JPS6061527A - 抗不整脈効力を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、製薬技術に関するものであり、その中でもと
シわけ、イシェミーの心臓病、又は何種かの心筋症など
のような心拍障害を伴うさまざまな病気の治療に有効な
、新規な医薬組成物に関するものである。

従来技術 キニソン、ノボカインアミド（ｐ−アミノ安息香酸のβ
−ソエチルアミノエチルアミドヒドロクロリド）、オグ
ソダン（ｏｂｚｉｄａｎ　）　（グロパノロール）、イ
ソゾチ７　（１ｓｏｐｔｉｎ　）　、モリシジン（ｍｏ
ｒｉｃｉｚｉｎ　）　、エスモソン（ｅｔｈｍｏｚｉｎ
　）などのような、さまさ］な抗抗不整脈剤の製剤が、
当秦者に知られている。

これらの製剤は、広く医療に用いられている。

しかしながら、それらは、多くの不利益、すなわち、不
十分な宿性、著しい低血圧作用、及びその製剤によって
保証される効果の持続が短時間であることといつ／こ特
徴′ｆ！：有する。

発明の目的 動脈圧を下けずに、よυ高い抗不整脈活性、及びより長
時間、かっよシ広範囲の薬理活性を有する、新規な医薬
組成物を提供することが、本発明の目的である。

発明の構成 この目的は、新規で、現在までのところはまだ文献から
は知られていない、本発明による抗不整脈効力分有する
医薬組成物によ、って達成される。

本発明による抗不整脈効力を南−する医薬組成物は、有
効成分及び医薬上許容される担体を含んで成り、有効成
分として下記式のアルカロイド、すなわち、ラッパコニ
チンの臭化水素塩を有する。

本発明による医薬組成物は、好塘しくは、注射投与、又
は錠剤の形状で経口投与される。

本発明による錠剤状の医薬組成物は、好ましくは、１錠
当り０．０５　ｒ量の有効成分を含んでいる。

注射液の形状における、本発明による医薬ｍ放物は、好
ましくは、重量で０．５％の有効成分を含み、医薬上許
容される相体として、解削（蒸留水）全含む。その組成
物の抗不整脈活性に関しては、本発明による医薬ｍ或物
は、キニジン及びノポヵインアミドのように現在使用さ
れている、公知の抗不整脈剤よりすぐれている。

本発明による製剤の顕著な特徴は、キニジン及びノボカ
インアミドよ９１０倍の長さの作用時間を有するところ
にある。

本発明による医薬組成物の抗不整脈効果は、全身性の動
脈圧の低下、及び心臓組織における陰性の筋変力作用を
伴わない。本発明による製剤のこれらの特性は、適変の
冠拡張、鎮痙２局所麻酔。

抗炎症性、及び鎮静の各作用の存在と効果的に結合する
。

本発明による医薬組成物は、下記の場合において投与す
ることができる。すなわち、高められた異所性の興奮性
によって引き起こされた、心室及び上室の双方に由来す
る、実質上すべての種類のリズム障害の治療、及び心筋
梗塞形成Ｖこおける、種々の心室の期外収縮、及び心室
及び上室の期外収縮の場合の１Ｊ４ｉ続的外経口的治療
、及び発作性頻拍の場合の再発性に対する予防的治療、
及び心拍障害の予防、及び心臓及び主要ｎ＋＋管の手術
において、及び１電気脈動（ｅｌｅｃｔｒｏｐｕｌｓａ
ｔｉｏｎ　）療法の後、及び、心室の頻拍と共同した心
耳の細動及び粗動において、及び、交感神経緊張、精神
的及び身体的ストレス、及び甲状腺機能亢進を伴う神経
症における洞頻脈及びリズム障害の場合において、及び
、心臓性のショックにおける心臓のリズム障害、及び、
心筋梗塞形成におりる心臓の細動に対する予防的処置と
してである。

