CN106699718A - 杨梅素4,4’‑联吡啶乙醇共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

杨梅素4,4’‑联吡啶乙醇共晶及其制备方法。本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种杨梅素4,4’‑联吡啶乙醇共晶及其制备方法。将杨梅素和4,4'‑联吡啶按摩尔比依次加入到乙醇和有机溶剂中混合搅拌，得到的混合液置于室温下挥发。即得到黄色块状杨梅素共晶。制备的杨梅素4,4’‑联吡啶乙醇共晶其空间群为单斜晶系，空间群为P21/c，其轴长a=7.5325(6)Å，b=17.5966(11)Å，c=18.2623(15)Å，α=90°，β=100.782(8)°，γ=90°，V=2377.9(3) Å3。依照本发明制备出来的杨梅素共晶，在继承杨梅素药理活性的同时，其溶解性，溶出率及对大肠杆菌抑制活性相对于杨梅素有显著性提高。

Description

杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶及其制备方法。
背景技术：
杨梅素（Myricetin）的化学名为：3,3',4',5,5', 7-六羟基黄酮，其化学结构式如下：
杨梅素作为一种天然的黄酮醇类化学成分，不仅是醋柳黄酮的组成之一，同时也是杨梅科植物杨梅的树皮及叶、葡萄、红酒及洋葱的主要化学成分，并广泛存在于洋葱、浆果、茶等其他天然植物中。杨梅素来源广泛，在药物的研究与应用中具有资源优势而被受研究人员关注。近年的研究表明杨梅素具有广泛的药理活性，具有抗血栓、抗心肌缺血、改善微循环、抗炎、镇痛、降血糖、保肝护、抗突变、预防龋齿、抗氧化、免疫调节、保护神经系统以及抗肿瘤等多种生物学活性，尤其是清除自由基的能力比其他黄酮类活性成分都强，在防治心血管疾病方面作用明显，是一种极具开发应用价值的天然药物。然而，由于杨梅素的水溶性很差，且在弱酸、中性及碱性条件下不稳定，导致其生物利用度低，极大地限制其应用范围。因此，改善杨梅素的水溶性和稳定性成为一个亟待解决的问题。
发明内容：
本发明的目的是提供一种溶出率高、抗大肠杆菌活性好的杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶及其制备方法，并对其晶体进行测试，对其性能进行了表征。
上述的目的通过以下的技术方案实现：
一种杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶，以杨梅素作为活性药物成分，以4,4'-联吡啶为前驱体，通过分子间氢键形成的杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶，共晶其空间群为单斜晶系，空间群为P21/c，其轴长a =7.5325(6)Å，b =17.5966(11)Å，c =18.2623(15)Å，α =90°，β =100.782(8)°，γ =90°，V=2377.9(3) Å3；具体有以下的化学结构式：
该晶体的红外谱图至少在3468，3291，3088，1655，1600，1508，1448，1382，1316，1194，1108，1027，936，800和617 cm-1处具有特征峰。
所述药物共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱，在519，945，1058，1127，1378，1459，1710，2927，2858和3134 cm-1处有吸收峰。
一种杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，包括以下步骤：（1）将杨梅素和4,4'-联吡啶按摩尔比4:1~1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇和有机溶剂的混合溶剂中，在混合溶液中的杨梅素所占质量浓度为1.5mg/mL~6.5mg/mL。
（2）将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将混合溶液置于室温下挥发，通过溶液挥发法1~30天后生成黄色块状共晶，即为杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶。
所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或吡啶。
所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、吡啶或水中的两种以上的混合物。
有益效果：
1、我们通过研究发明了杨梅素的新的共晶：杨梅素4,4'-联吡啶乙醇，本发明提供的杨梅素共晶相比原料药杨梅素溶解度有很大的提高且抗大肠杆菌活性显著增强，有利于提高药物的生物利用度，使杨梅素在成药时节约杨梅素的用药量，从而达到提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
2、本发明制备的杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶相比杨梅素，溶解度提升，抗大肠杆菌活性好，有利于提高药物的生物利用度，使杨梅素在成药时节约杨梅素的用药量，从而达到提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
3、本发明制备的杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶的对大肠杆菌（E.coli）的抑制效果相比原料药杨梅素有显著提升。
附图说明：
图1：杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶分子结构图；
图2：杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的IR图；
图3：杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的XRPD图；
图4 ：杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的DSC图；
图5 ：杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的在0.1M/HCl溶液中的溶解速率曲线；
图6：杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶对大肠杆菌的抑菌实验结果。
具体实施方式：
下面将结合本发明的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1：
1．一种杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶，是以杨梅素作为活性药物成分，以4,4'-联吡啶为前驱体，通过分子间氢键形成的杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶，共晶其空间群为单斜晶系，空间群为P21/c，其轴长a =7.5325(6)Å，b =17.5966(11)Å，c =18.2623(15)Å，α =90°，β=100.782(8)°，γ =90°，V=2377.9(3) Å3。具体有以下的化学结构式：
该晶体的红外谱图至少在3468，3291，3088，1655，1600，1508，1448，1382，1316，1194，1108，1027，936，800和617 cm-1处具有特征峰。
所述药物共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱，在519，945，1058，1127，1378，1459，1710，2927，2858和3134 cm-1处有吸收峰。
一种杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，包括以下步骤：（1）将杨梅素和4,4'-联吡啶按摩尔比4:1~1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇和有机溶剂的混合溶剂中，在混合溶液中的杨梅素所占质量浓度为1.5mg/mL~6.5mg/mL。
（2）将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将混合溶液置于室温下挥发，通过溶液挥发法1~30天后生成黄色块状共晶，即为杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶。
所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或吡啶。
所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、吡啶或水中的两种以上的混合物。
本发明选用的药物活性成分（API）是杨梅素，4,4'-联吡啶作为共晶前躯体（CCF），制备得到一种新型结构的药物共晶。其共晶结构简述如下：
本发明中的天然药物共晶选用乙醇和有机溶剂的混合液为溶剂，采用室温挥发的方法。
本发明所述的杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶是由一个杨梅素分子、一个4,4'-联吡啶分子和一个乙醇分子组成基本结构单元。其中两个杨梅素分子和两个4,4'-联吡啶分子通过分子间氢键连接，形成一个“Z”字型结构的四聚体。相邻的四聚体通过杨梅素分子与乙醇分子间形成的氢键形成一个波浪形的超分子链，链与链之间通过杨梅素分子分别和乙醇分子和4,4'-联吡啶分子间的氢键连接，形成了二维超分子层。该药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长a =7.5325(6)Å，b =17.5966(11)Å，c =18.2623(15)Å，α =90°，β =100.782(8)°，γ =90°，V=2377.9(3) Å3。
