 3H), 1,10-1,35 (m, 2H), 1,35-1,52 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (d, J=13Hz, 1H), 2,76 (t, J=7Hz, 1H), 3,06-3,20 (m, 2H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (d, J=9Hz, 1H), 6,66-6,82 (m, 4H), 7,027.22 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 1H).
Příklad 415 trans,frans-1-(N-Butvl-N-(3-chlorfenvl)aminokarbonvlmethvl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(5benzofuranvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,64 (1H, d, J=2Hz), 7,61 (1H, d, J=3Hz), 7,47 (1H, d, J=8Hz),
7,41 (1H, dd, J=8&3Hz), 7,30 (1H, dt, J=8&2Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, m),
7,00 (1H, bs), 6,94 (2H, t, J=8Hz), 6,83 (1H, bd, J=8Hz), 6,74 (1H, dd, J=2&1Hz),
3,96 (1H, d, J=10Hz), 3,75 (1H, ddd, 6, 5&3Hz), 3,59 (3H, m), 3,23 (1H, t, J=10Hz), . 3,18 (1H, d, J=16Hz), 2,92 (1H, dd, J=10&9Hz), 2,69 (1H, d, J=16Hz), 1,41 (2H, m),
1.23 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) 549, 551 (M+H+). Analýza:
vypočteno pro C31H30CIFN2O: C, 67,82; H, 5,51; N, 5,10. Nalezeno: C, 67,43; H, 5,33; N, 4,78.
• · · · · · 9 • 9 · · 999999
9 · 9 9 » ···«· 9 9 9
367
Příklad 416 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-propyl-N-(4fenoxvbenzvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidín-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR 5 (300 MHz, CDCI3 ) δ (rotamer) 7,40-7,20 (5H, m), 7,13 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,936,60 (7H, m), 5,93 (1H, d, J=2), 5,88 (5,85) (1H, d, J=2), 4,90 (4,50) (1H, d, J=15), 4,10 (4,25) (1H, d, J=15), 3,77 (3,73) (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,53-3,20 (3H, m), 3,15-2,75 (4H, m), 1,60-1,20 (2H, m), 0,83 (0,64) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 623 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C37H38N2O7 0,25 H2O: C,
70,85; H, 6,19; N, 4,47. Nalezeno: C, 70,68; H, 6,10; N, 4,42.
Příklad 417 trans, trans-4-(1,2-Dihvdrobenzofuran-5-vl)-2-(4-ethylfenvl)-1-(((N-(2-pentvl)-N-(4fluor-3-methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,30 (1H, bs), 7,20-7,00 (5H, m), 6,87 (1H, m), 6,73 (2H, d, J=9), 6,57 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,55 (2H, t, J=9), 3,92 (1H, bd, J=11), 3,60 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,18 (2H, t, J=9), 3,17 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J=15, 6), 2,88 (1H, dd, J=11, 9), 2,61 (2H, q, J=8), 2,59 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,40-1,10 (4H ,m), 1,22 (3H, t, J=9), 1,00-0,80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 573 (M+H+). Analýza:
vypočteno pro C35H41FN2O4 · 0,75 H2O: C, 71,71; H, 7,31; N, 4,78. Nalezeno: C, 71,56; H, 7,33; N, 4,56.
Příklad 418 trans, trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-propyl-N-[2PvrimÍdinvl1amino)ethvl]pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Ethyl 2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N propylamino)propyl]pyrrolidin-3-karboxylát, připravený postupy podle příkladu 61B (300 mg), byl spolu s 138 mg 2-brompyrimidinu a 150 mg diisopropylethylaminu zahříván po dobu 15 h na 95 °C ve 2 ml acetonitrilu. Vzniklý trans-trans ethylesterový meziprodukt byl izolován chromatografii na silikagelu s elucí směsí 510% ETOAc v CH2CI2 a hydrolyzován s použitím NaOH v ethanolu/vodě a poskytl 95 mg titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 1,50 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,97 (m, 3H), 3,40-3,55 (m ,4H), 3,6035 3,70 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,34 (t, J=4Hz, 1H), 6,65 (d, J=8Hz, 1H), • · • · · • <»
368
6,75-6,82 (m, 1H), 6,78 (d, J=9Hz, 2H), 6,96 (d, J=2Hz, 1H), 7,27 (d, J=9Hz, 2H), 8,20 (d, J=4Hz, 2H).
Příklad 419 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(3-butyl-2-chlor-hept-2-en1-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,84 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J=6,7 Hz, 3H), 1,19-1,39 (m, 8H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,78 (dd, J=6,6, 9,2 Hz, 1H), 2,95 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,32-3,37 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,70 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H),
7,08 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H). MS (DCI) m/e 528 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H38CINO5 0,25 H2O: C, 67,66; H, 7,29; N, 2,63. Nalezeno: C, 67,62; H, 7,18; N, 2,40.
Příklad 420 trans, trans-4-(1.2-Dihydrobenzofuran-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-(2-pentvl)-N-(4fluor-3-methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,28 (1H, bs), 7,15 (3H, m), 6,90 (1H, m), 6,77 (2H, dd, J=9,
3), 6,71 (2H, d, J=9), 6,56 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,53 (2H, t, J=9), 3,92 (1H, m),
3,79 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,19 (2H, t, J=9), 3,18 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J=15, 6), 2,85 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,40-1,05 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C34H39FN2O5 0,35 H2O: C, 70,29; H, 6,89; N, 4,82. Nalezeno: C, 70,37; H, 6,92; N, 4,30.
Příklad 421 trans, trans-4-(1.2-Dihydrobenzofuran-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-butyl-N-(3- — — chlorfenvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 30 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^HNMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,29 (1H, d, J=3), 7,25-7,05 (5H, m), 6,98 (1H, bs), 6,80 (2H, m), 6,72 (2H, d, J=9), 4,53 (2H, t, J=9), 3,85 (1H, d, J=10), 3,79 (3H, s), 3,58 (3H, m), 3,42 (1H, dd, J=10, 6), 3,18 (4H, m), 2,87 (1H, m), 2,66 (1H, m), 1,40 (2H, m),
1,25 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H+). Analýza:
vypočteno pro C32H35CIN2O5 0,25 H2O: C, 67,72; H, 6,30; N, 4,94. Nalezeno:
C, 67,72; H, 6,21; N, 4,55.
• · · ·
369
Příklad 422 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(5-ethylfuran-2-vl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,77 (1H, bs), 7,11 (1H, d, J=3), 7,02 (1H, dd, J=9, 3), 6,82 (1H, d, J=9), 6,52 (1H, d, J=4), 6,08 (1H, d, J=4), 5,98 (2H, s), 5,80 (1H, d, J=6), 4,70 (1H, bd, J=15), 4,37 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,102,82 (2H, m), 2,76 (2H, q, J=8), 1,45 (2H, m), 1,32 (3H, t, J=9), 1,30-1,10 (6H, m),
0,87 (3H, t, J=9), 0,85 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H+). Analýza:
vypočteno pro C28H38N2O6 -1,75HCI: C, 59,80; H, 7,12; N, 4,98. Nalezeno: C, 59,51; H, 6,96; N, 4,88.
Příklad 423 trans, trans-4-(1,2-Dihydrobenzofuran-5-vl)-2-(4-fluorfenvl)-1-(((N-(2-pentyl)-N-(4fluor-3-methylfenvl)amino)karbonvl)methyl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,30-7,10 (4H, m), 6,92 (3H, m), 6,73 (2H, d, J=9), 6,59 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,53 (2H, t, J=9), 4,00 (1H, bd, J=10), 3,62 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,21 (2H, t, J=9), 3,02 (1H, dd, J=15, 6), 3,85 (1H, t, J=10), 2,58 (1H, bd, J=18), 2,20 (3H, bs), 1,40-1,30 (3H, m), 1,15 (1H, m), 1,00-0,80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H36F2N2O4: C, 70,44; H, 6,45; N, 4,98. Nalezeno: C, 70,06; H, 6,47; N, 4,71.
Příklad 424 trans,trans-A-d.2-Dihydrobenzofuran-5-vl)-2-(4-fluorfenvl)-1-(((N-butvl-N-(3chlorfenvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,30 (2H, m), 7,25-7,10 (4H, m), 6,95 (3H, m), 6,82 (1H, bd, 30 J=9), 6,73 (1H, d, J=9), 4,55 (2H, t, J=9), 3,92 (1H, bd, J=11), 3,60 (3H, m), 3,43 (1H, dd, J=9, 6), 3,21 (2H, t, J=9), 3,16 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,69 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 551 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C31H32CIFN2O4 · 0,25 H2O: C, 67,02; H, 5,90; N, 5,04. Nalezeno: C, 66,98; H, 5,71; N, 4,76.
370
Příklad 425 trans, trans-4-(1,2-Dihvdrobenzofuran-5-vl)-2-(4-ethvlfenyl)-1-(((N-butyl-N-(3chlorfenvl)amino)karbonvl)methyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,30 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=9), 7,15 (2H, m), 7,09 (4H, bs),
6,96 (1H, bs), 6,80 (1H, bd, J=9), 6,73 (1H, d, J=9), 4,54 (2H, t, J=9), 3,89 (1H, bd, J=11), 3,60 (3H, m), 3,43 (1H, m), 3,22 (2H, t, J=9), 3,18 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,62 (2H, q, J=8), 1,41 (2H, m), 1,26 (2H, m), 1,23 (3H, t, J=9), 0,87 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H37CIN2O4 ·
0,25 H2O: C, 70,08; H, 6,68; N, 4,95. Nalezeno: C, 70,13; H, 6,59; N, 4,65.
Příklad 426 trans,frans-1-(N-Butvl-N-(3-chlorfenvl)karboxamidomethvl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(5benzofuranyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,67 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (1H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, dd, J=8&3Hz), 7,29 (1H, dt, J=8&3Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,14 (2H, m), 6,99 (1H, bs), 6,76 (4H,m), 3,88 (1H, d, J=10Hz), 3,75 (1H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,59 (2H, m), 3,53 (1H, dd, J=10&3Hz), 3,22 (1H, t, J=9Hz), 3,19 (1H,m), 2,96(
1H, m), 2,70 (1H, d, J=16Hz), 1,42 (2H,m), 1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7Hz).
MS (DCI, NH3) m/e 563, 561 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H33CIN2O5 · 0,5 H2O: C, 67,42; H, 6,01; N, 4,91. Nalezeno: C, 67,45; H, 5,82; N, 4,68.
Příklad 427 trans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-cvklohexvl-Nbutvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR - (300 MHz, CDCI3) (rotamer) δ 0,78 (0,86) (t, 3H, J=7Hz), 0,90-1,90 (obal, 14H),
2,69 (2,80) (d, 1H, J=12Hz), 2,9-3,8 (obal, 10H), 3,78 (3,80) (s, 3H), 5,92 (s, 2H),
6,72 (d, 1H, J=9Hz) 6,86 (m, 3H) 7,03 (d, 1H, J=6Hz), 7,34 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H40N2O6 · 1 H2O: C, 67,13; H, 7,63; N, 5,05. Nalezeno: C, 67,09; H, 7,34; N, 4,92.
• · · · · · · · · · • · · « · ···· · ··· ··· ····«· · · ··· ·· ·♦ · f'· ··
371
Příklad 428 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-ethvlfenvl)-1-(((N-(3-methvlfenyl)-Nbutvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz. CDCI3) δ 0,86 (t, 3H, J=7Hz), 1,22 (t, 3H, J=7Hz), 1,25 (m, 2H), 1,43 (m,
2H), 2,26 (s, 3H), 2,6 (q, 2H, J=7Hz), 2,68 (d, 1H, J=12Hz), 2,86 (t, 1H, J=8Hz), 3,19 (q, 2H, J=7Hz), 3,44 (dd, 1H, J= 3Hz,10Hz), 3,59 (m, 3H), 3,94 (d, 1H, 9Hz), 5,92 (s,
2H), 6,75 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H, J= 2Hz, 8Hz), 7,08 (m, 6H), 7,17 (t, 1H, J= 8Hz).
MS (DCI/NH3) m/e 543 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H38N2O5 · 0,60 H2O:
C, 71,61; H, 7,14; N, 5,06. Nalezeno: C, 71,57; H, 6,80; N, 4,87.
Příklad 429 trans, trans-4-(Benzofu ran-5-yl)-2-(4-ethvlfenvl)-1-(((N-(3-methylfenvl)-Nbutvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,90 (t, 3H, J=7Hz), 1,30 (t, 3H, J=7Hz), 1,31 (m, 2H), 1,43 (m,
2H), 2,27 (s, 3H), 2,73 (q, 2H, J=7Hz), 3,15 (d, 2H, J=17Hz), 3,61 (t, 2H, J= 8Hz),
3,82 (m, 2H), 4,00 (t, 1 H, 12Hz), 4,26 (m, 2H), 5,53 (br d, 1H), 6,54 (br s, 2H), 6,76 (d, 1H, J= 2Hz), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J= 8Hz), 7,63 (d, 1H, J=2Hz), 7,73 (s, 1H). HRMS. vypočteno pro C34H39N2O4 (M+H)+:
539,2910. Nalezeno: 539,2891
Příklad 430 trans, trans-4-(1.4-Benzodioxan-6-vl)-2-(4-ethvlfenvl)-1-(((N-(3-methvlfenyl)-N25 butvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,87 (t, 3H, J=7Hz), 1,22 (t, 3H, J=7Hz), 1,24 (m, 2H), 1,42 (m, — 2H), 2,30 (s,3H), 2,61 (q,2H,J=7Hz), 2,67 (d, 1H,J=14Hz), 2,86 (t, 1H,J=8Hz), ,
3,18 (q, 2H, J=7Hz), 3,41 (dd, 1 H, J=4,10Hz), 3,59 (m, 3H), 3,93 (d, 1H, J=10Hz),
4,25 (m, 4H), 6,74 (br s, 2H), 6,80 (d, 1H, J=8Hz), 6,93 (dd, 1H, J=2Hz,8Hz), 6,99 (d, 1H, J=2Hz), 7,07 (m, 5H), 7,17 (t, 1H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 557 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro C34H40N2O5 · 0,40 H2O: C, 72,42; H, 7,29; N, 4,97.
Nalezeno: C, 72,49; H, 7,16; N, 4,62.
• ·
372
Příklad 431 trans, trans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í2-(N-propyl-N-2mesitvlensulfonvlamino)ethvl1pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a 5 izolována jako bílá pevná látka. t.t. 80-82 °C. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,69 (t,
J=7Hz, 3H), 1,37 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,73-2,86 (m, 2H), 3,02 (sextet, J=7Hz, 2H), 3,13-3,28 (m, 3H)), 3,44-3,53 (m, 1H), 3,57 (d, J=9Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,92 (d, J=8Hz, 1H), 9,94 (d, J=2Hz,
1H), 7,06 (d, J=8Hz, 1H), 7,13 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 627 (M+H)+.
Příklad 432 trans, trans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(3,4-difluorfenvl)-1-[(N-butyl-N-(315 chlorfenvl)amino)karbonvlmethvHpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,86 (t, J=7Hz, 3H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,35-1,48 (m, 2H), 2,64 (d, J=13Hz, 1H), 2,71 (t, J= 7Hz, 1H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,533,64 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (d, J=9Hz, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H), 6,94 (s, 1H),
7,04-7,40 (m, 7H).
Příklad 433 trans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxpl-5-vl)-1-(2-(N-propyl-N-(3chlorpropansulfonvl)amino)ethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina 25 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,80 (t, 3H, J=7), 1,47 (bd hex, 2H, J=8), 2,15 (pen, 2H, J=7), 2,32 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 9H), 3,46 (dd, 1H, J=4, 10), 3,57 (m, 1H), 3,64 (t, 2H, J=6),
- . 3,67 (d, 1H,J=9), 3,86 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J=8), 6,84 (dd, 1H, J=2, 8),
6,96 (d, 1H, J=2), 7,06 (t, 1H, J=9), 7,18 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 585 (M+H;
35CI)+; 587 (M+H; 37CI)+ Analýza: vypočteno pro C27H34N2O7CIFS: C, 55,43;
H, 5,86; N, 4,79. Nalezeno: C, 55,65; H, 5,81; N, 4,70.
373
Příklad 434 trans, trans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-isobutyl-N(3-chlorpropansulfonvl)amino)ethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,79 (d, 3H, J=7), 0,84 (d, 3H, J=7),1,68 (hept, 1H, J=7), 2,18 (pen, 2H, J=7), 2,8-3,4 (m, 10H), 3,5-3,8 (m, 3H), 3,65 (t, 2H, J=6), 3,90 (s, 3H),
5,94 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J=8), 6,87 (dd, 1H, J=2, 8), 6,99 (d, 1H, J=2), 7,13 (t, 1H,
J=9), 7,27 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 599 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H36N2O7CIFS 0,3 TFA: C, 54,24; H, 5,78; N, 4,42. Nalezeno: C, 54,19; H,
5,71; N, 4,01.
Příklad 435 trans, trans-2-Propoxymethvl-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,87-0,98 (m, 9H), 1,21-1,39 (m, 4H), 1,43-1,57 (m, 4H), 1,581,70 (m, 2H), 3,13-3,29 (m, 4H), 3,34-3,43 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 3,69 (dd, J =
10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,80-4,20 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (dd,
J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 477 (M+H)+.
Analýza: vypočteno pro θ26Η4θΝ2θ6.0,50 TFA: C, 60,77; H, 7,65; N, 5,25.
Nalezeno: C, 60,73; H, 7,74; N, 5,22.
Příklad 436 trans, trans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propvl-N-(425 methvlbutansulfonvl)amino)ethvl1pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 65-67 °C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,82 (t, · — J=7Hz, 3H), 0,88 (d, J=5Hz, 6H), 1,46 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,56-1,64 (m, 3H), 2,24- — 2,33 (m, 1H), 2,68-2,93 (m, 5H), 2,98-3,12 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd,
J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,52-3,58 (, 1H), 3,65 (d, J=12Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,95 (s,
2H), 6,73 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6,92 (t, J=8Hz, 1H), 6,97 (d, J=2Hz, 1H), 7,10 (d, J=9Hz, 1Hz), 7,16 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+H)+.
• ** · ·· ·· ··» · · * ·
V « · · » · · *
9 9 β ···· · ··· ···
374
Příklad 437 trans, frans-2-(4-Methoxv-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxv-1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(Npropvl-N-(n-pentansulfonvl)amino)ethvllpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=9Hz, 3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 1,44 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,30-2,95 (m, 5H), 2,953,10 (m, 2H), 3,15-3,33 (m, 2H), 3,45 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 3,65 (d, J=9Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,92 (t, J=7H, 1H), 7,11 (d, J=9Hz,1H), 7,17 (d, J=12Hz, 1H).
Příklad 438 frans,frans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N(2,2,3,3.3-pentafíuorpropoxvethansulfonvl)amino)ethvHpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 63-64 °C. ^H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,82 (t, J=7Hz, 3H), 1,45 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 2,853,09 (m, 5H), 3,14-3,28 (m, 4H), 3,43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J=9Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz,
1H), 6,82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6,92 (t, J=8Hz, 1H), 6,97 (d, J=2Hz, 1H), 7,10 (d,
J=9Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 685 (M+H)+.
Příklad 439 trans, trans-2-(1,4-Benzodioxan-6-vl)-4-(7-methoxv-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-í2-(N25 propvl-N-(n-pentansulfonvl)amino)ethvnpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CDCI3) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45 (sextet, . J=7Hz, 2H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,30-2,95 (m, 5H), 2.95-3,10 (m.
2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,42 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,59 (d,
J=9Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,24 (s, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,68 (s, 1 H); 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,88 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6,95 (d, J=2Hz, 1H).
• ·· ·· » 9 9 9 ·
375
Příklad 440 řrans,řrans-4-(1l3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(((N-butyl-N-(4methoxvbenzvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR 5 (300 MHz, CDCI3 ) δ (rotamer) 7,32 (1H, d, J=10), 7,22 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=9),
7,03 (6,98) (1H, d, J=3), 6,90-6,80 (4H, m), 6,79 (2H, d, J=9), 6,77 (1H, t, J=8), 5,85 (2H, s), 4,92 (4,10) (1H, d, J=15), 4,42 (4,22) (1H, d, J=15), 3,81 (1H, m), 3,79 (3,78) (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,30-2,70 (5H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,01 (1H, m), 0,83 (0,75) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O7 0,5 H2O: C, 67,91; H, 6,73; N,
4,80. Nalezeno: C, 67,78; H, 6,44; N, 4,55.
Příklad 441 řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-isobutvl-N15 (pentansulfonvlamino)ethvl)pv.rrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,76 (d, 3H, J=7), 0,84 (d, 3H, J=7), 0,92 (t, 3H, J=7), 1,36 (m, 4H),1,70 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,1-3,8 (m, 7H), 3,84 (d, 2H, J=8),
3,91 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J=8), 6,88 (dd, 1H, J=2, 8), 7,00 (d, 1H, J=2),
7,19 (t, 1H, J=9), 7,35 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)+. Analýza;
vypočteno pro C30H41N2O7F · 0,5 TFA: C, 57,31; H, 6,44; N, 4,31. Nalezeno: C, 57,08; H, 6,15; N, 3,95.
Příklad 442 frans.frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(N-butyl-N-(3fluorfenvlamino)karbonylmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H), 2,70-2,90 (rn, 2H), 3,13 (t, J=8 Hz, 1H), 3,40-3,90 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J=8 Hz,
1H), 6,80-7,20 (m, 9H), 7,40 (m, 1H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+. Analýza:
vypočteno pro C31H33N2O6F · 0,8 H2O: C, 66,13; H, 6,19; N, 4,98. Nalezeno: C, 66,21; H, 5,83; N, 4,84.
ΦΦ ·« · *· ·· • φ φ » φ φ · · • φφφφ Φ 'φ φ · • < φ ΦΦΦΦ·· φφφ φ φ' φ φ φ φ φ · ·
376
Příklad 443 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(N-butvl-N-(3chlorfenvlamino)karbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 2H),
3,05-3,85 (m, 7H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,907,10 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,33-7,45 (m, 2H). MS (DCI) m/e 553 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H30N2O5FCI: C, 65,16; H, 5,47; N, 5,07. Nalezeno:
C, 65,37; H, 5,41; N, 4,98.
Příklad 444 frans,frans-4-(1.3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(((N-butyl-N-(3,4dimethoxvbenzvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR 15 (300 MHz, CDCI3 ) δ (rotamer) 7,33 (1H, d, J=10), 7,23 (1H, m), 7,03 (6,97) (1H, d,
J=3), 6,90-6,60 (6H, m), 6,47 (1H, m), 5,93 (2H, m), 4,83 (4,09) (1H, d, J=15), 4,45 (4,22) (1H, d, J=15), 3,83 (3,86) (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,77 (3,76) (3H, s), 3,75 (3,65) (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,84 (0,77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C34H40N2O8: C, 67,53; H, 6,67; N, 4,63.
Nalezeno: C, 67,28; H, 6,63; N, 4,38.
Příklad 445 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-butyl-N-(225 methoxvbenzvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 2H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ (rotamer) 7,33 (1H, d, J=10), 7,11 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J=8, 3), 6,90-6,60 (7H, m), 5,93 (2H, m), 4,83 (4,15) (1H, d, J=15), 4,47 (4,30) (1H, d,
J=15), 3,81 (1H, m), 3,78 (3,73) (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,43 (2H, m),
3,30 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,01 (1H, m), 0,83 (0,77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O7: C, 68,97; H, 6,66; N, 4,87. Nalezeno: C, 68,70; H, 6,56; N, 4,61.
377
Příklad 446 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(((N-butyl-N-(3methoxybenzvl)amino)karbonvl)methyl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ (rotamer) 7,31 (1H, d, J=10), 7,13 (1H, d, J=9), 7,16 (1H, dt,
J=8, 3), 7,03 (1H, dd, J=10, 2), 6,90-6,60 (6H, m), 6,50 (1H, m), 5,94 (2H, m), 4,82 (4,19) (1H, d, J=15), 4,50 (4,23) (1H, d, J=15), 3,78 (3,76) (3H, s), 3,77 (1H, m),
3,75 (3,67) (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,57-3,35 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,84 (0,77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C33H38N2O7: C, 68,97; H, 6,66; N, 4,87. Nalezeno: C, 68,72; H, 6,55; N, 4,60.
Příklad 447 trans, trans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-(215 methoxvethvl)-N-(3-chlorpropansulfonvl)amino)ethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,15 (pen, 2H, J=7), 2,33 (m, 1H), 2,81 (m, 2H); 2,93 (t, 1H, J=9); 3,1-3,6 (m, 10H), 3,24 (s, 3H); 3,65 (t, 2H, J=6), 3,70 (d, 1H, J=9), 3,87 (s,
3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J=8), 6,84 (dd, 1H, J=2, 8), 6,97 (d, 1H, J=2), 7,07 (t,
1H, J=9), 7,17 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O8CIFS: C, 53,95; H, 5,70; N, 4,66. Nalezeno: C, 53,65; H, 5,49; N, 4,26.
Příklad 448 trans, trans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxvethvl)-N-(pentansulfonvl)amino)ethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina , Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,93 (m, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,7530 3,1 (m, 7H), 3,23 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,70 (d, 1H, J=9), 3,86 (s, 3H), 5,92 (s,
2H), 6,74 (d, 1H, J=8), 6,84 (dd, 1H, J=2, 8), 6,97 (d, 1H, J=2), 7,07 (t, 1H, J=9), 7,18 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 595 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H39N2O8FS: C, 58,57; H, 6,61; N, 4,71. Nalezeno: C, 58,21; H, 6,29; N, 4,29.
ί· · · · ·« · · · · · * '♦ · · 9 0 9 9 « v · · · · · · 9 <· I'· · » ··«· '« ··· 999
0 0 9 0 · *
9 0 0 * ** 0'0
378
Příklad 449 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(((N-4-heptvl)-N-(4-fluor-3methvlfenvlamino)karbonyl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,89 (m, 6H), 1,18-1,36 (m, 8H), 2,15 (bs, 1,5 (CH3 rotamer)),
2,28 (bs, 1,5 (CH3 rotamer)), 2,64 (t, J=14,9 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,07-3,29 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,69-6,90 (m, 6H), 6,93-7,07 (m, 4H). MS (DCI) m/e 605 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C35H41FN2O6: C, 69,52; H, 6,83; N, 4,63. Nalezeno: C,
69,31; H, 6,78; N, 4,35.
Příklad 450 frans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-(5-nonyl)-N-(4-fluor-3methvlfenvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,81-0,90 (m, 6H), 1,30 (m, 12H), 2,14 (s, 1,5 (CH3 rotamer)), 2,30 (s, 1,5 (CH3 rotamer)), 2,60 (t, J=14,8 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,09-3,24 (m,
2H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,70-6,84 (m, 5H), 6,91-7,13 (m, 5H). MS (DCI) m/e 633 (M+H+).
Analýza: vypočteno pro C37H45FN2O6: C, 70,23; H, 7,17; N, 4,43. Nalezeno: C, 70,14; H, 7,13; N, 4,19.
Příklad 451 řrans,frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-((N-(525 nonvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,80 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,15-1,55 (m, 12H), 2,88 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,26 (d, J=16,3 Hz, 1H), 3,36 (dd,
J=4,4, 9,8 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J=9,5 Hz, 1H),
5,93 (m, 2H), 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H),
6,99 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H). MS (DCI) m/e 525 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C30H46N2O6 · 0,35 H2O: C, 67,86; H, 7,73; N, 5,28. Nalezeno: C, 67,87; H, 7,63; N, 5,11.
• · · · · *· · • « φ · · φ · « · φ · φ · φ · · φ • · « φ φ ΦΦΦΦ · φφφ ··· φ · · * « · · · «·· φφ ·· · φφ «·
379
Příklad 452 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-((N-butvl-N-(2fluorfenvl)amino)karbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (dt, J=7 Hz, 3H), 1,15-1,32 (m, 4H), 3,77 (d, J=2 Hz, 3H),
2,65-5,92 (m, 9H), 5,93 (d, J=4 Hz, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,00-7,45 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H33N2O6 0,4 H2O: C, 66,99;
H, 6,13; N, 5,04. Nalezeno: C, 67,01; H, 6,23; N, 4,68.
