CN100434423C - 氢溴酸刺乌头碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱的合成方法，其合成步骤为：①在反应釜中，将1，6-二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5.02混合；②加入DMF，控温75℃-85℃，反应4h后得到溶液A；③将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏；④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱：然后封罐包装。本发明原料都为天然产物；原料易得，廉价；合成工艺简单；反应时间短；产率高。

Description

氢溴酸刺乌头碱的合成方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物镇痛剂的制备工艺。尤其是一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱的合成方法。
背景技术
刺乌头碱[acontine-4，8，9-triol-19-ethyl-1，14，16-trimethoxy-4-[2-(acetylamino)benzoate]是天然生物碱来源于毛茛科植物高乌头的根。刺乌头碱有明显的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普卢卡因强于吗啡和杜冷丁。药理，毒性及代谢研究均证明它是一个好的药物(引自《植物药有效成分手册》人民卫生出版社国家医药管理局中草药情报中心站编1986年3月出版)。除此刺乌头碱对治疗细菌性痢疾和肠炎也有良好的疗效(见药学通报16(9)：567，1981)。他的衍生物盐已经证明镇痛强度是安替比林(Antipyrine)的七倍，与杜冷丁(Dolantin)镇痛效果相同，而且维持时间长，并具有显著的抗炎消肿、降温解热与局部麻醉作用。对患者肝肾功能、造血功能均无不良影响。其安全性高，无成瘾性，无致畸变、致突变和致癌作用。适用于胃肠溃疡、胃炎、肝炎、胆囊炎、风湿病、坐骨神经痛、牙痛、术后疼痛、癌痛等症。
发明内容
本发明的目的是以刺乌头碱和1，6-二溴己烷为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱，制备一种新的镇痛药物。
本发明的目的可通过如下措施来实现：
一种氢溴酸刺乌头碱的合成方法，合成步骤为：
①在反应釜中，将1，6-二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5.02混合；
②加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，控温80℃-85℃，反应4h后得到溶液A；
③将溶液A减压至50-60mmHg减压蒸馏；
④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱：
Figure C20061010461600041
然后封罐包装。
反应原理：
用1，6-二溴己烷和刺乌头碱为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱：
从上述结构式中可以看出，分子式中具有一个坦平的芳环结构和一个碱性中心碱性中心在生理pH条件下大部分电离为阳离子，和坦平结构在同一平面上；含有哌啶和类似于呱啶的空间结构，具有镇痛药特点(李正化主编《药物化学》(北京：人民卫生出版社，1985；96))。
氢溴酸刺乌头碱为无色固体，溶于水，易溶于乙醇。
本发明用元素分析和光谱测试的数据来表征氢溴酸酸刺乌头碱：
(C32H44N2O8·.HBr·.H2O)Yield：89％.Anal.Calcd.(％)for C32H44N2O8·.HBr：C，57.74；H，6.81；N，4.21.Found(％)：C，57.66；H，6.92；N，4.35.IR(KBr pellet，cm-1)spectra：v＝3527w，3292w，1585vs，1700s，1271s，765m.MS m/s：585.3175(M+)13C NMR(CD3OD)：δ171.4，167.9，141.4，135.4，132.1，124.7，122.7，119.0，90.5，83.8，82.2，81.7，78.3，75.7，63.9，58.3，58.1，56.8，56.5，52.1，50.7，50.6，49.2，43.7，43.1，37.7，29.9，27.9，24.7，24.2，22.6，10.9.
晶体数据如下：
Crystal data
C32H47BrN2O9                            Z＝2
Mr＝683.63                              Dx＝1.428Mgm-3
Monoclinic，P2(1)                       Mo Kαradiation
a＝10.619(2)
Figure C20061010461600051
                          Cell parameters from 34 reflections
b＝12.196(3)
Figure C20061010461600052
                          θ＝3.1-16.8°
c＝12.282(2)
Figure C20061010461600053
                          μ＝1.35mm-1
β＝90.87(1)°                          T＝287(2)K
V＝1590.4(5)
Figure C20061010461600054
3                          Block，colourless
Data collection
Seiemns P4 diffractomer                 Rint＝0.023
ωscans                                 θmax＝27.0°
Absorption correction：empirical(using  h＝-13→13
intensity measurements)
Tmin＝0.782，Tmax＝0.984                 k＝-15→15
8039measured reflections                l＝-15→15
6951independent reflections             3standard reflections
3856reflections with I＞2σ(I)          every 97 reflections
Refinement
Refinement on F2                        Calculated weights w＝1/[σ2(Fo 2)+
                                        (0.0166P)2]where P＝(Fo 2+2Fc 2)/3
R[F2＞2σ(F2)]＝0.036                   (Δ/σ)max＝0.001
wR(F2)＝0.053                           Δρmax＝0.44e
Figure C20061010461600061
-1
S＝0.87                                 Δρmin＝-0.25e -1
6951 reflections                        Extinction correction：SHELXL
430parameters                           Extinction coefficient：0.0076(4)
Mixture of independent and constrained  Absolute structure：Flack H D(1983)，
H-atom refinement                       Acta Cryst.A39，876-881
Table 1.Atomic Coordinates(×104)and Equivalent Thermal Parameters(
Figure C20061010461600063
2×103)
Figure C20061010461600064
Ueq is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
Table 2.Selected Bond Lengths(
Figure C20061010461600065
)
Figure C20061010461600066
Figure C20061010461600071
Table 3.Selected Bond Angles (°)
Figure C20061010461600072
Table 4.Hydrogen Bond Parameters(
Figure C20061010461600073
，°)
Figure C20061010461600074
Symmetry codes：a：x，y，1+z b：1-x，-1/2+y，1-z
Figure C20061010461600081
Fig.1Stereo view of the X-ray crystal structure of the title compound
根据以上元素分析、晶体结构及波普数据鉴定，所合成的化合物为氢溴酸刺乌头碱。
本发明具有的优点：
1、刺乌头碱来自纯天然产物；
2、原料易得，廉价；
3、合成工艺简单；
4、反应时间短；
5、产率高，为止痛和局麻开辟了新的药物。
具体实施方式
本发明将结合实例作作进一步描述：
实施例1：
在反应釜中加入刺乌头碱12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温80℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。
实施例2
在反应釜中加入刺乌头碱12.25克，1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温85℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。
实施例3
在反应釜中加入刺乌头碱12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温83℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。

Claims (1)

1、一种氢溴酸刺乌头碱的合成方法，其特征在于合成步骤为：
①在反应釜中，将1，6-二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5-02混合；
②加入N，N-二甲基甲酰胺，控温80℃-85℃，反应4h后得到溶液A；
③将溶液A减压至50-60mmHg减压蒸馏；
④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱：
Figure C2006101046160002C1
将产物真空干燥，然后封罐包装。
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