本発明による製剤は、実験的に臨床条件下で動物及び人
間において試されてきた。

この製剤の抗不整脈活性の評価は、ラット、うさぎ、猫
及び犬を用いた、急性及び慢性実験において成された。

不整脈のさまざまな実験的モデルも用いられた。

効力を予測する上で最も確かなモデルの１つである。こ
れらの実験を、麻酔をかけた動物及び麻酔をかけなかっ
た動物の双方について行なった。この製剤を、アコニチ
ンの投与の５〜１５分前、又ｉｒ：Ｉ：　３〜５分後分
径、経口的、筋肉内的、腹腔内的及び静脈内的に投与し
た。

この製剤の抗不整脈作用の持続時間音、ラットを用いて
、この製剤の経口投与後１，２，４，６゜２４及び４８
時間後にアコニチンを静脈内投与して調べた。

本発明による、この製剤の抗不整脈効力は、０．０３〃
９／Ｋｙの投与量で初めて現われることがわかった。０
，２〜０．５ｍｇ／に９の投与量において、本発り］の
製斉Ｉｍ、ラットではｌｏｏ係の率で、アコニチン不整
脈の出３Ｊｉｋ防止した。その５〜１０日後、本発明に
よる製剤の前投与を全く行なわずに、同一の動物に対し
て、同一の投与量のアコニチンのくυ返しの投与を行っ
たところ、１００％のラットで不整脈が出現した。同様
な実験条件下では、６０ｍ／／に９のノボカインアミド
の静脈内の前投与わ１１．５０φのラットで抗不整脈作
用を示した。

同様にして、キニジンの投与では、投与量２゜ＩＩＩン
／Ｋｙにおいて、５０チのラットで抗不整脈作用がＩＱ
２祭さ此た。

アコニチン不整脈における、ノボヵインアミド及びキニ
ジンの作用に関して得られた、これらのデータは、文献
のデータと一致する。投与量５〜１０ｑ／Ｋｕ）＋Ｊド
カイン及びトリメカインは、アコニチン不整脈の開始を
３分間遅らせるが、一方、これらの投与量が２０■／胸
以上になると、アコニチンの投与前に、麻酔をかけたラ
ットの一部が死亡した。５■／　Ｋｐの投与量でラット
に対してオプソダンを予防投与すると、すべての試験ラ
ットにおいて、アコニチン不整脈の出現が５〜８分間遅
れたが、その後、６０チのラットで不整脈が発現した、
１ ０．１〜２．５■／　Ｋｇの投与量で投与されたイソブ
チンは、アコニチン不整脈の発現を妨げなかった。

従って、アコニチン不整脈の発現における、本発明によ
る医薬組成物の予防的効力は、比較したすべての抗不整
脈製剤より、かなりすぐれている。

その抗不整脈指数（ＬＤ５０／　ＥＤｌＩＯ）は、１１
８．０に等しく、その値は、抗不整脈の指数が各々２．
７５及び２．３に等しいキニジン及びノゴカインアミド
′ｆｆ：はるかに越えている。

アコニチン不整脈が発現している対象に対して本発明に
よる医業組成物を投与したときの、そのｍ放物の抗不整
脈活性を、１１０匹の麻酔下のラットについて調査した
。この製剤を、不整脈が発現した対象に対して、３〜６
分間隔で静脈内投与した。本発明による製剤を０．１り
／　Ｋｇの投与量で投与すると、その投与後３０〜３５
分で５０チのラットが正常な洞リズムを完全に回復した
（対照実験においてに１、このアコニチン不整脈が１２
０分間持続した）。１〜２分後に、本発明による製剤ヲ
０．３〜０．５１θ７／に９の投与量で投与すると、す
べてのラットにおいて、不整脈が完全に消失し、正確な
洞リズムが回復した。同様の条件下では、２０　ｎｑ　
／　Ｋｙの投４ｉｔのノボカインアミドは、平均して６
皿中３匹のラットにおいて１０分間、正常な洞リズムを
回復させたが、その後明確な不整脈が再び現れた。４０
１１１＆／Ｋｆの投与量において、ノ４？カイ／アミド
の抗不整脈効果は８３．３％のラントで認められたが、
５０％のラットにおいて、その効果は初めの２０分間だ
け観察され、その後は堅固な不整脈が再び現われた。ア
コニチン不整脈が発現している対象に対して２．５，５
，１０，２０キ／縁のキニジンを投与しても、何らの抗
不整脈効果も示されなかった１、同様の条件下でのリド
カインの投与（５〜１（Ｉｆ／〜）は、短時間（０，５
〜３分開）の不整脈抑制効果を生じさせたが、次いで不
整脈が出現した。同様な条件下でのトリメカイン、オ／
ソダン及びイソブチンの投与もまた、効果のないことが
゛わかった。アコニチン不整脈が発現している対象に対
する、本発明による製剤の抗不整脈指数（ＬＤｇｏ　、
’　ＥＤａｎ　）は５９であり、この値は、（活性にお
いて）これに次ぐノボカインアミドの抗不整脈指Ｆの６
゜９よｐはるかに上回っていた。

