ES2259803T3 - Nuevos derivados de pirrolidina sustituidos con benzo-1,3-dioxolilo y benzofuranilo como antagonistas de endostelina. - Google Patents

Nuevos derivados de pirrolidina sustituidos con benzo-1,3-dioxolilo y benzofuranilo como antagonistas de endostelina.

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ES2259803T3
ES2259803T3 ES97905816T ES97905816T ES2259803T3 ES 2259803 T3 ES2259803 T3 ES 2259803T3 ES 97905816 T ES97905816 T ES 97905816T ES 97905816 T ES97905816 T ES 97905816T ES 2259803 T3 ES2259803 T3 ES 2259803T3
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Steven A. Boyd
Charles W. Hutchins
Hwan-Soo Jae
Andrew S. Tasker
Thomas W. Von Geldern
Jeffrey A. Kester
Bryan K. Sorensen
Bruce G. Szczepankiewicz
Kenneth J. Henry, Jr.
Gang Liu
Steven J. Wittenberger
Steven A. King
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Abstract

SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, ASI COMO PROCEDIMIENTOS E INTERMEDIOS PARA LA PREPARACION DEL MISMO Y UN METODO PARA ANTAGONIZAR LA ENDOTELINA.

Description

Nuevos derivados de pirrolidina sustituidos con benzo-1,3-dioxolilo y benzofuranilo como antagonistas de endostelina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a ciertos compuestos que son antagonistas de endotelina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor de hueso asociado con el cáncer de hueso.
Antecedentes de la invención
La endotelina (ET) es un péptido de 21 aminoácidos que está producido por las células endoteliales. La ET es producida mediante la escisión enzimática de un enlace Trp-Val en el péptido precursor endotelina grande (ET grande). La escisión está ocasionada por una enzima conversora de endotelina (ECE). Se ha demostrado que la endotelina estrecha arterias y venas, incrementa la presión sanguínea arterial media, disminuye el gasto cardíaco, incrementa la contractilidad cardíaca in vitro, estimula la mitogénesis en células de la musculatura lisa vascular in vitro, contrae la musculatura lisa no vascular incluyendo tráquea de cobaya, tiras de vejiga urinaria humana y útero de rata in vitro, incrementa la resistencia de las vías respiratorias in vivo, induce la formación de úlceras gástricas, estimula la liberación del factor natrurético atrial in vitro e in vivo, incrementa los niveles en plasma de vasopresina, aldosterona y catecolaminas, inhibe la liberación de renina in vitro y estimula la liberación de gonadotropinas in vivo.
Se ha demostrado que la vasoconstricción está causada por la unión de la endotelina a sus receptores en la musculatura lisa vascular (Nature 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) y Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Un agente que suprima la producción de endotelina o un agente que se una a la endotelina o que inhiba la unión de la endotelina a un receptor de endotelina producirá efectos beneficiosos en una variedad de áreas terapéuticas. De hecho, se ha demostrado que un anticuerpo anti-endotelina, tras la infusión intrarrenal, mejora los efectos adversos de la isquemia renal sobre la tasa de resistencia vascular renal y la filtración glomerular (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). Por añadidura, un anticuerpo anti-endotelina atenuaba los efectos nefrotóxicos de ciclosporina administrada intravenosamente (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990) y atenuaba la dimensión del infarto en un modelo de infarto de miocardio inducido por ligadura de la arteria coronaria (Watanabe, et al., Nature 344 114 (1990)).
Clozel et al. (Nature 365: 759-761 (1993)) informan de que Ro 46-2005, un antagonista de ET-A/B no peptídico, evita la vasoconstricción renal post-isquémica en ratas, evita el descenso del flujo sanguíneo cerebral debido a hemorragia subaracnoidea (SAH) en ratas, y disminuye MAP en monos squirrel con el nivel de sodio reducido cuando se administra oralmente. También se ha informado recientemente sobre un efecto similar de un antagonista de
ET-A de tipo tripéptido lineal, BQ-485, sobre el calibre arterial tras SAH (S. Itho, T. Sasaki, K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibe, y M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969-75 (1993). Estos resultados indican que los agentes que ejercen antagonismo sobre la unión ET/receptor de ET proporcionarán un beneficio terapéutico en los estados de enfermedad indicados.
Se ha demostrado que los agentes con la capacidad de ejercer antagonismo sobre la unión ET/receptor de ET son activos en numerosos modelos animales de enfermedades humanas. Por ejemplo, Hogaboam et al. (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269), han demostrado que un antagonista del receptor de endotelina reducía la lesión en un modelo en rata de colitis. Aktan et al. (Transplant Int 1996, 9, 201-207) han demostrado que un agente similar evita la lesión por isquemia-reperfusión en trasplante de riñón. Estudios similares han sugerido el uso de antagonistas de endotelina en el tratamiento de la angina, la hipertensión pulmonar, la enfermedad de Raynaud, y la migraña. (Ferro and Webb, Drugs 1996, 51, 12-27).
Niveles anómalos de endotelina o receptores de endotelina también han sido asociados con numerosos estados de enfermedad, incluyendo cáncer de próstata (Nelson et al., Nature Medicine 1995, 1, 944-949), sugiriendo un papel de la endotelina en la patofisiología de estas enfermedades.
Wu-Wong et al., (Lfe Sciences 1996, 58, 1839-1847) han demostrado que la endotelina y los antagonistas de endotelina se unen íntimamente a las proteínas del plasma, v.g., seralbúmina. Esta unión a las proteínas del plasma puede disminuir la eficacia con la que los antagonistas inhiben la acción de las endotelinas. Así, los antagonistas de endotelina con reducción de la unión a las proteínas del plasma pueden ser más eficaces que los congéneres muy unidos.
\newpage
Descripción de la invención
Según la presente invención existen compuestos de fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Z es -C(R_{18})(R_{19})- o -C(O)- donde R_{18} y R_{19} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{15};
R es
(a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
\quad
(b) -PO_{3}H_{2},
\quad
(c) -P(O)(OH)E donde E es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15} o arilalquilo,
\quad
(d) -CN,
\quad
(e) -C(O)NHR_{17} donde R_{17} es alquilo C_{1}-C_{15},
\quad
(f) alquilaminocarbonilo,
\quad
(g) dialquilaminocarbonilo,
\quad
(h) tetrazolilo,
\quad
(i) hidroxi,
\quad
(j) alcoxi,
\quad
(k) sulfonamido,
\quad
(l) -C(O)NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo C_{1-}C_{15}, haloalquilo, arilo o dialquilamino,
\quad
(m) -S(O)_{2}NHC(O)R_{16} donde R_{16} se define como antes,
\quad
2
\quad
3
\quad
4
\quad
5
\quad
6
\quad
7
\quad
8
\quad
9
R_{1} es se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialcoxialquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, alquilaminocarbonilalquenilo, dialquilaminocarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo y (R_{aa})(R_{bb})N-R_{cc}- donde R_{aa} es arilo o arilalquilo, R_{bb} es hidrógeno o alcanoilo y R_{cc} es alquileno;
R_{2} se selecciona entre arilo y heterocíclico;
R_{3} es (a) R_{4}-C(O)-R_{5-}, R_{4}R_{5a}-, R_{6}-S(O)_{2}-R_{7}- o R_{26}-S(O)-R_{27}- donde R_{5} es (i) un enlace covalente, (ii) alquileno, (iii) alquenileno, (iv) -N(R_{20})-R_{8}- o -R_{8a}-N(R_{20})-R_{8}- donde R_{8} y R_{8a} se seleccionan independientemente del grupo formado por alquileno y alquenileno y R_{20} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o (v) -O-R_{9}- o -R_{9a}-O-R_{9}- donde R_{9} y R_{9a} se seleccionan independientemente entre alquileno;
R_{5a} es
(i) alquileno o
\quad
(ii) alquenileno;
R_{7} es
(i) un enlace covalente,
\quad
(ii) alquileno;
\quad
(iii) alquenileno o
\quad
(iv) -N(R_{21})-R_{10}- o -R_{10a}-N(R_{21})-R_{10}- donde R_{10} y R_{10a} se seleccionan independientemente del grupo for- {}\hskip0,5cm mado por alquileno y alquenileno y R_{21} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo, haloalquilo, alco- {}\hskip0,6cmxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo o arilalquilo;
R_{4} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por (i) (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1}-C_{15},
(3)
haloalquilo,
(4)
alcoxialquilo,
(5)
haloalcoxialquilo,
(6)
alquenilo,
(7)
alquinilo,
(8)
cicloalquilo,
(9)
cicloalquilalquilo,
(10)
arilo,
(11)
heterocíclico,
(12)
arilalquilo, y
(13)
(heterocíclico)alquilo,
(14)
hidroxialquilo,
(15)
alcoxi,
(16)
aminoalquilo,
(17)
alquilaminoalquilo,
(18)
dialquilaminoalquilo, y
(19)
trialquilaminoalquilo
\vskip1.000000\baselineskip
(ii)
alquilo C_{1}-C_{15},
(iii)
alquenilo,
(iv)
alquinilo,
(v)
cicloalquilo,
(vi)
cicloalquilalquilo,
(vii)
arilo,
(viii)
arilalquilo,
(ix)
heterocíclico,
(x)
(heterocíclico)alquilo,
(xi)
alcoxialquilo,
(xii)
hidroxialquilo,
(xiii)
haloalquilo,
(xiv)
haloalquenilo,
(xv)
haloalcoxialquilo,
(xvi)
haloalcoxi,
(xvii)
alcoxihaloalquilo,
(xviii)
alquilaminoalquilo,
(xix)
dialquilaminoalquilo,
(xx)
alcoxi, y
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
donde z es 0-5 y R_{7a} es alquileno;
R_{26} es (i) alquilo C_{1}-C_{15}, (ii) haloalquilo, (iii) alquenilo, (iv) alquinilo, (v) cicloalquilo, (vi) cicloalquilalquilo, (vii) arilo, (viii) arilalquilo, (ix) heterocíclico, (x) (heterocíclico)alquilo, (xi) alcoxialquilo o (xii) haloalquilo sustituido con alcoxi; y
R_{27} es alquileno o alquenileno;
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
R_{22}-O-C(O)-R_{23}- donde R_{22} es un grupo protector de carboxi o heterocíclico y R_{23} es
(i) un enlace covalente,
(ii) alquileno,
(iii) alquenileno o
(iv) -N(R_{24})-R_{25}- donde R_{25} es alquileno y R_{24} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{15},
(c)
alquilo C_{1}-C_{15},
(d)
alquenilo,
(e)
alquinilo,
(f)
cicloalquilo,
(g)
cicloalquilalquilo,
(h)
arilo,
(i)
arilalquilo,
(j)
ariloxialquilo,
(k)
heterocíclico,
(l)
(heterocíclico)alquilo,
(m)
alcoxialquilo,
(n)
alcoxialcoxialquilo, o
(o)
R_{13}-C(O)-CH(R_{14})-
donde R_{13} es amino, alquilamino o dialquilamino y R_{14} es arilo o R_{15}-C(O)- donde R_{15} es amino, alquilamino o dialquilamino;
donde cicloalquilo como tal o como parte de otro grupo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{15}, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida,
donde arilo como tal o como parte de otro grupo se selecciona entre fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo y dicho arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{15}, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, (alcoxicarbonil)tioalcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalcoxi, alcanoilamino, arilalcoxi, ariloxi, mercapto, ciano, nitro, carboxaldehído, carboxi, carboxialquenilo, carboxialcoxi, alquilsulfonilamino, cianoalcoxi, (heterocíclico)alcoxi, hidroxi, hidroxialcoxi, fenilo y tetrazolilalcoxi o arilo puede ser tetrafluorofenilo o pentafluorofenilo, y
donde heterocíclico como tal o como parte de otro grupo se selecciona entre un anillo de 3 o 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno; dos átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en posiciones no adyacentes; o dos átomos de azufre en posiciones no adyacentes; donde el anillo de 5 miembros tiene 0-2 enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 enlaces dobles y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar cuaternarizados opcionalmente; y donde heterocíclico puede ser un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno o un anillo de ciclohexano u otro anillo heterocíclico; y dicho heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo, alquilimino, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -COOH, -SO_{3}H, alcoxicarbonilo, nitro, ciano y alquilo C_{1}-C_{15} o heterocíclico puede estar protegido en N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor de hueso asociado con el cáncer de hueso.
En una realización preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (II)
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donde los sustituyentes -R_{2}, -R, y -R_{1} están en una relación trans,trans y Z, R, R_{1}, R_{2}, y R_{3} se definen como antes.
En otra realización preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-.
En otra realización preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}-, R_{6}-S(O)_{2}-R_{7}- o R_{26}-S(O)-R_{27}- donde R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{26} y R_{27} se definen como antes.
En otra realización preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, y R_{3} es alcoxialquilo o alcoxialcoxialquilo.
En una realización más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido antes y R_{5} es alquileno o R_{3} es R_{6}-S(O)_{2}-R_{7}- o R_{26}-S(O)-R_{27}- donde R_{7} es alquileno, R_{27} es alquileno y R_{6} y R_{26} se definen como antes.
En una realización más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, y R_{3} es R_{4}-C(O)-N(R_{20})-R_{8}- o R_{6}-S(O)_{2}-N(R_{21})-R_{10}- donde R_{8} y R_{10} son alquileno y R_{4}, R_{6}, R_{20} y R_{21} se definen como antes.
En otra realización aún más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi o R es tetrazolilo o R es -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo o arilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} se selecciona entre (i) alquilo inferior, (ii) cicloalquilo, (iii) arilo sustituido donde arilo es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxi, halo, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, (iv) heterocíclico sustituido o no sustituido, (v) alquenilo, (vi) (heterocíclico)alquilo, (vii) arilalquilo, (viii) ariloxialquilo, (ix) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo y (x) alquilsulfonil-amidoalquilo, R_{2} se selecciona entre (i) arilo sustituido donde arilo es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxi, halo, alcoxialcoxi y carboxialcoxi y (ii) heterocíclico sustituido o no sustituido, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, hidroxialquilo, alcoxi, aminoalquilo y trialquilaminoalquilo y R_{5} es alquileno; o R_{3} es R_{4}-C(O)-N(R_{20})-R_{8} o R_{6}-S(O)_{2}-N(R_{21})-R_{10}- donde R_{4} es alquilo inferior, arilo, alcoxi, alquilamino, ariloxi o arilalcoxi y R_{6} es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo o arilalquilo, R_{8} y R_{10} son alquileno y R_{20} y R_{21} son alquilo inferior; o R_{3} es R_{6}-S(O)_{2}-R_{7} o R_{26}-S(O)-R_{27}- donde R_{6} es alquilo inferior o haloalquilo, R_{7} es alquileno, R_{26} es alquilo inferior y R_{27} es alquileno.
En una realización todavía más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, tetrazolilo o -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo o arilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo, (iii) alcoxialquilo, (iv) cicloalquilo, (v) fenilo, (vi) piridilo, (vii) furanilo, (viii) 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-t-butilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, (ix) heterocíclico(alquilo), (x) arilalquilo, (xi) ariloxialquilo, (xii) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, o (xiii) alquilsulfonilamidoalquilo, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido y R_{3} es R_{4}-C(O)-N(R_{20})-R_{8}- o R_{6}-S(O)_{2}-N(R_{21})-R_{10}- donde R_{8} y R_{10} son alquileno, R_{20} y R_{21} son alquilo inferior, R_{4} es alquilo inferior, arilo, alcoxi, alquilamino, ariloxi o arilalcoxi y R_{6} es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo o arilalquilo.
En otra realización todavía más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, tetrazolilo o -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo o arilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo, (iii) alcoxialquilo, (iv) cicloalquilo, (v) fenilo, (vi) piridilo, (vii) furanilo, (viii) 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-t-butilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, (ix) heterocíclico(alquilo), (x) arilalquilo, (xi) ariloxialquilo, (xii) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, o (xiii) alquilsulfonilamidoalquilo, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidro-benzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, hidroxialquilo, alcoxi, aminoalquilo, y trialquilaminoalquilo.
En otra realización todavía más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, tetrazolilo o -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo o arilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo, (iii) (heterocíclico)alquilo, (iv) ariloxialquilo, (v) arilalquilo, (vi) arilo, (vii) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, o (viii) alquilsulfonilamidoalquilo, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi y halógeno y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} es alquilo inferior y R_{12} es arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aminoalquilo, trialquilamino-alquilo, o heterocíclico.
En otra realización todavía más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, tetrazolilo o -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo o arilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo, (iii) (heterocíclico)alquilo, (iv) ariloxialquilo, (v) arilalquilo, (vi) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, o (vii) alquilsulfonilamidoalquilo, (vii) fenilo o (ix) 4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-metoximetoxifenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi y halógeno y R_{3} es R_{6}-S(O)_{2}-N(R_{21})-R_{10}- donde R_{10} es alquileno R_{6} es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo o arilalquilo y R_{21} es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo o arilalquilo.
En otra realización todavía más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, tetrazolilo o -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo o arilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} es (i) 4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 4-metoximetoxifenilo, 1,3-benzodioxolilo o 1,4-benzodioxanilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi y alcoxialcoxi, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo, (iv) (heterocíclico)alquilo, (v) ariloxialquilo, (vi) arilalquilo, (vii) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, (viii) alquilsulfonilamidoalquilo, o (ix) fenilo, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi y halógeno y R_{3} es alcoxicarbonilo o R_{6}-S(O)_{2}-N(R_{21})-R_{10}- donde R_{10} es alquileno, R_{6} es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo y R_{21} es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo.
En otra realización todavía más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, tetrazolilo o -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior o haloalquilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} es alquilo inferior, alquenilo, heterocíclico(alquilo), ariloxialquilo, arilalquilo, arilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, o alquilsulfonilamidoalquilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, y heterocíclico.
En una realización aún más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, tetrazolilo o -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior o haloalquilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} es 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-etilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo, (iv) (heterocíclico)alquilo, (v) ariloxialquilo, (vi) arilalquilo, (vii) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, (viii) alquilsulfonilamidoalquilo, o (ix) fenilo, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, o heterocíclico.
En otra realización aún más preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, tetrazolilo o -C(O)-NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior o haloalquilo, Z es -CH_{2}-, R_{1} es alquilo inferior, alquenilo, heterocíclico(alquilo), ariloxialquilo, arilalquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, fenilo o alcoxialquilo, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, o heterocíclico.
En una realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, Z es -CH_{2}-, R_{1} es 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-etilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, dihidro-benzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, Z es -CH_{2}-, R_{1} es 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-etilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, dihidro-benzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} es alquilo inferior y R_{12} es arilo.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, Z es -CH_{2}-, R_{1} es 4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 4-metoximetoxifenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dibenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi y halógeno y R_{3} es R_{6}-S(O)_{2}-N(R_{21})-R_{10}- donde R_{10} es alquileno, R_{6} es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo y R_{21} es alquilo inferior, haloalquilo o alcoxialquilo.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, Z es -CH_{2}-, R_{1} es 4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 4-metoximetoxifenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi y halógeno y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} es alquilo y R_{12} se selecciona entre arilo, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, y heterocíclico.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, Z es -CH_{2}-, R_{1} es alquilo inferior, alquenilo, heterocíclico(alquilo), ariloxialquilo, arilalquilo, arilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo o alquilsulfonilamidoalquilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{5} es alquileno y R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} es alquilo y R_{12} se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, aminoalquilo, trialquilamino-alquilo, y heterocíclico, con la condición de que uno de R_{11} y R_{12} sea alquilo.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, R_{1} es alquilo inferior, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, R_{1} es alquenilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, R_{1} es (heterocíclico)alquilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, R_{1} es ariloxialquilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, R_{1} es arilalquilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, R_{1} es arilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, R_{1} es (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
En otra realización sumamente preferida de la invención se utiliza un compuesto de fórmula (I) o (II) donde Z es -CH_{2}-, R_{1} es alquilsulfonilamidoalquilo, y R_{3} es R_{4}-C(O)-R_{5}- donde R_{4} es (R_{11})(R_{12})N- como se ha definido aquí y R_{5} es alquileno.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden ser utilizados en un método para ejercer antagonismo sobre la endotelina en un mamífero (preferiblemente, un humano) que necesite semejante tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (II).
Las composiciones que ejercen antagonismo sobre la endotelina para el uso según la invención comprenden un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (II).
Los compuestos utilizados en la invención comprenden dos o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Como resultado, en la presente invención se utilizan mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, así como los diastereómeros individuales de los compuestos. Los términos configuración "S" y "R" son los definidos por la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 445, 13-30.
El término "grupo protector de carboxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo éster protector de ácido carboxílico empleado para bloquear o proteger la funcionalidad ácido carboxílico mientras se llevan a cabo las reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto. Los grupos protectores de carboxi son descritos por Greene, en "Protective Groups in Organic Synthesis" págs. 152-186 (1981). Además, se puede utilizar un grupo protector de carboxi como profármaco con lo que el grupo protector de carboxi puede ser escindido fácilmente in vivo, por ejemplo mediante hidrólisis enzimática, para liberar el compuesto de origen biológicamente activo. T. Higuchi y V. Stella proporcionan un estudio completo del concepto de profármaco en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975).
Semejantes grupos protectores de carboxi son bien conocidos por los expertos en la técnica, habiendo sido utilizados extensamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de la penicilina y la cefalosporina, como se ha descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.840.556 y 3.719.667.
Los ejemplos de los ésteres útiles como profármacos para los compuestos que contienen grupos carboxilo se pueden encontrar en las páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E,B. Roche, Pergamon Press, New York (1987).
Los grupos protectores de carboxi representativos son alquilo C_{1} a C_{8} (v.g. metilo, etilo o butilo terciario y similares); haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo y derivados sustituidos de los mismos tales como ciclohexilo, ciclopentilo y similares; cicloalquilalquilo y derivados sustituidos de los mismos tales como ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo y similares; arilalquilo, por ejemplo, fenetilo o bencilo y derivados sustituidos de los mismos tales como los grupos alcoxibencilo o nitrobencilo y similares; arilalquenilo, por ejemplo, feniletenilo y similares; arilo y derivados sustituidos de los mismos, por ejemplo, 5-indanilo y similares; dialquilaminoalquilo (v.g. dimetilaminoetilo y similares); grupos alcanoiloxialquilo tales como acetoximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, isobutiriloximetilo, isovaleriloximetilo, 1-(propioniloxi)-1-etilo, 1-(pivaloiloxi)-1-etilo, 1-metil-1-(propioniloxi)-1-etilo, pivaloiloximetilo, propionil-oximetilo y similares; grupos cicloalcanoiloxialquilo tales como ciclopropilcarboniloximetilo, ciclobutilcarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo y similares; aroiloxialquilo, tales como benzoiloximetilo, benzoiloxietilo y similares; arilalquilcarboniloxialquilo, tales como bencilcarboniloximetilo, 2-bencilcarboniloxietilo y similares; alcoxicarbonilalquilo tales como metoxicarbonilmetilo, ciclohexiloxicarbonilmetilo, 1-metoxicarbonil-1-etilo, y similares; alcoxicarboniloxialquilo, tales como metoxicarboniloximetilo, t-butiloxicarboniloximetilo, 1-etoxicarboniloxi-1-etilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxi-1-etilo y similares; alcoxicarbonilaminoalquilo, tales como t-butiloxicarbonilaminometilo y similares; alquilaminocarbonilaminoalquilo, tales como metilaminocarbonilaminometilo y similares; alcanoilaminoalquilo, tales como acetilaminometilo y similares; heterociclicocarboniloxialquilo, tales como 4-metilpiperazinilcarboniloximetilo y similares; dialquilaminocarbonilalquilo, tales como dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo y similares (5-(alquilo inferior)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, tales como (5-t-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, y similares; y (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, tales como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y similares.
El término "grupo protector de N" o "protegido en N" según se ha utilizado aquí hace referencia a los grupos destinados a proteger el extremo N de un aminoácido o péptido o para proteger un grupo amino de reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de N utilizados comúnmente son descritos por Greene, en "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley and Sons, New York (1981)).
Los grupos protectores de N comprenden grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, \alpha-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, \alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo,adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos alquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de N preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo
(Cbz).
El término "alcanoilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alquilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (-C(O)-). Entre los ejemplos de alcanoilo se incluyen acetilo, propionilo y similares.
El término "alcanoilamino" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alcanoilo como se ha definido previamente anclado a un grupo amino. Entre los ejemplos de alcanoilamino se incluyen acetamido, propionilamido y similares.
El término "alcanoilaminoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{43}-NH-R_{44}- donde R_{43} es un grupo alcanoilo y R_{44} es un grupo alquileno.
El término "alcanoiloxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{30}-O-R_{31}- donde R_{30} es un grupo alcanoilo y R_{31} es un grupo alquileno. Entre los ejemplos de alcanoiloxialquilo se incluyen acetoximetilo, acetoxietilo y similares.
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El término "alquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y que también contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Entre los grupos alquenilo se incluyen, por ejemplo, vinilo (etenilo), alilo (propenilo), butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo y similares.
El término "alquenileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y que también contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Entre los ejemplos de alquenileno se incluyen -CH=CH-, -CH_{2}CH=CH, -C(CH_{3})=CH-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y similares.
El término "alqueniloxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alquenilo, como se ha definido previamente, conectado al radical molecular de origen a través de un enlace oxígeno (-O-). Entre los ejemplos de alqueniloxi se incluyen aliloxi, buteniloxi y similares.
El término "alcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{41}O- donde R_{41} es un grupo alquilo inferior, como se ha definido aquí. Entre los ejemplos de alcoxi se incluyen, pero no están limitados a, etoxi, t-butoxi, y similares.
El término "alcoxialcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{80}O-R_{81}O- donde R_{80} es alquilo inferior como se ha definido antes y R_{81} es alquileno. Entre los ejemplos representativos de los grupos alcoxialcoxi se incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, t-butoximetoxi y similares.
El término "alcoxialcoxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alcoxialcoxi como se ha definido previamente anclado al un radical alquilo. Entre los ejemplos representativos de alcoxialcoxialquilo se incluyen metoxietoxietilo, metoximetoximetilo, y similares.
El término "alcoxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alcoxi como se ha definido previamente anclado a un radical alquilo como se ha definido previamente. Entre los ejemplos de alcoxialquilo se incluyen, pero no están limitados a, metoximetilo, metoxietilo, isopropoximetilo y similares.
El término "alcoxicarbonilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alcoxi como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Entre los ejemplos de alcoxicarbonilo se incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y similares.
El término "alcoxicarbonilalquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alcoxicarbonilo como se ha definido previamente anclado a un radical alquenilo. Entre los ejemplos de alcoxicarbonilalquenilo se incluyen metoxicarboniletenilo, etoxicarboniletenilo y similares.
El término "alcoxicarbonilalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{34}-C(O)-R_{35}- donde R_{34} es un grupo alcoxi y R_{\underline{35}} es un grupo alquileno. Entre los ejemplos de alcoxicarbonilalquilo se incluyen metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonil-metilo y similares.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{38}-C(O)-NH-R_{39}- donde R_{38} es un grupo alcoxi y R_{\underline{39}} es un grupo alquileno.
El término "alcoxicarboniloxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{36}-C(O)-O-R_{37}- donde R_{36} es un grupo alcoxi y R_{\underline{37}} es un grupo alquileno.
El término "(alcoxicarbonil)tioalcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alcoxicarbonilo como se ha definido previamente anclado a un radical tioalcoxi. Entre los ejemplos de (alcoxicarbonil)tioalcoxi se incluyen metoxicarboniltiometoxi, etoxicarboniltiometoxi y similares.
El término "alcoxihaloalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical haloalquilo al que está anclado un grupo alcoxi.
Los términos "alquilo" y "alquilo inferior" según se utilizan aquí hacen referencia a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 15 átomos de carbono incluyendo, pero no limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butoxi, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y similares.
El término "(N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{85}C(O)M(R_{86})R_{87}- donde R_{85} es alcanoilo como se ha definido previamente, R_{86} es alquilo inferior, y R_{\underline{87}} es alquileno.
El término "alquilamino" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{51}NH- donde R_{51} es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, y similares.
El término "alquilaminoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo alquilamino.
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El término "alquilaminocarbonilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alquilamino, como se ha definido previamente, anclado al radical molecular de origen a través de un enlace carbonilo (-C(O)-). Entre los ejemplos de alquilaminocarbonilo se incluyen metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo y similares.
El término "alquilaminocarbonilalquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquenilo al que está anclado un grupo alquilaminocarbonilo.
El término "alquilaminocarbonilalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo alquilaminocarbonilo.
El término "alquilaminocarbonilaminoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{40}-C(O)-NH-R_{41}, donde R_{40} es un grupo alquilamino y R_{41} es un grupo alquileno.
El término "alquileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 15 átomos de carbono mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}- y similares.
El término "alquilsulfonilamidoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{88}S(O)_{2}NHR_{89}- donde R_{88} es alquilo inferior y R_{89} es alquileno.
El término "alquilsulfonilamino" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo alquilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de sulfonilamino (-S(O)_{2}-NH-). Entre los ejemplos de alquilsulfonilamino se incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, isopropil-sulfonilamino y similares.
El término "alquinilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y también contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Entre los ejemplos de alquinilo se incluyen -C\equivC-H, H-C\equivC-CH_{2}-, H-C\equivC-CH(CH_{3})- y similares.
El término "alquinileno" hace referencia a un grupo divalente derivado mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un grupo hidrocarbonado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y también contiene un enlace triple carbono-carbono. Entre los ejemplos de alquinileno se incluyen -C\equivC-, -C\equivC-CH_{2}-, -C\equivC-CH(CH_{3})- y similares.
El término "aminoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo -NH_{2}, alquilamino, o dialquilamino anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno.
El término "aminocarbonilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a H_{2}N-C(O)-.
El término "aminocarbonilalquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquenilo al que está anclado un grupo aminocarbonilo (NH_{2}C(O)-).
El término "aminocarbonilalcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a H_{2}N-C(O)- anclado a un grupo alcoxi como se ha definido previamente. Entre los ejemplos de aminocarbonilalcoxi se incluyen aminocarbonilmetoxi, aminocarboniletoxi y similares.
El término "aminocarbonilalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo aminocarbonilo (NH_{2}C(O)-).
El término "trialquilaminoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a (R_{90})(R_{91})(R_{92})N(R_{93})- donde R_{90}, R_{91} y R_{92} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior y R_{93} es alquileno.
El término "aroiloxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{32}-C(O)-O-R_{33}- donde R_{32} es un grupo arilo y R_{33} es un grupo alquileno. Entre los ejemplos de aroiloxialquilo se incluyen benzoiloximetilo, benzoiloxietilo y similares.
El término "arilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, (alcoxicarbonil)tioalcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalcoxi, alcanoilamino, arilalcoxi, ariloxi, mercapto, ciano, nitro, carboxaldehído, carboxi, carboxialquenilo, carboxialcoxi, alquilsulfonilamino, cianoalcoxi, (heterocíclico)alcoxi, hidroxi, hidroalcoxi, fenilo y tetrazolilalcoxi. Además, entre los grupos arilo sustituidos se incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
El término "arilalquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquenilo que está anclado a un grupo arilo, por ejemplo, feniletenilo y similares.
El término "arilalcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{42}O- donde R_{42} es un grupo arilalquilo, por ejemplo, benciloxi, y similares.
El término "arilalcoxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo arilalcoxi, por ejemplo, benciloximetilo y similares.
El término "arilalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo arilo como se ha definido previamente anclado a un radical alquilo inferior, por ejemplo, bencilo y similares.
El término "ariloxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{45}O- donde R_{45} es un grupo arilo, por ejemplo, fenoxi, y similares.
El término "arilalquilcarboniloxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo arilalquilcarboniloxi (esto es, R_{62}C(O)O- donde R_{62} es un grupo arilalquilo).
El término "ariloxialquilo" hace referencia a un grupo ariloxi como se ha definido previamente anclado a un radical alquilo. Entre los ejemplos de ariloxialquilo se incluyen fenoximetilo, 2-fenoxietilo y similares.
El término "carboxaldehído" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical formaldehído, -C(O)H.
El término "carboxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical ácido carboxílico, -C(O)OH.
El término "carboxialquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo carboxi como se ha definido previamente anclado a un radical alquenilo como se ha definido previamente. Entre los ejemplos de carboxialquenilo se incluyen 2-carboxietenilo, 3-carboxi-1-etenilo y similares.
El término "carboxialcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo carboxi como se ha definido previamente anclado a un radical alcoxi como se ha definido previamente. Entre los ejemplos de carboxialcoxi se incluyen carboximetoxi, carboxietoxi y similares.
El término "cianoalcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alcoxi como se ha definido previamente al que está anclado un grupo ciano (-CN). Entre los ejemplos de cianoalcoxi se incluyen 3-cianopropoxi, 4-cianobutoxi y similares.
El término "cicloalcanoiloxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo cicloalcanoiloxi (esto es R_{60}-C(O)-O- donde R_{60} es un grupo cicloalquilo).
El término "cicloalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un sistema anular alifático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 anillos incluyendo, pero no limitado a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, adamantilo, y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida.
El término "cicloalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo cicloalquilo anclado a un radical alquilo inferior, incluyendo pero no limitado a ciclohexilmetilo.
El término "dialquilamino" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{56}R_{57}N- donde R_{56} y R_{57} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, por ejemplo, dietilamino, metilpropilamino, y similares.
El término "dialquilaminoalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo dialquilamino.
El término "dialquilaminocarbonilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo dialquilamino, como se ha definido previamente, anclado al radical molecular de origen a través de un enlace carbonilo (-C(O)-). Entre los ejemplos de dialquilaminocarbonilo se incluyen dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo y similares.
El término "dialquilaminocarbonilalquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquenilo al que está anclado un grupo dialquilaminocarbonilo.
El término "dialquilaminocarbonilalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{50}-C(O)-R_{51}- donde R_{50} es un grupo dialquilamino y R_{51} es un grupo alquileno.
El término "halo" o "halógeno" según se ha utilizado aquí hace referencia a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquenilo al que está anclado al menos un sustituyente halógeno.
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El término "haloalcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alcoxi como se ha definido antes, que porta al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi y similares.
El término "haloalcoxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo haloalcoxi.
El término "haloalquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior, como se ha definido antes, al que está anclado al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo y similares.
El término "anillo heterocíclico" o "heterocíclico" o "heterociclo" según se ha utilizado aquí hace referencia a cualquier anillo de 3 o 4 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno; dos átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en posiciones no adyacentes; o dos átomos de azufre en posiciones no adyacentes. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 enlaces dobles. Los heteroátomos de nitrógeno pueden estar cuaternarizados opcionalmente. En el término "heterocíclico" también se incluyen grupos bicíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a un anillo de benceno o un anillo de ciclohexano u otro anillo heterocíclico (por ejemplo, indolilo, dihidroindolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo o benzotienilo y similares). Entre los heterocíclicos se incluyen: aziridinilo, azetidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxetanilo, furilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidilo y benzotienilo.
Entre los heterocíclicos también se incluyen los grupos de fórmula 12 donde X* es -CH_{2}- o -O- e Y* es -C(O)- o [-C(R*)_{2}-]_{v} donde R* es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y v es 1, 2 o 3 tal como 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo y similares. Entre los heterocíclicos también se incluyen anillos bicíclicos tales como quinuclidinilo y similares.
Los heterocíclicos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o disustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo (=O), alquilimino (R*N= donde R* es un grupo alquilo inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -COOH, -SO_{3}H, alcoxicarbonilo, nitro, ciano y alquilo inferior. Por añadidura, los heterociclos que contienen nitrógeno pueden estar protegidos en N.
El término "(heterocíclico)alcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo heterocíclico como se ha definido antes anclado a un radical alcoxi como se ha definido antes. Entre los ejemplos de (heterocíclico)alcoxi se incluyen 4-piridilmetoxi, 2-piridilmetoxi y similares.
El término "(heterocíclico)alquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo heterocíclico como se ha definido antes anclado a un radical alquilo inferior como se ha definido antes.
El término "heterociclicocarboniloxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{46}-C(O)-O-R_{47}- donde R_{46} es un grupo heterocíclico y R_{47} es un grupo alquileno.
El término "hidroxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a -OH.
El término "hidroxialquenilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquenilo al que está anclado un grupo hidroxi.
El término "hidroxialcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alcoxi como se ha definido previamente al que está anclado un grupo hidroxi (-OH). Entre los ejemplos de hidroxialcoxi se incluyen 3-hidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi y similares.
El término "hidroxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical alquilo inferior al que está anclado un grupo hidroxi.
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El término "grupo eliminable" según se ha utilizado aquí hace referencia a un haluro (por ejemplo, Cl, Br o I) o un sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato y similares).
El término "mercapto" según se ha utilizado aquí hace referencia a -SH.
Los términos "metilendioxi" y "etilendioxi" hacen referencia a cadenas de uno o dos carbonos ancladas al radical molecular de origen a través de dos átomos de oxígeno. En el caso de metilendioxi, se forma un anillo de 5 miembros fusionado. En el caso de etilendioxi, se forma un anillo de 6 miembros fusionado. Metilendioxi sustituido en el anillo de fenilo produce la formación deun radical benzodioxolilo. 13 Etilendioxi sustituido en el anillo de fenilo produce la formación de un radical benzodioxanilo 14
El término "sustancialmente puro" según se ha utilizado aquí significa el 95% o más del compuesto especificado.
El término "tetrazolilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical de fórmula
15 o un tautómero del mismo.
El término "tetrazolilalcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a un radical tetrazolilo como se ha definido antes anclado a un grupo alcoxi como se ha definido antes. Entre los ejemplos de tetrazolilalcoxi se incluyen tetrazolilmetoxi, tetrazoliletoxi y similares.
El término "tioalcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{70}S- donde R_{70} es alquilo inferior. Entre los ejemplos de tioalcoxi se incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio y similares.
El término "tioalcoxialcoxi" según se ha utilizado aquí hace referencia a R_{80}S-R_{81}O- donde R_{80} es alquilo inferior como se ha definido antes y R_{81} es alquileno. Entre los ejemplos representativos de los grupos alcoxialcoxi se incluyen CH_{3}SCH_{2}O-, EtSCH_{2}O-, t-BuSCH_{2}O- y similares.
El término "tioalcoxialcoxialquilo" según se ha utilizado aquí hace referencia a un grupo tioalcoxialcoxi anclado a un radical alquilo. Entre los ejemplos representativos de los grupos alcoxialcoxialquilo se incluyen CH_{3}SCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, CH_{3}SCH_{2}OCH_{2}-, y similares.
El término "trans,trans" según se ha utilizado aquí hace referencia a la orientación de los sustituyentes (R_{1} y R_{2}) con relación al sustituyente R central como se ha mostrado
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El término "trans,cis" según se ha utilizado aquí hace referencia a la orientación de los sustituyentes (R_{1} y R_{2}) con relación al sustituyente R central como se ha mostrado
17\hskip0,6cm1700 Esta definición abarca tanto el caso en el que R y R_{2} son cis y R y R_{1} son trans como el caso en el que R_{2} y R son trans y R y R_{1} son cis.
El término "cis,cis" según se ha utilizado aquí hace referencia a la orientación de los sustituyentes (R_{1} y R_{2}) con relación al sustituyente R central como se ha mostrado
18
Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan del grupo formado por:
Acido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[3-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)propil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(4-metoximetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-hexanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(4-propoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-hexanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-(3-cloropropanosulfonil)amino)etil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-isobutil-N-(3-cloropropanosulfonil)amino)etil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(4-metilbutanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
\newpage
Acido trans,trans-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(n-pentanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxietanosulfonil)amino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(1,4-benzodioxan-6-il)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(n-pentanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-isobutil-N-(pentanosulfonilamino)etil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-(2-metoxietil)-N-(3-cloropropanosulfonilamino)etil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-(2-metoxietil)-N-(pentanosulfoni-
lamino)etil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-((2,2,2-trifluoroetoxietano)sulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-(2-metoxietil)-N-(butanosulfoni-
lamino)etil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(2-metilpropanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-isobutil-N-(butanosulfonilamino)etil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-metilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxo-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-tetrahidro-2H-piran)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2,4-trimetil-3-pentenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxo-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[[N-4-heptil-N-(2-metil-3-fluorofenil)]
aminocarbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-((2-metoxifenoxi)-metil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido (2R,3R,4S)-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-metoxifenil)-etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2.2-dimetil-3-(E)-pentenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-piridil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1.3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido (2R,3R,4S)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N-butil-N-(4-dimetilamino)butil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N-butil-N-(4-dimetilamino)butil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpent-3-enil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))
aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpent-3-enil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N-butil-N-(4-dimetilamino)butil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpent-3-enil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N,N-dibutil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpent-3-enil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpent-3-enil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N-butil-N-(4-dimetilamino)butil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2,4-trimetilpent-3-enil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2,4-trimetilpent-3-enil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N-butil-N-(4-dimetilamino)butil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2,4-trimetilpent-3-enil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N,N-dibutil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2,4-trimetilpent-3-enil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2,4-trimetilpent-3-enil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N-butil-N-(4-dimetilamino)butil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[((N,N-dibutil)amino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiridin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiridin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiridin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[((N,N-dibutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiridin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiridin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiridin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[((N,N-dibutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiperidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiperidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[((N,N-dibutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiperidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[((N,N-dibutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiperidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopiperidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(propoxi)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-trimetilamoniobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(propoxi)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-trimetilamoniobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N- (propoxi)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-propanosultamil)etil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-butil-N-(propoxi)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxazol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxazol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxazol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(propoxi)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxazol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxazolil)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxazol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxazol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(5-metiloxazol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(5-metiloxazol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(5-metiloxazol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(propoxi)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(piridin-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(piridin-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(piridin-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N- (propoxi)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(piridin-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(piridin-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(piridin-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(piridin-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(pirimidin-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(pirimidin-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(pirimidin-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-4-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-4-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico; y
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-4-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos más preferidos de la invención se seleccionan del grupo formado por:
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico;
\newpage
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[[N-4-heptil-N-(2-metil-3-fluorofenil)]
aminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-((2-metoxifenoxi)-metil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-metoxifenil)-etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2.2-dimetil-3-(E)-pentenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(2-piridil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-hetil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
Acido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico; y
Acido (2S,3R,4S)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[((N-propil-N-pentanosulfonil)amino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los métodos para preparar los compuestos de la invención se muestran en los Esquemas I-XI.
En el Esquema I se ilustra el procedimiento general para preparar los compuestos de la invención cuando Z es -CH_{2}- y R es -CO_{2}H. Se hace reaccionar un \beta-cetoéster 1, donde E es alquilo inferior o un grupo protector de carboxi con un compuesto nitrovinílico 2, en presencia de una base (por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o etóxido de sodio o hidruro de sodio y similares) en un disolvente inerte tal como tolueno, benceno, tetrahidrofurano o etanol y similares. El producto de condensación 3 se reduce (por ejemplo, hidrogenación utilizando un catalizador de níquel Raney o de platino). La amina resultante se cicla para dar el dihidropirrol 4. La reducción de 4 (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o hidrogenación catalítica y similares) en un disolvente prótico tal como etanol o metanol y similares produce el compuesto de pirrolidina 5 en forma de una mezcla de productos cis-cis, trans,trans y cis,trans. La separación cromatográfica separa el isómero cis,cis dejando una mezcla de isómeros trans,trans y cis,trans que es elaborada adicionalmente. El isómero cis,cis se puede epimerizar (por ejemplo, utilizando etóxido de sodio en etanol) para dar el isómero trans,trans y después proseguir como se describe más abajo. El nitrógeno de la pirrolidina es (1) acilado o sulfonilado con R_{3}-X (R_{3} es R_{4}-C(O)- o R_{6}-S(O)_{2}- y X es un grupo eliminable tal como un haluro (se prefiere Cl) o X tomado junto con R_{4}-C(O)- o R_{6}-S(O)_{2}- forma un éster activado incluyendo ésteres o anhídridos derivados de ácido fórmico, ácido acético y similares, haluros de alcoxicarbonilo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-benzotriazol, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, 2,4,5-triclorofenol y similares) o (2) alquilado con R_{3}-X donde X es un grupo eliminable (por ejemplo, X es haluro (por ejemplo, Cl, Br o I) o X es un grupo eliminable tal como un sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato y similares)) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina y similares para dar la pirrolidina derivada en N 6 que es una mezcla de isómeros trans,trans y cis,trans. La hidrólisis del éster 6 (por ejemplo, utilizando una base tal como hidróxido de sodio en EtOH/H_{2}O) hidroliza selectivamente el éster trans,trans para dar una mezcla de 7 y 8, que son separados fácilmente.
En el Esquema II se ilustra un procedimiento general para preparar los compuestos de la invención cuando Z es -C(O)- y R es -CO_{2}H. El \beta-cetoéster 20 (donde E es alquilo inferior o un grupo protector de carboxi) se hace reaccionar con un \alpha-haloéster 21 (donde J es alquilo inferior o un grupo protector de carboxi y el halógeno es bromo, yodo o cloro) en presencia de una base tal como NaH o t-butóxido de potasio o diisopropilamiduro de litio en un disolvente inerte tal como THF o dimetoxietano para dar el diéster 22. Tratando el compuesto 22 con R_{3}-NH_{2} y calentando en ácido acético se produce el compuesto cíclico 23. El enlace doble se reduce (por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de paladio sobre carbono o reducción con cianoborohidruro de sodio) para dar la pirrolidona 24. La epimerización con etóxido de sodio en etanol para dar la configuración trans,trans deseada, seguido de hidrólisis con hidróxido de sodio del éster, proporciona el ácido carboxílico trans,trans 25 deseado.
Una realización preferida se muestra en los Esquemas III y IV. Un acetato de benzoilo 26 se hace reaccionar con un compuesto de nitrovinilbenzodioxolilo 27 utilizando 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) como base en tolueno para dar el compuesto 28. La hidrogenación catalítica utilizando níquel Raney conduce a la reducción del grupo nitro a una amina y la ciclación subsiguiente para dar el dihidropirrol 29. El enlace doble se reduce con cianoborohidruro de sodio para dar el compuesto de pirrolidina 30 en forma de una mezcla de isómeros cis-cis, trans,trans y cis,trans. La cromatografía separa el isómero cis,cis dejando una mezcla de isómeros trans,trans y cis,trans (31).
En el Esquema IV se ilustra la elaboración adicional del isómero trans,trans. La mezcla (31) de pirrolidinas trans,trans y cis,trans descritas en el Esquema III se hace reaccionar con N-propilbromoacetamida en acetonitrilo en presencia de etildiisopropilamina para dar el compuesto de pirrolidina alquilado 32, todavía en forma de una mezcla de isómeros trans,trans y cis,trans. El hidróxido de sodio en etanol-agua hidroliza el éster etílico del compuesto trans,trans pero deja inalterado el éster etílico del compuesto cis,trans, permitiendo de ese modo la separación del ácido carboxílico trans,trans 33 a partir del éster cis,trans 34.
Una realización preferida del procedimiento mostrado en el Esquema II se muestra en el Esquema V. Se hace reaccionar acetato de 4-metoxibenzoilo 46 (donde E es alquilo inferior o un grupo protector de carboxi) con un \alpha-bromoacetato de benzodioxolilo 47 (donde E es alquilo inferior o un grupo protector de carboxi) en presencia de NaH en THF para dar el diéster 48. Tratando el compuesto 48 con etoxipropilamina y calentando en ácido acético se produce el compuesto cíclico 49. El enlace doble se reduce mediante hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de paladio sobre carbono para dar la pirrolidona 50. La epimerización con etóxido de sodio en etanol para dar la configuración trans,trans deseada es seguida mediante hidrólisis con hidróxido de sodio del éster para proporcionar el ácido carboxílico trans,trans 51 deseado.
En el Esquema VI se ilustra la preparación de compuesto donde Z es -CH_{2}-, y R es distinto de ácido carboxílico. El compuesto 55, que puede ser preparado mediante los procedimientos descritos en el Esquema IV, es convertido (por ejemplo, utilizando condiciones para el acoplamiento de péptidos, v.g. N-metilmorfolina, EDCI y HOBt, en presencia de amoníaco u otras reacciones para la formación de amidas) para dar la carboxamida 56. La carboxamida es deshidratada (por ejemplo, utilizando oxicloruro de fósforo en piridina) para dar el nitrilo 57. El nitrilo 57 en condiciones para la formación de tetrazol normalizadas (azida de sodio e hidrocloruro de trietilamina o trimetilsililazida y óxido de estaño) se hace reaccionar para dar el tetrazol 58. Alternativamente el nitrilo 57 se hace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietilamina, metóxido de sodio o NaH) en un disolvente tal como DMF, DMSO, o dimetilacetamida para dar la amidoxima 59. Se deja que la amidoxima 59 reaccione con un cloroformiato de metilo o etilo en un disolvente orgánico convencional (tal como, cloroformo, cloruro de metileno, dioxano, THF, acetonitrilo o piridina) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina, carbonato de potasio y carbonato de sodio) para dar un compuesto de O-acilo. Calentando la O-acilamidoxima en un disolvente inerte (tal como benceno, tolueno, xileno, dioxano, THF, dicloroetano, o cloroformo y similares) se produce la ciclación del compuesto 60. Alternativamente, la reacción de la amidoxima 59 con cloruro de tionilo en un disolvente inerte (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dioxano y THF y similares) proporciona el oxatiadiazol 61.
En el Esquema VII se ilustra la preparación de compuestos en los que R_{3} es un grupo acilmetileno. Un ácido carboxílico 62 (donde R_{4} se define como antes) se trata con cloruro de oxalilo en una solución de cloruro de metileno conteniendo una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida para dar el cloruro de ácido. El tratamiento del cloruro de ácido con diazometano etérico en exceso proporciona una diazocetona, y el posterior tratamiento con HCl anhidro en dioxano produce la \alpha-clorocetona 63. El éster de pirrolidina 5 donde E es alquilo inferior o un grupo protector de carboxi, preparado en el Esquema I es alquilado con la \alpha-clorocetona 63 para proporcionar la pirrolidina alquilada 64. La desprotección de carboxi (por ejemplo, hidrólisis de un éster alquílico utilizando hidróxido de litio o sodio en etanol-agua) produce el ácido de pirrolidina alquilado 65.
En el Esquema VIII se ilustra la preparación de "amidas y sulfonamidas inversas". La pirrolidina protegida en carboxi 5, preparada en el Esquema I, se hace reaccionar con un compuesto difuncionalizado X-R_{8}-X donde R_{8} es alquileno y X es un grupo eliminable (por ejemplo un haluro entre los que se prefiere Br) para dar el compuesto alquilado en N 66. El tratamiento de 66 con una amina (R_{20}NH_{2}) proporciona la amina secundaria 67. Esta amina (67) se puede hacer reaccionar con un compuesto de acilo activado (por ejemplo, R_{4}-C(O)-Cl) y después desproteger el grupo carboxi (por ejemplo, hidrólisis de un éster o hidrogenación de un radical bencilo) para proporcionar la amida 68. Alternativamente, se puede hacer reaccionar la amina 67 con un compuesto de sulfonilo activado (por ejemplo, R_{6}-S(O)_{2}-Cl) y después desproteger el grupo carboxi (por ejemplo, hidrólisis de un éster o hidrogenación de un radical bencilo) para proporcionar la sulfonamida 69.
En el Esquema IX se ilustra un método para sintetizar pirrolidinas mediante una cicloadición [3+2] de tipo iluro de azometino a un acrilato. Se conocen estructuras generales tales como el compuesto 70 para añadir ésteres insaturados tales como 71 para proporcionar pirrolidinas tales como el compuesto 72 (O. Tsuge, S. Kanemasa, K. Matsuda, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T. Yamada, K. Matsuda, J. Org. Chem. 52 2523-30 (1987), y S. Kanemasa, K. Skamoto, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 1960-68 (1989)). También se muestra un ejemplo específico en el Esquema IX. La sililimina 73 se hace reaccionar con el acrilato 74 en presencia de triflato de trimetilsililo y fluoruro de tetrabutilamonio para dar la pirrolidina 75 deseada en forma de una mezcla de isómeros. Este método puede ser modificado para proporcionar los derivados N-acetamido directamente haciendo reaccionar 73 y 74 con la bromoacetamida apropiada (por ejemplo, dibutilbromoacetamida) en presencia de yoduro de tetrabutilamonio y fluoruro de cesio para dar el compuesto 76.
En el Esquema X se ilustra un método para producir una pirrolidina 80 enantioméricamente pura, que puede ser elaborada adicionalmente en el nitrógeno de la pirrolidina. El éster de pirrolidina racémico intermedio 77 (por ejemplo, preparado mediante el procedimiento descrito en el Esquema III) es protegido en el nitrógeno con Boc (por ejemplo, mediante tratamiento con Boc_{2}O) y después el éster es hidrolizado (por ejemplo, utilizando hidróxido de sodio o litio en etanol y agua) para dar el ácido t-butilcarbamoilpirrolidinocarboxílico 78. El ácido carboxílico es convertido en su sal de (+)-cinconina, que puede ser recristalizada (por ejemplo a partir de acetato de etilo y hexano o cloroformo y hexano) para proporcionar la sal diastereoméricamente pura. Esta sal diastereoméricamente pura puede ser neutralizada (por ejemplo, con carbonato de sodio o ácido cítrico) para proporcionar el ácido carboxílico enantioméricamente puro 79. El nitrógeno de la pirrolidina puede ser desprotegido (por ejemplo, utilizando ácido tricloroacético) y el éster reformado mediante el uso de ácido clorhídrico etanólico para dar la sal 80. Alternativamente se puede utilizar HCl etanólico para escindir el grupo protector y formar el éster en una etapa. El nitrógeno de la pirrolidina puede ser elaborado adicionalmente (por ejemplo, mediante tratamiento con dibutilamida o bromoacetamida en acetonitrilo en presencia de diisopropiletilamina) para dar el compuesto ópticamente activo 81. La utilización de (-)-cinconina producirá en enantiómero opuesto.
