CN110183310A - 利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法，将白藜芦醇、4,4‑联吡啶或吩嗪分别用DMSO溶解后依次加入到稳定剂水溶液中，然后在0~4℃的冰水浴中超声25~35 s，离心，过滤，真空干燥，即得白藜芦醇纳米共晶。白藜芦醇与4,4‑联吡啶反应，所得共晶标记为[RES·BPY(USSC)]；白藜芦醇与吩嗪反应，所得共晶标记为[RES·PHE(USSC)]。水溶解度的结果显示，本发明制备的两种晶体的水溶解度都有明显的改善，并且超声辅助共结晶法制备的晶体水溶解度值比相应溶液法制备晶体溶解度值高2.46倍和1.29倍。酸稳定性实验结果说明，与RES相比，两种共晶体几乎都表现出较好的酸稳定性。

Description

利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法
技术领域
本发明涉及白藜芦醇药物共晶的合成方法，尤其涉及利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法；本发明同时对合成的白藜芦醇的药物共晶的水溶解度和酸稳定性进行比较研究。
背景技术
据统计，有90%的活性药物成分（API）属于BCSⅡ药物（高的渗透性，低的溶解度），这是制药学工业上的一个很大挑战。由于它们不理想的溶解度和溶解速率而受到限制，因此针对一些水溶性较差的活性药物成分，其关注重点是改变它们的物理化学性质，从而提高其生物可利用度和相应疗效。为了改变活性药物成分的物理化学性质，很多制备方法被应用，如多晶型、盐、溶剂化物和无定型等，都可以很好地调节API的性能，在提高口服生物可利用度方面有一定的作用。但是每一种固态形式都有其缺陷，而药物共晶作为一种在不影响API药理性能的情况下可改变其物理化学性质（如溶解度、溶解速率、生物利用度、熔点、共压性、化学物理稳定性和吸湿性能）的潜在方法，在药物开发中具有很大的潜力。
溶液和浆液共结晶法常与超声辅助共结晶法（USSC）结合使用来制备共晶，其中超声波的空化能可以在较低的过饱和度状态通过缩短诱导周期和亚稳态区诱导成核。Aher等人描述了一种非饱和体系的超声辅助下共结晶法。研究者采用了咖啡因和马来酸体系及甲醇为溶剂。辅助溶液共结晶（USSC）、超声辅助浆液共结晶、溶剂冷却等方法的使用实现了共结晶。与其他技术相比，USSC法制得的晶体在共晶纯度方面有明显的提高。仅通过USSC得到2:1咖啡因/马来酸共晶体。建议将超声应用于临床USSC必须改变溶液中咖啡因和马来酸的过饱和状态，从而有利于产生2:1咖啡因/马来酸的共晶。
白藜芦醇（RES）是一种抗毒素，广泛地存在于多种植物中。多项研究表明，白藜芦醇可以预防或延缓多种疾病的发生，如癌症、心血管疾病和缺血性病变。RES属于BSCⅡ。该化合物中最丰富的天然来源是黑葡萄提取物和中药虎杖的根。目前，一些白藜芦醇的单体和共晶被报道，例如，2019年，Basant Kumar Mehta等人使用溶液缓慢挥发法制备了白藜芦醇的10种共晶体。结果表明，通过共晶白藜芦醇的水溶解度和溶解速率均有所提高。然而，目前通过超声辅助共结晶法制备白藜芦醇共晶并提高其水溶解度和酸稳定性的实验未被研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法；
一、白藜芦醇共晶的合成
将白藜芦醇（RES）、4,4-联吡啶（BPY）或吩嗪（PHE）分别用DMSO溶解后依次加入到稳定剂水溶液中，然后在0~4℃的冰水浴中超声25~35 s，离心，过滤，真空干燥，即得白藜芦醇共晶。
白藜芦醇与4,4-联吡啶或吩嗪的摩尔比为1:0.9~1:1.1。白藜芦醇与4,4-联吡啶反应，所得共晶标记为[RES·BPY(USSC)]；白藜芦醇与吩嗪反应，所得共晶标记为 [RES·PHE(USSC)]。
稳定剂为十二烷基磺酸钠（SDS），其水溶液的质量浓度为0.3~0.5%；稳定剂的用量为白藜芦醇质量的8.7~8.8倍。
离心转速为6500~7500 r/min，离心时间15~18min；
二、白藜芦醇药物共晶的结构
1、傅里叶红外谱图分析
图1为原料和4种共晶的FTIR图谱：（a）RES·BPY，其中RES·BPY（SE）为溶液法制备的白藜芦醇共晶；（b）RES·PHE，其中，RES·PHE（SE）为溶液法制备的白藜芦醇共晶。由图1可知，本发明通过超声辅助共结晶法制备的白藜芦醇共晶谱峰RES·BPY（USSC）、RES·PHE（USSC）显然不同于母体化合物，并且和已经报道的两种晶体谱图几乎一致，说明超声辅助共结晶法也可以制备出共晶。
2、粉末X-射线衍射分析
PXRD是用来检验共晶的形成和结晶相的纯度。图2为原料和4种共晶的PXRD图谱: （a）RES·BPY；（b）RES·PHE。由图2可知，本发明通过超声辅助共结晶法制备的白藜芦醇共晶衍射峰显然不同于母体化合物，并且和已经报道的两种晶体谱图几乎一致，实验结果补充红外谱图证明了通过超声辅助共结晶法有新晶体相的存在。