本発明による医薬組成物の、麻酔下のラット及び犬にお
ける抗不整脈効果の研究により、０２〜０、３　’ＩＱ
　／　Ｋｓ＋の静脈内投与で、この医薬組成物は、これ
らの動物の１００％において、十分にアコニチン不整脈
の出現を抑えることが示された。０５及び１η／　Ｋｙ
の投与量において、本発明の製剤は、ラットにおいてア
コニチンによって引き起こされた、心臓の致死的細動を
十分に抑制した。

犬及びそのま゛まのラットにおける実験で、次のことが
示された。す々わち、この製剤の１〜２■／　Ｋｇの経
口投与によって、これらの動物の１００％において、ア
コニチン不整脈の発現が十分に抑制された。

従って、本発明によるこの医薬ｍ酸物は、アコニチンを
モデルとした不整脈の実験を通して、その抗不整脈作用
の活性、持続時間（２４時間まで）及び範囲において、
キニソン、ノーζカインアミド。

リドカイン、　ｌ−リメカイン、イソブチン及びオプジ
ダンのような、先行技術の製剤よりずっとすぐれている
ことが示された。

塩化バリウムによって引き起こされる心臓不整脈のモデ
ルにおける、本発明による製剤の抗不整脈作用の調査を
、５６匹の麻酔下のラット及び１６匹のそのままのうさ
ぎについて実施した。バリウム投与の１０分Ａ１１に、
本発明の製剤０．１■／〜を注射投与すると、これらの
動物の８６．６％で不整脈の発現が抑制された。同様の
実験条件下では、１０１ｎｙ／Ｋｇの投与量のキニジン
は、本発明による製剤の０．１■／　Ｋｇの投与量によ
って生じた抗不整脈効果にほぼ相当した７、心臓不整脈
の与えられたモデルにおいて、最も弱い抗不整脈活性は
、ノゴカインアミドによって示され、そのノボカインア
ミドの活性は、文献のデータと一致した。

ハリス法による、左冠状動脈の下行枝の結紮によって引
き起こされた心臓不整脈における、本発明による製剤の
効力を、犬の実験で調査した。本発明による製剤を、手
術の当日及び翌日に、静脈内投与した。予備的に、各実
験の製剤投与の３０〜４５分前に、犬の心電図（ＥＣＧ
）の状態変化を記録した。０．５■／〜の投与量におけ
る、本発明の製剤の抗不整脈効果が、８６％の犬で観察
された。１■／　Ｋｙの投与量においては、心室の期外
収縮の十分な抑制が、１００％の犬で観察された。

その犬の４０チで、異所性の収縮の十分な抑制が３〜３
．５時間給められ、その後７時間、初期状態に達しない
強１更の不整脈が出現した。

６０％の犬で、１００％抗不整脈効果の時間が、不整脈
の漸次回復を伴いながら５時間をはるかに越えて継続し
た。これらすべての実験において、不整脈の軽減又は十
分カ抑制は、心拍率の減少を伴った。この不整脈効果は
、投与後５〜１５分で現われ、投与ｉＩｊと直接的関係
にあった。同様な実験条件下で、ノアｊζカインアミド
は、４０〜５０η／に９の投与量において抗不整脈効果
を生じ、この効果はたいへん早く生じたが、わずか４〜
７分間しか持続せず、その後、心室の期外収縮及び頻脈
が再発した。７０〜８０■の投与量においては、この効
果は、３０〜６０分間持続した。