En el Esquema XI se describe otro procedimiento para la preparación de pirrolidinas. Las pirrolidinas pueden ser sintetizadas mediante el uso de una cicloadición de iluro de azometina a un derivado acrilato como describen Cottrell, I.F., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091-97 (1991). Así, el iluro de azometino precursor 82 (donde R_{55} es hidrógeno o metilo) es condensado con un acrilato sustituido 83 (donde R_{2} se describe como antes y R_{56} es alquilo inferior) en condiciones ácidas para proporcionar la pirrolidina sustituida 84. Se puede eliminar el grupo protector de N (por ejemplo, mediante hidrogenolisis de un grupo N-bencilo) para dar 85, que puede ser alquilado en las condiciones descritas antes para proporcionar la pirrolidina sustituida en N 86. La hidrólisis del éster normalizada de 86 produce el ácido pirrolidinocarboxílico 87 deseado.
Un procedimiento preferido se muestra en el Esquema XII. El compuesto de nitrovinilo 88 se hace reaccionar con un beta-cetoéster 89 en presencia de una base tal como etóxido de sodio y similares o una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina y similares o una amidina tal como DBU y similares en un disolvente inerte tal como THF, tolueno, DMF, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo o cloruro de metileno y similares a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a toda la noche para dar el compuesto 90. La reducción del grupo nitro seguido de ciclación se efectuó por ejemplo mediante hidrogenación catalítica con una presión de hidrógeno de aproximadamente la presión atmosférica a 20,4 atm. a lo largo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 día del compuesto 90 en un disolvente inerte tal como THF, acetato de etilo, tolueno, etanol, isopropanol, DMF o acetonitrilo y similares, utilizando un catalizador de hidrogenación tal como níquel Raney, paladio sobre carbono, un catalizador de platino, tal como óxido de platino, platino sobre carbono o platino sobre alúmina y similares, o un catalizador de rodio, tal como rodio sobre carbono o rodio sobre alúmina y similares proporciona la nitrona intermedia 91a o una mezcla de la nitrona 91a y la imina 91b. La mezcla de reacción que comprende la nitrona o la mezcla de nitrona/imina se trata con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido acético o ácido sulfúrico o ácido fosfórico o ácido metanosulfónico y similares, y la hidrogenación prosigue para dar el compuesto de pirrolidina 92 en forma del isómero cis,cis. La epimerización en el C-3 se efectúa mediante el tratamiento del compuesto 92 con una base tal como etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de litio o t-amilóxido de potasio y similares o una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropil-etilamina y similares o una amidina tal como DBU y similares en un disolvente inerte tal como etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, THF, tolueno o DMF y similares a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 120ºC para dar el compuesto trans,trans 93. El propio compuesto 93 puede ser resuelto opcionalmente en sus enantiómeros antes de hacerlo reaccionar con X-R_{3}. El isómero (+) ópticamente activo sustancialmente puro (esto es, al menos el 95% del isómero deseado) del compuesto 93 es obtenido mediante tratamiento de una mezcla del isómero (+) y el isómero (-) de 93 con ácido S-(+)-mandélico, ácido D-tartárico o ácido D-dibenzoiltartárico y similares en un disolvente tal como acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, etanol o isopropanol y similares. El isómero (+) de 93 cristaliza selectivamente en forma de la sal, dejando el isómero (-) de 93 en solución. Alternativamente, el isómero (-) ópticamente activo sustancialmente puro (esto es, al menos el 95% del isómero deseado) del compuesto 93 puede ser cristalizado selectivamente mediante reacción de una mezcla del isómero (+) y el isómero (-) de 93 con ácido L-tartárico, ácido L-dibenzoiltartárico o ácido L-piroglutámico y similares, dejando el isómero (+) del compuesto 93 en solución.
El compuesto 93 (racémico u ópticamente activo) se hace reaccionar con X-R^{3} (donde X es un grupo eliminable (por ejemplo, un haluro o un sulfonato) y R_{2} se define como antes) utilizando una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, bicarbonato de sodio o carbonato de potasio y similares en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, THF, tolueno, DMF o etanol y similares a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC para dar el éster intermedio 94. El éster puede ser aislado o convertido in situ en el ácido carboxílico (95) utilizando condiciones de hidrólisis tales como una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio o hidróxido de potasio y similares en un disolvente tal como etanol-agua o THF-etanol y similares.
Esquema I
19
Esquema II
20 
\newpage
Esquema II (continuación)
21 
\newpage
Esquema IV
22 
\newpage
Esquema III
23 
\newpage
Esquema IV
24 
\newpage
Esquema VII
25 
\newpage
Esquema VII (continuación)
26 
\newpage
Esquema V
27 
\newpage
Esquema VI
28 
\newpage
Esquema VII
29 
\newpage
Esquema VIII
30 
\newpage
Esquema IX
31 
\newpage
Esquema X
32 
\newpage
Esquema XI
33 
\newpage
Esquema XII
34 
\newpage
Los compuestos que son útiles como intermedios para la preparación de los compuestos utilizados en la invención son:
35
donde
R es
(a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
\quad
(b) -PO_{3}H_{2},
\quad
(c) -P(O)(OH)E donde E es hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo,
\quad
(d) -CN,
\quad
(e) -C(O)NHR_{17} donde R_{17} es alquilo inferior,
\quad
(f) alquilaminocarbonilo,
\quad
(g) dialquilaminocarbonilo,
\quad
(h) tetrazolilo,
\quad
(i) hidroxi,
\quad
(j) alcoxi,
\quad
(k) sulfonamido,
\quad
(l) -C(O)NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o dialquilamino,
\quad
(m) -S(O)_{2}NHC(O)R_{16},
\quad
36
\quad
37
\quad
38
\quad
39
\quad
40
\quad
41
\quad
42
\quad
43
R_{1} es se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, alquilaminocarbonilalquenilo, dialquilaminocarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo y (R_{aa})(R_{bb})N-R_{cc}- donde R_{aa} es arilo o arilalquilo, R_{bb} es hidrógeno o alcanoilo y R_{cc} es alquileno;
R_{2} se selecciona entre arilo y heterocíclico;
o una sal del mismo;
o un compuesto de fórmula:
44 
\newpage
donde
R es
(a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
\quad
(b) -PO_{3}H_{2},
\quad
(c) -P(O)(OH)E donde E es hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo,
\quad
(d) -CN,
\quad
(e) -C(O)NHR_{17} donde R_{17} es alquilo inferior,
\quad
(f) alquilaminocarbonilo,
\quad
(g) dialquilaminocarbonilo,
\quad
(h) tetrazolilo,
\quad
(i) hidroxi,
\quad
(j) alcoxi,
\quad
(k) sulfonamido,
\quad
(l) -C(O)NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o dialquilamino,
\quad
(m) -S(O)_{2}NHC(O)R_{16},
\quad
45 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
46 
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\quad
47 
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\quad
48
\quad
49 
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\quad
50 
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\quad
51 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
52 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, alquilaminocarbonilalquenilo, dialquilaminocarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo y (R_{aa})(R_{bb})N-R_{cc}- donde R_{aa} es arilo o arilalquilo, R_{bb} es hidrógeno o alcanoilo y R_{cc} es alquileno;
R_{2} se selecciona entre arilo y heterocíclico;
o una sal del mismo.
Entre los intermedios preferidos se incluyen los compuestos de fórmula (III), (IV) y (V) donde
R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, y R_{1} y R_{2} se definen como antes; o
el isómero (+) o (-) sustancialmente puro de los mismos.
Los intermedios particularmente preferidos son los compuestos de fórmula (III), (IV) y (V) donde
R es -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi;
R_{1} es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo, (iii) alcoxialquilo, (iv) cicloalquilo, (v) fenilo, (vi) piridilo, (vii) furanilo, (viii) 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-t-butilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, (ix) arilalquilo, (x) ariloxialquilo, (xi) (heterocíclico)alquilo, (xii) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, y (xiii) alquilsulfonilamidoalquilo, y R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi y halógeno; o
el isómero (+) o (-) sustancialmente puro de los mismos.
\newpage
Otros compuestos que son útiles como intermedios para la preparación de los compuestos utilizados en la invención son:
53
donde
R_{5b} es alquileno;
Q es un grupo eliminable;
R es
(a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
\quad
(b) -PO_{3}H_{2},
\quad
(c) -P(O)(OH)E donde E es hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo,
\quad
(d) -CN,
\quad
(e) -C(O)NHR_{17} donde R_{17} es alquilo inferior,
\quad
(f) alquilaminocarbonilo,
\quad
(g) dialquilaminocarbonilo,
\quad
(h) tetrazolilo,
\quad
(i) hidroxi,
\quad
(j) alcoxi,
\quad
(k) sulfonamido,
\quad
(l) -C(O)NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o dialquilamino,
\quad
(m) -S(O)_{2}NHC(O)R_{16},
\quad
54
\quad
55
\quad
56 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
57 
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\quad
58 
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\quad
59 
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\quad
60 
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\quad
61 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} es se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, alquilaminocarbonilalquenilo, dialquilaminocarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo y (R_{aa})(R_{bb})N-R_{cc}- donde R_{aa} es arilo o arilalquilo, R_{bb} es hidrógeno o alcanoilo y R_{cc} es alquileno;
R_{2} se selecciona entre arilo y heterocíclico;
o una sal del mismo;
\newpage
o un compuesto de fórmula:
62 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{5b} es alquileno;
Q es un grupo eliminable;
R es
(a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
\quad
(b) -PO_{3}H_{2},
\quad
(c) -P(O)(OH)E donde E es hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo,
\quad
(d) -CN,
\quad
(e) -C(O)NHR_{17} donde R_{17} es alquilo inferior,
\quad
(f) alquilaminocarbonilo,
\quad
(g) dialquilaminocarbonilo,
\quad
(h) tetrazolilo,
\quad
(i) hidroxi,
\quad
(j) alcoxi,
\quad
(k) sulfonamido,
\quad
(l) -C(O)NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o dialquilamino,
\quad
(m) -S(O)_{2}NHC(O)R_{16},
\quad
63 
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\quad
64
\quad
65 
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66 
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67 
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\quad
69 
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\quad
70 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} es se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, alquilaminocarbonilalquenilo, dialquilaminocarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo y (R_{aa})(R_{bb})N-R_{cc}- donde R_{aa} es arilo o arilalquilo, R_{bb} es hidrógeno o alcanoilo y R_{cc} es alquileno;
R_{2} se selecciona entre arilo y heterocíclico;
o una sal del mismo.
Entre los intermedios preferidos se incluyen los compuestos de fórmula (VI), (VII) y (VIII) donde
R_{5b} es alquileno;
Q es un grupo eliminable;
R es -CO_{2}-G donde G es hidrógeno un grupo protector de carboxi, y R_{1} y R_{2} se definen como antes; o
el isómero (+) o (-) sustancialmente puro de los mismos.
Los intermedios particularmente preferidos son los compuestos de fórmula (VI), (VII) y (VIII) donde
R_{5b} es alquileno;
Q es un grupo eliminable;
R es -CO_{2}-G donde G es hidrógeno un grupo protector de carboxi, y R_{1} es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo, (iii) alcoxialquilo, (iv) cicloalquilo, (v) fenilo, (vi) piridilo, (vii) furanilo o (viii) 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-t-butilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, (ix) arilalquilo, (x) ariloxialquilo, (xi) hacerocíclico(alquilo), (xii) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, y (xiii) alquilsulfonilamidoalquilo y R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi y halógeno; o
el isómero (+) o (-) sustancialmente puro de los mismos.
Otros compuestos que son útiles como intermedios para la preparación de los compuestos utilizados en la invención son:
71
donde
R_{5b} es alquileno;
R_{20a} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo;
R es
(a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
\quad
(b) -PO_{3}H_{2},
\quad
(c) -P(O)(OH)E donde E es hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo,
\quad
(d) -CN,
\quad
(e) -C(O)NHR_{17} donde R_{17} es alquilo inferior,
\quad
(f) alquilaminocarbonilo,
\quad
(g) dialquilaminocarbonilo,
\quad
(h) tetrazolilo,
\quad
(i) hidroxi,
\quad
(j) alcoxi,
\quad
(k) sulfonamido,
\quad
(l) -C(O)NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o dialquilamino,
\quad
(m) -S(O)_{2}NHC(O)R_{16},
\quad
72 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
73 
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\quad
74 
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\quad
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\quad
77 
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\quad
78 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
79
R_{1} es se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, alquilaminocarbonilalquenilo, dialquilaminocarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo y (R_{aa})(R_{bb})N-R_{cc}- donde R_{aa} es arilo o arilalquilo, R_{bb} es hidrógeno o alcanoilo y R_{cc} es alquileno;
R_{2} se selecciona entre arilo y heterocíclico;
o una sal del mismo;
o un compuesto de fórmula:
80
donde
R_{5b} es alquileno;
R_{20a} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo;
R es
(a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
\quad
(b) -PO_{3}H_{2},
\quad
(c) -P(O)(OH)E donde E es hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo,
\quad
(d) -CN,
\quad
(e) -C(O)NHR_{17} donde R_{17} es alquilo inferior,
\quad
(f) alquilaminocarbonilo,
\quad
(g) dialquilaminocarbonilo,
\quad
(h) tetrazolilo,
\quad
(i) hidroxi,
\quad
(j) alcoxi,
\quad
(k) sulfonamido,
\quad
(l) -C(O)NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o dialquilamino,
\quad
(m) -S(O)_{2}NHC(O)R_{16},
\quad
81
\quad
82
\quad
83
\quad
84
\quad
85
\quad
86
\quad
87
\quad
88
R_{1} es se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, alquilaminocarbonilalquenilo, dialquilaminocarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo y (R_{aa})(R_{bb})N-R_{cc}- donde R_{aa} es arilo o arilalquilo, R_{bb} es hidrógeno o alcanoilo y R_{cc} es alquileno;
R_{2} se selecciona entre arilo y heterocíclico;
o una sal del mismo;
Entre los intermedios preferidos se incluyen los compuestos de fórmula (IX), (X) y (XI) donde
R_{5b} es alquileno;
R_{20a} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo;
R es (a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
y R_{1} y R_{2} se definen como antes; o
el isómero (+) o (-) sustancialmente puro de los mismos.
Los intermedios particularmente preferidos son los compuestos de fórmula (IX), (X) y (XI) donde
R_{5b} es alquileno;
R_{20a} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo;
R es (a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi;
y R_{1} es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo, (iii) alcoxialquilo, (iv) cicloalquilo, (v) fenilo, (vi) piridilo, (vii) furanilo o (viii) 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-metoximetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-t-butilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o dihidrobenzofuranilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi y carboxialcoxi, (ix) arilalquilo, (x) ariloxialquilo, (xi) hacerocíclico(alquilo), (xii) (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, y (xiii) alquilsulfonilamidoalquilo y R_{2} es 1,3-benzodioxolilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 8-metoxi-1,4-benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 4-metoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo o difluorofenilo sustituido o no sustituido donde el sustituyente se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi y halógeno; o
el isómero (+) o (-) sustancialmente puro de los mismos.
Lo anterior se puede entender mejor mediante la referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que limiten en alcance del concepto de la invención. Se utilizan las siguientes abreviaturas: Boc para t-butiloxicarbonilo, Cbz para benciloxicarbonilo, DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, EDCI para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, HOBt para 1-hidroxibenzotriazol, Et_{3}N para trietilamina, TFA para ácido trifluoroacético y THF para tetrahidrofurano.
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Ejemplo 1 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 1A
2-(4-Metoxibenzoil)-4-nitrometil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)butirato de etilo
A (4-metoxibenzoil)acetato de etilo (23,0 g, 0,104 moles), preparado mediante el método de Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967), y 5-(2-nitrovinil)-1,3-benzodioxol (17,0 g, 0,088 moles) disueltos en 180 ml de tolueno y calentados a 80ºC se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 0,65 g) agitando. La mezcla se calentó hasta que se disolvió toda la sustancia de partida nitrogenada. La solución se agitó sin calentar durante 30 minutos (min) y después se añadieron 0,65 g de DBU adicionales. Después de agitar durante 45 minutos adicionales, la cromatografía en capa fina (acetato de etilo al 5% en cloruro de metileno) indicó la ausencia de sustancia de partida nitrogenada. Se añadió tolueno (200 ml), y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y una solución de NaCl. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo 3:1 para dar 21,22 g del producto deseado en forma de una mezcla de isómeros y 9,98 g de (4-metoxibenzoil)acetato de etilo recuperado.
Ejemplo 1B
2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo-3-carboxilato de etilo
El compuesto resultante del Ejemplo 1A (21 g) en 500 ml de etanol se hidrogenó a 4 atm de presión de hidrógeno utilizando un catalizador de níquel Raney 2.800 (51 g). (El níquel Raney se lavó con etanol tres veces con etanol antes de su uso). El catalizador se eliminó mediante filtración, y la solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 8,5% en cloruro de metileno para dar 12,34 g del producto deseado.
Ejemplo 1C
2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo) en forma de una mezcla de isómeros cis,cis; trans,trans; y cis,trans
El compuesto resultante del Ejemplo 1B (11,89 g, 0,324 moles) se disolvió en 27 ml de tetrahidrofurano y 54 ml de etanol. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (2,35g, 0,374 moles) y 5 mg de verde de bromocresol. A esta solución de color azul se añadió gota a gota una solución de HCl concentrado en etanol 1:2 a un ritmo tal que el color se mantuvo en amarillo-verde claro. Una vez que persistía el color amarillo sin HCl adicional, la solución se agitó durante 20 minutos adicionales. La solución se concentró a vacío y después se repartió entre cloroformo y una solución acuosa de bicarbonato de potasio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano 85:15 para dar 5,96 g de una mezcla del 64% del compuesto trans,trans y el 34% del compuesto cis,trans. La elución adicional con acetato de etilo puro produjo 0,505 g de un sólido desconocido seguido de 3.044 g del compuesto cis,cis puro.
Ejemplo 1D
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
La mezcla de pirrolidinas con el 64% trans,trans y el 34% cis,trans (la mezcla resultante del Ejemplo 1C) (5,72 g, 15,50 mmoles), etildiisopropilamina (4,20 g, 32,56 mmoles), y N-propilbromoacetamida (3,42 g, 19,0 mmoles), preparada mediante el método de Weaver, W.E. y Whaley, W.M., J. Amer. Chem. Soc., 69: 515 (1947), en 30 ml de acetonitrilo se calentó a 50ºC durante 1 hora. La solución se concentró a vacío. El residuo se disolvió en tolueno, se sacudió con una solución de bicarbonato de potasio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar 7,16 g de producto en forma de una mezcla de ésteres etílicos trans,trans y cis,trans.
Esta mezcla se disolvió en una solución de 50 ml de etanol y 15 ml de agua conteniendo 5,00 g de hidróxido de sodio y se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y se añadieron 60 ml de agua. La mezcla se extrajo con éter para eliminar el éster etílico cis,trans que no había reaccionado. La fase acuosa se trató con ácido clorhídrico hasta que se enturbió ligeramente. Después se neutralizó adicionalmente con ácido acético para dar el producto ácido bruto. El producto bruto se filtró y purificó disolviéndolo en tetrahidrofurano, secando sobre sulfato de sodio, concentrando a vacío, y cristalizando en éter para dar 3,230 g del compuesto del título. p.f. 151-153ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,49 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,20 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 2 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D, se hicieron reaccionar 300 mg de la mezcla de pirrolidinas con el 64% trans,trans y el 34% cis,trans (la mezcla resultante del Ejemplo 1C), 220 mg de diisopropiletilamina y 184 mg de yodoacetamida a 45ºC en 1 ml de acetonitrilo para dar 291 mg de una mezcla de ésteres N-alquilados trans,trans y cis,trans. Se utilizaron los procedimientos de aislamiento y purificación descritos en el Ejemplo 1D para dar 134 mg del compuesto del título. p.f. 246-248ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H).
Ejemplo 3 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-fluorobencil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D, se hicieron reaccionar 300 mg de la mezcla de pirrolidinas con el 64% trans,trans y el 34% cis,trans (la mezcla resultante del Ejemplo 1C), 220 mg de diisopropiletilamina y 185 mg de bromuro de 4-fluorobencilo a la temperatura ambiente durante 3 horas en 1 ml de acetonitrilo para dar 387 mg de una mezcla de ésteres N-alquilados trans,trans y cis,trans. Una porción (360 mg) se hidrolizó con 250 mg de NaOH en 1 ml de agua y 4 ml de etanol para dar 160 mg del compuesto del título en forma de un polvo amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94-7,00 (m, 3H), 7,20-7,25 (M, 1H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 4 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-etoxietil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D, se sometieron a reflujo 300 mg de la mezcla de pirrolidinas con el 64% trans,trans y el 34% cis,trans (la mezcla resultante del Ejemplo 1C), 220 mg de diisopropiletilamina y 152 mg de éter 2-bromoetiletílico en 1,5 ml de acetonitrilo durante 3 horas (temperatura del baño a 95ºC) para dar 346 mg de una mezcla de ésteres trans,trans y cis,trans. La hidrólisis con 250 mg de NaOH en 1 ml de agua y 3 ml de etanol proporcionó 140 mg del compuesto del título. p.f. 88-90ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,38-3,55 (m, 6H), 3,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 5 Ácido trans,trans-2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-propoxietil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D, se hicieron reaccionar 520 mg de la mezcla resultante del Ejemplo 1C, 364 mg de diisopropiletilamina, 50 mg de yoduro de potasio y 350 mg de éter 2-cloroetilpropílico a 125 C en 0,5 mL de acetonitrilo durante 4 horas para dar 517 mg de una mezcla de ésteres trans,trans y cis,trans. Una porción (500 mg) fue hidrolizada con 315 mg de NaOH en 1 mL de agua y 4 mL de etanol para dar 225 mg del compuesto del título en forma de un polvo amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,53 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,28-2,41 (m, 1H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,92-3,08 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 6 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 6A
trans,trans-2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Al compuesto cis,cis puro resultante del Ejemplo 1C (3,02 g) disuelto en 10 mL de etanol se añadieron 20 gotas de una solución de 21% etóxido de sodio en etanol. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, momento en el cual la cromatografía en capa fina en acetato de etilo indicó la ausencia de sustancia de partida. El NaOEt se neutralizó con HCl en etanol, y la solución se concentró a vacío. El residuo se recogió en tolueno y se extrajo con bicarbonato de potasio en agua. El tolueno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 2,775 del compuesto del título que fue puro mediante TLC (acetato de etilo).
Ejemplo 6B
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D, se calentaron 250 mg del compuesto resultante del Ejemplo 6A, 150 mg de bromuro de 2-(2-metoxietoxi)etilo y 175 mg de diisopropil-etilamina en 1 mL de acetonitrilo a 100ºC durante 3 horas para dar 229 mg del éster trans,trans. Una porción (200 mg) fue hidrolizada con 125 mg NaOH en 1 mL de agua y 2 mL de etanol para dar 151 mg del compuesto del título en forma de un polvo amorfo. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,9-3,9 (m, 13H), 3,81 (s, 3H), 4,49 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 7 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(2-piridil)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 6A (250 mg), 2-vinilpiridina (355 mg) y una gota de ácido acético se disolvieron en 2-metoxietanol, y se disolvieron a 100ºC durante 2,5 horas. Se añadió tolueno, y la solución se lavó con una solución de bicarbonato de potasio. La solución se secó sobre bicarbonato de potasio y se concentró a vacío. Se añadió tolueno y la solución se volvió a concentrar. Esto se realizó hasta que desapareció el olor de la 2-vinilpiridina. El residuo se recogió en heptano caliente, se filtró para eliminar una pequeña cantidad de impurezas insolubles, y se concentró a vacío para dar 225 mg del éster intermedio. El éster se hidrolizó mediante el método descrito en el Ejemplo 1D para dar 202 mg del compuesto del título en forma del dihidrato. p.f. 77-80ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,8-3,3 (m, 6H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,40 (d, J = 4 Hz, 1H).
Ejemplo 8 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-morfolin-4-ilcarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 6A (300 mg) y 164 mg de trietilamina disueltos en 2 mL de cloruro de metileno y se enfriaron en un baño de hielo se añadieron 146 mg de cloruro de 1-morfolinocarbonilo. La mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió tolueno y la solución se lavó con una solución de bicarbonato de potasio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar el éster intermedio. El éster se hidrolizó mediante el método descrito en el Ejemplo 1D para dar 288 mg del compuesto del título. p.f. 244-246ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,96 (dd, J = 12, Hz, 13 Hz, 1H), 3,03-3,13 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,70-3,85 (m, 3H), 5,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1 Hz, 2H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 9 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(butilaminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 6A (300 mg) disuelto en 2 mL de tetrahidrofurano y enfriado en un baño de hielo se añadieron 88 mg de isocianato de butilo. Al cabo de 40 minutos a la temperatura ambiente, se añadió tolueno, y la solución se concentró a vacío para dar el éster intermedio. El éster se hidrolizó mediante el método descrito en el Ejemplo 1D para dar 232 mg del compuesto del título. p.f. 220-221ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,78-3,05 (m, 3H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,80 (t, ancho, J = 7 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 10 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(metoxifenilaminocarbonil)-3-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 6A (300 mg) se trató con 133 mg de isocianato de 4-metoxifenilo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. El éster resultante fue hidrolizado con NaOH utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D para dar 279 mg del compuesto del título. p.f. 185-187ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,23 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,50-4,65 (m, 1H), 5,06 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,72 d, J = 9 Hz, 2H), 6,7-6,3 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 11 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-acetilpirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 6A (250 mg) en 0,5 mL de tolueno se trató con 200 mg de anhídrido acético. Después de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente, se añadió agua y el ácido acético se neutralizó con bicarbonato de potasio. La mezcla se extrajo con tolueno para dar 273 mg del éster intermedio. Una porción del éster (200 mg) se hidrolizó utilizando el método del Ejemplo 1D para dar 211 mg del compuesto del título. p.f. 248-250ºC. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,55 y 2,00 (s, 3H), 2,94 y 3,03 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,72 y 3,76 (s, 3H), 4,12 y 4,28 (dd, J = 12 Hz, 7 Hz, 1H), 4,95 y 5,04 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,75-6,87 (m, 3H), 6,95 y 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 y 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 12 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-furoil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 6A (300 mg) y 164 mg de trietilamina disueltos en 2 mL cloruro de metileno y enfriados en un baño de hielo se añadieron 138 mg de cloruro de 2-furoilo. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente y después se elaboró mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 para dar el éster intermedio. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D para dar 269 mg del compuesto del título en forma de un polvo amorfo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 3,06 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,67,4 (m, 8H), 7,8-7,9 (m, 1H).
Ejemplo 13 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-fenilaminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico
Partiendo del compuesto resultante del Ejemplo 6A, fenil isocianato y los procedimientos descritos en el Ejemplo 9, se preparó el compuesto del título. p.f. 209-211ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 3,03 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,88 (m, 5H), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 8,20 (s ancho, 1H).
Ejemplo 14 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(alilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título. p.f. 138-140ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,84 (d, 1H), 2,90-3,10 (dt, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,72-3,97 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,13 (d ancho, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,74-6,97 (m, 5H), 7,38 (d, 2H).
Ejemplo 15 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(n-butilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título. p.f. 105-107ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,80 (d, 1H), 2,87-3,35 (m, 6H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,75-6,92 (m, 5H), 7,28 (d, 2H).
Ejemplo 16 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(n-butilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,73, 0,84 (2t, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,85 (2s, 3H), 2,95-3,20 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (d, 2H).
Ejemplo 17 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40-1,70 (m, 6H), 2,80 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,24-3,43 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,30 (d, 2H).
Ejemplo 18 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(isobutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título. p.f. 175-177ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,87 (dd, 6H), 1,75 (septete, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,23 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,40 (d, 2H).
Ejemplo 19 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(ciclopentilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título. p.f. 137-139ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,34 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,76 (d, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,97 (d, 2H), 6,75-6,95 (m, 5H), 7,27 (m, 2H).
Ejemplo 20 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(morfolin-4-ilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,82 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,30-3,52 (m, 4H), 3,52-3,75 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,84 (d, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,28 (d, 2H).
Ejemplo 21 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-fenoxietil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4 se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,82 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,51-3,70 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,00 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,80-6,95 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,39 (d, 2H).
Ejemplo 22 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxietilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título. p.f. 107-109ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,82 (d, 1H), 2,97 (c, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,38 (d, 2H).
Ejemplo 23 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-butoxietil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4 se preparó el compuesto del título. p.f. 53-55ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,32 (sextete, J = 7 Hz, ,2H), 1,50 (pentete, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (tt, J = 6 Hz, 6 Hz, 1H), 2,92 (c, J = 10 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,82-6,87 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). EM m/e 442 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24 Ácido trans,trans-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxifenil)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y sustituyendo (1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)acetato de etilo por (4-metoxibenzoilacetato de etilo y 4-(2-nitrovinil)anisol por 5-(2-nitrovinil)-1,3-benzodioxol-5-ilo se proporcionó el Compuesto del título. p.f. 97-99ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,39 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,80-3,10 (m, 4H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 6 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 441 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25 Ácido trans,trans-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxifenil)-1-(2-propoxietil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 5 y sustituyendo (1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)acetato de etilo por (4-metoxibenzoilacetato de etilo y 4-(2-nitrovinil)anisol por 5-(2-nitrovinil)-1,3-benzodioxol-5-ilo se proporcionó el compuesto del título. p.f. 67-69ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,56 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,78-3,00 (m, 3H), 3,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,45-3,57 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 428 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26 Ácido trans,trans-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxifenil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4 y sustituyendo la sustancia de partida descrita en el Ejemplo 25 y utilizando bromuro de 2-(2-metoxietoxi)etilo para alquilar el nitrógeno de la pirrolidina se proporcionó el compuesto del título. p.f. 85-86ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 3,18-3,90 (m, 15H), 3,79 (s, 3H), 4,57 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 444 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27 Ácido trans,trans-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxifenil)-1-(1-butoxietil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, sustituyendo la sustancia de partida descrita en el Ejemplo 25 y utilizando bromuro de 2-etoxietilo para alquilar el nitrógeno de la pirrolidina se proporcionó el compuesto del título. p.f. 54-56ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,44 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,52 (pentete, J = 7 Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,74-2,98 (m, 3H), 3,46 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,93 (dd, J = 6 Hz, 1 Hz, 2H), 672 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 9 Hz, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 28 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,4-benzodioxan-6-il)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y sustituyendo 6-(2-nitrovinil)-1,4-benzodioxano por 5-(2-nitrovinil)-1,3-benzodioxol se proporcionó el compuesto del título. p.f. 80-81ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,49 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,92 (t J = 10 Hz, 1H), 3,05-3,43 (m, 5H), 3,24 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 6,74-6,93 (m, 5H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 455 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,4-benzodioxan-6-il)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, sustituyendo 6-(2-nitrovinil)-1,4-benzodioxano por 5-(2-nitrovinil)-1,3-benzodioxol y alquilando el nitrógeno de la pirrolidina con N-metil-N-propil bromoacetamida se proporcionó el compuesto del título. p.f. 74-76ºC. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,73, 0,83 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,85 (2s, 3H), 2,96-3,15 (m, 3H), 3,27-3,42 (m, 3H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (s, 4H), 6,80-6,98 (m, 5H), 7,32 (d, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 469 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-butilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,86 (2t, 3H), 1,04-1,50 (m, 4H), 2,85 (2s, 3H), 2,93-3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,83-6,95 (m, 3H), 7,03 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H).
Ejemplo 31 Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-2-metoximetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-butilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 31A
2-(4-metoxi-2-metoximetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1A y 1B y sustituyendo (4-metoxi-2-metoximetoxibenzoil)acetato de etilo por (4-metoxibenzoil)acetato de etilo se proporcionó 2-(4-metoxi-2-metoximetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo-3-carboxilato de etilo. El dihidropirrolocarboxilato anterior (3,0 g, 7,0 mmoles) se disolvió en 20 mL de metanol, se trató con 500 mg de Pd/C al 10% y se colocó en atmósfera de hidrógeno durante 32 horas. El catalizador se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,9 g, 63%) en forma del isómero cis,cis.
Ejemplo 31B
Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-2-metoximetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-butilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 31A fue epimerizado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A. El compuesto trans,trans resultante (100 mg, 0,23 mmoles) se hizo reaccionar después mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1D sustituyendo N-metil-N-butilbromoacetamida por N-propilbromoacetamida para dar el compuesto del título (75 mg, 82%). p.f. 65-67ºC. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,64, 0,68 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1,14, 1,12 (2 sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 2,86, 2,89 (2s, 3H), 2,95-3,42 (m, 6H), 3,50 (s, 3H), 3,43-3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,09 (c, J = 7 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,85 (2t, J = 1 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 3 Hz, 1H).
Ejemplo 32 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3-etoxipropil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 32A
2-(4-metoxifenil)-3-carbometoxi-1,3-benzodioxol-5-propionato de etilo
A (4-metoxibenzoil)acetato de etilo (4,44 g, 0,02 mmoles) disuelto en 20 mL de THF anhidro se añadieron en porciones 480 mg de NaH. La mezcla se agitó durante 30 minutos en nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió (1,3-benzodioxol-5-il)bromoacetato de metilo (5,46 g, 0,02 moles) en 5 mL de THF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con 200 mL de EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (7,67 g, 92%) que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 32B
1-(3-etoxipropil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-pirrolo-3-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto resultante del Ejemplo 32A (700 mg, 1,69 mmoles), 3-etoxipropilamina (348 mg, 3,38 mmoles) y 1 mL de ácido acético en un tubo sellado se calentó durante 18 horas a 125ºC. Después de enfriar el contenido del tubo a la temperatura ambiente, se añadieron 5 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo 3:2 para dar 330 mg (42%) del compuesto del título.
Ejemplo 32C
1-(3-etoxipropil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidin-5-on-3-carboxilato de etilo
El compuesto resultante del Ejemplo 32B (300 mg, 0,64 mmoles) en 15 mL de metanol se redujo con 100 mg de Pd/C al 10% en hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título.
Ejemplo 32D
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3-etoxipropil)-pirrolidin-5-on-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 32C (100 mg, 0,21 mmoles) disuelto en 1 mL de etanol se añadieron 3 gotas de una solución de etóxido de sodio al 21% en etanol. La mezcla se calentó a 70-80ºC durante 3 horas, y después se añadió una solución de hidróxido de sodio (100 mg) en 1 mL de se añadió agua y se continuó agitando durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, el etanol se eliminó a presión reducida, y se añadió agua al residuo que se lavó con éter. La capa acuosa se neutralizó con HCl 3 M y se dejó reposar durante la noche. El sólido cristalino de color blanco se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (60 mg, 64%). p.f. 134-140ºC. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,55 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 442 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3-metoxibencil)-pirrolidin-5-on-3-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 y sustituyendo 3-metoxibenzilamina por 3-etoxipropilamina se proporcionó el compuesto del título (123 mg, 65%). p.f. 150-152ºC RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,96 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,06 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,92 (c, J = 16 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55-6,63 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,15-7,22 (m, 3H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 475 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-diisoamilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,70-0,90 (m, 12H), 1,10-1,60 (m, 10H), 2,75 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,40 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). 5,93 (dd, J = 1 Hz, 3 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82-6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 8 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 35 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dipentilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 6H), 0,95-1,03 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 8H), 1,40-1,51 (m, 2H), 2,72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,08 (m, 4H), 3,25-3,50 (m, 3H), 3,37 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,70 (J = 10 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,92 (dd, J = 2 Hz, 5 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,88 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 36 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(2-metoxietil)-aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. p.f. 120-122ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,82 (d, J = 13, 1H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,20-3,70 (m, 11H), 3,73 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (dd, J = 2 Hz, 2 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 37 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-hexinil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, se hicieron reaccionar 200 mg del isómero trans,trans puro, el compuesto resultante del Ejemplo 6A con 109 mg de 1-bromo-2-hexino, preparado mediante el método descrito en Perkin I, 2004 (1987), durante 1 hora a 55ºC, para dar 226 mg del éster intermedio. El éster se hidrolizó utilizando NaOH en etanol-agua durante 3 horas a la temperatura ambiente para dar 175 mg del compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,14-2,2 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 7 Hz, 13 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 18 Hz, 2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 18,6 Hz, 2 Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,88 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 38 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-ciclopropilmetil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. p.f. 167-169ºC. Los isómeros rotacionales fueron observados en el RMN. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta -0,1 (m), 0,05 (m), 0,12-0,25 (m), 0,32-0,51 (m), 0,67 y 0,74 (2 tripletes, 3H), 0,90-1,00 (m), 1,20-1,55 (m), 2,72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,85-3,29 (m, 4H), 3,30-3,50 (m, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,65-3,73 (2 dobletes, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,95 (2 singletes, 2H), 6,72 (2 dobletes, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,00 y 7,05 (2 dobletes, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 39 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-pentilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Los isómeros rotacionales fueron observados en el RMN. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00-1,08 (m), 1,13-1,32 (m), 1,35-1,50 (m), 2,72-2,82 (2 dobletes, J = 13 Hz, 1H), 2,83 y 2,86 (2 singletes, 3H), 2,92-3,20 (m, 3H), 3,22-3,45 (m, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,72 (2 dobletes, 1H), 3,75 y 3,76 (2 singletes, 3H), 5,92 (2 singletes, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,03 (2 dobletes, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 40 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-diisobutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. p.f. 141-143ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,54 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,70-0,90 (3 dobletes, J = 7 Hz, 9H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,67 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 6 Hz, 15 Hz, 1H), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 9 Hz, 15 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 2 Hz, 10 Hz, 1H), 3,44-3,60 (m, 4H), 3,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (dd, J = 2 Hz, 2 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82-6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 41 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-(2-propinil)-aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Los isómeros rotacionales fueron observados en el RMN. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,09 y 2,32 (2 tripletes, J = 2 Hz, 1H), 2,80-3,10 (m, 3H), 2,90 y 2,99 (2 singletes, 3H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,03 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,00-4,30 (m, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (2 dobletes, J = 8 Hz, 1H), 6,80-8,90 (m, 3H), 7,02 y 7,11 (2 dobletes, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (2 dobletes, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 42 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-(n-hexil)-aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85 (2 tripletes, J = 7 Hz, 3H), 1,00-1,50 (m, 8H), 2,72-2,82 (2 dobletes, J = 13 Hz, 1H), 2,81 y 2,86 (2 singletes, 3H), 2,92-3,20 (m, 3H), 3,22-3,45 (m, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,72 (2 dobletes, 1H), 3,75 y 3,76 (2 singletes 3H), 5,94 (2 singletes, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,03 (2 dobletes, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H).
Ejemplo 43 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. p.f. 123-125ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00-1,50 (m, 8H), 2,74 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,09 (m, 4H), 3,23-3,50 (m, 3H), 3,38 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,93 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81-6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 511 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{6}: C, 68,21; H, 7,50; N, 5,49. Encontrado: C, 68,07; N, 7,47; N, 5,40.
Ejemplo 44 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dietilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. p.f. 132-134ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,76 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 45 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-fenilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN H^{1}. (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,75-2,85 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,40-3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,00-7,12 (m, 5H), 7,82-7,92 (m, 3H).
Ejemplo 46 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-ciclohexilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Los isómeros rotacionales fueron observados en el RMN. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,00-1,85 (m, 10H), 2,72 y 2,78 (2 singletes, 3H), 2,75-2,82 (2 dobletes, J = 12 Hz, 1H), 2,96-3,22 (m, 3H), 3,40-3,65 (m, 3H), 3,68 y 3,82 (2 dobletes, J = 10 Hz, 1H), 3,77 y 3,78 (2 singletes, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (2 dobletes, J = 8 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 3H), 7,02 (2 dobletes, J = 2 Hz, 1H), 7,30-7,40 (2 dobletes, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 47 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. p.f. 170-172ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,69 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,55 (m, 4H), 2,72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,25-3,47 (m, 4H), 3,35-3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 48 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-isobutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Los isómeros rotacionales se observaron en el RMN. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,65-0,85 (4 dobletes, J = 7 Hz, 6H), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,80 y 2,90 (2 singletes, 3H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,10-3,65 (m, 4H), 3,74 9S, 3H), 3,81 y 3,88 (2 dobletes, J = 10 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (2 dobletes, J = 2 Hz, 1H), 7,80-7,90 (2 dobletes, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 49 Preparación Alternativa de 2-(4-Metoxifenil)-4-nitrometil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)butirato de etilo
Ejemplo 49A
E-2-(3,4-Metilendioxifenil)-1-nitroeteno
A una solución agitada de piperonal (75 g, 500 mmoles) en metanol (120 mL) a 10ºC se añadió nitrometano (27,1 mL, 500 mmoles, 1 eq) seguido de la adición gota a gota de hidróxido de sodio (21 g, 525 mmoles, 1,05 eq) en agua suficiente para alcanzar un volumen total de 50 mL manteniendo la temperatura entre 10-15ºC. La mezcla de reacción se volvió turbia, virando a una pasta espesa. La mezcla se agitó durante 30 minutos hasta que se completó la adición, y la mezcla se diluyó después con agua helada (\sim350 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC, hasta que se logró la solución. La solución resultante se vertió en forma de un chorro estrecho (de manera que sólo fallaba para romperse en gotas) en una solución agitada rápidamente de ácido clorhídrico al 36% (100 mL) en agua (150 mL). Precipitó un sólido de color a amarillo (nitroestireno), y éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua (1,5 L) hasta que el producto filtrado fue neutro. La torta del filtro se secó con aire y después se recristalizó en etanol caliente (3 L) para producir E-2-(3,4-metilenodioxi)-nitroestireno en forma de agujas de color amarillo (53 g, 55%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,5 y 2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,06 (2H, s). EM (DCI/NH_{3}) m/e 194 (M+H)^{+}, 211 ((M+H)^{+}NH_{3})^{+}.
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Ejemplo 49B
2-(4-Metoxifenil)-4-nitro-3-(3,4-metilendioxifenil) butirato de etilo
A una solución agitada del nitroestireno resultante del Ejemplo 49A (14,17 g, 73,34 mmoles, 1,2 eq) en una mezcla de propan-2-ol (75 mL) y tetrahidrofurano (175 mL) a la temperatura ambiente se añadió sucesivamente una solución de (4-metoxibenzoil)acetato de etilo (11,5 g, 51,7 mmoles) en THF (50 mL) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0,45 mL, 3,0 mmoles, 0,05 eq). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió DBU adicional (0,45 mL, 3,0 mmoles, 0,05 eq). La mezcla se agitó una hora más, después las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre 500 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%-hexanos cambiando a acetato de etilo al 25%-hexanos como producto eluido. Los disolventes se eliminaron a vacío para producir el nitrocetoéster (19,36 g, 76%) en forma de un aceite viscoso. Los diastereómeros fueron observados en el RMN. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 3 Hz), 5,95 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 4,90-4,60 (3H, m), 4,39 (1H, m), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 3,94 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,78 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), EM (DCI/NH_{3}) m/e 416 (M+H)^{+}, 433 ((M+H)^{+}NH_{3})^{+}.
Ejemplo 50 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(t-butiloxicarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
A una solución agitada del compuesto resultante del Ejemplo 1C (100 mg, 0,27 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se añadieron sucesivamente diisopropiletilamina (70 \muL, 0,40 mmoles, 1,5 eq) y bromoacetato de t-butilo (48 \muL, 0,29 mmoles, 1,1 eq). La mezcla se agitó 2 horas, después el disolvente se eliminó a vacío para producir el diéster bruto. A una solución agitada del diéster en etanol (1 mL) a la temperatura ambiente se añadió hidróxido de sodio al 50% p/p (300 mg, 3,75 mmoles) en agua. La mezcla se agitó 2 horas, después las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL), y la solución se lavó con éter. La fase acuosa se aciduló con ácido acético (300 \muL), y después se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para producir el compuesto del título (74 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3 Hz), 6,90 (1H, dt, J = 3 Hz, 8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8 Hz), 5,96 (2H, s), 3,96 (1H, d, J = 9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,58 (1H, ddd, J = 12, 10 Hz, 3 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 9 Hz,3 Hz), 3,32 (1H, d, J = 17 Hz), 3,08 (1H, t, J = 10 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 9 Hz,7 Hz), 2,83 (1H, d, J = 17 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 456 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{29}H_{29}NO_{7} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 65,07; H, 6,48; N, 3,04. Encontrado: C, 65,02; H, 6,42; N, 2,93.
Ejemplo 51 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1-naftil)-1-(N-metil-N-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo naftaleno-1-carboxaldehído por piperonilo en el Ejemplo 49A. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (1H, d ancho, J = 8 Hz), 7,86 (2H, 6, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (3H, m), 7,34 (2H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 6,83 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4,50 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 14 Hz), 3,40-2,93 (5H, m), 2,91, 2,83 (3H, s), 1,48 (2H, sept, J = 7 Hz), 0,83. 0,77 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 461 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{29}NO_{7} \cdot 0,5 HOAc: C, 71,00; H, 6,99; N, 5,71. Encontrado: C, 70,95; H, 7,00; N, 5,46.
Ejemplo 52 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-(N-metil-N-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 52A
2,3-Dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído
A una solución agitada de éter \alpha,\alpha-diclorometilmetílico (2,15 g, 19 mmoles, 1,35 eq.) en cloruro de metileno (30 mL) a -40ºC se añadieron sucesivamente cloruro estánnico (1,65 g, 17 mmoles, 1,2 eq) y 15 minutos más tarde, una solución de 2,3-dihidrobenzofurano (1,68 g, 14 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) manteniendo una temperatura de 35ºC o inferior. La mezcla se calentó a 0ºC, se agitó durante 1 hora, después se vertió en agua helada, y se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con éter, y se separaron las fases. La fase orgánica se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante destilación a vacío para producir el compuesto del título (1,25 g, 60%) en forma de un líquido incoloro. p.e. 119-121ºC a 0,3 mm Hg.
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Ejemplo 52B
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-(N-metil-N-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo el compuesto resultante del Ejemplo 52A por piperonal en el Ejemplo 49A. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, m), 7,19 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 4,56 (1H, t, J = 8 Hz), 3,83 (1H, d, J = 10 Hz), 3,80 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,4-3,0 (9H, m), 2,87, 2,84 (3H, s), 1,51 (2H, septete, J = 7 Hz), 0,88, 0,78 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 453 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{2}O_{5} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 68,33; H, 7,17; N, 6,13. Encontrado: C, 68,60; H, 6,88; N, 5,80.
Ejemplo 53 Ácido trans,trans-2,4-bis (4-metoxifenil)-1-(N-metil-N-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 4-metoxibenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,86 (4H, m), 3,83 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,84 (1H, m), 3,48-2,97 (6H, m), 2,87, 2,83 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 441 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{32}N_{2}O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 66,80; H, 7,40; N, 6,23. Encontrado: C, 67,15; H, 7,31; N, 6,00.
Ejemplo 54 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-(N-metil-N-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 3,4-dimetoxibenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,98 (1H, m), 6,85 (1H, d, 7,5 Hz), 6,82 (2H, d, 7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,50-2,95 (6H, m), 2,87 (1H, m), 2,85, 2,83 (3H, s), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 471 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{34}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 65,12; H, 7,36; N, 5,84. Encontrado: C, 65,22; H, 7,27; N, 5,59.
Ejemplo 55 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(3-metoxifenil)-1-(N-metil-N-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 3-metoxibenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,05 (2H, m), 6,85 (2H, dd, J = 7,5 y 2 Hz), 6,76 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,48-2,97 (6H, m), 2,87, 2,83 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,45 (2H, m), 0,84, 0,74 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 441 (M+H)^{+}. Anál. calc. para C_{25}H_{32}N_{2}O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 66,80; H, 7,40; N, 6,23. Encontrado: C, 86,76; H, 7,36; N, 6,05.
Ejemplo 56 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(2-naftil)-1-(N-metil-N-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo naftileno-2-carboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. Se observan los isómeros rotacionales en el RMN. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (4H, m), 7,69 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,37 (2H, dd, J = 7,5 y 2 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 7,5 y 2 Hz), 3,90 (1H, d, J = 8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,52-2,97 (6H, m), 2,93, 2,85 (3H, s), 2,90 (1H, m), 1,52 (2H, m), 0,86, 0,76 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 481 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{32}N_{2}O_{4} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 71,62; H, 7,08; N, 5,97. Encontrado: C, 71,58; H, 7,11; N, 6,01.
Ejemplo 57 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(etilsulfinil)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 1C (100 mg, 0,27 mmoles) y sulfuro de 2-cloroetiletilo (67,5 mg, 0,5 mmoles, 2 equivalentes) disuelto en 6 mL de acetonitrilo se añadieron 10 mg de KI y 0,5 mL de diisopropiletilamina. La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas y después se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo 4:1 para proporcionar 93 mg (75%) del compuesto etiltioetílico.
Al sulfuro (90 mg, 0,2 mmoles) disuelto en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} en un baño de hielo se añadieron 68 mg de ácido 3-cloroperoxibenzoico. La mezcla se agitó durante 40 minutos en el baño de hielo y durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió una solución al 10% de hidróxido de sodio (2 mL), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el sulfóxido (62 mg, 65%).
El éster etílico se hidrolizó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla diastereomérica. p.f. 61-63ºC. EM (DCI/NH_{3}) m/e 446 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,25, 1,32 (t, J = 9 Hz, 3H), 2,45-2,75 (m, 4H), 2,84-2,96 (m, 3H), 3,02-3,08 (m, 1H), 3,32, 3,36 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,65, 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,76, 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,84-3,89 (m, 3H), 7,02 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,30, 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 58 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(isopropilsulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
A hidrobromuro de 2-bromoetilamina (1 mmoles) suspendido en CH_{3}CN anhidro se añadió 1 equivalente de Et_{3}N. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadieron 1 equivalente de cloruro de isopropilsulfonilo y 1 equivalente de Et_{3}N. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y después se añadió a una solución del compuesto resultante del Ejemplo 1C (185 mg, 0,5 mmoles) en 3 mL de CH_{3}CN. La mezcla se calentó a 50-60ºC durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se trató con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc 3:2 para dar 195 mg (75%) del éster etílico. El éster etílico (160 mg, 0,31 mmoles) se hidrolizó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (133 mg, 88%). p.f. 94-96ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,26 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,97 (s, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e (M+H)^{+}.
Ejemplo 59 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(isobutoxi)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1D a partir del compuesto resultante del Ejemplo 1C y bromuro de 2-(isobutoxi)etilo. p.f. 68-70ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,88 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,82 (quintete, J = 6 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 2H), 3,13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,45-3,56 (m, 4H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9 Hz, 7,5 Hz, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 442 (M+H)^{+}.
Ejemplo 60 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(t-butilsulfonil)-pirrolidino-3-carboxílico
A 100 mg (0,271 mmoles) del compuesto resultante del Ejemplo 1C disueltos en 10 mL de THF se añadieron cloruro de 1-butanosulfonilo (46,7 mg, 1,1 equivalentes) y diisopropiletilamina (53 mg, 1,5 equivalentes). La mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas a la temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc 3:2 para proporcionar 120 mg (90%) del éster etílico.
El éster (120 mg, 0,244 mmoles) se disolvió en 1 mL de EtOH, y se añadió una solución de 100 mg de NaOH en 1 mL de agua. La mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se añadió agua (5 mL) y la solución se lavó con éter para eliminar cualquier isómero trans-cis no hidrolizado. La solución acuosa se aciduló a pH-6 con ácido acético y después se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título puro (60 mg, 53%) en forma de un sólido de color blanco. p.f. 67-69ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,20-1,33 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,48-2,69 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 12 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,32 (dd, J = 12 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70-6,78 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 462 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 61 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-metil-N-isopropilcarbonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 61A
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-bromoetil)-pirrolidino-3-carboxílico
A la mezcla de pirrolidinas cis,trans y trans,trans resultante del Ejemplo 1C (400 mg) disuelta en 9 mL de 1,2-dibromoetano se añadió 0,7 mL de diisopropiletilamina y 30 mg de yoduro de sodio. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora, y después los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc 4:1 para dar 470 mg del producto del título.
Ejemplo 61B
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(metilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 61A (450 mg) disuelto en 10 mL de EtOH se añadieron 0,5 mL de metilamina acuosa al 40% y 50 mg de yoduro de sodio. La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora, y después los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó y se concentró a vacío. El producto resultante prosiguió sin purificación adicional.
Ejemplo 61C
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-metil-N-isobutirilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 61B (\sim150 mg) disuelto en 5 mL de 1,2-dicloroetano se añadieron 0,3 mL de diisopropiletilamina. La solución se enfrió a -40ºC, se añadió cloruro de isobutirilo (0,17 mL), el baño se eliminó, y la solución se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. El disolvente se eliminó a vacío; el residuo se recogió en EtOAc y se lavó sucesivamente con una solución de bicarbonato de sodio/agua 1:1 y salmuera, se secó y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente 1:1 de EtOAc-hexanos que pasaba a EtOAc y finalmente utilizando MeOH-EtOAc al 10%.
El éster se disolvió en 1,5 mL de EtOH; se añadieron 0,75 mL de una solución acuosa al 17% de NaOH, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío; el residuo se recogió en agua y se lavó con éter. La fase acuosa se aciduló con H_{3}PO_{4} 1 N a pH 3 y se extrajo dos veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Los disolventes se eliminaron a vacío para proporcionar 82 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. Los rotámeros fueron observados en el RMN. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) del rotámero mayoritario \delta 1,06 (d, 3H, J = 10 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 10 Hz), 2,15 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, SH), 2,91 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75-6,9 (m, 4H), 6,96 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,29 (m, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/z 469 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{2}O_{8} \cdot 0,3 TFA: C, 63,55; H, 6,48; N, 5,57. Encontrado: C, 63,44; H. 6,71; N, 5,24.
Ejemplo 62 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-metil-N-propionilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 61 sustituyendo cloruro de propionilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) del rotámero mayoritario \delta 1,13 (t, 3H, J = 8 Hz), 2,19 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,65-3,0 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75-6,9 (m, 4H), 7,00 (s ancho, 1H), 7,29 (s ancho, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/z 455 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 1,0 H_{2}O: C, 63,55; H, 6,83; N, 5,93. Encontrado: C, 63,55; H, 6,52; N, 5,73.
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Ejemplo 63 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-bencilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) del rotámero mayoritario \delta 2,79 (s, 3H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (m, 1H). 4,3-4,5 (m, 2H), 5,95 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,7-6,9 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 7H). EM (FAB/NBA) m/z 503 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 68,36; H, 5,74; N, 5,50. Encontrado: C, 68,41; H, 5,74; N, 5,36.
Ejemplo 64 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-butilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) del rotámero mayoritario \delta 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,27 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,8-3,6 (m, 11H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,92 (s ancho, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/z 483 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O_{5} \cdot 0,5 HOAc: C, 65,61; H, 7,08; N, 5,46. Encontrado: C, 65,51; H, 6,70; N, 5,66.
