DE2212840A1

DE2212840A1 - Mittel zur Behandlung kardiovaskulaerer Stoerungen und pharmazeutische Praeparate zu seiner Anwendung

Info

Publication number: DE2212840A1
Application number: DE19722212840
Authority: DE
Inventors: Mauvernay Roland Yves
Original assignee: CT EUROP DE RECH S MAUVERNAY C
Current assignee: CT EUROP DE RECH S MAUVERNAY C
Priority date: 1971-03-16
Filing date: 1972-03-16
Publication date: 1972-10-05
Also published as: AU4000272A; US3823234A; AU455699B2; FR2129833A1; JPS5128686B1; GB1336419A; ES400785A1; FR2129833B1

Description

DR. MÜLLER-BORE DIPL.-PHYS. DR. MANlTZ DIPL.-CHEM. DR. DEUFEL

DIPL.-ING. FINSTERWALD DIPL-ING. GRAMKOW 9 O 1 9 fi A f)

PATENTANWÄLTE

16, März 1972

Dek 2/th - P 2150

CMTEE EUHOPEM DE REGHERCHES MAUVEEUAY C.E.E.M. Eoute de Marsat, 63 Eiom Frankreich

Mittel zur Behandlung kardiovaskulärer Störungen und pharmazeutische Präparate zu seiner Anwendung

Priorität: Frankreich vom 16. März 1971 Nr. 7109044

Die Erfindung betrifft ein neues Derivat des Adenosins und seine Anwendung als Heilmittel für die Behandlung von verschiedenen kardiovaskulären Störungen und Affekten, sowie die pharmazeutischen Präparate zur Anwendung dieses Heilmittels in der Humantherapie.

Durch mehrere Veröffentlichungen kennt man schon die Wirkung, die das AMP oder Adenosin-^'-monophosphorsäure, auch 5-A-aenjlsäure genannt, auf die Blutkörperchen, die Enzyme, den isolierten Uterus, das isolierte Intestinum, die SauerstoffVersorgung des Gehirns nach zerebralem Infarkt oder "bei der Hirnarteriosklerose und auf die Kontraktilität stark vaskulärer Muskeln,

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wie "beispielsweise des Herzens, ausübt.

Andererseits war auch die Wirkung des Papaverins auf denselben Bereichen selbst schon beschrieben. Es wurde berichtet, daß sie unter bestimmten Gesichtspunkten ziemlich nahe der des AMP und/oder so ist, daß sie jene vervollständigt oder sie brauchbar kompensiert.

Das Adenosin und die Phosphonucleotide des Adenins üben bekanntlich eine vasodilatorische Wirkung auf die Koronargefäße aus, wobei ihre Anwendung intravenös erfolgt.

Man weiß auch, daß das Papaverin die Fixierung des Adenosins (Nucleosid, aus dem das AMP durch Phosphorylierung hervorgeht) durch die Blutkörperchen inhibiert, wobei es seine inhibierende Wirkung auf deren Agglutination stark steigert. In dieser Hinsicht würde also das Papaverin die Antitrombosewirkung des Adenosins verstärken. Dieselben Autoren berichten auch, daß das Papaverin das Eindringen des Adenosins in die Erythrocyten und seinen Abbau durch die Adenosin-Diaminase in deren Inneren inhibiert. Die koronardilatatorische Wirksamkeit des Papaverins würde also durch die sich aus dem umlaufenden AMP ergebende Akkumulation verstärken.

Das Papaverin senkt die oxydative Phosphorylierung auf der Stufe der Mitochondiien. Jede hemmende Wirkung der oxydativen Phosphorylierung überträgt sich nun durch eine Überkreuzung der Stoffwechselprozesse. Nach bestimmten Autoren würde dies die pharmakologische Wirkung des Papaverins auf Herzniveau erklären. Man kann vermuten, daß diese inhibierende Wirkung des Papaverins sich durch eine Aktivierung des Adenosins triphosphats überträgt, verbunden mit einer Beschleunigung

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der Umwandlung von vorhandenem AMP in ATP unter Anhebung der Energiebilanz.

Jedenfalls sLnd bei diesen verschiedenen biochemischen und pharmakologischen Arbeiten die jeder dieser Verbindungen, AMP und Papaverin, eigenen Wirkungen stets getrennt betrachtet worden.

Die bekannten Anwendungen des AMP sind praktisch die des Adenins aufgrund der Tatsache, daß es wie dieses die Koronargefäßerweiterung, die Bradykardie, die -Hypotonie und die Leukocytose hervorruft.