５〜１０ｊ’Ｖ／Ｋｌの投与量におけるキニジンは、犬
において左冠状動脈の下行枝の結紮によって生じた心臓
不整脈に対して、弱い効果を生じ、この結果は文献デー
タと一致した。

従って、この心臓不整脈のモデルにおいて、本発明によ
る製剤は、ノポカインアミドよシフ０倍本活性が強いこ
とが証明された。本製剤は、効果の持続時間においては
ノボカインアミドよりかなりまさっていたが、抗不整脈
効果の出現の早さにおいてはノボカインアミドよシ遅か
った。

０．２５及び０．５ｑ／に９の投与ｉ）（静脈内投与）
における、本発明による製剤は、すべての動物（７匹の
犬及び１０匹の猫）において、右心房の心耳及び左心室
尖の電気刺激によって生じた不整脈の発現を十分に抑え
た。

本発明による製剤の抗不整脈効果は、投与後３〜７分で
現われ、２〜３時間持続した。心拍の動脈圧及び振幅は
変わらなかった。同様な実験条件下では、ノがカインア
ミド及びキニジンは、１０η／に９の投与量において、
２〜５分間の抗不整脈効果を各メ莢験動物の４０％及び
３０チで示した。

２０〜３０η／Ｋｇの投与量においては、双方の製剤の
効果は、２０〜２５分間持続した。試験したすべての投
与量において、ノＨζカインアミド及びキニジンは、動
脈圧を２０〜７０　ｗＨｒに下け、かつ徐脈をもたらし
た。ノゴカインアミドの抗不整脈効果は、静脈内投与後
、１．０〜１．５分で生じ、キニジンの場合は、２〜３
分であった。従って、心臓不整脈の与えられたモデルに
おいて、本発明による医薬ｍｌ放物は、その活性の強さ
においてキニジン及びノｙｌｒカインアミドよ９４０倍
すぐれており、また、本医薬組成物は、これらの実験動
物において、抗不整脈効果が遅れて発現したが、持続時
間は、と扛らの製剤よりずっと長く、動脈圧の減少を伴
わなかった。

０、１〜０．２ＴｄＪ／に９の投与量における、本発明
による製剤は、あらかじめ左冠状動脈の下行枝の結紮ｆ
、受けた犬において、アドレナリンによって引き起こさ
れた不整脈を急に止めた。

この最大の効果は、５〜１０分以内に現われ、そして２
時間以上継続した。。

上記の投与量において、本製剤は、動脈圧のレベル又は
アドレナリンによって生じた動脈圧（高廁圧症）の高位
の高さには影響を与えなかった。

本発明による製剤の、動脈圧及び呼吸における効力を評
価する目的で、麻酔下の猫及び犬につい−ｃ’ｐ験を行
なった。本発明による製剤ｋｏ、０５゜０．１，０．５
，１η／恥の投与量において（すなわち、明らかな抗不
整脈効果を生じる投与量において）静脈内投与しても、
動脈圧及び呼吸には何の影響も生じなかった。

心臓組織における陰性の筋変力作用を調査するために、
２つの系の実験を実施した。すなわち、１）シュトラウ
ペ（５ｃｈｔｒａｕｂｅ　）　によって単離した蛙の心
臓の収縮の振幅における、本発明の製剤の作用の調査、 ２）麻酔下（５０〜６０■／　Ｋｔｉのナトリウムエタ
ミナール（ｓｏｌｄｉｕｍ　ｅｔｈａｍｉｎａｌ　）の
腹腔内投与）のラット及びモルモットについての、心臓
収縮の強さにおける、本発明による製剤の調査。

第１の系の実験の結果として、１０−６〜５Ｘ１０’ｆ
’　／　ｍｔ濃度の本発明による製剤は、陰性の筋変力
作用を与えないことが示された。この陰性の筋変力作用
に関しては、キニジンの方が、本発明の製剤よシずつと
強かった。１０−４〜３　Ｘ　１０−’　ｆ　／ｍｌの
濃度でのキニジンは、心臓収縮の振幅の強い阻害と共に
不整脈を引き起こした。第２の糸の実験では、本発明に
よる製剤の静脈内投与は、０，１゜０．５　、１　、２
η／　ｐ、ｙの投与量において、すなわち、１０　（１
％抗不整脈効果な・生じる投与量において、心１数収縮
の振幅に対して何らの影響も与えなかった、従って、本
発明による製剤は、キニジンとけ対照的に、笑賃上、心
臓に対して何らの陰性の筋変力作用も４ｆ式なかった。