Ejemplo 65 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-(2,2-dimetilpropil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) del rotámero mayoritario \delta 0,90 (s, 9H), 2,8-3,1 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 5,94 (s ancho, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,87 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/z 483 (M+H)^{+}.
Ejemplo 66 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-butilsulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 61B (60 mg, 0,13 mmoles) disuelto en 5 mL de CH_{3}CN se añadieron 0,2 mL de Et_{3}N y 22 mg (0,143 mmoles, 1,1 equivalentes) de 1-cloruro de butanosulfonilo. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 EtOAc-hexano para producir 64 mg (90%) del éster. La hidrólisis del éster mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D proporcionó el compuesto del título. p.f. 64-66ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,39 (hexad, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,75-2,92 (m, 5H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 1H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 519 (M+H)^{+}.
Ejemplo 67 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-metil-N-propilsulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 66 sustituyendo cloruro de 1-propanosulfonilo por cloruro de 1-butanosulfonilo. p.f. 69-70ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,78 (hexad, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,75-2,95 (m, 6H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, d, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 505 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(propilsulfonil)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
A 1-propanotiol (3,5 g. 46,05 mmoles) disuelto en 10 mL de THF anhidro se añadieron 632 mg (26,32 mmoles) de NaH en porciones en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 60-70ºC durante 1 hora. A esta mezcla se añadió el compuesto resultante del Ejemplo 61A (180 mg, 0,38 mmoles) en 2 mL de THF. Se continuó calentando a 60-70ºC durante 2 horas adicionales, y después las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El aducto de propiltioetilo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc 3:2 para dar 170 mg (95%).
A una solución de 170 mg (0,36 mmoles) del sulfuro y 93 mg (0,8 mmoles) de N-oxido de N-metilmorfolina (NMO) en una mezcla de 20 mL de acetona y 5 mL de H_{2}O se añadió una solución de tetróxido de osmio (10 mg) en 0,3 mL de t-butanol. La mezcla resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea proporcionó 177 mg (98%) del éster etílico que se hidrolizó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título. p.f. 73-75ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,78 (hexad, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 7H), 3,43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), EM (DCI/NH_{3}) m/e 476 (M+H)^{+}.
Ejemplo 69 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-N-(trans-5-metilhex-2-enil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 69A
Éster etílico de ácido trans-5-metilhex-2-enoico
Una dispersión oleosa de hidruro de sodio (0,85 g) se lavó con hexanos y se suspendió en THF (20 mL), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0ºC. Se añadió (etoxicarbonilmetil)fosfonato de diisopropilo (5,0 mL) lentamente y la mezcla se agitó durante 20 minutos a 0ºC. Se añadió isovaleraldehído (2,0 mL) en THF (5 mL) gota a gota a lo largo de cinco minutos. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (50 mL) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). Los extractos en éter se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron para dar un aceite incoloro que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos. El compuesto del título fue aislado en forma de un aceite incoloro (2,1 g).
Ejemplo 69B
trans-5-Metilhex-2-en-1-ol
El compuesto resultante del Ejemplo 69A (2,0 g) se disolvió en tolueno y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,5 N en tolueno, 20 ml) gota a gota y la solución se agitó a 0ºC durante dos horas. Se añadió una solución de ácido cítrico (25 mL) muy lentamente a la solución enfriada. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico (50 mL), los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavaron con éter adicional (2 x 25 mL). El producto filtrado se extrajo con éter (2 x 25 mL). Los extractos en éter y los lavados se combinaron, se secaron, y se evaporaron para dar un aceite incoloro que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos al 25%. El compuesto del título fue aislado en forma de un aceite incoloro (1,25 g).
Ejemplo 69C
trans-1-Bromo-5-metilhex-2-eno
El compuesto resultante del Ejemplo 69B (1,0 g) se disolvió en éter dietílico y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió tribromuro de fósforo (2,5 g, 0,87 mL) gota a gota y la solución se agitó a 0ºC durante dos horas. La solución se vertió sobre hielo, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter adicional (3 x 25 mL). Las capas de éter se combinaron, se secaron y se evaporaron para dar un aceite incoloro que se utilizó sin purificación adicional (0,95 g).
Ejemplo 69D
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-N-(trans-5-metilhex-2-enil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado utilizando los métodos detallados en el Ejemplo 1D pero sustituyendo el compuesto resultante del Ejemplo 690 por N-propil bromoacetamida. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,84 (d, 6H, J = 8 Hz), 1,57 (heptete, 1H, J = 8 Hz), 1,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 8 Hz, 14 Hz), 2,86 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,96 (dd, 1H, J = 8 Hz, 10 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 5 Hz, 14 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 3 Hz, 10 Hz), 3,50 (m, m), 3,70 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,78 (s, 3H), 5,47 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,83 (d, 3H, J = 9 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 9 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 438 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{31}NO_{5}: C, 71,37; H, 7,14; N, 3,20. Encontrado: C, 71,16; H, 7,24; N, 3,17.
Ejemplo 70 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-N-(trans-5-metilhex-2-enil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 69 pero sustituyendo 4-metil-2-pentanona por isovaleraldehído en el Ejemplo 69A, lo que produjo una mezcla 7:1 de olefinas trans/cis. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac \muC18) eluyendo con un gradiente 10/70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto (y su diastereómero) en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} del isómero mayoritario (trans): (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,83 (d, 6H, J = 8 Hz), 1,56 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,6-3,8 (m,4H), 3,78 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,90 (d, 2H, J = 12 Hz), 6,63 (m, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,45 (d, 3H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 438 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{33}NO_{5} \cdot 1,0 TFA: C, 61,59; H, 6,06; N, 2,48. Encontrado: C, 61,36; H, 6,10; N, 2,34.
Ejemplo 71 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-heptilcarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 71A
1-Cloro-3-propil-2-hexanona
A ácido 2-propilpentanoico (156,6 \mul, 1,00 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió DMF (3 \muL, 4% en moles), y la solución se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. A la solución se añadió cloruro de oxalilo (94,3 \muL, 1,08 mmoles) gota a gota a lo largo de unos pocos minutos. La reacción se agitó durante 18 horas mientras se templaba a la temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de diazometano etérica \sim0,3 M. La mezcla de reacción se agitó 18 horas mientras se templaba a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio 1 M (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en éter (2 mL) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de hidrógeno en forma de una solución 4 N en dioxano (275 \muL, 1,10 mmoles) gota a gota a lo largo de unos pocos minutos. La reacción se agitó durante 18 horas mientras se templaba a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 71B
trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-heptilcarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Al compuesto resultante del Ejemplo 71A (1,00 mmoles, rendimiento máximo teórico) se añadió una solución del etilcarboxilato trans,trans del Ejemplo 1C (295 mg, 0,80 mmoles en forma de una solución al 50% en tolueno), diisopropiletilamina (700 \muL, 4,00 mmoles) y acetonitrilo (4 mL). A la solución resultante se añadió yoduro de sodio (12 mg, 10% en moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadieron yoduro de sodio adicional (24 mg, 20% en moles) y acetonitrilo (4 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 45-50ºC agitando durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano 1:9 para dar 237 mg (46%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo 71C
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-heptilcarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 71B (231 mg, 0,4532 mmoles) disuelto en etanol (10 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio (38 mg, 0,9065 mmoles) en agua (2,5 mL). La solución se agitó durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio adicional (19 mg, 0,4532 mmoles) en agua (0,5 mL), y se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el etanol, y el residuo acuoso se diluyó con agua (45 mL) y se lavó con éter (50 mL). La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N hasta turbidez y después se añadió ácido cítrico acuoso al 10% para ajustar el pH a 5. Esta solución se extrajo después con etanol al 10% en cloroformo (4 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano 1:1 para dar 86 mg (39%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,73-0,97 (m, 6H), 1,03-1,33 (m, 6H), 1,36-1,58 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,80-2,98 (m, 3H), 3,38-3,64 (m, 3H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,32 (d, 2H). EM (FAB) m/e 482 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{35}NO_{6}: C, 69,83; H, 7,32; N, 2,91. Encontrado: C, 69,57; H, 7,41; N, 2,73.
Ejemplo 72 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(valerilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 72A
1-Cloro-2-hexanona
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71A y sustituyendo ácido pentanoico por ácido 2-propilpentanoico se proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 72B
trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(valerilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Sustituyendo el compuesto resultante del Ejemplo 72A por 1-cloro-3-propil-2-hexanona y utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71B, excepto suprimiendo la primera adición de yoduro de sodio, agitando durante 18 horas a temperatura ambiente y purificando mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano 3:17, se obtuvo el compuesto del título 305 mg (65%) en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo 72C
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(valerilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Sustituyendo el compuesto resultante del Ejemplo 72B por trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-heptilcarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo y utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71C, excepto que únicamente se añadió una solución de hidróxido de litio (81,5 mg, 1,942 mmoles) en agua (3,5 mL) seguido de agitación durante 18 horas, se obtuvo el compuesto del título 130 mg (46%) en forma de un polvo de color blanquecino. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,87 (t, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,31-3,49 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,77, 3,79 (d, s, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,81-6,93 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (d, 2H). EM (FAB) m/e 440 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{29}NO_{6}: C, 68,32; H, 6,65; N, 3,19. Encontrado: C, 67,95; H, 6,64; N, 3,05.
Ejemplo 73 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-(3,4-dimetoxibencil)-N-metilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 73A
Éster etílico de ácido trans,trans- y cis,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((3,4-dimetoxibencil)-N-metilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1D, párrafo 1, sustituyendo 3,4-dimetilbencilbromoacetamida por dipropilbromoacetamida, se obtuvo la mezcla del producto deseado en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 81%.
Ejemplo 73B
Éster etílico de ácido trans,trans- y cis,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-(3,4-dimetoxibencil)-N-metilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El producto resultante del Ejemplo 73A (220 mg, 0,404 mmoles) se disolvió en 2 mL de THF seco y se añadió gota a gota a una suspensión (0ºC) agitada, enfriada de hidruro de sodio (23 mg de una suspensión de aceite mineral al 60% en peso, 16,5 mg, 0,69 mmoles) en 0,2 mL de THF, en atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, después se añadió yoduro de metilo (28 \muL, 64 mg, 0,45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45 minutos. La TLC (Et_{2}O) indicó una reacción incompleta. Se añadieron una porción adicional de yoduro de metilo (28 \muL, 64 mg, 0,45 mmoles) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona seca (50 \mul, 0,41 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se vertió en 25 mL de ácido cítrico acuoso 0,5 M y se extrajo con 2 x 25 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 30 mL de agua y 30 mL de salmuera, después se secaron (Na_{2}SQ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 270 mg de sustancia bruta. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Et_{2}O produjo el compuesto del título en forma de una mezcla inseparable con un rendimiento del 43%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,79 (s) y 2,81 (s), para las señales N-CH_{3}.
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Ejemplo 73C
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-(3,4-dimetoxibencil)-N-metilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 735 (98 mg, 0,17 mmoles) disuelto en 1 mL de EtOH y enfriado a 0ºC se añadió una solución de monohidróxido de hidróxido de litio (17 mg, 0,41 mmoles) en 0,5 mL H_{2}O. La solución resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La solución se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre 15 mL de H_{2}O y 15 mL de Et_{2}O. La fase acuosa se extrajo con 5 mL de Et_{2}O, después la fase acuosa se aciduló con ácido cítrico acuoso al 10%. La fase acuosa ácida se saturó con NaCl y se extrajo con 3 x 15 mL de EtOAc. Los extractos en EtOAc se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{\underline{4}}), después se filtraron y se concentraron a vacío para dar 40 mg (42%) del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz, dos formas rotaméricas) \delta 2,85 (s, 3H), 2,94-3,25 (m ancho, 3H), 3,35-3,70 (m ancho) y 3,64 (s, 4H en total), 3,70-3,97 (m ancho), 3,74 (s), 3,76 (s), 3,78 (s), 3,79 (s), 3,81 (s), y 4,03 (d ancho, J = 14 Hz, 8H en total), 4,43 (AB, 1H), 5,91 (s) y 5,93 (s, 2H en total), 6,50-6,60 (m, 1H), 6,67-7,02 (m ancho, 6H), 7,29 (d ancho) y 725 (d ancho, 2H en total). HRMS calculado para C_{31}H_{35}N_{2}O_{8} (M+H)^{+}: 563,2393. Encontrado: 563,2385.
Ejemplo 74 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-(3,4-dimetoxibencil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 73C, con la sustitución del compuesto resultante del Ejemplo 73A por el compuesto resultante del Ejemplo 73B, para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,92 (t ancho, J = 9 Hz, 1H), 2,98 (t ancho, J = 10 Hz, 1H), 3,32-3,39 (m ancho, 2H), 3,54-3,65 (m ancho, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,95 (m, 7H), 7,33-7,40 (m, 2H). HRMS calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{8} (M+H)^{+}: 549,2237. Encontrado: 549,2224.
Ejemplo 75 Ácido (2R,3R,4R)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((R)-1-(N,N-dipropilaminocarbonil)-1-butil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 75A
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((1R)-1-(benciloxicarbonil)butil)-1-butil)pirrolidino-3-carboxílico
Se adaptó el procedimiento de Fung, et al., J. Med. Chem., 35 (10): 1722-34 (1992). El compuesto resultante del Ejemplo 6A (103 mg, 0,279 mmoles) se disolvió en 0,7 mL de nitrometano y 0,7 mL de H_{2}O, y se añadieron carbonato de amonio (34 mg, 0,35 mmoles) y (2S)-2-bromopentanoato de bencilo (78 mg, 0,30 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. La reacción se repartió entre 15 mL de Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M y 25 mL de CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con 2 x 10 mL CH_{2}Cl_{2}, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15 mL salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), después se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta un aceite de color pardo (169 mg). El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-hexano 3:1 para producir 106 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido ceroso. RMN H^{1} indicó la presencia de dos productos diastereoméricos.
Ejemplo 75B
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((1R)-1-(N,N-dipropilaminocarbonil)-1-butil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 75A (101 mg, 0,180 mmoles) y 30 mg de paladio sobre carbono al 10% se agitaron en 2 mL de EtOAc a 1 atmósfera de H_{2} durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, utilizando 15 mL MeOH para lavar el catalizador. El producto filtrado y los lavados se concentraron a vacío para dar 81,4 mg (96%) del ácido bruto en forma de un sólido de color blanco.
El ácido bruto anterior se combinó con hidrato de HOBt (41 mg, 0,27 mmoles), dipropilamina (26 mg, 0,26 mmoles), y 4-metilmorfolina (37 mg, 0,37 mmoles) en 2 mL de DMF seca. La solución se enfrió a -15ºC, después se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (44 mg, 0,23 mmoles). La mezcla se agitó a -15ºC y se dejó templando lentamente a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se repartió entre 20 mL de EtOAc y 10 mL de Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M. La fase orgánica se lavó con 10 mL de salmuera, se seco (Na_{2}SO_{4}), después se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con Et_{2}O-hexano 1:2. La purificación adicional de las fracciones solapantes mediante TLC preparativa eluyendo con Et_{2}O-hexano 1:2 produjo 32 mg (34%) de un producto menos polar, y 44 mg (46%) de un producto más polar.
Ejemplo 75C
Ácido (2R,3R,4R)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((R)-1-(N,N-dipropilaminocarbonil)-1-butil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 73C, con la sustitución del isómero menos polar del Ejemplo 75B por el producto resultante del Ejemplo 73B, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 94%. [\alpha]_{D} = -52º (c = 0,235, CH_{3}OH). RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,55 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7 Hz) y 0,87-0,94 (m, 6H en total), 1,03-1,25 (m ancho, 2H), 1,25-1,68 (m ancho, 4H), 1,90-2,07 (m ancho, 1H), 2,75-2,94 (m ancho, 2H), 2,94-3,02 (m ancho, 2H), 3,20-3,40 (m, solapamiento con la señal de CD_{2}HOD), 3,40-3,60 (m ancho, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (d ancho, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 3,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,5,8 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m ancho, 3H), 7,29-7,39 (m, 2H). EM m/z 525 (M+H)^{+}.
Ejemplo 76 Ácido (2S,3S,4S)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((R)-1-(N,N-dipropilaminocarbonil)-1-butil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 73C, con la sustitución del isómero más polar del Ejemplo 75B por el producto resultante del Ejemplo 73B, para proporcionar compuesto del título con un rendimiento del 88%. [\alpha]_{D} = +58º (c = 0,37, CH_{3}OH). RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,57 (t ancho, J = 7 Hz, 3H), 0,88-0,98 (m, 6H), 1,08-1,35 (m ancho, 2H), 1,35-1,68 (m ancho, 4H), 1,75-1,90 (m ancho, 1H), 2,75-2,86 (m ancho, 2H), 3,10-3,30 (m ancho, 2H), 3,51-3,65 (m ancho, 2 H), 3,89 (s, 3H), 4,03-4,16 (m ancho, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,71-6,83 (m, 2H), 6,86-6,97 (m, 3H), 7,32 (d ancho, J = 9 Hz, 2H). EM m/z 525 (M+H)^{+}.
Ejemplo 77 Ácido (2S,3S,4S)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((S)-1-(N,N-dipropilaminocarbonil)-1-butil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 77A
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((S)-1-(N,N-dipropilaminocarbonil)-1-butil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se disolvió (2R)-N,N-dipropil-2-hidroxipentanamida (106 mg, 0,528 mmoles, elaborada mediante el procedimiento normalizado) en 2 mL de THF en atmósfera de argón, se añadió diisopropiletilamina (75 mg, 0,58 mmoles), después la solución se enfrió a -20ºC. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (95 \muL, 159 mg, 0,565 mmoles) a la solución enfriada a lo largo de 1 minuto, y la mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 1 hora, y a la temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La suspensión resultante se volvió a enfriar a 0ºC, y se añadieron una solución del compuesto resultante del Ejemplo 6A (195 mg, 0,528 mmoles) y diisopropiletilamina (101 \muL, 75 mg, 0,58 mmoles) en 3 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas y durante 2 días adicionales a la temperatura ambiente. La TLC (Et_{2}O-hexano 1:2) indicó que quedaba sustancia de partida, de modo que la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió, después se repartió entre 30 mL de EtOAc y 15 mL de Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con 15 mL de EtOAc, después las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío hasta un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Et_{2}O-hexano 1:2 produjo 19,9 mg (7%) de un producto menos polar y 20,1 mg (7%) de un producto más polar. Los espectros de RMN H^{1} y el EM fueron los mismos que los del Ejemplo 76B.
Ejemplo 77B
Ácido (2S,3S,4S)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((S)-1-(N,N-dipropilaminocarbonil)-1-butil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 73C, con la sustitución del isómero menos polar del Ejemplo 77A por el producto resultante del Ejemplo 73B, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 100%. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) y EM idénticos a los del Ejemplo 75C.
Ejemplo 78 Ácido (2R,3R,4R)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((S)-1-(N,N-dipropilaminocarbonil)-1-butil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 73C, con la sustitución del isómero más polar del Ejemplo 77A por el producto resultante del Ejemplo 73B, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 88%. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) y EM idénticos a los del Ejemplo 76.
Ejemplo 79 trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-3-(5-tetrazolil)-pirrolidina
Se añadió carbonildiimidazol (510 mg, 3,148 mmoles) a 1,020 g (2,00 mmoles) del compuesto resultante del Ejemplo 43 en 2,7 mL de THF, y la mezcla se calentó durante 40 minutos a 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadió una solución al 25% de amoníaco en metanol. Al cabo de 30 minutos, el sólido que se había formado se filtró, se lavó con etanol y finalmente con éter para producir 850 mg (83%) del compuesto de 3-carboxamida. p.f. 194-196ºC.
Se añadió oxicloruro de fósforo (1,06 g) a esta amida en 7 mL de piridina, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió diclorometano, y la solución se lavó con una solución de bicarbonato de potasio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo 2:1 para dar 790 mg (96%) del compuesto de 3-carbonitrilo.
A este nitrilo en 5 mL de tolueno se añadieron 385 mg de cloruro de trimetilestaño y 126 mg de azida de sodio. La mezcla se calentó durante 20 horas a 125ºC (temperatura del baño). Después de enfriar, se añadió metanol (5 mL), y la solución se concentró a vacío. Al residuo resultante se añadieron 6 mL de metanol y 6 mL de agua conteniendo 0,2 g de ácido fosfórico. Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron, y el residuo resultante se cristalizó en éter para dar un sólido. El sólido se disolvió en una solución de hidróxido de sodio, se separó mediante filtración de la materia insoluble y se aciduló con ácido acético para obtener 532 mg (62%) del compuesto del título. p.f. 165-167ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,50 (m, 8H), 3,0-3,6 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,90 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65-6,73 (m, 3H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 80 Ácido trans,trans-2-(4-fluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado en forma de un sólido amorfo a partir de (4-flourobenzoil)acetato de metilo y 5-(2-nitrovinil)-1,3-benzodioxol utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 43. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,0-1,55 (m, 8H), 2,81 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,32-3,45 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-7,07 (m, 3H), 7,32-7,45 (m, 2H).
Ejemplo 81 Ácido trans,trans-2-(4-fluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-butil)aminometilcarbonil)pirrolidino-3-carboxílico
La N,N-dibutilglicina (150 mg, 0,813 mmoles), preparada mediante el método de Bowman, R.E., J. Chem. Soc. 1346 (1950), en 0,7 mL de THF se trató con 138 mg (0,852 mmoles) de carbonildiimidazol y se calentó durante 30 minutos a 50ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron 250 mg (0,678 mmoles) de trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo, el compuesto resultante del Ejemplo 6A, y la mezcla se calentó a 45ºdurante 30 minutos. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo 1:1 para dar 306 mg del éster etílico intermedio.
El éster fue hidrolizado con hidróxido de sodio en agua y etanol para dar 265 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta isómeros rotacionales - 0,75 y 0,85 (2 t, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,5 (m, 8H), 2,65-3,20 (m, 6H) 3,43-3,70 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz) y 5,23 (dd, J = 12 Hz, 8 Hz) 2H, 5,90 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,63-6,78 (m, 3H), 6,86 y 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 82 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-n-butil)-N-(n-propil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. p.f. 160-162ºC. RMN H^{1} (CSCl_{3}, 300 MHz) isómeros rotacionales \delta 0,69, 0,80, 0,84, 0,87 (cuatro tripletes, J = 7 Hz, 6H), 1,00-1,52 (m, 6H), 2,63 y 2,66 (dos dobletes, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,23-3,61 (m, 5H), 3,71 y 3,75 (dos dobletes, J = 10 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,92-5,96 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83-6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 83 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N,N-di(n-propil)aminocarbonil)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 6A (250 mg, 0,677 mmoles), 205 mg (1,36 mmoles) de dialilacrilamida (Polysciences, Inc.), y 10 mg de ácido acético se calentaron a 85ºC en 0,75 mL de metoxietanol durante una hora. Se añadió tolueno, y la solución se lavó con una solución de bicarbonato, se secó, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo 3:1 produjo 283 mg (80%) del compuesto dialílico.
El compuesto dialílico se hidrogenó utilizando catalizador de Pd/C al 10% (27 mg) en acetato de etilo (25 mL) en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró para proporcionar el éster etílico de dipropilamida con un rendimiento del 100%. El éster se hidrolizó hasta el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1D con un rendimiento del 83%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 y 0,83 (dos tripletes, J = 7 Hz, 6H), 1,39-1,54 (m, 4H), 2,35-2,60 (m, 3H), 2,80-3,07 (m, 5H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,73 (d, J = 12H, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 3H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 84 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 utilizando cloruro de dibutilcarbamoilo, preparado mediante el método de Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887-1892 (1987), en forma de una sustancia de partida. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,86 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,14-1,28 (m, 4H), 1,35-1,48 (m, 4H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,11 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78-3,85 (m, 1H), 5,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73-6,86 (m, 5H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 85 Sal de sodio de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonil)pirrolidino-3-carboxílico
Se añadió hidróxido de sodio (48,2 mg de 98,3% puro, 1,184 mmoles) en 2 mL de MeOH al compuesto resultante del Ejemplo 43 (610 mg, 1,196 mmoles) en 5 mL de MeOH. La solución se concentró hasta sequedad, y el polvo resultante se agitó con heptano. El heptano se eliminó a vacío para dar un polvo que se secó en el horno de vacío durante 2 horas a 60ºC para producir 627,5 mg del compuesto del título.
Ejemplo 86 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N,N-di(n-butil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Una solución del compuesto de bromoetilo resultante del Ejemplo 61A (150 mg), dibutilamina (150 mg) y yoduro de sodio (18 mg) en 0,75 mL etanol se calentó a 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar, se añadió tolueno, y la solución se lavó con una solución de bicarbonato de potasio, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se añadió más tolueno, y la solución se concentró de nuevo para deshacerse del exceso de dibutilamina. El residuo se disolvió en heptano templado y se separó mediante filtración de una pequeña cantidad de sustancia material. El heptano se eliminó a vacío para dar 143 mg (87%) del éster etílico intermedio.
El éster se hidrolizó mediante el método del Ejemplo 1D para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,89 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,18-1,30 (m, 4H), 1,44-1,56 (m, 4H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,80-3,08 (m, 8H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,59-3,60 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 10 Hz, 2H).
Ejemplo 87 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-{2-[N-(N,N-di(n-butil)aminocarbonil)-N-metilamino]etil}pirrolidino-3-carboxílico
Se añadió cloruro de dibutilcarbamoilo (135 mg) al compuesto resultante del Ejemplo 61B (250 mg) y 150 mg trietilamina en 1 mL diclorometano. Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, se añadió tolueno, y la solución se lavó con una solución de bicarbonato de potasio, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc al 38% y hexano al 62% para dar 194 mg del éster etílico intermedio. El éster se hidrolizó mediante el método del Ejemplo 1D para proporcionar 141 mg del compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,21-1,32 (m, 4H), 1,42-1,53 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,65-2,76 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 8H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 10 Hz, 2H).
Ejemplo 88 trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonil)metil)pirrolidino-3-(N-metanosulfonil)carboxamida
Se añadió carbonildiimidazol (75 mg, 0,463 mmoles) a 150 mg (0,294 mmoles) del compuesto resultante del Ejemplo 43 en 0,4 mL de tetrahidrofurano, y la solución se agitó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se añadieron 50 mg (0,526 mmoles) de metanosulfonamida y 68 mg (0,447 mmoles) de DBU en 0,3 mL de THF. La mezcla se agitó a 45ºC durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en agua. Se añadieron unas pocas gotas de ácido acético, y la solución se liofilizó para dar 121 mg (70%) del compuesto del título. p.f. 170-173ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,51 (m, 8H), 2,75-2,86 (m, 2H), 2,83-3,25 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,32-3,50 (m, 3H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,96 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1Hl, 6,84 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 10 Hz, 2H).
Ejemplo 89 trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonil)metil)pirrolidino-3-(N-bencenosulfonil)carboxamida
El compuesto resultante del Ejemplo 43 fue convertido en el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 88 sustituyendo bencenosulfonamida por metanosulfonamida. p.f. 169-171ºC para una muestra recristalizada en acetonitrilo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,02-1,50 (m, 8H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,90-3,25 (m, 4H), 3,80-3,95 (m, 3H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,81-6,90 (m, 3H), 7,17 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 7 Hz, 2H).
Ejemplo 90 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-di(n-butil)aminosulfonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El cloruro de clorometilsulfenilo, preparado mediante el método de Brintzinger et al., Chem. Ber. 85: 455-457 (1952), se hace reaccionar con dibutilamina mediante el método de E. Vilsmaier descrito en Liebigs Ann. Chem. 1055-1063 (1980) para dar cloruro de N,N-dibutilclorometilsulfenilo. Alternativamente se hace reaccionar tetrafluoroborato de dimetil(metiltio)sulfonio con dibutilamina para dar cloruro de N,N-dibutilmetilsulfenilo que es clorado con N-clorosuccinimida para dar cloruro de clorometilsulfenilo mediante el método de E. Vilsmaier, descrito en la referencia anterior.
El cloruro de N,N-dibutilclorometilsulfenilo se hace reaccionar con el compuesto resultante del Ejemplo 6A para dar trans,trans-2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-di(n-butil)aminosulfenilmetil]-pirrolidino-3-carboxilato. Este se oxida con tetróxido de osmio y N-oxido de N-metil morfolina mediante el método de S. Haldor y M. Hammond, Tet. Lett. 32: 5043-5045 (1991) para dar el compuesto del título tras la hidrólisis del éster etílico.
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Ejemplo 91 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N,N-dibutilamino)carbonil-1-(RS)-etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 91A
(\pm)-Dibutil-2-bromopropanamida
Se disolvieron ácido 2-bromopropanoico (510 mg, 3,33 mmoles) y 4-metilmorfolina (0,74 mL, 6,73 mmoles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}, la solución se enfrió a 0ºC en una atmósfera de N_{2}, y después se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (0,45 mL, 3,5 mmoles). Al cabo de 10 minutos a 0ºC, se añadió dibutilamina (0,57 mL, 3,4 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y durante 16 horas adicionales a la temperatura ambiente. La mezcla se repartió con 25 mL de una solución acuosa 1,0 M de Na_{2}CO_{3}, después la fase orgánica se lavó sucesivamente con 25 mL de NaHSO_{4} acuoso 1 M y 25 mL de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtro, y se concentró a presión reducida para proporcionar 698 mg (2,64 mmoles, 79%) de la bromoamida bruta en forma de un aceite incoloro. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,93 (t, J = 7 Hz) y 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 6H en total), 1,26-1,60 (m, 7H), 1,60-1,78 (m, 1H), 1,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,04-3,27 (m, 2H), 3,42-3,64 (m, 2H), 4,54 (c, J = 7H, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 264 y 266 (M+H)^{+}.
Ejemplo 91B
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N,N-dibutilamino)carbonil-1-(RS)-etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Una solución de la mezcla resultante de los compuestos trans,trans y cis,trans del Ejemplo 1C (232 mg, 0,628 mmoles) y el compuesto resultante del Ejemplo 91A (183 mg, 0,693 mmoles) en 2 mL de CH_{3}CN se trató con diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmoles). La solución se agitó a 60-80ºC en una atmósfera de N_{2} durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida, después el residuo se repartió entre 30 mL de Et_{2}O y 10 mL de una solución acuosa 1 M de Na_{2}CO_{3}. La fase orgánica se lavó con 20 mL de agua y 20 mL de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentro a presión reducida para proporcionar la aminoamida bruta en forma de un aceite de color pardo (339 mg, 98% bruto). El producto fue obtenido mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%-hexano para proporcionar 224 mg (70%) de los compuestos del título en forma de una mezcla de 4 diastereómeros. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,66-1,55 (varios m, 19H), 2,63-3,00 (m, 3H), 3,05-3,39 (m, 2H), 3,40-3,76 (m, 4H), 3,78-3,80 (4 s, 3H), 3,84-4,25 (m, 2,6H), 4,38 (d, J = 10,5 Hz, 0,2H) y 4,58 (d, J = 10,5 Hz, 0,2H), 5,90-5,97 (m, 2H), 6,68-6,96 (m, 5H), 7,38-7,43 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 553 (M+H)^{+}.
Ejemplo 91C
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N,N-dibutilamino)carbonil-1-(RS)-etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 73C, sustituyendo el compuesto resultante del Ejemplo 91B por el compuesto resultante del Ejemplo 73B para dar el compuesto del título con un rendimiento del 61%. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,70-1,05 (varios m, 8H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,17-1,55 (m, 6H), 2,79-3,03 (m, 3,5H), 3,20-3,65 (m ancho, 4,69 más CD2HOD), 3,70-3,78 (m, 0,4H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J = 8 Hz, 0,6H), 4,06 (t, J = 7,5 Hz, 0,4H), 4,25 (d, J = 8 Hz, 0,4H), 5,92 (s) y 5,94 (s, 2H total 6H), 6,73 (d, J = 2,5 Hz) y 6,75 (d, J = 3 Hz, 1H en total), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,91-7,00 (m, 3H), 7,30-7,38 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 525 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{40}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 67,52; H, 7,74; N, 5,25. Encontrado: C, 67,63; H, 7,65; N, 5,21.
Ejemplo 92 Ácido trans,trans-2-(pentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 92A
2-(4-hexenoil-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-il)butirato de metilo
Una solución de 3-oxo-6-octenoato de metilo (502 mg, 2,95 mmoles) en 10 mL de isopropanol se añadió a una solución de 5-(2-nitrovinil)-1,3-benzodioxol (712 mg, 3,69 mmoles) en 10 mL THF, después se añadió DBU (22 \muL, 0,15 mmoles). La solución de color rojizo resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. La TLC (acetato de etilo-hexano, 1:3) indicó el completo consumo del cetoéster. La solución se concentró a vacío y se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 18% en hexano para producir 879 mg (2,42 mmoles, 82%) del compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros a una razón 1:1. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 8 1,55-1,66 (m, 3H), 2,02-2,17 (m ancho, 1H), 2,20-2,37 (m, 1,5H), 2,49-2,76 (m, 1,5H), 3,57 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,97 (d, J = 7,5H, 0,5H) y 4,05 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,68-4,82 (m, 2H), 5,06-5,52 (m, 2H), 5,95 (2s, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,68 (s ancho, 1H), 6,75 (d, 7,5 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 381 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis calculado para C18H21NO_{7}: C, 59,50; H, 5,82; N, 3,85. Encontrado: C, 59,32; H, 5,71; N, 3,72.
Ejemplo 92B
trans,trans-2-(pentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxilato de metilo
Se siguieron los procedimientos del Ejemplo 1B y Ejemplo 1C, con la sustitución del compuesto resultante del Ejemplo 92A por el compuesto resultante del Ejemplo 1A, y la sustitución de éste compuesto resultante por el compuesto resultante del Ejemplo 1B, para proporcionar el compuesto del título en forma bruta como un aceite de color amarillo. Este compuesto bruto fue epimerizado en las siguientes condiciones. Una solución del compuesto bruto (660 mg, 2,07 mmoles) en 3 mL de metanol se trató con una solución de metóxido de sodio (elaborado mediante la adición de metal de sodio (14 mg, 0,61 mmoles) a 1 mL de metanol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre 25 mL de NaHCO_{3} saturado diluido con 10 mL de agua y 30 mL de CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo (2 x 30 mL CH_{2}Cl_{2}), después las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3,5% en CH_{2}Cl_{2} produjo 336 mg (57%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,90 (t ancho, 3H), 1,25-1,70 (m ancho, 8H), 1,83-2,02 (s ancho, 2H), 2,58 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 8,14 Hz, 1H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53 (c, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 3H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 320 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C18H25NO_{4}: C; 67,69; H, 7,89; N, 4,39. Encontrado: C, 67,39; H, 7,84; N, 4,37.
Ejemplo 92C
Ácido trans,trans-2-(pentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Se utilizaron los procedimientos del Ejemplo 1B-1D, con la sustitución del compuesto resultante del Ejemplo 92A por el compuesto resultante del Ejemplo 1B, para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,87 (t ancho) y 0,89 (t ancho, 6H en total), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,21-1,42 (m ancho, 10), 1,43-1,78 (m ancho, 6H), 2,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,02-3,30 (m ancho, 6H), 3,40-3,60 (m, 3H), 3,73 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,98 (AB, 2H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,5, 7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 475 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{42}N_{2}O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 67,05; H, 8,96; N, 5,79. Encontrado: C, 67,30; H, 8,77; N, 5,68.
Ejemplo 93 Ácido trans,trans-2-(pentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-propilsulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 93A
trans,trans-2-(pentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-bromoetil)pirrolidino-3-carboxilato de metilo
Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 61A, con la sustitución del compuesto resultante del Ejemplo 92B por el compuesto resultante del Ejemplo 1C, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,89 (t ancho, J = 7 Hz, 3H), 1,24-1,40 (m ancho, 6H), 1,60-1,80 (m ancho, 2H), 2,61-2,75 (m, 2H), 2,76-2,91 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,69-6,77 (m, 2H), 6,90-6,94 (m, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 426, 428 (M+H)^{+}.
Ejemplo 93B
trans,trans-2-(pentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-propilsulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxilato de metilo
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 93A (102 mg, 0,24 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (6 mg, 16 \mumoles) en 1 mL de EtOH se trató con propilamina (60 \muL, 0,73 mmoles). La solución se calentó a 80ºC durante 4 horas. La reacción se concentró a presión reducida, después el residuo se disolvió en 35 mL de acetato de etilo y se extrajo con 2 x 15 mL de Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M. La fase orgánica se lavó con 15 mL de salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar la amina secundaria bruta en forma de un aceite de color amarillo (94,2 mg). La amina bruta se disolvió en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió diisopropiletilamina (65 \muL, 0,373 mmoles), seguido de cloruro de propilsulfonilo (29 \mul, 0,26 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (a pH 4), y la mezcla se extrajo con 2 x 3 mL de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2 mL de salmuera, después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó 65,0 mg (53%) del compuesto del título en forma de un sólido ceroso. Rf = 0,17 (EtOAc al 20%-hexano). EM (DCI/NH_{3}) m/e 511 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 93C
Ácido trans,trans-2-(pentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-propilsulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 71C, con la sustitución del compuesto resultante del Ejemplo 93B por el compuesto resultante del Ejemplo 71B, para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (47 mg, 80%), Rf = 0,14 (MeOH al 5% -CH_{2}Cl_{2}). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,88 (t ancho) y 0,92 (t, J = 7 Hz, 6H en total), 1,22-1,52 (m ancho, 6H), 1,63 (sextete, J = 8 Hz, 2H), 1,75-2,10 (m ancho, 4H), 2,89-2,98 (m, 2H), 3,05 (t ancho, J = 9 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,30-3,80 (m ancho, 7H), 5,94 (s, 2H), 6,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 497 (M+H)^{+}.
Ejemplo 94 Ácido trans,trans-2-(propil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 94A
2-(4-butanoil)-4-nitro-3-(1,3-benzodioxol-5-il)butirato de etilo
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 92A, con la sustitución de acetato de etilbutirilo por 3-oxo-6-octenoato de metilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros trans y cis (47 mg, 80%), Rf = 0,28 (EtOAc al 25%-hexane). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,74 (t, J = 7,5 Hz) y 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H en total), 1,08 (t, J = 7 Hz) y 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H en total), 1,45 (sextete, J = 7 Hz, 1,5H), 1,63 (sextete, J = 7 Hz, aprox. 1,5H), 2,17 (t, J = 7 Hz) y 2,24 (t, J = 7 Hz, 0,5H en total), 2,40-2,54 (m, 1H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz) y 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H en total), 3,93-4,09 (m, 2H), 4,10-4,20 (m ancho, 1H), 4,23 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,67-4,85 9m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,62-6,75 (m, 3H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 369 (M+NH_{4})^{+}. Análisis calculado para C17H21NO_{7}: C, 58,11; H, 6,02; N, 3,99. Encontrado: C, 58,21; H, 5,98; N, 3,81.
Ejemplo 94B
trans,trans-2-(propil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 92B, con la sustitución del compuesto resultante del Ejemplo 94A por el compuesto resultante del Ejemplo 92A, para proporcionar el compuesto del título. EM (DCI/NH_{3}) m/e 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo 94C
Ácido trans,trans-2-(propil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-((N,N-dibutilamino)carbonil)metilpirrolidino-3-carboxílico
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 92C, con la sustitución del producto resultante del Ejemplo 94B por el producto resultante del Ejemplo 92B, para dar el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz), 0,92 (t, J = 7,5 Hz), y 0,97 (t, J = 7,5H, 9H en total), 1,22-1,80 (m ancho, 12H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,40-3,55 (m ancho, 2H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,92 (c, J = 1 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1 Hz, H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 447 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{38}N_{2}
O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 65,91; H, 8,63; N, 6,15. Encontrado: C, 65,91; H, 8,68; N, 5,94.
Ejemplo 95 Ácido (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 95A
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-([t-butiloxicarbonilaminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
La mezcla resultante de pirrolidinas trans,trans y cis,trans al 64% resultante del Ejemplo 1C (3,01 g, 8,15 mmoles) se disolvió en 50 mL de cloruro de metileno. A esto se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-t-butilo (1,96 g, 8,97 mmoles) en 20 mL de cloruro de metileno en atmósfera de nitrógeno,, y la solución resultante se agitó durante 30 minutos momento en el cual la TLC (acetato de etilo:hexano, 1:1) indicó que se había consumido toda la sustancia de partida. La mezcla de reacción se concentró y se secó a alto vacío para dar 3,94 g del éster etílico en forma de un aceite de color amarillo-pardo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,99, 1,07 (t ancho, t ancho, J = 7 Hz, 3H), 1,11-1,62 (varios m ancho, 9H), 3,05 (m ancho, 1H), 3,44-3,95 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,14-4,28 (m ancho, 1H), 4,89-5,24 (m ancho, 1H), 5,94 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,69-6,90 (m, 5H), 7,06-7,20 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 470 (M+H)^{+}.
Al éster etílico disuelto en 170 mL de etanol se añadió una solución de hidróxido de litio (1,06 g, 25,17 mmoles) en 60 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró para eliminar etanol, se diluyó con 250 mL de agua y se extrajo tres veces con 250 mL de éter. La fase orgánica se aciduló hasta una ligera turbidez (pH \sim7) con ácido clorhídrico 1 N, después a pH 4 con ácido cítrico al 10% y se extrajo con etanol al 5% en cloruro de metileno (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (2,19 g, 60%). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,16 (v s ancho, 9H), 3,11 (m ancho, 1H), 3,50-3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (m ancho, 1H), 4,96 (m ancho, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,71-6,79 (m, 3H), 6,84-6,91 (m, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 442 (M+H)^{+}.
Ejemplo 95B
Ácido (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(t-butiloxicarbonilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 95A (2,15 g, 4,86 mmoles) y (+)-cinconina (1,43 g, 4,86 mmoles) se añadieron a 100 mL de cloruro de metileno; esta suspensión se agitó calentando según fue necesario para hacer que se disolvieran todos los sólidos. La solución se concentró después y se secó a alto vacío hasta una espuma de color blanco. Esta sustancia se cristalizó en una mezcla de, cloroformo (64 mL) y hexano (360 mL) a reflujo. Los cristales resultantes se aislaron mediante filtración y se recristalizaron en las mismas condiciones siete veces adicionales. En cada momento se monitorizaron los cristales resultantes y el producto filtrado mediante RMN H^{1} y HPLC quiral. La cantidad del enantiómero (2S,3S,4R)-(-) disminuía primero en los cristales y después en el producto filtrado alcanzando el punto final predeterminado cuando el enantiómero (2S,3S,4R)-(-)- no podría ser ya detectado en el producto filtrado. El enantiómero (2R,3R,4S)-(+) puro obtenido de este modo se repartió entre 100 mL de ácido cítrico al 10% y 100 mL de éter. La capa acuosa se extrajo dos veces adicionalmente con 100 mL de éter. Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se secaron a alto vacío hasta un polvo de color blanco (550 mg, 55% del máximo del 50% teórico, >99,5 ee). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,05-1,50 (m ancho, 9H), 3,12 (m ancho, 1H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,96 (m ancho, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70-6,79 (m, 3H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 442 (M+H)^{+}.
Ejemplo 95C
(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto resultante del Ejemplo 95B (251 mg, 0,568 mmoles) se disolvió en 20 mL de una solución saturada de HCl (g) anhidro en etanol anhidro. La solución resultante se calentó a 50ºC agitando durante 18 horas momento en el cual todo el sólido precipitado se había disuelto. La mezcla de reacción se concentró hasta un sólido que se repartió entre carbonato de sodio acuoso 0,8 M (50 mL) y cloruro de metileno (50 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite casi incoloro (158 mg, 69%). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,18 (v s ancho, 1H), 2,93 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,19, 3,22 (dd, J = 7 Hz, 1H), 3,50-3,69 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (c, J = 7 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,81-6,92 (m, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo 95D
Ácido (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-butil)-aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 95C (131 mg, 0,355 mmoles) se añadieron diisopropiletilamina (137 mg, 185 \muL, 1,06 mmoles), acetonitrilo (2 mL), N,N-di-(n-butil)bromoacetamida (133 mg, 0,531 mmoles), y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un sólido, se secó a alto vacío, y se purifico mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano 3:1 para dar el éster puro en forma de un aceite incoloro. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00-1,52 (m, 8H), 2,78 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,89-3,10 (m, 4H), 3,23-3,61 (m, 5H), 3,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (c, J = 7 Hz, 2H), 5,94 (dd, J = 1,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83-6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 539 (M+H)^{+}.
Al éster etílico disuelto en 7 mL de etanol se añadió una solución de hidróxido de litio (45 mg, 1,06 mmoles) en agua (2,5 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se calentó lentamente a 40ºC a lo largo de 2,5 horas momento en el cual toda la sustancia de partida se hubo consumido. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, se diluyó con 60 mL agua y se extrajo con éter (3 x 40 mL). La solución acuosa se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 N hasta turbidez, y el pH se ajustó después a 4-5 con ácido cítrico acuoso al 10%. Esta mezcla se extrajo con etanol-cloruro de metileno 1:19 (3 x 50 mL). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (150 mg, 83%). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,44 (m, 3H), 2,70-3,77 (varios m ancho 12H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d ancho, J = 8 Hz, 3H), 7,05 (s ancho, 1H), 7,33 (v s ancho, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 511 (M+H)^{+}. [\alpha]^{22} = +74,42º. Análisis calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 67,03; H, 7,56; N, 5,39. Encontrado: C, 67,03; H, 7,59; N, 5,33.
Ejemplo 95E
Preparación alternativa de Ácido (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(n-butiloxicarbonilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 95A (2,858 g) se suspendió en 10 mL de EtOAc. Se añadieron 0,7833 g de R 
\hbox{(+)-alfa-}
metilbenzilamina en 3 mL acetato de etilo. Al arremolinarse se disolvieron todos los sólidos. El acetato de etilo se eliminó a vacío. Se añadió éter (13 ml) al residuo. Cuando se hubo disuelto todo el residuo, se añadieron 5 mg de cristales de siembra y estos cristales se trituraron con una espátula metálica. mientras se enfriaba con hielo. El producto cristalizó muy lentamente. Al cabo de 1 hora el sólido se filtró y se lavó con éter produciendo 1,4213 g, p.f. 163-167ºC. El producto filtrado se concentró, se enfrió y se rascó con una espátula para dar una segunda cosecha de 0,1313 g, p.f. 164-168ºC. El producto filtrado se concentró de nuevo y se colocó en el refrigerador y se dejó estar durante la noche produciendo 1,8906 g, p.f. 102-110ºC. (la HPLC de esto mostró un 20% del enantiómero deseado y un 80% del enantiómero no buscado).
Los dos primeros lotes de sustancia cristalizada se combinaron y se suspendieron en 20 mL de diclorometano (Observación: el isómero no buscado es más soluble en diclorometano) y se agitaron durante 2 minutos. La mezcla se concentró, pero no hasta sequedad, y se añadió éter (10 mL). Después de agitar durante unos pocos minutos los cristales se filtraron. Rendimiento: 1,401 g, p.f. 164-172ºC.
El tratamiento del producto cristalino con ácido cítrico al 10% y éter según el método descrito en el Ejemplo 95B proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 96 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-butirilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloruro de butirilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac \muC18) eluyendo con un gradiente 10-70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (m, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,58 (heptete, 2H, J = 8 Hz), 2,20 (t, 3H, J = 8 Hz), 2,94 (m ancho, 2H), 3,10 (m ancho, 2H), 3,48 (m ancho, 4H), 3,76 (m ancho, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (s ancho, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 497 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{2}O_{6} \cdot 1,0 TFA: C, 58,82; H, 6,42; N, 4,57. Encontrado: C, 58,77; H, 6,30; N, 4,42.
Ejemplo 97 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(etilamino)carbonil)amino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B e isocianato de etilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) mezcla de rotámeros \delta 0,80 (t, J = 8 Hz) y 1,05 (t, J = 8 Hz) y 1,20 (m) y 1,42 (m) 8H en total para los cuatro picos, 2,35 (s ancho, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,25 (dq, 1H, J = 1,8 Hz), 3,42 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,8 (s ancho, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 498 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{35}N_{3}O_{6} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 63,45; H, 7,20; N, 8,22. Encontrado: C, 63,38; H, 7,29; N, 8,44.
Ejemplo 98 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-butil-N-butirilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo butilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloruro de butirilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (m, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,45 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 2,20 (t, 3H, J = 8 Hz), 2,94 (m ancho, 2H), 3,10 (m ancho, 2H), 3,5 (m ancho, 4H), 3,80 (m ancho, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (s ancho,1H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 511 (M+H)^{+}. HRMS calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{6}: 511,2808. Encontrado: 511,2809
Ejemplo 99 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-etoxicarbonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de etilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,05 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,45 (m, 3H), 2,08 (s ancho, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,88 (c ancho, 2H, J = 8 Hz), 3,08 (m ancho, 2H), 3,27 (m ancho, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,54 (dt, 1H, J = 1,8 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,02 (d ancho, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 499 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O_{7} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 63,89: H, 6,95; N, 5,52. Encontrado: C, 64,03; H, 6,71; N, 5,30.
Ejemplo 100 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-metil-N-(2-etilbutiril)amino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 61B (190 mg) disuelto en THF (2 mL) se añadió HOBt (60 mg), EDCI (85 mg), N-metilmorfolina (50 \mul), y DMF (2 mL). Se añadió ácido 2-etilbutírico y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, H_{3}PO_{4} 1 N, y salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano 1:3. El éster etílico resultante se saponificó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 61C. El producto bruto se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) (mezcla de rotámeros) \delta 0,66, 0,74, 0,80, 0,88 (todo tripletes, 6H en total, J = 8 Hz), 1,05 (m, 2H), 1,25-1,75 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,86, 2,94 (s, total 3H), 2,95 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,94, 5,96 (s, total 2H), 6,73 (m, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 7,30 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 497 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{2}
O_{6} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 67,11; H, 7,34; N, 5,59. Encontrado: C, 67,13; H, 7,24; N, 5,56.
Ejemplo 101 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-metil-N-(2-propilvaleril)amino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 100, pero sustituyendo ácido 2-propilpentanoico por ácido 2-etilbutírico. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac \muC18) eluyendo con un gradiente 10-70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,10 (m, 4H), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,15 (m ancho, 1H), 3,32 (m ancho, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) 3,68 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,65 (d ancho, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 525 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{40}N_{2}O_{6} \cdot 1,25 TFA: C, 58,51; H, 6,23; N, 4,20. Encontrado: C, 58,52; H, 6,28; N, 4,33.
Ejemplo 102 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(t-butiloxicarbonilmetil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y bromoacetato de t-butilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,18 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 2,12 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,40 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 3,50 (dt, 1H, J = 2,8 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,78 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 1,05 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 541 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{40}N_{2}O_{7} \cdot 1,0 H_{2}O: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01. Encontrado: C, 64,75; H, 7,35; N, 4,86.
Ejemplo 103 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(n-propilaminocarbonilmetil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y N-propilbromoacetamida por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac \muC18) eluyendo con un gradiente 10-70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,78 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,45 (m, 2H), 1,48 (m, 3H, J = 8 Hz), 2,55-2,7 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,28 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,60 (m, 2H), 3,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,86 (dt, 1H, J = 1,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,40 (d, 2H, H = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 526 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{39}N_{3}O_{6} \cdot 1,85 TFA: C, 53,32; H, 5,59; N, 5,70. Encontrado: C, 53,45; H, 5,62;
N, 5,63.
Ejemplo 104 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(4-metoxifenoxicarbonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de 4-metoxifenilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) mezcla de rotámeros \delta 0,38 (m, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,45 (s ancho) y 2,60 (s ancho, 1H en total), 2,90-3,15 (m, 4H), 3,42-3,7 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m) y 4,0 (m, 1H en total), 5,95 (s) y 5,98 (s, 2H en total), 6,63 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,81 (m, 2H), 6,93 (m, 5H), 7,40 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 577 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}08 \cdot 1,0 H_{2}O: C, 64,63; H, 6,44; N, 4,71. Encontrado: C, 64,70; H, 6,38; N, 4,63.
Ejemplo 105 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(4-metoxibenzoil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloruro de anisoilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) mezcla de rotámeros \delta 0,78 (m) y 0,98 (t, J = 8 Hz) 3H en total, 1,47 (m) y 1,52 (c, J = 8 Hz) 2H en total, 2,25 (s ancho, 1H), 2,78 (s ancho, 1H), 2,90 (t ancho, 2H), 3,12-3,68 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,83 (m, 5H), 6,94 (m, 1H), 7,22 (m, 4H). EM (FAB) m/e 561 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}O_{7} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 66,94; H, 6,58; N, 4,88. Encontrado: C, 67,00; H, 6,38; N, 4,59.
Ejemplo 106 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-benzoilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloruro de benzoilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) mezcla de rotámeros \delta 0,65 y 0,9 (m, 3H en total) ,1,4 y 1,55 (m, 2H en total), 2,05 y 2,15 (m, 1H en total), 2,6-3,6 (m, 8H), 5,92 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 6H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 531 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{34}N_{2}O_{6} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 69,46; H, 6,51; N, 5,23. Encontrado: C, 69,48; H, 6,19; N, 4,84.
Ejemplo 107 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-benciloxicarbonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de bencilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac \muC18) eluyendo con un gradiente 10-70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,8 (m, 3H) 1,45 (m, 2H), 2,20 (m ancho, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 3H), 7,0 (d ancho, 1H, J = 15 Hz), 7,2 (s, 4H), 7,30 (m, 3H). EM (FAB) m/e 561 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}O_{7} \cdot 1,0 TFA: C, 60,53; H, 5,53; N, 4,15. Encontrado: C, 60,66; H, 5,34; N, 4,28.
Ejemplo 108 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(4-metoxibenciloxicarbonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de 4-metoxibenzilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C.
Ejemplo 109 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-butil-N-etoxicarbonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo butilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de etilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac \muC18) eluyendo con un gradiente 10-70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,20 (m, 5H), 1,34 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (c, 2H, J = 8 Hz), 4,35 (s ancho, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,03 (s ancho, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,7 (s ancho, 2H). EM (FAR) m/e 513 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{2}O_{7} \cdot 0,5 TFA: C, 61,15; H, 6,46; N, 4,92. Encontrado: C, 60,99; H, 6,80; N, 4,93.