Příklad 453 trans, trans-2-(4-Methoxfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f2-(N-propyl-N-(2benzothiazolvl)amino)ethvHpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 418, přičemž 2brompyrimidin byl nahrazen 2-chlorbenzothiazolem. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 15 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,59 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,85-2,97 (m, 3H),
3,28-3,36 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 3H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,67 (d, J=9Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,87 (d, J=2Hz, 1H), 5,91 (d, J=2Hz, 1H), 6,57 (d, J=8Hz, 1H), 6,73 (dd,
J=2Hz, 9Hz, 1H), 6,76 (d, J=8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=2Hz, 1H), 7,01 (t, J=8Hz, 1H),
7,22 (t, J=8Hz, 1H), 7,29 (d, J=8Hz, 2H), 7,40 (d, J=7Hz, 1H), 7,55 (d, J=7Hz, 1H).
Příklad 454 trans, frans-2-(2-Ethoxvethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(NlNdibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24-1,38 (m, 5H), 1,46-1,60 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 2H), 3,07 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 3,07-3,34 (m, 6H), 3,43-3,52 (m, 3H), 3,59-3,74 (m, 3H), 3,80-4,01 (m, 2H),
5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2Hz1 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J =I, 7 Hz, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 477 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C26H40N2O6 0,4 TFA: C, 61,64; H, 7,80; N, 5,36. Nalezeno: C, 61,63; H, 7,84;
N, 5,29.
totototo «to to · to to · · • « toto·· toto • · >* to * ··»· · ··· ··· • «••toto · · ♦ ·· toto ·* · ·· ·'·
380
Příklad 455 trans, frans-2-(4-Methoxv-3-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N-(2(morfolin-4-vlethyl)sulfonvlamino)ethvllpvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Ethyl 2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-[2vinylsulfonyl]amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina, připravená postupy podle příkladu 125, byla podrobena reakci s morfolinem po dobu 4 h při teplotě místnosti. Chromatografií na silikagelu s elucí EtOAc byl získán 65% výtěžek ethylesterového eziproduktu, který byl hydrolyzován n atitulní sloučeninu pomocí NaOH v ethanolu/vodě. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 1,46 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,43-2,52 (m, 4H), 2,70-2,92 (m, 5H), 2,97-3,33 (m, 6H), 3,60 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,62-3,70 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H), 6,70 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6,90 (t, J=9Hz, 1H), 6,96 (d, J=2Hz, 1H), 7,10 (d, J=8Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).
Příklad 456 trans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-í2-(N-propyl-N((2,2,2-trifluorethoxvethan)sulfonvl)amino)ethvnpvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 95-96 °C. X NMR (CD3OD, 300MHz) δ 0,80 (t, J=7Hz, 3H), 1,35-1,48 (m, 2H),3,07 (sextet, J=7Hz, 2H), 3,23-3,55 (m, 8H), 3,803,87 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,94-4,02 (m, 4H), 4,66 (d, J=12Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,83 (d, J=8Hz, 1H), 6,94 (d, J=8Hz, 1H),7,06 (d, J=2Hz, 1H), 7,23 (t, J=9Hz, 1H),
7,43 (d, J=9Hz, 1H), 7,49 (dd, J=2Hz,J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 635 (M+H)+.
Příklad 457 trans, frans-4-(1l3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-1-(N-butyl-N-(3' methvlfenvl)aminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. X NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,652,80 (m, 2H), 3,19 (t, J=7 Hz, 1H), 3,25 (d, J=10 Hz, 1H), 3,35-3,65 (m, 4H), 3,79 (d, J=10 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J=7 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 6,91-7,09 (m, 3H), 7,10-7,35 (m, 4H). MS (DCI) m/e 533 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H33N2O5F: C, 69,91; H, 6,25; N, 5,26. Nalezeno: C, 69,56; H, 6,26; N,
5,23.
• ···· ·· · *· ·· ·· · · · · e « · · · · * · • ·' ,· · »···♦· 9 9
9· · · · · «·· ·· ·· 9 9 9 9 9 «···
381
Příklad 458 trans, trans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenvl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-(2methoxvethvl)-N-(butansulfonvlamino)ethyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR 5 (CD3OD, 300 MHz) δ 0,94 (m, 3H), 1,23 (hex, 2H, J=8), 1,69 (m, 2H), 3,08 (m,2H),
3,20 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 10H), 3,77 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J=8), 6,88 (dd, 1H, J=2, 8), 6,99 (d, 1H, J=2), 7,22 (t, 1H, J=9), 7,38 (m, 2H). MS (APCI) m/e 581 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H37N2O8FS · 1,1 TFA: C, 51,37; H, 5,44; N, 3,97. Nalezeno: C, 51,27; H, 5,35; N, 4,11.
Příklad 459 trans, trans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propyl-N-(2methvlpropansulfonvl)amino)ethvnpvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako bílá pevná látka. t.t. 77-78 °C. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H), 1,06 (d, J=6Hz, 6H), 1,45 (q, J=7Hz, 2H), 2,20 (septet, J=6Hz, 1H),
2,26-2,36 (m, 1H), 2,62-2,78 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,153,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, TH), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,66 (d, J=9Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 6,82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6,92 (t,
J=8Hz, 1H), 6,97 (d, J=2Hz, 1H), 7,12 (d, J=9Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2Hz, J=12Hz,
1H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)+.
Příklad 460 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(((N-butvl-N-(425 nitrobenzvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ (rotamer) 8,11 (2H, m), 7,32 (3H, dd, J=9, 2), 7,16 (7,07) (1H, bd, J=10), 6,98 (6,94) (1 H, d, J=2), 6,85 (2H, d, J=9), 6,83-6,70 (2H, m), 5,99 (5,97) (2H, d, J=2), 5,02 (4,18) (1H, d, J=15), 4,63 (4,38) (1H, d, J=15), 3,79 (3,77) (3H, s),
3,72 (1H, d, J=10), 3,61 (1H, m), 3,48 (1H, bd, J=15), 3,43-3,20 (2H, m), 3,06 (2H,
m), 2,90 (1H, m), 3,79 (1H, bd, J=14), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,84 (0,78) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 590 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H35N3O8: C, 65,18; H, 5,98; N, 7,13. Nalezeno: C, 65,89; H, 5,85; N, 6,85.
» ·
9 » ···♦ • 4 .· · · • ····
382
Příklad 461 frans, frans-2-(4-Ethylfenvl)-4-(3l4-difluorfenyl)-1-(Ν,Νdibutvlaminokarbonylmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J=7), 0,87 (t, 3H, J=7), 1,02 (hex, 2H, J=7), 1,22 (t, 3H, J=7), 1,27 (m, 2H), 1,45 (m, 2H, J=7), 2,63 (q, 2H, J=7), 2,77 (d, 1H, J=14),
2,94 (dd, 1H, J=7, 9), 3,05 (m, 3H), 3,3-3,5 m, 3H), 3,44 (d, 1H, J=14), 3,66 (m, 1H), 3,75 (d, 1H, J=10), 7,20 (td, 2H, J=1,8), 7,22 (m, 2H), 7,32 (td, 2H, J=1,8), 7,43 (ddd, 1H, J=2,8,12). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H38N2O3F2 · 0,6 H2O: C, 68,11; H, 7,73; N, 5,48. Nalezeno: C, 68,03; H, 7,53; N, 5,37.
Příklad 462 frans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-(N-butyl-N-(4-fluor-3methvlfenvl)aminokarbonvlmethyl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,21 (d, J=2 Hz, 3H),
2,64 (d, J=14 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=10 Hz, 1H), 3,05 (t, J=7 Hz, 1H), 3,25 (d, J=15 Hz, 1H), 3,35-3,70 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,70-6,92 (m, 6H), 6,96-7,10 (m, 4H). MS (DCI) m/e 563 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H35N2O6F 0,5 H2O: C, 67,24; H, 6,35; N, 4,90. Nalezeno: C, 67,16; H, 6,06; N, 4,81.
Příklad 463 frans, frans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(N-butvl-N-((3isopropvl)fenvl)amino)karbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, 3H), 1,17 (d, J=7 Hz, 6H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,63 (d,
J=15 Hz, 1H), 2,75 (t, J=7 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (t, J=7 Hz, 1H), 3,25 (d, J=15 — Hz, 1H), 3,40-3,70 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 6,71 (dt,
J=7 Hz, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H). MS (DCI) m/e 573 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C34H40N2O6 0,15 H3PO4: C, 69,52; H, 6,94; N, 4,77. Nalezeno:
C, 63,31; H, 6,72; N, 4,43.
• é · · ♦ · · · · · • · ···· · · · · • · (· · ······ ·«· ··· ······ · · .··· ·· ·· · ·· ··
383
Příklad 464 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(N-butvl-N-(3ethvlfenvl)aminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina, '•h NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (m, J=7 Hz, 3H), 1,16 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,47 (m, 4H),
2,50 (q, J=7 Hz, 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,13 (t, J=7 Hz, 1H), 3,20-4,5 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (d, J=8 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 5H), 7,02-7,13 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H38N2O60,3 H2O: C, 70,27; H, 6,90; N, 4,97. Nalezeno: C,
70,31; H, 6,63; N, 4,60.
Příklad 465 řrans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-ethylfenvl)-1-(((N-(3-chlorfenvl)-Nbutvlamino)karbonvl)methyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,87 (t, 3H, J=7Hz), 1,23 (t, 3H, J=7Hz), 1,28 (m, 2H), 1,41 (m,
2H), 2,63 (q, 2H, J=7Hz), 2,67 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 1 H),
3,60 (q, 2H, J=7Hz), 3,93 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J=8Hz), 6,84 (m, 3H),
6,95 (brs, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (br s, 3H), 7,25 (m, 2H). MS (APCI) m/e 563 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H35N2O5CI 0,80 H3PO4: C, 59,92; H, 5,88;
N, 4,37. Nalezeno: C, 59,90; H, 5,83; N, 4,07.
Příklad 466 frg/7S,řrans-4-(1.4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-ethvlfenvl)-1-(((N-(3-chlorfenyl)-N25 butvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,86 (t, 3H, J=7Hz), 1,23 (t, 3H, J=7Hz), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m,
2H), 2,64 (q, 2H, J=7Hz), 2,70 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1 H),
3,57 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,25 (s, 4H), 6,80 (d, 1H, J=8Hz), 6,95 .(d, 1H, J=2Hz),
6,95 (m, 2H), 7,07 (br s, 3H), 7,22 (m, 3H). MS (APCI) m/e 577. (M+H)+. Analýza:
vypočteno pro C33H37N2O5CI · 0,85 H2O: C, 66,90; H, 6,58; N, 4,73. Nalezeno:
C, 66,92; H, 6,25; N, 4,36.
• 000 '0 0 0 0 0
0 0
000 0 0
00 0 0 0 0
000 000
384
Příklad 467 trans, trans-4-(Benzofuran-5-vl)-2-(4-ethvlfenvl)-1-(((N-(3-chlorfenyl)-Nbutvlamino)karbonyl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,85 (t, 3H, J=7Hz), 1,26 (t, 3H, J=7Hz), 1,30 (m, 2H), 1,40 (m,
2H), 2,60 (q, 2H, J=7Hz), 2,72 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (brd, 1H), 6,75 (d, 1H, J=1Hz), 6,80 (brd, 1H),
6,95 (brs, 1H), 7,08 (m, 4H), 7,20 (t, 1H, J=8Hz), 7,28 (t, 1H, J=8Hz), 7,42 (m, 2H),
7,58 (d, 1H, J=1Hz), 7,63 (s, 1H). MS (APCI) m/e 559 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C33H35N2O4CI · 0,45 H2O: C, 69,88; H, 6,38; N, 4,94. Nalezeno: C, 69,83; H, 6,04; N, 4,87.
Příklad 468 trans, trans-2-(4-Methoxv-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxv-1l3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N15 butvl-N-fenvlamino)ethvnpyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Ethyl-2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2(bromethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát, připravený postupy podle příkladu 61A (300 mg), byl podroben reakci s N-butylanilinem (190 mg) v 1 ml dioxanu s obsahem 130 mg diisopropylethyíaminu za vzniku ethylesteru. Ester byl hydrolyzován pomocí hydroxidu sodného a poskytl 148 mg titulní sloučeniny jako bílý prášek. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,90 (t, J=9Hz, 3H), 1,28 (sextet, J=7Hz, 2H), 1,46 (kvintet, J=7Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 3,30-3,44 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,62 (d, J=9Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,51 (d, J=7Hz, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,69 (d, J=2Hz, 1H), 6,84 (t, J=8Hz, 1H), 7,02-7,15 (m, 3H), 7,19 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).
Příklad 469 —trans, trans-4-(1.4-Benzodioxan-6-vl)-2-(4-ethvlfenyl)-1-(((N,N- » dibutvlamino)karbonvl)methyl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,78 (t, 3H, J=7Hz), 0,88 (t, 3H, J=7Hz), 1,05 (q, 2H, J=7Hz), 1,23 (t, 3H, J=7Hz), 1,28 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,64 (q, 2H, J=7Hz), 2,78 (m, 1H), 2,9-3,2 (obal, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,25 (s, 4H), 6,80 (d, 1H, J=8Hz), 6,90 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J=2Hz), 7,17 (d, 2H, J=8Hz),
7,30 (m, 2H). MS (APCI) m/e 523 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H42N2O5
1,1 HOAc: C, 67,73; H, 7,94; N, 4,76. Nalezeno: C, 67,81; H, 7,55; N, 4,48.
385
Příklad 470 trans, trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-((N-butyl-N-(3methvlfenvlamino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina 5 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 2,30 (s,
3H), 2,80 (d, J=15,2 Hz, 1H), 2,85 (t, J=9,3 Hz, 1H), 3,19 (t, J=9,3 Hz, 1H), 3,33 (d, J-10,2 Hz, 1H), 3,42-3,61 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,22 (m,
4H), 6,75-6,86 (m, 6H), 6,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,22 (d,
J=10,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,6 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 559 (M+H+). Analýza:
vypočteno pro C33H38N2O6 0,4 CH3CO2C2H5: C, 69,97; H, 6,99; N, 4,72. Nalezeno: C, 0,06; H, 6,66; N, 4,48.
Příklad 471 trans, trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-((N-butyl-N-(3chlorfenvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,78 (d, J=14,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,16 (t, J=9,5 Hz, 1H), 3,34-3,43 (m, 2H),
3,48-3,62 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 4H), 6,78 (d, J=8,5
Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 3H), 6,93-7,09 (m, 5H), 7,33-7,38 (m, 2H). MS (DCI) m/e 579 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C32H35CIN2O6 · 1,1 CH3CO2C2H5 · 0,15 H3PO4: C, 63,30; H, 6,46; N, 4,06. Nalezeno: C, 63,54; H, 6,09; N, 3,98.
Příklad 472 trans, frans-4-(1l3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(4-pvridvlmethvl)pyrrolidin3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1h NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,84 (t, J=9,6 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=9,6, 7,3 Hz, 1H), 3,09 (dd,
J=3,3, 9,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (m, 2H),
5,92 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H),
6,95 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,44 (d, J=5,2 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 433 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C25H24N2O5 · 0,3 CH3CO2C2H5: C, 68,57; H, 5,80; N, 6,10. Nalezeno: C, 68,68; H, 5,60; N, 5,81.
386 i Příklad 473 trans, trans-4-(1l3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxyfenvl)-1-((N-butvl-N-(3-tertbutvlfenvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,26-1,45 (m, 4H), 2,74 (dd, J=15,1 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,13 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,29 (d, J=15,1 Hz, 1H), 3,50-3,66 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,84 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 4H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,99 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,33 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 587 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C35H42N2O6: C, 71,65; H, 7,22; N, 4,77.
Nalezeno: C, 71,56; H, 7,33; N, 4,69.
Příklad 474 trans, trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-((N“butvl-N-(3-n15 butvlfenvlamino)karbonyl)methvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,23-1,59 (m,
8H), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,75 (d, J=15,3 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=8,5, 9,5 Hz, 1H),
3,12 (t, J=9,3 Hz, 1H), 3,29 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3,46 (dd, J=4,9, 9,7 Hz, 1H), 3,5220 3,64 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J=8,1 Hz,
1H), 6,79-6,87 (m, 4H), 7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,20 (d,
7,8H), 7,29 (t, J=7,6 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 587 (M+H+). Analýza: vypočteno pro C35H42N2O6: C, 71,65; H, 7,22; N, 4,77. Nalezeno: C, 71,33; H, 7,28; N, 4,74.
Příklad 475 trans, trans-4-(3,4-Difluorfenvl)-2-(4-ethylfenyl)-1-(N-(n-butvl)-N-(3methvlfenvl)aminokarbonylmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR
10Ο^ΟϋΓ30ΪΓΜΗζΓδΌ;87'(173ΗΓ3=7)Γΐ:ΐσ(ί; 3Η, J=7)rl;28Xmr2H)r1;43(m; 2H);30 2,28 (s, 3H), 2,60 (q, 2H, J=7), 2,66 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,21 (d, 1H, J=15), 3,42 (dd, 1H, J=4,9), 3,58 (m, 3H), 3,71 (d, 1H, J=9), 6,80 (s, 2H), 7,06 (s, 4H), 7,18 (m, 4H), 7,45 (m, 1H). MS (APCI) m/e 535 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C32H36N2O3F2 · 1,3 HOAc: C, 67,83; H, 6,78; N, 4,57. Nalezeno: C, 67,83; H, 6,46; N, 4,70.
·· fl • · • flfl flflfl ··· ·· ♦ ·»· flfl fl • · fl • flflfl • flflfl·· • flfl • fl fl ·· • flfl · • flfl · fl ·«· ··· • fl • fl flfl ··
387
Příklad 476 trans, trans-2-(4-Ethylfenvl)-4-(3,4-difluorfenyl)-1-(N-(n-butvl)-N-(3chlorfenvl)aminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=7), 1,16 (t, 3H, J=7), 1,23 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,55 (q, 2H, J=7), 2,66 (m, 2H), 3,01 (t, 1H, J=9), 3,16 (d, 1H, J=15), 3,32 (dd, 1H, J=4,9), 3,56 (m, 3H), 3,67 (d, 1H, J=9), 6,94 (d, 1H, J=7), 7,02 (m, 5H), 7,14 (m,
2H), 7,32 (m, 3H). MS (APCI) m/e 555 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H33N2O3CIF2 0,6 TFA: C, 61,88; H, 5,42; N, 4,48. Nalezeno: C, 61,90; H, 5,62; N, 3,98.
Příklad 477 trans, trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-vl)-2-(4-fluorfenvl)-1-(N-butyl-N-(3chlorfenyl)aminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,03 (t, J=7 Hz, 1H), 3,15-3,75 (m, 6H), 4,02 (m, 4H), 6,75 (d, J=6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=7 Hz, 1H), 6,90 (7,19, J=m Hz, 6H), 7,32-7,43 (m, 3H). MS (DCI) m/e 567 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H32N2O5FCI · 1,6 H2O: C, 62,49; H, 5,95; N, 4,70. Nalezeno: C, 62,20; H, 5,54; N, 4,42.
Příklad 478 trans, trans-4-(Benzofuran-5-yl)-2-(4-ethylfenvl)-1-(((N,Ndibutvlamino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,78 (t, 3H, J=7Hz), 0,84 (t, 3H, J=7Hz), 1,05 (q, 2H, J=7Hz), 1,21 (t, 3H, J=7Hz), 1,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,62 (q, 2H, J=7Hz), 2,80 (d, 1H, J=13Hz), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J=1Hz), 7,14 (d, 2H, J=8Hz), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J=8Hz),
7,44 (s, 2H), 7,60 (d, 1H, J=1Hz), 7,65 (s, 1H). MS (APCI) m/e 505 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H40N2O4: C, 73,78; H, 7,99; N, 5,55. Nalezeno: C, 73,69; H, 7,97; N, 5,21.
·· ·· • · · · • · · · « ··· ··· • · ·· ·· as?
·» · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
388
Příklad 479 trans, řrans-2-(4-Methoxv-3-fluorfenvl)-4-(7-methoxv-1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(Npropvl-N-(pvrrolidin-1-karbonvlmethvl)amino)ethyl1pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Ethyl-2-(4-methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N5 propyl-aminoethyl]-pyrrolidin-3-karboxylát, připravený postupy podle příkladu 61B (300 mg) byl po dobu 1 h zahříván s N-bromacetylpyrrolidinem (132 mg) a diisopropylethylaminen (154 mg) na 50 °C v 1 ml of acetonitrilu a byl získán ethylesterový meziprodukt. Ester byl hydrolyzován na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 10 Jh NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,88 (t, J=7Hz, 3H), 1,30-1,45 (m,
2H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,70-3,00 (m, 5H),
3,24-3,45 (m, 6H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (d, J=9Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,58 (d, J=2Hz, 1H), 6,70 (d, J=2Hz, 1H), 6,87 (t, J=8Hz, 1H), 7,10 (d, J=9Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).
Příklad 480 trans, trans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-((N(perhvdroazepinylkarbonvl)-(D)-leucvl)amino)ethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 480A
D-Leucin-O-benzyl ester, tosylátová sůl
K benzylalkoholu (8,2 g), rozpuštěnému v benzenu (30 ml), byl přidán Dleucin (5,0 g) a monohydrát kyseliny p-toluenesulfonové (8,0 g). Reakční směs byla přes noc zahřívána k refluxu za odstraňování vody. Jakmile TLC ukázala spotřebování výchozí látky, byla reakční směs ovhlazena a vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta EtOAc a byla získána titulní sloučenina jako bílý prášek (14,26 g, 99%).
- - Příklad 480B - —· ·
N-Perhydroazepinylkarbonyl-D-leucin-O-benzyl ester
Ke sloučenině získané podle příkladu 480A (1,0 g), rozpuštěné v chloroformu (20 ml), byl přidán triethylamin (0,4 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán karbonyldiimidazol. Po 1,5 h ukázala TLC úplné spotřebování výchozí látky, načež byl přidán hexamethylenimin (0,327 ml). Po 1 h bylo přidáno další množství hexamethyleniminu (0,330 ml) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl promyt bikarbonátem sodným (2 x 20 ml), 1 N H3PO4 (2 x 20 ml) a solankou (20 ml), vysušen nad Na2SO4, dekantován a odpařen. Zbytek byl • ·
389 přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 25 - 50% EtOAc v hexanech a byla získána titulní sloučenina jako krystalická pevná látka (0,835 g, 89%).
Příklad 480C
N-Perhydroazepinylkarbonyl-D-leucin
Ke sloučenině získané podle příkladů 480B (200 mg), rozpuštěné v suchém ethanolu (1,0 ml), bylo přidáno 10% palladium na uhlí (10 mg). Po propláchnutí baňky dusíkem byla reakční směs intenzivně po dobu 1 h míchána v atmosféře vodíku. Reakční směs byla zfiltrována přes infusoriovou hlinku a odpařena a byla získána titulní sloučenina (140 mg).
Příklad 480D trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(kvanmethyl)-pvrrolidin-3karboxylová kyselina ethyl ester
Ke sloučenině získané podle příkladu 1C (510 mg 50 % hm. roztoku v toluenu), rozpuštěné v acetonitrilu (2,0 ml), byl přidán diisopropylethylamin (0,24 ml) a pak bromacetonitrií (0,072 ml). Po 2 h ukázala TLC úplné spotřebování výchozí látky. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 20 - 40% EtOAc v hexanech a byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,28 g, 99%).
Příklad 480E trans, trans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-aminoethyl)-pvrrolidin-3karboxylová kyselina, ethylester
Ke sloučenině získané podle příkladu 480D (275 mg), rozpuštěné v 10 ml triethylaminu a 10 ml ethanolu byl přidán katalyzátor na bázi Raneyova niklu (0,2 g) a reakční směs byla 3 dny udržována ve vodíkové atmosféře (4 atm). Reakční směs byla zfiltrována a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a extrahován 1 M HCl (5x1 ml). Spojené vodné extrakty byly zalkalizovány a pak extrahovány methylenchloridem (5x2 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny a byla získána titulní sloučenina jako nestálý olej (0,14 g).
390
Příklad 480F trans, trans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-((N(perhvdroazepinylkarbonvl)leucvl)amino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina, ethylester
Sloučenina získaná podle příkladu 480E (0,10 g) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3,0 ml) a byla přidána sloučenina získaná podle příkladu 480C (0,07 g). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán EDCI (0,052 g). Po 4 h byla reakční směs odpařena a rozdělena mezi vodu (1 ml) a EtOAc (10 ml). Organický roztok byl promyt vodou (1 ml) a solankou (1 ml), vysušen nad MgSO4, zfiltrován a odpařen. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí 50 - 60% EtOAc v hexanech a byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,075 g,
48%).
Příklad 480G trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(113-benzodioxol-5-yl)-1-(2-((N(perhvdroazepinvlkarbonvl)leucvl)amino)ethvl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 480F (0,75 g) byla rozpuštěna v ethanolu (1,0 ml) a byl přidán 5 M NaOH (0,050 ml). Po 2 h byl přidán další 5 M NaOH (0,090 ml). Po dalších 3,5 h byla reakční směs odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a promyt diethyletherem (2x2 ml). Vodný roztok byl okyselen pomocí 1 N H3PO4 na pH « 3. Pevná látka, která se vysrážela, se rozpustila, když byla směs extrahována chloroformem (3x3 ml). Chloroformové extrakty byly promyty solankou (2 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny a byla získána titulní sloučenina jako hnědá pevná látka (0,053 g). Přečištěním pomocí HPLC (Vydac 25 mC18) s elucí 10 - 70% gradientem CH3CN v 0,1%TFA byl získán vhodný materiál (0,049 g) po lyofilizaci požadovaných frakcí. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (dd,
6,4, 4,4 Hz, 6H), 0,87 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 6H), 1,04-1,28 (m, 3H), 1,34-1,65 (m,
19H), 2,95 (br m, 2H), 3,15-3,40 (m, 14H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 2H), - 3,70-3,76 (br m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (br m, 2H), 5,10 (br m, 2H),
5,93 (s, 3H), 5,95 (s, 3H), 6,70-6,97 (m, 13H), 7,43-7,56 (br m, 3H), 8,2 (br s, 1H),
8,5 (brs, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 623 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C34H46N4O7 2,00 TFA: C, 53,65; H, 5,69; N, 6,58. Nalezeno: C, 53,66; H, 5,66;
N, 6,54.
• · · ·
391
Příklad 481 frans,řrans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(N,N-di(nhexvl)aminokarbonvlmethvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,80-0,95 (m, 6H), 1,0 (m, 2H), 1,07 (1,55, J=m Hz, 14H),
2.70 (d, J=13 Hz, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,20-3,60 (m, 9H), 3,64 (d, J=10 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,70 (d, 8H), 1,6,80-6,93 (m, 3H), 7,05 (2, 1H), 7,35 (d, J=10 Hz, 2H). Analýza: vypočteno pro C33H46N2O6 1,7 H2O: C, 66,35; H, 8,34; N, 4,69. Nalezeno: C, 66,32; H, 8,04; N, 4,52.
Příklad 482 řrarts.frans^-fM-Benzodioxan-e-vO^-H-fluorfenvO-l-řN-butvI-N-Omethvlfenvl)aminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 2H),
2,32 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,97 (t, J=7 Hz, 1H), 3,22 (d, J=14 Hz, 1H), 3,253.70 (m, 5H), 4,20 (m, 4H), 6,97 (d, J=2 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 2H). MS (DCI) m/e 547 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H35N2O5F · 1,2 H2O: C, 67,64; H, 6,63; N, 4,93. Nalezeno: C, 67,73; H, 6,37; N, 4,70.
Příklad 483 řrans,řrans-4-(1.3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-(((N-butyl-N-(3nitrobenzvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ (rotamer) 8,14 (2H, m), 8,05 (7,83) (1H, m), 7,60-7,30 (3H,
m), 7,13 (1H, m), 7,10-6,70 (5H, m), 5,94 (2H, m), 5,43 (5,33) (1H, d, J=12), 4,75 (1H, bd, J=15), 4,60-4,20 (2H, m), 4,10 (2H, m), 3,80 (3,76) (3H, s), 3,75-3,40 (3H, rn), 3,20-2,80 (2H, m), Ϊ,50 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,20-1,00 (2H, m), 0,91 (0,78) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 590 (M+H+). Analýza: vypočteno pro
C32H35N3O8 2,1 TFA: C, 52,44; H, 4,51; N, 5,07. Nalezeno: C, 52,25; H, 4,83;
N, 5,71.