本発明の製剤により心臓収縮系の機能に生じた影響の特
徴を調査するために、本発明の製剤の作用下で、麻酔下
のラット、猫、そのｔ　ｔのうさぎ及び犬に現わわるＥ
ＣＧｆ化を研究し、下記のことがわかった。すなわち、
本製剤は、０．０５〜０．２５Ｔｎｉ／ドクの投与量で
の静脈内投与の場合には、ラットでのＥＣＧに何らの本
質的影響も与えなかったがｂ　Ｑ　、　５　ｒｌＫ！／
　Ｋｇの投与量の場合には、房室系の伝導度の減速及び
リズムの所定の希薄化を引き起こした。１〜２ｒｒｑ　
／　Ｋｇの投与量け、レンツＰＱ。

Ｑ１０　、ＱＴをｄｌ、−１加させ、Ｒ−Ｒ′ｆ！：と
るに足りないくらい増加さゼ゛、リプルＳを低下させ、
リプルＴの振幅を一様に増加させた。本発明による製剤
の４〜６〜／Ｋｇの致死量以下の及び致死量の静脈内投
与は、心臓の伝導系に沿う伝導度を次菓に阻害した。高
投与量のキニジン及びノポカインアミドも、心臓の収縮
リズムを強く阻害した。本発明による製剤によって生じ
たＥＣＧｇ化は、本製剤が心筋層の伝導間を下げ、かつ
もつと小さい節回で洞房結節の自動性を低下させること
を示した。

本製剤のその作用は、長時間保たれた。炭酸水素ナトリ
ウムは、本製剤の伝導度への阻害作用を減じた。

本発明による医薬組成物の、冠状の血液循環への作用を
、冠状の血液流出量の容積割合を記録する方法による、
猫での急性実験で調査した。０．１ｍｙ　／　Ｋ９の投
与量の本製剤の静脈内投与は、何の作用も及ばさなかっ
たが、０．５７１り／　Ｋｇの投与量では、４０％の猫
において、冠状の血液流出量を１５〜３０１２で増ガロ
させた。本製剤の１”９７ＫＷの投与は、長時間、冠状
の血液流出量の容積割合ヲ３０〜８０％まで増加させた
。従って、本発明による製剤は、明白な抗不整脈作用に
加えて、適度の冠拡張作用を有していた。

本発明の製剤によって生じる、ニューロンの細胞体膜を
通るイオン流への影響の調査で、本製剤は、モラスカ（
ｒｎｏｌｌｕｓｃａ　）のニューロンの膜のカルシウム
及びカリウム通路と選択的に相互作用し、それによって
、これらの通路に沿う流れは抑ｔｉｌｌされることが示
された。、 本製剤の局所麻酔作用を、１４匹のそのままのうさぎに
ついて鯛食した。本製剤は、明白な麻酔作用に！し、そ
の麻酔剤活性において塩酸テトラカインに匹敵するが、
効果の持続時間に関しては、後者よシロ倍以上まさって
いることが見い出された。麻酔法の深さに関しては、本
発明による製剤は、塩酸テトラカインよシ劣っていた。

本製剤の、浸潤麻酔を起こす作用の測定実験の結果、本
製剤の００１〜０．０５％及び０１チ溶液の、うさぎに
対する皮肉投与後１０〜１５分で麻酔が起こり、それは
痛刺徴の閾値を増加させる特徴を肩し、作用時間は２０
〜４８時間であった。同一の実験条件下で、０５チ溶液
のノポカインの局所麻酔作用は、平均で９０分間持続し
た。従って、本発明による医薬組成物は、明白で、かつ
持続性のある局所麻酔作用を有していた。