Ejemplo 110 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-butil-N-propoxicarbonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo butilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de propilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (s ancho, 1H), 0,85 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,92 (s ancho, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,62 (m ancho, 1H), 2,15 (s ancho, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,1-3,45 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,88 (s ancho, 1H), 3,97 (s ancho, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (m, 3H, 7,0 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, H = 8 Hz). EM (FAB) m/e 527 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{7} \cdot 0,15 H_{2}O: C, 65,80; H, 7,29; N, 5,29. Encontrado: C, 65,79; H, 7,30; N, 5,21.
Ejemplo 111 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-propoxicarbonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de propilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico-hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, 3H, J = 8 Hz), 0,93 (m, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 2,15 (s ancho, 1H), 2,68-3,45 (m, 8H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,00 (s ancho, 1H), 7,33 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 513 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{2}O_{7} \cdot 0,15 H_{2}O: C, 65,26; H, 7,10; N, 5,44. Encontrado: C, 65,22; H, 6,74; N, 5,06.
Ejemplo 112 Ácido trans,trans-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonil)metil-2,4-di(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El (3,4-metilendioxibenzoil)acetato de etilo, preparado mediante el método de Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967) partiendo de 3,4-metilenodioxiacetofenona en lugar de 4-metoxiacetofenona, se hizo reaccionar mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 58-60ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,87 (quintete, J = 6 Hz, 6H), 1,12 (sextete, J = 6 Hz, 2H), 1,24-1,51 (m, 6H), 2,80 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,94-3,12 (m, 4H), 3,28-3,50 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 1H), 3,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,95 (s, 4H), 6,73 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 2H), 6,84-6,89 (m, 2H), 6,92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,01 (d, H = 1 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 525 (M+H)^{+}.
Ejemplo 113 Ácido trans,trans-1-(2-(N-(n-butil)-N-propilsulfonilamino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 64-65ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,75 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,23-2,31 (m, 2H), 2,72-3,32 (m, 8H), 3,43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 547 (M+H)^{+}.
Ejemplo 114 Ácido trans,trans-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 28 y 43, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 74-78ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 8 Hz, 1,08 (sextete, J = 8 Hz, 2H), 1,21-1,48 (m, 6H), 2,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,95-3,09 (m, 4H), 3,26-3,59 (m, 5H), 3,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,28 (s, 4H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, d, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 525 (M+H)^{+}.
Ejemplo 115 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-propilsulfonilamino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 72-73ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,43 (sextete, J = 8 Hz, 2H), 1,75 (sextete, J = 8 Hz, 2H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,69-3,32 (m, 9H), 3,42 (dd, J = 3 Hz, 12 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,64 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 11 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 11 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 533 (M+H)^{+}.
Ejemplo 116 Ácido trans,trans-1-(2-(N-butil-N-butilsulfonilamino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 62-63ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 6 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,20 (sextete, J = 6 Hz, 2H), 1,33-1,42 (m, 4H), 1,68 (quintete, J = 6 Hz, 3H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,70-3,28 (m, 9H), 3,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 561 (M+H)^{+}.
Ejemplo 117 Ácido trans,trans-1-(2-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoximetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Se trató 4-hidroxiacetofenona con éter clorometilmetílico y trietilamina en THF a la temperatura ambiente para dar 4-metoximetoxibenzoilacetato de etilo que se trató mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 48-49ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,44 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,94-3,10 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,94 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 541
(M+H)^{+}.
Ejemplo 118 Sal hidrocloruro de ácido trans,trans-1-(2-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-hidroxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 116 se trató con HCl concentrado en THF-isopropanol 1:1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 211-212ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,90 (t, J = 8 Hz, 6GH), 1,12-1,27 (m, 6H), 1,36-1,45 (m, 2H), 3,04 (s ancho, 1H), 3,14-3,35 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,90 (s ancho, 3H), 4,17 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,82-6,93 (m, 4H), 7,03 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,42 (s ancho, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 497 (M+M)^{+}.
Ejemplo 119 Ácido trans,trans-1-(2-(N-isobutil-N-propilsulfonilamino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 73-74ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,62 (sextete, J = 6 Hz, 1H), 1,74 (sextete, J = 8 Hz, 2H), 2,23-2,34 (m, 1H), 2,68-2,98 (m, 7H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,26-3,42 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, H = 8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 547 (M+H)^{+}.
Ejemplo 120 Ácido trans,trans-1-(2-(N-bencenosulfonil-N-propilamino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 89-91ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,74 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,33 (sextete, J = 6 Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,85-3,05 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,70 (d, J = 7 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 567 (M+H)^{+}.
Ejemplo 121 Ácido trans,trans-1-(2-(N-(4-metoxibencenosulfonil)-N-propilamino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 96-97ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,34 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 4H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81-6,89 (m, 5H), 7,01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 597 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122 Ácido trans,trans-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonilmetil)-2-(2-metoxietoxi-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Se trató 2-hidroxi-5-metoxiacetofenona con hidruro de sodio y éter bromoetilmetílico en THF a 70ºC para proporcionar 2-metoxietoxi-4-metoxibenzoilacetato de etilo que se trató mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 63-65ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,16 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,28 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,45-1,52 (m, 4H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 3H), 3,26-3-36 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 3H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,84 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 2H), 4,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 585 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(2,4-dimetilbencenosulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 88-90ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,69 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,78 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 8 Hz, 1H), 3,02 (sextete, J = 9 Hz, 2H), 3,15-3,32 (m, 3H), 3,46-3,55 (m, 1H), 3,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1 Hz, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,03 (s ancho, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 595 (M+H)^{+}.
Ejemplo 124 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(3-cloropropilsulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 75-76ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,15-2,31 (m, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 6H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,43 (d ancho, J = 9 Hz, 1H), 3,55-3,66 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 567 (M+H)^{+}.
Ejemplo 125 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(2-metoxietilsulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó trans,trans-1-(2-(N-Propil-N-(vinilsulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico. La hidrólisis del éster utilizando hidróxido de sodio acuoso en metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 62-64ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,42 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,86-3,05 (m, 4H), 3,10-3,27 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 549 (M+H)^{+}.
Ejemplo 126 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(2-etoxietilsulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 58-60ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 4H), 3,13-3,20 (m, 2H), 3,22-3,32 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3,46 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 563 (M+H)^{+}.
Ejemplo 127 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(5-dimetilamino-1-naftilsulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, el compuesto del título fue preparado en forma de un sólido de color amarillo. p.f. 102-104ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,62 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,78 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,72-2,89 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,26-3,45 (m, 3H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz. 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 8,08 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H). EM (DOC/NH_{3}) m/e 660 (M+H)^{+}.
Ejemplo 128 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(etilsulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 70-72ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, H = 8 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (c, J = 8 Hz, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,82-3,10 (m, 6H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 519 (M+H)^{+}.
Ejemplo 129 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(4-metilbencenosulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 78-79ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,33 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,83-3,05 (m, 4H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 581 (M+H)^{+}.
Ejemplo 130 Ácido trans,trans-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonilmetil)-2-(3-piridil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El nicotinoilacetato de metilo fue preparado mediante el método de Wenkert, et al., J. Org. Chem. 48: 5006 (1983) y tratado mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 167-168ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,14 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,23-1,48 (m, 6H), 2,86-3,20 (m, 6H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,57 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,75-3,83 (m, 1H), 4,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 482 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 131 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(n-butilsulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 65-66ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,68 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,70-3,08 (m, 7H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 547 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 132 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(4-clorobencenosulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 105-106ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,34 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,56-2,62 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 2,96-3,03 (m, 3H), 3,13-3,26 (m, 3H), 3,51 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 601 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 133 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(bencilsulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 88-89ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,06-2,16 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,75-3,10 (m, 6H), 3,30 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 7H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 581 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 134 Ácido trans,trans-1-(2-(N-propil-N-(4-fluorobencenosulfonil)amino)etil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 91-93ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,73 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,44 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 2H), 2,97 (septete, J = 5 Hz, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 7,08 (t, H = 8 Hz, 2H), 7,24 (d, H = 8 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 585 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 135 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(4-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 135A
Benzofuran-4-carboxaldehído
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (4,00 g, 100 mmoles, 1,25 eq) en DMF (60 mL) a 0ºC se añadió una solución de 3-bromofenol (13,8 g, 80 mmoles) en DMF (5 mL). Al cabo de 10 minutos se añadió dietilacetal de bromoacetaldehído (14,9 mL, 96,6 mmoles, 1,24 eq), y la mezcla resultante se calentó después a 120ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en agua, y se extrajo una vez con éter. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó y se destiló a vacío para producir un líquido incoloro (17,1 9, 74%). p.e. 160-163ºC a 0,4 mm Hg.
A ácido polifosfórico templado (15,3 g) se añadió una solución del compuesto anterior (17,1 g, 59,3 mmoles) en benceno (50 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 4 horas, tiempo después del cual la capa de benceno se separó cuidadosamente mediante decantación y la capa inferior se lavó una vez con hexanos. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a vacío, y después se destilaron a vacío para producir un líquido incoloro (8,13 g, 70%). p.e. 62-72ºC a 0,6 mm Hg.
A una solución de los compuestos anteriores (8,11 g, 41,5 mmoles) en éter (80 mL) a -78ºC se añadió t-butil litio 1,7 M (48,8 mL, 83 mmoles, 2 eq) de manera que la temperatura no excediera de -70ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución de DMF (6,5 mL, 83 mmoles, 2 eq) en éter (20 mL), y la mezcla se dejó templando a la temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se separaron las fases. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con éter al 10% en hexanos para producir benzofuran-6-carboxaldehído (1,22 g) y benzofuran-4-carboxaldehído (1,86 g), ambos en forma de aceites incoloros.
Ejemplo 135B
Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(4-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo el compuesto resultante del Ejemplo 135A en el Ejemplo 49A por piperonal. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) (rotámero minoritario) \delta 7,59 (1H, t, J = 3 Hz), 7,4-7,2 (6H, m), 6,8 (2H, d, H = 8 Hz), 4,03 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 3 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3,40-2,90 (5H, m), 2,82 (2,81) (3H, s), 1,50 (2H, septete, J = 7 Hz), 0,82 (0,75) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 451 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{30}N_{2}O_{5} \cdot AcOH: C, 65,87; H, 6,71; N, 5,49. Encontrado: C, 66,04; H, 6,42; N, 5,60.
Ejemplo 136 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(6-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo benzofuran-6-carboxaldehído, preparado como se ha descrito en el Ejemplo 135A, en el Ejemplo 49A por piperonal. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) (rotámero minoritario) \delta 7,65 (1H, d ancho), 7,60 (1H, d, J = 2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (3H, m), 6,85 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 3 Hz, 2 Hz), 3,83 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-3,0 (7H, m), 2,91 (2,83) (s, 3H), 1,51 (2H, septete, J = 7 Hz), 0,83 (0,78) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 451 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{26}H_{30}N_{2}O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 67,96; H, 6,80; N, 6,10. Encontrado: C, 67,90; H, 6,71; N, 6,07.
Ejemplo 137 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(6-benzo-2,3-dihidrofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante hidrogenación catalítica (4 atmósferas de H_{2} en AcOH, seguido de hplc preparativa) del compuesto resultante del Ejemplo 136 RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) (rotámero minoritario) \delta 7,49 (7,47) (2H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, m), 7,82 (3H, m), 5,40 (1H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 4,58 (2H, t, H = 8 Hz), 4,18 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00 (4H, m), 2,91 (2,78) (s, 3H), 1,53 (1,40) (2H, septete, J = 7 Hz), 0,88 (0,78) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 453 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{2}O_{5} \cdot 1,25 TFA: C, 57,53; H, 5,63; N, 4,71. Encontrado: C, 57,68; H, 5,68; N, 4,70.
Ejemplo 138 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(4-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo benzofuran-4-carboxaldehído en el Ejemplo 49A por piperonal y sustituyendo N,N-dibutilbromoacetamida por N-metil-N-propilbromoacetamida. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (1H, d, J = 3 Hz), 7,39 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,34 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8 Hz), 4,02 (1H, ddd, J = 8, 6 Hz, 4 Hz), 3,89 (1H, d, J = 9 Hz) 3,79 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3,44 (2H, m), 3,35-3,15 (3H, m), 3,00 (2H, m), 2,84 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 507 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{38}N_{2}O_{5}: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Encontrado: C, 70,86; H, 7,45; N, 5,24.
Ejemplo 139 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(4-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo benzofuran-5-carboxaldehído, preparado mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 135A sustituyendo 4-bromofenol por 3-bromofenol, en el Ejemplo 49A por piperonal y sustituyendo N,N-dibutil bromoacetamida por N-metil-N-propil bromoacetamida. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (1H, d ancho), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,43 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 3 Hz, 1 Hz), 3,82 (1H, d, J = 11 Hz), 3,89 (1H, d, J = 9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3,44 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20-2,95 (5H, m), 2,82 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 507 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{38}N_{2}O_{5}: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53. Encontrado: C, 70,73; H, 7,45; N, 5,29.
Ejemplo 140 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(6-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo benzofuran-6-carboxaldehído en el Ejemplo 49A por piperonal y sustituyendo N,N-dibutilbromoacetamida por N-metil-N-propilbromoacetamida. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (1H, d ancho), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (3H, m), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 3 Hz, 1 Hz), 3,82 (1H, d, J = 11 Hz), 3,89 (1H, d, J = 9 Hz) 3,79 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 3,44 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20-2,95 (5H, m), 2,80 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,23 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 507 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{38}N_{2}O_{5} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 69,28; H, 7,65; N, 5,39. Encontrado: C, 69,11; H, 7,33; N, 5,32.
Ejemplo 141 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(6-benzo-2,3-dihidrofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante hidrogenación catalítica del compuesto resultante del Ejemplo 140 (4 atmósferas de H_{2} en AcOH, seguido de hplc preparativa). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,89 (3H, m), 5,90 (1H, s ancho) 4,57 (2H, t, J = 9 Hz), 4,93 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,70-3,58 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,30-2,90 (8H, m), 1,40 (2H, m), 1,29 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 509 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{40}N_{2}
O_{5} \cdot 0,85 TFA: C, 62,88; H, 6,80; N, 4,63. Encontrado: C, 63,04; H, 8,66; N, 4,60.
Ejemplo 142 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(5-indanil)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 142A
Indano-5-carboxaldehído
El indano-5-carboxaldehído fue preparado mediante la formulación de indano en las condiciones descritas para el 2,3-dihidrobenzofurano en el Ejemplo 52A. La mezcla resultante de 4- y 5-carboxaldehídos se purificó como sigue: a una mezcla 6:1 de indano-4-carboxaldehído e indano-5-carboxaldehído (3,46 23 mmoles) se añadió anilina (2,20 g, 23 mmoles, 1 eq). La solución resultante se solidificó lentamente a una mezcla de iminas que se recristalizó en acetonitrilo caliente para producir la 5-aldimina en forma de un sólido de color blanco. La aldimina (2,65 g) se suspendió en agua (6 mL), y se trató con dioxano clorhídrico 4 N (10 mL). La mezcla se hirvió durante 1 hora, se enfrió a la temperatura ambiente, y se vertió en éter. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. La destilación a vacío del residuo proporcionó indano-5-carboxaldehído (1,54 g, 88%) en forma de un líquido incoloro. p.e. 88-90ºC a 0,9 mm Hg.
Ejemplo 142B
Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(5-indanil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo indano-5-carboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) (rotámero minoritario) 6 7,25-7,1 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8 Hz), 3,89 (1H, d, H = 8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,50-2,90 (6H, m), 2,88 (6H, t, J = 6 Hz), 2,82 (2,80) (3H, s), 2,04 (2H, t, J = 8 Hz), 1,48 (2H, septete, J = 7 Hz), 0,83 (0,73) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 451 (M+H)^{+}, 473 (M+Na)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O_{4} \cdot 2,5 H_{2}O : C, 65,44; H, 7,93; N, 5,65. Encontrado: C, 65,36; H, 7,45; N, 5,53.
Ejemplo 143 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(6-indolil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo indolo-6-carboxaldehído, preparado mediante el método de Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986), por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) (rotámero minoritario) \delta 8,43 (1H, s ancho), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,31 (2H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1 (1H, t, J = 3 Hz), 6,78 (2H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 6,45 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 3,80 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,60-2,90 (6H, m), 2,86 (2,82) (3H, s), 1,47 (2H, septete, J = 7 Hz), 0,83 (0,73) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 450 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{31}N_{3}O_{4} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 67,44; H, 7,07; N. 9,07. Encontrado: C, 67,42; H, 7,09; N, 8,91.
Ejemplo 144 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-difluorofenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 3,4-difluorobenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) (rotámero minoritario) \delta 7,60-7,3 (4H, m), 7,13 (1H, c, J = 9 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 3,90 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-2,95 (6H, m), 2,92 (2,78) (3H, s), 1,55 (2H, septete, J = 7 Hz), 0,88 (0,73) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 447 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{24}H_{28}F_{2}N_{2}O_{4} \cdot 1,80 H_{2}O: C. 60,19; H, 6,65; N, 5,85. Encontrado: C, 60,13; H, 6,34; N, 5,84.
Ejemplo 145 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(fenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo benzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) (rotámero minoritario) \delta 7,53 (4H, d, J = 6 Hz), 7,40-7,20 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 3,90 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,70-2,95 (8H, m), 2,90 (2,79) (3H, s), 1,50 (2H, sept, J = 7 Hz), 0,87 (0,72) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 411 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4} \cdot 2,00 H_{2}O: C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27. Encontrado: C, 64,37; H, 7,43; N, 6,29.
Ejemplo 146 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(4-hidroxifenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 4-hidroxibenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD) (rotámero minoritario) \delta 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 8 Hz), 3,70-3,00 (8H, m), 2,92 (2,83) (3H, s), 1,50 (2H, septete, J = 7 Hz), 0,87 (0,77) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 427 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{5} \cdot 1,00 H_{2}O: C, 64,85; H, 7,26; N, 6,30. Encontrado: C, 64,82; H, 7,39; N, 6,46.
Ejemplo 147 Ácido trans,trans-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(2,4-dimetoxifenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 2,4-dimetoxibenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD) (rotámero minoritario) \delta 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 3 Hz), 3,90 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,70-2,90 (8H, m), 2,85 (3H, s), 1,50 (2H, sept, J = 7 Hz), 0,87 (0,77) (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 471 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{34}N_{2}O_{6} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 64,51; H, 7,39; N, 5,79. Encontrado: C, 64,65; H, 7,07; N, 5,75.
Ejemplo 148 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(5-benzo-2,3-dihidrofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7 Hz, 3H), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 4,56 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,50-3,25 (4H, m), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 3,15-2,90 (5H, m), 2,79 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,26 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 509 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{40}N_{2}O_{8} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 70,22; H, 7,95; N, 5,46. Encontrado: C, 70,21; H, 7,92; N, 5,36.
Ejemplo 149 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 4-metoxibenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, 6, J = 8 Hz), 6,87 (4H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,50-3,20 (4H, m), 3,15-2,90 (5H, m), 2,78 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,09 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 497 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{40}N_{2}O_{5}: C, 70,13; H, 8,12; N, 5,64. Encontrado: C, 69,78; H, 8,10; N, 5,54.
Ejemplo 150 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-difluorofenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 3,4-difluorobenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,20-7,00 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,23 (1H, m), 3,15-2,90 (4H, m), 2,78 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 503 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{36}F_{2}N_{2}O_{4} \cdot 1 H_{2}O: C, 64,60; H, 7,36; N, 5,38. Encontrado: C, 64,59; H, 7,20; N, 5,35.
Ejemplo 151 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(2,4-dimetoxifenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 2,4-dimetoxibenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (2H, 6, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, 6, J = 3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 5,35 (1H, d, J = 8 Hz), 4,20 (3H, m), 4,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,75 (3H, m), 3,17 (2H, hep, J = 7 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 1,30 (4H, m), 1,07 (4H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 527 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{42}N_{2}O_{6} \cdot 1,30 TFA: C, 58,02; H, 6,47; N, 4,15. Encontrado: C, 57,92; H, 6,43; N, 4,07.
Ejemplo 152 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-fenil-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo benzoilacetato de etilo en el Ejemplo 49B. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,25 (5H, m), 7,04 (1H, d, J = 3 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 8 Hz), 3,64 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,27 (2H, m), 3,20-2,90 (5H, m), 2,81 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,05 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3} m/e 481 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{2}O_{5}: C, 69,98; H, 7,55; N, 5,83. Encontrado: C, 69,69; H, 7,63; N, 5,71.
Ejemplo 153 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-fenil-4-(5-benzo-2,3-dihidrofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en 2 Ejemplos 1 y 49 sustituyendo benzoilacetato de etilo en el Ejemplo 49B y 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (2H, m), 7,40 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8 Hz), 4,18 (1H, d, J = 14 Hz), 4,07 (2H, m), 3,79 (2H, m), 3,48 (1H, d, J = 14 Hz), 3,35 (1H, m), 3,28 (3H, m), 2,95 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,28 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 479 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{4}. 1,10 TFA: C, 62,04; H, 6,52; N, 4,64. Encontrado: C, 61,89; H, 6,44; N, 4,57.
Ejemplo 154 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-t-butilfenil)-4-(5-benzo-2,3-dihidrofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo benzoilacetato de t-butilo, preparado mediante el método de Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967) partiendo de 4-t-butilacetofenona, en el Ejemplo 49B y 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 4,50 (2H, m), 3,95 (1H, mg, 3,85-2,95 (11H, m), 2,90 (1H, d, J = 14 Hz), 1..58 (2H, m), 1,50 (7H, m), 1,41 (6H, s), 1,10 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 535 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{46}N_{2}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 73,50; H, 8,69; N, 5,19. Encontrado: C, 73,57; H, 8,58; N, 5,14.
Ejemplo 155 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(4-fluorofenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 4-fluorobenzaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,01 (3H, t, J = 8 Hz), 6,87 (1H, d, H = 8 Hz), 3,83 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,47 (3H, m), 3,30-2,90 (5H, m), 2,82 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,28 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 485 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{37}FN_{2}O_{4}: C, 69,40; H, 7,70; N, 5,78. Encontrado: C, 69,03; H, 8,00; N, 5,74.
Ejemplo 156 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(3-furil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo \beta-oxo-3-furanpropionato en el Ejemplo 49B. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 3 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,42 (1H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,90 (1H, m), 3,70-3,25 (5H, m), 3,20-2,90 (4H, m), 2,85 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,40-1,05 (6H, m), 0,90 (6H, m). EM (DCI/NH_{3}) m/e 471 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{34}N_{2}O_{6}: C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95. Encontrado: C, 66,09; H, 7,24; N, 5,87.
Ejemplo 157 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(isopropil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo isobutirilacetato de etilo en el Ejemplo 49B. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,85 (1H, d, J = 2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (2H, s), 3,75 (1H, d, J = 14 Hz), 3,66 (1H, c, J = 7 Hz), 3,42 (3H, m), 3,25 (3H, m), 3,11 (2H,m), 2,83 (1H, t, J = 7 Hz), 1,88 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,32 (4H, m), 0,92 (12H, m). EM (DCI/NH_{3}) m/e 447 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{38}N_{2}O_{5} \cdot 0,50 H_{2}O: C, 65,91; H, 8,63; N, 6,15. Encontrado: C, 66,07; H, 8,10; N, 6,03.
Ejemplo 158 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-t-butilfenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 4-t-butilbenzoilacetato de etilo, preparado mediante el método de Krapcho et al., Org. Syn. 47: 20 (1967) partiendo de 4-t-butilacetofenona), en el Ejemplo 49B. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (4H, d, J = 3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 9 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14 Hz), 3,65-3,25 (5H, m), 3,15-2,85 (4H, m), 2,73 (1H, d, J = 14 Hz), 1,45 (2H, m), 1,29 (13H, s), 1,00 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 0,76 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 537 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{44}N_{2}O_{5}: C, 71,61; H, 8,26; N, 5,22. Encontrado: C, 71,43; H, 8,09; N, 5,11.
Ejemplo 159 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-t-butilfenil)-4-(5-benzo-2,3-dihidrofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo isobutirilacetato de etilo en el Ejemplo 49B y 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz). 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8 Hz), 4,48 (1H, s), 3,19 (3H, m), 3,80 (3H, m), 3,48 (2H, m), 3,3 (5H, m), 2,41 (1H, m), 1,65 (4H, m), 1,44 (4H, m), 1,21 (3H, d, J = 5 Hz), 1,17 (3H, d, J = 5 Hz), 1,05 (6H, m). EM (DCI/NH_{3}) m/e 445 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{40}N_{2}O_{4} \cdot 1,2 TFA: C, 58,67; H, 7,14; N, 4,82 Encontrado: C, 58,54; H, 7,25; N, 4,74.
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Ejemplo 160 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(anti-4-metoxiciclohexil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico 
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Ejemplo 160A
Sin y anti 4-metoxiciclohexanoilacetato de etilo
El ácido sin,anti-4-metoxiciclohexanocarboxílico (5,00 g, 31,6 mmoles) y carbonildiimidazol (6,15 g, 37,9 mmoles, 1,2 eq) se agitaron en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) durante 6 horas a la temperatura ambiente. Al mismo tiempo, se agitaron cloruro de magnesio (3,01 g, 31,6 mmoles) y sal de potasio de malonato de etilo (7,52 g, 44,2 mmoles, 1,4 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (75 mL) durante 6 horas a 50ºC. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, y a esto se añadió la mezcla de imidazol-ácido. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el residuo se recogió en cloroformo/agua. La fase orgánica se lavó con bisulfato de potasio, agua, y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre 175 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos. Se obtuvieron las fracciones puras de los metoxiciclohexil-\beta-cetoésteres sin y anti. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para producir el trans-4-metoxiciclohexil-\beta-cetoéster (914 mg) en forma de un aceite incoloro y el cis-4-metoxiciclohexilcetoéster (1,07 g) en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 160B
Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(anti-4-metoxiciclohexil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo el compuesto anti resultante del Ejemplo 160A en el Ejemplo 49B. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,84 (1H, d, J = 2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (2H, s), 3,69 (2H, m), 3,50-3,27 (5H, m), 3,26 (3H, s), 3,25-3,00 (3H, m), 2,88 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,62 (7H, m), 1,33 (9H, m), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 517 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{44}N_{2}O_{6} \cdot 0,50 H_{2}O: C, 66,26; H, 8,63; N, 5,33. Encontrado: C, 66,27; H, 8,50; N, 5,13.
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Ejemplo 161 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(sin-4-metoxiciclohexil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo el compuesto sin resultante del Ejemplo 160A en el Ejemplo 49B. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,84 (1H, d, J = 2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,30-3,00 (6H, m), 2,82 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,52 (6H, m), 1,33 (4H, m), 1,20-1,00 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 517 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{44}N_{2}O_{6} \cdot 0,30 H_{2}O: C, 66,72; H, 8,61; N, 5,37. Encontrado: C, 66,76; H, 8,65; N, 5,28.
\newpage
Ejemplo 162 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2,4-di(5-benzo-2,3-dihidrobenzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 162A
5-Acetil-2,3-dihidrobenzofurano
A una solución a 0ºC de cloruro de acetilo (1,64 mL, 23,0 mmoles, 1,3 equivalentes) en cloruro de metileno (30 mL) se añadió cloruro estánnico (2,49 mL, 21,3 mmoles, 1,2 equivalentes), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La solución se agitó durante 15 minutos a 0ºC, y después se añadió una solución de 2,3-dihidrofurano (2,00 mL, 17,7 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) gota a gota mientras se mantenía la temperatura por debajo 8ºC. La solución de color rojo oscuro se agitó 1 hora a 2ºC y después se vertió en 50 mL de agua helada. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre 150 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 18% en hexanos. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para producir el compuesto del título (2,68 g. 93%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 162B
Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2,4-di(5-benzo-2,3-dihidrobenzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo el compuesto resultante del Ejemplo 162A en el Ejemplo 49B y 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,06 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 9 Hz), 4,58 (4H, c, J = 7 Hz), 4,16 (1H, d, J = 14 Hz), 4,09 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,57 (1H, d, J = 14 Hz), 3,38 (1H, m), 3,30-3,05 (6H, m), 2,95 (2H, c, J = 6 Hz), 1,50 (2H, m), 1,30 (4H, m), 1,15 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 521 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{40}N_{2}O_{6} 1,25 TFA: C, 60,67; H, 6,27; N, 4,22. Encontrado: C, 60,49; H, 6,18; N, 4,13.
Ejemplo 163 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(3-furil)-4-(5-benzo-2,3-dihidrobenzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo \beta-oxo-3-furanpropionato de etilo en el Ejemplo 49B y 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8 Hz), 6,41 (1H, m), 4,57 (2H, t, J = 7 Hz), 3,95 (1H, d, J = 8 Hz), 3,63 (1H, m). 3,55 (1H, d, J = 14), 3,50-3,25 (4H, m), 3,18 (2H, t, J = 6 Hz), 3,15-2,95 (3H, m), 2,87 (1H, d, J = 14 Hz), 1,45 (4H, m), 1,35-1,10 (4H, m), 0,85 (6H, m). EM (DCI/NH_{3}) m/e 469 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{36}N_{2}O_{5} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 68,55; H, 7,78; N, 5,92. Encontrado: C, 68,62; H, 7,68; N, 5,82.
Ejemplo 164 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(3-fluorofenil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 3-fluorobencenocarboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (2H, 6, J = 8 Hz), 7,22 (2H, m), 6,91 (1H, m), 6,86 (2H, 6, J = 8 Hz), 3,79 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,55-3,37 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,15-2,90 (5H, m), 2,78 (1H, d, J = 14 Hz), 1,43 (2H, m), 1,25 (4H, m), 1,07 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 485 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{37}FN_{2}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 68,76; H, 7,73; N, 5,73. Encontrado: C, 68,87; H, 7,69; N, 5,67.
Ejemplo 165 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(3-piridil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 3-piridinacarboxaldehído por piperonal en el Ejemplo 49A. El nitroestireno fue preparado mediante el método de Bourguignon, et al., Can. J. Chem. 63: 2354 (1985). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,82 (1H, s ancho), 8,73 (1H, d ancho, J = 9 Hz), 8,62 (1H, d ancho, J = 7 Hz), 7,78 (1H, bdd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 10 Hz), 6,90 (2H, d, J = 10 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12 Hz), 3,95 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 18 Hz), 3,50-3,30 (3H, m), 3,25-2,90 (6H, m), 1,47 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,20 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 468 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{37}N_{3}O_{4} \cdot 1,65 TFA: C, 55,50; H, 5,94; N, 6,41. Encontrado: C, 55,53; H, 5,90; N, 6,27.
Ejemplo 166 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(2-fluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 2-fluorobenzoilacetato de etilo en el Ejemplo 49B. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (1H, dt, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,25 (1H, m), 7,13 (1H, dt, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,02 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 4,25 (1H, d, J = 9 Hz), 3,68 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,20-2,95 (4H, m), 2,91 (1H, d, J = 14 Hz), 1,45 (3H, m), 1,26 (3H, m), 1,08 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 499 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{35}FN_{2}O_{5} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 66,85; H, 7,11; N, 5,57. Encontrado: C, 66,51; H, 6,67; N, 5,18.
Ejemplo 167 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(3-fluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 49 sustituyendo 3-fluorobenzoilacetato de etilo en el Ejemplo 49B. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 7 Hz), 7,15 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 2 Hz), 6,95 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,94 (1H, d, J = 14 Hz), 3,63 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,35-2,95 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 14 Hz), 1,44 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,10 (2H, m), 0,88 (3H, t J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 499 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{35}FN_{2}O_{5}: C, 67,45; H, 7,08; N, 5,62. Encontrado: C, 67,32; H, 7,05; N, 5,40.
Ejemplo 168 Ácido trans,trans-1-(4-N,N-dibutilaminofenil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Se calientan en dioxano 4-nitro-1-fluorobenceno, etil trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo (el compuesto resultante del Ejemplo 6A), y diisopropiletilamina para dar trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-nitrofenil)-pirrolidino-3-carboxilato. El nitrocompuesto se hidrogena para dar el compuesto de aminofenilo correspondiente. El compuesto de aminofenilo se hace reaccionar con butiraldehído y cianoborohidruro de sodio según el método de Borch, J. Am. Chem. Soc. 93: 2897 (1971) para dar el compuesto de N,N-dibutilaminofenilo correspondiente. La hidrólisis con hidróxido de sodio utilizando el método del Ejemplo 1D proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 169 Ácido trans,trans-1-(2-N,N-dibutilaminopirimidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Se prepara 2-(dibutilamino)-4-cloropirimidina a partir de 2,4-dicloropirimidina según el método de Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987) y se hace reaccionar con trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo (el compuesto resultante del Ejemplo 6A) y diisopropiletilamina en dioxano calentando para dar el éster etílico intermedio, que es hidrolizado con hidróxido de sodio utilizando el método del Ejemplo 1D al compuesto del título.
Ejemplos 170-266
Utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1, 4, 5, 7, 8 y 9 y en el Esquema X, se pueden preparar los siguientes compuestos.
Ej. Núm. 
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Nombre
170
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(isopropilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
171
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(etilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
172
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(metilpropilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
173
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(fenilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
174
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(piperidinilcarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
175
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
176
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(\alpha-(propilaminocarbonil)bencil)-pirrolidino-3-carboxílico;
177
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(bis-(propilaminocarbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico;
178
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(propilaminocarbonil)etil)-pirrolidino-3-carboxílico;
179
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminosulfonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
180
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-fenetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
181
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(pentanoilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
182
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(benzoilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
183
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(hexil)-pirrolidino-3-carboxílico;
184
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(hexinil)-pirrolidino-3-carboxílico;
185
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propoximetilcarbonil-pirrolidino-3-carboxílico;
186
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(fenilacetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
187
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(anilinilcarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
188
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-acetilaminoetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
189
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-fenoxietil)-pirrolidino-3-carboxílico;
190
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-benzocioxanilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
191
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-tetrahidrofuranilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
192
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-propilaminocarbonilamino)etenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
193
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-propilaminocarbonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico;
194
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3-oxohex-1-enil)-pirrolidino-3-carboxílico;
195
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
196
Ácido trans,trans-2-(2-carboxi-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbonilme-til)-pirrolidino-3-carboxílico;
197
Ácido trans,trans-2-(2-aminocarbonil-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocar-bonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
198
Ácido trans,trans-2-(2-metanosulfonamido-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilami-nocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
199
Ácido trans,trans-2-(2-aminocarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propila-minocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
200
Ácido trans,trans-2-(2-metoxietoxi-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbo-nilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
201
Ácido trans,trans-2-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocar-bonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
202
Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-2-tetrazolilmetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocar-bonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
203
Ácido trans,trans-2-(2-aliloxi-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbonilme-til)-pirrolidino-3-carboxílico;
204
Ácido trans,trans-2,4-bis (4-metoxifenil)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
205
Ácido trans,trans-2,4-bis (1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
206
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
207
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-butilaminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
208
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-(4-metoxifenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
209
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-fenilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
210
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-alilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
211
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-(n-butil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
212
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-isobutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
213
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-ciclopentilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
214
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-(2-metoxietil)aminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
215
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-butoxietilaminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
216
Ácido trans,trans-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxifenil)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
217
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,4-benzodioxan-6-il)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
218
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-isopropilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
219
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-etilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
220
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-(1-metilpropil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
221
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-fenilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
222
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(1-(N-metil-N-propilaminocarbonil)etil)-pirrolidino-3-carboxílico;
223
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(\alpha-(N-metil-N-propilaminocarbonil)bencil)-pirrolidino-3-carboxílico;
224
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
225
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-butilaminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
226
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-(4-metoxifenil)aminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
227
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-fenilaminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
228
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-alilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
229
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-isobutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
230
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-ciclopentilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
231
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-metoxietilaminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
232
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-butoxietilaminocarbonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
233
Ácido trans,trans-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(4-metoxifenil)-1-(N-etil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
234
Acido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,4-benzodioxan-6-il)-1-(N-etil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
235
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-isopropilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
236
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dietilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
237
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-(1-metilpropil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
238
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-fenilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
239
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(1-(N-etil-N-propilaminocarbonil)etil)-pirrolidino-3-carboxílico;
240
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(\alpha-(N-etil-N-propilaminocarbonil)bencil)-pirrolidino-3-carboxílico;
241
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-isobutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
242
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-ciclohexilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
243
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dipropilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
244
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(isobutiloxietil)-pirrolidino-3-carboxílico;
245
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(butilsulfonil)-pirrolidino-3-carboxílico;
246
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(isopropilsulfonilaminoetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
247
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(etoximetilcarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
248
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-etilbutirilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
249
Acido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-(3,4-dimetoxibencil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
250
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(1R)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonil)butil]-pirrolidino-3-carboxílico;
251
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(1S)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonil)butil]-pirrolidino-3-carboxílico;
252
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3-isopropoxipropil)-pirrolidino-3-carboxílico;
253
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(5-metilhexil)-pirrolidino-3-carboxílico;
254
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(5-metil-2-hexenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
255
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(5-metil-4-hexenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
256
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3,5-dimetil-2-hexenil)-pirrolidino-3-carboxílico;
257
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-metil-N-isobutirilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico;
258
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-metil-N-(2,2-dimetilpropil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
259
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-etil-N-butilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
260
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-metil-N-bencilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
261
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(5-indanil)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
262
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
263
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1-metilindol-5-il)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
264
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(2-naftil)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
265
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,2-dimetoxi-4-fenil)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
266
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1-metoxi-3-fenil)-1-(N-metil-N-propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico;
267
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(propilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-4-carboxílico;
268
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(aminocarbonilmetil)-pirrolidino-4-carboxílico;
269
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-fluorobencil)-piperidino-4-carboxílico;
270
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-etoxietil)-piperidino-4-carboxílico;
271
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-propoxietil)-piperidino-4-carboxílico;
272
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-piperidino-4-carboxílico;
273
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(2-piridil)etil]-piperidino-4-carboxílico;
274
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperidino-4-carboxílico;
275
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(butilaminocarbonil)-piperidino-4-carboxílico;
276
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-metoxifenilaminocarbonil)-3-piperidino-4-carboxílico;
277
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-acetilpiperidino-3-carboxílico;
278
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-furoil)-piperidino-3-carboxílico;
279
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(fenilaminocarbonil)-piperidino-4-carboxílico;
280
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(alilaminocarbonilmetil)-piperidino-4-carboxílico;
281
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(butilaminocarbonilmetil)-piperidino-4-carboxílico;
282
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-n-butil-N-metilaminocarbonilmetil)-piperidino-4-carboxílico;
283
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)-piperidino-4-carboxílico;
284
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(isobutilaminocarbonilmetil)-piperidino-4-carboxílico;
285
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(ciclopentilaminocarbonilmetil)-piperidino-4-carboxílico;
286
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(morfolin-4-ilaminocarbonilmetil)-piperidino-4-carboxílico;
287
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-fenoxietil)-piperidino-4-carboxílico;
288
Ácido trans,trans-3-(4-metoxifenil)-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(metoxietilaminocarbonil)-piperidino-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(4-dibutilaminofenil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se calientan 4-nitrofluorobenceno, trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo (ejemplo 6A) y di-isopropiletilamina en dioxano para dar trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1-pirrolidino-3-carboxilato de etilo. El nitrocompuesto se hidrogena al compuesto de aminofenilo correspondiente. Esto se hace reaccionar con butiraldehído y cianoborohidruro de sodio según el método de Borch (J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, 1971) para dar el compuesto de N,N-dibutilaminofenilo correspondiente, que se hidroliza con hidróxido de sodio utilizando el método del ejemplo 1 D para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 290 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-dibutilamino-pirimidino-4-il)-pirrolidino-3-carboxílico
Se prepara 2-(dibutilamino)-4-cloropirimidina a partir de 2-4-dicloropirimidina según el método de Gershon (J. Heterocyclic Chem. 24, 205, 1987). Este compuesto, trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidinocarboxilato de etilo (ejemplo 6A), y diisopropiletilamina se calientan en dioxano para dar el éster etílico intermedio, que se hidroliza con hidróxido de sodio utilizando el método del ejemplo 1D para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 291 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-butil-N-fenilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado según el procedimiento general del Ejemplo 1. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 0,87 (t, 3H, J = 8); 1,2-1,35 (m, 2H); 1,35-1,5 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,10 (t, 1H, J = 9); 3,26 (d, 1H, J = 15); 3,44 (dd, 1H, J = 5,10); 3,5-3,7 (m, 3H); 3,77 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 5,93 (s, 2H); 6,7-6,9 (m, 4H); 7,0-7,2 (m, 5H); 7,4 (m, 3H). EM (DCI/NH_{3}): m/e 531 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{34}N_{2}O_{6}: C, 70,17; H, 6,46; N, 5,28. Encontrado: C, 70,36; H, 6,52; N, 4,99.
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Ejemplo 292 trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de sodio
Ejemplo 292A
3-(4-metoxifenil)-3-oxopropionato de etilo
Se pusieron en marcha reacciones simultáneas en un reactor de 65 L y en un reactor de 35-L que compartían el mismo sistema de reflujo. En ambos se mantuvo una atmósfera de nitrógeno. Se cargaron 4,0 kg (100 moles) de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral y 32 L de tolueno en los reactores de la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se dejó sedimentar. Se aspiraron 20 L de la solución en tolueno. Se añadieron 28 L tolueno, se agitó durante 5 minutos, se dejó sedimentar y se aspiraron 28 L de la solución en tolueno. Se añadieron 68 L de tolueno y 8,4 L (69,7 moles) de carbonato de dietilo. Se comenzó a agitar y se inició el flujo Syltherm (Nota 4) en las camisas del reactor. Se añadió una solución de 5,0 kg (33,3 moles) de 4-metoxiacetofenona en 12 L de tolueno a lo largo de 20 minutos. Una vez completadas las adiciones, la temperatura de la camisa se redujo a 10ºC y se continuó agitando durante 16 horas. Se introdujo una solución de 6,7 L (117 moles) de ácido acético glacial en 23 L de agua desionizada al mismo ritmo que se había utilizado previamente para la solución de acetofenona. Una vez completada la adición, se detuvo la agitación y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó una vez con 13 L de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con porciones de 6,7 L de bicarbonato de sodio acuoso al 7% (p/p). La solución en tolueno se lavó una vez con 6,7 L de cloruro de sodio acuoso al 23% (p:p). La solución orgánica se secó sobre 10 kg de sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 292B
3,4-metilendioxi-1-(2-nitroetenil)-benceno
En un reactor criogénico de 45 L con a agitador en ancla, perfilado se disolvieron 5,537 kg (36,9 moles) de piperonal en 9 L de metanol y 2,252 kg (36,9 moles) de nitrometano a 15-20ºC. La temperatura de la camisa se ajustó a 5ºC y la solución de reacción se enfrió a una temperatura de +3,5ºC. Se bombeó a su interior una solución a 21ºC de 3,10 kg (38,8 moles) de hidróxido de sodio acuoso al 50% (p/p) diluido con 3,7 L de agua. La temperatura de reacción se mantuvo entre 10º-15ºC. Una vez completada la adición, la temperatura de la camisa se volvió a ajustar a 10ºC y se continuó agitando durante 30 minutos. Se añadió una mezcla de 7 kg de hielo en 19 L de agua para disolver la mayoría del sólido. La mezcla de reacción se filtró a través de un lienzo y después un filtro 27R10SV Honeycomb. La solución filtrada se introdujo en una mezcla a 21ºC de 7,4 L de ácido clorhídrico concentrado en 11,1 L de agua desionizada. La temperatura de reacción final fue de 26ºC. El producto resultante se centrifugó y se lavó hasta que el pH del lavado ascendió al menos a 6 (mediante papel indicador de pH). El producto bruto se disolvió en 92 L de diclorometano y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó una vez con 8 L de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre 1,32 kg de sulfato de magnesio y se filtraron a través de papel Whatman #1. El volumen se redujo al 20% y la solución se enfrió a 4ºC. La Filtración a través de papel Whatman #1, seguido de secado a vacío a la temperatura ambiente con pérdida de aire proporcionó 1,584 kg (22%) de una primera cosecha. La concentración de MLS al 25% seguido de una refrigeración parecida, la filtración, y el secado proporcionaron 0,262 kg (4%) de una segunda cosecha. El producto de color amarillo se oscurecía al dejarlo estar con luz y aire.
Ejemplo 292C
2-(4-metoxibenzoil)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-nitro-butanoato de etilo
En un reactor de 45-L agitado a temperatura ambiente se cargaron 5,819 kg (30,1 moles) de 3,4-metilenodioxi-1-(2-nitroetenil)-benceno y 24 L de acetato de etilo. Se añadió una solución de 5,355 kg (24,1 moles) de 3-(4-metoxifenil)-3-oxopropionato de etilo en 16 L de acetato de etilo. Se añadieron 280 g (275 ml, 1,84 moles) de 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undeceno en cuatro porciones iguales a lo largo de un período de 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Dicalite y la solución filtrada resultante se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 292D
2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-3H-pirrol-3-carboxilato de etilo
El producto del Ejemplo 292C (solución de 1316 que constaba de 300 g de 2-(4-metoxibenzoil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-4 nitrobutanoato de etilo en acetato de etilo) se añadió a un reactor de vidrio que contenía RaNi # 28 (300 g). La mezcla de reacción se sacudió en un entorno con hidrógeno a 4 atm a la temperatura ambiente durante 18 horas y se filtró a través de un filtro Millipore de 47 mm de 0,20 micras de nailon. El producto filtrado se concentró hasta 1,4 kg de una solución de color oscuro y se purificó mediante cromatografía en fase normal de gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 85:15. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron (como antes) hasta que se formaron cristales. La solución se enfrió a 0ºC y se filtró. El sólido se lavó con 2 L de hexano: acetato de etilo
85:15 (0ºC). Los sólidos se secaron a vacío a 50ºC hasta un peso constante de 193,4 g (rendimiento 21%, punto de fusión 80-81ºC) del compuesto del título. Se obtuvieron 200 g adicionales (rendimiento 23%) de producto a partir de las aguas madre.
Ejemplo 292E
2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
En un matraz de 12 L equipado con agitación magnética, embudo de adición, sonda de temperatura, y toma de nitrógeno se cargaron 0,460 kg de 2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo-3-carboxilato de etilo (1,25 moles). El recipiente de reacción se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron 3,7 L de etanol absoluto y 1,12 L de THF. Se añadieron 31 mg de verde de bromocresol y 94,26 g cianoborohidruro de sodio (1,5 moles). Después se añadieron una solución conteniendo 400 mL de etanol absoluto y 200 mL de HCl 12 M. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos una vez completada la adición. Tras consumirse la sustancia de partida, se añadieron 0,5 L de NaHCO_{3} ac. al 7%. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con 5 L de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con 2 L de NaHCO_{3} ac. al 7% y una vez con 2,5 L de NaCl ac. al 23%, después se secó sobre 190 g de MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 447 g del compuesto del título en forma de un aceite espeso de color amarillo.
Ejemplo 292F
2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
En un matraz de 22 L equipado con agitador de pie, toma de nitrógeno, y condensador se cargó 2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-metilendioxifenil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo (2,223 kg, 6,02 moles). El recipiente de reacción se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron 13,2 L de acetonitrilo, 3,66 L de diisopropiletilamina (2,71 kg, 20,9 moles), y 1,567 kg de bromuro de dibutilamidometilo (6,26 moles). La mezcla se sometió a reflujo a 78ºC durante 17 hrs. Tras la desaparición de la sustancia de partida, la mezcla se concentró hasta que se formaron cristales. El sólido se filtró y se lavó con 4 L de acetato de etilo (0ºC). La concentración del producto filtrado prosiguió como antes hasta que se eliminaron todas las sustancias volátiles. El residuo se diluyó con 40 L de acetato de etilo y se lavó con 20 L de agua desionizada. La capa orgánica se lavó con 8 L de NaCl ac. al 23% y se secó sobre 0,399 kg de MgSO_{4} y se filtró. La concentración como antes proporcionó 3,112 kg (rendimiento 96%) del compuesto del título en forma de un aceite de color oscuro.
Ejemplo 292G
trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidinocarboxilato y preparación de éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxílico
En un reactor de 35 L equipado con agitador de pie, toma de nitrógeno, y condensador se cargaron 3,112 kg de 2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-metilenodioxifenil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo (5,78 moles). Se añadieron 16,4 L de etanol absoluto y el recipiente de reacción se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron 0,115 kg de etóxido de sodio (1,69 moles) y la mezcla se sometió a reflujo a 79ºC durante 1 hr. La mezcla se enfrió a 15ºC y se añadieron 5 L de una solución 7,6 M de NaOH (38,1 moles). La mezcla se agitó a 15ºC durante 18 hrs. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 15,8 L de agua desionizada y se extrajo con 28 L de éter. La solución en éter se lavó con 9,5 L agua desionizada. El lavado acuoso se extrajo con 3 L de éter. Se añadieron 0,340 L de HCl 12 M a la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con 24 L de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 9 L de NaCl ac. al 23%, se secó con 0,298 kg de MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 2,132 kg de un aceite de color oscuro. El aceite se trituró con 18 L de éter. Los sólidos no deseados se filtraron y se guardaron para un uso posterior. Las aguas madre se concentraron para obtener 1,102 kg de una espuma de color blanco. La espuma se disolvió en 5,5 L de acetato de etilo calentando a 65ºC. Se añadieron 14 L de hexano con lentitud suficiente para mantener la solución a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se filtró. Los cristales se lavaron con 2 L de éter (0ºC) y se secaron hasta un peso constante a vacío a 50ºC para dar 0,846 kg (rendimiento 43%, punto de fusión 119-120) de producto bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice en fase normal.
Ejemplo 292H
trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de sodio
En un matraz de 20-L se cargaron ácido trans,trans 2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-metiledioxifenil)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico (0,927 kg, 1,819 moles). Se añadió una solución de 0,0720 kg de NaOH (1,80 moles) disuelta en 4,65 L metanol. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite. Se añadió pentano (4 L) y la solución se concentró de nuevo. Se añadió de nuevo pentano (4 L) y la concentración de esta solución produjo una espuma de color tostado claro. La espuma se secó a vacío a 50ºC hasta un peso constante de 0,937 kg (rendimiento 97%) del compuesto del título.
Ejemplo 293 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-dicahidroisoquinolin-2-carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando el procedimiento descrito en ejemplo 1. El RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) muestra una mezcla de isómeros. EM (DCI/NH_{3}) m/z 521. Análisis calculado para C_{30}H_{36}N_{2}O_{6} \cdot 1,3 TFA: C, 58,54; H, 6,62; N, 4,19. Encontrado: C, 58,34; H, 5,58: N, 4,00.
Ejemplo 294 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[3,3-dimetilpiperidinilcarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. El RMN (CD_{3}OD), 300 MHz) indicó la presencia de rotámeros. \delta 0,84 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 1,35-1,6 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8), 6,90 (dd, 1H, J = 1,8), 7,01 (d, 2H, J = 9), 7,03 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/z 495. Análisis calculado para C_{28}H_{34}N_{2}O_{6} \cdot 1,4 TFA: C, 56,55; H, 5,45; N, 4,28. Encontrado: C, 56,52; H, 5,83; N, 4,26.
Ejemplo 295 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-iso-butoxicarbonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos detallados en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de isobutilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico/hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, 3H, J = 7), 0,92 (m, 3H), 1,43 (h, 2H, J = 7 Hz), 1,7-1,9 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz). EM DCI/NH_{3}) m/e 527 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 65,03; H, 7,34; N, 5,23. Encontrado: C, 65,13; H, 6,96; N, 4,95.
Ejemplo 296 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. El RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) indicó la presencia de rotámeros. \delta 2,97 (m, 2H), 4,68 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 8), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 2), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/z 515.
Ejemplo 297 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-dimetilaminocarbonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante los métodos detallados en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloruro de dimetilcarbamilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac \muC18) eluyendo con un gradiente 10-70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,70 (t, 3H, J = 7), 1,28 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,1-3,45 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,87 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, H = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 498 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{35}N_{3}O_{6} \cdot 1,25 TFA: C, 55,35; H, 5,71; N, 6,56. Encontrado: C, 55,41; H, 5,71; N, 6,41.
Ejemplo 298 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. p.f. 85-87ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,38 (sextete, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,82-3,15 (m, 4H), 3,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 612 (M+H)^{+}.
Ejemplo 299 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 59-61ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,26-1,32 (m, 4H), 1,43 (sextete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,70-3,08 (m, 7H), 3,15-3,32 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 561 (M+H)^{+}.
Ejemplo 300 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-(4-trifluorometoxibenceno-sulfonil)amino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 122-124ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26-1,45 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 2H), 3,23 (s ancho, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,52 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 3H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}), m/e 651 (M+H)^{+}.
Ejemplo 301 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-(2-metil-2-propenosulfonil)amino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 69-71ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,93 (sextete, J+7,5 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,85-3,28 (m, 7H), 3,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,92 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,82-6,89 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}), m/e 545 (M+H)^{+}.
Ejemplo 302 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-etilpiperidinil-carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. El RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) muestra una mezcla de isómeros. \delta 0,75 (t, 3H, J = 7), 1,4-1,7 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 8), 6,91 (d, 1H, J = 8), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,52 (d, 2H, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/z 495. Análisis calculado para C_{28}H_{34}N_{2}O_{6} \cdot 1,6 TFA: C, 55,35; H, 5,30; N, 4,14. Encontrado: C, 55,26; H, 5,37; N, 4,01.
Ejemplo 303 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-(2-metoxipropanosulfonil)amino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 72-73ºC. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,44 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,15-2,33 (m, 2H), 2,57-2,75 (m, 2H), 2,84-3,08 (m, 3H), 3,12-3,21 (m, 1H), 3,23-3,45 (m, 1H), 3,43 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 547 M+H)^{+}.
Ejemplo 304 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-heptanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 58-59ºC. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 8H), 1,94 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,70-3,09 (m, 7H), 3,13-3,32 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 589 M+H)^{+}.