• ·
392
Příklad 484 řrans,řrans-4-(1l2-Dihydrobenzofuran-5-vl)-2-(4-ethvlfenvl)-1-(((N-butvl-N-(3l4dimethoxvbenzvl)amino)karbonvl)methvl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H 5 (300MHz, CDCI3 ) δ (rotamer) 7,40 (2H, m), 7,30-7,10 (4H, m), 6,90-6,70 (3H, m),
6,48 (1H, m), 5,45 (1H, m), 4,65 (1H, d, J=15), 4,57 (2H, dt, J=9, 3), 4,40-4,00 (5H, m), 3,87 (3,85) (3H, s), 3,84 (1H, m), 3,83 (3,79) (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=10), 2,90 (1H, m), 2,64 (2H, q, J=8), 1,52 (1H, m), 1,31 (2H, m), 1,22 (3H, dt, J=9,
2), 1,07 (1H, m), 0,92 (0,78) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H+). Analýza:
vypočteno pro C36H44N2O6 · 1,35 TFA: C, 61,59; H, 6,06; N, 3,71. Nalezeno: C, 61,69; H, 6,04; N, 3,63.
Příklad 485 řrans,/fans-4-(1,3-Benzodioxol-5-vl)-2-(4-methoxvfenyl)-1-(((N-butvl-N-(415 heptvl)amino)karbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,71-1,04 (m, 11H), 1,07-1,35 (m, 6H), 1,73-1,53 (m, 4H), 2,79-3,25 (m, 5H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,78-3,89 (m, 1H), 3,79 (s,
3H), 5,92 (m, 2H), 6,74 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,85 (td, J=1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,02 (dd, J=1,7, 9,5 Hz, 1Ή), 7,36 (m, 2H). MS (C.l.) m/e 553 (M+H+).
Analýza: vypočteno pro C32H44N2O6: C, 69,54; H, 8,02; N, 5,07. Nalezeno: C,
69,31; H, 7,89; N, 5,06.
Příklad 486 trans, /rans-2-(4-Methvlcvklohexyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(Ν, Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována - jako amorfní látka. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,88 (3H, d, J = 7Hz), 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 0,96 (3H, t, J = 7Hz), 1,05 (1H, m), 1,22-1,40 (7H, m), 1,45-1,65 (6H, m),
1,67-1,84 (4H, m), 3,17-3,45 (6H, m), 3,70 (1H, brm), 3,82 (1H, dd, J = 9Hz, 15Hz),
3,86 <1H, d, J = 15Hz), 5,93 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2Hz,
8Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H44N2O5 0,25 CF3CO2H : C, 66,96; H, 8,43; N, 5,29. Nalezeno: C,
66,79; H, 8,60; N, 4,87.
393
Příklad 487 trans, frans-2-(2-Propylpentvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 (6H, m), 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,12-1,40 (13H, m), 1,42-1,68 (6H, m), 2,90 (1H, m), 3,14-3,30 (2H, m), 3,33 (4H, m), 3,72 (1H, brm), 3,90 (1H, brm), 5,93 (2H, dd, J = 2Hz, 4Hz), 6,73 (1H, d, J = 8Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DGI/NH3) m/e 517 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H48N2O5 0,35
CF3CO2H : C, 66,24; H, 8,76; N, 5,03. Nalezeno: C, 66,26; H, 8,82; N, 4,98.
Příklad 488 trans, trans-4-( 1,4-Benzodioxan-6-vl)-2-(4-fluorfenyl)-1 -(N, Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,83 (t, J=7 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H), 0,90-1,17 (m, 4H),
1,20-1,65 (m, 5H), 2,77d (13, 1H), 2,87 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 2,95-3,60 (m, 7H), 3,71 (d, J=9 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,91 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,97 (d, J=2 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7.Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H). MS (DCI) m/e 513 (M+H)+. Analýza:
vypočteno pro C29H37N2O5F 1,2C F3COOH: C, 58,07; H, 5,93; N, 4,31. Nalezeno: C, 57,94; H, 5,81; N, 4,56.
Příklad 489 trans, frans-2-(3-Methvlpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,N-dibutvlamino25 karbonvlmethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. *Η NMR (CDCI3, 300 MHz) δ0,83 (3H, t, J = 7Hz), 0,85 (3H, d,
- J= 7Hz), 0,91 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,05-1,22 (2H, m), 1,22-1,41 (7H, m), 1,73-1,68 (5H, m), 1,89 (1H, m), 2,94 (1H, t, J = 6Hz), 3,15-3,27 (3H, m),
3,29-3,60 (5H, m), 3,72 (1H, brd, J = 6Hz), 3,92 (1H, brd, J = 13,5Hz), 5,93 (2H, dd,
J = 2Hz, 4Hz), 6,73 (1H, d, J = 8Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5 ’
0,30 CF3CO2H: C, 65,70; H, 8,54; N, 5,36. Nalezeno: C, 65,93; H, 8,81; N, 4,84.
• · • ·
394
Příklad 490 trans, trans-2-(2-Ethylbutyl)-4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(N, Ndibutylaminokarbonylmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 (6H, m), 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,13-1,41 (13H, m), 1,43-1,72 (6H, m), 2,96 (1H, brm), 3,123,52 (6H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,86 (2H, m), 3,99 (1H, brm), 5,93 (2H, dd, J = 2Hz, 4Hz), 6,73 (1H, d, J = 8Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H44N2O5 · 0,45
CF3CO2H: C, 64,28; H, 8,30; N, 5,19. Nalezeno: C, 64,16; H, 8,38; N, 5,08.
Příklad 491 trans, frans-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(2-(N-isobutyl-N(butansulfonvlamino))ethvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 66 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,74 (d, 3H, J=7), 0,83 (d, 3H, J=7), 0,94 (t, 3H, J=7), 1,44 (hex, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,91 (d, 2H, J=8), 3,04 (dd, 2H, J=8,10), 3,1-3,6 (m, 5H),
3,78 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J=8), 6,89 (dd,
1H, J=2, 8), 7,01 (d, 1H, J=2), 7,22 (t, 1H, J=9), 7,39 (m, 2H). MS (ESI) m/e 579 (M+H)+.
Příklad 492 trans, frans-2-(4-Methoxv-3-fluorfenyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-[2-(N-propvl-N-[4ethvlpvrimidin-2-vl1amino)ethvllpvrrolidin-3-karboxvlová kyselina 25 1-Dimethylamino-1-penten-3-on, připravený způsobem popsaným v Syn.
Comm. 12 (1), 35 (1982), byl převeden na 2-amino-4-ethylpyrimidin s použitím guanidinu způsobem podle Chem. Ber. 97, 3397 (1964). Tato látka byla převedena , ,... pa 2-brom-4-ethyl-pyrimidin pomočí NaNC>2 a HBr s použitím způsobu podle Helv. Chim. Acta 75, 1629 (1992). Tento brompyrimidin byl podroben reakci s ethyl 2-(430 methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propylamino)propyl]-pyrrolidin-3karboxylátem, připraveným postupy podle příkladu 61B, s použitím postupu podle příkladu 418 a byla získána titulní sloučenina jako bílý prášek. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,83 (t, J=7Hz, 3H), 1,11 (t, J=7Hz, 3H), 1,45 (sextet, J=7Hz, 2H), 2,182,27 (m, 1H), 2,45 (q, J=7Hz, 2H), 2,80-2,97 (m, 3H), 3,40-3,75 (m, 7H), 3,83 (s,
3H), 5,95 (s, 2H), 6,25 (d, J=4Hz, 1H), 6,68 (d, J=8Hz, 1H), 6,79 (dd, J=2Hz, 8Hz, • ·
395
1H), 6,82 (t, J=9Hz, 1H), 6,92 (d, J=2Hz, 1H), 7,05 (d, J=9Hz, 1H), 7,15 (dd, J=2Hz,
12Hz, 1H), 8,10 (d, J=4Hz, 1H).
Příklad 493 trans,trans-4-ť\ ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methoxvfenvl)-1-((N-butyl-N-(3,4dimethvlfenvl)aminokarbonvl)methvl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (d, J=14,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=8,6, 9,7 Hz, 1H), 3,16 (t, J=9,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,43-3,61 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d,
J=9,8 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H). MS (C.l.) m/e 559(MH+). Analýza: vypočteno pro θ33Η38Ν2θβ·0,3Η2θ:
C, 70,27; H, 6,90; N, 4,97. Nalezeno: C, 70,24; H, 6,62; N, 4,58.
Příklad 494 trans, trans-2-(3-Methylpent-3-en-1-yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-ylj-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethvl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupem popsaným v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina a izolována jako amorfní látka, ί H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,92 (3H, t, J = 7Hz),
0,97 (3H, t, J = 7Hz), 1,22-1,40 (5H, m), 1,44-1,61 (8H, m), 1,82 (1H, brm), 2,02 (2H, m), 3,05-3,30 (4H, m), 3,3,8 (1H, m), 3,55 (1H, brm), 3,85 (2H, m), 4,12 (1H, brd, J = 15Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6Hz, 12Hz), 5,93 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8Hz),
6,78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 487 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C28H42N2O5 · 0,7 CF3CO2H : C, 62,34; H, 7,60; N,
4,95. Nalezeno: C, 62,49; H, 7,43; N, 4,73.
Příklad 495 i-(N-peny|arnjnokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 495A N-Fenylbromacetamid
K míchanému roztoku anilinu (7,40 mmol) v methylenchloridu (25 ml) o teplotě -50 °C byl přidán postupně N,N-diisopropylethylamin (1,58 ml, 8,14 mmol,
1,1 ekv.) a bromacetylbromid (0,72 ml, 7,40 mmol, 1 ekv.), tak, že teplota nepřekročila -40 °C. Po skončení přídavku byla odstraněna chladicí lázeň a reakční
396 směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po dalších 30 min míchání byla směs zředěna etherem (70 ml) a nalita do 1 N roztoku bisulfátu sodného. Byly rozděleny fáze a horní vrstva byla promyta postupně vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena (Na2SO4) a rozpouštědlo odpařeno na poloviční objem, načež vykrystaloval produkt. Odstraněním krystalů vakuovou filtrací byla získána titulní sloučenina.
Příklad 495B frans,frans-1-(N-Fenvlaminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol10 5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
S použitím postupů popsaných v příkladu 1 a sloučeniny získané podle příkladu 495A byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,8 (bs, 1H) 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,38 (4H, m), 7,11 (1H, tt, J=8&2Hz), 6,99 (1H,d,
J=2Hz), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 6,81 (1H, d, J=8Hz), 5,99 (1H, d, J=2Hz), 5,98 (1H, d, J=2Hz), 3,94 (1H, d, J=10Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd,
J=6, 5&3Hz), 3,42 (1H, dd, J=10&3Hz), 3,41 (1H, d, J=16Hz), 3,18 (1H, dd,
J=11&9Hz), 3,01 (1H, t, J=10Hz), 2,93 (1H, d, J=16Hz). MS (DCI, NH3) m/e 475 (M+H+)· Analýza: Vypočteno pro C27H26N2O6 1 H2O: C, 65,85, H, 5,73, N 5,69, Nalezeno: C, 65,95, H, 5,52, N, 5,38.
Příklad 496 /rans,/rans-1-(N-(2l3-Dimethvlfenvl)aminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,68 (1H, bs), 7,64 (d, J=8Hz), 7,38, (2H, d, J=8Hz), 7,09 (1H, t, J=8Hz), 6,97, (1H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, d, J=2Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&3Hz), 6,76 (1H, d, J=8Hz), 5,97 (1H, d, J=2Hz), 5,96 (1H, d, J=2Hz), 3,95 (1H, d, J=10Hz), 3,80 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,48 (1H, dd, .
J=10&3Hz), 3,44 (1H, d, J=16Hz), 3,18 (1H, dd, J=11&9Hz), 3,06 (1H, t, J=10Hz),
2,96 (1H, d, J=16Hz), 2,31 (3H, s), 2,16 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+)·
Analýza: Vypočteno pro C29H30N2O6 0,5 H2O: C, 68,09, H, 6,11, N, 5,48.
Nalezeno: C, 68,13, H, 5,91, N, 5,29.
·· ·
397
Příklad 497 frans,frans-1-(N-(2.4-Dimethvlfenvl)aminokarbonylmethvl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (1H, bs), 7,78 (d, J=8Hz), 7,38, (2H, d, J=8Hz), 6,99 (1H, m), 6,95, (1H, d, J=8Hz), 6,94 (1H, d, J=2Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&3Hz), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 5,97 (1H, d, J=2Hz), 5,96 (1H, d, J=2Hz),
3,92 (1H, d, J=10Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (1H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,43 (1H, dd, J=10&3Hz), 3,42 (1H, d, J=16Hz), 3,18 (1H, dd, J=11&9Hz), 3,04 (1H, t, J=10Hz),
2,95 (1H, d, J=16Hz), 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+).
Analýza: Vypočteno pro C29H30N2O6 · 0,75 H2O: C, 67,50, H, 6,15, N 5,43. Nalezeno: C, 67,42; H, 5,95; N, 5,13.
Příklad 498 frans,řrans-1-(N-(2,5-Dimethvlfenvl)aminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxyfenvl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,62(1 H, bs), 7,79(1H, bs), 7,38, (2H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 6,95, (1H, d, J=8Hz), 6,94 (1H, d, J=2Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 6,82 (1H, dd, J=8&3Hz), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 5,97 (2H, s), 3,92 (1H, d, J=10Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,48 (1H, dd, J=10&3Hz), 3,42 (1H, d,
J=16Hz), 3,18 (1H, dd, J=11&9Hz), 3,04 (1H, t, J=10Hz), 2,95 (1H, d, J=16Hz), 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+). Analýza: Vypočteno pro C29H30N2O6 0,5 H2O: C, 68,09; H, 6,11; N, 5,48. Nalezeno: C, 67,72; H,
5,89; N, 5,25.
Příklad 499 frans,frans-1-(N-(3,4-Dimethvlfenvl)aminokarbonvlmethyl)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1.3benzodioxol-5-vl)pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,73 (1H, bs), 7,38 (2H, bd, J=8Hz), 7,30, (1H, d, J=3Hz), 7,20 (1H, bs), 7,08, (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, bs), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 6,85 (1H, bs), 6,80 (1H, d, J=8Hz), 5,99 (1H, d, J=3Hz), 5,98 (1H, d, J=3Hz), 3,92 (1H, d, J=10Hz),
3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J=6, 5&3Hz), 3,48 (1H, dd, J=10&3Hz), 3,42 (1H, d,
J=16Hz), 3,18 (1H, dd, J=11&9Hz), 3,04 (1H,t, J=10Hz), 2,95 (1H, d, J=16Hz),
2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+)· Analýza: Vypočteno
398 pro C29H30N2O6 · 0,75 H2O: C, 67,50; H, 6,15; N 5,43. Nalezeno: C, 67,24; H, 5,94; N, 5,20.
Příklad 500 frans.frans-1-(N-(3,5-Dimethvlfenvl)aminokarbonvlmethvl)-2-(4-methoxvfenyl)-4-(1,3benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 1 byla připravena titulní sloučenina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,75 (1H, bs), 7,35, (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, s), 7,02 (1H, d, J=3Hz), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,80, (1H, d, J=8Hz), 6,76 (1H, bs), 5,99 (1H, d, J=3Hz), 5,98 (1H, d, J=3Hz), 3,92 (1H, d, J=10Hz), 3,79 (3H, s),
3,68 (1H, ddd, J=Q, 5&3Hz), 3,40 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=11&9Hz), 2,98 (1H, t, J=10Hz), 2,88 (1H, d, J=16Hz), 2,3 (6H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+). Analýza: Vypočteno pro C29H30N2O6 0,5 H2O: C, 68,09; H, 6,11; N 5,48. Nalezeno: C, 67,93; H, 6,01; N, 5,19.
Příklad 501 Alternativní příprava hydrochloridu (+)-řrans,frans-1-(NlN-Di-n-butvlaminokarbonvlmethyl)-2-(4methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxvlové kyseliny
Příklad 501A
N, N-Dibutyl bromacetamid
K roztoku bromacetylbromidu (72,3 ml, 830 mmol) v toluenu (500 ml), chlazenému na 0 °C, byl pomocí dělicí nálevky za udržování reakční teploty pod 10 °C přidán roztok dibutylaminu (280,0 ml, 1,66 mol) v toluenu (220 ml). Po skončení přídavku byla reakční směs 15 min míchána při 0 °C. Pomalu byl přiveden roztok 2,5% vodné H3PO4 (500 ml) a reakční směs byla za intenzivního míchání ' ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Roztok obsahuje hmotnostně 2,5% ' kyseliny fosforečné. Byly rozděleny vrstvy a organická fáze byla promyta vodou (500 ml) a zkoncentrována a poskytla bromacetamid jako roztok v toluenu.
Příklad 501B
5-(2-Nitrovinvl)-1,3-benzodioxol
K piperonalu (15,55 kg, 103,5 mol) byl za mechanického míchání a pod dusíkem postupně přidán acetát amonný (13,4 kg, 173,8 mol), kyselina octová (45,2 kg) a nitromethan (18,4 kg, 301,4 mol). Směs byla ohřátá na 70 °C. Po asi 30 min 9 9 9 « » 9 9 9 ··· ··«
399 začal krystalizovat žlutý produkt. Reakční teplota byla zvýšena na 80 °C a směs byla míchána asi 10 h, dokud zbývalo minimum piperonalu. Poněkud hustá reakční směs byla ochlazena na 10 °C a zfiltrována. Sraženina byla promyta kyselinou octovou (2 x 8 kg) a pak vodou (2 x 90 kg). Produkt byl sušen pod proudem dusíku a pak 2 dny při 50 °C ve vakuové sušárně a bylo získáno 15,94 kg (80%) titulní sloučeniny jako jasně žlutá pevná látka.
Příklad 501C 4-Methoxvbenzovlacetát
K terc.amylátu draselnému (25 hm. %, 50,8 kg, 99,26 mol) v toluenu (15,2 kg), chlazenému na 5 °C, byla za mechanického míchání a pod dusíkem během 1 h přidána směs 4-methoxyacetofenonu (6,755 kg, 44,98 mol) a diethylkarbonátu (6,40 kg, 54,18 mol) v toluenu za udržování teploty pod 10 °C. Reakční směs byla 8 h zahřívána na 60 °C, dokud nebyl pomocí HPLC detekován žádný 415 methoxyacetofenon. Směs byla ochlazena na 20 °C a během 30 min mpřidána ke směsi kyseliny octové (8 kg) a vody (90 kg) za udržování teploty na <20 °C. Byly rozděleny vrstvy a organická vrstva byla promyta 5% roztokem bikarbonátu sodného (41 kg) a zkoncentrována na 14,65 kg. Během destilace se teplota udržuje pod 50 °C. Žlutý koncentrát produktu byl analyzován pomocí HPLC proti vnějšímu standardu a byl zjištěn výtěžek 9,40 kg (94%).
Příklad 501D
Ethyl 2-(4-methoxybenzovl)-4-nitromethvl-3-(1,3-benzodioxol-5-yl) butyrát
Ke sloučenině získané podle příkladu 501B (7,5 kg, 37,9 mol), suspendované v THF (56 kg) za mechanického míchání pod dusíkem byla přidána sloučenina získaná podle příkladu C (8,4 kg, 37,9 mol). Směs byla ochlazena na 17 °C, byl přidán ethoxid sodný (6,4 g, 0,095 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 30
---------- min. Po asi 15 min byl nitrostyren úplně rozpuštěn. Byl přidán ethoxid sodný (6,4 g,
0,095 mol) a směs byla míchána při 25 °C, dokud HPLC neukázala méně než 1 plošné % zbylého ketoesteru. Reakční směs byla zkoncentrována na 32,2 kg, které byly analýzou HPLC jako -14,9 kg (95%).
Příklad 501E
Ethyl cis, c/s-2-(4-methoxvfenyl)-4-(113-benzodioxol-5-vl) pyrrolidin-3-karboxylát
Raneyův nikl (20,0 g), z něhož byla dekantována voda, byl předložen do míchaného hydrogenátoru vybaveného termočlánkem. Postupně byl přidán THF • ·
···· ·· ·
400 (20 ml), surová sloučenina získaná podle příkladu 501D (40,82 g, 0,0482 mol) a kyselina octová (2,75 ml, 0,0482 mol). Směs byla udržována ve vodíkové atmosféře 414 kPa (60 psi), dokud se dramaticky nezpomalil příjem vodíku. Byla přidána TFA a směs byla hydrogenována při 1,38 MPa (200 psi), dokud HPLC neukazovala žádný zbytkový imin a <2 plošných % nitronu. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt 100 ml methanolu. Filtrát byl analyzován pomocí HPLC a byl zjištěn výtěžek 13,3 g (výtěžek 75%) cis, cis-pyrrolidinové sloučeniny. Filtrát byl zkoncentrován a promyt dalším THF (200 ml) na konečný objem 100 ml. Směs byla neutralizována 2 N roztokem NaOH (50 ml), zředěna vodou (200 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x
100 ml). Spojené téměř bezbarvé ethylacetátové vrstvy byly analyzovány pomocí
HPLC proti vnějšímu standardu jako 13,0 g (73%) titulní sloučeniny.
Příklad 501F
Ethyl trans, řrans-2-(4-methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl) pyrrolidin-3-karboxylát
Roztok sloučeniny získané podle příkladu 501E (38,1 g, 0,103 mol) byl promyt ethanolem (200 ml) na konečný objem 100 ml a byl přidán ethoxid sodný (3,40 g, 0,050 mol). Směs byla vyhřátá na 75 °C. Jakmile HPLC ukazovala <3% zbylého cis,cis isomerů, byla směs ochlazena na teplotu místnosti. Produkt byl analyzován pomocí HPLC proti vnějšímu standardu a bylo zjištěno, že obsahuje
34,4 g (výtěžek 90%) titulní sloučeniny. Roztok surové sloučeniny byl zkoncentrován a zbytek vyjmut do isopropylacetátu (400 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 150 ml) a pak extrahována 0,25 M roztokem kyseliny fosforečné (2 x 400 ml). Spojené fosfátové vrstvy byly míchány s ethylacetátem (200 ml) a neutralizovány na pH 7 pevným bikarbonátem sodným (21 g). Organická vrstva byla oddělena a bylo zjištěno, že obsahuje 32,9 g (87%) titulní sloučeniny.
Příklad 501G ______. Ethyl (2R.3R, 4S)-(+)-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl) pyrrolidin-3-------karboxylát, (S)-(+) mandelát
Roztok získaný podle příkladu 501F byl promyt acetonitrilem (100 ml) na konečný objem 50 ml. Byla přidána kyselina (S)-(+)-mandlová (2,06 g, 0,0136 mmol) a ponechána rozpustit. Směs byla naočkována produktem a míchána při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a míchána po dobu 5 h. Produkt byl zfiltrován a sušen po dobu 1 dne při 50 °C ve vakuové sušárně s proplachováním dusíkem a poskytl 5,65 g (40%) titulní sloučeniny.
Čistotu produktu je možno stanovit pomocí chirální HPLC s použitím Chiralpak AS, • ·
401 isokratické eluce směsí 95:5:0,05 hexan-ethanol-diethylamin; s průtokem -1 ml/min.; UV detekcí při 227 nm. Retenční doby: (+)-enantiomer: 15,5 min.; (-)enantiomer: 21,0 min.
Příklad 501H (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Sloučenina získaná podle příkladu 501G (20,0 g, 0,0383 mol) byla suspendována v ethylacetátu (150 ml) a 5% roztoku bikarbonátu sodného (150 ml).
Směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud se nerozpustila sůl a neustal vývin oxidu uhličitého. Organická vrstva byla oddělena a zkoncentrována. Zbytek byl promyt acetonitrilem (200 ml) na konečný objem 100 ml a ochlazen na 10 °C. Byl přidán diisopropylethylamin (11,8 ml, 0,0574 mol) a sloučenina získaná podle příkladu A (10,5 g, 0,0421 mol) a směs byla míchána po dobu 12 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla zkoncentrována a promyta ethanolem (200 ml) na konečný objem 100 ml. Byl přidán roztok hydroxidu sodného (40%, 20 ml, 0,200 mol) a směs byla po dobu 4 h zahřívána na 60 °C, dokud HPLC neukázala žádnou zbylou výchozí látku. Reakční směs byla nalita do vody (400 ml) a promyta hexany (2 x 50 ml). Vodná vrstva byla promyta hexanem (2 x 20 ml). Míchaná směs vodné vrstvy a ethylacetátu (400 ml) byla neutralizována na pH 5 koncentrovanou HCl (12 ml). Organická vrstva byla oddělena a bylo zjištěno, že obsahuje 18,3 g (výtěžek 94%) titulní sloučeniny.
Příklad 5011 (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina hydrochlorid ______ _______K roztoku sloučeniny pod Ie. příkladu .50.1JHy.ethyJagetátU-O teplotějiiístno-Sli- ...
v mechanicky míchané nádobě, vybavené termočlánkem, bylo přidán o39,4 ml 1 N
HCl v ethanolu (0,0394 mol) Vzniklý roztok byl zfiltrován k odstranění cizorodých látek, zkoncentrován ve vakuu a promyt ethylacetátem (400 ml). V průběhu odstraňování rozpouštědla byl roztok opakovaně naočkováván, dokud nebyla zahájena krystalizace. Směs byla zkoncentrována na objem 100 ml a produkt byl zfiltrován a promyt ethylacetátem (25 ml). Vzniklá bílá pevná látka byla sušena ve vakuové sušárně při 50 °C pod proudem dusíku a poskytla 17,6 g (90%) titulní sloučeniny.
• ·· · ·· · ·· · · • · · • 9 '9 9
9 9 9
9 9 9 •99 • 99 9 9
402
Příklad 502 trans, řrans-2-(2-Methvlpentvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina 5
Příklad 502A (±)-Ethyl 3-methylhexanoát
K suspenzi 60% hydridu sodného (2,26g, 57 mmol) v 10ml hexanů a 100 ml diethyletheru byl přidán triethylfosfonoacetát (10,3 ml, 52 mmol). Jakmile ustal vývin plynu, byl přidán 2-pentanon (6,0 ml, 64 mmol). Po 3 h při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna vodou a rozdělena do etheru. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu a bylo přidáno 10% palladium na uhlí (6,0 g). Nádoba byla natlakována 4 atm vodíku a 3 h třepána při teplotě místnosti. Reakční směs byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku; bylo získáno 3,0 g titulní sloučeniny.
Příklad 502B (±)-Ethyl 5-methyl-3-oxooktanoát
K roztoku ethyl 3-methylhexanoátu v 150ml ethanolu byl přidán hydroxid sodný (2,3 g, 57,6 mmol). Po 48 h při teplotě místnosti bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl rozpuštěn v 150 ml vody. Roztok byl promyt etherem, pak okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a promyt methylenchloridem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku; bylo získáno 2,7 g odpovídající kyseliny, z níž bylo připraveno 3,9 g titulní sloučeniny způsobem podle Bram a Vilkas, Bul. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).
Příklad 502C trans, frans-2-(2-Methvlpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1 a s náhradou ethyl (4methoxybenzoyl)acetátu ethyl-5-methyl-3-oxooktanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizaci ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN.
Pozn.: Multiplicita signálů v arylové oblasti NMR spektra odráží směs diastereomerů 1:1 na alkylovém řetězci. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,8-1,0 (m, 12H), 1,2-1,4 ·«»· ·· 0«
J * · · • 0 0 « ·· · 0 0 0
403 (m, 7H), 1,45-1,6 (m, 6H), 1,6-1,74 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 5H), 3,673,78 (m, 1H), 3,8-3,91 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,93 (d, J=1,5 Hz,
2H), 6,73 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd,
J=3,9, 1,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro
C28H44N2O5*1,0TFA«0,5 H2O: C, 58,91; H, 7,58; N, 4,58. Nalezeno: C, 58,91;
H, 7,58; N, 4,45.