Was das Papaverin betrifft, eine Verbindung, die in Wasser nahezu unlöslich ist und deshalb hauptsächlich in Form seines Hydrochlorids angewandt wird, verwendet man es bis jetzt im wesentlichen als Spasmolytikum, um die Kontraktion der glatten Muskelfasern zu unterstützen.

Von den anderen gegenwärtig bekannten Papaverinsalzen kann man das Hydrobromid, das Hydrojodid, das Methyljodid, das saure Sulfat, das saure Oxalat, das Succinat, das Salicylat, das Picrat und die Picrolonat nennen, die alle die gleiche therapeutische Indikation haben wie das Hydrochlrcrid sowie auch das Nitrit, das gegen Ohrensausen vorgeschlagen wurde. Die vorgenannten Salze wie beispielsweise das Hydrochlorid wurden eine sehr rasche Hydrolyse erfahren, die ihre Injektion schmerzhaft machen würde, und , da sie von geringer Löslichkeit sind, würden sie zu langsam resorbiert.

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Das neue erfindungsgemäße kardiovaskuläre Heilmittel zeichnet sich dadurch aus, daß es als aktiven Wirkstoff das Adenosin-' 5'-monophosphat 'des Papaverin als Monohydrat enthält.

Tatsächlich wurde erfindungsgemäß gefunden, daß die Adenosin-5'-monophosphorsäure (oder 5'-Adenylsäure oder AMP) leicht mit der Papaverinbase unter Bildung eines neuen, sauren Additionssalzes , eines wohldefinierten chemischen Gebildes, das das Adenosin-5'-monophosphat des Papaverins ist, kombiniert werden kann. Unabhängig von der ihm eigenen therapeutischen Wirksamkeit bietet dieses Papaverinsalz gegenüber dem Papaverin-hydrochlorid den Vorteil besserer Wasserlöslichkeit und vor allem einer ganz überlegenen Stabilität.

Im Rahmen der Erfindung wurde auch gefunden, daß diese neue Verbindung interessante pharmakologische Eigenschaften bietet, die es zu einem wertvollen Heilmittel zur Behandlung von Störungen aufgrund von Kreislauf-, Gehirn-, peripherer oder Koronar-Insuffizienz und für die kardiovaskuläre Vorbeugung machen.

Gegenstand der Erfindung sind also gleichwohl die Anwendung der neuen Verbindung als Heilmittel und die pharmazeutischen Präparate für ihre Anwendung in der Humantherapie.

Es ist von besonderem Interesse,zu bemerken, daß das neue, erfindungsgemäße Heilmittel zu einem viel höheren Ausmaß als eine einfache Summenwirkung die vorteilhaften Eigenschaften einer jeden der Verbindungen, AMP und Papaverin, aus denen es durch Kombination entsteht, bietet, während ihm andererseits die Unzulänglichkeiten dieser gleichen Verbindungen, insbesondere

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es die des Papaverine, abgehen. Beispielsweise ruft/eine Erhöhung des Umsatzes der Kranzgefäße und des Sauerstoffgehaltes des venösen Bluts der Koronargefäße.hervor, die viel "bedeutender ist als die des Papaverins. Andererseits ist es herzverlangsamend, während das Papaverin leicht tachykardierend ist und es steigert weniger die Arbeit des Herzens als das Papaverin. Es wurde auch festgestellt, daß das Adenosin-5¹-monophosphat des Papaverins gegenüber dem AMP den Vorteil "bietet, daß es keinerlei, auch nicht eine leichte myokardiale Depression hervorruft.

Die herstellung des Präparates kann allgemein wie folgt erfolgen:

Annähernd äquimolare Mengen des Adenosin-5'-monophosphorsäuremonohydrats und der Papaverihbase werden gemischt, das Gemisch wird sodann leicht erwärmt, "bis die Reaktion vollständig ist. Diese Herstellung wird "beispielsweise wie folgt durchgeführt: Zu 3,65 £ (0,01 Mol) Adenosin-5'-monophosphorsäure-monohydrat, suspendiert in einem Gemisch von 4-5 ml Wasser und 5 ml Äthanol, werden 3,39 g (0,01 Mol) Papaverinbase (Schmelzpunkt = 147 ⁰C) zugesetzt. Man erwärmt leicht bis zu einer Endtemperatur von 40 G. Dann filtriert man die erhaltene Lösung und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Das-verbleibende Produkt kristallisiert rasch. . Each dem Trocknen bei 50 ⁰O bis zur Gewichtskonstanz erhält man 6,6$ g des gewünschten Produktes, als Monohydrat, in l'orm eines kristallinen weißen Pulvers, das bei 140 C schmilzt und in Wasser sehr gut löslich ist.