Ejemplo 305 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-etil-N-etoxicarbonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Preparado mediante los métodos detallados en el Ejemplo 61, pero sustituyendo etilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y cloroformiato de etilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac \muC18) eluyendo con un gradiente 10-70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,90 (t, 3H, J = 7), 1,22 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 4,10 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,5 (s ancho, 1H), 5,97 (dd, 2H, J = 1,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 485 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{2}O_{7} \cdot 1,2 TFA: C, 54,90; H, 5,39; N, 4,51. Encontrado: C, 55,01; H, 5,36; N, 4,56.
Ejemplo 306 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-N-propil-N-hexanofulonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 59-60ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25-1,36 (m, 6H), 1,53 (sextete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,72-3,08 (m, 7H), 3,15-3,32 (m, 2H), 3,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}), m/z 575 (M+H)^{+}.
Ejemplo 307 Ácido trans,trans-2-(4-etilfenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-di(n-butil)aminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 49, sustituyendo 4-etilbenzoilacetato de etilo (preparado mediante el método de Krapcho et al., Org. Syn. 47, 20 (1967) partiendo de 4'-etilacetofenona) en el procedimiento 49B. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8 y 3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 3,77 (1H, d, J = 9 Hz), 3,60 (1H, m), 3,53-3,23 (5H, m), 3,13-2,90 (4H, m), 2,73 (1H, d, J = 14 Hz), 2,62 (2H, c, J = 9 Hz), 1,45 (2H, m), 1,40-1,10 (6H, m), 1,02 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7 Hz). m/e (DCI, NH_{3}) 509 (MH^{+}) Análisis calculado para C_{30}H_{40}N_{2}O_{5}: C 70,84, H 7,93, N 5,51. Encontrado C 70,80, H 7,85, N 5,25.
Ejemplo 308 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(2-cloroetoxi)carbonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Preparado mediante los métodos detallados en el Ejemplo 61, pero sustituyendo propilamina por metilamina en el Ejemplo 61B y 2-clorocloroformiato de etilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El producto bruto se purificó mediante trituración con éter dietílico/hexano 1:1. El sólido resultante se disolvió en CH_{3}CN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, 3H, J = 7), 1,22 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,5 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,30 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 533 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{33}N_{2}O_{7}Cl: C, 60,84; H, 6,24; N, 526. Encontrado: C, 60,48; H, 6,04; N, 5,10.
Ejemplo 309 Ácido trans,trans-2-(2-metoxietil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-di(n-butil)aminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1, sustituyendo 5-metoxi-3-oxopentanoato de etilo por 4-metoxibenzoilacetato de etilo en el Ejemplo 1A. El compuesto del título es una espuma de color amarillo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,91 (t, J = 7 Hz) y 0,95 (t, J = 7 Hz, 6H en total), 1,28-1,41 (m ancho, 4H), 1,45-1,63 (m ancho, 4H), 2,00-2,20 (m ancho, 2H), 3,06 (t ancho, J = 9 Hz, 1H), 3,30 (s) y 3,20-3,68 (m ancho, 11H en total), 3,72-4,10 (m ancho, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H); EM (FAB) m/e 463 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{38}N_{2}O_{5} \cdot H_{2}O: C, 62,48; H, 8,39; N, 5,83. Encontrado: C, 62,13; H, 8,15; N, 5,69.
Ejemplo 310 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-etil-N-n-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 57-58ºC. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26-1,37 (m, 4H), 1,72 (quintete, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,71-2,96 (m, 5H), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (CDI/NH_{3}) m/e 547 (M+H)^{+}.
Ejemplo 311 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N,N-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,0-2,0 (m, 20H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8), 6,86 (dd, 1H, J = 2,8), 6,95 (d, 2H, J = 9), 7,04 (d, 1H, J = 2), 7,38 (d, 2H, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/z 563. Análisis calculado para C_{33}H_{42}N_{2}
O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 69,33; H, 7,58; N, 4,90. Encontrado: C, 69,42; H, 7,29; N, 4,78.
Ejemplo 312 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-t-butoxicarbonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 61, sustituyendo propilamina por metilamina acuosa en el Ejemplo 61B y dicarbonato de di-t-butilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. El RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) sugiere la presencia de rotámeros \delta 0,81 (t, 3H, J = 7), 1,2-1,5 (m, 11H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (dd, 2H, J = 1,2), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,84 (dd, 1H, J = 2,8), 6,92 (d, 2H, J = 9), 6,99 (s ancho, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/z 527. Análisis calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{7}: C, 66,14; H, 7,27; N, 5,32. Encontrado: C, 66,05; H, 7,36; N, 5,15.
Ejemplo 313 Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-di(n-butil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los métodos descritos en los ejemplos 1 y 43, utilizando 4-metoxi-3-fluoroacetofenona en lugar de 4-metoxiacetofenona. p.f. 142-143ºC. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,03-1,50 (m, 8H), 2,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,13 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,39 (d, J = 13H, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,82 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,91 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83-8,91 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H). Análisis calculado para C_{29}H_{37}N_{2}O_{6}F: C, 65,89; H, 7,06; N, 5,30. Encontrado: C, 65,82; H, 7,13; N, 5,29.
Ejemplo 314 Ácido trans,trans-2-(propil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propilpentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 314A
Propilpentanosulfonamida
Se disolvió cloruro de pentanosulfonilo (687 mg, 4,03 mmoles) en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} y se añadió a una suspensión enfriada con hielo de n-propilamina (0,40 mL, 4,82 mmoles) y etildiisopropilamina (0,85 mL, 4,88 mmoles) en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, después a 25ºC durante 4 h. La solución se repartió entre 20 mL de NaHSO_{4} acuoso 1 M y 25 mL de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó sucesivamente con 25 mL de H_{2}O y 25 mL de salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar 739 mg (3,83 mmoles, 95%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. TLC (EtOAc-hexano al 25%) Rf 0,23; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,50 (m ancho, 4H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,75-1,90 (m ancho, 2H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,08 (c, J = 6 Hz, 2H), 4,10-4,23 (m ancho, 1H); EM (DCI/NH_{3}) m/e 211 (M+NH_{4}).
\newpage
Ejemplo 314B
trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-bromoetil)-2-propilpirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título fue preparado según el procedimiento del Ejemplo 61A, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 94B por la mezcla de pirrolidina.
Ejemplo 314C
trans,trans-2-(Propil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-pentanosulfonilamino)etil)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Una solución del compuesto del Ejemplo 314A (6,6 mg, 34 \mumoles) en 0,1 mL de DMF se trató con hidruro de sodio (2 mg, dispersión en aceite al 60%, 1,2 mg de NaH, 50 \mumoles). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min, después se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 189B (9,0 mg, 22 \mumoles) en 0,1 mL de DMF, seguido de 0,5 mg de yoduro de tetra-n-butilamonio. La reacción se selló en argón y se agitó a 60ºC durante la noche. La reacción se concentró a alto vacío, y el residuo se repartió entre 2 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado, 1 mL agua y 5 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 1 mL de salmuera, se secó haciéndola pasar a través de un tapón de Na_{2}SO_{4}, y el producto filtrado se concentró a vacío hasta un aceite. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, 8 x 20 cm, 0,25 mm de espesor, eluyendo con EtOAc-hexano al 20%, proporcionando 8,4 mg (73%) del compuesto del título en forma de una cera.
Ejemplo 314D
Ácido trans,trans-2-(propil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propilpentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado según el procedimiento del Ejemplo 71C. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,88-1,00 (m, 9H), 1,20-1,55 (m ancho, 6H), 1,55-1,68 (m, 3H), 1,70-1,85 (m ancho, 2H), 1,90-2,16 (m ancho, 2H), 2,84-3,26 (m ancho, 6H), 3,26-3,90 (m ancho, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,93 (s ancho, 1H); HRMS (FAB) calculado para C_{25}H_{41}N_{2}O_{6}S (M+H)^{+}. 497,2685, encontrado 497,2679.
Ejemplo 315 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-dimetilsulfamoilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, el compuesto del título fue preparado en forma de un sólido de color blanco. p.f. 59-61ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,45 (sextete J = 7,5 Hz, 2H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,65 (s, 6H), 2,70-2,79 (m, 1H), 2,85-3,04 (m, 4H), 3,09-3,32 (m, 2H), 3,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 534 (M+H)^{+}.
Ejemplo 316 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-[4-metoxifenil]sulfonilamino)propil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 316A
trans,trans y cis,trans 2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3-bromopropil)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Una mezcla 2:1 de trans,trans y cis-trans 2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo (4,00 g; preparado según el ejemplo 1C), 32 ml de dibromopropano, y 200 mg de yoduro de sodio, se calentó a 100º durante 1,25 hrs. El dibromopropano en exceso se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en tolueno. Después de sacudir con bicarbonato de potasio, la solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y la solución se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc 5:1 produciendo 5,22 (98%) del compuesto del título.
Ejemplo 316B
trans,trans y cis-trans 2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3-propilaminopropil)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto descrito en el Ejemplo 316A (5,22 g) se calentó a 80º durante 2 hrs con 35 ml de etanol, 2,5 g de propilamina y 35 mg de yoduro de sodio. Los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en tolueno, se sacudió con una solución de bicarbonato de potasio y se secó (Na_{2}SO_{4}). La solución se concentró a vacío para dar 4,96 g del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. Esto se utilizó en la siguiente etapa sin purifica-
ción.
Ejemplo 316C
Anido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-[4-metoxifenil]sulfonilamino)propil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 66, el compuesto preparado en el Ejemplo 316B se hizo reaccionar con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo en acetonitrilo conteniendo diisopropiletilamina. El producto resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30% en hexano), y se hidrolizo al compuesto del título mediante el método del ejemplo 1D. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,56-1,70 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,40-2,51 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,84-3,03 (m, 4H), 3,19-3,34 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H). Análisis calculado para C_{32}H_{38}N_{2}O_{8}S: C, 62,93; H, 6,27; N, 4,59. Encontrado: C, 62,97; H, 6,39; N, 4,45.
Ejemplo 317 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-propilsulfonilamino)propil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 66, el compuesto propilamínico preparado en el Ejemplo 316B se hizo reaccionar con cloruro de propanosulfonilo en acetonitrilo conteniendo diisopropiletilamina. El producto resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30% en hexano) y se hidrolizó al compuesto del título mediante el método del ejemplo 1D. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,47-1,60 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,42-2,57 (m, 1H), 2,72-3,11 (m, 5H), 3,25-3,41 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H). Análisis calculado para C_{28}H_{38}N_{2}O_{7}S: C, 61,52; H, 7,01; N, 5,12 Encontrado: C, 61,32; H, 7,01; N, 5,01.
Ejemplo 318 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 313 y Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 66-68ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,35 (m, 4H), 1,45 (sextete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,72-2,92 (m, 5H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,16-3,33 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, H = 8 Hz, 1 H), 6,92 (t, H = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1 Hz, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 579 (M+H)^{+}.
Ejemplo 319 Ácido trans,trans-2-(4-piridinil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-di(n-butilo)aminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los métodos descritos en los ejemplos 1 y 43, utilizando 3-oxo-3-(4-piridil)propanoato de metilo (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11705) en lugar de (4-metoxibenzoil)acetato de etilo. p.f. 131-132ºC. RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J+7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,90 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,00-3,25 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,67-3,78 (m, 1H), 4,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 2 Hz, 4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 8 Hz, 2H). Análisis calculado para C_{27}H_{35}N_{3}O_{5}: C, 67,34; H, 7,33; N, 8,73. Encontrado: C, 67,39; H, 7,45; N, 8,81.
Ejemplo 320 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-dietilaminocarbonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 61, sustituyendo propilamina por metilamina acuosa en el Ejemplo 61B y cloruro de dietilcarbamilo por cloruro de isobutirilo en el Ejemplo 61C. RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,74 (t, 3H, J = 7), 1,09 (t, 6H, J = 7), 1,33 (m, 2H), 3,17 (c, 4H, J = 7), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8), 7,06 (dd, 1H, J = 2,8), 6,94 (d, 2H, J = 9), 7,04 (d, 1H, J = 2), 7,40 (d, 2H, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/z 526. Análisis calculado para C_{29}H_{39}N_{3}O_{6} \cdot 0,1 TFA: C, 65,31; H, 7,34; N, 7,82. Encontrado: C, 65,31; H, 7,34; N, 8,14.
Ejemplo 321 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[3,5-dimetilpiperidinil-carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. El RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) muestra mezcla de isómeros. \delta 0,88 (d, 3H, J = 7), 0,93 (d, 3H, J = 7), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8), 6,89 (dd, 1H, J = 1,8), 7,00 (d, 2H, J = 9), 7,03 (m, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/z 495.
Ejemplo 322 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-di(s-butil)aminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. El RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) sugiere una mezcla de isómeros. \delta 0,83 (t, 6H, J = 8), 1,27 (d, 6H, J = 7), 1,6 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 8,75 (d, 1H, J = 8), 6,86 (d, 1H, J = 8), 6,94 (d, 2H, J = 9), 7,03 (d, 1H, J = 2), 7,35 (d, 2H, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/z 511.
Ejemplo 323 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-di(s-butil)aminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. EM (DCI/NH_{3}) m/z. 545. Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}O_{6} \cdot 0,9 H_{2}O: C, 68,53; H, 6,79; N, 4,99. Encontrado: C, 68,56; H, 6,62; N, 4,71.
Ejemplo 324 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N-(3-metilfenil)-N-butilaminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) d 0,88 (t, 3H, J = 7), 1,2-1,5 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,14 (t, 1H, J = 10), 3,3 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H, J = 5,10), 3,53 (m, 1H), 3,60 (t, 2H, J = 7), 3,79 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,8-6,9 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J = 2), 7,09 (d, 2H, J = 9), 7,18 (d, 1H, J = 7), 7,27 (t, 1H, J = 7). EM (DCI/NH_{3}) m/z 545. Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}O_{6} \cdot 0,8 H_{2}O: C, 68,75; H, 6,78; N, 5,01. Encontrado: C, 68,70; H, 6,67; N, 4,85.
Ejemplo 325 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(benciloximetil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 325A
trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(benciloximetil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Se siguieron los procedimientos del Ejemplo 1A-1D, sustituyendo 4-benciloxi-3-oxobutirato de etilo por 4-metoxibenzoilacetato en el Ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. TLC (EtOAc al 30%-hexano) Rf 0,18; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m ancho, 4H), 1,40-1,56 (m ancho, 3H), 2,85 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,98-3,30 (m, 5H), 3,39-3,60 (m, 3H), 3,64-3,75 (m, 2H), 3,92 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,10 (dos c solapantes, J = 6,5 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,91 (m, 2H), 6,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H); EM (DCI/NH_{3}) m/e 553 (M+H)^{+}.
Ejemplo 325B
Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(benciloximetil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado según el procedimiento del Ejemplo 71C, en forma de un vidrio incoloro. TLC (MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2}) Rf 0,13; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,86 (t, J = 7 Hz), y 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H en total), 1,15-1,52 (m ancho, 8H), 2,96-3,35 (m ancho, 5H), 3,50-3,75 (m ancho, 2H), 3,80 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H), 3,88-4,40 (m ancho, 6H), 4,45 (AB, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H); EM (DCI/NH_{3}) m/e 524 (M+H)^{+}.
Ejemplo 326 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(hidroximetil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 326A
trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(hidroximetil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El producto resultante del Ejemplo 325A (128 mg, 0,232 mmoles) y 25 mg de Pd(OH)_{2} sobre carbono en 7 mL de EtOH se agitó a 1 atm de hidrógeno durante 48 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite, y el catalizador se lavó con 2 x 10 mL de EtOH, después el producto filtrado y los lavados combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 40%-hexano) proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 326B
Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(hidroximetil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado según el procedimiento del Ejemplo 71C.
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Ejemplo 327 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(N-metilpropenamid-3-il)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 327A
trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(formil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título fue elaborado mediante oxidación selectiva (v.g. utilizando la oxidación de Swern con DMSO, cloruro de oxalilo, etildiisopropilamina o utilizando el peryodinano de Dess-Martin) del compuesto del Ejemplo 326A.
Ejemplo 327B
trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(O-t-butilpropenoat-3-il)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título es producido condensando el compuesto del Ejemplo 327A con acetato de t-butil-trifenilfosforanilidina acetato en una solución de CH_{2}Cl_{2}.
Ejemplo 327C
trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(ácido propenoico-3-il)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título es producido haciendo reaccionar el compuesto del Ejemplo 327B con ácido trifluoacético en CH_{2}Cl_{2} (1:1).
Ejemplo 327D
trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(N-metilpropenamid-3-il)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título es producido condensando el compuesto del Ejemplo 327C con hidrocloruro de metilamina en presencia de una carbodiimida (v.g. N-etil-N-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida, DCC).
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Ejemplo 327E
Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(N-metilpropenamid-3-il)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título es producido haciendo reaccionar el compuesto del Ejemplo 327D con hidróxido de litio según el procedimiento del Ejemplo 71C.
Ejemplo 328 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(1-hidroxi-2-propen-3-il)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 328A
trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(1-hidroxi-2-propen-3-il)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título es producido haciendo reaccionar el compuesto del Ejemplo 327C con complejo de borano-sulfuro de metilo.
Ejemplo 328B
Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(1-hidroxi-2-propen-3-il)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título es producido condensando el compuesto del Ejemplo 328A con hidróxido de litio según el procedimiento del Ejemplo 71C.
Ejemplo 329 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(N-bencilaminometil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 329A
trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(N-bencilaminometil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título es producido condensando el compuesto del Ejemplo 327A con bencilamina en presencia de cianoborohidruro de sodio en etanol.
Ejemplo 329B
Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(N-bencilaminometil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título es producido haciendo reaccionar el compuesto del Ejemplo 329A con hidróxido de litio según el procedimiento del Ejemplo 71C.
Ejemplo 330 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(N-acetil-N-bencilaminometil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 330A
trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(N-acetil-N-bencilaminometil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título es producido haciendo reaccionar el compuesto del Ejemplo 329A con anhídrido acético en presencia de piridina o trietilamina.
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Ejemplo 330B
Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(N-acetil-N-bencilaminometil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título es producido haciendo reaccionar el compuesto del Ejemplo 330A con hidróxido de litio según el procedimiento del Ejemplo 71C.
Ejemplo 331 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(etinil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 331A
trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(etinil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título es elaborado empleando el procedimiento de Corey y Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 3769-72), utilizando el compuesto del Ejemplo 327A.
Ejemplo 331B
Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(etinil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título es producido haciendo reaccionar el compuesto del Ejemplo 331A con hidróxido de litio según el procedimiento del Ejemplo 71C.
Ejemplo 332 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(1-pentinil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 332A
trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(pentinil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título es elaborado mediante acoplamiento catalizado por paladio del compuesto del Ejemplo 206A y yoduro de propilo, empleando el procedimiento de Taylor, et al. (J. Org. Chem. 1989, 54 (15), 3618-24).
Ejemplo 332B
Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(1-pentinil)-1-((N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título es producido haciendo reaccionar el compuesto del Ejemplo 332A con hidróxido de litio según el procedimiento del Ejemplo 71C.
Ejemplo 333 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(2,6-dioxopiperidinil)etil}-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del ejemplo 61A se añade a una solución de la sal de sodio de glutarimida en dimetilformamida. Después de agitar durante 24 horas, se añade agua y la mezcla se extrae con éter. La glutarimida resultante se hidroliza al compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1D.
Ejemplo 334 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-difenilaminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,83 (dd, 1, J = 8,1, 9,7), 2,99 (d, 1, J = 15,4), 3,19 (t, 1, J = 9,5), 3,49 (d, 1, J = 15,3), 3,51 (dd, 1, J = 4,6, 9,5), 3,57 (m, 1), 3,79 (s, 3), 3,85 (d, 1, J = 9,5), 5,90 (s, 2), 6,71 (d, 1, J = 8,0), 6,84 (m, 3), 7,04 (d, 1, J = 1,6), 7,14-7,16 (m, 6), 7,19-7,34 (m, 6); EM (DCI/NH_{3}) m/z 551; Análisis calculado para C_{33}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,65 H_{2}O \cdot 0,35 C_{2}H_{5}OCCH_{3}: C, 69,77, H, 5,77, N, 4,76. Encontrado: C, 69,75, H, 5,55, N, 4,64.
Ejemplo 335 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[N,N-diisopropilaminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,95 (d, 3, J = 6,5), 1,24 (d, 3, J = 6,4), 1,30 (d, 6, J = 6,8), 2,85 (d, 1, J = 12,5), 3,04 (dd, 1, J = 8,1, 9,8), 3,14 (t, 1, J = 9,7), 3,32-3,55 (m, 3), 3,63 (m, 1), 5,92 (s, 2), 6,75 (d, 1, J = 8,1), 6,85 (dd, 1, J = 1,7, 8,1), 6,93 (m, 2), 7,02 (d, 1, J = 17), 7,35 (m, 2). EM (DCI/NH_{3}) m/z 483. Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O_{6} \cdot 0,65 EtOAc: C, 65,86, H, 7,32, N, 5,19. Encontrado: C, 5,74, H, 7,26, N, 5,52.
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Ejemplo 336 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-N-propil-N-butanosulfonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 313 y el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. p.f. 65-66ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,34-1,52 (m, 4H), 1,72 (quintete, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,72-2,94 (m, 5H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,19-3,46 (m, 2H), 3,44 (d, J = 9 Hz,1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 565 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 337
Utilizando los métodos descritos en los ejemplos anteriores, se pueden preparar los compuestos descritos en la Tabla 1.
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89 
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TABLA 1
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TABLA 1 (continuación)
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Ejemplo 338
Utilizando los métodos descritos en los ejemplos anteriores, se pueden obtener los compuestos que comprenden una estructura de origen seleccionada entre las descritas en la Tabla 2A y un sustituyente R seleccionado entre los descritos en la Tabla 2B.
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Ejemplo 339
Utilizando los métodos descritos en los ejemplos anteriores, se pueden preparar los compuestos que comprenden una estructura de origen seleccionada entre las descritas en la Tabla 3A y un sustituyente R seleccionado entre los descritos en la Tabla 3B.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3A
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TABLA 3B
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Ejemplo 340 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-(3-metilbut-1-il)-N-fenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,85 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,25 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,42-1,56 (m, 1H), 3,43-3,85 (m, 9H), 3,88s (3), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9 Hz, 1H), 8,89-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 3H). EM (C.I.) m/e C (53,12, 53,11), H (4,63, 4,80), N (3,33, 3,28).
Ejemplo 341 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(4-metilfenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,47 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,83 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,06-3,25 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,51-3,63 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI) m/e 545 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}O_{6}: C, 70,57; H, 6,66; N, 5,14. Encontrado: C, 70,20; H, 6,81; N, 5,03.
Ejemplo 342 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-propoxifenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (2H, d, J = 9), 7,03 (1H, d, J = 2), 6,83 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 9), 5,95 (1H, d, J = 2), 5,93 (1H, d, J = 2), 3,88 (2H, t, J = 7), 3,73 (1H, d, J = 12), 3,58 (1H, m), 3,53-3,20. (4H, m), 3,10-2,90 (4H, m), 2,72 (1H, d, J = 15), 1,79 (2H, c, J = 8), 1,50-1,05 (8H, m), 1,02 (3H, t, J = 7), 0,87 (3H, t, J = 7), 0,80 (3H, t, J = 7). EM (DCI/NH_{3}) m/e 539 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{31}H_{42}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 67,98; H, 7,91; N, 5,11. Encontrado: C, 68,24; H, 7,70; N, 5,03.
Ejemplo 343 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-propilfenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (2H, d, J = 9), 7,13 (2H, d, J = 9), 7,03 (1H, d, J = 2), 6,84 (1H, dd, J = 6, 2), 6,73 (1H, d, J = 9), 5,95 (1H, d, J = 2), 5,93 (1H, d, J = 2), 3,76 (1H, d, J = 10), 3,60 (1H, m), 3,55-3,20 (4H, m), 3,13-2,88 (4H, m), 2,75 (1H, d, J = 15), 2,55 (2H, t, J = 8), 1,62 (2H, c, J = 8), 1,50-1,00 (8H, m), 0,92 (3H, t, J = 7), 0,85 (3H, t, J = 7), 0,78 (3H, t, J = 7). EM (DCI/NH_{3}) m/e 523 (MH^{+}). Análisis calculado para C_{31}H_{42}N_{2}O_{5} \cdot 0,25 H_{2}O C, 70,63; H, 8,13; N, 5,31. Encontrado: C, 70,55; H, 8,08; N, 5,18.
Ejemplo 344 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[3-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)propil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 316, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,3-1,4 (m, 4H), 1,5-1,6 (sextete, J = 7, 2H), 1,65-1,8 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,72-3,1 (m, 7H), 3,27-3,4 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,8-6,9 (m, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 345 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8), 7,13 (1H, dd, J = 8, 3), 6,72 (1H, d, J = 9), 5,28 (1H, d, J = 12), 4,55 (2H, t, J = 9), 4,15 (1H, d, J = 18), 4,03 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 9), 3,15 (1H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 2,63 (2H, c, J = 9), 1,47 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,12 (3H, t, J = 8), 1,10 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 9), 0,80 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 507 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{31}H_{42}N_{2}O_{4} \cdot 1,0 TFA: C, 63,86; H, 6,98; N, 4,51. Encontrado: C, 63,95; H, 7,12; N, 4,43.
Ejemplo 346 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(3-pentil)-N-fenilamino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 4H), 2,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,11-3,23 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (s ancho, 2H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (2), 7,37 (m, 3H). EM (DCI) m/e 545 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{33}N_{2}O_{6} \cdot 0,35 H_{2}O: C, 69,76; H, 6,71; N, 5,08. Encontrado: C, 69,72; H, 6,66; N, 4,94.
Ejemplo 347 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil)-N-(3-trifluorometilfenil)amino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,17-1,45 (m, 4H), 2,65 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,10 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 4,1, 9,9 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,61-3,74 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,73-6,85 (m, 4H), 7,02 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H). EM (DCI) m/e 599 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{33}F_{3}N_{2}O_{6}: C, 64,21; H, 5,56; N, 4,68. Encontrado: C, 64,09; H, 5,63; N, 4,57.
Ejemplo 348 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-propil-N-(4-morfolinilcarbonil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (c, J = 7 Hz, 2H), 2,07-3,01 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 7, 9 Hz, 2H), 2,77-3,00 (m, 5H), 3,05 (3,70, J = m Hz, 11H), 3,76 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,67 (d, H = 8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7 Hz, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H). EM m/e calculado para (M+H) C_{29}H_{39}N_{3}O_{7}: (M+H) 540,2710. Encontrado (M+H) 540,2713.
Ejemplo 349 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)carbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,15d (7, 3H), 1,10-1,70 (m, 6H), 1,70-1,90 (m, 1H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,50 (3,70, J = m Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,80-4,00 (m, 1H), 4,10-4,65 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (7,10, J = m Hz, 5H), 7,35 (m, 2H). EM m/e calculado para (M+H) C_{28}H_{35}N_{2}O_{6}: (M+H) 495,2495. Encontrado (M+H) 495,2493.
Ejemplo 350 Ácido trans,trans-2-(4-metoximetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, el compuesto del título fue preparado y aislado en forma de un sólido de color blanco. p.f. 57-59ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,36 (m, 4H), 1,93 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,72-3,10 (m, 7H), 3,18-3,41 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,98-7,02 (m, 3H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 591 (M+H)^{+}.
Ejemplo 351 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(2-butil)-N-fenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,79-0,89 (m, 6H), 1,14-1,21 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 4,6, 15,4 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,37-3,49 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,8 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (-6,76, J = m Hz, 3H), 6,87 (m, 2H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,29 (m, 3H). EM (DCI) m/e 531 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{34}N_{2}O_{6} \cdot 0,4 H_{2}O: C, 69,23; H, 6,52; N, 5,21. Encontrado: C, 69,19; H, 6,52; N, 5,03.
Ejemplo 352 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(2-propil)-N-fenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,99 (d, J = 6,8 Hz, OH), 2,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,96 (s ancho, 2H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,38 (m, 3H). EM (DCI) m/e 517 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{32}N_{2}O_{6} \cdot 0,4 H_{2}O \cdot 0,08 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 68,65; H, 6,28; N, 5,28. Encontrado: C, 68,64; H, 6,35; N, 5,14.
Ejemplo 353 Ácido trans,trans-4-(propoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (2H, d, J = 10 Hz), 7,38 (2H, d, J = 10 Hz), 6,92 (2H, d, J = 10 Hz), 6,88 (2H, d, J = 10 Hz), 5,13 (1H, d ancho, J = 12 Hz), 4,02 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,71 (3H, m), 3,40 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,29 (4H, m), 1,13 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 8 Hz), 0,92 (3H, t, J = 9 Hz), 0,82 (3H, t, J = 9 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 525 (MH). Análisis calculado para C_{31}H_{44}N_{2}O_{5} \cdot 1 TFA C, 62,06; H, 7,10; N, 4,39. Encontrado: C, 62,43; H, 7,28; N, 4,39.
Ejemplo 354 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,88 (quintete, J = 6,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 4,6, 9,7 Hz, 1H), 3,53-3,70 (m, 3H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,02-7,23 (m, 6H). EM (DCI) m/e 515 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,3 H_{2}O \cdot 0,15 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 68,93; H, 6,01; N, 5,25. Encontrado: C, 68,91; H, 5,86; N, 5,19.
Ejemplo 355 Ácido trans,trans-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-butil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 64-65ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,07 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,43 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,94-3,17 (m, 4H), 3,22-3,42 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 3H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,07 (d, J = 3 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 541 (M+H)^{+}.
Ejemplo 356 Ácido trans,trans-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 75-86ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,75 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32-1,43 (m, 6H), 1,65-1,77 (m, 2H), 3,0-3,09 (m, 4H), 3,23-3,27 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,83-3,93 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,63 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H), EM (DCI/NH_{3}) m/e 591 (M+H)^{+}.
Ejemplo 357 Ácido trans,trans-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-hexanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 65-66ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,48 (m, 6H), 1,43 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,72 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 225-2,35 (m, 1H), 2,73-3,10 (m, 7H), 3,19-3,32 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,02 (s, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 605 (M+H)^{+}.
Ejemplo 358 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(ftalimido)etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 1C (250 mg), N-bromoetilftalimida (206 mg), y diisopropiletilamina (175 mg) se disolvieron en 1 mL de acetonitrilo y se calentaron durante 2,5 horas a 95ºC. Se añadió tolueno, y la mezcla se lavó con una solución de KHCO_{3}. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano 3:1 para dar 216 mg de un éster etílico intermedio que se hidrolizó mediante el método del Ejemplo 1D para dar 130 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,12-3,26 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,98-4,12 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,76-4,88 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-7,45 (m, 5H), 7,75 (d, J = 7 Hz, 1H).
Ejemplo 359 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(2-pentil)-N-fenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,86-0,98 (m, 6H), 1,17-1,22 (m, 1H), 1,23-1,41 (m, 3H), 2,70 (dd, J = 11,2, 15,3 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 3H), 6,82 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 3H), 7,36 (m, 3H). EM (DCI) m/e 545 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}
O_{6} \cdot 0,25 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 69,95; H, 6,76; N, 4,94. Encontrado: C 70,03; H, 6,54; N, 4,78.
Ejemplo 360 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(2-naftil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,53 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,39 (m, 4H), 1,40-1,55 (m, 3H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,00-3,80 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H). EM (DCI) m/e 581 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{35}H_{36}N_{2}
O_{6} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 71,73; H, 6,29; N, 4,78. Encontrado: C, 71,74; H, 6,26; N, 4,72.
Ejemplo 361 Ácido trans,trans-2-(4-propoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 53-54ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,79 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H), 1,43 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,80 (sextete, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,72-2,93 (m, 5H), 3,05 (septete, J = 7 Hz, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,54-3,62 S (m, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 589 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 362 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((2-metilindolin-1-il)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta mezcla de diastereómeros indólicos C_{2}, 0,95 (m, 1,5 (CH_{3})), 1,05 (d, 6,3H, 1,5 (CH_{3})), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,37-3,52 (m, 1,5H), 3,56-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 1,5 (CH_{3}O)), 3,76 (s, 1,5 (CH_{3}O)), 3,93 (m, 0,5H), 4,05-4,13 (m, 0,5H), 4,42 (m, 0,5H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz), 6,75 (m, 0,5H), 6,85 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 6,6 Hz), 1H), 7,38 (m, 2H), 7,99 (m, 1H). EM (DCI) m/e 515 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,35 H_{2}O \cdot 0,3 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 68,47; H, 6,10; N, 5,12. Encontrado: C, 68,46; H, 5,97; N, 5,07.
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Ejemplo 363 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(2-hidroxi-3-propilhex-1-il)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,06 (m, 6H), 1,26-1,60 (m, 9H), 3,16 (dd, J = 10,9, 12,6 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,96-4,17 (m, 2H), 4,02 (s, 1,5 (diastereómero CH_{3}O)), 4,03 (s, 1,5 (diastereómero CH_{3}O))), 6,15 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,77 (m, 2H). EM (DCI) m/e 484 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{37}NO_{6} \cdot 0,33 H_{3}PO_{4}: C, 65,34; H, 7,44; N, 2,72. Encontrado: C, 65,30; H, 7,40; N, 2,60.
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Ejemplo 364 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(4-heptil)-N-(3,4-dimetoxibencil)amino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta mezcla 1:1 de rotámeros, 0,61 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 0,72 (7,3, 1,5H), 0,76 (t, J = 7,1, 1,5, 0,83, t, 7,3 Hz, 1,5H), 1,05-1,60 (m, 8H), 2,84-3,10 (m, J = 2,5, 3,18, t, 9,7 Hz, 0,5H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,47-3,69 (m, 2H), 3,66 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H), 3,78 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H), 3,86 (d, J = 9,8 Hz, 0,5H), 4,19 (d, J = 17,7 Hz, 0,5H), 4,29 (d, J = 15,2 Hz, 0,5H), 4,40-4,49 (m, 0,5H), 4,47 (d, J = 15,3 Hz, 0,5H), 4,60 (d, J = 17,6 Hz, 0,5H), 5,93 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 0,5H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 6,74 (m, 2,5H), 6,80 (s, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,92 (m, 1,5H), 7,03 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 1H). EM (DCI) m/e 647 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{37}H_{46}N_{2}O_{8}: C, 68,71; H, 7,17; N, 4,33. Encontrado: C, 68,41; H, 7,26; N, 4,11.
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Ejemplo 365 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((indolin-1-il)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,97 (dd, J = 8,1, 9,5 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,83-4,05 (m, 3H), 5,90 (m, 2H), 8,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (m, SH), 6,99 (dt, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (8,1, 1H). EM (C.I.) m/e 501 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{28}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O 0,15 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 68,01; H, 5,82; N, 5,36. Encontrado: C, 88,03; H, 5,65; N, 5,25.
\newpage
Ejemplo 366 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(2-clorofenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,89 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,51 (m, 4H), 2,52-4,00 (m, 8H), 3,78 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,92 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,70-6,87 (m, 4H), 7,02-7,21 (m, 4H), 7,27-7,52 (m, 3H). EM (DCI) m/e 565 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{6}Cl \cdot 0,6 H_{2}O: C, 64,66; H, 5,99; N, 4,86. Encontrado: C, 64,59; H, 6,00; N, 4,64.
Ejemplo 367 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoxibencil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 1C (0,25 g) se hizo reaccionar con 0,169 g de cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo y 0,175 g de diisopropiletilamina en 1 mL de acetonitrilo durante 2 horas a temperatura ambiente. El éster resultante fue aislado y después hidrolizado mediante el método del Ejemplo 1D para dar 0,193 g del compuesto del título. p.f. 108-110ºC. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,75 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,95 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,30-6,35 (m, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 368 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(3-clorofenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 11 se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 4H), 3,42-3,87 (m, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (7,10, J = m Hz, 7H), 7,33-7,50 (m, 4H). EM (C.I.) m/e 565 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{2}O_{6}Cl \cdot 1,0 CF_{3}COOH: C, 58,37; H, 5,05; N, 4,13. Encontrado: C, 58,41; H, 4,99; N, 4,08.
Ejemplo 369 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(di-n-butilamino)pirimidin-4-il]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 1C (0,25 g) se hizo reaccionar con 0,11 g de 2,4-dicloropirimidina y 0,175 g de diisopropiletilamina en 1 mL de acetonitrilo durante 2 horas a la temperatura ambiente para dar 0,218 g de 2-(4-metoxfenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-cloro-4-pirimidil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo. Este compuesto se hizo reaccionar con 1 mL de dibutilamina en 2 mL de tolueno a 125 C durante 17 horas. El éster etílico resultante se hidrolizó mediante el método del Ejemplo 1D para dar 0,142 g del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,75-0,90 (ancho, 6H), 1,1-1,3 (ancho, 4H), 1,35-1,55 (ancho, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,3-3,5 (ancho, 2H), 3,55-3,67 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,6 (ancho, 1H), 5,2 (ancho, 1H), 5,45 (ancho, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,3 (ancho, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,7-6,85 (m, 4H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 370 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(2-metilbut-2-il)-N-fenilamino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 2,06 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,36 (m, 3H). EM (DCI) m/e 545 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}O_{6}: C, 70,57; H, 6,66; N, 5,14. Encontrado: C, 70,17; H, 6,53; N, 4,97.
Ejemplo 371 Ácido trans,trans-2-(4-etilfenil)-4-(5-indanil)-1-(N,N-dibutilamino)carbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (3H, m), 7,21 (1H, d, 3 Hz), 7,17 (3H, m), 3,80 (1H, d, 10 Hz), 3,65 (1H, ddd, 6, 5, 3 Hz), 3,4 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,98 (2H, m), 2,88 (5H, m), 2,79 (1H, d, 16 Hz), 2,62 (2H, c, 7 Hz), 2,05 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,21 (3H, t, 7 Hz), 1,05 (2H, sext, 7 Hz), 0,87 (3H, t, 7 Hz), 0,79 (3H, t, 7 Hz). EM (DCI, NH_{3}) m/e 505 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{44}N_{2}O_{3}: C, 76,15; H, 8,79; N 5,55. Encontrado: C, 75,96; H, 8,75; N, 5,36.
Ejemplo 372 Ácido trans,trans-2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 62-63ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,13 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,20-1,32 (m, 3H), 1,36-1,49 (m,3H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,98-3,23 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 3H), 3,58-3,66 (m 1H), 3,94 (d, H = 8 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H). EM (CDI/NH_{3}) m/e 517 (M+H)^{+}.
Ejemplo 373 Ácido trans,trans-2-(3,4-difluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 71-72ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 4H). 1,46 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,74 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,72-2,95 (m, 5H), 2,98-3,12 (m, 2H), 3,15-3,34 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 1H). EM (CDI/NH_{3}) m/e 567 (M+H)^{+}.
Ejemplo 374 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(etoximetil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 10%) Rf = 0,53. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz, formas rotaméricas) \delta 0,70 (t, J = 7 Hz), 0,80 (t, J = 7 Hz) y 0,96-1,04 (m, 6H en total), 1,04-1,75 (m, 11H), 1,34-1,53 (m ancho, 4H), 2,65 (AB) y 2,80-3,08 (m, 2H en total), 3,10-3,82 (m ancho, 12H), 4,03 (m) y 4,22-4,45 (m ancho, 2H en total), 5,90 (s) y 5,91 (s, 2H en total), 6,65-6,84 (m) y 6,93 (m) y 6,99 (m, 3H en total). EM (FAB) m/e 463 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{25}H_{38}N_{2}O_{6} \cdot 1,5 H_{2}O: C, 61,33; H, 8,44; N, 5,72. Encontrado: C, 61,28; H, 7,78; N, 5,62.
Ejemplo 375 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(n-butil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de una cera incolora. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 10%) Rf = 0,37. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz, formas rotaméricas) \delta 0,71 (t, J = 7 Hz) y 0,77-1,05 (m, 9H en total), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,20-1,72 (m ancho, 13H), 2,48-2,52 (m, 1H), 2,87-3,00 (m, 1H), 3,05-3,60 (m, 5H), 3,60-3,80 (m ancho, 2H), 3,88-4,05 (m ancho, 1H), 4,28 (d ancho, J = 15 Hz, 1H en total), 5,90 (s) y 5,92 (s, 2H en total), 6,67-6,82 (m, 3H en total). EM (FAB) m/e 461 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{40}N_{2}O_{5} \cdot 1,75 H_{2}O: C, 63,45; H, 8,90; N, 5,69. Encontrado: C, 63,18; H, 8,22; N, 5,60.
Ejemplo 376 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2-metilbutil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un vidrio incoloro. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 10%) Rf 0,49. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz, formas rotaméricas y mezcla de diastereómeros) \delta 0,69 (t ancho, J = 7 Hz) y 0,75-2,15 (varios m ancho, aprox. 26H en total), 2,48-2,65 (m ancho, 1H), 2,87-3,01 (m ancho, 1H), 3,06-3,82 (m ancho, 7H), 3,90-4,40 (m ancho, 2H), 5,90 (s) y 5,92 (s, 2H en total), 6,67-6,90 (m, 3H en total). EM (FAB) m/e 475 (M+H)^{+}.
Ejemplo 377 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(3-metilbutil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. TLC (MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 10%) Rf = 0,41. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz, formas rotaméricas) \delta 0,73 (t, J = 7 Hz) y 0,77-1,05 (m, 12H en total), 1,07-1,75 (m, aprox. 14H más H_{2}O), 2,48-2,63 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 1H), 3,05-3,60 (varios m ancho, 5H), 3,62-4,02 (m ancho, 2H), 4,29 (d ancho, J = 15 Hz, 1H), 5,89 (s) y 5,93 (s, 2H en total), 6,65-6,90 (m, 3H en total). EM (FAB) m/e 475 (M+H)^{+}.
Ejemplo 378 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-((N-metil-N-propilamino)sulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 58-59ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,84-3,03 (m, 5H), 3,08-3,31 (m, 3H), 3,39 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 3,73 (d, H = 8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 576 (M+H)^{+}.
Ejemplo 379 Ácido trans,trans-2,4-di(3,4-difluorofenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (2H, m), 7,18 (4H, m), 4,87 (1H, d, J = 12), 4,00-3,60 (5H, m), 3,60-3,10 (3H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,29 (4H, m), 1,15 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 9), 0,83 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 509 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{32}F_{4}N_{2}O_{3} \cdot 0,75 TFA: C, 57,62; H, 5,56; N, 4,72. Encontrado: C, 57,72; H, 5,67; N, 4,66.
Ejemplo 380 Ácido trans,trans-4-(3,4-dimetilfenil)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (2H, 6, J = 9), 7,25 (1H, s ancho), 7,18 (1H, dd, J = 8, 3), 7,11 (1H, d, J = 9), 6,90 (2H, d, J = 10), 5,48 (1H, 6, J = 12), 4,26 (1H, d, J = 18), 4,16 (2H, m), 3,83 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,56 (1H, d ancho, J = 18), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,47 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 9), 0,81 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 495 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{42}N_{2}O_{4} \cdot 1,25 TFA: C, 61,26; H, 6,84; N, 4,40. Encontrado: C, 61,16; H, 7,05; N, 4,38.
Ejemplo 381 Ácido trans,trans-2,4-di(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20 (2H, m), 7,17 (2H, m), 6,93 (2H, m), 5,48 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,83 (2H, m), 3,87 (6H, s), 3,56 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,96 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 9), 0,81 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 533 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{38}F_{2}N_{2}O_{5} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 63,78; H, 7,29; N, 5,13. Encontrado: C, 63,77; H, 7,08; N, 4,99.
Ejemplo 382 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(2-pentil)-N-(3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,90 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13-1,37 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s (rotámero CH_{3})), 2,73-2,91 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,32-3,62 (m, 2H), 3,77-4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,61-6,84 (m, 6H), 7,04-7,16 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 2H). EM (DCI) m/e 559 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}
O_{6} \cdot 0,35 H_{2}O \cdot 0,05 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 70,03; H, 6,92; N, 4,92. Encontrado: C, 70,08; H, 6,82; N, 4,95.
Ejemplo 383 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(1-naftil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 2H), 2,42-2,80 (m, 2H), 2,85-4,00 (m, 6H), 3,77 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), 5,94 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,6 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H), 6,70-6,85 (m, 4H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,17 (dd, 8H, 1/2), 7,25 (dd, 8H, 1/2), 7,38-7,60 (m, 4H), 7,87-8,00 (m, 2H). EM (E.S.I.) m/e (M+H) 581. Análisis calculado para C_{35}H_{36}N_{2}O_{6} \cdot 1,4 H_{2}O: C, 69,38; H, 6,45; N, 4,62. Encontrado: C, 69,36; H, 6,07; N, 4,41.
Ejemplo 384 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-fenil-N-n-hexanosulfonilamino) etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color tostado. p.f. 67-68ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,73 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,64-2,88 (m, 3H), 3,02 (sextete, H = 8 Hz, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,56-3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,78-5,84 (m, 3H), 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 609 (M+H)^{+}.
Ejemplo 385 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)carbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,03 (m, 3H), 1,10-1,45 (m, 1H), 2,10-2,85 (m, 4H), 2,90-4,00 (m, 7H), 3,76 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H, isómero), 5,90 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 11H). EM (DCI) m/e 529 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{6} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 69,73; H, 6,15; N, 5,25. Encontrado: C, 69,74; H, 6,10; N, 5,01.
Ejemplo 386 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(3-butil-hept-2-en-1-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 1,20-1,41 (m, 8H), 1,95-2,06 (m, 4H), 3,24 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,46 (m, 2H). EM (DCI) m/e 494 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{39}NO_{5}: C, 72,99; H, 7,96; N, 2,84. Encontrado: C, 72,73; H, 7,89; N, 2,64.
Ejemplo 387 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-n-hexanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 63-65ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,23-1,47 (m, 6H), 1,44 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,71 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,70-2,93 (m, 5H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 593 (M+H)^{+}.
Ejemplo 388 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((3-piridil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,87 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 3,2, 9,7 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,79 (dd, J = 1,7 Hz, 7,8 Hz), 6,94 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 1,4 Hz, 1H). Análisis calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O_{5} \cdot 0,70 H_{2}O 0,05 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 67,34; H, 5,79; N, 6,23. Encontrado: C, 67,31; H, 5,63; N, 5,90.
Ejemplo 389 Ácido trans,trans-2-(n-hexil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82-1,00 (m, 9H), 1,20-1,40 (m, 12H), 1,45-1,60 (m, 4H), 1,70-1,90 (m ancho, 2H), 3,10-3,46 (m, 6H), 3,65 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,92-4,06 (m, 2H), 4,14-4,34 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 489 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{44}N_{2}O_{5} \cdot 0,9 TFA: C, 60,53; H, 7,65; N, 4,74. Encontrado: C, 60,62; H, 7,69; N, 4,61.
Ejemplo 390 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(2-pentil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,92 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13-1,40 (m, 4H), 2,22 (m, 3H), 2,58-2,74 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 1H), 3,09-3,25 (m, 2H), 3,39-3,60 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,80-6,94 (m, 4H), 6,96-7,13 (m, 4H). EM (DCI) m/e 577 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{37}FN_{2}O_{6} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 68,20; H, 6,50; N, 4,82. Encontrado: C, 68,21; H, 6,46; N, 4,74.
Ejemplo 391 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((2-piridil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,97 (dd, J = 7,9, 9,7 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 4,4 Hz, 9,9H), 3,47 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H). EM (DCI) m/e 433 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O_{5} \cdot 0,35 H_{2}O: C, 68,43; H. 5,67; N, 6,38. Encontrado: C, 68,44; H, 5,61; N, 6,24.
Ejemplo 392 Ácido trans,trans-2-(3-fenilpropil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,89-0,97 (m, 6H), 1,22-1,36 (m, 4H), 1,41-1,55 (m, 4H), 1,63-1,95 (m, 4H), 2,62 (dt, J = 7,2, 2,1 Hz, 2H), 3,05-3,44 (m, 7H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,65-3,76 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,96-4,10 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 523 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{42}N_{2}O_{5} \cdot 0,6 TFA: C, 65,43; H, 7,26; N, 4,74. Encontrado: C, 65,28; H, 7,29; N, 4,50.
Ejemplo 393 Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N,N-di(n-butil)amino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 115-117ºC. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,5 (m, 8H), 2,85 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,17 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,84 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,94 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H).
Ejemplo 394 Ácido trans,trans-2-(1,4-benzodioxan-6-il)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N,N-di(n-butil)amino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 107-110ºC. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,75 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,90-3,12 (m, 4H), 3,32-3,60 (m, 5H), 3,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,23 (s, 4H), 5,95 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78-6,93 (m, 3H).
Ejemplo 395 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(3-butil-2-fluoro-hept-2-en-1-il) pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16-1,37 (m, 8H), 1,83 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,76-2,92 (m, 2H), 3,02 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H). EM (DCI) m/e 512 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{30}H_{38}FNO_{5}: C, 70,43; H, 7,49; N, 2,74. Encontrado: C, 70,58; H, 7,54; N, 2,66.
Ejemplo 396 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-etoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-n-pentanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 65-66ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 5H), 1,73 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,69-2,96 (m, 5H), 2,97-3,12 (m, 2H), 3,16-3,37 (m, 2H), 3,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,08 (c, J = 7 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 593 (M+H)^{+}.
Ejemplo 397 Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-propilamino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 118-120ºC. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,70-0,90 (4 tripletes, J = 7 Hz), 1,05-1,55 (m, 8H), 2,80-3,50 (m, 9H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,82 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,85 (s, SH), 3,92 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 398 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(4-clorofenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,66-4,00 (m, 9H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,05 (m, 5H), 7,33-7,42 (m, 2H). EM (C.I) m/e 565 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{2}O_{6}Cl \cdot 0,25 H_{3}PO_{4}: C, 63,16; H, 5,77; N, 4,75. Encontrado: C, 63,14; H, 5,59; N, 4,53.
Ejemplo 399 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(4-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-il)carbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,27 (d, J = 7 Hz, 1,5H), 1,28 (d, 7H, diastereómero 1,5), 1,39-1,55 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,60-3,25 (m, 5H), 3,33-4,00 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 5,92 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 6,91-7,35 (m, 7H). EM (DCI) m/e 529 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{6}: C, 70,44; H, 6,10; N, 5,30. Encontrado: C, 70,16; H, 6,04; N, 5,04.
Ejemplo 400 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(2-(piperidin-1-il)etanosulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 95-96ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43-1,55 (m, 4H), 1,63-1,72 (m, 4H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 5H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,95-3,04 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,32-3,43 (m, 4H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,78 (d, H = 8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,08-7,20 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 620 (M+H)^{+}.
Ejemplo 401 Ácido trans,trans-2-(n-heptil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,83-0,98 (s, 9H), 1,18-1,40 (m, 14H), 1,44-1,60 (m, 4H), 1,72-1,96 (m ancho, 2H), 3,12-3,45 (m, 6H), 3,65 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 11,2 1H), 3,90-4,06 (m, 2H), 4,13-4,33 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 503 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{46}N_{2}O_{5} \cdot 0,75 TFA: C, 62,28; H, 8,01; N, 4,76. Encontrado: C, 62,20; H, 7,99; N, 4,50.
Ejemplo 402 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il) carbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,99 (d, 1,5H), 1,03 (d, J = 6 Hz, 1,5H, segundo diastereómero), 2,60-4,00m (12), 3,78 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H, segundo diastereómero), 5,92 (s, 1H), 5,93 (5, 1H, diastereómero), 6,65-7,40 (m, 11 H). EM (DCI) m/e 529 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{6} 0,8 H_{2}O: C, 68,57; H, 6,24; N, 5,16. Encontrado: C, 70,44; H, 6,10; N, 5,30.
Ejemplo 403 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(4-fluorofenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,2-1,47 (m, 4H), 2,7 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,49-3,65 (m, 3H), 3,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,72-6,86 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 7H). EM (DCI) m/e 549 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{2}O_{6}F \cdot 0,4 H_{2}O: C, 66,99; H, 6,13; N, 5,04. Encontrado: C, 66,99; H, 5,94; N, 4,99.
Ejemplo 404 Ácido trans,trans-1-(N-butil-N-(3-metilfenil)aminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(5-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (1H, s ancho), 7,60 (1H, d, J = 3 Hz), 7,45 (2H, s), 7,15 (4H, m), 6,75 (5H, m), 3,96 (1H, d, J = 10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,59 (3H, m), 3,21 (1H, t, J = 9 Hz), 3,19 (1H, d, J = 16 Hz), 2,92 (1H, t, J = 9 Hz), 2,70 (1H, d, J = 16 Hz), 2,29 (3H, s), 1,41 (2H, m), 1,24 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI, NH_{3}) m/e 541 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{34}N_{2}O \cdot 1 H_{2}O: C, 71,21; H, 6,52; N 5,03. Encontrado: C, 71,31; H, 6,30; N, 4,98.
Ejemplo 405 Ácido trans,trans-1-(N-butil-N-(3-metilfenil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorofenil)-4-(5-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (1H, s ancho), 7,60 (1H, d, J = 3 Hz), 7,45 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 3 Hz), 6,70 (2H, d ancho), 4,02 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,59 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,26 (2H, sext, J = 7 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI, NH_{3}) m/e 529 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{34}N_{2}O_{5} \cdot 0,2 HOAc: C, 71,98; H, 6,30; N 5,18. Encontrado: C, 71,68; H, 5,89; N, 5,25.
Ejemplo 406 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((N,N-(di-(3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,27 (s, 6H), 2,81 (dd, J = 8,1, 9,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 16,6 Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,95 (m, 4H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06-7,24 (m, 6H). EM (DCI) m/e 579 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{35}H_{34}N_{2}O_{6} \cdot 0,15
H_{2}O \cdot 0,20 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 71,79; H, 6,04; N, 4,68. Encontrado: C, 71,81; H, 5,79; N, 4,51.
Ejemplo 407 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (2H, m), 7,40-7,10 (4H, m), 6,92 (2H, m), 6,72 (2H, d, J = 9), 6,63 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 9), 4,30-4,10 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 9), 3,10-2,90 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,55 (2H, m), 1,45 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH) m/e 543 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}O_{5} \cdot 0,65 H_{2}O: C, 71,50; H, 7,15; N, 5,05 Encontrado: C, 71,47; H, 6,96; N, 4,83.
Ejemplo 408 Ácido trans,trans-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-{2-(N-propil-N-[2-(N,N-dimetilamino)]etano-sulfonilamino)etil}pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 81-82ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H) 1,43 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,83-3,04 (m, 6H), 3,18-3,41 (m, 5H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,90 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, m). EM (DCI/NH_{3}) m/e 580 (M+H)^{+}.