Příklad 503 trans, tra/7s-2-(2,2-Dimethylpentvl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N,N10 dibutvlaminokarbonylmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-3,3-dimethylhexanoát obecným postupem popsaným v Cahiez eř a/.,
Tetrahedron Lett., 31. 7425 (1990). Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-3,3-dimethylhexanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizací ze zředěné vodné směsi
TFA/CH3CN. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,80-0,99 (m, 15H), 1,10-1,37 (m, 8H),
I, 43-1,58 (m, 4H), 1,77-1,97 (m, 2H), 3,48-3,12 (m, 5H), 3,60-3,69 (m, 1H), 3,753,86 (m, 1H), 3,95-4,16 (m, 2H), 4,28-4,4 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J=7,8 Hz,
1H), 6,8 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J=1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H46N2O5*1,05 TFA: C, 60,01; H, 7,62; N,
4,50. Nalezeno: C, 60,21; H, 7,37; N, 4,33.
Příklad 504 frans.frar7s-2-(2-(1,3-Dioxo-2-vl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 504A
Ethyl 5-(1.3-dioxolyl)-3-oxopentanoát
Titulní sloučenina byla syntetizována z ethylacetoacetátu a 2-brommethyl- ~ ~ ~
1,3-dioxanu postupem popsaným v Huckin a Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971).
Hydrid sodný, 4,97 g (0,124 mol), jako 60% disperze v minerálním oleji, byl navážen do baňky 250 ml, do níž bylo přímo přidáno 80 ml tetrahydrofuranu. Baňka byla utěsněna sépiovým uzávěrem, propláchnuta dusíkem a chlazena v ledové lázni. K uvedené míchané suspenzi bylo po kapkách přidáno 15,0 ml (0,118 mol) ethylacetoacetátu. Po ukončení přídavku byla vzniklá směs míchána dalších 10 min při 0 °C. Ke směsi pak bylo po kapkách přidáno 48,4 ml (0,121 mol) n-butyllithia ve formě 2,50 M roztoku v hexanu. Vzniklý oranžově zbarvený roztok byl míchán po ·»· · • · ·· ·» • · · • · · ··· *·· * ·
404 dobu 10 min, načež bylo v jedné dávce přidáno 13,5 ml (0,130. mol) brommethyl-1,3dioxanu. Reakční směs byla pak ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu dalších 120 min, načež byla zředěna pomalým přídavkem 9,8 ml (cca 0,12 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dvoufázová směs byla nalita do 50 ml vody a extrahována 150 ml ethyletheru. Vodná vrstva byla důkladně extrahována dalším ethyletherem. Etherové extrakty byly spojeny, promyty 2x50 ml nasycené solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku na hnědý olejovitý zbytek. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 20% ether/hexan a poskytl 5,40 g (20%) β-ketoesteru jako světle žlutý olej.
Příklad 504C trans,frans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-vl)ethvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 15 Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-( 1,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem byla získána titulní sloučenina. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,52 (sextet, J = 7,9 Hz, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz, 2H), 3,30 (dd, J = 9,0 Hz, 18,0 Hz, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,79 (dd, J =
3,6 Hz, 6,9 Hz, 1H), 3,83-3,88 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 4,8 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (q, J =
9,6 Hz, 2H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,87 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/e 505. Analýza: vypočteno pro C27H4qN2O7-1,2 TFA: C, 55,05; H, 6,47; N, 4,37. Nalezeno: C, 55,12; H, 6,44; N, 4,27.
Příklad 505 trans, frans-2-(2-(2-Tetrahvdro-2/-/-pyran)ethvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 505A
Ethvl-5-(2-tetrahvdro-2/7-pyran)-3-oxopentanoát
Postupem popsaným v Huckin a Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971), byla připravena titulní sloučenina z ethylacetoacetátu a 2-(brommethyl)tetrahydro-2/7pyranu jako světle žlutý olej.
·· • 00 • 0 • · •00 • ···· 0 • ·
405
Příklad 505B trans, frans-2-(2-(2-Tetrahvdro-2H-pyran)ethvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(Ν,Νdibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-(2-tetrahydro-2/-/-pyran)-2-oxopentanoátem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. NMR (CDCI3, 300 MHz) jako směs dvou diastereoisomerů: δ
0,89 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 10H), 1,42-1,66 (m, 18H), 1,71 (brm, 2H), 1,85 (brm, 2H),
1,96-2,23 (brm, 4H), 3,10-3,29 (m. 8H), 3,29-3,52 (m, 6H), 3,54-3,81 (m, 6H), 4,01 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,12-4,25 (m, 4H), 4,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 5,94 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,81 (s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/e 517. Analýza: vypočteno pro θ29Η44Ν2θθ·1,4 TFA: C,
56,48; H, 6,77; N, 4,14. Nalezeno: C, 56,46; H, 6,99; N, 3,83.
Příklad 506 trans, frans-2-(2,2,4-Trimethyl-3-pentenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 506A
Methyl 3,3,5-trimethyl-4-hexenoát
K suspenzi isopropyltrifenylfosfoniumjodidu (20,5 g, 47 mmol) v 200ml tetrahydrofuranu bylo přidáno n-butyllithium (27 ml 1,6M roztoku v hexanu, 43 mmol) a roztok byl krátce ohřát na 0°C. Po opětném ochlazení byl přidán roztok methyl-3,3-dimethyl-4-oxobutenoátu (5,7 g, 40 mmol), připravený postupem popsaným v Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986), v 10ml tetrahydrofuranu a reakční směs byla 30 min ohřívána na 0 °C. Reakční směs byla zředěna zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rozdělena ethylacetátem.
— Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí 10% ethylacetátem v hexanech a poskytl 2,1 g (30%) titulní sloučeniny.
• ·
406
Příklad 506B trans, /rar?s-2-(2,2,4-Trimethvl-3-pentenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vh-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexánoátu methyl-3,3,5-trimethyl-4-hexenoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizaci ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,24-1,37 (m, 4H), 1,46-1,59 (m, 4H), 1,61 (d, J=1,2 Hz, 3H), 1,69 (d, J=1,2 Hz, 3H), 2,04-2,11 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,67-3,82 (m, 2H), 3,9510 4,08 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,37-4,47 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d,
J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=1,2 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 515 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H46N2Os*1,05 TFA: C, 60,77; H, 7,48; N, 4,42. Nalezeno: C, 60,83; H, 7,20; N, 4,43.
Příklad 507 trans, trans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-vl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 507A
Methyl 3,3-dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanoát
Methyl 3,3-dimethyl-4-oxobutanoát (10 g, 70 mmol), připravený postupem popsaným v Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986), byl rozpuštěn v 40ml benzenu, načež byl přidán ethylenglykol (20ml) a monohydrát kyseliny ptoluensulfonové (1,3 g). Reakční směs byla 1 h refluxována s azeotropickým odstraňováním vody. Reakční směs byla nalita do 200 ml etheru, promyta nasyceným bikarbonátem sodným, vodou a solankou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku; bylo získáno 12,4 g (94%) titulní sloučeniny. ’ ' ' ' — — =— ·
Příklad 507B trans, trans-2-(2.2.-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-vl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N.N-dibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 a s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu methyl-3,3-dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanoátem byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizaci ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82-1,00 (m, 12H), 1,24-1,40 (m, 4H), 1,43-1,64 (m, • · • · • ·
407
5H), 1,76-1,84 (m, 1H), 2,93-3,00 (m, 1H), 3,15-3,47 (m, 6H), 3,60-3,70 (m, 3H), 3,74-3,95 (m, 5H), 4,48 (s, 1H), 5,94 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,83 (dd,
J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J=1,2 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+
Analýza: vypočteno pro C29H44N2O7 ·1,1 TFA‘0,2 H2O: C, 56,63; H, 6,93; N,
4,23. Nalezeno: C, 56,60; H, 6,96; N, 4,25.
Příklad 508 trans, trans-2-{2-( 1,3-Dioxo-2-vl)ethyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-vl)-1 -[ÍA/-4-heptyl-A/-(2methvl-3-fluorfenvl)1aminokarbonvlmethvl1-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 508A
4-Heptanol
K ledem chlazenému roztoku 1,14 g (10,0 mmol) 4-heptanonu ve 20 ml diethyletheru bylo po částech přidáno 370 mg (10,0 mmol) L1AIH4, aby byl reflux etheru udržován na minimu. Po 45 min byla reakční směs zředěna postupným přikapáváním 0,4 mi H2O, 0,4 ml 15% (w/v) NaOH(ag) a 1,2 ml H2O. Po dalších 45 min míchání byl přidáván MgSO4, dokud nebyly soli sypké, a pak byla reakční směs zfiltrována. Soli byly promyty diethyletherem (3x5 ml) a pak byly filtráty zkoncentrovány na bezbarvý olej. Výtěžek 1,16 g (100%).
Příklad 508B
4-Methansulfonyloxyheptan
K ledem chlazenému roztoku 834 mg (7,19 mmol) 4-heptanolu ve 35 ml CH2CI2 bylo přidáno 1,5 ml triethylaminu. Poté bylo během 1 min po kapkách přidáno 0,7 ml (9 mmol) methansulfonylchloridu. Směs byla 30 min míchána při 0 °C, pak extrahována H2O (1x15 ml), 5% NH4OH (2x15 ml), 1M HCl (2 x 15 ml) a solankou (1 x 15 ml), vysušena nad MgSC>4, zfiltrována a zkoncentrována na olej.
-----------Výtěžek 1.31 g (94%). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,96 (t, 6. J = 9). 1,43 (m, 4),
1,64 (m, 4), 3,00 (s, 3), 4,73 (kvintet, 1 J = 5).
Příklad 508C 4-Fluor-3-methylanilin
K roztoku 20 g (129 mmol) 2-fluor-5-nitrotoluenu ve 400 ml ethanolu byly přidány 2 g 10% Pd-C. Směs byla třepána pod tlakem 310,5 kPa (45 P.S.I.) H2, dokud neustal příjem vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt ethanolem a pak byly spojené filtráty zkoncentrovány na 15,2 g (94%) bezbarvého oleje.
408
Příklad 508D
A/-Heptyl-4-fluor-3-methylanilin
K roztoku 4,10 g (3,28 mmol) 4-fluor-3-methylanilinu v 30 ml acetonitrilu bylo 5 přidáno 7,64 g (3,93 mmol) 4-methansulfonyloxyheptanu a 3,4 g (4,1 mmol)
NaHCO3(s). Směs byla míchána 24 h k refluxu, pak nalita do 150 ml H2O a extrahována diethyletherem (2 x 30 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1 x 30 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí
97,5: 2,5 hexany: ethylacetát a poskytl 2,56 g (35%) bledě žlutého oleje.
Příklad 508E
A/,/V-(4-Heptvl)-(4-fluor-3-methvl)fenylbromacetamid K ledem chlazenému roztoku 4,88 g (21,9 mmol) N-(4-heptyl)-4-fluor-315 methylanilinu a 4,9 ml (61 mmol) pyridinu ve 100 ml toluenu byl přidán roztok 4,90 ml (56,2 mmol) bromacetylbromidu v 7 ml toluenu. Roztok byl míchán po dobu 24 h s postupným ohříváním na 25 °C a pak extrahován 1M HCl (1 x 100 ml). Vodná vrstva byla zpětně extrahována diethyletherem (1 x 50 ml), pak byly spojené organické vrstvy promyty H2O (2 x 50 ml), nasyceným NaHCO3(ag) (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu na olej. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 90:10 hexany:ethylacetát a poskytl 7,48 g (99%) světle žlutého oleje. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,94 (t, 6, J = 5), 1,33 (m, 4), 1,43 (m, 4), 2,30 (s, 1,5), 2,31 (s, 1,5), 3,54 (s, 2), 4,72 (kvintet, 1, J= 5), 6,96-7,04 (m, 2), 7,07(d, 1, J = 7).
Příklad 508F řrans,řrans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-vl)ethvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[f/\/-4-heptvl-A/-(2- methvl-3-fluorfenvl)1aminokarbonvlmethvn-Pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-(1,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem a Ν,Ν-dibutylbromacetamidu N,N-(4heptyl)-(4-fluor-3-methyl)fenylbromacetamidem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,93 (brt, 6H), 1,23-1,47 (m, 8H), 1,672,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,52-3,67 (brrn, 2H), 3,73 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81-4,02 (m, 6H), 4,13 (brrn, 1H), 4,72 (kvintet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,86 (t,
J = 4,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) • ·
409 (M+H)+ při m/e 599. Analýza: vypočteno pro C33H43N2O7FO.8 TFA: C, 60,24; H,
6,40; N, 4,06. Nalezeno: C, 60,21; H, 6,14; N, 3,86.
Příklad 509 frans,frans-2-(2-(1.3-Dioxol-2-vl)ethyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-(N.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502, s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-5-(1,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,93 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,90 (m, 2H),
2,09 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 8,4 Hz, 8,4 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 3,25-3,42 (m, 1H), 3,73 (q, J = 10,5 Hz, 1H), 3,78-3,94 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,96 (dd, J = 5,1 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 3,0 Hz, 6,3 Hz, 2H), 4,33 (m, 3H), 4,87 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/e 535. Analýza: vypočteno pro C28H42N2O8*1,05 TFA: C, 55,25; H,
6,63; N, 4,28. Nalezeno: C, 55,39; H, 6,66; N, 4,26.
Příklad 510 frans, frans-2-((2-Methoxvfenoxv)-methvl)-4-(1l3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N20 dibutvlaminokarbonvlmethyl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou 3-methylhexanové kyseliny omethoxyfenoxyoctovou kyselinou byla připravena výše uvedená sloučenina jako amorfní látka. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 0,90 (t, J=7Hz,
3H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,40-1,55 (m, 4H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,28-3,55 (m, 4H),
3,58-3,68 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (d, J=14Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,23-4,33 (m, 1H),5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1H), 6,82-6,95 (m, 5H),
7,03 (s, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/e 541. Analýza: vypočteno pro C30H40N2O7: C, 66,65; H, 7,46; N, 5,18. Nalezeno: C, 66,37; H, 7,61; N, 5,09......410
Příklad 511 f2S,3R4S)-2-(2,2-Dimethvlpentvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methvlfenvl))aminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 511A trans, frans-N-ferc.-Butoxvkarbonyl-2-(2,2-dimethvlpentvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ethyl-řrans, řrans-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylát (2,5 g, 6,9 mmol), připravený podle příkladu 503, byl rozpuštěn v 50 ml methylenchloridu a byl přidán di-řerc.butyldikarbonát (1,5 g). Po míchání přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 10% ethylacetát/hexany a byl získán ethylester titulní sloučeniny (2,8 g) jako bezbarvý olej. Ester byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu s následným přídavkem hydroxidu sodného (10 ml 5M vodného roztoku). Po 20 h míchání při teplotě místnosti bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 150 ml vody a okyselen koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Směs byla extrahována chloroformem (3X50 ml) a organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina (2,4 g) jako bílá pěna.
Příklad 511B
Methyl-frans, frans-2-(2.2-dimethvlpentvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methvlfenvl))aminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlát: Jako jediný enantiomer
Produkt z příkladu 510A (1,97 g, 4,5 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml THF a chlazen na 0°C, načež byl přidán DMF (0,017 ml, 5%) a oxalylchlorid (0,437 ml,
5,00 mmol). Po 1 h bylo při 0°C v proudu dusíku odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v 5 ml benzene a odpařen. Ve zvláštní baňce byl (S)-4-benzyl-230 oxazolidinon (1,2 g, 6,8 mmol) rozpuštěn ve 30 ml THF s následným přídavkem nbutyllithia (4,0 ml 1,6M roztoku v hexanech) při 0°C a suspenze byla míchána po dobu 15 min. Chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve 20 ml THF a ochlazen na 0°C s následným přikapáváním suspenze lithiumoxazolidu pomocí kanyly. Po 30 min byla reakční směs rozdělena mezi ether a nasycený bikarbonát. Organická fáze byla promyta vodou a pak solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn
411 rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 15% ethylacetát/hexany a byl získán nežádoucí diastereomer (1,17 g, 43%), pak byl elucí směsí 20% ethylacetát/hexany získán požadovaný diastereomer (1,04 g, 38%).
Požadovaný diastereomer N-acyloxazolidinonu (0,84 g, 1,42 mmol) byl rozpuštěn v 2,5 ml dichlormethanu a bylo přidáno 2,5 ml trifluoroctové kyseliny. Po 30 min byl v proudu dusíku odstraněn těkavý podíl a zbytek byl dvakrát rozpuštěn v 5 ml toluenu a odpařen za sníženého tlaku.
Sůl s TFA byl míchána se 4 ml acetonitrilu, načež byl přidán diisopropylethylamin (1,0 ml, 5,7 mmol) a N-4-heptyl-N-(4-fluor-3methylfenyl)bromacetamid (589 mg, 1,7 mmol) jako roztok ve 2 ml acetonitrilu. Po 21 h byla reakční směs ohřívána po dobu 3,5 h na 50 °C. Reakční směs byla ochlazeno, rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 20-30% ethylacetát/hexany a poskytl 0,939 g amidu jako bezbarvý olej.
Výše uvedený amid (200 mg, 0,26 mmol) byl rozpuštěn ve 2,0 ml THF a 0,7 ml vody. Při 0 °C byl přidán pevný monohydrát hydroxidu lithného (22 mg, 0,53 mmol) a pak 30% peroxid vodíku (0,050 ml, 0,55 mmol). Po 1 h byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti. Po další hodině byla reakční směs rozdělena mezi 1:1 ethylacetát:hexany a vodu, bylo přidáno 0,15 g thiosíranu sodného a směs byla důkladně rozmíchána. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový zbytek byl rozpuštěn ve 2 ml etheru a 1 ml methanolu. Po kapkách byl přidáván roztok (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanech, dokud nezůstávalo žluté zbarvení. Reakční směs byla zředěna 2 kapkami ledové kyseliny octové a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii na 10 g silikagelu s elucí směsí 15-20% ethyl acetát/hexany a poskytl 70 mg titulní sloučeniny jako krystalické látky (t.t. 137,5°C).
Příklad 511C (2S,3R,4S)-trans, frans-2-(2,2-Dimethvlpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N-4heptvl-N-(4-fluor-3-methvlfenvl))aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlát
Produkt z příkladu 51 OB (65 mg, 0,10 mmol) byl rozpuštěn v 1,0 ml methanolu a byl přidán hydroxid sodný (0,1 ml 5M vodného roztoku). Po 2 h byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 6 h byla reakční směs ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a okyselen koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Vodný roztok byl promyt chloroformem
412 (3X5ml), který pak byl promyt solankou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Titulní sloučenina byla izolována lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,78-0,95 (m, 15H), 1,04-1,46 (m, 12H), 1,76-2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,23-3,33 (m, 1H), 3,475 3,58 (m, 1H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,73 (m, 1H),
5,94 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,82-6,93 (m, 2H), 6,96-7,14 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 597 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C35H49N2FO5 ·0,05Η2θ •0.8TFA: C, 63,81; H, 7,30; N, 4,07. Nalezeno: C, 63,84; H, 7,18; N, 3,94. [a]^1 =+46° (c 2,7 g/l, CHCI3)
Příklad 512 trans, trans-2-(2-(2-Oxopvrrolidin-1-vl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 512A
2-Oxopyrrolidin-1 -ylpropionová kyselina
K míchanému roztoku 5,0 ml (40,5 mmol) 2-oxopyrrolidin-1-ylpropionitrilu v 15 ml dioxanu bylo přidáno 8,1 ml kyseliny chlorovodíkové jako 6,0 M vodného roztoku. Vzniklá směs pak byla přes noc refluxována při 110 °C. Reakční směs byla pak ponechána zchladnout na teplotu místnosti a extrahována třikrát methylenchloridem. Extrakty byly spojeny a promyty jednou nasyceným roztokem solanky, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku a poskytly 1,60 g (25%) kyseliny jako hnědý olej.
Příklad 512B
Ethvl-5-(2-oxopyrrolidin-1-vl)-3-oxopentanoát
-------------,.. -Titulní--sloučenina-_b-y.la·- připravena , z výše uvedenéí kyseliny upravenou metodou podle Bram a Vilkas, Bul. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).
Příklad 512C trans, frans-2-(2-(2-Oxopvrrolidin-1-yl)ethvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl 3-methylhexanoátu ethyl-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-3-oxopentanoátem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5
9 9 9
413
Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,44-1,60 (m ,4H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,38 (td, J = 4,2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 2,47-2,61 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 3H), 3,52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,38 (brs, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8
Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/e 516. Analýza: vypočteno pro C28H41N3O6-1.4 TFA: C, 54,78; H, 6,33; N, 6,22. Nalezeno: C, 54,69; H, 6,33; N, 6,14.
Příklad 513 řrans,frans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-vl)ethvl)-4-(7-methoxv-1.3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptvl-N-(4-fluor-3-methvlfenvl))aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu 15 ethyl-5-(1,3-dioxolyl)-2-oxopentanoátem, N,N-dibutylbromacetamidu N-4-heptyl-N(4-fluor-3-methylfenyl)bromacetamidem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,93 (br t, 6H), 1,23-1,47 (m, 8H), 1,67-2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,60-4,03 (m, 8H), 3,88 (s, 3H), 4,21 (brs, 1H), 4,72 (kvintet, J = 6,6 Hz, 1H), 4,86 (t,
J = 3,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/e 629. Analýza: vypočteno pro C34H45N2O8F-1.0 TFA: C, 58,21; H, 6,24; N, 3,77. Nalezeno: C, 58,11; H, 6,11; N, 3,58.
Příklad 514 trans, trans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(N, Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 502/^ňáhradbmetfiýí^mětí^lTěxáňóálu·-· ethyl-5-methyl-3-oxooktanoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,81 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,38 (m, 8H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,84-2,00 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 6,9 Hz, 10,0 Hz, 2H), 3,30-3,42 (m, 3H), 3,72 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,02 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 16,8 Hz,
1H), 4,41 (brm, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
• ·
414
MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/e 533. Analýza: vypočteno pro C30H48N2O6-0.9 TFA:
C, 60,12; H, 7,76; N, 4,41. Nalezeno: C, 60,18; H, 7,62; N, 4,33.
Příklad 515 trans, trans-2-(212-Dimethvlpentvl)-4-(2,3-dihvdro-benzofuran-5-yl)-1-(N.Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu ethyl-3,3-dimethylhexanoátem a piperonalu 2,3-dihydro-benzofuran-5karbaldehydem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací s
CH3CN/TFA/H2O. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,83 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,09-1,39 (m, 8H), 1,44-1,59 (m, 4H), 1,88 (dd, J=15,0, 7,2 Hz, 1H), 2,00 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,18 (t, J=9,0 Hz, 2H), 3,27-3,38 (m, 3H), 3,65-3,95 (m, 2H), 4,05 (q, J=10,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 4,55 (t, J=9,0 Hz, 2H), 6,70 (d,
J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (brs, 1H). MS (DCI/NH3) při m/e
501 (M+H)+. Anal. vypočteno pro θ3θΗ48Ν2θ4·1,05 TFA: C, 62,14; H, 7,97; N, 4,51. Nalezeno: C, 62,19; H, 8,00; N, 4,43.
Příklad 516 frans,frans-2-(2.21-Dimethvl-2-(1,3-dioxolan-2-vl)ethvl)-4-(1-methoxy-1.3benzodioxol-5-vl)-1-(N,N-dibutylaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu methyl-3,3-dimethyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)propanoátem a piperonalu 625 methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací s CH3CN/TFA/H2O. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J-7,2 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,31 (sextet, J=7,2 Hz, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,93 (dd, J=15,9, 6,0 Hz, 1H), 2,13 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H),
3,26-3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,75-3,86 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 3H),
4,00-4,11 (m, 1H), 4,23 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,37-4,48 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 5,94 (s,
2H), 6,51 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) při m/e 563 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H46N2O8-0,9 TFA: C, 57,41; H, 7,11; N, 4,21; Nalezeno: C, 57,35; H, 6,86; N, 4,05.
415
Příklad 517 řrans,řrans-2-(2-(2-Methoxyfenvl)-ethvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou 3-methylhexanové kyseliny kyselinou o-methoxyfenylpropionovou byla připravena výše uvedená sloučenina jako amorfní látka. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 0,91 (t,
J=7Hz, 3H), 1,10-1,27 (m, 4H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,72-1,89 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,55-2,77 (m, 2H), 2,94 (t, J=6Hz, 1H), 3,05-330 (m, 6H), 3,59-3,82 (m, 3H), 3,73 (d, J=14Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J=8Hz, 1H), 6,78-6,88 (m,
3H),6,92 (d, J=2Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/e 539.
Analýza: vypočteno pro C31H42N2O6: C, 69,12; H, 7,86; N, 5,20. Nalezeno: C, 68,89; H, 7,70; N, 4,99.
Příklad 518 trans, řfans-2-(2,2-Dimethvl-3-(E)-pentenvl)-4-(1-methoxv-113-benzodioxol-5-yl)-1(N.N-dibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 518A 4-Methyl-3-penten-2-ol
K míchanému roztoku 3-methyl-2-butenalu (8,7 g, 103 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu pod N2 při 0 °C byl po kapkách přidán methylmagnesiumbromid (38 ml 3,0M roztoku v ethyletheru, 114 mmol). Vzniklá směs byla ponechána ‘pomalu se ohřát na teplotu místnosti a míchána 1 h při teplotě místnosti, načež byla zředěna 25 ml nasyceného NH4CI. Vzniklá dvojfázová směs byla rozdělena mezi ethylether a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a bylo získáno 8,4 g (81%) alkoholu jako bezbarvý olej.
Příklad 518B řrans-Ethyl 3,3-dimethyl-4-pentenoát
Směs 4-methyl-3-penten-2-olu (7,4 g, 74 mmol), triethylorthoacetátu (13,6 ml, mmol) a kyseliny propionové (0,28 ml, 3,7 mmol) byla po dobu 7 h zahřívána na 150 °C. Produkt byl pak předestilován za normálního tlaku (200-220 °C) a poskytl 5,0 g surového esteru jako bezbarvý olej.
416
Příklad 518C trans, trans-2-(2,2-Dimethyl-3-(E)-pentenyl)-4-( 1 -methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N.N-dibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 502 s náhradou ethyl-3-methylhexanoátu írans-ethyl-3,3-dimethyl-4-pentenoátem a piperonalu 6-methoxypiperonalem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,31 (sextet, J=7,2 Hz, 4H), 1,52 (kvintet, J=7,2 Hz, 4H), 1,58 (d, J=5,4 Hz, 3H), 1,92 (dd, J=15,0, 6,6 Hz, 1H), 2,04 (d, J=15,0 Hz,
1H), 3,15 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,99 (q, J=9 Hz, 2H), 4,11-4,30 (m, 3H), 5,29 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J=15,6, 6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,50 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) při m/e 531 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C30H46N2O6 0,95 TFA: C, 59,95; H, 7,41; N, 4,38; Nalezeno: C, 60,00; H, 7,33; N, 4,35.
Příklad 519 trans, /rans-2-(3-(2-Pvridvl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonylmethvl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 519A
3-(2-Pvridvl)-propionová kyselina
Do 50 ml baňky s kulatým dnem, vybavené míchací tyčinkou, byl předložen 3-(2-pyridyl)-propanol (1 g, 7,6 mmol), voda (13 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (0,5 g, 5,1 mmol). K tomuto míchanému roztoku byl přidán v průběhu 30 min manganistan draselný (1,8 g, 11,3 mmol) za udržování reakční teploty na 50 °C. Po ukončení přídavku byla směs udržována na 50 °C, dokud se zbarvení reakční směsi ___nezměnilo na hnědé, pak 1 h zahřívána na 80 °C a zfiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha a kvantitativně poskytl požadovanou kyselinu (1,14 g), vhodnou pro následující stupeň bez dalšího čištění. Pro přípravu čisté kyseliny byl takto získaný zbytek vařen po dobu 5 min v ethanolu (10 ml) v přítomnosti aktivního uhlí (0,1 g), zfiltrován a ochlazen a poskytl krystalickou 3-(2-pyridyl)-propionovou kyselinu (0,88 g, 78%).