Die Analyse dieser Verbindung der Bruttoformel C-,^ H^_n- IL- 0.. P, HpO void Moleimlargewicnt 704,64 liefert die folgenden Ergebnisse:

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G °/b H °/ο W/a

berechnet:	51	,13	5,29	11	,92
gefunden:	50	,60	5,31	11	,75

Pharmakodynamisehe Eigenschaften:

Die Untersuchung der pharmakodynamisehen Eigenschaften des Adenosin -5'-Dionophosphats des Papaverins wurde auf der Grundlage der drei folgenden Versuche durchgeführt:

1. Arterieller Druck beim mit Chloral betäubten Hund, mit geschlossenem Thorax;

2. Arterieller Druck bei der beidseitig von Eückenmark und Vagus befreiten Ratte;

3. Durchsatz am Oberschenkel beim mit Chloral betäubten Hund.

Jeder dieser drei Versuche wurde zu Vergleichszwecken in gleicher Weise nach .anwendung von Papaverin oder AIiP alleine, sei es in äquimolaren oder in gewichtstnäßig gleichen Dosen, durchgeführt.

1. Arterieller Druck beim betäubten Hund Nach Chloralanästhesie durch intravenöse Injektion mit einer Dosis von 80 mg/kg isoliert man eine Karotis und katheterisiert sie. Han verbindet den Katheter mit einem Quecksilbermanometer. Die kontinuierliche Aufzeichnung des arteriellen Drucks erfolgt kynografisch. Die nachfolgende Tabelle gibt

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die mittleren Prozentsätze der hypotonischen Wirksamkeit und die mittlere Wirkungsdauer an.

hittel Dosis Prozentsatz- Mittlere Wirkungsmittel der -dauer in Minuten Hypotonie

Adenosin-5'-mono- 4 mg/kg -65 % - 10 30 phosphat des Papa- .

verins

Papaverin 2 mg/kg -47 % - 6 5

AKP 2 mg/kg -27 % ± 3 2

Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Mittels ist also nachgewiesenermaßen der der einen oder der anderen der als Ausgang sverbindungen für seine Herstellung verwendeten Verbindungen, und die unter ihrem günstigsten Gesichtspunkt betrachtet wurden, überlegen. Diese Überlegenheit liegt zugleich in dem Prozentsatz maximaler Wirkung und in der Wirkungsdauer; diese zeigt, daß das erfindungsgemäße Mittel eine insbesondere an der Peripherie unterstützte vasodilatorische Wirkung ausübt.

2. Arterieller Druck bei der von Rückenmark und Vagus beidseitig befreiten Ratte

Hach Anästhesie mit Natrium-5-äthyl-5-(i-methylbutyl)-barbiturat (Hembutal) bei intraperitonealer Anwendung in einer Dosis von 34 mg/kg zerstört man das Rückenmark nach dem Verfahren von Shipley und leiden (siehe Proceedings of.the Society for Exp., Biol. and Med. (1947), Band 64). . ■

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Jedes der drei geprüften Arzneimittel wird intravenös in die Halsvene injiziert, in einer praktisch äquimolaren Dosis zu der eines Jeden der beiden anderen.

Die Ergebnisse, ausgedrückt in mittleren Prozentsätzen hypotonischer Wirksamkeit und Wirkungsdauer, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Mittel Dosis Prozentsatz- Mittlere Wir

mittel der kungsdauer Wirkung' ⁱⁿ Minuten

Adenosin-5'-monophosphat

des Papaverine 4 mg/kg -46 % - ff 15

Papaverin 2 mg/kg -25 % - 6 J

AMP .2 mg/kg -38 % - 9 5

Diese Methode macht die periphere vasodilatorische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Mittels deutlich augenscheinlich. Aus der vorstehenden Tabelle ist zu ersehen, daß diese Wirksamkeit stets der eines Jeden der als Ausgangssubstanzen verwendeten Produkte überlegen ist und daß vor allem die Wirkungsdauer deutlich viel langer ist.