Ejemplo 409 Ácido trans,trans-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-2-(4-fluorofenil)-4-(5-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (1H, s ancho), 7,80 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 3 Hz), 7,55 (1H, d ancho, J = 8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (2H, t, J = 8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3 Hz), 5,53 (1H, d ancho, J = 11 Hz), 4,18 (2H, m), 3,91 (3H, m), 3,55 (1H, d, J = 16 Hz), 3,30 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J = 10 y 9 Hz), 2,95 (1H, m), 1,51 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,12 (2H, m), 0,92 (3H, m), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz). EM m/e (DCI, NH_{3}) 595 ((M+H)^{+}).
Ejemplo 410 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-butil-N-(3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (2H, m), 7,20-7,00 (7H, m), 6,70 (2H, d, J = 9), 5,38 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 9), 4,05 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 9), 2,95 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,63 (2H, c, J = 8), 2,38 (2H, m), 2,27 (3H, s), 1,43 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 9), 0,89 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 541 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{34}H_{40}N_{2}O_{4} \cdot 1,6 AcOH: C, 70,17; H, 7,34; N, 4,40. Encontrado: C, 70,11; H, 7,06; N, 4,80.
Ejemplo 411 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s ancho), 7,18 (1H, dd, J = 8, 3), 7,00 (2H, t, J = 9), 6,72 (1H, d, J = 9), 4,53 (2H, t, J = 9), 3,92 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,19 (2H, t, J = 9), 3,15-2,90 (6H, m), 1,43 (3H, m), 1,25 (3H, m), 1,10 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 8), 0,83 (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 497 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{29}H_{37}FN_{2}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 69,51; H, 7,54; N, 5,59. Encontrado: C, 69,45; H, 7,60; N, 5,44.
Ejemplo 412 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(((N-butil-N-(3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (1H, s ancho), 7,25-7,00 (5H, m), 6,91 (2H, m), 6,72 (3H, d, J = 9), 4,54 (2H, t, J = 9), 4,00 (1H, m), 3,60 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 9), 3,11 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,67 (1H, d ancho, J = 18), 2,26 (3H,s), 1,42 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 531 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{35}FN_{2}
O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 71,82; H, 6,69; N, 5,23. Encontrado: C, 71,66; H, 6,55; N, 5,03.
Ejemplo 413 Ácido trans,trans-4-(indan-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (3H, m), 7,18 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9), 3,83 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,50-3,20 (4H, m), 3,20-2,92 (4H, m), 2,87 (5H, m), 2,79 (1H, d ancho, J = 15), 2,06 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,27 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 8), 0,82 (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 507 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{31}H_{42}N_{2}O_{4}: C, 73,49; H, 8,36; N, 5,53. Encontrado: C, 73,18; H, 8,29; N, 5,17.
Ejemplo 414 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1-[(N-butil-N-(3-metilfenil)amino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,35. (m, 2H), 1,35-1,52 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,06-3,20 (m, 2H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,66-6,82 (m, 4H), 7,02-7,22 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 1H).
Ejemplo 415 Ácido trans,trans-1-(N-butil-N-(3-clorofenil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorofenil)-4-(5-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (1H, d, J = 2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8 y 3 Hz), 7,30 (1H, dt, J = 8 y 2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, m), 7,00 (1H, s ancho), 6,94 (2H, t, J = 8 Hz), 6,83 (1H, d ancho, H = 8 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2 y 1 Hz), 3,96 (1H, d, J = 10 Hz), 3,75 (1H, ddd, 6, 5 y 3 Hz), 3,59 (3H, m), 3,23 (1H, t, J = 10 Hz), 3,18 (1H, d, J = 16 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 10 y 9 Hz), 2,69 (1H, d, J = 16 Hz), 1,41 (2H, m), 1,23 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI, NH_{3}) 549, 551 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{30}ClFN_{2}O: C, 67,82; H, 5,51; N, 5,10. Encontrado: C, 67,43; H, 5,33; N, 4,78.
Ejemplo 416 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-propil-N-(4-fenoxibencil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (rotámero) 7,40-7,20 (5H, m), 7,13 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,93-6,60 (7H, m), 5,93 (1H, d, J = 2), 5,88 (5,85) (1H, d, J = 2), 4,90 (4,50) (1H, d, J = 15), 4,10 (4,25) (1H, d, J = 15), 3,77 (3,73) (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,53-3,20 (3H, m), 3,15-2,75 (4H, m), 1,60-1,20 (2H, m), 0,83 (0,64) (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 623 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{37}H_{38}N_{2}O_{7} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 70,85; H, 6,19; N, 4,47. Encontrado: C, 70,68; H, 6,10; N, 4,42.
Ejemplo 417 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-(2-pentil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (1H, s ancho), 7,20-7,00 (5H, m), 6,87 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 9), 6,57 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 9), 3,92 (1H, d ancho, J = 11), 3,60 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,18 (2H, t, J = 9), 3,17 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J = 15, 6), 2,88 (1H, dd, J = 11, 9), 2,61 (2H, c, J = 8), 2,59 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,40-1,10 (4H, m), 1,22 (3H, t, J = 9), 1,00-0,80 (6H, m). EM (DCI/NH_{3}) m/e 573 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{35}H_{41}FN_{2}O_{4} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 71,71; H, 7,31; N, 4,78. Encontrado: C, 71,56; H, 7,33; N, 4,56.
Ejemplo 418 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-[2-pirimidinil]amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Se calentaron 2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propilamino)propilpirrolidino-3-carboxilato de etilo, preparado mediante los procedimientos del Ejemplo 61B (300 mg), 138 mg de 2-bromopirimidina, y 150 mg de diisopropiletilamina a 95ºC durante 15 horas en 2 mL de acetonitrilo. El éster etílico trans,trans intermedio resultante fue aislado mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} y se hidrolizó con NaOH en etanol/agua para dar 95 mg del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,50 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,97 (m, 3H), 3,40-3,55 (m ,4H), 3,60-3,70 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,34 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 4 Hz, 2H).
Ejemplo 419 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(3-butil-2-cloro-hept-2-en-1-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,19-1,39 (m, 8H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 6,6, 9,2 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,32-3,37 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,91 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H). EM (DCI) m/e 528 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{38}ClNO_{5} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 67,66; H, 7,29; N, 2,63. Encontrado: C, 67,62; H, 7,18; N, 2,40.
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Ejemplo 420 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(2-pentil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (1H, s ancho), 7,15 (3H, m), 6,90 (1H, m), 6,77 (2H, dd, J = 9, 3), 6,71 (2H, d, J = 9), 6,56 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,53 (2H, t, J = 9), 3,92 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 9), 3,18 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J = 15, 6), 2,85 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,40-1,05 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m). EM (DCI/NH_{3}) m/e 575 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{34}H_{39}FN_{2}O_{5} \cdot 0,35 H_{2}O: C, 70,29; H, 6,89; N, 4,82. Encontrado: C, 70,37; H, 6,92; N, 4,30.
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Ejemplo 421 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(3-clorofenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (1H, d, J = 3), 7,25-7,05 (5H, m), 6,98 (1H, s ancho), 6,80 (2H, m), 6,72 (2H, d, J = 9), 4,53 (2H, t, J = 9), 3,85 (1H, d, J = 10), 3,79 (3H, s), 3,58 (3H, m), 3,42 (1H, dd, J = 10, 6), 3,18 (4H, m), 2,87 (1H, m), 2,66 (1H, m), 1,40 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 563 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{32}H_{35}ClN_{2}O_{5} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 67,72; H, 6,30; N, 4,94. Encontrado: C, 67,72; H, 6,21; N, 4,55.
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Ejemplo 422 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(5-etilfuran-2-il)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (1H, s ancho), 7,11 (1H, d, J = 3), 7,02 (1H, dd, J = 9, 3), 6,82 (1H, d, J = 9), 6,52 (1H, d, J = 4), 6,08 (1H, d, J = 4), 5,98 (2H, s), 5,80 (1H, d, J = 6), 4,70 (1H, d ancho, J = 15), 4,37 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,10-2,82 (2H, m), 2,76 (2H, c, J = 8), 1,45 (2H, m), 1,32 (3H, t, J = 9), 1,30-1,10 (6H, m), 0,87 (3H, t, J = 9), 0,85 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 499 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{28}H_{38}N_{2}O_{6} \cdot 1,75 HCI: C, 59,80; H, 7,12; N, 4,98. Encontrado: C, 59,51; H, 5 6,96; N, 4,88.
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Ejemplo 423 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(((N-(2-pentil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-1,10 (4H, m), 6,92 (3H, m), 6,73 (2H, d, J = 9), 6,59 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,53 (2H, t, J = 9), 4,00 (1H, d ancho, J = 10), 3,62 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 9), 3,02 (1H, dd, J = 15, 6), 3,85 (1H, t, J = 10), 2,58 (1H, d ancho, J = 18), 2,20 (3H, s ancho), 1,40-1,30 (3H, m), 1,15 (1H, m), 1,00-0,80 (6H, m). EM (DCI/NH_{3}) m/e 563 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{36}F_{2}N_{2}O_{4}: C, 70,44; H, 6,45; N, 4,98. Encontrado: C, 70,06; H, 6,47; N, 4,71.
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Ejemplo 424 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(((N-butil-N-(3-clorofenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (2H, m), 7,25-7,10 (4H, m), 6,95 (3H, m), 6,82 (1H, d ancho, J = 9), 6,73 (1H, d, J = 9), 4,55 (2H, t, J = 9), 3,92 (1H, d ancho, J = 11), 3,60 (3H, m), 3,43 (1H, dd, J = 9, 6), 3,21 (2H, t, J = 9), 3,16 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,69 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 551 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{32}ClFN_{2}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 67,02; H, 5,90; N, 5,04. Encontrado: C, 66,98; H, 5,71; N, 4,76.
\newpage
Ejemplo 425 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-butil-N-(3-clorofenil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 9), 7,15 (2H, m), 7,09 (4H, s ancho), 6,96 (1H, s ancho), 6,80 (1H, d ancho, J = 9), 6,73 (1H, d, J = 9), 4,54 (2H, 1, J = 9), 3,89 (1H, d ancho, J = 11), 3,60 (3H, m), 3,43 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 9), 3,18 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,62 (2H, c, J = 8), 1,41 (2H, m), 1,26 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 9), 0,87 (3H, t, J = 9). EM (DCI/NH_{3}) m/e 561 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{37}ClN_{2}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O: C, 70,08; H, 6,68; N, 4,95. Encontrado: C, 70,13; H, 6,59; N, 4,65.
Ejemplo 426 Ácido trans,trans-1-(N-butil-N-(3-clorofenil)carboxamidometil)-2-(4-metoxifenil)-4-(5-benzofuranil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (1H, s ancho), 7,60 (1H, d, J = 3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8 y 3 Hz), 7,29 (1H, dt, J = 8 y 3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (2H, m), 6,99 (1H, s ancho), 6,76 (4H, m), 3,88 (1H, d, J = 10 Hz), 3,75 (1H, ddd, J = 6, 5 y 3 Hz), 3,59 (2H, m), 3,53 (1H, dd, J = 10 y 3 Hz), 3,22 (1H, t, J = 9 Hz), 3,19 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 16 Hz), 1,42 (2H, m), 1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7 Hz). EM (DCI, NH_{3}) m/e 563, 561 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{33}ClN_{2}O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 67,42; H, 6,01; N, 4,91. Encontrado: C, 67,45; H, 5,82;
N, 4,68.
Ejemplo 427 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-ciclohexil-N-butilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) (rotámero) \delta 0,78 (0,88) (t, 3H, J = 7 Hz), 0,90-1,90 (envuelta, 14H), 2,69 (2,80) (d, 1H, J = 12 Hz), 2,9-3,8 (envuelta, 10H), 3,78 (3,80) (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,86 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,34 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 537 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{40}N_{2}O_{6} \cdot 1 H_{2}O: C, 67,13; H, 7,63; N, 5,05. Encontrado: C, 67,09; H, 7,34; N, 4,92.
Ejemplo 428 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-(3-metilfenil)-N-butilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,6 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,68 (d, 1H, J = 12 Hz), 2,86 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,19 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 3 Hz, 10 Hz), 3,59 (m, 3H), 3,94 (d, 1H, 9 Hz), 5,92 (s, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,08 (m, 6H), 7,17 (t, 1H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 542 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}O_{5} \cdot 0,60 H_{2}O: C, 71,61; H, 7,14; N, 5,06. Encontrado: C, 71,57; H, 6,80; N, 4,87.
Ejemplo 429 Ácido trans,trans-4-(benzofuran-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-(3-metilfenil)-N-butilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, 3H, J = 1 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,31 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,73 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,15 (d, 2H, J = 17 Hz), 3,61 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,82 (m, 2H), 4,00 (t, 1 H, 12 Hz), 4,26 (m, 2H), 5,53 (d ancho, 1H), 6,54 (s ancho, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,73 (s, 1H). HRMS. calculado para C_{34}H_{39}N_{2}O_{4} (M+H)^{+}: 539,2910. Encontrado: 539,2891
Ejemplo 430 Ácido trans,trans-4-(benzodioxan-6-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-(3-metilfenil)-N-butilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,61 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,67 (d, 1H, J = y 14 Hz), 2,86 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,18 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 4,10 Hz), 3,59 (m, 3H), 3,93 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,25 (m, 4H), 6,74 (s ancho, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,07 (m, 5H), 7,17 (t, 1H, J = 8 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 557 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{34}H_{40}N_{2}
O_{5} \cdot 0,40 H_{2}O; C, 72,42; H, 7,29; N, 4,97. Encontrado: C, 72,49; H, 7,16; N, 4,62.
Ejemplo 431 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-2-mesitilenosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 80-82ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,69 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,37 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,73-2,86 (m, 2H), 3,02 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 3,13-3,28 (m, 3H)), 3,44-3,53 (m, 1H), 3,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,06 (d, H = 8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 627 (M+H)^{+}.
Ejemplo 432 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1-[(N-butil-N-(3-clorofenil)amino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,35-1,48 (m, 2H), 2,64 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,53-3,64 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,04-7,40 (m, 7H).
Ejemplo 433 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(3-cloropropanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,80 (t, 3H, J = 7), 1,47 (hex ancho, 2H, J = 8), 2,15 (pen, 2H, J = 7), 2,32 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 9H), 3,46 (dd, 1H, J = 4, 10), 3,57 (m, 1H), 3,64 (t, 2H, J = 6), 3,67 (d, 1H, J = 9), 3,86 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6,96 (d, 1H, J = 2), 7,06 (t, 1H, J = 9), 7,18 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 585 (M+H; Cl^{35})^{+};
587 (M+H; Cl^{37})^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O_{7}ClFS: C, 55,43; H, 5,86; N, 4,79. Encontrado: C, 55,65; H, 5,81; N, 4,70.
Ejemplo 434 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-isobutil-N-(3-cloropropanosulfonil)amino)etil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,79 (d, 3H, J = 7), 0,84 (d, 3H, J = 7), 1,68 (hept, 1H, J = 7), 2,18 (pen, 2H, J = 7), 2,8-3,4 (m, 10H), 3,5-3,8 (m, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6), 3,90 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 8), 6,87 (dd, 1H, J = 2, 8), 6,99 (d, 1H, J = 2), 7,13 (t, 1H, J = 9), 7,27 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 599 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{2}O_{7}ClFS \cdot 0,3 TFA: C, 54,24; H, 5,78; N, 4,42. Encontrado: C, 54,19; H, 5,71; N, 4,01.
Ejemplo 435 Ácido trans,trans-2-propoximetil-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,87-0,98 (m, 9H), 1,21-1,39 (m, 4H), 1,43-1,57 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 2H), 3,13-3,29 (m, 4H), 3,34-3,43 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 3,69 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,80-4,20 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 477 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{40}N_{2}O_{6} \cdot 0,50 TFA: C, 60,77; H, 7,65; N, 5,25. Encontrado: C, 60,73; H, 7,74; N, 5,22.
Ejemplo 436 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(4-metilbutanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 65-67ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 5 Hz, 6H), 1,46 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,56-1,64 (m, 3H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,68-2,93 (m, 5H), 2,98-3,12 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,58 (, 1H), 3,65 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1 Hz) , 7,16 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 579 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 437 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil-3-fluorofenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(n-pentanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 9 Hz, 3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 1,44 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,30-2,95 (m, 5H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15-3,33 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,92 (t, J = 7H, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H).
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Ejemplo 438 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxietanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 63-64ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 2,85-3,09 (m, 5H), 3,14-3,28 (m, 4H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, H = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 685 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 439 Ácido trans,trans-2-(1,4-benzodioxan-6-il)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(n-pentanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,30-2,95 (m, 5H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,24 (s, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,82 (d, H = 8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H).
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Ejemplo 440 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(4-metoxibencil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (rotámero) 7,32 (1H, d, J = 10), 7,22 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 9), 7,03 (6,98) (1H, d, J = 3), 6,90-6,80 (4H, m), 6,79 (2H, d, J = 9), 6,77 (1H, t, J = 8), 5,85 (2H, s), 4,92 (4,10) (1H, d, J = 15), 4,42 (4,22) (1H, d, J = 15), 3,81 (1H, m), 3,79 (3,78) (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,30-2,70 (5H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,01 (1H, m), 0,83 (0,75) (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 575 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}O_{7} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 67,91; H, 6,73; N, 4,80. Encontrado: C, 67,78; H, 6,44; N, 4,55.
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Ejemplo 441 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-isobutil-N-(pentanosulfonil)amino)etil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,76 (d, 3H, J = 7), 0,84 (d, 3H, J = 7), 0,92 (t, 3H, J = 7), 1,36 (m, 4H), 1,70 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,1-3,8 (m, 7H), 3,84 (d, 2H, J = 8), 3,91 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8), 6,88 (dd, 1H, J = 2, 8), 7,00 (d, 1H, J = 2), 7,19 (t, 1H, J = 9), 7,35 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 593 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{41}N_{2}O_{7}F \cdot 0,5 TFA: C, 57,31; H, 6,44; N, 4,31. Encontrado: C, 57,08; H, 6,15; N, 3,95.
Ejemplo 442 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(3-fluorofenilamino)carbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,40-3,90 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-7,20 (m, 9H), 7,40 (m, 1H). EM (DCI) m/e 549 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{2}O_{6}F \cdot 0,8. H_{2}O: C, 66,13; H, 6,19; N, 4,98. Encontrado: C, 66,21; H, 5,83; N, 4,84.
Ejemplo 443 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(N-butil-N-(3-clorofenilamino)carbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,05-3,85 (m, 7H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,33-7,45 (m, 2H). EM (DCI) m/e 553 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{30}N_{2}O_{5}FCl: C, 65,16; H, 5,47; N, 5,07. Encontrado: C, 65,37; H, 5,41; N, 4,98.
Ejemplo 444 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(3,4-dimetoxibencil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (rotámero) 7,33 (1H, d, J = 10) 7,23 (1H, m), 7,03 (6,97) (1H, d, J = 3), 6,90-6,60 (6H, m), 6,47 (1H, m), 5,93 (2H, m), 4,83 (4,09) (1H, d, J = 15), 4,45 (4,22) (1H, d, J = 15), 3,83 (3,86) (3H, s), 3,79 (1H, m), 3,77 (3,76) (3H, s), 3,75 (3,65) (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,84 (0,77) (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 605 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{34}H_{40}N_{2}O_{8}: C, 67,53; H, 6,67; N, 4,63. Encontrado: C, 67,28; H, 6,63; N, 4,38.
Ejemplo 445 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(2-metoxibencil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (rotámero) 7,33 (1H, d, J = 10), 7,11 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8, 3), 6,90-6,60 (7H, m), 5,93 (2H, m), 4,83 (4,15) (1H, d, J = 15), 4,47 (4,30) (1H, d, J = 15), 3,81 (1H, m), 3,78 (3,73) (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,01 (1H, m), 0,83 (0,77) (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 575 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}O_{7}: C, 68,97; H, 6,66; N, 4,87. Encontrado: C, 68,70; H, 6,56; N, 4,61.
Ejemplo 446 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(3-metoxibencil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (rotámero) 7,31 (1H, d, J = 10), 7,13 (1H, d, J = 9), 7,16 (1H, dt, J = 8, 3), 7,03 (1H, dd, J = 10, 2), 6,90-6,60 (6H, m), 6,50 (1H, m), 5,94 (2H, m), 4,82 (4,19) (1H, d, J = 15), 4,50 (4,23) (1H, d, J = 15), 3,78 (3,76) (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,75 (3,67) (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,57-3,35 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,20-2,70 (4H, m), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,84 (0,77) (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 575 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}O_{7}: C, 68,97; H, 6,66; N, 4,87. Encontrado: C, 68,72; H, 6,55; N, 4,60.
Ejemplo 447 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-(2-metoxietil)-N-(3-cloropropanosulfonil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,15 (pen, 2H, J = 7), 2,33 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,93 (t, 1H, J = 9), 3,1-3,6 (m, 10H), 3,24 (s, 3H); 3,65 (t, 2H, J = 6), 3,70 (d, 1H, J = 9), 3,87 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6,97 (d, 1H, J = 2), 7,07 (t, 1H, J = 9), 7,17 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 601 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O_{8}ClFS: C, 53,95; H, 5,70; N, 4,66. Encontrado: C, 53,65; H, 5,49; N, 4,26.
Ejemplo 448 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-(2-metoxietil)-N-(pentanosulfonil)amino)carbonil)etil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,93 (m, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,75-3,1 (m, 7H), 3,23 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 6H), 3,70 (d, 1H, J = 9), 3,86 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8), 6,84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6,97 (d, 1H, J = 2), 7,07 (t, 1H, J = 9), 7,18 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 595 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{39}N_{2}O_{8}FS: C, 58,57; H, 6,61; N, 4,71. Encontrado: C, 58,21; H, 6,29; N, 4,29.
Ejemplo 449 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-4-heptil)-N-4-fluoro-3-metilfenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,89 (m, 6H), 1,18-1,38 (m, 8H), 2,15 (s ancho, 1,5 (rotámero CH_{3})), 2,28 (s ancho, 1,5 (rotámero CH_{3})), 2,64 (t, J = 14,9 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,07-3,29 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,69-6,90 (m, 6H), 6,93-7,07 (m, 4H). EM (DCI) m/e 605 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{35}H_{41}FN_{2}O_{6}: C, 69,52; H, 6,83; N, 4,63. Encontrado: C, 69,31; H, 6,78; N, 4,35.
Ejemplo 450 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-(5-nonil)-N-4-fluoro-3-metilfenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,81-0,90 (m, 6H), 1,30 (m, 12H), 2,14 (s, 1,5 (rotámero CH_{3})), 2,30 (s, 1,5 (rotámero CH_{3})), 2,60 (t, J = 14,8 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,09-3,24 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,70-6,84 (m, 5H), 6,91-7,13 (m, 5H). EM (DCI) m/e 633 ((M+H)^{+}): Análisis calculado para C_{37}H_{45}FN_{2}O_{6}: C, 70,23; H, 7,17; N, 4,43. Encontrado: C, 70,14; H, 7,13; N, 4,19.
Ejemplo 451 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((N-(5-nonilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15-1,55 (m, 12H), 2,88 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,26 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 4,4, 9,8 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H). EM (DCI) m/e 525 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{46}N_{2}O_{6} \cdot 0,35 H_{2}O: C, 67,86; H, 7,73; N, 5,28. Encontrado: C, 67,87; H, 7,63; N, 5,11.
Ejemplo 452 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((N-butil-N-(2-fluorofenil)amino)carbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1,15-1,32 (m, 4H), 3,77 (d, J = 2 Hz, 3H), 2,65-5,92 (m, 9H), 5,93 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,00-7,45 (m, 7H). EM (DCI) m/e 549 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{2}O_{6} \cdot 0,4 H_{2}O: C, 66,99; H, 6,13; N, 5,04. Encontrado: C, 67,01; H, 6,23; N, 4,68.
Ejemplo 453 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(2-benzotiazolil)amino) etil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante el método del Ejemplo 418, sustituyendo 2-clorobenzotiazol por 2-bromopirimidina. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,59 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,85-2,97 (m, 3H), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 3H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,57 (d, H = 8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,01 (t, H = 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 1H).
Ejemplo 454 Ácido trans,trans-2-(2-etoxietil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24-1,38 (m, 5H), 1,46-1,60 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 2H), 3,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,07-3,34 (m, 6H), 3,43-3,52 (m, 3H), 3,59-3,74 (m, 3H), 3,80-4,01 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 477 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{40}N_{2}O_{6} \cdot 0,4 TFA: C, 61,64; H, 7,80; N, 5,36. Encontrado: C, 61,63; H, 7,84; N, 5,29.
Ejemplo 455 Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(2-(morfolin-4-iletil)sulfonilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Se hizo reaccionar ácido 2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-[2-vinilsulfonil]amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico, preparado mediante los procedimientos del Ejemplo 125, con morfolina en exceso durante 4 horas a la temperatura ambiente. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc produjo un rendimiento del 65% de un éster etílico intermedio que se hidrolizó al compuesto del título con NaOH en etanol/agua. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,43-2,52 (m, 4H), 2,70-2,92 (m, 5H), 2,97-3,33 (m, 6H), 3,60 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,62-3,70 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
Ejemplo 456 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-((2,2,2-trifluoroetoxietano)sulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 95-96ºC. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35-1,48 (m, 2H), 3,07 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 3,23-3,55 (m, 8H), 3,80-3,87 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,94-4,02 (m, 4H), 4,66 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 635 (M+H)^{+}.
Ejemplo 457 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(N-butil-N-(3-metilfenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H), 3,19 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,35-3,65 (m, 4H), 3,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 6,91-1,09 (m, 3H), 7,10-7,35 (m, 4H). EM (DCI) m/e 533 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{2}O_{5}F: C, 69,91; H, 6,25; N, 5,26. Encontrado: C, 69,56; H, 6,26; N, 5,23.
Ejemplo 458 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-(2-metoxietil)-N-(butanosulfonilamino)etil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,94 (m, 3H), 1,23 (hex, 2H, J = 8), 1,69 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 10H), 3,77 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8), 6,88 (dd, 1H, J = 2, 8), 6,99 (d, 1H, J = 2), 7,22 (1, 1H, J = 9), 7,38 (m, 2H). EM (APCI) m/e 581 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{37}N_{2}O_{8}FS \cdot 1,1 TFA: C, 51,37; H, 5,44; N, 3,97. Encontrado: C, 51,27; H, 5,35; N, 4,11.
Ejemplo 459 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(2-metilpropanosulfonil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido de color blanco. p.f. 77-78ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,45 (c, J = 7 Hz, 2H), 2,20 (septete, J = 6 Hz, 1H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,62-2,78 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2 Hz, J = 12 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 565 (M+H)^{+}.
Ejemplo 460 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(4-nitrobencil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (rotámero) 8,11 (2H, m), 7,32 (3H, dd, J= 9, 2), 7,16 (7,07) (1H, d ancho, J = 10), 6,98 (6,94) (1H, d, J = 2), 6,85 (2H, d, J = 9), 6,83-6,70 (2H, m), 5,99 (5,97) (2H, d, J = 2), 5,02 (4,18) (1H, d, J = 15), 4,63 (4,38) (1H, d, J = 15), 3,79 (3,77) (3H, s), 3,72 (1H, d, J = 10), 3,61 (1H, m), 3,48 (1H, d ancho, J = 15), 3,43-3,20 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,79 (1H, d ancho, J = 14), 1,43 (1H, m), 1,23 (2H, m), 1,02 (1H, m), 0,84 (0,78) (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 590 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{35}N_{3}O_{8}: C, 65,18; H, 5,98; N, 7,13. Encontrado: C, 65,89; H, 5,85; N, 6,85.
Ejemplo 461 Ácido trans,trans-2-(Etilfenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,78 (t, 3H, J = 7), 0,87 (t, 3H, J = 7), 1,02 (hex, 2H, J = 7), 1,22 (t, 3H, J = 7), 1,27 (m, 2H), 1,45 (m, 2H, J = 7), 2,63 (c, 2H, J = 7), 2,77 (d, 1H, J = 14), 2,94 (dd, 1H, J = 7, 9), 3,05 (m, 3H), 3,3-3,5 m, 3H), 3,44 (d, 1H, J = 14), 3,66 (m, 1H), 3,75 (d, 1H, J = 10), 7,20 (td, 2H, J = 1,8), 7,22 (m, 2H), 7,32 (td, 2H, J = 1,8), 7,43 (ddd, 1H, J = 2, 8, 12). EM (DCI/NH_{3}) m/e 501 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{38}N_{2}O_{3}F_{2} \cdot 0,6 H_{2}O: C, 68,11; H, 7,73; N, 5,48. Encontrado: C, 68,03; H, 7,53; N, 5,37.
Ejemplo 462 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,21 (d, J = 2 Hz, 3H), 2,64 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 10 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35-3,70 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,70-6,92 (m, 6H), 6,96-7,10 (m, 4H). EM (DCI) m/e 563 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{35}N_{2}O_{6}F \cdot 0,5 H_{2}O: C, 67,24; H, 6,35; N, 4,90. Encontrado: C, 67,16; H, 6,06; N, 4,51.
Ejemplo 463 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-((3-isopropil)fenil)amino)carbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, 3H), 1,17 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,20-1,50 (m, 4H), 2,63 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,40-3,70 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 6,71 (dt, J = 7 Hz, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H). EM (DCI) m/e 573 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{34}H_{40}N_{2}O_{6} \cdot 0,15 H_{3}PO_{4}: C, 69,52; H, 6,94; N, 4,77. Encontrado: C, 63,31; H, 6,72; N, 4,43.
Ejemplo 464 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N-butil-N-(3-etilfenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (m, J = 7 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,47 (m, 4H), 2,50 (c, J = 7 Hz, 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,13 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,20-4,5 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 5H), 7,02-7,13 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 2H). EM (DCI) m/e 559 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}
O_{6} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 70,27; H, 6,90; N, 4,97. Encontrado: C, 70,31; H, 6,63; N, 4,60.
Ejemplo 465 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-(3-clorofenil)-N-butilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,28 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 2,63 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,67 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (c, 2H, J = 7 Hz), 3,93 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, H, J = 8 Hz), 6,84 (m, 3H), 6,95 (s ancho, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (s ancho, 3H), 7,25 (m, 2H). EM (APCI) m/e 563 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{32}H_{35}N_{2}O_{5}Cl \cdot 0,80 H_{3}PO_{4}: C, 59,92; H, 5,88; N, 4,37. Encontrado: C, 59,90; H, 5,83; N, 4,07.
Ejemplo 466 Ácido trans,trans-4-(1,4-benzodioxan-6-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-(3-clorofenil)-N-butilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,64 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,70 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1 H), 3,57 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,25 (s, 4H), 6,80 (d, H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,95 (m, 2H), 7,07 (s ancho, 3H), 7,22 (m, 3H). EM (APCI) m/e 577. (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{37}NO_{5}Cl \cdot 0,85 H_{2}O: C, 66,90; H, 6,58; N, 4,73. Encontrado: C, 66,92; H, 6,25; N, 4,36.
Ejemplo 467 Ácido trans,trans-4-(benzofuran-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-(3-clorofenil)-N-butilamino)carbonil)metoxi)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,30 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,60 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,72 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (d ancho, 1H), 6,75 (d, H, J = 1 Hz), 6,80 (d ancho, 1H), 6,95 (s ancho, 1H), 7,08 (m, 4H), 7,20 (t, H, J = 8 Hz), 7,28 (1, H, J = 8 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,63 (s, 1H). EM (APCI) m/e 559 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{33}H_{35}N_{2}O_{4}Cl \cdot 0,45 H_{2}O: C, 69,88; H, 6,38; N, 4,94. Encontrado: C, 69,83; H, 6,04; N, 4,87.
Ejemplo 468 Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-butil-N-fenilamino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
Se hizo reaccionar 2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(bromoetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo, preparado utilizando los procedimientos del Ejemplo 6lA (300 mg), con N-butilanilina (190 mg) en 1 mL de dioxano conteniendo 130 mg de diisopropiletilamina para dar el éster etílico. El éster se hidrolizó con hidróxido de sodio para dar 148 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J = 9 Hz, 3H), 1,28 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 1,46 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 3,30-3,44 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,02-7,15 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
Ejemplo 469 Ácido trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N,N-dibutilaminocarbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,05 (c, 2H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,28 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,64 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,9-3,2 (envuelta, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,25 (s, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (m, 2H). EM (APCI) m/e 523 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{42}N_{2}O_{5} \cdot 1,1 HOAc: C, 67,73; H, 7,94; N, 4,76. Encontrado: C, 67,81; H, 7,55; N, 4,48.
Ejemplo 470 Ácido trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((N,N-butil-N-(3-metilfenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42-3,61 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,22 (m, 4H), 6,75-6,86 (m, 6H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H). EM (DCI) m/e 559 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}O_{6} \cdot 0,4 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 69,97; H, 6,99; N, 4,72. Encontrado: C, 0,06; H, 6,66; N, 4,48.
Ejemplo 471 Ácido trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((N-butil-N-(3-clorofenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,78 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,48-3,62 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 4H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 3H), 6,93-7,09 (m, 5H), 7,33-7,38 (m, 2H). EM (DCI) m/e 579 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{35}ClN_{2}O_{6} \cdot 1,1 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5} \cdot 0,15 H_{3}PO_{4}: C, 63,30; H, 6,46; N, 4,06. Encontrado: C, 63,54; H, 6,09; N, 3,98.
Ejemplo 472 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(4-piridilmetill)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,84 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 9,6, 7,3 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 3,3, 9,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 2H). EM (DCI) m/e 433 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O_{5} \cdot 0,3 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: C, 68,57; H, 5,80; N, 6,10. Encontrado: C, 68,68; H, 5,60; N, 5,81.
Ejemplo 473 Ácido trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((N-butil-N-(3-t-butilfenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,26-1,45 (m, 4H), 2,74 (dd, J = 15,1 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,13 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,50-3,66 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 4H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,99 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H). EM (DCI) m/e 587 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{35}H_{42}N_{2}O_{6}: C, 71,65; H, 7,22; N, 4,77. Encontrado: C, 71,56; H, 7,33; N, 4,69.
Ejemplo 474 Ácido trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((N-butil-N-(3-n-butilfenilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1,23-1,59 (m, 8H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8,5, 9,5 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 4,9, 9,7 Hz, 1H), 3,52-3,64 (m, 3H), 3,78-(s, 3H), 3,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79-6,87 (m, 4H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, 7,88), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H). EM (DCI) m/e 587 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{35}H_{42}N_{2}O_{6}: C, 71,65; H, 7,22; N, 4,77. Encontrado: C, 71,33; H, 7,28; N, 4,74.
Ejemplo 475 Ácido trans,trans-4-(3,4-difluorofenil)-2-(4-etilfenil)-1-(N-(n-butil)-N-(3-metilfenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,87 (t, 3H, J = 7), 1,19 (t, 3H, J = 7), 1,28 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,60 (c, 2H, J = 7), 2,66 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,21 (d, 1H, J = 15), 3,42 (dd, 1H, J = 4,9), 3,58 (m, 3H), 3,71 (d, 1H, J = 9), 6,80 (s, 2H), 7,06 (s, 4H), 7,18 (m, 4H), 7,45 (m, 1H). EM (APCI) m/e 535 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{36}N_{2}O_{3}F_{2} \cdot 1,3 HOAc: C, 67,83; H, 6,78; N, 4,57. Encontrado: C, 67,83; H, 6,46; N, 4,70.
Ejemplo 476 Ácido trans,trans-2-(4-etilfenil)-4-(3,4-difluorofenil-1-(N-(n-butil)-N-(3-clorofenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,82 (t, 3H, J = 7), 1,16 (t, 3H, J = 7), 1,23 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,55 (c, 2H, J = 7), 2,66 (m, 2H), 3,01 (t, 1H, J = 9), 3,16 (d, 1H, J = 15), 3,32 (dd, H, J = 4,9), 3,56 (m, 3H), 3,67 (d, 1H, J = 9), 6,94 (d, H, J = 7), 7,02 (m, 5H), 7,14 (m, 2H), 7,32 (m, 3H). EM (APCI) m/e 555 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{33}N_{2}O_{3}ClF_{2} \cdot 0,6 TFA: C, 61,88; H, 5,42; N, 4,48. Encontrado: C, 61,90; H, 5,62; N, 3,98.
Ejemplo 477 Ácido trans,trans-4-(1,4-benzodioxan-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(N-butil-N-(3-clorofenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,15-3,75 (m, 6H), 4,02 (m, 4H), 6,75 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7 Hz, 1H), 6,90 (7,19, J = m Hz, 6H), 7,32-7,43 (m, 3H). EM (DCI) m/e 567 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{5}FCl \cdot 1,6 H_{2}O: C, 62,49; H, 5,95; N, 4,70. Encontrado: C, 62,20; H, 5,54; N, 4,42.
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Ejemplo 478 Ácido trans,trans-4-(Benzofuran-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N,N-dibutilamino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,05 (c, 2H, J = 7 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,62 (c, 2H, J = 7 Hz), 2,80 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,44 (s, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,65 (s, 1H). EM (APCI) m/e 505 (M+H)^{+}, Análisis calculado para C_{31}H_{40}N_{2}O_{4}: C, 73,78; H, 7,99; N, 5,55. Encontrado: C, 73,69; H, 7,97; N, 5,21.
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Ejemplo 479 Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-(pirrolidino-1-carbonilmetil)amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
2-(4-Metoxi-3-fluorofenil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-aminoetil]-pirrolidino-3-carboxilato de etilo, preparado según los procedimientos del Ejemplo 61B (300 mg), N-bromoacetilpirrrolidina (132 mg) y diisopropiletilamina (154 mg) se calentaron durante 1 hora a 50ºC en 1 mL de acetonitrilo para dar el éster etílico intermedio. El éster se hidrolizó al compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,70-3,00 (m, 5H), 3,24-3,45 (m, 6H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,87 (t, H = 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H).
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Ejemplo 480 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-((N-(perhidroazepinilcarbonil)-(D)-leucil)amino)etil)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 480A
Sal tosilato de éster O-bencílico de D-leucina
A alcohol bencílico (8,2 g) disuelto en benceno (30 mL) se añadió D-leucina (5,0 g) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (8,0 g). La reacción se calentó a reflujo con eliminación de agua durante la noche. Una vez que la TLC indicó el consumo de la sustancia de partida, la reacción se enfrió, y el sólido resultante se filtró y se lavó con EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (14,26 g, 99%).
Ejemplo 480B
Éster O-bencílico de N-perhidroazepinilcarbonil-D-Leucina
Al compuesto resultante del Ejemplo 480A (1,0 g) disuelto en cloroformo (20 mL) se añadió trietilamina (0,4 mL). La solución se enfrió a 0ºC, y se añadió carbonildiimidazol. Al cabo de 1,5 horas, la TLC indicó el consumo completo de la sustancia de partida, de modo que se añadió hexametilenimina (0,327 mL). Al cabo de 1 hora, se añadió una cantidad adicional de hexametilenimina (0,330 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 20 mL), H_{3}PO_{4} 1 N (2 x 20 mL), y salmuera (20 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25-50% en hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (0,835 g, 89%).
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Ejemplo 480C
N-Perhidroazepinilcarbonil-D-Leucina
Al compuesto resultante del Ejemplo 480B (200 mg) disuelto en etanol seco (1,0 mL) se añadió paladio sobre carbono (10 mg). Después de limpiar el matraz con un chorro de nitrógeno, la reacción se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La reacción se filtró a través de tierra de infusorios y se evaporó para dar el compuesto del título (140 mg).
Ejemplo 480D
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(cianometil)-pirrolidino-3-carboxílico
Al compuesto resultante del Ejemplo 1C (510 mg de una solución al 50% en peso en tolueno) disuelto en acetonitrilo (2,0 mL) se añadió diisopropiletilamina (0,24 mL), seguido de bromoacetonitrilo (0,072 mL). Al cabo de 2 horas, la TLC indicó el consumo completo de la sustancia de partida. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-40% en hexanos para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,28 g, 99%).
Ejemplo 480E
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-aminoetil)-pirrolidino-3-carboxílico.
Al compuesto resultante del Ejemplo 480D (275 mg) disuelto en 10 mL de trietilamina y 10 ml de etanol se añadió catalizador de níquel Raney (0,2 g), y la reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno (4 atmósferas) durante 3 días. La reacción se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 mL) y se extrajo con HCl 1 M (5 x 1 mL). Los extractos acuosos combinados se alcalinizaron y después se extrajeron con cloruro de metileno (5 x 2 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite inestable (0,14 g).
Ejemplo 480F
Éster etílico de ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-((N-(perhidroazepinilcarbonil)leucil)amino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 480E (0,10 g) se disolvió en cloruro de metileno (3,0 mL), y el compuesto resultante del Ejemplo 480C (0,07 g) se añadió. La solución se enfrió a 0ºC, y se añadió EDCI (0,052 g) se añadió. Al cabo de 4 horas, la reacción se evaporó y se repartió entre agua (1 mL), y EtOAc (10 mL). La solución orgánica se lavó con agua (1 mL) y salmuera (1 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50-60% en hexanos para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,075 g, 48%).
Ejemplo 480G
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-((N-(perhidroazepinilcarbonil)leucil)amino)etil)pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 480F (0,75 g) se disolvió en etanol (1,0 mL) y se añadió NaOH 5 M (0,050 mL). Al cabo de 2 horas, se añadió NaOH 5 M adicional (0,090 mL). Al cabo de 3,5 horas adicionales, la reacción se evaporó. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se lavó con éter dietílico (2 x 2 mL). La solución acuosa se aciduló con H_{3}PO_{4} 1 N a pH \sim 3. El sólido que precipitó se disolvió cuando la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 3 mL). Los extractos en cloroformo se lavaron con salmuera (2 mL), se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (0,053 g). La purificación mediante HPLC (Vydac mC18) eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN en TFA al 0,1% del 10-70% proporcionó la sustancia adecuada (0,049 g) tras la liofilización de las fracciones deseadas. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82 (dd, 8,4, 4,4 Hz, 6H), 0,87 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 6H), 1,04-1,28 (m, 3H), 1,34-1,65 (m, 19H), 2,95 (m ancho, 2H), 3,15-3,40 (m, 14H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,70-3,76 (m ancho, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (m ancho, 2H), 5,10 (m ancho, 2H), 5,93 (s, 3H), 5,95 (s, 3H), 6,70-6,97 (m, 13H), 7,43-7,56 (m ancho, 3H), 8,2 (s ancho, 1H), 8,5 (s ancho, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 623 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{34}H_{46}N_{4}O_{7} \cdot 2,00 TFA: C, 53,65; H, 5,69; N, 6,58. Encontrado: C, 53,66; H, 5,66; N, 6,54.
Ejemplo 481 Ácido trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(N,N-di(n-hexil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,80-0,95 (m, 6H), 1,0 (m, 2H), 1,07 (1,55, J = m Hz, 14H), 2,70 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,20-3,60 (m, 9H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,90 (m, 2H), 6,70 (d, 8H), 1, 6,80-6,93 (m, 3H), 7,05 (2, 1H), 7,35 (d, J = 10 Hz, 2H). Análisis calculado para C_{33}H_{46}N_{2}O_{6} \cdot 1,7 H_{2}O: C, 66,35; H, 8,34; N, 4,69. Encontrado: C, 66,32; H, 8,04; N, 4,52.
Ejemplo 482 Ácido trans,trans-4-(1,4-Benzodioxan-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(N-butil-N-(3-metilfenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 11 se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,25-3,70 (m, 5H), 4,20 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 2H). EM (DCI) m/e 547 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{35}N_{2}O_{5}F \cdot 1,2 H_{2}O: C, 67,64; H, 6,63; N, 4,93. Encontrado: C, 67,73; H, 6,37; N, 4,70.
Ejemplo 483 Ácido trans,trans-4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(3-nitrobencil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (rotámero) 8,14 (2H, m), 8,05 (7,83) (1H, m), 7,60-7,30 (3H, m), 7,13 (1H, m), 7,10-6,70 (5H, m), 5,94 (2H, m), 5,43 (5,33) (1H, d, J = 12), 4,75 (1H, d ancho, J = 15), 4,60-4,20 (2H, m), 4,10 (2H, m), 3,80 (3,76) (3H, s), 3,75-3,40 (3H, m), 3,20-2,80 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,20-1,00 (2H, m), 0,91 (0,78) (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 590 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{35}N_{3}O_{8} \cdot 2,1 TFA: C, 52,44; H, 4,51; N, 5,07. Encontrado: C, 52,25; H, 4,83; N, 5,71.
Ejemplo 484 Ácido trans,trans-4-(1,2-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(4-etilfenil)-1-(((N-butil-N-(3,4-dimetoxibencil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (rotámero) 7,40 (2H, m), 7,30-7,10 (4H, m), 6,90-6,70 (3H, m), 6,48 (1H, m), 5,45 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 15), 4,57 (2H, dt, J = 9, 3), 4,40-4,00 (5H, m), 3,87 (3,85) (3H, s), 3,84 (1H, m), 3,83 (3,79) (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 10), 2,90 (1H, m), 2,64 (2H, c, J = 8), 1,52 (1H, m), 1,31 (2H, m), 1,22 (3H, dt, J = 9, 2), 1,07 (1H, m), 0,92 (0,78) (3H, t, J = 8). EM (DCI/NH_{3}) m/e 601 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{36}H_{44}N_{2}O_{6} \cdot 1,35 TFA: C, 61,59; H, 6,06; N, 3,71. Encontrado: C, 61,69; H, 6,04; N, 3,63.
Ejemplo 485 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-(((N-butil-N-(4-heptil)amino)carbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (330 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,71-1,04 (m, 11H), 1,07-1,35 (m, 6H), 1,73-1,53 (m, 4H), 2,79-3,25 (m, 5H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,78-3,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,92 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 1,7, 9,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H). EM (C.I.) m/e 553 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{32}H_{44}N_{2}O_{6}: C, 69,54; H, 8,02; N, 5,07. Encontrado: C, 69,31; H, 7,89; N, 5,06.
Ejemplo 486 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,05 (1H, m), 1,22-1,40 (7H, m), 1,45-1,65 (6H, m), 1,67-1,84 (4H, m), 3,17-3,45 (6H, m), 3,70 (1H, m ancho), 3,82 (1H, dd, J = 9 Hz, 15 Hz), 3,86 (1H, d, J = 15 Hz), 5,93 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 501 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{44}N_{2}O_{5} \cdot 0,25 CF_{3}CO_{2}H: C, 66,96; H, 8,43; N, 5,29. Encontrado: C, 66,79; H, 8,60; N, 4,87.
Ejemplo 487 Ácido trans,trans-2-(2-propilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85 (6H, m), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,12-1,40 (13H, m), 1,42-1,68 (6H, m), 2,90 (1H, m), 3,14-3,30 (2H, m), 3,33 (4H, m), 3,72 (1H, m ancho), 3,90 (1H, m ancho), 5,93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 517 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{48}N_{2}O_{5} \cdot 0,35 CF_{3}CO_{2}H: C, 66,24; H, 8,76; N, 5,03. Encontrado C, 66,26; H, 8,82; N, 4,98.
Ejemplo 488 Ácido trans,trans-4-(1,4-benzodioxan-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90-1,17 (m, 4H), 1,20-1,65 (m, 5H), 2,77d (13, 1H), 2,87 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 295-3,60 (m, 7H), 3,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,91 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H). EM (DCI) m/e 513 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{37}N_{2}O_{5}F \cdot 1,2 CF_{3}COOH: C, 58,07; H, 5,93; N, 4,31. Encontrado: C, 57,94; H, 5,81; N, 4,56.
Ejemplo 489 Ácido trans,trans-2-(3-metilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilamino-carbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 0,85 (3H, d, J = 7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,05-1,22 (2H, m), 1,22-1,41 (7H, m), 1,43-1,68 (5H, m), 1,89 (1H, m), 2,94 (1H, t, J = 6 Hz), 3,15-3,27 (3H, m), 3,29-3,60 (5H, m), 3,72 (1H, d ancho, J = 6 Hz), 3,92 (1H, d ancho, J = 13,5 Hz), 5,93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 489 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{44}N_{2}O_{5} \cdot 0,30 CF_{3}CO_{2}H: C, 65,70; H, 8,54; N, 5,36. Encontrado: C, 65,93; H, 8,81; N, 4,84.
Ejemplo 490 Ácido trans,trans-2-(2-etilbutil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85 (6H, m), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,13-1,41 (13H, m), 1,43-1,72 (6H, m), 2,96 (1H, m ancho), 3,12-3,52 (6H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,36 (2H, m), 3,99 (1H, m ancho), 3,93 (2H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 489 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{44}N_{2}O_{5} \cdot 0,45 CF_{3}CO_{2}H: C, 64,28; H, 8,30; N, 5,19. Encontrado: C, 64,16; H, 8,38; N, 5,08.
Ejemplo 491 Ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-isobutil-N-(butanosulfonilamino))etil)pirrolidino-3-carboxilico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,74 (d, 3H, J = 7), 0,83 (d, 3H, J = 7), 0,94 (t, 3H, J = 7), 1,44 (hex, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,91 (d, 2H, J = 8), 3,04 (dd, 2H, J = 8,10), 3,1-3,6 (m, 5H), 3,78 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8), 6,89 (dd, 1H, J = 2, 8), 7,01 (d, 1H, J = 2), 7,22 (t, 1H, J = 9), 7,39 (m, 2H). EM (ESI) m/e 579 (M+H)^{+}.
Ejemplo 492 Ácido trans,trans-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propil-N-[4-etilpirimidin-2-il]amino)etil]pirrolidino-3-carboxílico
La 1-dimetilamino-1-penten-3-ona, preparada mediante el método descrito en Syn. Comm. 12 (1), 35 (1982), fue convertida en 2-amino-4-etilpirimidina con guanidina mediante el método de Chem. Ber. 97, 3397 (1964). Esta sustancia fue convertida en 2-bromo-4-etil-pirimidina con NaNO_{2} y HBr, utilizando el método de Helv. Chim. Acta 75, 1629 (1992). Esta bromopirimidina se hizo reaccionar con 2-(4-metoxfenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(N-propilamino)propil]-pirrolidino-3-carboxilato de etilo, preparado utilizando los procedimientos del Ejemplo 61B, utilizando el procedimiento del Ejemplo 41B, para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (sextete, J = 7 Hz, 2H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,45 (c, J = 7 Hz, 2H), 2,80-2,97 (m, 3H), 3,40-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,25 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4 Hz, 1H).
Ejemplo 493 Ácido trans,trans-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-1-((N-butil-N-(3,4-dimetilfenil)aminocarbonil)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 8,6, 9,7 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,43-3,61 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H). EM (C.I.) m/e 559 (MH+). Análisis calculado para C_{33}H_{38}N_{2}O_{6} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 70,27; H, 6,90; N, 4,97. Encontrado: C, 70,24; H, 6,62; N, 4,58.
Ejemplo 494 Ácido trans,trans-2-(3-metilpent-3-en-1-il)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,22-1,40 (5H, m), 1,44-1,61 (8H, m), 1,82 (1H, m ancho), 2,02 (2H, m), 3,05-3,30 (4H, m), 3,3,8 (1H, m), 3,55 (1H, m ancho), 3,85 (2H, m), 4,12 (1H, d ancho, J = 15 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6 Hz, 12 Hz), 5,93 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 487 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{42}N_{2}O_{5} \cdot 0,7 CF_{3}CO_{2}H : C. 62,34; H, 7,60; N. 4,95. Encontrado: C, 62,49; H, 7,43; N, 4,73.
Ejemplo 495 Ácido 1-(N-fenilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 495A
N-Fenilbromoacetamida
A una solución agitada de anilina (7,40 mmoles) en cloruro de metileno (25 mL) a -50ºC se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (1,58 mL, 8,14 mmoles, 1,1 eq) y bromuro de bromoacetilo (0,72 mL, 7,40 mmoles, 1 eq) de manera que la temperatura no excediera de -40ºC. Al completar la adición, se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, la mezcla se diluyó con éter (70 mL) y se vertió en una solución 1 N de bisulfato de sodio. Se separaron las fases, y la capa superior se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó hasta la mitad de su volumen, momento en el cual el producto cristalizó. Los cristales se eliminaron mediante filtración a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 495B
Ácido 1-(N-fenilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y el compuesto resultante del Ejemplo 495A, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,8 (s ancho, 1H), 7,49 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38 (4H, m), 7,11 (1H, tt, J = 8 y 2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 5,99 (1H, d, J = 2 Hz), 5,98 (1H, d, J = 2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J = 6, 5 y 3 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 10 y 3 Hz), 3,41 (1H, d, J = 16 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 11 y 9 Hz), 3,01 (1H, t, J = 10 Hz), 2,93 (1H, d, J = 16 Hz). EM (DCI, NH_{3}) m/e 475 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{26}N_{2}O_{6} \cdot 1 H_{2}O: C, 65,85, H, 5,73, N 5,69, Encontrado: C, 65,95, H, 5,52, N, 5,38.
Ejemplo 496 Ácido trans,trans-1-(N-(2,3-dimetilfenil)aminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílic
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 11 se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,68 (1H, s ancho), 7,64 (d, J = 8 Hz), 7,38, (2H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8 Hz), 6,97, (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8 y 3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8 Hz), 5,97 (1H, d, J = 2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 2 Hz), 3,95 (1H, d, J = 10 Hz), 3,80 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J = 6, 5 y 3 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 10 y 3 Hz), 3,44 (1H, d, J = 16 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 11 y 9 Hz), 3,06 (1H, t, J = 10 Hz), 2,96 (1H, d, J = 16 Hz), 2,31 (3H, s), 2,16 (3H, s). EM (DCI, NH_{3}) m/e 503 ((M+H)^{+}). Análisis calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 68,09, H, 6,11, N, 5,48. Encontrado: C, 68,13, H, 5,91, N, 5,29.