φφφφ « · φ φ φ φ φ · φ φ φ · «Φφφ φφφφ • ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ · ·· φφφ φ · φ φ φ φ · φ «φφ φφ ♦· · ·· ·♦
417
Příklad 519Β trans, řrans-2-(3-(2-Pvridvl)ethvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethyl)-pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
S použitím postupu popsaného v příkladu 502 byla titulní sloučenina ή
izolována lyofilizací ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN jako amorfní látka. H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,65 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J=6,91 Hz, 1H), 7,70 (d,
J=9,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J=6,91 Hz, 1H), 6,82-6,66 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,29-4,18 (m, 1H), 4,04 (dd, J=20,1, 10,5 Hz, 1 H), 3,84 (t, J=12,6 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J=13,8, 9,6 Hz, 1H), 3,46-3,13 (m, 7H), 2,51 (široký s, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H),
1,37-1,22 (m, 4H), 0,91 (t, J=8,4 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 510 (M+H)+. Analýza:
vypočteno pro C29H3gN3O5»1,75 TFA: C, 55,04; H, 5,79; N, 5,92. Nalezeno: C,
55,08; H, 5,64; N, 5,81.
Příklad 520 (2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-Oxopvrrolidin-1-v1)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 520A (2S, 3R, 4S)-Ethyl-2-(2-(2-oxopvrrolidin-1-vl)ethyl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)pyrrolidin20 3-karboxylát-(S)-mandelát
Racemický aminoester z příkladu 512 (3,45 g, 8,98 mmol) v 10 ml ethylacetátu byl podroben reakci s (S)-(+)-mandlovou kyselinou (0,75 g, 4,93 mmol).
Po vytvoření čirého roztoku byl pomalu za míchání přikapáván hexan, dokud se roztok mírně nezakalil. Roztok se nechal míchat přes noc při teplotě místnosti.
Krystaly pak byly odfiltrovány, rekrystalizovány dvakrát ze směsi ethylacetát/hexan a poskytly výtěžek 800 mg (17%) čisté soli.
....... Příklad 520B - --- ~ .
(2S, 3R, 4S)-Ethyl-2-(2-(2-oxopvrrolidin-1-vl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,N30 dibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylát
K míchanému roztoku čistého mandelátu (150 mg, 0,28 mmol) v CH3CN byl přidán /V,/V-dibutylbromacetamid (84 mg, 0,34 mmol) a diisopropylethylamin (98 μΙ,
0,56 mmol). Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Pak bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu a poskytl 140 mg (90% výtěžek) titulní sloučeniny.
··
418
Příklad 520C (2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-Oxopvrrolidin-1-vl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina Postupy popsanými v příkladu 502 byla připravena titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací s CH3CN/TFA/H2O. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,44-1,60 (m ,4H), 2,05 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,38 (td, J = 4,2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 2,47-2,61 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 3H), 3,52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,38 (brs, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,8 Hz,
8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/e 516. Analýza: vypočteno pro C28H4lN3O6-0,85 TFA: C, 58,23; H, 6,89; N, 6,86. Nalezeno: C, 58,37; H, 6,90; N, 6,84.
Příklad 521 (2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-Oxopyrroliďtn-1-vl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptvl-N-(4-fluor-3-methvlfenvl))aminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 520 s náhradou A/,A/-dibutylbromacetamidu /V,/\/-(4-heptyl)-(4-fluor-3-methyl)fenyl-bromacetamidem byla získána titulní sloučenina jako amorfní látka lyofilizací s CH3CN/TFA/H2O. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,85-0,98 (m, 6H), 1,22-1,55 (m, 8H), 2,04 (kvintet, J=7,9 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,25-3,61 (m, 5H), 3,66-3,77 (m, 1H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,92-4,03 (m, 1H), 4,69 (kvintet, J=6,8 Hz, 1H), 5,95 (s,
2H), 6,71 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,93-7,13 (m, 3H); MS (DCI/NH3) při m/e 610 (M+H)+. Anal.:vypočteno pro C34H44N3O6F1· 1,45 TFA: C, 57,18; H, 5,91; N, 5,42. Nalezeno: C, 57,20; H, 5,62; N, 5,52.
Příklad 522 trans, frans-2-(2-(1-Pyrazolvl)ethvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 522A
3-( 1 -PvrazolyD-propionová kyselina
Do 10 ml baňky s kulatým dnem, vybavené chladičem a míchací tyčinkou, byl předložen pyrazol (0,50 g, 7,3 mmol), kyselina akrylová (0,50 ml, 7,3 mmol) a
419 triethylamin (3 ml). Reakční směs byla refluxována po dobu 6 h. Po odstranění triethylaminu byl viskózní olej po dobu 12 h sušen ve vysokém vakuu a poskytl kvantitativně požadovanou kyselinu (1,0 g), vhodnou pro následující stupeň bez dalšího čištění.
Příklad 522B trans, řrans-2-(2-(1-Pvrazolvl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-(N,Ndibutvlaminokarbonvlmethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
S použitím postupu popsaného v příkladu 502 byla titulní sloučenina •1 izolována lyofilizaci ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN jako amorfní látka 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,56 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=3 Hz, 1H), 6,83-6,66 (m, 3H), 6,28 (t, J=3 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,55-3,98 (m, 6H), 3,83-3,72 (t, J=10,5 Hz, 1H), 3,61-3,40 (t, J=10,5 Hz, 1 H), 3,36-3,12 (m, 5H), 2,69-2,43 (m, 2H), 1,591,42 (m, 4H), 1,38-1,21 (m, 4H), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) při m/e 499 (M+H)+ Analýza: vypočteno pro C27H38N4O5«0,75 TFA: C, 58,60; H, 6,69; N,
9,59. Nalezeno: C, 58,53; H, 6,45; N, 9,67.
Příklad 523 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butyl-N-(320 hvdroxvpropvl)amino)karbonvlmethvn-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 523A
N-Butvl-N-(3-hvdroxvpropvl)-amin
K roztoku 15,9 g (100 mmol) methyl-3-A/-(n-butyl)aminopropionátu ve 150 ml diethylether při 0 °C bylo přidáno 50 ml (0,35 mmol) 1,0M L1AIH4 v diethyletheru za udržování refluxu na minimu. Směs byla 2,25 h míchána při 0 °C for 2,25 h a pak zředěna pomalým postupným přikapáváním 1,9 ml H2O, 1,9 ml 15% w/v NaOH(gg) a 5 7 ml H2O. Po 30 min míchání byly soli zfiltrovány a promyty diethyletherem, načež byl filtrát zkoncentrován na 11,3 g (86%) světle žlutého oleje.
Příklad 523B
N-Butvl-N-(3-hvdroxvpropvl)-chloracetamid K ledem chlazenému roztoku 1,31 g (10,0 mmol) /V-butyl,A/-(3hydroxypropyl)aminu ve 20 ml ethylacetátu byl přidán roztok 1,71 g (10,0 mmol) chloracetanhydridu v 10ml ethylacetátu. Směs byla míchána a postupně během 18 h ohřívána na teplotu místnosti. Reakční směs byla extrahována H2O (1 x 50 ml), • * • ···· · • · · » • · · · · · · · · · • ·(·· ······ · · · ··· ···#·· · · ····· · · · ·· ··
420 nasyceným NaHCO3 (ag) (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována na olej. Produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 80:20 hexany:ethyl acetát a poskytl 723 mg (35%) světle žlutého oleje.
Příklad 523C trans, fr-ans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í(N-butvl-N-(3hvdroxvpropvl)amino)karbonvlmethvn-PVrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupy popsanými v příkladu 1D s náhradou N-propylbromacetamidu N10 butyl-N-(3-hydroxypropyl)-chloracetamidem a s přídavkem DMSO jako pomocného rozpouštědla byla získána titulní sloučenina, která byla izolována lyofilizaci ze zředěné vodné směsi TFA/CH3CN. 1h NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,78-0,95 (m,
3H), 1,00-1,80 (m, 4H), 2,80-3,65 (m, 15H), 3,80 (d, J=1,5 Hz, 2H), 5,93 (s, 2H),
6,72-7,05 (m, 5H), 7,33-7,40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 513 (M+H)+ Anal.
vypočteno pro C28H36N20y1,6 H2O: C, 62,12; H, 7,30; N, 5,17. Nalezeno: C, 62,04; H, 7,21; N, 4,88.
Příklad 524 trans, řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-propyl-N20 propoxvamino)karbonylmethvn-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 524A
N-Boc-O-allylhydroxylamin
O-Allylhydroxylaminhydrochloridhydrát (5,0 g) byl rozpuštěn v THF (15 ml).
Roztok byl v ledové lázni ochlazen na 0°C. Byl přidán diisopropylethylamin (8 ml) a di-terc.butyldikarbonát (10,0 g). Směs byla míchána při 0°C po dobu 1 h, načež byla lázeň odstraněna a reakční směs ponechána ohřát se na teplotu místnosti a ~ míchána přeš noc. THF byl odstraněn vě; vakuu a zbytek vyjmut do EtOAc (25 ml) a promyt vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 50 ml),
1N kyselinou fosforečnou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a poskytla světle žlutý olej (6,5 g), který byl použit bez dalšího čištění.
fc « • !· · fc ···· • fc ·
421
Příklad 524B
N-Boc-N-propyl-O-allylhydroxylamin
N-Boc-O-allylhydroxylamin (6,5 g), získaný výše uvedeným postupem, byl rozpuštěn v suchém THF (25 ml) a roztok ochlazen v ledové lázni na 0 °C.
V průběhu 5 min byl po dávkách přidán hydrid sodný (1,5 g, 60% disperze v oleji). Vzniklá směs byla míchána po dobu 30 min při 0 °C. Ke směsi byl po kapkách přidán 1-jodpropan (3,8 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h, pak míchána přes noc při teplotě místnosti. THF byl odstraněn ve vakuu a zbytek vyjmut do EtOAc (50 ml) a promyt vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 50 ml), 1N kyselinou fosforečnou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a poskytla světle žlutý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 5% EtOAc/hexany a byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (6,0 g).
Příklad 524C
N-Boc-N-propyl-N-propoxvamin
N-Boc-N-propyl-O-allylhydroxylamin (6,0 g) byl rozpuštěn v EtOAc (100 ml).
Bylo přidáno 10% palladium na uhlí (0,5 g) a směs byla probublána dusíkem. Přívod dusíku byl vyměněn za vodíkový balon a směs byla 6 h míchána při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes vrstvu Celíte a odstraněním rozpouštědel ve vakuu byl získán žlutý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 5% EtOAc/hexany a byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (5,8 g).
Příklad 524D
N-Propvl-N-propoxvaminhydrochlorid
N-Boc-N-propyl-N-propoxyamin (5,8 g) byl rozpuštěn ve směsi 4N HCI/dioxan (10 ml) a míchán při teplotě místnosti po dobu 7 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno - - 7 ve vakuu a zbytek rozetřen s diethyletherem. Vzniklá žlutá pevná látka (2,1 g) byla shromážděna filtrací a promyta diethyletherem.
Příklad 524E
N-Propyl-N-propoxy-bromacetamid
N-Propyl-N-propoxyaminhydrochlorid (0,30 g) byl rozpuštěn v acetonitrilu a ochlazen na -20 °C. Byl přidán pyridin (0,2 ml). V průběhu 5 min byl po kapkách přidán bromacetylbromid (0,15 g). Roztok byl 30 min míchán při -20 °C. Po
I · · · · · • ·» · • · • · · • *»··
422 odstranění lázně byl roztok míchán po dobu 6 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek vyjmut do EtOAc (50 ml) a promyt vodou (1 x 25 ml), 1N kyselinou fosforečnou (3 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena a poskytla tmavě oranžový olej (0,35 g).
Produkt je směs chlor- a bromacetamidu v poměru ~3:1.
Příklad 524F trans, řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-í(N-butyl-N-(3hvdroxvpropvl)amino)karbonvlmethvn-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina 10 Připraven postupem popsaným v příkladu 523C s použitím N-propyl-Npropoxy-bromacetamidu a ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidin-3-karboxylátu. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC (Vydac mC18) s elucí 10-70% gradientem CH3CN v 0,1% TFA. Lyofilizací příslušné frakce byl získán produkt jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,87 (m, 6H, J=8Hz), 1,49 (m, 2H, J=8Hz), 1,61 (m, 2H, J=8Hz), 3,55 (m, 6H), 3,80 (m,
2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,13 (d, 2H, J=17Hz), 5,96 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J=9Hz), 6,90 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J=1Hz), 7,44 (d, 2H, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H34N2O7 . 1,20 TFA: C, 55,57; H, 5,58;
N, 4,41. Nalezeno: C, 55,59; H, 5,58; N, 4,55.
Příklad 525 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-[(N-butvl-Npropoxvamino)karbonvlmethvn-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 525A
N-butvl-N-(2-hydroxvethvl)-amin
V tlustostěnné skleněné zkumavce bylo 5 ml (100 mmol) ethylenoxidu zkondenzováno při -78°C. K tomu bylo přidáno 12,5 ml (120 mmol) butylaminu a zkumavka byla zatavena. Vzniklý roztok se 18 h vyhříval na 50 °C v olejové lázni.
Nezreagované látky byly odstraněny odpařením a byla získána titulní sloučenina.
Příklad 525B
N-Butyl-N-(2-azidoethvl)-chloracetamid
K 500 mg N-butyl,N-2-hydroxyethylaminu byly po kapkách přidány 2 ml 35 thinoylchloridu. Poté, co ustala počáteční reakce, byla reakční směs míchána po dobu 10 min, pak zkoncentrována na olej. Byl přidán diethylether a odpařen pro • ···
423 usnadnění odstranění thionylchloridu. Zbytek byl vyjmut do 10 ml DMF a bylo přidáno 1,0 g (16 mmol) azidu sodného. Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 h, pak nalita do 50 ml 0,6M NaHCO3(ag.) a extrahována diethyletherem (3 x ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x15 ml), vysušeny nad MgSC>4 a zfiltrovány. K etherovému roztoku bylo přidáno 850 mg (4,97 mmol) chloracetanhydridu. Reakční směs byla míchána po dobu 10 min, pak zkoncentrována na olej. Ten byl vyjmut do 10 ml nasyceného NaHCO3(ag.) a extrahován diethyletherem (3x5 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x5 ml), vysušeny nad MgSC>4, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Ten byl přečištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 30% ethyl acetát: hexany a poskytl 161 mg (17%) oleje.
Příklad 525C trans, řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-f(N-butvl-N-(215 aminoethvl)amino)karbonvlmethvl1-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(2-azidoethyl)-chloracetamid podroben reakci s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylátem. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí 40% EtOAc v hexanech. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanol a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchána po dobu 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí 1Ν H3PO4 a extrahována EtOAc. Posledně uvedený organický extrakt byl promyt solankou a vysušen nad Na2SO4. Ke 100 mg (0,10 mmol) azidu byl přidán 1ml 1M HCI(ag.), 0,5 ml dioxanu a 5 mg 10% Pd-C.
Suspenze byla míchána po dobu 5 h pod 1 atm. H2, pak zfiltrována a zkoncentrována na bílou pevnou látku. Produkt byl přečištěn pomocí HPLC s elucí gradientem 0 až 70 CH3CN v 0,1% vodné TFA a byla získána titulní sloučenina ve _ 7formě své soli s TFA. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, -- ; rotamer), 1,23 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 5,05 (bd, J=10,7 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,84 (d,
J=7,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 498 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H35N3O6*3,15 TFA:
C, 46,68. H, 4,49. N, 4,90. Nalezeno: C, 46,61; H, 4,73; N, 4,79.
• · ···· · · · · • · » · · ···· · ·»· ··· ··«·»· 9 « ··« «· ·· · · »«
424
Příklad 526 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[(N-butvl-N-(3aminopropvl)amino)karbonvlmethvn-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
K ledem chlazenému roztoku sloučeniny podle příkladu 523C (100 mg, 0,19 5 mmol) v 1 ml dichlormethanu bylo přidáno 17ml methansulfonylchloridu a 39 ml triethylaminu. Směs byla míchána po dobu 20 min, pak zředěna 1,5 ml dichlormethanu a extrahována jednou 5ml vody, k níž byla přidána 1 kapka 85%
H3PO4, pak 5% hydroxidem amonným (1 x 2,5 ml) a solankou (1 x 2,5 ml), vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zkoncentrován na olej. K roztoku 81 mg (0,13 mmol) mesylátu v 1ml DMF bylo přidáno 65 mg (10 mmol) azidu sodného. Směs byla míchána po dobu 1 h při 50 °C, pak nalita do 10 ml vody a extrahována diethyletherem (3x5 ml). Spojené etherové vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1x5 ml), vysušeny nad MgSC>4, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej.
Ten byl přečištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 60:40 hexany:ethylacetát a poskytl 57 mg bezbarvého oleje. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí 1N H3PO4 a extrahována EtOAc. Posledně uvedený organický extrakt byl promyt solankou a vysušen nad Na2SO4. K tomuto azidu byl přidán 1 ml 1M HCI(ag.), 0,5 ml dioxanu a 5 mg 10% Pd-C. Suspenze byla míchána po dobu 5 h pod 1 atm. H2, pak zfiltrována a zkoncentrována na bílou pevnou látku. Produkt byl přečištěn pomocí HPLC, s elucí gradientem 0 až 70 CH3CN v 0,1% vodné TFA a byla získána titulní sloučenina ve formě své TFA soli. ^H NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0,85 (zdánlivý q, J=6,8 Hz, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,04 (m,
1H), 3,21 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,85-4,80 (široký m, 3H),
6,03 (m, 2H), 6,87 (dd, J=1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H),
7,16 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,85 (m, 1H); MS (DCI/NH3) (M+H)+ při ' m/e 512. Analýza: vypočteno pro C28H37N3O6*3,0 TFA: 0,47,84. H, 4,72. N,
4,92. Nalezeno: C, 47,86; H, 4,75; N, 4,97.
0
0
000 • 000
0 • * • 0
0 ·
00« ·0
0 0 Ο 0 · 0 · « 0 0000
0·0
0
0 0 0
000 0
0«
425
Příklad 527 trans, frans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butyl-N-(3dimethvlaminopropvl)amino)karbonvlmethvl1-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 527A
N-butvl-N-(3-brompropyl)bromacetamid
K 1,50 g (11,4 mmol) N-butyl-N-(3-hydroxy)propylaminu byly přidány 3 ml 48% HBr(ag.) a 1,5 ml konc. H2SO4. Reakční směs byla míchána 3 h za refluxu, pak ochlazena na teplotu místnosti a míchána po dobu 22 h. Směs byla nalita na
50 ml ledu a k roztoku bylo přidáno 50 ml 2M NaOH(ag.)· Alkalický roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 25 ml), pak byly spojené ethylacetátové vrstvy zpětně extrahovány solankou (1 x 25 ml), vysušeny a zfiltrovány. K ledem chlazenému ethylacetátovému roztoku byly přidány 3 ml triethylaminu, pak 1,5 ml bromacetylbromidu jako roztok v 3,5 ml ethylacetátu. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 min, pak extrahována 1M HCI(ag.) (2 x 25 ml), nasyceným
NaHCO3(ag.) (1 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována na olej. Ten byl přečištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 30% ethylacetát v hexanech a poskytl 1,47g bezbarvého oleje.
Příklad 527B
Ethyl-frans, frans-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í(N-butyl-N-(3brompropvl)amino)karbonvlmethvl1-Pvrrolidin-3-karboxvlát Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(3-brompropyl-bromacetamid podroben reakci s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylátem. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí 40% EtOAc v hexanech.
Příklad 527C trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í(N-butvl-N-(3dimethvlaminopropvl)amino)karbonvlmethvH-pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Ke 400 mg (0,663 mmol) sloučeniny podle příkladu 527B v 4 ml absolutního EtOH bylo přidáno 1,2 ml 2,0 M Me2NH v THF. Reakční směs byla zahřívána po dobu 3 h na 50 °C, pak míchána při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs byla 35 zkoncentrována, pak znovu zkoncentrována z CH3CN pro odstranění většiny trimethylamin. Produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu s elucí 9:1
426
CH2CI2: MeOH na asi 20 ml silikagelu a byl získán ethylester. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí 1N
H3PO4 a produkt byl přečištěn pomocí prepárativní HPLC. ^H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,07 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,53 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 540 (M+H)+. Analýza; vypočteno pro C3oH4iN306*2,95 TFA: C, 49,22. H, 5,06. N,
4,80. Nalezeno: C, 49,16; H, 5,11; N, 4,62.
Příklad 528 trans, řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-í(N-butyl-N-(315 trimethvlamoniopropvl)amino)karbonylmethvn-Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Připravený postupy podle příkladu 527C a náhradou Me2NH vodným Me3N. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,91 (m, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,13 (s, 9H), 3,18 (s, rotamer), 3,20 (m, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,03 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,84 (d, J=8,1 Hz,
1H), 6,96 (dd, J=1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,62 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e
554 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C3-|H44N3O6*0,1 H2O*1,65TFA: C, 47,25. H, 4,96. N, 4,32. Nalezeno: C, 47,25; H, 4,74; N, 4,75.
Příklad 529 trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butyl-N-(4aminobutvl)amino)karbonvlmethvl1-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 529A
N-Butyl-N-(4-hvdroxvbutyl)-amin
Roztok 8,1 g (110 mmol) n-butylaminu a 8,6 g butyrolaktonu v 50 ml toluenu byl po dobu 50 h refluxován v dusíkové atmosféře. Těkavá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. K roztoku 3,18 g (20 mmol) vzniklého N-butyl -4hydroxybutyramidu v 50 ml toluenu bylo přidáno 120 ml (120 mmol) DIBAL(25% hmotn.). Roztok byl za míchání zahříván na 70 °C po dobu 18 h. Po ochlazení na
0°C byla reakční směs zředěna methanolem (byla použita 1/3 množství roztoku
427
DIBAL), načež byl přidán nasycený roztok Rochellovy soli Směs byla extrahována dvakrát EtOAc; organické extrakty byly promyty solankou a vysušeny nad Na2SO4.
Příklad 529B
N-Butvl-N-(4-hvdroxybutvl)-chloracetamid
Pyridin (2 ml) byl přidán k ledem chlazenému roztoku 0,58 g (4 mmol) Nbutyl-N-(4-hydroxybutyl)-aminu v 10 ml EtOAc. K tomuto roztoku bylo po malých částech přidáno 0,769 g (4,5 mmol) chloracetanhydridu. Reakční směs byla míchána po dobu 5 h při 0 °C a pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti.
Byl přidán bikarbonát a vzniklá směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Surová látka byla přečištěna sloupcovou chromatografii.
Příklad 529C
Ethyl-frans, frans-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[(N-butyl-N-(4hvdroxvbutvl)amino)karbonvlmethvl1-pvrrolidin-3-karboxylát
Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(4-hydroxybutyl-chloracetamid podroben reakci s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrrolidin-3karboxylátem. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu.
Příklad 529D
Ethyl-frans, frans-2-(4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butvl-N-(4brombutvl)amino)karbonylmethvn-Pvrrolidin-3-karboxvlát
K roztoku 0,180 g (0,33 mmol) sloučeniny podle příkladu 529C ve 2 ml DMF 25 bylo přidáno 0,086 g (1 mmol) lithiumbromidu a 0,120 ml (0,66 mmol) PBr3.
Reakční směs byla míchána při 0°C po dobu 2 h a pomalu ohřátá na teplotu místnosti. Byl přidán bikarbonát a vzniklá směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Surová látka byla přečištěna sloupcovou chromatografii.
Příklad 529E trans, řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(N-butvl-N-(4aminobutvl)amino)karbonvlmethvn-Pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina
K roztoku 0,135 g (0,21 mmol) sloučeniny podle příkladu 529D v 2 ml DMF 35 bylo přidáno 0,1 g azidu sodného. Reakční směs se po dobu 18 h v dusíkové atmosféře míchala při teplotě místnosti. Po přídavku vody byl produkt extrahován ··
428 do EtOAc. Surový produkt (117 mg) byl v dusíkové atmosféře rozpuštěn v 10 ml ethanolu. Bylo přidáno 45 mg katalyzátoru 10% Pd/C, z reakční baňky byl odsát dusík a po umístění balonu naplněného vodíkem byla baňka propláchnuta vodíkem. Reakční směs byla míchána po dobu 4 h ve vodíkové atmosféře a zpracována filtrací přes vrstvu Celíte. Produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 8 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí 1N H3PO4 a produkt byl přečištěn pomocí preparativní HPLC. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,90 (t, J=7 Hz, 3H), 1,10-1,65 (m, 6H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,00-4,10 (m, 14H), 5,50 (d, J=3 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H),
6.82 (d, J=8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=7 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 526 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C29H39N3O6,2.2 TFA: C, 51,75; H, 5,35; N, 5,41. Nalezeno: C, 51,75; H, 5,31; N, 5,30.
Příklad 530 trans, řrans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butyl-N-(4dimethvlaminobutvl)amino)karbonvlmethvn-Pvrrolidin-3-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 529D s použitím postupů podle příkladu 527C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,90 (dt,
J=7Hz, 3H), 1,1-1,75 (m, 8H), 2,75 (d, J=7 Hz, 6H), 3,0-4,25 (m, 16H), 5,97 (s, 2H),
6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,49-7,56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 554 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C31H43N3O6’2,1 TFA: C, 53,31; H, 5,73; N, 5,30. Nalezeno: C, 53,50; H, 5,38; N, 5,34.
Příklad 531 trans, řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butyl-N-(3PVrídvl)amino)karbonvlmethyl1-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina
Příklad 531A
N-Butvl-N-(3-pvridvl)-amin
K roztoku 941 mg (10 mmol) 3-aminopyridinu a 0,9 ml butyraldehydu v 30 ml
CH3OH bylo přidáno 10 ml ledové kyseliny octové. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 h, pak byla ochlazena na ledové lázni a bylo přidáno 650 mg (10,3 mmol) kyanoborohydridu sodného. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 4,5 h při teplotě místnosti. Směs byla nalita do 300 ml 0,67M NaOH(ag.) a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické • ·
429 vrstvy byly zpětně extrahovány solankou (1 x 50 ml), vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány na olej. Produkt byl izolován chromatografii na silikagelu s elucí směsí 3:1 ethylacetát: hexany a poskytl 1,18 g (79%) bezbarvé pevné látky.
Příklad 531B trans, frans-2-(4-Methoxyfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butvl-N-(3Pvridvl)amino)karbonvlmethvn-Pvrrolidin-3-karboxvlová kyselina Sloučenina podle příkladu 531A byla podrobena reakcím postupem podle příkladu 523 a byla získána titulní sloučenina. NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0,80 (t, J=6,4 Hz, 3H), 1,15-1,99 (m, 4H), 2,59 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,56 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,41 (dd, J=1,4,7 Hz, 8,1 H), 7,58 (m,
1H), 8,36 (bs, 1H), 8,54 (bs, 1H), 12,24 (bs, 1H). MS (DCI/NH3) při m/e 532 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro θ3θΗ33Ν3θθ·0,1 H3PO4: C, 66,55. H, 6,20. N,
7,76. Nalezeno: C, 66,59; H, 6,06; N, 7,60.
Příklad 532 trans, řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butyl-N-(320 aminomethvlfenvl)amino)karbonylmethvll-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 532A
N-Butvl-N-(3-hvdroxvmethvlfenvl)-amin K roztoku 3,69 g (30 mmol) 3-aminobenzylalkoholu ve 20 ml DMSO bylo přidáno 3,78 g (45 mmol) pevného NaHCO3 a 2,91 ml (27 mmol) 1-brombutanu.
Reakční směs byla po dobu 18 h (přes noc) míchána při 50 °C. Reakční směs byla zpracována přídavkem 250 ml vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla 1 promyta vodou a solankou.
Příklad 532B
N-Butvl-N-(3-hvdroxvmethvlfenvl)-bromacetamid K roztoku 3,42 g (19,2 mmol) sloučeniny podle příkladu 532A v 20 ml toluenu bylo přidáno 2,42 ml (30 mmol) pyridinu. Směs byla ochlazena na 0 °C; po kapkách bylo přidáno 4,025 g (20,0 mmol) bromacetylbromidu (zředěného 5 ml toluenu). Reakční směs byla míchána po dobu 5 h při 0 °C a pak ponechána ohřát
430 na teplotu místnosti. Byl přidán nasycený roztok uhličitanu draselného a směs byla intenzivně míchána po dobu 2 h. Směs byla extrahována EtOAc; organická vrstva byla promyta 1N H3PO4, vodou a solankou.
