DE19743681A1 - Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung - Google Patents
Methode zur Verhinderung der TransplantatabstoßungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Methode zur Verhinderung
der Transplantatabstoßung.
Trotz erheblicher Fortschritte im Bereich immunsuppressiver
Therapiestrategien ist die chronische Abstoßungsreaktion nach wie
vor die Hauptursache für Organverluste in der Transplantationsme
dizin. Die pathohistologischen Veränderungen der chronischen Re
jektion sind gut charakterisiert und unabhängig vom transplan
tierten Organ mit dem Begriff der akzellerierten Arteriosklerose
beschrieben worden; die pathophysiologischen Ursachen für diesen
Prozeß sind weitgehend unklar. Die chronische Abstoßung stellt
ein großes medizinisches und sozioökonomisches Problem dar, führt
sie doch im Fall der Nierentransplantation dazu, daß nach 10 Jah
ren nur noch etwa 20% der transplantierten Nieren funktionstüch
tig sind. Das bedeutet, daß in einem Zeitraum von 10 Jahren 80%
der Patienten entweder eine weitere Transplantation erfahren oder
dauernd dialysepflichtig werden oder versterben.
Es wurde nun ein Mittel gefunden, mit dessen Hilfe die
Transplantatabstoßung verzögert werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Endothelin-Rezep
torantagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln gegen
Transplantatabstoßung.
Als Endothelin-Rezeptorantagonisten können sowohl EndothelinA- als
auch gemischte EndothelinA/B-Rezeptorantagonisten verwendet wer
den.
Als EndothelinA-Rezeptorantagonisten kommen insbesondere
in Betracht sowie die Substanzen ABT 627, SB 217.242, EMD 94.246,
ZD 1.511 und TBC 11.251.
Geeignete EndothelinA/B-Rezeptorantagonisten sind vorzugsweise
die Substanzen D:
sowie Bosentan und L 751.281.
Es können auch Mischungen aus beiden Substanzgruppen verwendet
werden.
Die EndothelinA- und EndothelinA/B-Rezeptorantagonisten können ge
gen die Abstoßung aller Spendeorgane eingesetzt werden, wie
beispielsweise Herzen und insbesondere Nieren.
Die EndothelinA- und EndothelinA/B-Rezeptorantagonisten müssen so
lange appliziert, wie das Spendeorgan im Körper des Patienten
ist. Die Dosierung beträgt 50-500 mg pro Patient und Tag.
Die EndothelinA- und EndothelinA/B-Rezeptorantagonisten werden im
allgemeinen oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dra
gees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder
Suspensionen verabreicht. Die Verabreichung kann aber auch rek
tal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in
Form von Injektionslösungen, erfolgen. Die Verabreichung der
Wirkstoffe kann in Form von Präparaten erfolgen, die beiden Wirk
stoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder ge
trennt als ad-hoc-Kombination von Einzelsubstanzen, die gleich
zeitig abgestuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hart
gelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit phar
mazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien
verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tablet
ten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder
Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden.
Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche
Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci
pientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose
und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipien
tien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für
Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehär
tete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und
dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservie
rungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel,
Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugs
mittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Es wurden Lacktabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
| Verbindung A | 300,0 mg |
| Lactose wasserfrei | 30,0 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 30,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 20,0 mg |
| Magnesiumstearat | 5,0 mg |
| Polyethylenglykol 6000 | 0,8 mg |
| Eisenoxid gelb | 1,2 mg |
| Titandioxid | 0,3 mg |
| Talk | 0,7 mg |
Verbindung A, die Lactose, die Cellulose und das Polyvinyl
pyrrolidon werden feutchgranuliert und getrocknet. Das gesiebte
Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt, und die preßfer
tige Mischung zu ovalen Tablettenkernen zu je 390,0 mg verpreßt.
Anschließend werden die Kerne mit Hilfe eines Lackierverfahrens
überzogen, bis die Lacktabletten ein Endgewicht von 400 mg er
reicht haben.
Analog Beispiel 1 wurden Lacktabletten hergestellt, die jedoch
statt 300 mg Verbindung A 300 mg Verbindung D enthielten.
Herstellung von Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung:
| Verbindung A | 250 mg |
| Lactose krist. | 18,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 17,5 mg |
| Natrium-carboxymethylstärke | 10,0 mg |
| Talk | 0,7 mg |
| Magnesiumstearat | 3,0 mg |
Die ersten fünf Bestandteile werden feuchtgranuliert und getrock
net. Das Granulat wird mit der Natrium-carboxymethylstärke, dem
Talk und dem Magnesiumstearat gemischt und die Mischung in Hart
gelatinekapseln der Größe 0 abgefüllt.
Claims (1)
- Verwendung von Endothelin-Rezeptorantagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Transplantatabstoßung.
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