Ejemplo 497 Ácido trans,trans-1-(N-(2,4-dimetilfenil)aminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (1H, s ancho), 7,78 (d, J = 8 Hz), 7,33, (2H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, m), 6,95, (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8 y 3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 5,97 (1H, d, J = 2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 2 Hz), 3,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (1H, ddd, J = 6, 5 y 3 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 10 y 3 Hz), 3,42 (1H, d, J = 16 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 11 y 9 Hz), 3,04 (1H, t, J = 10 Hz), 2,95 (1H, d, J = 16 Hz), 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s). EM (DCI, NH_{3}) m/e 503 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 67,50, H, 6,15, N 5,43. Encontrado: C, 67,42; H, 5,95; N, 5,13.
Ejemplo 498 Ácido trans,trans-1-(N-(2,5-dimetilfenil)aminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (1H, s ancho), 7,79 (1H, s ancho), 7,38, (2H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, H = 8 Hz), 6,95, (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8 y 3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 5,97 (2H, s), 3,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J = 6, 5 y 3 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 10 y 3 Hz), 3,42 (1H, d, J = 16 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 11 y 9 Hz), 3,04 (1H, t, J = 10 Hz), 2,95 (1H, d, J = 16 Hz), 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s). EM (DCI, NH_{3}) m/e 503 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 68,09; H, 6,11; N, 5,48. Encontrado: C, 67,72; H, 5,89; N, 5,25.
Ejemplo 499 Ácido trans,trans-1-(N-(3,4-dimetilfenil) aminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,73 (1H, s ancho), 7,38 (2H, d ancho, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3 Hz), 7,20 (1H, s ancho), 7,08, (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, s ancho), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, s ancho), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 5,99 (1H, d, J = 3 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3 Hz), 3,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,78 (3H, s), 3,70 (1H, ddd, J = 6, 5 y 3 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 10 y 3 Hz), 3,42 (1H, d, J = 16 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 11 y 9 Hz), 3,04 (1H, t, J = 10 Hz), 2,95 (1H, d, J = 16 Hz), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s). EM (DCI, NH_{3}) m/e 503 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,75 H_{2}0: C, 67,50; H, 6,15; N 5,43. Encontrado: C, 67,24; H, 5,94; N, 5,20.
Ejemplo 500 Ácido trans,trans-1-(N-(3,5-dimetilfenil)aminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (1H, s ancho), 7,35, (2H, d, H = 8 Hz), 7,10 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2 Hz), 6,80, (1H, d, J = 8 Hz), 6,76 (1H, s ancho), 5,99 (1H, d, J = 3 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3 Hz), 3,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (1H, ddd, J = 6, 5 y 3 Hz), 3,40 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 11 y 9 Hz), 2,98 (1H, t, J = 10 Hz), 2,88 (1H, d, J = 16 Hz), 2,3 (6H, s). EM (DCI, NH_{3}) m/e 503 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{6} \cdot 0,5 H_{2}0: C, 68,09; H, 6,11; N 5,48. Encontrado: C, 67,93; N, 6,01; N, 5,19.
Ejemplo 501 Preparación alternativa de Sal Hidrocloruro de ácido (+)-trans,trans-1-(N,N-di-n-butilaminocarbonilmetil)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 501A
N,N-Dibutilbromoacetamida
A una solución de bromuro de bromoacetilo (72,3 mL, 830 mmoles) en tolueno (500 mL) enfriada a 0ºC se añadió una solución de dibutilamina (280,0 mL, 1,66 moles) en tolueno (220 mL) a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se introdujo lentamente una solución de H_{3}PO_{4} acuoso al 2,5% (500 mL), y la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente con agitación vigorosa. La solución ácido fosfórico al 2,5% en peso. Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con agua (500 mL) y se concentró para proporcionar la bromoacetamida en forma de una solución en tolueno.
Ejemplo 501B
5-(2-Nitrovinil)-1,3-benzodioxol
A piperonal (15,55 kg, 103,5 moles) bajo agitación mecánica y en nitrógeno se añadieron acetato de amonio (13,4 kg, 173,8 moles), ácido acético (45,2 kg), y nitrometano (18,4 kg, 301,4 moles) sucesivamente. La mezcla se calentó a 70ºC. Al cabo de aproximadamente 30 minutos, el producto de color amarillo comenzó a cristalizar. La temperatura de reacción se subió a 80ºC y se agitó durante aproximadamente 10 horas hasta que quedó el mínimo piperonal. La mezcla de reacción algo espesa se enfrió a 10ºC y se filtró. El precipitado se lavó con ácido acético (2 x 8 kg) y después con agua (2 x 90 kg). El producto se secó purgando con nitrógeno y después en un horno de vacío a 50ºC durante 2 días para proporcionar 15,94 kg (80%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo brillante.
Ejemplo 501C
Acetato de 4-metoxibenzoilo
A 1-amilato de potasio (25% en peso, 50,8 kg, 99,26 moles) en tolueno (15,2 kg) enfriado a 5ºC bajo agitación mecánica y en nitrógeno se añadió una mezcla de 4-metoxiacetofenona (6,755 kg, 44,98 moles) y carbonato de dietilo (6,40 kg, 54,18 moles) en tolueno a lo largo de 1 hora manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 8 horas hasta que no se detectó 4-metoxiacetofenona mediante HPLC. La mezcla se enfrió a 20ºC y se sofocó añadiéndola a una mezcla de ácido acético (8 kg) y agua (90 kg) a lo largo de 30 minutos mientras se mantenía la temperatura a <20ºC. Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 5% (41 kg) y se concentró hasta 14,65 kg. La temperatura se mantiene por debajo de 50ºC durante la destilación. El concentrado de producto de color amarillo se analizó mediante HPLC frente a un patrón externo y se encontró que el rendimiento era de 9,40 kg (94%).
Ejemplo 501D
2-(4-Metoxibenzoil)-4-nitrometil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)butirato de etilo
Al compuesto resultante del Ejemplo 501B (7,5 kg, 37,9 moles) suspendido en THF (56 kg) con agitación mecánica en nitrógeno se añadió el compuesto resultante del Ejemplo C (8,4 kg, 37,9 moles). La mezcla se enfrió a 17ºC, se añadió etóxido de sodio (6,4 g, 0,095 moles), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Al cabo de aproximadamente 15 minutos, el nitroestireno estaba completamente disuelto. Se añadió etóxido de sodio (6,4 g, 0,095 moles), y la mezcla se agitó a 25ºC hasta que la HPLC mostró que quedaba un área de menos del 1% del cetoéster. La reacción se concentró hasta 32,2 kg que mediante análisis HPLC se determinó que era de \sim14,9 kg (95%).
Ejemplo 501E
cis,cis-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Se cargó níquel Raney (20,0 g), del que había sido decantada el agua, en un hidrogenador agitado equipado con un termopar. Se añadieron sucesivamente THF (20 mL), el compuesto bruto resultante del Ejemplo 501D (40,82 g, 0,0482 moles), y ácido acético (2,75 mL, 0,0482 moles). La mezcla se colocó en atmósfera de hidrógeno a 4,08 atm hasta que la captación de hidrógeno se ralentizó espectacularmente. Se añadió TFA, y la mezcla se hidrogenó a 13,6 atm hasta que la HPLC no mostró imina residual y una área de nitrona de <2%. El catalizador se lavó con 100 mL de metanol. El producto filtrado se analizó mediante HPLC y se encontró que contenía 13,3 g (rendimiento del 75%) del compuesto de cis,cis-pirrolidina. El producto filtrado se concentró y se capturó con THF adicional (200 mL) para dar un volumen final de 100 mL. La mezcla se neutralizó con una solución 2 N de NaOH (50 mL), se diluyó con agua (200 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas de acetato de etilo casi incoloras combinadas se analizaron frente a un patrón externo mediante HPLC para que fueran 13,0 g (73%) del compuesto del
título.
Ejemplo 501F
trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxilato de etilo
La solución del compuesto resultante del Ejemplo 501E (38,1 g, 0,103 moles) se capturó con etanol (200 mL) hasta un volumen final de 100 mL y se añadió etóxido de sodio (3,40 g. 0,050 moles). La mezcla se calentó 75ºC. Cuando la HPLC mostró que quedaba <3% del isómero cis,cis, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. El producto es analizó mediante HPLC frente a un patrón externo y se encontró que contenía 34,4 g (rendimiento del 90%) del compuesto del título. La solución del compuesto bruto se concentró y el residuo se recogió en acetato de isopropilo (400 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 150 mL) y después se extrajo con una solución de ácido fosfórico 0,25 M (2 x 400 mL). Las capas con fosfato combinadas se agitaron con acetato de etilo (200 mL) 30 y se neutralizaron a pH 7 con tricarbonato de sodio sólido (21 g). La capa orgánica se separó y se encontró que contenía 32,9 g (87%) del compuesto del título.
Ejemplo 501G
(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il) pirrolidino-3-carboxilato de etilo, Sal (S)-(+) mandelato
La solución resultante del Ejemplo 501F se capturó con acetonitrilo (100 mL) para dar un volumen final de 50 mL. Se añadió ácido (S)-(+)-mandélico (2,06 g, 0,0136 mmoles) y se dejó que se disolviera. La mezcla se sembró con el producto y se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agitó durante 5 horas. El producto se filtró y se secaron en un horno de vacío purgando con nitrógeno durante 1 día a 50ºC para dar 5,65 g (40%) del compuesto del título. La pureza del producto se puede determinar mediante HPLC quiral utilizando Chiralpak AS, elución isocrática con 95:5:0,05 hexano-etanol-dietilamina; flujo - 1 mL/min.; detección UV a 227 nm. Tiempos de retención: enantiómero (+): 15,5 mm.; enantiómero (-): 21,0 mm.
Ejemplo 501H
Ácido (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto resultante del Ejemplo 501G (20,0 g, 0,0383 moles) se suspendió en acetato de etilo (150 mL) y una solución de bicarbonato de sodio al 5% (150 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta que se disolvió la sal y cesó la evolución de dióxido de carbono. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se capturó con acetonitrilo (200 mL) hasta un volumen final de 100 mL y se enfrió a 10ºC. Se añadieron diisopropiletilamina (11,8 mL, 0,0574 moles) y el compuesto resultante del Ejemplo A (10,5 g, 0,0421 moles), y la mezcla se agitó durante 12 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y capturó con etanol (200 mL) hasta un volumen final de 100 mL. Se añadió una solución de hidróxido de sodio (40%, 20 mL, 0,200 moles), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas hasta que la HPLC mostró que no quedaba sustancia de partida. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 mL) y se lavó con hexanos (2 x 50 mL). La capa acuosa se lavó con hexano (2 x 20 mL). Una mezcla agitada de la capa acuosa y acetato de etilo (400 mL) se neutralizó a pH 5 con HCl concentrado (12 mL). La capa orgánica se separó y se encontró que contenía 18,3 g (rendimiento 94%) del compuesto del título.
Ejemplo 501I
Sal hidrocloruro de ácido (2R,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenill-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
A una solución del compuesto del Ejemplo 501 H en acetato de etilo a la temperatura ambiente en un recipiente agitado mecánicamente equipado con un termopar, se añadieron 39,4 mL de HCl 1 N en etanol (0,0394 moles). La solución resultante se filtró para eliminar la materia foránea, se concentró a vacío, y se capturó con acetato de etilo (400 mL). La solución se sembró repetidamente, según se eliminaba el disolvente, hasta que se inició la cristalización. La mezcla se concentró hasta un volumen de 100 mL, y el producto se filtró y se lavó con acetato de etilo (25 mL). El sólido de color blanco resultante se secó en un horno de vacío purgando con nitrógeno 50ºC para proporcionar 17,6 g (90%) del compuesto del título.
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Ejemplo 502 Ácido trans,trans-2-(2-metilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 502A
(+)-3-metilhexanoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% (2,26 g, 57 mmoles) en 10 mL de hexanos y 100 mL de éter dietílico se añadió fosfonoacetato de trietilo (10,3 mL, 52 mmoles). Una vez que cesó la evolución de gas, se añadió 2-pentanona (6,0 mL, 64 mmoles). Al cabo de 3 horas a la temperatura ambiente, la reacción se sofocó con agua, y se repartió en éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 mL de etanol y se añadió paladio sobre carbono al 10% (6,0 g). El recipiente se presurizó a 4 atmósferas de hidrógeno, y se sacudió a la temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 3,0 g del compuesto del título.
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Ejemplo 502B
(\pm)-5-metil-3-oxooctanoato de etilo
A una solución de 3-metilhexanoato de etilo en 150 mL de etanol se añadió hidróxido de sodio (2,3 g, 57,6 mmoles). Al cabo de 48 horas a la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en 150 mL de agua. La solución se lavó con éter, después se aciduló con ácido clorhídrico concentrado y se lavó con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 2,7 g del ácido correspondiente a partir del cual se prepararon 3,9 g del compuesto del título mediante el método de Bram y Vilkas, Bull. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).
Ejemplo 502C
Ácido trans,trans-2-(2-metilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y sustituyendo 5-metil-3-oxooctanoato de etilo por (4-metoxibenzoil)acetato de etilo se proporcionó el compuesto del título, que fue aislado mediante liofilización en TFA/CH_{3}CN acuoso diluido. Obsérvese que la multiplicidad de las señales del espectro de RMN refleja una mezcla 1:1 de diastereómeros en la cadena alquílica. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,8-1,0 (m, 12H), 1,2-1,4 (m, 7H), 1,45-1,6 (m, 6H), 1,6-1,74 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 5H), 3,67-3,78 (m, 1H), 3,8-3,91 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,93 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 3,9, 1,5 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 489 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{44}N_{2}O_{5} \cdot 1,0 TFA \cdot 0,5 H_{2}O: C, 58,91; H, 7,58; N, 4,58. Encontrado: C, 58,91; H, 7,58; N, 4,45
Ejemplo 503 Ácido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Se preparó 3,3-dimetilhexanoató de etilo utilizando el procedimiento general de Cahiez et al., Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990). Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502 y sustituyendo 3,3-dimetilhexanoato de etilo por 3-metilhexanoato de etilo se proporcionó el compuesto del título, que se aisló mediante liofilización en TFA/CH_{3}CN acuoso diluido. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,80-0,99 (m, 15H), 1,10-1,37 (m, 8H), 1,43-1,58 (m, 4H), 1,77-1,97 (m, 2H), 3,48-3,12 (m, 5H), 3,60-3,69 (m, 1H), 3,75-3,86 (m, 1H), 3,95-4,16 (m, 2H), 4,28-4,4 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,8 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 503 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{46}N_{2}O_{5} \cdot 1,05 TFA: C, 60,01; H, 7,62; N, 4,50. Encontrado: C, 60,21; H, 7,37; N, 4,33.
Ejemplo 504 Ácido trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxo-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 504A
5-(1,3-dioxolil)-3-oxopentanoato de etilo
El compuesto del título fue sintetizado a partir acetoacetato de etilo y 2-bromometil-1,3-dioxano, según el procedimiento de Huckin y Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971). Se pesó hidruro de sodio 4,97 d (0,124 moles), en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral, en un matraz de 250 mL, en el que se añadieron directamente 80 ml de tetrahidrofurano. El matraz se taponó con un tapón de diafragma, se limpió con un chorro de nitrógeno, y se enfrió en un baño de hielo. A la suspensión agitada anterior se añadieron gota a gota 15,0 mL (0,118 moles) de acetoacetato de etilo. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min. adicionales. A la mezcla anterior se añadieron después 48,4 mL (0,121 moles) de n-butil litio, una solución 2,50 M en hexano, en la modalidad gota a gota. La solución de color naranja resultante se agitó durante 10 min antes de añadir 13,5 mL (0,130 moles) de bromometil-1,3-dioxano en una porción. Se dejó que la mezcla de reacción se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante 120 min adicionales antes de sofocarla mediante la adición lenta de 9,8 ml (aprox. 0,12 moles) de ácido clorhídrico concentrado. Esta mezcla bifásica se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con 150 ml de éter etílico. La capa acuosa se extrajo cuidadosamente con éter etílico adicional. Los extractos etéricos se combinaron, se lavaron con 2 x 50 ml de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo oleoso de color pardo. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía instantánea de gel de sílice eluyendo con éter/hexano al 20% para dar 5,40 g (20%) de b-cetoester en forma de un aceite de color amarillo claro.
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Ejemplo 504B
Ácido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxo-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502 y sustituyendo 5-(1,3-dioxolil)-2-oxopentanoato de etilo por 3-metilhexanoato de etilo se proporcionó el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,52 (sextete, J = 7,9 Hz, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz, 2H), 3,30 (dd, J = 9,0 Hz, 18,0 Hz, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 3,6 Hz, 6,9 Hz, 1H), 3,83-3,88 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 4,8 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (c, J = 9,6 Hz, 2H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,87 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (APCI) (M+H)^{+} a m/e 505. Análisis calculado para C_{27}H_{40}N_{2}O_{7} \cdot 1,2 TFA: C, 55,05; H, 6,47; N, 4,37. Encontrado: C, 55,12; H, 6,44; N, 4,27.
Ejemplo 505 Ácido trans,trans-2-(2-(2-tetrahidro-2H-piran)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 505A
5-(2-Tetrahidro-2H-piran)-3-oxopentanoato de etilo
Utilizando el procedimiento de Huckin y Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971), se preparó el compuesto del título a partir de acetoacetato de etilo y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran en forma de un aceite de color amarillo claro.
Ejemplo 505B
Ácido trans,trans-2-(2-(2-tetrahidro-2H-piran)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502 y sustituyendo 5-(2-tetrahidro-2H-piran)-2-oxopentanoato de etilo por 3-metilhexanoato de metilo se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros: \delta 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 10H), 1,42-1,66 (m, 18H), 1,71 (m ancho, 2H), 1,85 (m ancho, 2H), 1,96-2,23 (m ancho, 4H), 3,10-3,29 (m, 8H), 3,29-3,52 (m, 6H), 3,54-3,81 (m, 6H), 4,01 (c, J = 9 Hz, 2H), 4,12-4,25 (m, 4H), 4,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 5,94 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,81 (s, 1H). EM (APCI) (M+H)^{+} a m/e 517. Análisis calculado para C_{29}H_{44}N_{2}O_{6} \cdot 1,4 TFA: C, 56,48; H, 6,77; N, 4,14. Encontrado: C, 56,46; H, 6,99; N, 3,83.
Ejemplo 506 Ácido trans,trans-2-(2,2,4-trimetil-3-pentenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 506A
3,3,5-Trimetil-4-hexenoato de metilo
A una suspensión de yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (20,5 g, 47 mmoles) en 200 mL de tetrahidrofurano se añadió n-butil litio (27 mL de una solución 1,6 M en hexano, 43 mmoles), y la solución se templó brevemente a 0ºC. Tras volver a enfriar, se añadió una solución de 3,3-dimetil-4-oxobutenoato de metilo (5,7 g, 40 mmoles), preparada según el procedimiento de Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986) en 10 mL de tetrahidrofurano, y la reacción se templó a 0ºC durante 30 min. La reacción se sofocó con ácido clorhídrico diluido, y se repartió con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para dar 2,1 g (30%) del compuesto del título.
Ejemplo 506B
Ácido trans,trans-2-(2,2,4-trimetil-3-pentenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502 y sustituyendo 3,3,5-trimetil-4-hexenoato de metilo por 3-metilhexanoato de etilo se proporcionó el compuesto del título, que fue aislado mediante liofilización a partir de TFA/CH_{3}CN acuoso diluido. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,24-1,37 (m, 4H), 1,46-1,59 (m, 4H), 1,61 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,04-2,11 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,67-3,82 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,37-4,47 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 515 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{46}N_{2}O_{5} \cdot 1,05 TFA: C, 60,77; H, 7,48; N, 4,42. Encontrado: C, 60,83; H, 7,20; N, 4,43.
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Ejemplo 507 Ácido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 507A
3,3-Dimetil-3-(1,3-dioxolan-2-il)propanoato de metilo
Se disolvió 3,3-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (10 g, 70 mmoles), preparado según el procedimiento de Hudlicky et al, Synth. Commun., 16 169 (1986), en 40 mL de benceno, seguido de la adición de etilenglicol (20 mL), y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,3 g). La reacción se sometió a reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante 1 hora. La reacción se vertió en 200 mL de éter, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 12,4 g (94%) del compuesto del título.
Ejemplo 507B
Ácido trans,trans-2-(2,2-Dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502 y sustituyendo 3,3-dimetil-3-(1,3-dioxolan-2-il)propanoato de metilo por 3-metilhexanoato de etilo se proporcionó el compuesto del título, que fue aislado mediante liofilización en TFA/CH_{3}CN acuoso diluido. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,82-1,00 (m, 12H), 1,24-1,40 (m, 4H), 1,43-1,64 (m, 5H), 1,76-1,84 (m, 1H), 2,93-3,00 (m, 1H), 3,15-3,47 (m, 6H), 3,60-3,70 (m, 3H), 3,74-3,95 (m, 5H), 4,48 (s, 1H), 5,94 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 533 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{44}N_{2}O_{7} \cdot 1,1 TFA \cdot 0,2 H_{2}O: C, 56,63; H. 6,93; N, 4,23. Encontrado: C, 56,60; H, 6,96; N, 4,25.
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Ejemplo 508 Ácido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxo-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[[N-4-heptil-N-(2-metil-3-fluorofenil)]amino-carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 508A
4-Heptanol
A una solución enfriada con hielo de 1,14 g (10,0 mmoles) de 4-heptanona en 20 mL de éter dietílico se añadieron 370 mg (10,0 mmoles) de LiAlH_{4}, en porciones para mantener el reflujo con éter al mínimo. Al cabo de 45 minutos, la reacción se sofocó mediante la adición sucesiva gota a gota de 0,4 mL de H_{2}O, 0,4 mL de NaOH (ac) al 15% (p/v), y 1,2 mL H_{2}O. Después de agitar durante otros 45 minutos, MgSO_{4} se añadió hasta que las sales fluyeron libremente, después la reacción se filtró. Las sales se lavaron con éter dietílico (3 x 5 mL), después el producto filtrado y los lavados se concentraron hasta un aceite incoloro. Rendimiento 1,16 g (100%).
Ejemplo 508B
4-Metanosulfoniloxiheptano
A una solución enfriada con hielo de 834 mg (7,19 mmoles) de 4-heptanol en 35 mL de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 1,5 mL de trietilamina. A continuación, se añadieron 0,7 mL (9 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, gota a gota, a lo largo de 1 minuto. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se extrajo con H_{2}O (1 x 15 mL), NH_{4}OH al 5% (2 x 15 mL), HCl 1 M (2 x 15 mL), y salmuera (1 x 15 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un aceite. Rendimiento 1,31 g (94%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) d 0,96 (t, 6, J = 9), 1,43 (m, 4), 1,64 (m, 4), 3,00 (s, 3). 4,73 (quintete, 1 J = 5).
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Ejemplo 508C
4-Fluoro-3-metilanilina
A una solución de 20 g (129 mmoles) de 2-fluoro-5-nitrotolueno en 400 mL de etanol se añadieron 2 g de Pd-C al 10%. La mezcla se sacudió a 3,06 atm. de H_{2} hasta que cesó la captación de hidrógeno. El catalizador se separó mediante filtración y se lavó con etanol, después el producto filtrado y los lavados combinados se concentraron hasta 15,2 g (94%) de un aceite incoloro.
Ejemplo 508D
N-Heptil-4-fluoro-3-metilanilina
A una solución de 4,10 g (3,28 mmoles) de 4-fluoro-3-metilanilina en 30 mL de acetonitrilo se añadieron 7,64 g (3,93 mmoles) de 4-metanosulfoniloxiheptano, y 3,4 g (4,1 mmoles) de NaHCO_{3}(s). La mezcla se agitó a reflujo durante 24 horas, después se vertió en 150 mL de H_{2}O y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 mL). Las capas de éter combinadas se volvieron a extraer con salmuera (1 x 30 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite. Este se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos: acetato de etilo 97,5:2,5, para dar 2,56 g (35%) de un aceite de color amarillo claro.
Ejemplo 508E
N,N-(4-Heptil)-(4-fluoro-3-metil)fenilbromoacetamida
A una solución enfriada con hielo de 4,88 g (21,9 mmoles) de N-(4-heptil)-4-fluoro-3-metilanilina y 4,9 mL (61 mmoles) de piridina en 100 mL de tolueno se añadió una solución de 4,90 mL (56,2 mmoles) de bromuro de bromoacetilo en 7 mL de tolueno. La solución se agitó durante 24 horas, se templó gradualmente a 25ºC, después se extrajo con HCl 1 M (1 x 100 mL). La capa acuosa se volvió a extraer con éter dietílico (1 x 50 mL), después las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 50 mL), NaHCO_{3} saturado (ac) (2 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío hasta un aceite. Este se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 90:10 para dar 7,48 g (99%) de un aceite de color amarillo claro. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) d 0,94 (t, 6, J = 5), 1,33 (m, 4), 1,43 (m, 4), 2,30 (s, 1,5), 2,31 (s, 1,5), 3,54 (s, 2), 4,72 (quintete, 1, J = 5), 6,96-7,04 (m, 2), 7,07 (d, 1, J = 7).
Ejemplo 508F
Ácido trans,trans-2-(2-(1,3-Dioxol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[[N-4-heptil-N-(2-metil-3-fluorofenil)]aminocarbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo 5-(1,3-dioxolil)-2-oxopentanoato de etilo por 3-metilhexanoato de etilo y N,N-(4-heptil)-(4-fluoro-3-metil)fenilbromoacetamida por N,N-dibutilbromoacetamida se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,93 (t ancho, 6H), 1,23-1,47 (m, 8H), 1,67-2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,0 Hz) 1H), 3,52-3,67 (m ancho, 2H), 3,73 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81-4,02 (m, 6H), 4,13 (m ancho, 1H), 4,72 (quintete, J = 6,9 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 599. Análisis calculado para C_{33}H_{43}N_{2}O_{7}F \cdot 0,8 TFA: C, 60,24; H, 6,40; N, 4,06. Encontrado: C, 60,21; H, 6,14; N, 3,86.
Ejemplo 509 Ácido trans,trans-2-(2-(1,3-benzodioxol-2-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo 5-(1,3-dioxolil)-2-oxopentanoato de etilo por 3-metilhexanoato de etilo y 6-metoxipiperonal por piperonal se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,93 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (t. J = 7,8 Hz, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 8,4 Hz, 8,4 Hz, 2H), 3,30 (c, J = 9,6 Hz, 2H), 3,25-3,42 (m, 1H), 3,73 (c, J = 10,5 Hz, 1H), 3,78-3,94 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,96 (dd, J = 5,1 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 3,0 Hz, 6,3 Hz, 2H), 4,33 (m, 3H), 4,87 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 535. Análisis alculado para C_{28}H_{42}N_{2}O_{8} \cdot 1,05 TFA: C, 55,25; H, 6,63; N, 4,28. Encontrado: C, 55,39; H, 6,66; N, 4,26.
Ejemplo 510 Ácido trans,trans-2-((2-metoxifenoxi)-metil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo ácido o-metoxifenoxiacético por ácido 3-metilhexanoico, el compuesto anterior fue preparado en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,40-1,55 (m, 4H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,28-3,55 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,23-4,33 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82-6,95 (m, 5H), 7,03 (s, 1H). EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 541. Análisis calculado para C_{30}H_{40}N_{2}O_{7}: C, 66,65; H, 7,46; N, 5,18. Encontrado: C, 66,37; H, 7,61; N, 5,09.
Ejemplo 511 Ácido (2R,3R,4S)-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 511A
Ácido trans,trans-N-t-butoxicarbonil-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxílico
Se disolvió trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxilato de etilo (2,5 g, 6,9 mmoles), preparado según el Ejemplo 503, en 50 mL de cloruro de metileno y se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,5 g). Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 10% para dar el éster etílico del compuesto del título (2,8 g) en forma de un aceite incoloro. El éster se disolvió en 50 mL de etanol seguido de la adición de hidróxido de sodio (10 mL de una solución acuosa 5 M). Después de agitar durante 20 horas a la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en 150 mL de agua, y se aciduló con ácido fosfórico concentrado. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 X 50 mL), y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (2,4 g) en forma de una espuma de color blanco.
Ejemplo 511B
trans,trans-2-(2,2-Dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)aminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxilato de metilo: En forma de un solo enantiómero
El producto del Ejemplo 510A (1,97 g, 4,5 mmoles) se disolvió en 20 mL de THF y se enfrió a 0ºC, seguido de adición de DMF (0,017 mL, 5%), y cloruro de oxalilo (0,437 mL, 5,00 mmoles). Al cabo de 1 hora, el disolvente se eliminó a 0ºC en una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en 5 mL de benceno y se evaporo. En un matraz separado, se disolvió (S)-4-benzil-2-oxazolidinona (1,2 g, 6,8 mmoles) en 5 mL de THF seguido de la adición de n-butil litio (4,0 mL de una solución 1,6 M en hexanos) a 0ºC, y la suspensión se agitó durante 15 min. El cloruro de ácido se disolvió en 20 mL de THF y se enfrió a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de la suspensión de oxazolida de litio a través de una cánula. Al cabo de 30 min, la reacción se repartió entre éter y bicarbonato saturado. La fase orgánica se lavó con agua después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15%/hexanos para dar el diastereómero no deseado (1,17 g, 43%), la posterior elución con acetato de etilo al 20%/hexanos produjo el diastereómero deseado (1,04 g, 38%). El diastereómero deseado de la N-aciloxazolidinona (0,84 g, 1,42 mmoles) se disolvió en 2,5 mL de diclorometano, y se añadieron 2,5 mL de ácido trifluoroacético. Al cabo de 30 min, las sustancias volátiles se eliminaron en una corriente de nitrógeno, y el residuo se disolvió dos veces en 5 mL de tolueno y se evaporó a presión reducida. La sal de TFA se agitó con 4 mL de acetonitrilo seguido de la adición de diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,7 mmoles), y N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)bromoacetamida (589 mg, 1,7 mmoles) en forma de una solución en 2 mL de acetonitrilo. Al cabo de 21 horas, la reacción se calentó a 50ºC durante 3,5 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-30%/hexanos para dar 0,939 g de la amida en forma de un aceite incoloro. La amida anterior (200 mg, 0,26 mmoles) se disolvió en 2,0 mL de THF y 0,7 mL de agua. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio sólido (22 mg, 0,53 mmoles) a 0ºC, seguido de peróxido de hidrógeno al 30% (0,050 mL, 0,55 mmoles). Al cabo de 1 hora, la reacción se calentó a la temperatura ambiente. Al cabo de una hora adicional, la reacción se repartió entre acetato de etilo:hexanos 1:1 y agua, se añadieron 0,15 g de tiosulfato de sodio y la mezcla se mezcló cuidadosamente. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en 2 mL de éter, y 1 mL de metanol. Se añadió gota a gota una solución de (trimetilsilil)diazometano en hexanos hasta que permaneció el color amarillo. La reacción se sofocó mediante la adición de 2 gotas de ácido acético glacial, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre 10 g de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 15-20%/hexanos para dar 70 mg del compuesto del título en forma de un sólido cristalino (p.f. 137,5ºC).
Ejemplo 511C
(2R,3R,4S)-trans,trans-2-(2,2-Dimetilpentil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-l-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato
El producto del Ejemplo 510B (65mg, 0,10 mmoles) se disolvió en 1,0 mL de metanol y se añadió hidróxido de sodio (0,1 mL de una solución acuosa 5 M). Al cabo de 2 horas, la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 6 horas, la reacción se enfrió, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se aciduló con ácido fosfórico concentrado. La solución acuosa se lavó con cloroformo (3 X 5 mL), que después se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y evaporo a presión reducida. El compuesto del título se aisló mediante liofilización en TFA/CH_{3}CN acuoso diluido. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) d 0,78-0,95 (m, 15H), 1,04-1,46 (m, 12H), 1,76-2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,23-3,33 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 1H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,82-6,93 (m, 2H), 6,96-7,14 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 597 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{35}H_{49}N_{2}FO_{5} \cdot 0,05 H_{2}O \cdot 0,8 TFA: C, 63,81; H, 7,30; N, 4,07. Encontrado: C, 63,84; H, 7,18; N, 3,94. [\alpha]_{D}^{21} = +46º (c 2,7 g/L, CHCl_{3}).
Ejemplo 512 Ácido trans,trans-2-(2-(2-Oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 512A
Ácido 2-oxopirrolidin-1-ilpropiónico
A una solución agitada de 5,0 mL (40,5 mmoles) de 2-oxopirrolidin-1-ilpropionitrilo en 15 mL de dioxano se añadieron 8,1 mL de ácido clorhídrico, una solución acuosa 6,0 M. La mezcla resultante se sometió después a reflujo a 110ºC durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar después a la temperatura ambiente, se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos se combinaron y se lavaron con una solución saturada de salmuera una vez, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó a presión reducida para dar 1,60 g (25%) de ácido en forma de un aceite de color pardo.
Ejemplo 512B
5-(2-Oxopirrolidin-1-il)-3-oxopentanoato de etilo
El compuesto del título fue preparado a partir de ácido anterior adaptando el método de Brain y Vilkas, Bul. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).
Ejemplo 512C
Ácido trans,trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo 5-(2-oxopirrolidin-1-il)-3-oxopentanoato de etilo por 3-metilhexanoato de etilo se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,44-1,60 (m, 4H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,38 (td, J = 4,2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 2,47-2,61 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 3H), 3,52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,38 (s ancho, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 516. Análisis calculado para C_{28}H_{41}N_{3}O_{6} \cdot 1,4 TFA: C, 54,78; H, 6,33; N, 6,22. Encontrado: C, 54,69; H, 6,33; N, 6,14.
Ejemplo 513 Ácido trans,trans-2-(2-(1,3-dioxol-2-il)etil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo 5-(1,3-dioxolil)-2-oxopentanoato de etilo por 3-metilhexanoate de etilo, N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)bromoacetamida por N,N-dibutilbromoacetamida y 6-metoxipiperonal por piperonal se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,93 (t ancho, 6H), 1,23-1,47 (m, 8H), 1,67-2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,60-4,03 (m, 8H), 3,88 (s, 3H), 4,21 (s ancho, 1H), 4,72 (quintete, J = 6,6 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 629. Análisis calculado para C_{34}H_{45}N_{2}O_{8}F \cdot 1,0 TFA: C, 58,21; H 6,24; N, 3,77. Encontrado: C, 58,11; H, 6,11; N, 3,58.
Ejemplo 514 Ácido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo 5-metil-3-oxooctanoato de etilo por 3-metilhexanoato de etilo y 6-metoxipiperonal por piperonal se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,81 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,38 (m, 8H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,84-2,00 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 6,9 Hz, 10,0 Hz, 2H), 3,30-3,42 (m, 3H), 3,72 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,02 (c, J = 10,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,41 (m ancho, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 533. Análisis calculado para C_{30}H_{48}N_{2}O_{6} \cdot 0,9 TFA: C, 60,12; H, 7,76; N, 4,41. Encontrado: C, 60,18; H, 7,62; N, 4,33.
Ejemplo 515 Ácido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo 3,3-dimetilhexanoato de etilo por 3-metilhexanoato de etilo y 2,3-dihidro-benzofuran-5-carbaldehído por piperonal se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo mediante liofilización con CH_{3}CN/TFA/H_{2}O. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09-1,39 (m, 8H), 1,44-1,59 (m, 4H), 1,88 (dd, J = 15,0, 7,2 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,27-3,38 (m, 3H), 3,65-3,95 (m, 2H), 4,05 (c, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 4,55 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (s ancho, 1H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 501 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{48}N_{2}O_{4} \cdot 1,05 TFA: C, 62,14; H, 7,97; N, 4,51. Encontrado: C, 62,19; H, 8,00; N, 4,43.
Ejemplo 516 Ácido trans,trans-2-(2,2-dimetil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-4-(1-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo 3,3-dimetil-3-(1,3-dioxolan-2-il)propanoato de metilo por 3-metilhexanoato de etilo y 6-metoxipiperonal por piperonal se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo mediante liofilización con CH_{3}CN/TFA/H_{2}O. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,31 (sextete, J = 7,2 Hz, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,93 (dd, J = 15,9, 6,0 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,26-3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,75-3,86 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93-4,01 (m, 3H), 4,00-4,11 (m, 1H), 4,23 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,37-4,48 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 563 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{46}N_{2}O \cdot 0,9 TFA: C, 57,41; H, 7,11; N, 4,21; encontrado: C, 57,35; H, 6,86; N, 4,05.
Ejemplo 517 Ácido trans,trans-2-(2-(2-metoxifenil)-etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo ácido o-metoxifenilpropiónico por ácido 3-metilhexanoico, se preparó el compuesto anterior en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,27 (m, 4H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,72-1,89 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,55-2,77 (m, 2H), 2,94 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,05-330 (m, 6H), 3,59-3,82 (m, 3H), 3,73 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78-6,88 (m, 3H), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 539. Análisis calculado para C_{31}H_{42}N_{2}O_{6}: C, 69,12; H, 7,86; N, 5,20. Encontrado: C, 68,89; H, 7,70; N, 4,99.
Ejemplo 518 Ácido trans,trans-2-(2,2-dimetil-3-(E)-pentenil)-4-(1-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 518A
4-Metil-3-penten-2-ol
A una solución agitada de 3-metil-2-butenal (8,7 g, 103 mmoles) en 100 mL de tetrahidrofurano en N_{2} a 0ºC se añadió bromuro de metilmagnesio (38 mL de una solución 3,0 M en éter etílico, 114 mmoles) gota a gota. La mezcla resultante se dejó templando a la temperatura ambiente lentamente y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora después de lo cual se sofocó con 25 mL de NH_{4}Cl saturado. La mezcla bifásica resultante se repartió entre éter etílico y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 8,4 g (81%) de alcohol en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 518B
trans-3,3-Dimetil-4-pentenoato de etilo
Una mezcla de 4-metil-3-penten-2-ol (7,4 g, 74 mmoles), ortoacetato de trietilo (13,6 mL, 74 mmoles) y ácido propiónico (0,28 mL, 3,7 mmoles) se calentó a 150ºC durante 7 horas. El producto se destiló después a presión normal (200-220ºC) para dar 5,0 g del éster bruto en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 518C
Ácido trans,trans-2-(2,2-dimetil-3-(E)-pentenil)-4-(1-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, sustituyendo trans-3,3-dimetil-4-pentenoato de etilo por 3-metilhexanoato de etilo y 6-metoxipiperonal por piperonal se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo mediante liofilización en TFA/CH_{3}CN acuoso diluido. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,31 (sextete, J = 7,2 Hz, 4H), 1,52 (quintete, J = 7,2 Hz, 4H), 1,58 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,92 (dd, J = 15,0, 8,6 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,99 (c, J = 9 Hz, 2H), 4,11-4,30 (m, 3H), 5,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 15,6, 6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 531 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{46}N_{2}O_{6} \cdot 0,95 TFA: C, 59,95; H, 7,41; N, 4,38; encontrado: C, 60,00; H, 7,33; N, 4,35.
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Ejemplo 519 Ácido trans,trans-2-(3-(2-piridil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 519A
Ácido 3-(2-piridil)-propiónico
En un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una varilla agitadora se colocaron 3-(2-piridil)-propanol (1 g, 7,6 mmoles), agua (13 mL) y ácido sulfúrico concentrado (0,5 g, 5,1 mmoles). A esta solución agitada se añadió a lo largo de un período de 30 min. permanganato de potasio (1,8 g, 11,3 mmoles) mientras la temperatura de reacción se mantuvo a 50ºC. Una vez completada la adición, la mezcla se mantuvo a 50ºC hasta que el color de la mezcla de reacción viró a pardo, después se calentó a 80ºC durante 1 hora y se filtró. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad para producir cuantitativamente el ácido deseado (1,14 g) adecuado para la siguiente etapa sin purificación adicional. Para preparar un ácido puro, el residuo obtenido de este modo se hirvió en etanol (10 mL) en presencia de carbón (0,1 g) durante 5 min, se filtró y se enfrió para dar ácido 3-(2-piridil)-propiónico cristalino (0,88 g, 78%).
Ejemplo 519B
Ácido trans,trans-2-(3-(2-piridil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 502, el compuesto del título fue aislado mediante liofilización en TFA/CH_{3}CN acuoso diluido en forma de un sólido amorfo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 6,91 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 6,91 Hz, 1H), 6,82-6,66 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,29-4,18 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 20,1, 10,5 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 13,8, 9,6 Hz, 1H), 3,46-3,13 (m, 7H), 2,51 (s ancho, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,37-1,22 (m, 4H), 0,91 (t, J = 8,4 Hz, 6H). EM (DCI/NH_{3}) m/e 510 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{39}N_{3}O_{5} \cdot 1,75 TFA: C, 55,04; H, 5,79; N, 5,92. Encontrado: C, 55,08; H, 5,64; N, 5,81.
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Ejemplo 520 Ácido (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 520A
(2S,3R,4S)-Etil-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxilato-(S)-Mandelato
El aminoéster racémico del Ejemplo 512 (3,45 g, 8,98 mmoles) en 10 mL de acetato de etilo se trató con ácido (S)-(+)-mandélico (0,75 g, 4,93 mmoles). Tras la formación de la solución clara, se añadió gota a gota hexano lentamente agitando hasta que la solución se volvió ligeramente turbia. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Los cristales se recogieron después mediante filtración, se recristalizaron en acetato de etilo/hexano dos veces para dar un rendimiento de 800 mg (17%) de la sal pura.
Ejemplo 520B
(2S,3R,4S)-2-(2-(2-Oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
A una solución agitada del mandelato puro (150 mg, 0,28 mmoles) en CH_{3}CN se añadió N,N-dibutilbromoacetamida (84 mg, 0,34 mmoles) y diisopropiletilamina (98 \muL, 0,56 mmoles). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Después se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para dar 140 mg (rendimiento 90%) del compuesto del título.
Ejemplo 520C
Ácido (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 502, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo mediante liofilización con CH_{3}CN/TFA/H_{2}O. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 4H), 1,44-1,60 (m ,4H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,38 (td, J = 4,2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 2,47-2,61 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 3H), 3,52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,38 (s ancho, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 516. Análisis calculado para C_{28}H_{41}N_{3}O_{6} \cdot 0,85 TFA: C, 58,23; H, 6,89; N, 6,86. Encontrado: C, 58,37; H, 6,90; N, 6,84.
Ejemplo 521 Ácido (2S,3R,4S)-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N-4-heptil-N-(4-fluoro-3-metilfenil))aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 520, sustituyendo N,N-(4-heptil)-(4-fluoro-3-metil)fenil-bromoacetamida por N,N-dibutilbromoacetamida se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo mediante liofilización con CH_{3}CN/TFA/H_{2}O. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,85-0,98 (m, 6H), 1,22-1,55 (m, 8H), 2,04 (quintete, J = 7,9 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,25-3,61 (m, 5H), 3,66-3,77 (m, 1H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,92-4,03 (m, 1H), 4,69 (quintete, J = 6,8 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,93-7,13 (m, 3H); EM (DCI/NH_{3}) a m/e 610 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{34}H_{44}N_{3}O_{6}F_{1} \cdot 1,45 TFA: C, 57,18; H, 5,91; N, 5,42. Encontrado: C, 57,20; H, 5,62; N, 5,52.
Ejemplo 522 Ácido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 522A
Ácido 3-(1-pirazolil)-propiónico
En un matraz de fondo redondo de 10 mL equipado con un condensador y una varilla agitadora se colocó pirazol (0,50 g, 7,3 mmoles), ácido acrílico (0,50 mL, 7,3 mmoles) y trietilamina (3 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas. Después de eliminar la trietilamina, el aceite viscoso se secó a alto vacío durante 12 horas para producir cuantitativamente el ácido deseado (1,0 g) adecuado para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Ejemplo 522B
Ácido trans,trans-2-(2-(1-pirazolil)etil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 502, el compuesto del título fue aislado mediante liofilización en TFA/CH_{3}CN acuoso diluido en forma de un sólido amorfo RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,83-6,66 (m, 3H), 6,28 (t, J = 3 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,55-3,98 (m, 6H), 3,83-3,72 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,61-3,40 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,36-3,12 (m, 5H), 2,69-2,43 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 4H), 1,38-1,21 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 6H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 499 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{38}N_{4}O5 \cdot 0,75 TFA: C, 58,60; H, 6,69; N, 9,59. Encontrado: C, 58,53; H, 6,45; N, 9,67.
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Ejemplo 523 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)aminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 523A
N-Butil-N-(3-hidroxipropil)-amina
A una solución de 15,9 g (100 mmoles) de 3-N-(n-butil)aminopropionato de metilo en 150 mL de éter dietílico a 0ºC se añadieron 50 mL (0,35 mmoles) de LiAlH_{4} 1,0 M en éter dietílico, manteniendo el reflujo al mínimo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2,25 horas, después se sofocó mediante la adición secuencial gota a gota de 1,9 mL de H_{2}O, 1,9 mL de NaOH (ac) al 15% (p/v), y 5,7 mL H_{2}O. Después de agitar durante 30 min., las sales se filtraron y se lavaron con éter dietílico, después el producto filtrado se concentró hasta 11,3 g (86%) de un aceite de color amarillo claro.
Ejemplo 523B
N-Butil-N-(3-hidroxipropil)-cloroacetamida
A una solución enfriada con hielo de 1,31 g (10,0 mmoles) de N-butil-N-(3-hidroxipropil)amina en 20 mL de acetato de etilo se añadió una solución de 1,71 g (10,0 mmoles) de anhídrido cloroacético en 10 mL de acetato de etilo. La mezcla se agitó, y se templó gradualmente a la temperatura ambiente a lo largo de 18 horas. La reacción se extrajo con H_{2}O (1 x 50 mL), NaHCO_{3} saturado (ac) (2 x 50 mL), y salmuera 1 x 50 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un aceite. El producto se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 80:20 para dar 723 mg (35%) de un aceite de color amarillo claro.
Ejemplo 523C
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-hidroxipropil)aminocarbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1D, sustituyendo N-butil-N-(3-hidroxipropil)-cloroacetamida por N-propilbromoacetamida y añadiendo DMSO como co-disolvente, se proporcionó el compuesto del título, que fue aislado mediante liofilización en TFA/CH_{3}CN acuoso diluido. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,78-0,95 (m, 3H), 1,00-1,80 (m, 4H), 2,80-3,65 (m, 15H), 3,80 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,72-7,05 (m, 5H), 7,33-7,40 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 513 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{2}O_{7} \cdot 1,6 H_{2}O: C, 62,12; H, 7,30; N, 5,17. Encontrado: C, 62,04; H, 7,21; N, 4,88.
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Ejemplo 524 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-propil-N-propoxiamino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 524A
N-Boc-O-alilhidroxilamina
Se disolvió hidrato de hidrocloruro de O-alihidroxilamina (5,09) en THF (15 mL). La solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadieron diisopropiletilamina (8 mL) y dicarbonato de di-t-butilo (10,0 g). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, momento en el cual el baño se retiró y se dejó que la reacción se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El THF se eliminó a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (25 mL), y se lavó con agua (1 x 50 mL), con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 50 mL), ácido fosfórico 1 N (3 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite de color amarillo claro (6,5 g) que se utilizó sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 524B
N-Boc-N-propil-O-alilhidroxilamina
La N-Boc-O-alilhidroxilamina (6,5 g) del procedimiento anterior se disolvió en THF seco (25 mL) y la solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (1,5 g, dispersión al 60% en aceite) se añadió en porciones a lo largo de 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. a 0ºC. Se añadió gota a gota 1-yodopropano (3,8 mL) a la mezcla. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, después se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. El THF se eliminó a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (1 x 50 mL), con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 50 mL), ácido fosfórico 1 N (3 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite de color amarillo claro, que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos al 5% para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,0 g).
Ejemplo 524C
N-Boc-N-propil-N-propoxiamina
Se disolvió N-Boc-N-propil-O-alilhidroxilamina (6,0 g) en EtOAc (100 mL). Se añadió paladio sobre carbono (0,5 g) se añadió, y la mezcla se purgó con nitrógeno. El conducto de nitrógeno se cambió por un globo de hidrógeno, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. El catalizador se separó mediante filtración a través de un lecho de Celite y los disolventes se eliminaron a vacío para dar un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos al 5% para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,8 g).
Ejemplo 524D
Hidrocloruro de N-propil-N-propoxiamina
Se disolvió N-Boc-N-propil-N-propoxiamina (5,8 g) en HCl/dioxano 4 N (10 mL) y se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido de color amarillo resultante (2,1 g) se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico.
Ejemplo 524E
N-Propil-N-propoxi-bromoacetamida
Se disolvió hidrocloruro de N-propil-N-propoxiamina (0,30 g) en acetonitrilo y se enfrió a -20ºC. Se añadió piridina (0,2 mL). Se añadió bromuro de bromoacetilo (0,15 g) gota a gota a lo largo de 5 min. La solución se agitó a -20ºC durante 30 min. El baño se retiró y la solución se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (1 x 25 mL), ácido fosfórico 1 N (3 x 25 mL), y salmuera (1 x 25 mL). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite de color naranja oscuro (0,35 g). El producto es una mezcla de cloro y bromoacetamidas a una proporción de \sim3:1.
Ejemplo 524F
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-propil-N-propoxiamino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Preparado según el procedimiento del Ejemplo 523C, empleando N-propil-N-propoxi-bromoacetamida y 2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-3-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Vydac mC18) eluyendo con un gradiente 10-70% de CH_{3}CN en TFA al 0,1%. La fracción apropiada se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,87 (m, 6H, J = 8 Hz), 1,49 (m, 2H, J = 8 Hz), 1,61 (m, 2H, J = 8 Hz), 3,55 (m, 6H), 3,80 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,13 (d, 2H, J = 17 Hz), 5,96 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,90 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 9 Hz). EM (DCI/NH_{3}) m/e 499 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O_{7}. 1,20 TFA: C, 55,57; H, 5,58; N, 4,41. Encontrado: C, 55,59; H, 5,58; N, 4,55.
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Ejemplo 525 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(2-aminoetil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 525A
N-butil-N-(2-hidroxietilamina)
En un tubo de vidrio de paredes gruesas se condensaron 5 ml (100 mmoles) de óxido de etileno a -78ºC. A esto se añadieron 12,5 ml (120 mmoles) de butilamina y el tubo se selló. Se dejó que la solución resultante se calentara en un baño de aceite a 50ºC durante 18 horas. Los agentes que no reaccionaban se eliminaron mediante evaporación para dar el compuesto del título.
Ejemplo 525B
Ácido N-Butil-N-(2-azidoetil)-cloroacetamida
A 500 mg de N-butil,N-2-hidroxietilamina se añadieron 2 mL de cloruro de tionilo, gota a gota. Una vez hubo cesado la reacción inicial, la reacción se agitó durante 10 min., después se concentró hasta un aceite. Se añadió éter dietílico y se evaporó para ayudar en la eliminación del cloruro de tionilo. El residuo se recogió en 10 mL de DMF, y se añadieron 1,0 g (16 mmoles) de azida de sodio. La reacción se agitó a 75ºC durante 2 horas, después se vertió en 50 mL de NaHCO_{3} (ac.) 0,6 M y se extrajo con éter dietílico (3 x 15 mL). Las capas de éter combinadas se volvieron a extraer con salmuera (1 x 15 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, y se filtraron. A la solución etérica se añadieron 850 mg (4,97 mmoles) de anhídrido cloroacético. La reacción se agitó durante 10 min., después se concentró hasta un aceite. Este se recogió en 10 mL de NaHCO_{3} (ac.) saturado y se extrajo con éter dietílico (3 x 5 mL). Las capas etéricas combinadas se volvieron a extraer con salmuera (1 x 5 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite. Este se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos al 30%, para dar 161 mg (17%) de un aceite.
Ejemplo 525C
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(2-aminoetil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Según el procedimiento del Ejemplo 523C, se acopló N-butil-N-(2-azidoetil)-cloroacetamida con 2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, utilizando EtOAc al 40% en hexanos para eluir. El producto se disolvió en una solución de etanol y hidróxido de sodio acuoso 2,5 N y se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter; la capa acuosa se aciduló a pH 4 con H_{3}PO_{4} 1 N y se extrajo con EtOAc. El último extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. A 100 mg (0,10 mmoles) de la azida se añadieron 1 mL de HCl 1 M (ac.), 0,5 mL de dioxano, y 5 mg de Pd-C al 10%. La suspensión se agitó a 1 atm de H_{2} durante 5 horas, después se filtró y se concentró hasta un sólido de color blanco. El producto se purificó vía HPLC, eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN de 0 a 70 en TFA acuoso al 0,1% para dar el compuesto del título en forma de su sal de TFA. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, rotámero), 1,23 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 5,05 (d ancho, J = 10,7 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,56 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 498 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{35}N_{3}O_{6} \cdot 3,15 TFA: C, 46,68. H, 4,49. N, 4,90. Encontrado: C, 46,61; H, 4,73; N, 4,79.
Ejemplo 526 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-aminopropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
A una solución enfriada con hielo del compuesto del Ejemplo 523C (100 mg, 0,19 mmoles) en 1 mL de diclorometano se añadieron l7 mL de cloruro de metanosulfonilo, y 39 mL de trietilamina. La mezcla se agitó durante 20 min., después se diluyó con 1,5 mL de diclorometano y se extrajo una vez con 5 mL de agua a los que se había añadido 1 gota de H_{3}PO_{4} al 85%, después hidróxido de amonio al 5% (1 x 2,5 mL), y salmuera (1 x 2,5 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un aceite. A una solución de 81 mg (0,13 mmoles) del mesilato en 1 mL de DMF se añadieron 65 mg (10 mmoles) de azida de sodio. La mezcla se agitó durante 1 hora a 50ºC, después se vertió en 10 mL de agua y se extrajo con éter dietílico (3 x 5 mL). Las capas etéricas combinadas se volvieron a extraer con salmuera (1 x 5 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite. Este se purificó vía cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 60:40 para dar 57 mg de un aceite incoloro. El producto se disolvió en una solución de etanol e hidróxido de sodio acuoso 2,5 N y se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter; la capa acuosa se aciduló a pH 4 con H_{3}PO_{4} 1 N y se extrajo con EtOAc. Los últimos extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. A esta azida se añadieron 1 mL de HCl (ac.) 1 M, 0,5 mL de dioxano, y 5 mg de Pd-C al 10%. La suspensión se agitó a 1 atm. de H_{2} durante 5 horas, después se filtró y se concentro hasta un sólido de color blanco. El producto se purificó vía HPLC, eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN de 0 a 70 en TFA acuoso al 0,1% para dar el compuesto del título en forma de su sal de TFA. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,85 (c aparente, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,85-4,80 (m ancho, 3H), 6,03 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,85 (m, 1H); EM (DCI/NH_{3}) (M+H)^{+} a m/e 512. Análisis calculado para C_{28}H_{37}N_{3}O_{6} \cdot 3,0 TFA: C, 47,84. H, 4,72. N, 4,92. Encontrado: C, 47,86; H, 4,75; N, 4,97.