Příklad 532C
Ethyl-řrans, řrans-2-(4-methoxyfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butvl-N-(3chlormethvlfenyl)amino)karbonvlmethvn-Pvrrolidin-3-karboxvlát
Postupem podle příkladu 523C byl N-butyl-N-(3-hydroxymethylfenyl)bromacetamid podroben reakci s ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)10 pyrrolidin-3-karboxylátem. Surový produkt (129 mg) byl rozpuštěn v 0,5 ml DMF a ochlazen na 0 °C; bylo přidáno 19 mg LiCI a pak 85 pl thionylchloridu. Směs byla míchána po dobu 30 min; byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc.
Organické extrakty byly promyty vodou a solankou a vysušeny nad Na2SO4.
Příklad 532D trans, řrans-2-(4-Methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-1-f(N-butyl-N-(3aminomethvlfenvl)amino)karbonvlmethvl1-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Sloučenina podle příkladu 532C (182 mg) byla rozpuštěna v 1 ml DMF. Byly přidány 2 kapky vody a pak 126 mg (2,0 mmol, 6,5 ekv.) azidu sodného. Vzniklý roztok byl 3 h zahříván při 115 °C. Byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty vodou a solankou a vysušeny nad Na2SO4.
Příklad 532E trans, řrans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -í(N-butyl-N-(3aminomethvlfenvl)amino)karbonvlmethvn-PVrrolidin-3-karboxylová kyselina
V 50 ml baňce s kulatým dnem bylo 0,090 g chloridu cínatého suspendováno - v 1 ml acetonitrilu. Byl přidán triethylamin (0,2 ml) a pak 0,19 ml thiofenolu; reakční ~ směs zežloutla. Reakční baňka byla v ledové lázni ochlazena na 0 °C a byl přidán roztok 0,1.85 g sloučeniny podle příkladu 532D ve 2 ml acetonitrilu. Směs byla po dobu 30 min míchána. Byl přidán ether (10 ml) a pak 10 ml 2N HCl. Vodný extrakt byl alkalizován 4N NaOH a extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Surový produkt byl rozpuštěn v roztoku ethanolu a vodného 2,5 N hydroxidu sodného a míchán po dobu 8 h při teplotě místnosti.
Roztok byl zkoncentrován ve vakuu a přidána voda. Směs byla extrahována etherem; vodná vrstva byla okyselena na pH 4 pomocí 1N H3PO4 a produkt byl
431 přečištěn pomocí preparativní HPLC. ^H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0,88 (t, J=7 Hz, 3H), 1,15-1,45 (m, 4H), 3,40-4,20 (m, 14H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,97-7,20 (m, 5H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,56 (d, J=5 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) při m/e 560 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C32H37N3O6*4,2 TFA:
C, 46,72; H, 4,00; N, 4,05. Nalezeno: C, 46,66; H, 4,06; N, 4,00.
Příklad 533 trans, frans-2-(4-Methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-1-[(N-butvl-N-(3trímethvlamoniomethvlfenvl)amino)karbonvlmethvn-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
K míchanému roztoku 0,128 g sloučeniny podle příkladu 532C v 0,5 ml methanolu bylo přidáno 0,25 ml vodného roztoku trimethylaminu. Směs byla 4 h míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Byla přidána 1N HCl; vodná vrstva byla promyta etherem k extrakci organických nečistot. Vodná vrstva byla azeotropicky vysušena s toluenem a zbytek byl vysušen ve vysokém vakuu.
Výtěžek 0,115 g. 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 0,83 (t, J=7 Hz, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 3,35 (s, 9H), 3,40-3,80 (m, 10H), 4,47 (s, 2H), 6,00 (s, J=3 Hz, 2H), 6,75-6,90 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 3H). MS (DCI/NH3) při m/e 602 (M+H)+.
20 Příklad 534 f2/?,3R4S)-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)1-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina
Příklad 534A
Ethyl-(3-fluor-4-methoxv)benzoylacetát
Hydrid sodný (17 g 60% suspenze v minerálním oleji) se promyje třikrát toluenem. Prášek se suspenduje v 138 ml toluenu a přidá se 35 ml diethylkarbonátu. Šměs se vyhřeje na 90 °C a po částech se přidá roztok 25 g 3fluor-4-methoxyacetofenonu a 50 ml diethylkarbonátu v 50 ml toluenu. V zahřívání se pokračuje ještě 30 min, pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti.
Pomalu se přidá roztok 50 ml koncentrované HCl v 75 ml ledové vody a směs se míchá. Směs se extrahuje toluenem; spojené organické extrakty se promyjí solankou a roztokem bikarbonátu. Produkt se suší nad Na2SO4 a po odbarvení aktivním uhlím poskytuje 34,5 g (97%) titulní sloučeniny.
432
Příklad 534B
Ethyl-2-(3-fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)-pyrrolidin-3-karboxylát
Sloučenina podle příkladu 534A (12,5 g) a 5-(nitrovinyl)-1,3-benzodioxol (13,1 g, 20% přebytek) byly suspendovány ve směsi 75 ml THF a 13 ml iPrOH. Byl přidán
DBU (0,25 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 min. Bylo přidáno dalších 0,1 g DBU a roztok byl míchán po dobu 1 h. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu; byl přidán toluen spolu se solankou obsahující 3 ml koncentrované HCI. Směs byla extrahována dvakrát toluenem; organický podíl byl vysušen nad MgSO4. Zbytek byl podroben rychlé chromatografíi na silikagelu
TO s elucí CH2CI2· Výtěžek 75%. K této látce (17,4 g) bylo přidáno 35 g Raneyova niklu (promytý) v 250 ml EtOAc. Směs se 18 h třepe pod 4 atm vodíku. Roztok se zkoncentruje ve vakuu; zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu s elucí 4% EtOAc v CH2CI2. Výtěžek 10,13 g = 66%. K produktu se přidá 26 ml THF a 50 ml EtOH; pak 2,18 g NaBH3CN spolu se stopami bromkresolové zeleně jako indikátoru. Pro udržování pH v zelenožlutě oblasti se přikapává roztok 1:2 koncentrovaná HCI/EtOH; poté, barva přetrvává, míchá se reakční směs dalších 20 min. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; zbytek se míchá se směsí toluenu a roztoku KHCO3. Organická fáze se promyje vodou a solankou a vysuší nad MgSO4. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 2:1
EtOAc/hexany. Výtěžek 5,92 g (58%) směsi 2:1 trans-trans a cis-trans isomerů.
Příklad 534C
Ethvl-(2/?,3F?,4S)-2-(3-fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1.3-benzodioxol-5-vl)-pyrrolidin-3karboxylát
K výše uvedenému racemickému aminoesteru (15,0 g, 38,8 mmol), rozpuštěnému v 75 ml methylenchloridu a chlazenému v ledové lázni, byl přidán Boc anhydrid (9,30 g, 42,7 mmol). Po 2 h míchání při teplotě místnosti byl roztok zkoncentrován ve vakuu; zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu a byl přidán roztok 3,75 g hydroxidu sodného v 19 ml vody. Roztok byl zahříván do úplného rozpuštění. Po 2 h míchání při teplotě místnosti byl roztok zkoncentrován a znovu rozpuštěn ve 200 ml vody. Směs byla extrahována 75 ml diethyletheru. Etherová vrstva byla extrahována 40 ml vody. Spojené vodné fáze byly okyseleny 7,5 g kyseliny octové; směs byla míchána do vzniku pevné látky. Pevná látka byla zfiltrována, promyta vodou a rozpuštěna v methylenchloridu. Po vysušení síranem sodným byl roztok zkoncentrován a zbytek překrystalován ze směsi 1:1 ether:hexan a poskytl 15,99 g produktu, t.t. 200-203 (90% výtěžek). Surová kyselina byla
433 suspendována v 80 ml ethylacetátu a bylo přidáno 4,00 g (33,1 mmol) (S)-(-)-amethylbenzylaminu. Po zahřátí za účelem rozpuštění kyseliny bylo přidáno 80 ml etheru. Poškrábání skleněnou tyčinkou vyvolalo krystalizaci produktu. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt roztokem ether-ethylacetát a poskytl 8,22 g (81% výtěžek, vztaženo na maximální zisk 50%) soli, t.t. 165-168°C. Po jedné rekrystalizaci ukázala analýza chirální HPLC s použitím kolony Regis Whelk-0 >99,5 % e.e. Sůl byla rozpuštěna v 500 ml 36% HCI v ethanolu; vznikla bílá pevná látka. Vzniklá suspenze byla zahřívána po dobu 16 h na 52 °C. Po zkoncentrování ve vakuu byl ke zbytku přidán toluen a směs byla 30 min míchána s bikarbonátem draselným ve vodě. Byl oddělen toluen, směs vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 33% hexan-67% ethylacetát a poskytl 6,9 g (99%) rozštěpeného aminoesteru.
Příklad 534D
Ethvl-f2R3R4S)-2-(3-fluor-4-methoxvfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)1-(2-(Npropvlamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlát
Sloučenina z příkladu 534C byla rozpuštěna v 1,2-dibromethanu (10 ml na 1 g výchozí látky); byl přidán diisopropylethylamin (1 ml na 1 g výchozí látky) a Nal (100 mg na 1 g výchozí látky) a směs byla míchána při 100 °C po dobu 1 h. Byl přidán toluen a směs byla promyta bikarbonátem. Rozpouštědla byla zkoncentrována a vzniklý černý zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí směsí 4:1 hexan-EtOAc a byl získán N-(2-bromethyl)pyrrolidin (85-92%).
K této sloučenině byl přidán n-propylamin (3,5 ekv.) a Nal (10% hmotn. bromidu) v ethanolu (5 ml na 1 g bromidu) a směs byla 2 h zahřívána na 80 °C. Byl přidá toluen a směs byla promyta bikarbonátem, vysušena (Na2SC>4) a zkoncentrována.
Byl přidán další toluen a odstraněn ve vakuu za účelem odstranění primárního aminu. Zbytek byl rozpuštěn v heptanu a zfiltrován pro odstranění malého množství nerozpustného podílu: Odpařením rozpouštědla byl získán požadovaný produkt (86- - _ 93% výtěžek), který byl použit v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 534E 1 -Pentansulfonylchlorid
Sodná sůl 1-pentansulfonové kyseliny (10 g, 57,5 mmol) byla předložena do 250 ml baňky s kulatým dnem (s ponecháním horního prostoru). Přidá se thionylchlorid (20 ml); vyvíjí se plyn a vzniká bílá pevná látka. Směs se 3 h zahřívá na 60 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu; přidá se toluen a odstraní ve vakuu • · fc • ♦· ·· ··
434 k odstranění zbytku SOCI2. Zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a ledovou vodu; organická vrstva se vysuší nad Na2SO4. Surový produkt se přečistí destilací (t.v. 54-56 °C @ 0,5 mm Hg) a poskytuje čirý olej, 61% výtěžek.
Příklad 534F f2R3F?.4S)-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)1-(2-(N-propyl-Npentansulfonvlamino)ethvl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina Sloučenina z příkladu 534D (200 mg, 0,43 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml
CH3CN; postupně bylo přidáno 110 mg (2 ekv.) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 72,8 mg (1,2 ekv.) 1-pentansulfonylchloridu; vzniklý roztok se 30 min nechal míchat při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO3, 1N H3PO4 a solankou, vysušen nad Na2SO4 a odpařen a poskytl nažloutlý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu s elucí směsí 40% EtOAc/hexan a poskytl 220 mg produktu (85%). Tento ester byl rozpuštěn v 5 ml EtOH a byl přidán roztok NaOH (46 mg, 3 ekv.) v 2 ml H2O. Tato směs byla míchána po dobu 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl zkoncentrován ve vakuu s použitím mírného (<40°C) tepla. Byl přidána voda (10 ml) a ether (50 ml); etherová vrstva byla extrahována 5 ml vody. Spojená vodná směs byla zpětně extrahována etherem a pak neutralizována kyselinou octovou. Tento roztok byl extrahován dvakrát etherem. Ether byl vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován ve vakuu. Pro rozpuštění produktu byl přidán EtOAc (1 ml) a ether (1 ml) a po kapkách byl přidán hexan, čímž vznikla bílá pevná látka. Tato látka byla shromážděna a vysušena ve vakuu a poskytla 125 mg titulní sloučeniny.
Příklad 534H f2F?,3F?,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxvfenvl)-4-(1,3-benzodioxol-5-vl)1-(2-(N-propyl-N pentansulfonvlamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxvlová kyselina-hydrochlorid
Volný amin se rozpustí v iPrOH; přidá se mírný přebytek HCl v iPrOH a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Přidá se další IPA a roztok se znovu zkoncentruje.
Vzniklá lepivá látka se míchá přes noc s etherem za vzniku bílého prášku, který se shromáždí filtrací a vysuší přes noc ve vakuu při 60 °C. Výtěžek 95%.
Příklad 535
Sloučeniny v tabulce 3C je možno připravit postupy popsanými ve výše uvedených příkladech.
• ·
♦ ΦΦΦ φφ φ • · ·' ·« ·· φ φ φ
ο
ο
ο ···· ·· ·
59
• ·· »
• · · • · tt · • · · · · · • · · • · ř • ·
70..
kw ····
• ···· » ·· ·· • · · · · a a a a a
9 . 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9' 99 9 9
103
104
105
115
113 114
119
120
Υ3
Ο • · · · ♦ Φ ·
··
133
145
140
135
148
149 150 • '«'««· '·· φ ·Φ φφ
9.9 Φ Φ Φ Φ Φ«φ·
Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ · ΙΦ · »···♦· ΦφΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦΦΦ Φ Φ
ΦΦΦ Φ· Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ
kw
153
159
163
164
165 ·« ·· · • · «
·· ·· • · « · • · * · • · · »· · • 9 ·« ··
175 — — — 176 -==^---^--.==-^===- 177
178 179 180 ··♦· ·· · ·« Φ· φ · Φ 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 '9 99 9 · · · « · · 9 9 9
99 9 9· 99
Τ'
193
194
195 • φ • φ · ΦΦ· ·· «φ · φ · φ φ ΦΦΦ φ φ φ φφφφ · φ · «
ΦΦΦ «
• φ /Ί
208
209
210 ·· ·· • · · · · · · • · · · ···· • · ···· « ··· ··· • · 4» · · ·· · ·· ·· gqcj ····
224
223
225 • · · ·
229
232
235
236 .... . _ ,. _ 237 . ,
239
240 * · φφφ φφ φ« φ φφφ φφφ ft φφφφ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφ φ«
245
243
246
255
268
270 • · · ·
Y3
oš1)
283 284 285
295 296 297 *
«
• · • · ♦ • · · · · • ·
309
4% 6 «2
313
316
319
320 321
··
νπ
γ v YY Υ ο
ο ο
340
341
342
»· · · · • · · · » · · · • · · · ·« • · ·
LfSy
355
356
357
369
370
371
372
373
«3
och3 *ncrYT>
•χτη; ·
376
377
378
ο· ο· ··« • · ·
400 401 402
412
413
414 • ···
·· ·
424
425
426
o
• ·· · ·
427 428 429
433 434 435
439 440 441 wr ··*·
451
F'
• ·*· ϊΡ
466
455 456
467
468 ··«·
V<
·· * · 4 · • · · 4 • »44 44«
4 4
44 44
(/ \\
N-Á | h Ί i VmCOOH // W f «··
483 • * • ·· ·· · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· * ·· ·· » · · · » · · · ··· ··· ··
481
482
491 492
494
• · i
498
496 497
501
ch3o óhcY^^n
ch3ct o
504
CHaO 'o
510 • · ·
\-ό
520 521 522
\ /Ί • · ·
524
528
527
531
• ·
538
539
541 • · · · • · · · ♦ • © · ♦ ···· • · * · ;
• ·· ·» · • · · · φ « · « • · · · · · • · *· ·· ·αΝη
544
540
N
OA /
H?N
542
ΧύρΑ
COOH
CH3O o550
'/ v V—/O >~v Qo CH3C<V \_Z~o CHscro-J
545 546
Vo /Υύ ° ůAs /^N οΧνΛ
II i Yicdoh
548
549
551
552
o L
CHjO o • · · ·
562
566
567
565
ΥΓ
Ν Υ
570
579 • · · · • · · · · • · « · · · · · · • · · e ·· ··
580
581
583
584
585
587
588
589
• · β
596
601
602
603 \-ό ····
613
O
612 o
O'
0'
614
615 ·« · ·· ·· * * · · w · * · · * · · · · * ··♦ ► · ··· ···
619 620 621
628
629
630 « « · '* » · ·· • * · · · ' ·· « • · · • · · ·· · «
634
637
641
642
640
CBjO b'
*Cr ΧΧγ ic°°h 3
643
644
645
O? 7
656
M O Q'c
658
659
660
» 4» *··♦·.
• φ 4 ·!·'···« · · ·
664
667
672
670
671 ···· ·· · • * · · v · · · · • 9 9 · ···· • « 9 9 9
99 99 9
99
679
683
684
682 ·«··
694
695
696 o
w ·· · *· ·· • · · * · · · • · · · ···· «· · ······ ··· ··· ♦ · φ · · * · • ·· ·Φ · ·· ·*
707
705
706 ·« · ·· ·· • » · · * · ♦ · • · · · * · · · · ···· ·,· ··· ··· • · · • · · · · • ··
718
719
720 • ·
V-ó
730
731
732
742
740
o L
744
754
755
756
781
782
783 • · · · • ·
W
799
805 806 807 • · · · * · · · • ·
814
817
818
• · · I
99 9 9
813
816
829
830
831 • · · · · ·
841
842
843
• ·
855
Ws ····
(/ V ÍY o
877
878 o
879
CPQ
889
CM
o. o
904 905
906 • ···· ♦
ο
919
920
921
• 999
934
935
936 • ··· «·' · ·· ·· • · · • · · · • · ···« • · · ·· ·· Η2*^-χ^Ν
946
949
950
951
·· ·
963
ο
η2
ο
964
966
979
980
981 ··· ··· π??
····
989
994
996 «··· ·· · ·· r» » · · » * · · « · • · ♦ · « · · · « · • · · · · ···· · ··« ··) «····» · · ··««· «4 · 4 · ··
• ··· φφ φ φφ φφ φφ φ ΦΦΦ φφφφ • φ φφφφ φφφφ • φφφφ φφφφ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφφφ · φ
3ΦΦ Φ© ΦΦ Φ Φ· ΦΦ
1000 1001
W12 1013
1002 \
1014
1015 1016 1017 • < · • · · »· · · · ·
Γ7Ρ
1031
1032
1030 £Ί1
·· ·«
•CrVÓ “OH -ooH 'n$Vt
COOH
1033
1034
1035
-COOH
1045
1046
CKjtf ΟΙ 047
CHjO O'
YA <=ooh
1051
'COOH
1050
1049
A •COOH
COOH
1052
1053
1060
1061
1062 « · ·
Γ1 3
__Λθ
1075
1076
1077 • · • · · · ·
ny
1078
Ι 090
CH3O ο-
—/~~O ~v \=,
1079
π
-COOH \-iCOOH
1091
1092 nr
// 'ύ
1105
1106
1107 • ·
A7?
• *
1123
1135 • · ·
J7?
1147 ο I ··*
COOH
1150
1164
1162
1163
722 Q
Λι
1176
1174
1175
0-1
O
1166
1187
1188
9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 ··«· · · · · • · 9 · 9 9999 9 ··· ···
9 9 9 9 9 · · ··· ·· ·· 9 99 99
99 9
S~22-
ΓΖ 3 • · ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · 8 · · 9 · · ·
8-9 9 · 9988 9 998 989
9 9 8 8 8
9 9 9 89 9 8
-Ή
1209
1210 • «·· • · ··<· ·· · • ·
1213
•COOH
1222
1214 12Ϊ5-
1224
1223 ·· · ··· · · · · • · · · · » ···· • · ,· · ······ ··· ··· «····· 9 9
9 99 99 9 99 99 £2 Š • ·♦·
O
1238
1239
1237 • · · · · · · · · · • ·· » · · * · · β · « · ,· · 999999 ·9· 9 ·'·
9 9 9 9 9 9 9
999 99 ,99 9 99 ··
··«· ·· ·
Ν'
I
1240
-COOH
1242
1241
-ν'Ί
Ο cooh
1244
-O.
χτη
|O«C00H
1245
1248
-Ο
Ο
-«COOH
1247
Π I >···|
1252
1253
1254 φφφφ φ φ »· • φ φ φ φ · φ ·
ΦΦΦ · ·φ • ·
Γ2?
• · * φ φ φ φ ···<
ΦΦΦ
1255
1256
1259
-COOH
1262
1261
^,rxřV ;χ>ΊΤ'
4266
Η I >··«ι
1265
1268
-COOH
1269 ·· • · · · · • ·· •
··»·
1283
1284
1282 ···· «
·· · ftft ·· • ftft ft ft ft « • ftftft ftftft* • · ft ···· · ··· ··« • ftft · 4 ftft · ·· ftft
1293
••COOH
1287
Q-COOH YYQf ΊΓγ' «COOH
1297
1298
1299
T3?
1309
1313
1314
1312 • · · ·
1318
1320
1327
1328
1329 ·· • ·
X3X
1339
1340 1341
1343
1344
1342
AX3
1350
1353
1356
1357
1358 • · · ·
Χ3Ϋ
1360
o o·
'COOH
1363
1366
o «Τ3Γ
1372
1373 1374
. I • · · · • ·
1387
1389
1401
1399
• ·
1408
ý' V
'/ % o
o o
1414
1415
1416
1429 1430 1431
1441 1442 1443
TV/
1472
1473
1471 «TV 2.
• ···
CHjO
1486
1487
1488 ·« »· ^73
1502
1503
1501
0000 00 0 • 0 00
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0. 0 0 0 · 0 :0 0 0
0 0 '0 0 0 0 00 0 0 000 00 0
0 0
0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0
1531
1532
1533
« · • · · ·' ·
1645
1647
1548 '· · · ·
1561 1562
1563
1573 1574 1575 ·· ·· • · · 1 • · tt « ·-·* ♦·!
• · · • « · · • » »·<♦
1585
1586
1587 • ··· ·· » · » • ···· • · ·· • · · ·
1589
Ύ
ΥΊτΧ'Γΐ
Ύ
COOH
1597
1598
1599 ··*·
1609
1610
1611 ····
1621 1622
1623 • ·
ΪΤΓ3
1633
1634
1635
1645
1646 1647 ·· • · ·
1654
1657
1658
1659
2TG
1669 1670 • ·
1683
1681
1682
YT<ř
1693
JT~7
χτΥΐ
1699
1708
1696
1700 1701
1709
1710
o
TÉ/
··· <· ·· ·
1723 1724 1725
0' • ·
1740 • · · · · ·
1744
1739
1742 ΗΟκκΎγΧ
-COOH
1745
(/ Λ
o
1748
tí'o
1751
Z'
1768 1769 1770
ΓΜ(
1774
1775
/ v
I.
ηνΑ
ο
··· ··· • •ftft
565
Jako potvrzení, že sloučeniny podle vynálezu působí skrze vazbu na receptory endothelinu, byla hodnocena schopnost sloučenin vytěsňovat endothelin z jeho receptoru.
Vazebný test
ETa receptor
Příprava membrán z buněk MMQ:
Buňky MMQ [buněčná linie MacLeod/MacQueen/Login (buňky krysí hypofýzy vylučující prolaktin)] ze 150 ml kultivačních baněk byly shromážděny odstředěním (1000xg po dobu 10 min) a pak homogenizovány v 25 ml 10 mM Hepes (pH 7,4) s obsahem 0,25 M sacharózy a inhibitorů proteázy [3 mM EDTA , 0,1 mM PMSF a 5 pg/ml Pepstatin A] s použitím mikroultrazvukového rozrušovače buněk (Kontes).
Směs byla odstřeďována při 1000xg po dobu 10 min. Byl shromážděn supernatant a odstřeďován při 60,000xg po dobu 60 min. Sraženina byla resuspendována v 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem výše uvedených inhibitorů proteázy a znovu odstředěna. Konečná peleta byla resuspendována v 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem inhibitorů proteázy a do použití uchovávána při -80 °C. Pomocí testu vazby barviv proteiny Bio-Rad byl stanoven obsah proteinů.
Vazba [125|]eT-1 na membrány:
Vazebné testy byly prováděny v 96-jamkových mikrotitračních plotnách, předem ošetřených 0,1% BSA. Membrány připravené z buněk byly -100 násobně zředěny v pufru B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4, s 0,2% BSA,
0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatin A, 0,025% bacitracin a 3 mM EDTA) na konečnou koncentraci 0,2 mg/ml proteinu. V kompetičních studiích byly membrány (0,02 mg) inkubovány s 0,1 nM v pufru β (konečný objem: 0,2 ml) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací neznačeného ET-1 nebo testované sloučeniny po dobu 4 h při 25 °C. Po inkubaci byly nenavázané ligandy odděleny od navázaných metodou vakuové filtrace s použitím proužků filtru ze skleněných vláken ve sběrném zařízení PHD (Cambridge Technology, lne., MA), načež byly proužky filtru promyty třikrát • solankou (Tmi). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 pM ET-1. = = Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Je uvedeno procento inhibice při koncentraci 1 mM. Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu se vážou na receptor endothelinu.
0·
566
Tabulka 4 Vazebné údaje
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
1D 96,4 34 95,5
2 58,4 35 91,8
3 42,2 36 94,5
4 78,2 37 47,9
5 95,1 38 100,0
6B 34,9 39 83,6
7 63,4 40 94,8
8 53,7 41 89,9
9 69,2 42 95,2
10 66,1 43 99,2
14 86,6 44 91,3
15 84,8 45 85,4
16 96,0 46 90,4
17 73,9 47 95,1
18 97,3 48 96,3
19 90,3 52 84,0
20 80,9 54 64,6
21 56,3 55 50,5
22 86,3 56 34,3
23 85,9 57 93,2
26 83,0 58 81,9
27 61,2 59 70,8
28 63,8 60 42,8
_ on..... ______________ca. fy -
zy - - 00,0 — - Dlb ..... yu,o -
30 80,0 62 94,1
31B 93,6 63 92,0
'·<···
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
64 95,0 98 86,8
65 82,8 99 92,1
66 87,7 100 76,8
67 96,3 101 89,2
68 84,6 102 75,2
69D 37,4 103 69,0
70 62,7 104 98,0
71 81,4 105 98,6
72C 80,7 106 90,0
73C 96,3 107 97,2
74 ' 95,6 109 96,8
75C 95,3 110 94,4
76 93,1 111 101,8
79 100,4 112 94,9
80 89,4 113 94,3
82 90,3 114 86,2
83 85,0 115 88,4
84 65,3 116 79,3
86 52,6 117 95,2
87 62,4 118 93,2
88 84,3 119 86,6
89 84,6 120 99,5
91C 91,6 121 98,6
92C 107,4 122 95,3
93C 59,2 125 97,2
95D - 82,1 - -- - 126 91,7
96 86,1 127 91,4
97 89,0 128 95,4
568
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
123 89,7 156 92,6
124 91,0 157 83,8
129 100,1 158 91,8
130 91,0 159 36,2
131 89,5 160B 80,3
132 90,0 161 93,6
133 88,6 162B 91,5
134 92,2 163 90,6
135B 77,7 164 98,6
136 79,4 165 54,1
138 83,0 166 91,6
139 98,6 167 94,4
140 106,3 291 100,0
141 92,8 293 89,8
142B 78,7 294 77,7
143 20,6 295 93,0
144 78,2 296 87,1
145 32,4 297 84,4
146 25,0 298 93,3.