3. Durchsatz der Oberschenkelvene beim Hund Nach Chloral-Anästhesie wendet man jedes der drei vorgenannten Mittel auf intraarteriellem Wege an, in einer praktisch äquimolaren Dosis zu der eines jeden der beiden anderen, d. h.: Adenosin-5¹-monophosphat des Papaverine: 1 mg/kg

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Papaverin: 0,5 mg/kg AMP: 0,5 mg/kg

In der folgenden Tabelle erfolgt der Vergleich der Wirksamkeit des neuen Mittels bezüglich der des Papaverins bzw. des AI¹IP indem im einen und im anderen Falle dem Papaverin bzw. dem AMP willkürlich ein therapeutischer Index (TI) von 100 zugeschrieben wird.

'DI =	100 (Papaverin)	Zu	¹¹AMP ^{= 10}°	zum planimetri- schen Wert
relative Werte:		1		147 - 25
zu %-Erhöhung	zum planimetri- schen Wert	% Erhöhung
139 - 15	164 - 33	35 ^± 13

Wiederholt man die gleiche Versuchsserie, aber mit gewichtsmäßig gleichen Dosen von 0,5 mg/kg für jedes der drei Mittel unter Übertragung der Ergebnisse nach den gleichen willkürlichen Hegeln, erhält man:

Tl = 100 (Papaverin) ¹¹AMP *

relative Werte:	zum planimetri- schen Wert	Zu %	Erhöhung	zum planimetri- schen .Werf
zu % Erhöhung	128,5 - 14	96		108 - 15
138,5 ± 17

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Hoch hier stellt man die deutliche Überlegenheit der'Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels fest, ganz gleich, ob es im Wert der maximalen Wirksamkeit oder im planimetrisehen Wert ist.

Therapeutische Indikationen:

Die ersten klinischen, mit dem erfindungsgemäßen Mittel unternommenen Versuche rechtfertigen seine hauptsächlichen therapeutischen Indikationen: Ivreislaufinsuffizienzen mit zerebraler Lokalisation (zerebraler Infarkt, Arteriosklerose), periphere oder Koronarinsuffizienz; kardiovaskulärer Schutz.,Die klinischen Versuche wurden mit dieser Verbindung unter Verwendung von dragierten Tabletten mit einer Dosis von 100 mg des aktiven Prinzips durchgeführt.

Die einheitliche Rezeptur ist wie folgt:

Adenosin-5-monophosphat des Papaverine 100 mg

Getreidestärke i>3

Cellulose, feinstzerteilt 37

Polyvinylpyrrolidon 2

Methylcellulose ^lj

Stearinsäure 1

Talk · 2

Das Adenosin-5-monopLoEphat des Papaverine, die Getreidestärke und die feinstzerteilte Cellulose werden nach vorherigem Sieben gemischt. Dann wird mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose in Alkohol bei 96 ⁰C benetzt. Nun wird &a§- auf einem Sieb Nr. 32 APNOE granuliert. Getrocknet wird bei 40 ° in einem Trockenschrank. Stearinsäure und Talk werden zugesetzt, kalibriert auf einem Sieb Nr. 31 AE'NOR. Nun wird tablettiert und dragiert.

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Die auf den klinischen Versuchen basierenden empfohlenen Tagesdosen sind die folgenden:

oral . 0,5 "bis 1,5 S

parenteral . 50 mg Ms 5-00 mg rektal ■ 0,5 "bis 1,5 g

•Bevorzugte pharmazeutische Formen:

Das erfindungsgemäße Mittel wird "bevorzugt in Form von Injektionslösung (intravenös), von Gelatinekapseln, von Tabletten, Tropfen oder Suppositorien, unter Verwendung jedes pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Kapselmaterials dargeboten.

Verabreichung:

Die empfohlenen Tagesdosen sind im Mittel die folgenden:

oral 250 mg bis 1 g

parenteral (i.v.) '250 mg bis 500 mg rektal 250 mg bis 1 g

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Claims

x-atentansprücne

Ή honohydrat des Adenosin-5¹ -raonophosphats des Papaverins.
2. Iiittel zur Behandlung kardiovaskulärer Störungen, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, daß es als Wirksubstan_z die Substanz gemäß Anspruch 1 in pharmazeutischen Zusammensetzungen für u.ie Luiiiantlierapie in Porm einer Ingektionslösung, von Gelacinekapseln, 'labletten, Tropfen, Suppositorien, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienc in einer therapeutisch wirksamen Dosis enthält.

. Kittel nach Anspruch 2 in einer für die Anwendung von medizinischem Gericht brauchbaren Dosierung hinsichtlich einer täglichen Verabreichung zwischen etwa 250 mg und Λ g.

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BAD ORIGINAL