Ejemplo 527 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-dimetilaminopropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 527A
N-butil-N-(3-bromopropil)bromoacetamida
A 1,50 g (11,4 mmoles) de N-butil-N-(3-hidroxi)propilamina se añadieron 3 mL de HBr (ac.) al 48% y 1,5 mL de H_{2}SO_{4} conc.. La reacción se agitó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas. La mezcla se vertió sobre 50 mL de hielo, y la solución se trató con 50 mL de NaOH (ac.) 2 M. La solución alcalina se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL), después las capas de acetato de etilo combinadas se volvieron a extraer con salmuera (1 x 25 mL), se secaron, y se filtraron. A la solución de acetato de etilo enfriada con hielo se añadieron 3 mL de trietilamina, después 1,5 mL de bromuro de bromoacetilo en forma de una solución en 3,5 mL de acetato de etilo. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min., después se extrajo con HCl (ac.) 1 M (2 x 25 mL) NaHCO_{3} (ac.) saturado (1 x 25 mL) y salmuera (1 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un aceite. Este se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para dar 1,47 g de un aceite incoloro.
Ejemplo 527B
trans,trans-2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-bromopropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Según el procedimiento del Ejemplo 523C, se acopló N-butil-N-(3-bromopropil-bromoacetamida con 2-(4-Metoxifenil)4-(1,3-benzodioxol-5-il)pirrolidino-3-carboxilato de etilo. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre sílice, utilizando EtOAc al 40% en hexanos para eluir.
Ejemplo 527C
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-dimetilaminopropil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
A 400 mg (0,663 mmoles) del compuesto del Ejemplo 527B en 4 mL de EtOH absoluto se añadieron 1,2 mL de Me_{2}NH 2,0 M en THF. La reacción se calentó a 50ºC durante 3h, después se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró, después se volvió a concentrar en CH_{3}CN para eliminar la mayor parte de la trimetilamina. El producto se purificó vía cromatografía de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 sobre aproximadamente 20 mL de gel de sílice para dar el éster etílico. El producto se disolvió en una solución de etanol e hidróxido de sodio acuoso 2,5 N y se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter; la capa acuosa se aciduló a pH 4 con H_{3}PO_{4} 1 N, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa. RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) y 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,07 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,53 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 540 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{41}N_{3}O_{6} \cdot 2,95 TFA: C, 49,22. H, 5,06. N. 4,80. Encontrado: C, 49,16; H, 5,11; N, 4,62.
Ejemplo 528 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-trimetilamoniopropil)amino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Preparado según los procedimientos del Ejemplo 527C, sustituyendo Me_{3}N acuoso por Me_{2}NH. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,91 (m, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,13 (s, 9H), 3,18 (s, rotámero), 3,20 (m, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,03 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,62 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 554 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{44}N_{3}O_{6} \cdot 0,1 H_{2}O \cdot 1,65 TFA: C, 47,25. H, 4,96. N, 4,32. Encontrado: C, 47,25; H, 4,74; N, 4,75.
Ejemplo 529 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-aminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 529A
N-Butil-N-(4-hidroxibutil)-amina
Una solución de 8,1 g (110 mmoles) de n-butilamina y 8,6 g de butirolactona en 50 ml tolueno se dejó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 50 horas. Los disolventes volátiles se eliminaron a vacío. A una solución de 3,18 g (20 mmoles) de la N-butil-4-hidroxibutiramida resultante en 50 ml de tolueno se añadieron 120 ml (120 mmoles) de DIBAL (25% en peso). La solución se calentó agitando a 70ºC durante 18 horas. Después de enfriar a 0ºC, la reacción se sofocó con metanol (se utilizó 1/3 de la cantidad de la solución de DIBAL) seguido de la adición de una solución saturada de sal de Rochelle. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc; los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Ejemplo 529B
N-Butil-N-(4-hidroxibutil)-cloroacetamida
Se añadió piridina (2 ml) a una solución enfriada con hielo de 0,58 g (4 mmoles) de N-butil-N-(4-hidroxibutil)-amina en 10 ml de EtOAc. A esta solución se añadieron 0,769 g (4,5 mmoles) de anhídrido cloroacético se añadió en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 5 horas a 0ºC, y después se dejó que se templara a la temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna.
Ejemplo 529C
trans,trans-2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-hidroxibutil)amino)carbonilmetil]-pirrotidine-3-carboxilato de etilo
Según el procedimiento del Ejemplo 523C, se acopló N-butil-N-(4-hidroxibutil-cloroacetamida con 2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice.
Ejemplo 529D
trans,trans-2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-bromobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxilato de metilo
A la solución de 0,180 g (0,33 mmoles) del compuesto del Ejemplo 529C en 2 ml DMF se añadieron 0,086 g (1 mmol) de bromuro de litio y 0,120 ml (0,66 mmoles) de PBr_{3}. La mezcla de reacción se dejó agitando a 0ºC durante 2 horas y se templó lentamente a la temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna.
Ejemplo 529E
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-aminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
A una solución de 0,135 g (0,21 mmoles) del compuesto del Ejemplo 529D en 2 ml DMF se añadieron 0,1 g de azida de sodio. La reacción se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. Tras la adición de agua, el producto se extrajo en EtOAc. El producto bruto (117 mg) se disolvió en 10 ml etanol en nitrógeno atmósfera. A esto se añadieron 45 mg de catalizador de Pd/C al 10%, el nitrógeno del matraz de reacción se evacuó y se limpió con un chorro de hidrógeno colocando un globo cargado con hidrógeno. La reacción se dejó agitando durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno, y se elaboró mediante filtración a través de un lecho de Celite. El producto se disolvió en una solución de etanol y hidróxido de sodio acuoso 2,5 N y se agitó durante 8 horas a la temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter, la capa acuosa se aciduló a pH 4 con H_{3}PO_{4} 1 N, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,65 (m, 6H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,00-4,10 (m, 14H), 5,50 (d, J = 3 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 526 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{29}H_{39}N_{3}O_{6} \cdot 2,2 TFA: C, 51,75; H, 5,35: N, 5,41. Encontrado: C, 51,75; H, 5,31; N, 5,30.
Ejemplo 530 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto del Ejemplo 529D, empleando los procedimientos del Ejemplo 527C. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,90 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1,1-1,75 (m, 8H), 2,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,0-4,25 (m, 16H), 5,97 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,49-7,56 (m, 2H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 554 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{31}H_{43}N_{3}O_{6} \cdot 2,1 TFA: C, 53,31; H, 5,73; N, 5,30. Encontrado: C, 53,50; H, 5,38; N, 5,34.
Ejemplo 531 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-piridil)amino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 531A
N-butil-N-(3-piridil)-amina
A una solución de 941 mg (10 mmoles) de 3-aminopiridina y 0,9 mL de butiraldehído en 30 mL de CH_{3}OH se añadió 10 mL de ácido acético glacial. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, después la reacción se enfrió con un baño de hielo, y se añadieron 650 mg (10,3 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. El baño de hielo se retiró, y la reacción se agitó durante 4,5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 300 mL de NaOH (ac.) 0,67 M, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se volvieron a extraer con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite. El producto fue aislado vía cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos 3:1 para dar 1,18 g (79%) de un sólido incoloro.
Ejemplo 531B
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-piridil)amino)carbonilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 531A se hizo reaccionar según los procedimientos del Ejemplo 523, para dar el compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,80 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15-1,99 (m, 4H), 2,59 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,58 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 1, 4,7 Hz, 8,1H), 7,58 (m, 1H), 8,36 (s ancho, 1H), 8,54 (s ancho, 1H), 12,24 (s ancho, 1H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 532 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{33}N_{3}O_{6} \cdot 0,1 H_{3}PO_{4}: C, 66,55. H, 6,20. N, 7,76. Encontrado: C, 66,59; H, 6,06; N, 7,60.
Ejemplo 532 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-aminometilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 532A
N-butil-N-(3-hidroximetilfenil)-amina
A una solución de 3,69 g (30 mmoles) de alcohol 3-aminobencílico en 20 ml de DMSO se añadieron 3,78 g (45 mmoles) NaHCO_{3} sólido y 2,91 ml (27 mmoles) de 1-bromobutano. La reacción se dejó agitando a 50ºC durante 18 horas (durante la noche). La reacción se elaboró mediante la adición de 250 ml de agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera.
Ejemplo 532B
N-butil-N-(3-hidroximetilfenil)-bromoacetamida
A una solución de 3,42 g (19,2 mmoles) del compuesto del Ejemplo 532A en 20 ml tolueno, se añadieron 2,42 ml (30 mmoles) de piridina. La mezcla se enfrió a 0ºC; se añadieron 4,025 g (20,0 mmoles) de bromuro de bromoacetilo (diluido con 5 ml de tolueno) en la modalidad gota a gota. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 5 horas a 0ºC y después se dejó templando a la temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc; La capa orgánica se lavó con H_{3}PO_{4} 1 N, agua, y salmuera.
Ejemplo 532C
trans,trans-2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-clorometilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Según el procedimiento del Ejemplo 523C, se acopló N-butil-N-(3-hidroximetilfenil)-bromoacetamida con 2-(4-Metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo. El producto bruto (129 mg) se disolvió en 0,5 ml de DMF y se enfrió a 0ºC; se añadieron 19 mg de LiCl, seguido de 85 \mul de cloruro de tionilo. La mezcla se dejó agitando durante 30 min.; se añadió agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Ejemplo 532D
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-aminometilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 532C (182 mg) se disolvió en 1 mL de DMF. Se añadieron dos gotas de agua, seguido de 126 mg (2,0 mmoles, 6,5 eq.) de azida ee sodio. La solución resultante se calentó a 115ºC durante 3 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Ejemplo 532E
Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-aminometilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se suspendieron 0,090 g de cloruro de estaño (II) en 1 ml acetonitrilo. Se añadió trietilamina (0,2 mL), seguido de 0,19 ml de tiofenol; la mezcla de reacción viró a amarillo. El matraz de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo; se añadió una solución de 0,185 g del compuesto del Ejemplo 532D en 2 ml acetonitrilo. La mezcla se dejó agitando durante 30 min. Se añadió éter (10 ml), seguido de la adición de 10 ml HCl 2N. El extracto acuoso se alcalinizó con NaOH 4 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El producto bruto se disolvió en una solución de etanol e hidróxido de sodio acuoso 2,5 N y se agitó durante 8 horas a la temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter; la capa acuosa se aciduló a pH 4 con H_{3}PO_{4} 1 N, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15-1,45 (m, 4H), 3,40-4,20 (m, 14H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,97-7,20 (m, 5H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 5 Hz, 2H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 560 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{32}H_{37}N_{3}O_{6} \cdot 4,2 TFA: C, 46,72; H, 4,00; N, 4,05. Encontrado: C, 46,66; H, 4,06; N, 4,00.
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Ejemplo 533 Ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(3-trimetilamoniometilfenil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico
A una solución agitada de 0,128 g del compuesto del Ejemplo 532C en 0,5 ml metanol, se añadieron 0,25 ml de una solución acuosa de trimetilamina. La mezcla se dejo agitando a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno atmósfera durante 4 horas. Se añadió HCl 1 N; la capa acuosa se lavó con éter para extraer las impurezas orgánicas. La capa acuosa se secó azeotrópicamente con tolueno, y el residuo se secó a alto vacío. Rendimiento, 0,115 g. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 3,35 (s, 9H), 3,40-3,80 (m, 10H), 4,47 (s, 2H), 6,00 (s, J = 3 Hz, 2H), 6,75-6,90 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 3H). EM (DCI/NH_{3}) a m/e 602 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 534 Ácido (2R,3R,4S)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
Ejemplo 534A
(3-Fluoro-4-metoxi)benzoilacetato de etilo
Se lava hidruro de sodio (17 g de una suspensión al 60% en aceite mineral) tres veces con tolueno. El polvo se suspende en 138 mL de tolueno, y se añaden 35 mL de carbonato de etilo. La mezcla se calienta a 90ºC, y se añade en porciones una solución de 25 g de 3-fluoro-4-metoxiacetofenona y 50 ml de carbonato de dietilo en 50 ml de tolueno. Se continúa calentando durante 30 min., después la reacción se enfría a la temperatura ambiente. Se añade lentamente una solución de 50 ml de HCl concentrado en 75 ml de agua helada, y la mezcla se agita. La mezcla se extrae con tolueno; los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y soluciones de bicarbonato. El producto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y decolora con carbón para dar 34,5 g (97%) del compuesto del título.
Ejemplo 534B
2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del Ejemplo 534A (12,5 g) y 5-(nitrovinil)-1,3-benzodioxol (13,1 g, exceso del 20%) se suspendieron en una mezcla de 75 ml de THF y 13 ml de iPrOH. Se añadió DBU (0,25 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 0,1 g adicionales de DBU, y la solución se agitó durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron a vacío; se añadió tolueno, junto con salmuera conteniendo 3 ml de HCl concentrado. La mezcla se extrajo dos veces con tolueno; los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice, utilizando CH_{2}Cl_{2} para eluir. Rendimiento, 75%. Esta sustancia (17,4 g) se combina con 35 g de níquel Raney (lavado) en 250 mL de EtOAc. La mezcla se sacude a 4 atm de hidrógeno durante 18 horas. La solución se concentra a vacío; el residuo se somete a cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 4% en CH_{2}Cl_{2}. Rendimiento, 10,13 g = 66%. El producto se combina con 26 ml de THF y 50 ml de EtOH; se añaden 2,18 g de NaBH3CN, junto con una traza de verde de bromocresol como indicador. Se añade gota a gota una solución 1:2 de HCI concentrado/EtOH para mantener el pH en verde-amarillo; una vez que persiste el color, la mezcla de reacción se agita durante 20 min. adicionales. Los disolventes se eliminan a vacío; el residuo se agita con una mezcla de tolueno y una solución de KHCO_{3}. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, y se seca sobre MgSO_{4}. El producto bruto se purifica mediante cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos 2:1. Rendimiento, 5,92 g (58%) de una mezcla 2:1 de isómeros trans,trans y cis,trans.
Ejemplo 534C
(2R,3R,4S)-2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
Al aminoéster racémico anterior (15,0 g, 38,8 mmoles), disuelto en 75 ml cloruro de metileno y enfriado en un baño de hielo, se añadió anhídrido Boc (9,30 g, 42,7 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente, la solución se concentró a vacío; el residuo se disolvió en 50 ml etanol y se trató con una solución de 3,75 g de hidróxido de sodio en 19 ml agua. La solución se calentó hasta que fue soluble. Después de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente, la solución se concentró y se volvió a disolver en 200 ml de agua. Esto se extrajo con 75 ml de éter dietílico. la capa etérica se extrajo con 40 ml de agua. Las fases orgánicas combinadas se acidularon con 7,5 g de ácido acético; la mezcla se agitó hasta que se formó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua y se disolvió en cloruro de metileno. Tras secar con sulfato de sodio, la solución se concentró y el residuo se cristalizo en éter:hexano 1:1 para obtener 15,99 g de producto, p.f. 200-203 (rendimiento, 90%). El ácido bruto se suspendió en 80 ml acetato de etilo y se trató con 4,00 g (33,1 mmoles) de (S)-(-)-a-metilbencilamina. Después de calentar para disolver el ácido, se añadieron 80 ml de éter. El rayado con una varilla de vidrio hizo que el producto cristalizara. Los sólidos se filtraron y se lavaron con una solución de éter-acetato de etilo para dar 8,22 g (rendimiento 81% basándose en una recuperación máxima del 50%) de sal, p.f. 165-168ºC. Tras una recristalización, el análisis HPLC quiral, utilizando una columna Regis Whelk-O, indicó un e.e. de >99,5%. La sal se disolvió en 500 ml de HCl al 36% HCl en etanol; se formó un sólido de color blanco. La suspensión resultante se calentó durante 16 horas a 52ºC. Después de concentrar a vacío, el residuo se combinó con tolueno y se agitó con bicarbonato de potasio en agua durante 30 minutos. El tolueno se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano al 33%-acetato de etilo al 67% para obtener 6,9 g (99%) del aminoéster resuelto.
Ejemplo 534D
(2R,3R,4S)-2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del Ejemplo 534C se disolvió en 1,2-dibromoetano (10 mL por 1 g de sustancia de partida); se añadieron diisopropiletilamina (1 mL por 1 g de sustancia de partida) y NaI (100 mg por 1 g de sustancia de partida), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1 hora. Se añadió tolueno, y la mezcla se lavó con bicarbonato. Los disolventes se concentraron, y el residuo de color negro resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano-EtOAc 4:1 para dar la N-(2-bromoetil)pirrolidina (85-92%). Este compuesto se combinó con n-propilamina (3,5 eq.) y NaI (10% en peso de bromuro) en etanol (5 mL per 1 g de bromuroe), y se calentó a 80ºC durante 2 horas. Se añadió tolueno, y la mezcla se lavó con bicarbonato, se seco (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se añadió más tolueno, y se eliminó a vacío, para obtener la amina primaria. El residuo se disolvió en heptano y se filtro para eliminar una pequeña cantidad de materia insoluble. La evaporación del disolvente dio el producto deseado (rendimiento, 86-93%), que se utilizó durante la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Ejemplo 534E
Cloruro de 1-pentanosulfonilo
Se cargó ácido 1-pentanosulfonico, sal de sodio (10 g, 57,5 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 250 ml (permitiendo altura libre). Se añade cloruro de tionilo (20 mL); evolución de gas, y se forma un sólido de color blanco. La mezcla se calienta a 60ºC durante 3 horas. Los disolventes se eliminan a vacío; el tolueno se añade y elimina a vacío para eliminar el resto de SOCl_{2}. El residuo se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y agua helada; la capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto se purifica mediante destilación (p.e. 54-56ºC @ 0,5 mm Hg) para dar un aceite claro, rendimiento, 61%.
Ejemplo 534F
Ácido (2R,3R,4S)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 534D (200 mg, 0,43 mmoles) se disolvió en 5 mL de CH_{3}CN; se añadieron sucesivamente 110 mg (2 eq) de N,N-diisopropiletilamina y 72,8 mg (1,2 eq) de cloruro de 1-pentanosulfonilo, la solución resultante se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, H_{3}PO_{4} 1 N, y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar un aceite de color amarillento que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexano para dar 220 mg de producto (85%). Este éster se disolvió en 5 mL de EtOH, a lo que se añadió una solución de NaOH (46 mg, 3 eq) en 2 mL de H_{2}O. Esta mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío utilizando poco calor (>40ºC). Se añadieron agua (10 mL) y éter (50 mL); la capa etérica se extrajo con 5 mL de agua. La mezcla acuosa combinada se volvió a extraer con éter y después se neutralizó con ácido acético. Esta solución se extrajo dos veces con éter. El éter se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se añadieron EtOAc (1 mL) y éter (1 mL) para disolver el producto, y se añadió hexano gota a gota para producir un sólido de color blanco. El sólido se recogió y se seco a vacío para dar 125 mg del compuesto del título.
Ejemplo 534H
Ácido (2R,3R,4S)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico, sal hidrocloruro
La amina libre se disuelve en iPrOH; se añade un ligero exceso de HCl en iPrOH, y la solución se concentra a vacío. Se añade más IPA, y la solución se vuelve a concentrar. La sustancia pegajosa resultante se agita con éter durante la noche para dar un polvo de color blanco, que se recoge mediante filtración y se seca durante la noche a vacío a 60ºC. Rendimiento, 95%.
Ejemplo 535
Los compuestos de la Tabla 30 pueden ser preparados utilizando los métodos presentados en los Ejemplos anteriores.
TABLA 3c
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382 
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Como indicación de que los compuestos descritos aquí actúan a través de la unión a los receptores de endotelina, se ha evaluado la capacidad de los compuestos para desplazar a la endotelina de su receptor.
Análisis de Unión Receptor ET_{A} Preparación de membranas de células MMQ
Se recogieron células de la línea celular MMQ [MacLeod/MacQueen/Login (células de pituitaria de rata secretoras de prolactina)] de matraces de cultivo de 150 ml mediante centrifugación (1.000 x g durante 10 minutos) y después se homogeneizaron en 25 ml de Hepes 10 mM (pH 7,4) conteniendo sacarosa 0,25 M e inhibidores de la proteasa [EDTA 3 mM, PMSF 0,1 mM, y 5 mg/ml de Pepstatina A] mediante un desorganizador celular micro-ultrasónico (Kontes). La mezcla se centrifugó a 1.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se recogió y se centrifugó a 60.000 x g durante 60 minutos. El precipitado se volvió a suspender en Tris 20 mM, pH 7,4 conteniendo los inhibidores de la proteasa anteriores y se volvió a centrifugar. El sedimento final se volvió a suspender en Tris 20 mM, pH 7,4 conteniendo inhibidores de la proteasa y se almacenó a -80ºC hasta su uso. El contenido de proteína se determinó mediante el análisis de unión proteína-colorante Bio-Rad.
Unión de ET-1-[I^{125}] a membranas
Los análisis de unión se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos pretratadas con BSA al 0,1%. Las membranas preparadas a partir de las células fueron diluidas \sim100 veces en Tampón B (Tris 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4, con BSA al 0,2%, PMSF 0,1 mM, 5 mg/ml de Pepstatina A, bacitracina al 0,025% y
EDTA 3 mM) hasta una concentración final de 0,2 mg/ml de proteína. En estudios de competición, las membranas (0,02 mg) se incubaron con 0,1 nM de ET-1-[I^{125}] en Tampón B (volumen final: 0,2 ml) en presencia de concentraciones crecientes de ET-1 no marcada o de un compuesto de ensayo durante 4 horas a 25ºC. Tras la incubación, los ligandos no unidos se separaron de los ligandos unidos mediante un método de filtración a vacío utilizando tiras de filtro de fibra de vidrio en cosechadores celulares PHD (Cambridge Technology, Inc., MA), seguido de lavado de las tiras de filtro con solución salina (1 ml) tres veces. La unión no específica se determinó en presencia de ET-1 1 \muM. Los datos se muestran en la Tabla 4. Se muestra el porcentaje de inhibición a una concentración 1 mM. Los datos muestran que los compuestos utilizados en la invención se unen al receptor de endotelina.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Datos de Unión 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo % de Inhibición de ET_{A} Ejemplo % de Inhibición de ET_{A}
a 1 mM a 1 mM
1D 96,4 34 95,5
2 58,4 35 91,8
3 42,2 36 94,5
4 78,2 37 47,9
5 95,1 38 100,0
6B 34,9 39 83,6
7 63,4 40 94,8
8 53,7 41 89,9
9 69,2 42 95,2
10 66,1 43 99,2
14 86,6 44 91,3
15 84,8 45 85,4
16 96,0 46 90,4
17 73,9 47 95,1
18 97,3 48 96,3
19 90,3 52 84,0
20 80,9 54 64,6
21 56,3 55 50,5
TABLA 4 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo % de Inhibición de ET_{A} Ejemplo % de Inhibición de ET_{A}
a 1 mM a 1 mM
22 86,3 56 34,3
23 85,9 57 93,2
26 83,0 58 81,9
27 61,2 59 70,8
28 63,8 60 42,8
29 85,3 61C 90,6
30 80,0 62 94,1
31B 93,6 63 92,0
64 95,0 98 86,8
65 82,8 99 92,1
66 87,7 100 76,8
67 96,3 101 89,2
68 84,6 102 75,2
69D 37,4 103 69,0
70 62,7 104 98,0
71 81,4 105 98,6
72C 80,7 106 90,0
73C 96,3 107 97,2
74 95,6 109 96,8
75C 95,3 110 94,4
76 93,1 111 101,8
79 100,4 112 94,9
80 89,4 113 94,3
82 90,3 114 86,2
83 85,0 115 88,4
84 65,3 116 79,3
86 52,6 117 95,2
87 62,4 118 93,2
88 84,3 119 86,6
89 84,6 120 99,5
91C 91,6 121 98,6
92C 107,4 122 95,3
93C 59,2 125 97,2
95D 82,1 126 91,7
96 86,1 127 91,4
97 89,0 128 95,4
123 89,7 156 92,6
124 91,0 157 83,8
129 100,1 158 91,8
130 91,0 159 36,2
131 89,5 160B 80,3
132 90,0 161 93,6
133 88,6 162B 91,5
134 92,2 163 90,6
135B 77,7 164 98,6
136 79,4 165 54,1
138 83,0 166 91,6
139 98,6 167 94,4
140 106,3 291 100,0
TABLA 4 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo % de Inhibición de ET_{A} Ejemplo % de Inhibición de ET_{A}
a 1 mM a 1 mM
141 92,8 293 89,8
142B 78,7 294 77,7
143 20,6 295 93,0
144 78,2 296 87,1
145 32,4 297 84,4
146 25,0 298 93,3
147 73,0 299 90,4
148 94,7 300 96,1
149 84,6 301 96,7
150 93,6 302 86,6
151 80,5 303 87,2
152 86,9 304 89,7
153 97,1 305 87,4
154 80,2 306 93,3
155 92,7 307 92,2
308 93,0 351 99,0
309 80,7 352 96,2
310 87,1 353 73,7
311 92,3 354 79,3
312 88,2 355 100,0
313 96,3 356 93,5
314 86,0 357 96,3
315 82,7 358 62,7
316 74,0 359 94,7
317 68,5 360 93,7
318 79,0 361 92,8
319 79,0 362 94,1
320 82,2 363 82,3
322 95,6 365 59,2
323 91,3 366 91,5
324 95,0 367 71,0
334 88,0 368 94,6
335 81,4 370 84,3
340 94,0 371 97,2
341 87,4 372 91,6
342 89,9 373 92,9
343 98,7 374 91,4
344 95,6 375 97,8
345 86,6 376 90,2
346 88,9 377 85,6
348 91,3 378 91,1
349 73,0 379 90,7
350 92,1 380 99,0
381 95,7 408 100,0
382 96,8 409 89,4
383 91,4 410 91,4
384 79,4 411 93,5
385 86,2 412 86,4
386 47,8 413 99,5
TABLA 4 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo % de Inhibición de ET_{A} Ejemplo % de Inhibición de ET_{A}
a 1 mM a 1 mM
387 98,7 414 91,4
388 69,2 415 87,3
389 100,0 416 86,4
390 98,2 417 98,7
391 45,6 418 100,0
392 93,7 420 100,0
393 100,0 421 100,0
394 97,8 422 96,6
395 79,8 423 89,1
396 98,7 424 95,8
397 100,0 425 90,8
398 90,0 426 97,2
399 59,9 427 100,0
400 93,0 428 100,0
401 96,5 429 100,0
402 80,5 430 94,1
403 96,1 431 99,1
404 95,4 432 95,5
405 86,4 433 99,6
406 94,5 434 100,0
407 100,0 435 97,8
436 100,0 459 97,4
437 100,0 460 91,6
438 94,3 461 99,6
439 94,3 462 98,3
440 100,0 463 96,1
441 98,3 464 97,1
442 100,0 465 95,1
443 100,0 466 94,2
444 100,0 467 93,6
445 98,1 468 88,7
446 97,8 469 98,7
447 96,9 470 100,0
448 97,4 471 100,0
449 100,0 475 91,6
450 99,7 476 82,3
451 100,0 477 80,1
452 100,0 479 96,5
453 94,4 495 95,9
454 96,8 496 92,7
455 99,1 497 83,7
456 95,3 498 81,6
457 88,9 499 68,5
458 93,4 500 55,7
TABLA 4 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo % de Inhibición de ET_{A}
a 1 mM
502 95,7
503 97,0
504 97,1
505 95,8
506 99,7
507 99,3
508 97,6
509 100,0
510 100,0
511 99,2
512 98,9
513 98,0
514 100,0
515 99,1
516 99,7
517 94,1
518 96,3
519 99,1
520 97,4
521 100,0
523 99,0
524 99,2
525 100,0
526 100,0
527 96,6
528 98,3
529 98,1
531 99,8
532 100,0
533 97,9 
\vskip1.000000\baselineskip
Como demostración adicional de la eficacia de los compuestos descritos como antagonistas funcionales de endotelina, se midió la capacidad de los compuestos descritos para inhibir la hidrólisis de fosfatidilinositol inducida por
ET-1.
Determinación de la Hidrólisis de Fosfatidilinositol (PI)
Las células MMQ (0,4 x 10^{6} células/ml) fueron marcadas con 10 \muCi/ml de mioinositol[H^{3}] en RPMI durante 16 horas. Las células se lavaron con PBS, después se incubaron con Tampón A conteniendo inhibidores de la proteasa y LiCl 10 mM durante 60 minutos. Las células se incubaron después con los compuestos de ensayo durante 5 minutos, y después se sensibilizaron con ET-1 1 nM. La sensibilización con ET-1 terminó mediante la adición de 1,5 ml de cloroformo-metanol 1:2 (v/v). Los fosfatos de inositol totales se extrajeron después de añadir cloroformo y agua para dar unas proporciones finales de cloroformo-metanol-agua de 1:1:0,9 (v/v/v) como describe Berridge (Biochem. J. 206 587-595 (1982)). La fase acuosa superior (1 ml) se retuvo y se contó una pequeña porción. El resto de la mezcla acuosa se analizó mediante cromatografía por lotes utilizando una resina de intercambio aniónico AG1-X8 (Bio-Rad). La CI_{50} es la concentración de compuesto de ensayo requerida para inhibir el incremento inducido por ET en el recambio de PI en un 50%. Los resultados del estudio anterior indican claramente que los compuestos actúan como antagonistas de ET funcionales.
TABLA 5 Hidrólisis de Fosfatidilinositol
Ejemplo CI_{50} mM
1D 0,025
14 0,017
15 0,010
16 0,009
18 0,009
19 0,024
30 0,001
31B 0,002
43 0,0001
46 0,002
47 0,0005
48 0,0004
291 0,0098
300 0,0012
534 0,05 
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 6
Selectividad ET_{A}/ET_{B}
Se homogeneizaron células MMQ, tejidos cerebelares porcinos (que se sabe que contienen receptores ET_{B}) y células de ovario de hámster chino (CHO) permanentemente transfectadas con el receptor ETA o ETB humano en 25 ml de Hepes 10 mM (pH 7,4) conteniendo sacarosa 0,25 M y un inhibidor de la proteasa [EDTA 50 mM, PMSF 0,1 mM, 5 \mug/ml de Pepstatina A, y Bacitracina al 0,025%] utilizando un desorganizado celular micro-ultrasónico. La mezcla se centrifugó a 1.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se recogió y se centrifugó a 60.000 x g durante 60 minutos. El producto precipitado se volvió a suspender en Tris 20 mM, pH 7,4 conteniendo inhibidor de la proteasa y se centrifugó de nuevo. El sedimento de membrana final se volvió a suspender en Tris 20 mM, pH 7,4 conteniendo inhibidores de la proteasa y se almacenó a -80ºC hasta su uso. El contenido de proteína se determinó mediante el análisis de unión proteína-colorante Bio-Rad.
Los análisis de unión se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos pretratadas con BSA al 0,1%. Las membranas preparadas a partir de las células fueron diluidas \sim100 veces en Tampón B (Tris 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4, con BSA al 0,2%, PMSF 0,1 mM, 5 mg/ml de Pepstatina A, bacitracina al 0,025% y EDTA 50 mM) hasta una concentración final de 0,2 mg/ml de proteína. En estudios de unión competitiva, las membranas (0,02 mg) se incubaron con 0,1 nM de ET-1-[I^{125}] (para el análisis ETA en células MMQ o CHO transfectadas con receptor ET_{A}) o ET-3[I^{125}] (para el análisis ETB en células de cerebelo porcino o CHO transfectadas con el receptor ET_{B} humano) en Tampón B (volumen final: 0,2 ml) en presencia de concentraciones crecientes del compuesto de ensayo durante 3 horas a 25ºC. Tras la incubación, los ligandos no unidos se separaron de los ligandos unidos mediante un método de filtración a vacío utilizando tiras de filtro de fibra de vidrio en cosechadores celulares PHD (Cambridge Technology, Inc., MA), lavando las tiras de filtro tres veces con solución salina (1 ml). La unión no específica se determinó en presencia de ET-1 1 \muM. Los valores de CI_{50} se calculan utilizando un promedio de al menos dos determinaciones separadas. Los datos muestran la selectividad de los compuestos utilizados en la invención en la unión a los receptores de endotelina.
TABLA 6
Ej. mET-A mET-A pET-B Selectividad hET-A hET-B Selectividad
Núm. (%I @ CI_{50} CI_{50} (razón CI_{50} CI_{50} (razón
1 \muM) (nM) (nM) mA/pB) (nM) (nM) hA/hB)
502 95,7 3,0 71.000 23.000
503 97,0 1,4 50.000 35.000 0,92 52.000 56.000
504 97,1 3,1 >100.000 >32.000 4,6 >100.000 >21.000
505 95,8 2,0 60.000 30.000 5,7 68.000 12.000
506 99,7 3,2 >100.000 >31.000 3,0 61.000 20.000
507 99,3 3,0 >100.000 >33.000 1,63 >100.000 >60.000
508 97,6 1,9 45.000 23.000 2,1 51.000 24.000
509 100 0,56 30.000 53.000 0,51 23.000 45.000
510 100 0,50 35.000 68.000 1,0 11.000 11.000
511 99,2 0,81 N.D. - - - - 0,60 15.000 25.000
512 98,9 0,42 >80.000 >190.000 0,58 60.000 >102.000
513 98,0 0,30 8.800 29.000 0,36 14.000 37.000
514 100 1,0 26.000 26.000 0,36 9.800 29.000
515 99,1 1,6 >62.000 >37.000 6,7 >100.000 >15.000
516 99,7 0,71 29.000 40.000 1,8 37.000 21.000
517 94,1 1,0 30.000 30.000 0,43 12.000 29.000
518 96,3 1,3 85.000 63.000 0,31 38.000 124.000
519 99,1 0,38 14.000 36.000 0,23 19.000 83.000
520 97,4 0,20 28.000 130.000
521 100 0,67 37.000 54.000
523 99,0 0,42 360 880 0,33 290 880
524 99,2 0,79 1.700 2.100 0,82 890 1.100
525 100 8,2 560 70
526 100 42 - - - - - - - - 17 7.400 440
527 96,6 7,9 10.000 1.300
528 98,3 11 43.000 3.800
529 98,1 3,6 6.300 1.700
531 99,8 1,2 - - - - - - - - 0,71 870 1.200
532 100 5,1 3.200 630
533 97,9 76 7.900 100 40 22.000 560
534 0,12 0,36 3,0 0,08 0,28 3,5 
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación de la Unión de Proteína en Plasma
Una solución de partida del compuesto de ensayo en etanol al 50% (2 mg/ml) se diluyó 10X en PBS. Una muestra de 0,4 ml de esta solución de partida secundaria se añadió a 3,6 ml de plasma reciente, y se incubó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Una muestra de 1 ml de esta mezcla de incubación se transfirió a un tubo de ultrafiltración Centrifree. La muestra se centrifugó en un rotor de pala fija durante aproximadamente 2 minutos y el producto filtrado se descartó. La muestra se centrifugó durante otros 15-30 minutos. Una muestra de 100 \mul de producto sometido a ultrafiltración se transfirió a un vial para micromuestras de HPLC conteniendo 150 mL de fase móvil de HPLC y se mezcló cuidadosamente. Se inyectó una muestra de 50 \mul y se determinó la concentración de fármaco en el producto sometido a ultrafiltración mediante análisis HPLC comparándolo con una muestra patrón preparada idénticamente en ausencia de plasma. Las concentraciones del producto sometido a ultrafiltración se calculan a partir de una curva de calibración. La unión de proteína se calcula según la ecuación:
%PB = [1-(Cu/Ci)]* 100%
donde Cu es la concentración del producto sometido a ultrafiltración y Ci es la concentración inicial en plasma.
Datos:
Ejemplo #43 >99,5%
Ejemplo #532 96,8%
Ejemplo #533 82,6%
La capacidad de los compuestos para disminuir la presión arterial puede ser demostrada según los métodos descritos por Matsumura, et al., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) y Takata, et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10 131 (1983).
La capacidad de los compuestos para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva puede ser demostrada según el método descrito por Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).
La capacidad de los compuestos para tratar la isquemia miocárdica puede ser demostrada según el método descrito por Watanabe, et al., Nature 344 114 (1990).
La capacidad de los compuestos para tratar la angina coronaria puede ser demostrada según el método descrito por Heistad, et al., Circ. Res. 54 711 (1984).
La capacidad de los compuestos para tratar el vasoespasmo cerebral puede ser demostrada según los métodos descritos por Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 (1987) o Matsumura, et al., Life Sci. 49 841-848 (1991).
La capacidad de los compuestos para tratar la isquemia cerebral puede ser demostrada según el método descrito por Hara, et al., European. J. Pharmacol. 197: 75-82, (1991).
La capacidad de los compuestos para tratar la insuficiencia renal aguda puede ser demostrada según el método descrito por Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).
La capacidad de los compuestos para tratar la insuficiencia renal crónica puede ser demostrada según el método descrito por Benigni, et al., Kidney Int. 44 440-444 (1993).
La capacidad de los compuestos para tratar la úlcera gástrica puede ser demostrada según el método descrito por Wallace, et al., Am. J. Physiol. 256 G661 (1989).
La capacidad de los compuestos para tratar la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina puede ser demostrada según el método descrito por Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990).
La capacidad de los compuestos para tratar la toxicidad inducida por endotoxina (choque) puede ser demostrada según el método descrito por Takahashi, et al., Clinical Sci. 79 619 (1990).
La capacidad de los compuestos para tratar el asma puede ser demostrada según el método descrito por Potvin y Varma, Can. J. Physiol. and Pharmacol., 67 1213 (1989).
La capacidad de los compuestos para tratar la aterosclerosis inducida por trasplante puede ser demostrada según el método descrito por Foegh et al., Atherosclerosis 78 229-236 (1989).
La capacidad de los compuestos para tratar la aterosclerosis puede ser demostrada según los métodos descritos por Bobik, et al., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) y Chobanian, et al., Hypertension 15 327 (1990).
La capacidad de los compuestos para tratar los trastornos por lipoproteínas relacionadas con LPL puede ser demostrada según el método descrito por Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).
La capacidad de los compuestos para tratar las enfermedades proliferativas puede ser demostrada según los métodos descritos por Bunchman ET y CA Brookshire, Transplantation Proceed. 23 967-968 (1991); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993); y Schiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991). Entre las enfermedades proliferativas se incluyen la proliferación de la musculatura lisa, la esclerosis generalizada, la cirrosis hepática, el síndrome de fatiga respiratoria en adultos, la cardiomiopatía idiopática, el lupus eritematoso, la retinopatía diabética u otras retinopatías, la psoriasis, la esclerodermia, la hiperplasia prostática, la hiperplasia cardíaca, la restenosis siguiente a lesión arterial u otras estenosis patológicas de los vasos sanguíneos.
La capacidad de los compuestos para tratar la hipertensión pulmonar aguda o crónica puede ser demostrada según el método descrito por Bonvallet et al., Am. J. Physiol. 266 H1327 (1994). La hipertensión pulmonar puede estar asociada con la insuficiencia cardíaca congestiva, la estenosis de la válvula mitral, el enfisema, la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD en sus siglas en Inglés), el síndrome de fatiga respiratoria aguda (ARDS), el mal de altura, la exposición a agentes químicos, o puede ser idiopática.
La capacidad de los compuestos para tratar la agregación de las plaquetas, y la trombosis puede ser demostrada según el método descrito por McMurdo et al., Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).
La capacidad de los compuestos para tratar cánceres puede ser demostrada según el método descrito por Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867 (1991).
\newpage
La capacidad de los compuestos para tratar la cardiotoxicidad mediada por IL-2 (y otras citoquinas) y las alteraciones de la permeabilidad vascular puede ser demostrada según el método descrito por Klemm et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 92 2691 (1995).
La capacidad de los compuestos para tratar la nocicepción puede ser demostrada según el método descrito por Yamamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).
La capacidad de los compuestos para tratar la colitis puede ser demostrada según el método descrito por Hogaboam et al., EUR. J. Pharmacol. 1996, 309 261-269.
La capacidad de los compuestos para tratar la lesión por isquemia-reperfusión puede ser demostrada según el método descrito por Aktan et al., (Transplant Int 1996, 9 201-207).
La capacidad de los compuestos para tratar la angina, la hipertensión pulmonar, la enfermedad de Raynaud, y la migraña puede ser demostrada según el método descrito por Ferro y Webb (Drugs 1996, 51, 12-27).
Los compuestos pueden ser utilizados en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre estas sales se incluyen, pero no están limitadas a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, haluros de aralquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Entre los ejemplos de los ácidos que pueden ser empleados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición alcalinas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de fórmula (I), o separadamente haciendo reaccionar la funcionalidad ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Entre tales sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no están limitadas a cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio y similares, así como cationes amonio, amonio cuaternario, y amina no tóxicos, incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Entre otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición alcalinas se incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Los compuestos son útiles para ejercer antagonismo sobre la endotelina en un humano u otro mamífero. Además, los compuestos son útiles (en un humano u otro mamífero) para el tratamiento de la hipertensión, la hipertensión pulmonar aguda o crónica, la enfermedad de Raynaud, la insuficiencia cardíaca congestiva, la isquemia miocárdica, la lesión por reperfusión, la angina coronaria, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la insuficiencia renal crónica o aguda, la úlcera gástrica inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos, la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina, la toxicidad inducida por endotoxina, el asma, las enfermedades fibróticas o proliferativas, incluyendo la proliferación de la musculatura lisa, la esclerosis generalizada, la cirrosis hepática, el síndrome de fatiga respiratoria en adultos, la cardiomiopatía idiopática, el lupus eritematoso, la retinopatía diabética u otras retinopatías, la psoriasis, la esclerodermia, la hiperplasia prostática, la hiperplasia cardíaca, la restenosis siguiente a lesión arterial u otras estenosis patológicas de los vasos sanguíneos, las alteraciones de lipoproteínas relacionadas con LPL, la aterosclerosis inducida por trasplante o la aterosclerosis en general, la agregación de las plaquetas, la trombosis, los cánceres, el cáncer de próstata, la cardiotoxicidad y alteraciones de la permeabilidad mediadas por IL-2 y otras citoquinas, y la nocicepción, especialmente el tratamiento del dolor de hueso asociado con el cáncer de hueso.
La dosis diaria total administrada a un huésped en dosis individuales o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 1.000 mg/kg de peso corporal por día, y más usualmente de 0,1 a 100 mg/kg para la administración oral o de 0,01 a 10 mg/kg para la administración parenteral. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con las sustancias portadoras para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración concreto.
Se entenderá, no obstante, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad concreta que experimente terapia.
Los compuestos pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante pulverizaciones para la inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones de dosificación unitaria que contengan portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica puede implicar también el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. En el término parenteral según se utiliza aquí se incluyen inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como en una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio suspensor. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Por añadidura, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Entre las formas de dosificación sólidas para la administración oral se pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar al menos con un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Semejantes formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, v.g., agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, las tabletas, y las píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Las tabletas y las píldoras pueden ser preparadas adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Entre las formas de dosificación líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como el agua. Tales composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, y agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Los compuestos también pueden ser administrados en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas están derivados generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que están dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además del agente farmacéutico activo, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pág. 33 y sig.
Una forma de dosificación sólida representativa, por ejemplo, una tableta o una cápsula, comprende:
Compuesto de la invención: 35% p/p
Almidón, Pregelatinizado, NF 50% p/p
Celulosa Microcristalina, NF 10% p/p
Talco, Polvo, USP 5% p/p
Se bien los compuestos pueden ser administrados en forma de un único agente farmacéutico, también pueden ser utilizados combinados con uno o más agentes cardiovasculares seleccionados independientemente entre diuréticos, agentes bloqueadores adrenérgicos, vasodilatadores, bloqueadores de los canales del calcio, inhibidores de renina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas de angiotensina II, activadores de los canales del potasio y otros agentes cardiovasculares.
Entre los diuréticos representativos se incluyen hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los agentes bloqueadores adrenérgicos representativos se incluyen fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
Entre los vasodilatadores representativos se incluyen hidralazina, minoxidil, diazoxido, nitroprusida y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los bloqueadores del canal del calcio representativos se incluyen amrinona, benciclano, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perhexileno, verapamil, galopamil, nifedipina y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los inhibidores de renina representativos se incluyen enalkiren, zankiren, RO 42-5892, PD-134672 y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los antagonistas de angiotensina II representativos se incluyen DUP 753, A-81988 y similares.
Entre los inhibidores de la ACE representativos se incluyen captopril, enalapril, lisinopril y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los activadores del canal del potasio representativos se incluyen pinacidil y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre otros agentes cardiovasculares representativos se incluyen agentes simpatolíticos tales como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos descritos actualmente y el agente cardiovascular pueden ser administrados a la dosis clínica máxima recomendada o a dosis inferiores. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones se pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La combinación puede ser administrada en forma de composiciones separadas o como una forma de dosificación unitaria que contiene ambos agentes.
Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas al mismo tiempo o a tiempos diferentes, o el agente terapéutico puede ser administrado en forma de una composición unitaria.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se desea que limite la invención a los compuestos, procedimientos, composiciones y métodos descritos. Se desea que las variaciones y cambios que sean obvios para los expertos en la técnica estén dentro del alcance de la invención definido en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

1. El uso de un compuesto de fórmula:
383
donde
Z es -C(R_{18})(R_{19})- o -C(O)- donde R_{18} y R_{19} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{15};
R es
(a) -C(O)_{2}-G donde G es hidrógeno o un grupo protector de carboxi,
\quad
(b) -PO_{3}H_{2},
\quad
(c) -P(O)(OH)E donde E es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15} o arilalquilo,
\quad
(d) -CN,
\quad
(e) -C(O)NHR_{17} donde R_{17} es alquilo C_{1}-C_{15},
\quad
(f) alquilaminocarbonilo,
\quad
(g) dialquilaminocarbonilo,
\quad
(h) tetrazolilo,
\quad
(i) hidroxi,
\quad
(j) alcoxi,
\quad
(k) sulfonamido,
\quad
(l) -C(O)NHS(O)_{2}R_{16} donde R_{16} es alquilo C_{1-}C_{15}, haloalquilo, arilo o dialquilamino,
\quad
(m) -S(O)_{2}NHC(O)R_{16} donde R_{16} se define como antes,
\quad
384 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
385
\quad
386 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
387 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
388 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
389 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
390 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
391
R_{1} es se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialcoxialquilo, (N-alcanoil-N-alquil)aminoalquilo, alquilsulfonilamidoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquenilo, alquilaminocarbonilalquenilo, dialquilaminocarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo y (R_{aa})(R_{bb})N-R_{cc}- donde R_{aa} es arilo o arilalquilo, R_{bb} es hidrógeno o alcanoilo y R_{cc} es alquileno;
R_{2} se selecciona entre arilo y heterocíclico;
R_{3} es (a) R_{4}-C(O)-R_{5-}, R_{4}R_{5a}-, R_{6}-S(O)_{2}-R_{7}- o R_{26}-S(O)-R_{27}- donde R_{5} es (i) un enlace covalente, (ii) alquileno, (iii) alquenileno, (iv) -N(R_{20})-R_{8}- o -R_{8a}-N(R_{20})-R_{8}- donde R_{8} y R_{8a} se seleccionan independientemente del grupo formado por alquileno y alquenileno y R_{20} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o (v) -O-R_{9}- o -R_{9a}-O-R_{9}- donde R_{9} y R_{9a} se seleccionan independientemente entre alquileno;
R_{5a} es
(i) alquileno o
\quad
(ii) alquenileno;
R_{7} es
(i) un enlace covalente,
\quad
(ii) alquileno;
\quad
iii) alquenileno o
\quad
(iv) -N(R_{21})-R_{10}- o -R_{10a}-N(R_{21})-R_{10}- donde R_{10} y R_{10a} se seleccionan independientemente del grupo for- {}\hskip0,5cm mado por alquileno y alquenileno y R_{21} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo, haloalquilo, alcoxial- {}\hskip0,5cm quilo, haloalcoxial quilo, arilo o arilalquilo;
R_{4} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por (i) (R_{11})(R_{12})N- donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre
(1)
hidrógeno
(2)
alquilo C_{1}-C_{15},
(3)
haloalquilo,
(4)
alcoxialquilo,
(5)
haloalcoxialquilo,
(6)
alquenilo,
(7)
alquinilo,
(8)
cicloalquilo,
(9)
cicloalquilalquilo,
(10)
arilo
(11)
heterocíclico,
(12)
arilalquilo, y
(13)
(heterocíclico)alquilo,
(14)
hidroxialquilo,
(15)
alcoxi,
(16)
aminoalquilo,
(17)
alquilaminoalquilo,
(18)
dialquilaminoalquilo, y
(19)
trialquilaminoalquilo
(ii)
alquilo C_{1}-C_{15},
(iii)
alquenilo,
(iv)
alquinilo,
(v)
cicloalquilo,
(vi)
cicloalquilalquilo,
(vii)
arilo,
(viii)
arilalquilo,
(ix)
heterocíclico,
(x)
(heterocíclico)alquilo,
(xi)
alcoxialquilo,
(xii)
hidroxialquilo,
(xiii)
haloalquilo,
(xiv)
haloalquenilo,
(xv)
haloalcoxialquilo,
(xvi)
haloalcoxi,
(xvii)
alcoxihaloalquilo,
(xviii)
alquilaminoalquilo,
(xix)
dialquilaminoalquilo,
(xx)
alcoxi, y
\vskip1.000000\baselineskip
392 
\vskip1.000000\baselineskip
donde z es 0-5 y R_{7a} es alquileno;
R_{26} es (i) alquilo C_{1}-C_{15}, (ii) haloalquilo, (iii) alquenilo, (iv) alquinilo, (v) cicloalquilo, (vi) cicloalquilalquilo, (vii) arilo, (viii) arilalquilo, (ix) heterocíclico, (x) (heterocíclico)alquilo, (xi) alcoxialquilo o (xii) haloalquilo sustituido con alcoxi; y
R_{27} es alquileno o alquenileno;
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
R_{22}-O-C(O)-R_{23}- donde R_{22} es un grupo protector de carboxi o heterocíclico y R_{23} es
(i) un enlace covalente,
(ii) alquileno,
(iii) alquenileno o
(iv) -N(R_{24})-R_{25}- donde R_{25} es alquileno y R_{24} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{15},
(c)
alquilo C_{1}-C_{15},
(d)
alquenilo,
(e)
alquinilo,
(f)
cicloalquilo,
(g)
cicloalquilalquilo,
(h)
arilo,
(i)
arilalquilo,
(j)
ariloxialquilo,
(k)
heterocíclico,
(l)
(heterocíclico)alquilo,
(m)
alcoxialquilo,
(n)
alcoxialcoxialquilo, o
(o)
R_{13}-C(O)-CH(R_{14})-
donde R_{13} es amino, alquilamino o dialquilamino y R_{14} es arilo o R_{15}-C(O)- donde R_{15} es amino, alquilamino o dialquilamino;
donde cicloalquilo como tal o como parte de otro grupo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{15}, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida,
donde arilo como tal o como parte de otro grupo se selecciona entre fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo y dicho arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{15}, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, (alcoxicarbonil)tioalcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalcoxi, alcanoilamino, arilalcoxi, ariloxi, mercapto, ciano, nitro, carboxaldehído, carboxi, carboxialquenilo, carboxialcoxi, alquilsulfonilamino, cianoalcoxi, (heterocíclico)alcoxi, hidroxi, hidroxialcoxi, fenilo y tetrazolilalcoxi o arilo puede ser tetrafluorofenilo o pentafluorofenilo, y
donde heterocíclico como tal o como parte de otro grupo se selecciona entre un anillo de 3 o 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno; dos átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en posiciones no adyacentes; o dos átomos de azufre en posiciones no adyacentes; donde el anillo de 5 miembros tiene 0-2 enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 enlaces dobles y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar cuaternarizados opcionalmente; y donde heterocíclico puede ser un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a un anillo de benceno o un anillo de ciclohexano u otro anillo heterocíclico; y dicho heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo, alquilimino, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, aminoalquilo, trialquilaminoalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -COOH, -SO_{3}H, alcoxicarbonilo, nitro, ciano y alquilo C_{1}-C_{15} o heterocíclico puede estar protegido en N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor de hueso asociado con el cáncer de hueso.
2. El uso según la Reivindicación 1, donde dicho heterociclo se selecciona entre indolilo, dihidroindolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxetanilo, furilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinuclidinilo y grupos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
393 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X* es -CH_{2}- o -O- e Y* es -C(O)- o [-C(R'')_{2}-]_{v} donde R'' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y v es 1, 2 o 3, estando dicho grupo heterocíclico sustituido opcionalmente como se ha definido en la Reivindicación 1.
\newpage
3. El uso según la Reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula
394
donde los sustituyentes -R_{2}, -R y R_{1} están en una relación trans,trans y Z, R, R_{1}, R_{2}, y R_{3} se definen como antes.
4. El uso según la Reivindicación 3, donde el compuesto es el ácido trans,trans-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-(pentanosulfonilamino)etil)pirrolidino-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso según la Reivindicación 3, donde el compuesto es el ácido (2S,3R,4S)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N-propil-N-pentanosulfonilamino)etil)-pirrolidino-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El uso según la Reivindicación 3, donde el compuesto es el ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2-(N,N-dibutilaminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El uso según la Reivindicación 3, donde el compuesto es el ácido (2S,3R,4S)-(+)-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-(N,N-di(n-butil)aminocarbonilmetil)-pirrolidino-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El uso según la Reivindicación 3, donde el compuesto es el ácido trans,trans-2-(4-metoxifenil)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(N-butil-N-(4-dimetilaminobutil)amino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El uso según la Reivindicación 3, donde el compuesto es el ácido trans,trans-2-(2,2-dimetilpentil)-4-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(dibutilamino)carbonilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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