147 73,0 299 90,4
148 94,7 300 96,1
149 84,6 301 96,7
150 93,6 302 86,6
151 80,5 303 87,2
152 86,9 304 89,7
153 97,1 305 - - 87,4
154 80,2 306 93,3
155 92,7 307 92,2
• · · ·
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
308 93,0
309 80,7
310 87,1
311 92,3
312 88,2
313 96,3
314 86,0
315 82,7
316 74,0
317 68,5
318 79,0
319 79,0
320 82,2
322 95,6
323 91,3
324 95,0
334 88,0
335 84,1
340 94,0
341 87,4
342 89,9
343 98,7
344 95,6
345 86,6
346 88,9
348 _ _ 91,3
349 73,0
350 92,1
% Inhibice ETa při 1 mM
99,0
96.2
73.7
79.3 100
93.5
96.3
62.7
94.7
93.7
92.8
94.1
82.3
59.2
91.5 71,0
94.6
84.3
97.2
91.6
92.9
91.4 97,8
90.2
85.6 91,1
90.7 99,0 ···♦
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
381 95,7 408 100
382 96,8 409 89,4
383 91,4 410 91,4
384 79,4 411 93,5
385 86,2 412 86,4
386 47,8 413 99,5
387 98,7 414 91,4
388 69,2 415 87,3
389 100 416 86,4
390 98,2 417 98,7
391 45,6 418 100
392 93,7 420 100
393 100 421 100
394 97,8 422 96,6
395 79,8 423 89,1
396 98,7 424 85,8
397 100 425 90,8
398 90,0 426 97,2
399 59,9 427 100
400 93,0 428 100
401 96,5 429 100
402 80,5 430 94,1
403 96,1 431 99,1
404 95,4 432 95,5
405 86,4 433 99,6
406 94,5 •484 inn
407 100 435 97,8
Příklad % Inhibice ETa při 1 mM
436 100
437 100
438 94,3
439 94,3
440 100
441 98,3 100
442
443 100
444 100
445 98,1
446 97,8
447 96,9
448 97,4
449 100,0
450 99,7
451 100
452 100
453 94,4
454 96,8
455 99,1
456 95,3
457 88,9
458 93,4
% Inhibice ETa při 1 mM
97.4
91.6
99.6 98,3
96.1
97.1
95.1
94.2
93.6
88.7 98/
100
100
91.6
82.3 80,1
96.5 95,9
92.7
83.7
81.6 68,5
55.7 • ♦ • 4· ·· <·«*· · · • ♦ • · 4 • ···<· <· *·· ··
Příklad % Inhibice ΕΤα při 1 mM
502 95,7
503 97,0
504 97,1
505 95,8
506 99,7
507 99,3
508 97,6
509 100
510 100
511 99,2
512 98,9
513 98,0
514 100
515 99,1
516 99,7
517 94,1
518 96,3
519 99,1
520 97,4
521 100
523 99,0
524 99,2
525 100
526 100
527 96,6
528 98,3
529 98,1
531 99,8
532 100
533 97,9
····
573
9· ·β· • · • · • 9
9999 ·· • 9 • · • ··· ·· ·· ··· ··
Jako další důkaz účinnosti popisovaných sloučenin jako funkčních antagonistů endothelinu byla zjišťována schopnost popisovaných sloučenin inhibovat hydrolýzu fosfatidylinositolu vyvolanou ET-1.
Stanovení hydrolyzy fosfatidvlinositolu (Pl)
Buňky MMQ (0,4 x 106 buněk/ml) byly značeny po dobu 16 h pomocí 10 pCi/ml [3H]myo-inositolu v RPMI. Buňky byly promyty PBS, pak inkubovány po dobu 60 min s pufrem A, obsahujícím inhibitory proteázy a 10 mM LÍCI. Poté byly buňky inkubovány po dobu 5 s testovanými sloučeninami a pak uvedeny do styku s 1 nM ET-1. Působení ET-1 bylo ukončeno přídavkem 1,5 ml směsi 1:2 )v/v) chloroformmethanol. Po přídavku chloroformu a vody byly extrahovány celkové inositolfosfáty a poskytly konečný poměr 1:1:0,9 (v/v/v) směsi chloroform-methanol-voda, jak je popsáno v Berridge (Biochem. J. 206 (587-595 (1982)). Vrchní vodná fáze (1 ml) byla uschována a malý podíl (100 μΙ) byl podroben sčítání. Zbytek vodného vzorku byly analyzován vsázkovou chromatografií s použitím aniontovýměnné pryskyřice AG1-X8 (Bio-Rad). IC50 je koncentrace testované sloučeniny nutná k inhibici zvýšení přeměny Pl o 50 %, vyvolaného působením ET. Výsledky této studie jasně potvrzují, že sloučeniny působí jako funkční antagonisté ET.
Tabulka 5
Hydrolýza fosfatidylinositolu
Příklad IC50 mM
1D 0,025
14 0,017
15 0,010
16 0,009
18 0,009
19 0,024
- - ·· — — 30 — ......— — = — ο,οο-ι -
31B 0,002
43 0,0001
46 0,002
47 0,0005
48 0,0004
291 0,0098
300 0,0012
534 0,05
• · · ·
574
Tabulka 6 Selektivita ETa/ETb
Buňky MMQ, prasečí cerebelární tkáň (o pížje známo, že obsahuje receptory ETb) a vaječníkové buňky čínského křečka (CHO), trvale transfikované lidským receptorem ETA nebo ETB, byly s použitím ultrazvukového rozrušovače buněk homogenizovány v 25 ml 10 mM Hepes (pH 7,4) s obsahem 0,25 M sacharózy a inhibitoru proteázy [50 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatin A a 0,025 % bacitracin], Směs byla odstřeďována při 1000xg po dobu 10 min. Byl odebrán supernatant a odstřeďován při 60000xg po dobu 60 min. Sraženina byla resuspendována ve 20 mM Tris, pH 7,4, s obsahem inhibitoru proteázy, a znovu odstředěna, konečná membránová peleta byla resuspendována ve 20 mM Tris, pH
7,4, s obsahem inhibitorů proteázy a do použití uchovávána při -80 °C. Obsah proteinů byl stanoven s použitím testu vazby barviv proteiny Bio-Rad.
Testy vazby byly prováděny v 96-jamkových mikrotitračních plotnách, předem ošetřených 0,1% BSA. Membrány připravené z buněk byly zředěny -100 násobně v pufru B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCfe, pH 7,4, s obsahem 0,2% BSA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatin A, 0,025% bacitracin a 50 mM EDTA) na konečnou koncentraci 0,2 mg/ml proteinu. V kompetičních vazebných studiích byly membrány (0,02 mg) inkubovány po dobu 3 h při 25 °C s 0,1 nM [125IJET-1 (při testu na ETA v MMQ nebo CHO buňkách transfikovaných receptorem ETa) nebo [125l]ET-3 (při testu na ETB v prasečích cerebelárních nebo CHO buňkách transfikovaných lidským receptorem ΕΤβ) v pufru B (konečný objem: 0,2 ml) v přítomnosti zvyšujících se koncentrací testované sloučeniny. Po inkubaci byly odděleny nenavázané ligandy od navázaných metodou vakuové filtrace s použitím proužků filtru ze skleněných vláken ve sběrném zařízení PHD (Cambridge Technology, lne., MA), načež byly proužky filtru promyty třikrát solankou (1 ml), nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 μΜ ET-1. Hodnoty IC5o se počítají s použitím průměru alespoň dvou samostatných stanovení. Výsledky dokládají selektivitu sloučenin podle vynálezu při vazbě na receptory endothelinu.
Tabulka 6
Příklad č. mET-A mET-A pET-B IC50 Selektivita hET-A hET-B IC50 Selektivita
(%l @ IC50 (nM) (poměr IC50 (nM) (poměr
1μΜ) (nM) mA/pB) (nM) hA/hB)
502 95,7 3,0 71.000 23.000
503 97,0 1,4 50.000 35.000 0,92 52.000 56.000
504 97,1 3,1 >100.000 >32.000 4,6 >100.000 >21.000
505 95,8 2,0 60.000 30.000 5,7 68.000 12.000
506 99,7 3,2 >100.000 >31.000 3,0 61.000 20.000
507 99,3 3,0 >100.000 >33.000 1,63 >100.000 >60.000
508 97,6 1,9 45.000 23.000 2,1 51.000 24.000
509 100 0,56 30.000 53.000 0,51 23.000 45.000
510 100 0,50 35.000 68.000 1,0 11.000 11.000
511 99,2 0,81 N.D. .... 0,60 15.000 25.000
512 98,9 0,42 >80.000 >190.000 0,58 60.000 >102.000
513 98,0 0,30 8.800 29.000 0,36 14.000 37.000
„ 514 — 100 1,0 26.000 26.000 - - 0,36 9.800 - 2-9.000 »
515 99,1 1,6 >62.000 >37.000 6,7 >100.000 >15.000
516 99,7 0,71 29.000 40.000 1,8 37.000 21.000
517 94,1 1,0 30.000 30.000 0,43 12.000 29.000
• · ·
576
518 96,3 1,3 85.000 63.000 0,31 38.000 124.000
519 99,1 0,38 14.000 36.000 0,23 19.000 83.000
520 97,4 0,20 28.000 130.000
521 100 0,67 37.000 54.000
523 99,0 0,42 360 880 0,33 290 880
524 99,2 0,79 1.700 2.100 0,82 890 1.100
525 100 8,2 560 70
526 100 42 ... — 17 7.400 440
527 96,6 7,9 10.000 1.300
528 98,3 11 43.000 3.800
529 98,1 3,6 6.300 1.700
531 99,8 1,2 ... — 0,71 870 1.200
532 100 5,1 3.200 630
533 97,9 76 7.900 100 40 22.000 560
534 0,12 0,36 3.0 0,08 0,28 3,5
Stanovení vazby plasmových proteinů
Zásobní roztok testované sloučeniny v 50% ethanolu (2 mg/ml) byl 10X naředěn do PBS. Vzorek 0,4 ml tohoto sekundárního zásobního roztoku byl přidán k 3,6 ml čerstvé plasmy a inkubován při teplotě místnosti po dobu 1 h. Vzorek 1 ml této inkubační směsi byl přenesen do ultrafiltrační zkumavky Centrifree. Vzorek byl přibližně 2 min odstřeďován v odstředivce s pevnými úchyty a filtrát byl kanalizován.
• fc
Vzorek byl odstřeďován ještě dalších 15-30 min. Vzorek 100 pl ultrafiltrátu byl přenesen do mikronádobky HPLC s obsahem 150 ml mobilní fáze HPLC a důkladně promíchán. Byl nastříknut vzorek 50 μΙ a analýzou HPLC v porovnání se standardním vzorkem, připraveným identicky v nepřítomnosti plasmy byla stanovena koncentrace léčiva v ultrafiltrátu. Koncentrace v ultrafiltrátu se počítají z kalibrační křivky. Vazba proteinu se počítá podle rovnice:
%PB = [1-(Cu/Ci)] * 100% kde Cu je koncentrace v ultrafiltrátu a Ci je počáteční koncentrace v plasmě.
Výsledky:
Příklad #43 > 99,5 %
Příklad #532 96,8%
Příklad #533 82,6%
Schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat krevní tlak může být demonstrována metodami popsanými v Matsumura, et al., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) a Takata, et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10 131 (1983).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit městnavé selhání srdce může být demonstrována metodou popsanou v Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit myokardiální ischemii může být demonstrována metodou popsanou v Watanabe, et al., Nátuře 344 114 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit koronární angínu může být demonstrována metodou popsanou v Heistad, et al., Ciřc. Res. 54 711 (1984).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit cerebrální vasospasmus může být demonstrována metodami popsanými v Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 (1987) nebo Matsumura, et al., Life Sci. 49 841-848 (1991).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit cerebrální ischemii může být demonstrována metodou popsanou v Hara et al., European. J. Pharmacol. 197: 7582, (1991).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit akutní selhání ledvin může být demonstrována metodou popsanou v Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).
578
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit chronické selhání ledvin může být demonstrována metodou popsanou v Benigní, et al., Kidney Int. 44 440-444 (1993).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit žaludeční vředy může být demonstrována metodou popsanou v Wallace, et al., Am. J. Physiol. 256 G661 (1989).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nefrotoxicitu vyvolanou cyklosporinem může být demonstrována metodou popsanou v Kon, et al., Kidney Int. 37 1487(1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit endotoxiny vyvolanou toxicitu (šok) může být demonstrována metodou popsanou v Takahashi, et al., Clinical Sci. 79 619 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit astma může být demonstrována metodou popsanou v Potvin a Varma, Can. J. Physiol. and Pharmacol. 67 1213 (1989).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit transplantací vyvolanou aterosklerózu může být demonstrována metodou popsanou v Foegh, et al., Atherosclerosis 78 229-236 (1989).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit aterosklerózu může být demonstrována metodou popsanou v Bobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) a Chobanian, et al., Hypertension 15 327 (1990).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit lipoproteinové poruchy související s LPL může být demonstrována metodou popsanou v Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436(1992).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit proliferativní onemocnění může být demonstrována metodou popsanou v Bunchman ET and CA Brookshire, Transplantation Proceed. 23 967-968 (1991); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993); a Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991). Proliferativní onemocnění zahrnují proliferaci hladkého svalstva, systemickou sklerózu, cirrhosu jater, syndrom respirační tísně u dospělých, idiopatickou kardiomyopatii, lupUš: erythěrřTatóšůšTTliáb^tičkóůŤětihopátiiTieĎiTjihé ' retinopatie, psoriasis, skleroderma, prostatickou hyperplasii, kardiakální hyperplasii, restenózu po poškození tepen nebo jinou patologickou stenózu cév.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit akutní nebo chronickou pulmonální hypertensi může být demonstrována metodou popsanou v Bonvallet et al., Am. J. Physiol. 266 H1327 (1994). Pulmonální hypertense může být spojena s městnavým selháním srdce, stenózou mitrální chlopně, emfysemem, fibrózou plic, chronickým obstrukčním onemocněním plic (COPD), syndromem akutní respirační tísně (ARDS), výškovou chorobou, chemickou exposicí nebo může být idiopatická.
579
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit shlukování destiček a trombózu může být demonstrována metodou popsanou v McMurdo et al. Eu. J. Pharmacol.
259 51 (1994).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit rakovinu může být demonstrována metodou popsanou v Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867 (1991).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit kardiotoxicitu zprostředkovanou IL-2 (a jinými cytokiny) a poruchy propustnosti cév může být demonstrována metodou popsanou v Klemm et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 92 2691 (1995).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nocicepci může být demonstrována metodou popsanou v Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit kolitidu může být demonstrována metodou popsanou v Hogaboam et al (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309. 261-269).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ischemicko-reperfusní poškození při transplantaci ledvin může být demonstrována metodou popsanou v Aktan et al (Transplant Int 1996, 9, 201-207).
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit angínu, pulmonální hypertensi, Raynaudovu chorobu a migrénu může být demonstrována metodou popsanou v Ferro a Webb (Drugs 1996, 51,12-27).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být používány ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, ale neomezují se na acetáty, adipáty, algináty, citráty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, kamforáty, kamforsulfonáty, diglukonáty, cyklopentanpropionáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, fumaráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2hydroxy-ethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, nikotináty, 2naftalensulfonáty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, p-toluensulfonáty a undekanoáty. Skupiny obsahující bazický dusík mohou být dále kvarternizovány pomocí činidel, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako je methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, -bromid a -jodid; dialkylsulfáty, jako je dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfát, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy, jako je benzyl- a fenethylbromid a jiné. Získávají se tak produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo oleji.
Příklady kyselin, které mohou být použity k vytváření farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a organické kyseliny, jako je kyselina šťavelová, maleinová, jantarová a citrónová.
• · • to
580
Bazické adiční soli mohou být připravovány in šitu během konečné izolace a čištění sloučenin vzorce (I) nebo zvlášť reakcí karboxylové funkční skupiny s vhodnou bází, jako je hydroxid, uhličitan nebo bikarbonát farmaceuticky přijatelného kovového kationtu nebo s amoniakem, nebo s organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Takové farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, avšak neomezují se na kationty na bázi alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, hliník apod., jakož i netoxické amonné, kvarterní amonné a aminové kationty, zahrnující, ale neomezující se na amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin apod. Další reprezentativní organické aminy, použitelné pro tvorbu adičních solí s bázemi zahrnují diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin apod.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro antagonizaci endothelinu u člověka nebo jiných savců. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné (u člověka nebo jiných savců) pro léčbu hypertense, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, Raynaudovy choroby, městnavého selhání srdce, myokardiální ischemie, reperfusního poškození, koronární anginy, cerebrální ischemie, cerebrálního vasospasmu, chronického nebo akutního selhání ledvin, žaludečních vředů vyvolaných nesteroidními protizánětlivými léky, nefrotoxicity vyvolané cyklosporinem, toxicity vyvolané endotoxiny, astmatu, fibrotických nebo proliferativních onemocnění, včetně proliferace hladkého svalstva, systemické sklerózy, cirrhosy jater, syndromu respirační tísně dospělých, idiopatické kardiomyopatie, lupus erythematosus, diabetické retinopatie nebo jiných retinopatií, psoriasis, skleroderma, prostatické hyperplasie, kardiakální hyperplasie, restenózy po poškození tepen nebo jiné patologické stenózy cév, lipoproteinových poruch souvisejících s LPL, aterosklerózy vyvolané transplantací nebo aterosklerózy obecně, shlukování destiček, trombózy, nádorů, rakoviny prostaty, kardiotoxicity a poruch permeability zprostředkované IL-2 a jinými cytokiny a nocicepce, zejména bolestí kostí spojených s rakovinou kostí.
Celková denní dávka, podávaná hostiteli v jediné nebo rozdělených dávkách, může být v množství například od 0,001 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti denně, obvykleji 0,1 až 100 mg/kg pro orální aplikaci nebo 0,01 až 10 mg/kg pro parenterální aplikaci. Složení jednotkových dávek může obsahovat tato množství nebo jejich zlomky, poskytující v součtu denní dávku.
Dané množství účinné složky může být kombinováno s nosným materiálem za vzniku jednotkové dávky, která se liší v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu aplikace.
581 :
Je však pochopitelné, že konkrétní velikost dávky pro každého konkrétního pacienta závisí na různých faktorech, zahrnujících účinnost konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, dietu, dobu podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, kombinaci léčiv a vážnost konkrétního onemocnění, které je léčeno.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, sublinguálně, v inhalačních sprejích, rektálně nebo lokálně v dávkových formulacích s obsahem běžných netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů, adjuvans a vehikul podle potřeby. Lokální aplikace může zahrnovat také použití transdermální aplikace, jako jsou transdermální náplasti a zařízení pro iontoforézu. Výraz „parenterální“, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intrasternální injekce nebo infusní techniky.
Injekční preparáty, například sterilní injekční vodné nebo olejové suspenze, mohou být formulovány známým způsobem s použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích prostředků a suspenzních činidel. Sterilním injekčním preparátem může být rovněž sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-propandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspenzní činidlo používají sterilní fixní oleje. Pro tento účel se hodí jakýkoli neutrální stabilní olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při přípravě injekčních preparátů lze mimoto použít mastných kyselin, jako je kyselina olejová.
Čípky pro rektální aplikaci léčiva mohou být připravovány míšením léčiva s vhodným nedráždivým nosičem, jako je kakaové máslo a polyethylenglycoly, které jsou při běžné teplotě tuhé, avšak při rektální teplotě kapalné, a proto v rektálním prostředí tají a uvolňují léčivo.
Pevné dávkové formy pro orální aplikaci mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných dávkových formách může být účinná sloučenina smísena s alespoň jedním inertním ředidlem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto dávkové formy mohou také zahrnovat, jak je běžná praxe, další ™ látky jiné než inertní ředidla, například maziva, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufry. Tablety a pilulky mohou být navíc připravovány s enterosolventním povlakem.
Kapalné dávkové formy pro orální aplikaci mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry s obsahem v oboru běžně používaných inertních ředidel, jako je voda. Tyto kompozice mohou dále obsahovat adjuvans, jako jsou smáčedla. emulgátory a suspenzní činidla, a sladící, ochucovací a parfemační přísady.
582
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také ve formě liposomů. Jak je známo, liposomy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidických látek. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multilamelárními hydratovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném prostředí. Může být použit jakýkoli netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid, schopný tvořit liposomy. Kompozice podle vynálezu ve formě liposomů mohou kromě sloučenin podle vynálezu obsahovat stabilizátory, konzervační prostředky, excipienty apod. Výhodnými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny), jak přírodní, tak syntetické.
Metody tvoření liposomů jsou známé, viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology. Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Reprezentativní pevná dávková forma, například tableta nebo kapsle, má složení:
sloučenina podle vynálezu: 35% hmotn.
škrob, předželatinovaný, NF 50% hmotn.
mikrokrystalická celulóza, NF 10% hmotn.
talek, práškový, USP 5% hmotn.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako jediné účinné léčivo, avšak mohou být také používány v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními léčivy, nezávisle volenými z diuretik, adrenergních blokátorů, vasodilatátorů, blokátorů vápníkového kanálu, inhibitorů reninu, inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), antagonistů angiotensinu II, aktivátorů draslíkového kanálu a jiných kardiovaskulárních prostředků.
Reprezentativní diuretika zahrnují hydrochlorothiazid, chlorothiazid, acetazolamid, amilorid, bumetanid, benzthiazid, kyselinu ethakrynovou, furosemid, indakrinon, metolazon, spironolakton, triamteren, chlorthalidon apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní adrenergní biokátory zahrnují fentolamin, fenoxybenzamin, prazosin, terazosin, tolazin, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. ' ' '
Reprezentativní vasodilatátory zahrnují hydralazin, minoxidil, diazoxid, nitroprussid apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní biokátory vápníkového kanálu zahrnují amrinon, bencyklan, diltiazem, fendilin, flunarizin, nicardipin, nimodipin, perhexilen, verapamil, gallopamil, nifedipin apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní inhibitory reninu zahrnují enalkiren, zankiren,
RO 42-5892, PD-134672 apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní antagonisté angiotensinu II zahrnují
583
DUP 753, A-81988 apod.
Reprezentativní ACE inhibitory zahrnují captopril, enalapril, lisinopril apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Reprezentativní aktivátory draslíkového kanálu zahrnují pinacidil apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další reprezentativní kardiovaskulární prostředky zahrnují sympatholytika, jako je methyldopa, clonidin, guanabenz, reserpin apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu a kardiovaskulární prostředek mohou být podávány v doporučené maximální klinické dávce nebo v nižších dávkách. Velkost dávky účinné sloučeniny v kompozicích podle vynálezu se může měnit podle požadované terapeutické odpovědi v závislosti na způsobu aplikace, vážnosti onemocnění a reakci pacienta. Kombinace může být podávána ve formě oddělených přípravků nebo jako jediná dávková forma s obsahem obou činidel.
Podávají-li se jako kombinace, mohou být léčiva formulována jako jednotlivé kompozice, které se podávají současně nebo v rozdílných časech, nebo mohou být podávány jako jediná kompozice.
Výše uvedené skutečnosti jsou uvedeny pouze pro objasnění vynálezu a neomezují vynález na popsané sloučeniny, způsoby, kompozice a metody. Obměny a modifikace, které jsou odborníkovi zřejmé, se považují za spadající do rozsahu a charakteru vynálezu, který je definován v připojených patentových nárocích.

Claims (78)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
(O kde
Z je -C(Ri8)(Ri9)- nebo -C(O)- kde R-is a R19 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a nižšího alkylu; n je 0 nebo 1;
R je -(CH2)m-W kde m je celé číslo od 0 do 6 a Wje (a) -C(O)2-G kde G je vodík nebo chránicí skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7 kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) aikoxy, (k) sulfonamido, (l) _C(O)NHS(O)2Ri6 kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, aryl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6 kde R16 má výše uvedený význam, o
(n) • #· · ·· ·
585 • · · • ··· (U)
R-i je substituent vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonamidoalkyl a (heterocyklyl)alkyl;
r2 je substituent vybraný ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl,' alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a Rccje alkylen, s podmínkou, že jeden nebo oba substituenty R1 a R2 jsou jiné než vodík;
···· ·· · • · · · • · ···
586
R3 je (a) R4-C(O)-R5-, R4-R5a-. R6-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27-, kde R5 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R2o)-R8- nebo -R8a-N(R20)-R8-, kde Rg a R8a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R20 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo (v) -O-Rg- nebo -R9a-O-Rg- kde Rg a R9a jsou nezávisle zvoleny z alkylenů;
Rsa je (i) alkylen nebo (ii) alkenylen;
R7 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R2i)-Rio- nebo -R1Oa-N(R2i)-R-io-, kde R10 a R10a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R21 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl;
R4 a Rejsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (i) (Rn)(Ri2)N-, kde R-π a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) nižší alkyl, (3) haloalkyl, (4) alkoxyalkyl, (5) haloalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkinyl, (8) cykloalkyl, (9) cykloalkylalkyl, (10) aryl, (11) heterocyklus, (12) arylalkyl, (13) (heterocyklyl)alkyl, (14) hydroxyalkyl, (15) alkoxy, (16) aminoalkyl a (17) trialkylaminoalkyl,
587 • * · · · · · • · · » · · · · • · « ··»«·· ··· · ·♦*· (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl, (xii) hydroxyalkyl, (xiii) haloalkyl, (xiv) haloalkenyl, (xv) haloalkoxyalkyl, (xvi) haloalkoxy, (xvii) alkoxyhaloalkyl, (xviii) alkylaminoalkyl, (xix) dialkylaminoalkyl, (xx) alkoxy a (xxi) (CHVN^
H
N.
R
7a' kde z je 0 až 5 a R7a je alkylen;
R26 je (i) nižší alkyl, (ii) haloalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (xj (heterocyklyí)alkyl, (xij alkoxyalkyl nebo (xii) alkoxy-substituovaný haloalkyl; a
R27 je alkylen nebo alkenylen;
(b)R22-O-C(O)-R23-, kde R22 je chránící skupina karboxyskupiny nebo heterocyklus a R23 je (i) kóvalentní vazba, (ii) alkylen, · »·
Φ · · « « · · · • 99 999
9 · • · · ·
588 « «··Φ 9 9 · φ « 9 9 9 9
9 · · · · β • · Φ · ·····
9 9 · 9 9 <
99 « ·· 99 « (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R24)-R25-> kde R25 je alkylen a R24 je vodík nebo nižší alkyl,
(c) nižší alkyl, (d) alkenyl, (θ) alkinyl, (f) cykloalkyl, (g) cykloalkylalkyl, (h) aryl, (0 arylalkyl, (j) aryloxyalkyl, (k) heterocyklus, (l) (heterocyklyl)alkyl, (m) alkoxyalkyl, (n) alkoxyalkoxyalkyl nebo (0) R13-C(O)-CH(R14)-, kde R13 je amino, alkylamino nebo dialkylar
R-I5 je amino, alkylamino nebo dialkylamino;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0 a Z je -CH2-.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1 a Z je -CH2-.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2- a R3 je R4-C(O)-Rs-,
R6-SO2-R7- nebo R26-S(O)-R27-, kde R4, R5, Rg, R7, R26 a R27 mají tam uvedený význam.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2- a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (R11)(R12)N- a R5 je alkylen.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je nižší alkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
99 99
9 9 9 9
9 9 9 9
999 999
9 9
99 99 ·· ····
589 • · 9
9 9 > · 9 · · • · · · · · ··· Λ 9 9 9 « • * ····
7. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je alkenyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je heterocyklyl (alkyl) a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je aryloxyalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je arylalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je aryl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1 )(Ri2)N- a R5 je alkylen.
13. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je alkylsulfonylamidoalkyl a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1 )(Ri 2)N- a R5 je alkylen.
14. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je tetrazolyl nebo -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny nebo R je tetrazolyl nebo R je -C(O)-NHS(O)2R-iθ, kde R^g je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, Rl a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) substituovaný aryl, kde aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halogen, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy a (iv) heterocyklyl(alkyl), (v) arylalkyl, (vi) aryloxyalkyl, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a (viii) alkylsulfonylamidoalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 je (R11)(R12)N-, kde R-j-j a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, heterocyklus a arylalkyl a R5 je
590 alkylen; nebo R3 je R4-C(O)-N(R20)-R8- nebo R6-S(0)2-N(R21)-R10-, kde R4 je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a R6 je nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, Rs a R10 jsou alkyleny a R20 θ R21 jsou nižší alkyly; nebo R3 je R6-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27-, kde R6 je nižší alkyl nebo haloalkyl, R7 je alkylen, R26 je nižší alkyl a R27 je alkylen.
15. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chrániči skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R-|5, kde R^g je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, Rl je (i) nižší alkyl nebo (ii) alkenyl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (R11)(R12)N-, kde R^ a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.
16. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R-|6, kde R-|g je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, Rl je (i) heterocyklyl (alkyl), (ii) aryloxyalkyl, (iii) arylalkyl nebo (iv) aryl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný
1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rl 1)(R12)N-, kde R-j 1 θ R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.
17. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R-i5, kde R-|g je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-, Rl je (i) fenyl nebo (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methyIfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4• · · • · ·
591 methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde
R5 je alkylen a R4 je (Rl 1)(R12)N-, kde R-μ a R-| 2 Jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující haloalkyl, haloalkoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a heterocyklus.
18. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2Ri6, kde R^g je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-, R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3benzodioxólyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Ri 1)(R12)N-, kde R-, -j a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující haloalkyl, haloalkoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a heterocyklus.
19. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R-|g, kde R-|g je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-, Rl je (i) fenyl nebo (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde
R5 je alkylen a R4 je (R11)(R12)N-, kde a R^ 2 jsou nezávisle vybrány ze __=_„ skupiny zahrnující aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a heterocyklus.
20. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R-|5, kde R-jg je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-, Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je
592 zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-R5~, kde R5 je alkylen a R4 je (R11)(R12)N-, kde R-j 1 a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a heterocyklus.
21. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
kde
Z je -C(R18)(R19)- nebo -C(O)-, kde R18 a R19 jsou nezávisle zvoleny za skupiny zahrnující vodík a nižší alkyl; n je 0 nebo 1;
R je -(CH2)m~W, kde m je celé číslo od 0 do 6 a W je (a) -C(0)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7, kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, ™ (i) hydroxy, · « · . .. „ _ ...,. ,
0) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16. kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, aryl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16, kde R<|g má výše uvedený význam, o
(n)
593
Rl je substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Nalkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl a (heterocyklyl)alkyl;
R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a
594 (Raa)(Rbb)N-Rcc’ kde Raa je aryl nebo arylalkyl, R^b je vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R^ a R2 je jiný než vodík;
R3 je (a) R4-C(O)-R5-, R4-R5a-. R6-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27-, kde R5 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen, (iv) -N(R20)-R8nebo -R8a-N(R20)-R8kde Re a Rga jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R20 ΐθ vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo (v) -O-Rg- nebo R9a-O-R9·- kde R9 a Rga jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylen;
R5a je CO alkylen nebo (ii) alkenylen;
R7 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R21)-R1O- nebo 'R10a_N(R2l)-Rl0-. kde R10 a R-joa jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkylen a alkenylen a R21 je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl;
R4 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (i) (R11)(R12)N-, kde R11 a R-|2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) nižší alkyl, (3) haloalkyl, (4) alkoxyalkyl, (5) haloalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkinyl, ’ = - - · -- .
(8) cykloalkyl, (9) cykloalkylalkyl, (10) aryl, (11) heterocyklus, (12) arylalkyl a (13) (heterocyklyl)alkyl, (14) hydroxyalkyl, (15) alkoxy,
595 (16) aminoalkyl a (17) trialkylaminoalkyl, (ii) nižší alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl, (xii) hydroxyalkyl, (xiii) haloalkyl, (xiv) haloalkenyl, (xv) haloalkoxyalkyl, (xvi) haloalkoxy, (xvii) alkoxyhaloalkyl, (xviii) alkylaminoalkyl, (xix) dialkylaminoalkyl, (xx) alkoxy,a kde z je O-5 a Rya jealkylen;
R26 je (i) nižší alkyl, (ii) haloalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkinyl, (v) cykloalkyl, (vi) cykloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklyl)alkyl, (xi) alkoxyalkyl nebo (xii) alkoxy-substituovaný haloalkyl; a R27 je alkylen nebo alkenylen;
596 (b) R22-O-C(O)-R23-. kde R22 je chránící skupina karboxyskupiny nebo heterocyklus a R23 je (i) kovalentní vazba, (ii) alkylen, (iii) alkenylen nebo (iv) -N(R24)-R25-, kde R25 je alkylen a R24 je vodík nebo nižší alkyl, (c) nižší alkyl, (d) alkenyl, (e) alkinyl, (f) cykloalkyl, (g) cykloalkylalkyl, (h) aryl, (i) arylalkyl, (j) aryloxyalkyl, (k) heterocyklus, (l) (heterocyklyl)alkyl, (m) alkoxyalkyl, (n) alkoxyalkoxyalkyl nebo (o) R13-C(O)-CH(R14)-, kde R-|3 je amino, alkylamino nebo dialkylamino a R14 je aryl nebo R-|5-C(O)-, kde R15 je amino, alkylamino nebo dialkylamino;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0 a Z je -CH2-.
23. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 1 a Z je -CH2-.
24. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2- a R3 je R4-C(O)-R5-, R6-SO2-R7- nebo R26-S(O)-R27-, kde R4, R5, Rg, R7, R25 a R27 mají tam “ uvedený význam.
25. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0, Z je -CH2- a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
26. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je nižší alkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
··
597
27. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH2-, Ri je alkenyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
28. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je heterocyklyl(alkyl) a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (R11)(R12)N- a R5 je alkylen.
29. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je aryloxyalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
30. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je arylalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
31. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je aryl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
32. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl a R3 je R4-C(0)-Rs-, kde R4 má tam definovaný význam (R11)(R12)N- a R5 je alkylen.
33. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, Z je -CH2-, Rl je alkylsulfonylamidoalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 má tam definovaný význam (Rl 1)(R12)N- a R5 je alkylen.
34. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je tetrazolyl nebo -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chrániči skupina karboxyskupiny nebo R je tetrazolyI nebo R je -C(O)-NHS(O)2R«|6, kde R^g je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, Rl a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) substituovaný aryl, kde aryl je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy, halo, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a (iv) heterocyklyl(alkyl), (v) arylalkyl, (vi) aryloxyalkyl, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a (viii) alkylsulfonylamidoalkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R4 je (Rl 1)(R12)N-, kde Rj j a Rq2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl,
598 hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, heterocyklus a arylalkyl a R5 je alkylen; nebo R3 je R4-C(O)-N(R20)-R8- nebo R6-S(0)2-N(R21)-Rio-, kde R4 je nižší alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy nebo arylalkoxy a R6 je nižší alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl nebo arylalkyl, Rs a R-jo jsou alkyleny a R20 a R21 jsou nižší alkyly; nebo R3 je R6-S(O)2-R7- nebo R26-S(O)-R27-, kde R6 je nižší alkyl nebo haloalkyl, Ryje alkylen, R26 je nižší alkyl a R27 je alkylen.
35. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2Rig, kde R^g je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, Rl je (i) nižší alkyl nebo (ii) alkenyl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rl 1)(R12)N-, kde R-| -| a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.
36. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2Rig, kde R^g je nižší alkyl, haloalkyl nebo aryl, Z je -CH2-, Rl je (i) heterocyklyl (alkyl), (ii) aryloxyalkyl, (iii) arylalkyl nebo (iv) aryl, R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný
1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rl 1 )(Rl2)N-, kde R-,1 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus. -==-=-=^-, = -=, ·
37. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo
-C(O)-NHS(O)2R<|g, kde R-|g je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-, Rl je (i) fenyl, nebo (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 4methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny • ·· ·
599 zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2je 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R5 je alkylen a R4 je (R11)(R12)N-, kde R^a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující haloalkyl, haloalkoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a heterocyklus.
38. Sloučenina podle nároku 21, kde n je 0, R je -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, tetrazolyl nebo -C(O)-NHS(O)2R-|g, kde Rqg je nižší alkyl nebo haloalkyl, Z je -CH2-, Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný 4methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4pentafluorethylfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-ethylfenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, R2 je 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl a R3 je R4-C(O)-Rs-, kde R5 je alkylen a R4 je (Rl 1)(R12)N-, kde R-^ j a R-|2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující haloalkyl, haloalkoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aryl a heterocyklus.
39. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří řra/is-řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[3-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)propyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, řra/7s-2-(4-Methoxymethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, frans-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol -5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; řrans,řrans-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; trans,trans-2-( 4-Propoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; írans,frans-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(((N,Ndibutylamino)karbonyl)methyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; frans,řra/7s-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-npentansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
·*♦· ·· ·
600 trans, řra/7S-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(N-propyl-N-nhexansulfonylamino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
írarts,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-propyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N-(3chlorpropansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(4methylbutansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(4-Methoxy-3-fluorfenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyethansulfonyl)-amino)ethyl]pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
řrans,řrans-2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(Npropyl-N-(n-pentansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-isobutyl-N(pentansulfonylamino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(3-chlorpropansulfonyl)amino)-ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řrans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(pentansulfonyl)amino)ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řra/7S,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N((2,2,2-trifluorethoxyethan)sulfonyl)amino)-ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzod ioxol-5-yl)-1 -(2-(N-(2methoxyethyl)-N-(butansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řfans,řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(N-propyl-N-(2methylpropansulfonyl)amino)ethyl]pyrrolidin-3-karboxylová kyselina a trans, řrans-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2-(N-isobutyl-N(butansulfonylamino))ethyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2-Methylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
601 trans, řrans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(dibutyl amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2-(2-Tetrahydro-2/7-pyran)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(dibutyl amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2,2l4-Trimethyl-3-pentenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, frans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, trans-2-(2-(1 ,3-Dioxo-2-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[[/V-4-heptyl-/V-(2methyl-3-fluorfenyl)] amino karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
frans,řrans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(dibutyl amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina trans, řra/?s-2-((2-Methoxyfenoxy)-methyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(dibutylamino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
(2S,3/?,4S)-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4-heptyl-N-(4-fluor3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(dibutyl amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-4heptyl-N-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(dibutyl amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
řrans,řrans-2-(2,2-Dimethylpentyl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1-[(dibutyl amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxýlová kyselina;
trans, trans-2-(2,2,-Dimethyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-4-(7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl)-1-(N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina; ' ' . .. · řrans,řrans-2-(2-(2-Methoxyfenyl)-ethyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1[(dibutyl amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2,2-Dimethyl-3-(£)-pentenyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 (N,N-dibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2-(2-Pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
(2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
····
602 (2S, 3R, 4S)-2-(2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-4-heptylN-(4-fluor-3-methylfenyl))aminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(2-(1-Pyrazolyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N,Ndibutylaminokarbonylmethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
trans, řrans-2-(4-Methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -[(N-butyl-N-(4dimethylaminobutyl)amino)karbonylmethyl]-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
(2R,3R,4S)-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)1-(2-(N-propyl-Npentansulfonylamino)ethyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
40. Sloučenina vzorce:
kde n je 0 nebo 1;
m je 0 až 6;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7, kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, · · . — (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16. kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16, • *· ·
603 • t · ·· ·· • · · · · · · • ··· · ·· · • · · · · ···· · ··« ·*« ······ · · • · · ·· ·· · ·· ··
R1 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, (heterocyklyl)alkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a alkylsulfonylamidoalkyl a R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl,
604 • «·*· *
• · • · • toto • to · toto «· · • · ♦ • · · · • · · · « « • · to
9 8 8
89 »»
9 8 9
8 9 · •·» 99 9
9 9 alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(%b)N-Rcc'’ ^de Řaa Je θ|Ύ' nebo arylalkyl, R^ je v°dík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, nebo její sůl.
41. Sloučenina podle nároku 40, kde m je nula nebo 1;
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chrániči skupina karboxyskupiny, nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
42. Sloučenina podle nároku 40, kde n a m jsou vždy 0;
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chrániči skupina karboxyskupiny;
a R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl(alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (vii) alkylsulfonylamidoalkyl nebo (vili) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-j-isomer.
43. Sloučenina podle nároku 40 vzorce:
nebo «·β φ
ΦΦ
605 φ φ φ φ ΦΦΦ ··· kde η je 0 nebo 1;
m je 0 až 6;
Wje (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16. kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16,
HO (n) (q) • ·· ·
606 (r) ίΗ
N'°\ s=o (s)
R1 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, (heterocyklyl)alkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a alkylsulfonylamidoalkyl a R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N_Rcc’ kde Raa Je 3|Ύ* nebo aryla,kyl. Rbb J® vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, nebo její sůl.
“
44. Sloučeninapodle nároku 43, kde ™-----m je nula nebo 1;
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
45. Sloučenina podle nároku 43, kde n a m jsou vždy 0;
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
607 a Ri je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl(alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (vii) alkylsulfonylamidoalkyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4 hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R£ je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
46. V podstatě čistá sloučenina (+)-trans,trans-2-(4-methoxyfenyl)-4-(1,3benzodioxo-5-lyl)pyrrolidin-3-karboxylová kyselina nebo její sůl nebo ester.
47. Sloučenina vzorce kde n je 0 nebo 1;
m je 0 až 6;
R5b je alkylen; _____________ ________________
Q je odstupující skupina;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7, kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl,
608 • » (h) tetrazolyl, (i) hydroxy,
G) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16. kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16, a
• · · ·
609
Rl je substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, (heterocyklyl)alkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a alkylsulfonylamidoalkyl a R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rcc-, kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rbb je vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, nebo její sůl.
48. Sloučenina podle nároku 47, kde m je nula nebo 1;
R5bje alkylen;
Q je odstupující skupina a
W je -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
49. Sloučenina podle nároku 47, kde n a m jsou vždy 0;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
W je -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
a R-| je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl(alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (vii) alkylsulfonylamidoalkyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, • ·
610 dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
50. Sloučenina podle nároku 47 vzorce
R2//z,z r z (CH2)n (CH2)m \v (CH2)m I | <xJCH2)n I W R1 nebo I w Ř1
kde n je 0 nebo 1;
m je 0 až 6;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
Wje (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHRi7, kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16. kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, _ _ fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16, o
(n) • · · ·
611
R1 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, (heterocyklyl)alkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a alkylsulfonylamidoalkyl a R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N'Rcc’ kde Raa Je ary' nebo ary|alkyl, Rbb Je v°dík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, v ·>
• · • ·
999
612 nebo její sůl.
51. Sloučenina podle nároku 50, kde m je nula nebo 1 ;
Řge je alkylen;
Q je odstupující skupina a
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chrániči skupina karboxyskupiny; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
52. Sloučenina podle nároku 50, kde nam jsou vždy 0;
R5b je alkylen;
Q je odstupující skupina;
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
a R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl(alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (vii) alkylsulfonylamidoalkyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4 hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl alkoxy a halogen; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
53. Sloučenina vzorce • ·
613 kde n je O nebo 1;
m je 0 až 6;
R5bje alkylen;
^20a Je v°dík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl aryl nebo arylalkyl;
W je (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy,
G) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16. kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)R16, (q)
614 « · · « · (u)
Rl je substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, (heterocyklyl)alkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a alkylsulfonylamidoalkyl a R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-RCc’ kde Raa je aryl nebo arylalkyl, Rpe je vodík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, nebo její sůl.
54. Sloučenina podle nároku 53, kde _____ m je nula nebo 1;
Rgb je alkylen;
RžOa Je v°dík, nižší alkyl alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a
W je -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
55. Sloučenina podle nároku 53, kde
615 • ·» · a • » ♦ * » • · · · · · • · ♦·· · fcfcfc ·« n a m jsou vždy 0;
R5b je alkylen;
R20a Je v°dík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
a R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl(alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (vii) alkylsulfonylamidoalkyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl, 4hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
56. Sloučenina podle nároku 53 vzorce kde n je 0 nebo 1; - - · . .
m je 0 až 6;
Rgg je alkylen;
R20a Je vodík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
Wje (a) -C(O)2-G, kde G je vodík nebo chrániči skupina karboxyskupiny, (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, kde E je vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, (d) -CN,
616 « « (e) -C(0)NHR-|7, kde R17 je nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C(O)NHS(O)2R16, kde R16 je nižší alkyl, haloalkyl, fenyl nebo dialkylamino, (m) -S(O)2NHC(O)Ri6,
HO nebo (t) • ···
R1 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, (heterocyklyl)alkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl a alkylsulfonylamidoalkyl a R2 je substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heterocyklus, (heterocyklyl)alkyl a (Raa)(Rbb)N-Rcc-’ kde Raa Je arYÍ nebo ary|a|kYl» Rbb Je v°dík nebo alkanoyl a Rcc je alkylen, nebo její sůl.
57. Sloučenina podle nároku 56, kde m je nula nebo 1;
R5b je alkylen;
RžOa Íe v°d«k, nižší alkyl alkenyl, haloalkyl alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl aryl nebo arylalkyl a
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
58. Sloučenina podle nároku 56, kde n a m jsou vždy 0;
Rbb je alkylen; = „„ , ...... . .. . _
RžOa ΐθ voc*ík, nižší alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl;
Wje -CO2-G, kde G je vodík nebo chránící skupina karboxyskupiny;
a R1 je (i) nižší alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocyklyl(alkyl), (iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl, (vii) alkylsulfonylamidoalkyl nebo (viii) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4ethoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methylfenyl,
4-trifluormethylfenyl, 4-pentafluorethylfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, '4 ···· • · *· ♦ · · 9 • · · · • ··· ···
618
3- fluor-4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 4-methoxymethoxyfenyl,
4- hydroxyfenyl, 4-t-butylfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl nebo dihydrobenzofuranyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, haloalkyl alkoxy, alkoxyalkoxy a karboxyalkoxy, a R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl,
1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-l ,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl nebo difluorfenyl, kde substituent je zvolen ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkoxy a halogen; nebo její v podstatě čistý (+)- nebo (-)-isomer.
59. Farmaceutický přípravek pro antagonizaci endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
60. Farmaceutický přípravek pro antagonizaci endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21 a farmaceuticky přijatelný nosič.
61. Způsob antagonizace endothelinu, vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takové ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
62. Způsob antagonizace endothelinu, vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takové ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21.
63. Způsob léčby hypertense, městnavého selhání srdce, restenózy po poškození tepen, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerózy, τ = vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takové ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
64. Způsob léčby koronární angíny, cerebrálního vasospasmu, akutního a chronického selhání ledvin, žaludečních vředů, nefrotoxicity vyvolané cyklosporinem, toxicity vyvolané endotoxinem, astmatu, poruch lipoproteinů souvisejících s LPL, proliferativních onemocnění, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, agregace krevních destiček, trombózy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, • ··· • φ φ φ φ φ
619 nocicepce, kolitidy, poruch vaskulární permeability, ischemicko-reperfusního poškození, Raynaudovy choroby a migrény, vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takové ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
65. Způsob léčby hypertense, městnavého selhání srdce, restenózy po poškození tepen, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerozy, vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takové ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21.
66. Způsob léčby koronární angíny, cerebrálního vasospasmu, akutního a chronického selhání ledvin, žaludečních vředů, nefrotoxicity vyvolané cyklosporinem, toxicity vyvolané endotoxinem, astmatu, poruch lipoproteinů souvisejících s LPL, proliferativních onemocnění, akutní nebo chronické pulmonální hypertense, agregace krevních destiček, trombózy, kardiotoxicity zprostředkované IL-2, nocicepce, kolitidy, poruch vaskulární permeability, ischemicko-reperfusního poškození, Raynaudovy choroby a migrény, vyznačující se t í m , že se savci, potřebujícímu takové ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21.
67. Způsob léčby hypertense, městnavého selhání srdce, restenózy po poškození tepen, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerozy, vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takové ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními činidly.
68. Způsob léčby hypertense, městnavého selhání srdce, restenózy po poškození tepen, cerebrální nebo myokardiální ischemie nebo aterosklerozy, vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takové ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21 v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními činidly v kombinaci s jedním nebo více kardiovaskulárními činidly.
69. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:
* /—NH
620 co2e kde E je chránící skupina karboxyskupiny a Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl .alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus a (heterocyklyl)alkyl; nebo její soli, vyznačující se tím, že a) se katalyticky hydrogenuje sloučenina vzorce:
kde E, R^ a R2 mají výše uvedený význam a b) katalyticky se hydrogenuje produkt stupně a) v přítomnosti kyseliny nebo směsi kyselin.
70. Způsob podle nároku 67, vyznačující se t í m , že hydrogenačním katalyzátorem je Raneyův nikl a kyselinou je a směs kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové.
71. Způsob podle nároku 67, vyznačující se tím, že E je nižší alkyl a R1 a R2 mají výše uvedený význam.
72. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:
• ·· · • · *
• ···· · · · · »· · ······ ··· ··· kde E je chránící skupina karboxyskupiny a Rl a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus a (heterocyklyl)alkyl; nebo její soli, vyznačující se tím, že
a) se katalyticky hydrogenuje sloučenina vzorce:
kde E, R^ a R2 mají výše uvedený význam,
b) katalyticky se hydrogenuje produkt stupně a) v přítomnosti kyseliny nebo směsi kyselin, a
c) produkt stupně b) se epimerizuje pomocí báze.
73. Způsob podle nároku 70, vyznačující se tím, že E je nižší alkyl, R-jja R2 mají výše uvedený význam. _
74. Způsob podle nároku 70, vyznačující se tím, že hydrogenačním katalyzátorem je Raneyův nikl a kyselinou je a směs kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové.
75. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:
• to « · to
622 kde E je chránící skupina karboxyskupiny, Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoylN-alkyl)aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus a (heterocyklyl)alkyl a R3 je R4-C(O)-R5-, kde R5 je alkylen a R4 je (R11)(R12)N-, kde R11 a R^jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (1) nižší alkyl, (2) haloalkyl, (3) alkoxyalkyl, (4) haloalkoxyalkyl, (5) alkenyl, (6) alkinyl, (7) cykloalkyl, (8) cykloalkylalkyl, (9) aryl, (10) heterocyklus, (11) arylalkyl, • (13) hydroxyalkyl, (14) alkoxy, (15) aminoalkyl, (16) trialkylaminoalkyl a (17) (heterocyklyl)alkyl; nebo její soli, vyznačující se t í m , že
a) se katalyticky hydrogenuje sloučenina vzorce:
« · φ · e kde Ε, R<| a R2 mají výše uvedený význam,
b) katalyticky se hydrogenuje produkt stupně a) v přítomnosti kyseliny nebo směsi kyselin, a
c) produkt stupně b) se epimerizuje pomocí báze a
d) produkt stupně c) se alkyluje sloučeninou vzorce R3-X, kde X je odstupující skupina a R3 má výše uvedený význam.
76. Způsob podle nároku 73, vyznačující se tím, že E je nižší alkyl, R-j a R2 mají výše uvedený význam a R3 je -CH2C(O)NR^R-|2. kde R-| 1 a
2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl a heterocyklus.
77. Způsob podle nároku 73, vyznačující se t í m , že hydrogenačním katalyzátorem je Raneyův nikl a kyselinou je a směs kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové.
78. Způsob přípravy v podstatě čistého (+)-trans,trans optického isomeru sloučeniny vzorce:
kde E je nižší alkyl, R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, thioalkoxyalkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, aminokarbonylalkenyl, alkylaminokarbonylalkenyl, dialkylaminokarbonylalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl)aminoalkyl,
624 «· · « * * i · · · • a · · · • · « ·· * alkylsulfonylamidoalkyl, heterocyklus a (heterocyklyl)alkyl, nebo její soli, vyznačující se tím, že se směs (+) a (-) enantiomeru sloučeniny vzorce:
nechá reagovat s S-(+)- mandlovou kyselinou a separuje se mandelát (+)-trans,trans optického isomeru.
CZ0253798A 1996-02-13 1997-02-12 Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu CZ296660B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60062596A 1996-02-13 1996-02-13
US79450697A 1997-02-04 1997-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253798A3 true CZ253798A3 (cs) 1999-07-14
CZ296660B6 CZ296660B6 (cs) 2006-05-17

Family

ID=27083659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0253798A CZ296660B6 (cs) 1996-02-13 1997-02-12 Benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0885215B1 (cs)
JP (1) JP2002504081A (cs)
KR (1) KR100508200B1 (cs)
CN (2) CN1091768C (cs)
AR (1) AR006309A1 (cs)
AT (1) ATE323697T1 (cs)
AU (1) AU2262097A (cs)
BR (1) BR9707509A (cs)
CA (2) CA2245587C (cs)
CZ (1) CZ296660B6 (cs)
DE (1) DE69735710T2 (cs)
DK (1) DK0885215T3 (cs)
ES (1) ES2259803T3 (cs)
IL (2) IL125177A0 (cs)
NZ (1) NZ330818A (cs)
PT (1) PT885215E (cs)
WO (1) WO1997030045A1 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
DE19743681A1 (de) * 1997-10-02 1999-04-08 Knoll Ag Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2337230A1 (en) * 1998-07-15 2000-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reductive amination of ketones
CA2342217C (en) * 1998-09-14 2009-12-15 Abbott Laboratories Process for producing stereoselective nitro compounds
TWI306760B (en) * 2000-08-07 2009-03-01 Abbott Lab Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same
WO2002017912A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
JP4498133B2 (ja) 2002-07-02 2010-07-07 シェーリング コーポレイション 新規神経ペプチドｙｙ５レセプターアンタゴニスト
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US20090054473A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
EP2227466B1 (de) * 2007-11-30 2011-04-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte piperidine
WO2011114103A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Biolipox Ab Pyrimidinones for use as medicaments
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
MX352672B (es) 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2961735B1 (en) 2013-02-28 2017-09-27 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
US9758495B2 (en) 2013-03-14 2017-09-12 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
CN109400567A (zh) * 2018-12-05 2019-03-01 华中药业股份有限公司 一种合成甘草素的方法
TW202130350A (zh) 2019-12-17 2021-08-16 美商奇努克治療美國公司 用阿曲生坦（ＡＴＲＡＳＥＮＴＡＮ）治療ＩｇＡ腎病的方法
TW202328111A (zh) * 2021-09-03 2023-07-16 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 內皮素ａ（ｅｔａ）受體拮抗劑化合物、其藥物組合物及其用途
WO2024022262A1 (zh) * 2022-07-25 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种内皮素a(eta)受体拮抗剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
WO2024092240A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Chinook Therapeutics, Inc. Treatment of iga nephropathy using an endothelin receptor antagonist and an april binding antibody

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2122820A1 (en) * 1991-11-05 1993-05-13 Russell Donavan Cousins Endothelin receptor antagonists
JPH07509465A (ja) * 1992-07-17 1995-10-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体アンタゴニスト
ATE219077T1 (de) * 1994-08-19 2002-06-15 Abbott Lab Endothelin antagoniste

Also Published As

Publication number Publication date
EP1609790A2 (en) 2005-12-28
DE69735710T2 (de) 2007-03-29
CN1219172A (zh) 1999-06-09
AR006309A1 (es) 1999-08-25
CA2634973A1 (en) 1997-08-21
EP0885215B1 (en) 2006-04-19
CA2245587C (en) 2008-12-30
CZ296660B6 (cs) 2006-05-17
DE69735710D1 (de) 2006-05-24
JP2002504081A (ja) 2002-02-05
EP1609790A3 (en) 2006-01-04
IL125177A0 (en) 1999-03-12
KR19990082514A (ko) 1999-11-25
KR100508200B1 (ko) 2005-12-16
ATE323697T1 (de) 2006-05-15
BR9707509A (pt) 1999-07-27
ES2259803T3 (es) 2006-10-16
EP0885215A1 (en) 1998-12-23
CN1091768C (zh) 2002-10-02
IL125177A (en) 2007-12-03
WO1997030045A1 (en) 1997-08-21
NZ330818A (en) 2000-05-26
PT885215E (pt) 2006-08-31
CA2245587A1 (en) 1997-08-21
DK0885215T3 (da) 2006-08-14
CN1384100A (zh) 2002-12-11
AU2262097A (en) 1997-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3741441B2 (ja) エンドセリン・アンタゴニスト
US6462194B1 (en) Endothelin antagonists
CZ253798A3 (cs) Nové benzo-1,3-dioxolyl- a benzofuranyl-substituované pyrrolidinové deriváty jako antagonisté endothelinu
US6946481B1 (en) Endothelin antagonists
WO1999006397A2 (en) Pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagonists
WO2002017912A1 (en) Endothelin antagonists
US7365093B2 (en) Endothelin antagonists
AU714597B2 (en) 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
WO1998057933A1 (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
AU2005201160B2 (en) Endothelin antagonists
AU781355B2 (en) Novel benzo-1,3-dioxolyl-and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
AU725122B2 (en) Endothelin antagonists
CZ2000348A3 (cs) Deriváty pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny a jejich použití jako antagonistů endothelinu
NZ514170A (en) Benzo-1, 3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
EP0991620A1 (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
NZ514171A (en) Benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
AU2008201198A1 (en) Endothelin anatagonists
KR19990087042A (ko) 엔도텔린 길항제로서의 4-(벤조-1,3-디옥솔릴)-피롤리딘-3-카복실산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170212