本発明による製剤は、弱い中枢鎮静作用を有し、弱いセ
ロトニン遮断作用を及はした他は、中枢のアドレナリン
性及びコリン性の反応に何らの実質的影響も及ぼさなか
った。

１〜５■／匂の投与量において、本発明による製剤は、
明白な抗炎症性の作用を有していた。

本発明による製剤の吸収効果及び毒性を、マウス、ラッ
ト、うさぎ及び犬について調査した。異なる種類の動物
に対する、本製剤の０．１〜１■／Ｋｇの静脈内投与、
１〜５■／　Ｋｇの腹腔内投与、５〜２０■／Ｉ’９の
経口投与において、これらの動物の一般的状態では、何
らの顕著な変化も認められなかった。マウス及びラット
では、高投与量において、本製剤の膜力後平均して５分
で、無動力症、筋肉張力を弱める反応の遅れ、呼吸の希
薄化及び深ま９、及び体温の低下が生じｆｃ０致死量以
下及び致死量の投与量において、本製剤は、過流灘、下
１１ｉ　ｓ及び急性の呼吸障害によって補足される上記
の現象の、よジ明白でより強い徴候を引き起とＬ　ｆｃ
　。

本発明による製剤の５〜６　ｒｔＭｉ／　Ｋｇの静脈内
投与によって犬が死亡し、３〜４〜／　Ｋｒの投与量は
、うさき゛に対する致死量となった。

０．５〜１　ｍｙ　／　Ｋｙの投与量における本製剤は
、ラットの利尿に何らの影響も与えず、タンパク質及び
血液（スルファニル酸試験及びベンジソン試験）は尿中
から検出されなかった。

１２匹のモルモット及び６匹のうさぎについて実施した
実験により、本発明による製剤は、何らラットの血中の
糖、タンパク質、及び酵素（アミノ基転移酵素、乳酸脱
水素酵素）の含有量に関して、実質的変化を生じさせな
かった。

６か月間、本発明による製剤を種々の投与量で投与した
実験動物（犬、うさぎ、ラット）の内部器官の比較組織
学的な分析を基にして、次のことが言える。すなわち、
本製剤の、犬に対する１及び５〜／　Ｋｙの経口投与、
うさぎに対する０、１及び０．５■／　Ｋｙの静脈内投
与、及びラットに対する１η／９の経口投与は、内部器
管及び組織の部分に、何らの破壊的変化も与えなかった
。本製剤の１０■／Ｋｑの投与量の長期膜力は、内部器
官に構造上の変化を引き起こした。

２．３７７匹の胎児を与えた３１７匹の妊娠ラットの実
験において、本発明の製剤は、潜在的な胚子奇形発生物
質ではなかった。

コントロール及び試験動物の内部器官の肉眼的及び顕微
鏡的調査金基にして次のことが見い出された。すなわち
、６か月間の、０．５〜２　Ｔｎｇ／　Ｋｇの投与量に
おける本製剤の皮下投与及び経口投与は、２年間のこれ
らの動物の観察によって示されたように、細胞及び組織
の異型性及び無形成、及び新生物の形成を引き起こした
。

動脈圧、呼吸及び心臓の生体電気活性を記録した犬での
急性実験において、炭酸水素ナトリウムの作用を、本発
明による製剤の心臓毒性作用について調）ｈ〜した。

ｈ’ｈ４°■００〜２００祠の４％溶液の形での炭酸水
素す１、リクムの静脈内点滴注射は、点滴開始後１５〜
３０分以内の、本発明による製剤の中毒量投与によって
生じた、大変明白なＥＣＧの変化を一様にすることが見
い出された。本製剤の過投与において観察濱扛る動脈圧
の低下は、炭素水素ナトリウム溶液の点羽Ｉによって、
そのＥＣＧ特性の常態化と同時に一様化された。炭酸水
素ナトリウム及びアドレナリンの併用は、これらの動物
における血行力学的及びＥＣＧの変化を、確実にょｐ累
年く一様化した。