本发明的杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法是室温挥发法，具体实验步骤如下：
（1）将杨梅素和4,4'-联吡啶按摩尔比4:1~1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇和有机溶剂的混合溶剂中，在混合溶液中的杨梅素所占质量浓度为1.5mg/mL~6.5mg/mL；
（2）将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将混合溶液置于室温下挥发，通过溶液挥发法1~30天后生成黄色块状单晶体，即为杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、共晶结构由德国Bruker CCD面探 X-射线单晶衍射仪测定。
2、Brucker D8 X-射线粉末衍射测定X-射线粉末衍射数据，辐射源为Cu Kα，扫速10°min-1，2θ 为5~50°。
3、DSC200F3，德国Netzsch公司，本发明采用氮气气氛，在室温下以10°C·min-1加热速率升温至500°C。
4、Alpha Centaurt FT/IR 红外光谱仪，美国Mattson公司，KBr压片，扫描范围为400-4000 cm-1。
药物共晶技术是指通过引入共晶配体（cocrystal former, CCF），在氢键，π-π堆积作用，范德华力等分子间弱作用力的诱导下可与药物活性分子（active pharmaceuticalingredient, API）自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。药物共晶技术可以通过所引入的共晶配体改变药物活性成分的诸多理化性质，如提升溶解度、改善药理活性、提高稳定性或降低成型熔点。更为重要的是，共晶配体以氢键等非共价键方式与药物活性成分形成超分子共晶化合物后还可提高原有药物活性分子的药理活性，进而为开发更具临床应用价值的新型药物提供一个全新的解决途径。
我们通过研究发明了一种杨梅素的新的共晶：杨梅素4,4'-联吡啶乙醇。本发明提供的杨梅素共晶相比原料药杨梅素溶解度有很大的提高且抗大肠杆菌活性增强，有利于提高药物的生物利用度，使杨梅素在成药时节约杨梅素的用药量，从而达到提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
将杨梅素0.05mmol和4,4'-联吡啶0.025mmol加入到乙醇2mL和水8mL的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶。
实施例2
将杨梅素0.05mmol和4,4'-联吡啶0.05mmol加入到乙醇4mL和乙酸乙酯6mL的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶。
实施例3
将杨梅素0.05mmol和4,4'-联吡啶0.1mmol加入到乙醇6mL和异丙醇4mL的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶。
实施例4
将杨梅素0.05mmol和4,4'-联吡啶0.15mmol加入到乙醇8mL和丙酮2mL的混合溶液中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶。
实施例5
将杨梅素0.15mmol和4,4'-联吡啶0.5mmol加入到乙醇10mL溶液中，置于超声波仪器中超声，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶。
实施例6
将杨梅素0.2mmol和4,4'-联吡啶0.5mmol加入到乙醇6mL和吡啶4 mL的混合溶液中，置于超声波仪器中超声，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶。
实施例7
一种杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，包括以下步骤：（1）将杨梅素和4,4'-联吡啶按摩尔比4:1置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇和有机溶剂的混合溶剂中，在混合溶液中的杨梅素所占质量浓度为1.5mg/mLmg/mL。
（2）将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将混合溶液置于室温下挥发，通过溶液挥发法1天后生成黄色块状共晶，即为杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶。
所述的有机溶剂为吡啶。
实施例8
一种杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，包括以下步骤：（1）将杨梅素和4,4'-联吡啶按摩尔比1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇和有机溶剂的混合溶剂中，在混合溶液中的杨梅素所占质量浓度为6.5mg/mL。
（2）将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将混合溶液置于室温下挥发，通过溶液挥发法30天后生成黄色块状共晶，即为杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶。
所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
实施例9
一种杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，包括以下步骤：（1）将杨梅素和4,4'-联吡啶按摩尔比3:3置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇和有机溶剂的混合溶剂中，在混合溶液中的杨梅素所占质量浓度为3mg/mL。
（2）将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将混合溶液置于室温下挥发，通过溶液挥发法15天后生成黄色块状共晶，即为杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶。
所述的有机溶剂为异丙醇。
实施例10
一种杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，包括以下步骤：（1）将杨梅素和4,4'-联吡啶按摩尔比2:2置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇和有机溶剂的混合溶剂中，在混合溶液中的杨梅素所占质量浓度为5mg/mL。
（2）将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将混合溶液置于室温下挥发，通过溶液挥发法20天后生成黄色块状共晶，即为杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶。
所述的有机溶剂为丙酮和水的混合物。
实施例11
实验数据：
杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶的红外谱图（IR）如图2所示：在3290 cm-1~3470 cm-1处的峰可以归属为ν（-OH）的振动峰，3088 cm-1归属于ν（C-H）的伸缩振动峰，1655~1500 cm-1归属于ν（C=O）、ν（C=N ）和ν（C=C）的振动峰，在1450~1315 cm-1归属于-CH的弯曲振动峰，在1200~1025 cm-1归属于ν（C-O）的振动峰，940~620 cm-1处的强峰为苯环面外的δ（C-H）振动吸收峰。进一步证明了杨梅素共晶的形成。
杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶的X-射线粉末衍射（XRPD）谱图如图3所示，这些峰的出峰位置既不同于原料药杨梅素也不同于前驱体4,4'-联吡啶的XRPD谱图，证明了新晶相的形成。
杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶的差示扫描热量分析（DSC）结果如图4所示。图中显示只有共晶的熔融峰（262°C和 284°C），而无杨梅素（369°C）和4,4'-联吡啶（114°C）的熔融峰，证明产物为纯相。
杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶在0.1M/HCl溶液中的溶解速率曲线如图5所示。由图可见：本发明所提供的杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶的溶解度及溶出速率相对于杨梅素均有显著提升。
杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶的抗大肠杆菌活性结果如图6所示。由图分析可知，杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶的对大肠杆菌（E.coli）的抑制效果相比原料药杨梅素有显著提升。

Claims (6)

1.一种杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶，其特征是:以杨梅素作为活性药物成分，以4,4'-联吡啶为前驱体，通过分子间氢键形成的杨梅素4,4'-联吡啶乙醇共晶，共晶其空间群为单斜晶系，空间群为P21/c，其轴长a =7.5325(6)Å，b =17.5966(11)Å，c =18.2623(15)Å，α =90°，β =100.782(8)°，γ =90°，V=2377.9(3) Å3；具体有以下的化学结构式：
根据权利要求1所述的杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶，其特征是: 该晶体的红外谱图在3468，3291，3088，1655，1600，1508，1448，1382，1316，1194，1108，1027，936，800和617 cm-1处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶，其特征是: 所述药物共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱，在519，945，1058，1127，1378，1459，1710，2927，2858和3134cm-1处有吸收峰。
3.一种杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，其特征是: 包括以下步骤：（1）将杨梅素和4,4'-联吡啶按摩尔比4:1~1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇和有机溶剂的混合溶剂中，在混合溶液中的杨梅素所占质量浓度为1.5mg/mL~6.5mg/mL。
4.（2）将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将混合溶液置于室温下挥发，通过溶液挥发法1~30天后生成黄色块状共晶，即为杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶。
5.根据权利要求4所述的杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，其特征是: 所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或吡啶。
6.根据权利要求4所述的杨梅素4,4’-联吡啶乙醇共晶的制备方法，其特征是: 所述的有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、吡啶或水中的两种以上的混合物。
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