本発明による製剤の臨床曲調をを、種々の心臓リズム障
害（イシエミーの心臓病１種々の心筋症）を伴う、さ１
ざ塘な病気をわずらう２００人の患者について実施しノ
こ。本製剤を、１〜２個のアングル（本製剤の（，１，
５％溶液２１ｎｌ）を用いて静脈内的に、及び５　Ｑ　
ＷＩｇの錠剤全経口的に、各々投与したく最初の２日間
は、１日当り２〜３個の錠剤、それ以降はずっと１日当
り１〜２個の錠剤）。ＥＣＧ特性、動脈圧、心拍率及び
血行力学のさまざ・まガパラメータを記録した。

この調査を、急性の場合及び一連の治療の双方について
実施した。本製剤は、安定した形の心室の及び上室性の
期外収縮を伴って、患者に明白な抗不整脈作用を与える
ことが見い出された。副作用（低血圧症、心拍率変化、
脈変化、呼吸変化）は観察されなかった。本製剤は、錠
剤の形状における過程治療で、より効果的であった。

本医薬ｍ酸物は、さまざまな製剤の形態において、好ま
しくは、注射溶液及び錠剤の形態において有効である。

本製剤の形態の製造は、通常の方法によって行われる。

本発明による医薬組成物の有効成分であるアルカロイド
、ラッパコニチン臭化水素塩は、下記の方法における公
知の手順に従って調製される。

植物、−世すカグトｍルーコストマム（ｌｅｕ−ｃｏｓ
ｔｏｍｕｍ　）の気部及び気根（塊茎）を分解した。

この分解した、風乾の生の材料を炭酸ナトリウムの３％
溶液で湿らせ、その１時間後、クロｐホルを注ぐ。その
１２時間後、このクロロホルムｋｇとし、この槓物全新
しいクロロホルムで処理する。

このようにして８回分の抽出液を得、それらを合わせて
、直空下で、少量になるまで蒸発させる。

この濃縮クロロホルム抽出液から、このアルカロイドを
２％硫酸で回収する。ここでいっしょにした酸抽出物を
クロロホルムで洗浄し、ソーダでアルカリ性にし、クロ
ロホルムで抽出した。このりＩｌ、ＩＩ：Ｉホルム抽出
ｔＶ−を蒸発させ、その残留物をアセトンで処理すると
、メタノールから再結晶させる市販品ラッパコニチンを
得る。ラッパコニチンのメタノール溶液と文化水素酸と
全混合する。ここに沈殿するラッパコニチン臭化水素を
メタノールから杓結晶させると、白色又は黄白色で苦味
のある、水、アルコールに可溶で、メタノールにより可
溶の結晶が得られる。融点は、２１６〜２２０’ｃ、〔
α〕■−十２７（アルコール）のＣ３□■−１４４０８
Ｎ２’１−ＩＢｒで、分子、ＩＪ（は６６４．９゜本発
明による製剤は、経口的、筋肉内的、静脈内的に投与さ
れる。本製剤は、１日当り０．０５　ｆの錠剤を２〜３
回、又は１日当シ２−の０．５％溶液の注射ｆ：２〜３
回として処方される。本製剤を、食前に経口投与するの
が当を得ている。治療過程の期間は１０日間である。副
作用については、ある場合には、１０〜１５分を経過し
て、脱力感又はめまいが観察されるかもしれない。本製
剤の投与に対する禁忌は、何ら示されていない。

特許出願人 インスティテユト　ヒミイ　ラスティテルニイヒベスチ
ェストプ　アカデミイ　ナウク　ウズベクスコイ　ニス
ニスアール 特許出願代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　吉田維夫 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西山雅也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効成分としての、下記式 ′ｆｔ有するアルカロイドすなわちラッパコニチンの臭
   化水素塩と及び医薬上許容される担体とを含んで賊る、
   抗不整脈効力を有する医薬組成物。 ２．１錠当ｐ０．０！Ｍの有効成分を含む、錠剤の形態
   の特許請求の範囲第ｉ項記載の医薬組成物。 ３、医薬上許容される担体として、スクロース及びデン
   プンを用いる、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   医薬組成物。 ４、有効成分が０．５重量％の量で用いられる、注射液
   の形態の特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ５、　医薬上許容される担体として、溶剤、すなわち、
   蒸留水が用いられる、特許請求の範囲第１項又は第４項
   記載の医薬１成物。