3、扫描电子显微镜分析
用SEM对通过溶液法和超声辅助共结晶法制备的4种白藜芦醇晶体进行表征。图3为4种共晶的SEM图谱：（a）RES·BPY (SE)，（b）RES·BPY (USSC)，（c）RES·PHE (SE)，（d） RES·PHE (USSC)。由图3可知，不论通过哪种方法，同种母体化合物制备的白藜芦醇晶体呈现出相似的相貌，即RES·BPY是片状晶体，RES·PHE是棒状晶体。RES·BPY(SE)晶体片层较薄，RES·BPY(USSC)颗粒大小不均一，可能是样品管在冰水浴中受热不均匀引起的。RES·PHE(SE)表面较光滑，颗粒较粗，RES·PHE(USSC)同样采用超声辅助共结晶法，但获得的晶体规整，颗粒大小均一，这可能是离心之后缓慢地从冷却溶液中的析出有利于晶体均匀地成核生长。
三、白藜芦醇共晶的性质
1、水溶解度分析
RES和所有共晶体在蒸馏水中已知浓度的吸收在λmax = 278 nm处用紫外光谱仪进行测量，这些吸收值被绘制成横坐标为浓度与纵坐标为吸光度的标准曲线。对10份样品进行测定，每1份样品中用10 mL蒸馏水溶解1 mg白藜芦醇固体和共晶，然后放置在37℃左右的温水浴中，在特定的时间间隔，从其中1份样品中取出4 mL 溶液，用紫外分光光度仪测定其吸光度。
图4为原料和4种白藜芦醇共晶的水溶解度标准曲线：(a)RES，(b)RES·BPY(SE)，(c)RES·BPY(USSC)，(d)RES·PHE(SE) ，(e)RES·PHE(USSC)。由图4可知，白藜芦醇共晶的水溶解度标准曲线有较好的线性关系。
图5为原料和4种白藜芦醇共晶的水溶解度曲线。由图5可见，从水溶解度曲线中可以看出，在0 min时，RES和4种共晶[RES·BPY(SE)、RES·BPY(USSC)、RES·PHE(SE)和RES·PHE(USSC)]的溶解度值分别是0.023 mg/mL、 0.039 mg/mL、0.041 mg/mL、0.082 mg/mL和0.094 mg/mL，约是纯RES的1.70倍、1.78倍、3.57倍和4.08倍。在345 min时，RES和4种共晶的浓度达到最大值，此时，超声辅助共结晶法制备的晶体水溶解度值是相应溶液法制备晶体溶解度值的2.46倍和1.29倍。4种共晶和纯的RES溶解度顺序为：RES·PHE(USSC) >RES·PHE(SE) > (c)RES·BPY(USSC) > RES·BPY(SE)>RES。与RES相比，所有共晶体均表现出较好的溶解度，但是相较于溶液法得到的晶体，本发明通过超声辅助共结晶法制备的共晶有更好的溶解度。
2、酸稳定性分析
RES和所有共晶体在10 mL 0.1 M HCl （pH=1）中已知浓度的吸收在λmax = 255 nm处用紫外光谱仪进行测量，这些吸收值被绘制成浓度与吸光度的标准曲线。取10份样品进行测定，每1份样品中用10 mL 0.1M HCl（pH=1）溶解1 mg白藜芦醇固体和共晶，然后放置在37℃左右的温水浴中，在特定的时间间隔，从其中1份样品中取出4 mL 溶液，用紫外分光光度仪测定其吸光度。
图 6为原料和4种白藜芦醇共晶在0.1 M HCl (pH = 1.0)的酸稳定性标准曲线：(a)RES， (b) RES·BPY (SE)，(c) RES·BPY (USSC)， (d) RES·PHE (SE)，(e) RES·PHE(USSC)。由图6可知，RES和共晶体的酸稳定性标准曲线有较好的线性关系。
图7为原料和4种共晶在0.1 M HCl (pH = 1.0)的酸稳定性曲线。从酸稳定性曲线中可以看出，在0min时，RES和4种共晶[RES·BPY(SE)、RES·BPY(USSC)、RES·PHE(SE)和RES·PHE(USSC)]的浓度值分别是0.023 mg/mL、0.012 mg/mL、0.025 mg/mL、 0.027 mg/mL和0.014 mg/mL，浓度值基本保持不变。在405 min时，RES和4种共晶的浓度达到最大值，其值分别为0.084 mg/mL、0.079 mg/mL、0.088 mg/mL、0.041 mg/mL和0.076 mg/mL，约为RES的0.94倍、1.05倍、0.49倍和0.90倍。此时，超声辅助共结晶法制备的晶体酸稳定性的浓度值比相应溶液法制备晶体浓度值高1.11倍和1.85倍。4种共晶和纯的RES酸稳定性顺序为：RES·PHE(SE) > RES·PHE(USSC) > RES·BPY(SE) > RES·BPY(USSC) > RES。与RES相比，共晶体几乎均表现出较好的酸稳定性。
在使用超声辅助共结晶法制备共晶过程中，由于十二烷基磺酸钠稳定剂的加入，产生的晶体可能有更好的酸稳定性，但呈现出恰好相反的实验结果，这说明可能与溶剂的选择及晶体的颗粒大小有关。这从另一方面解释了本发明通过超声辅助共结晶法制备的白藜芦醇晶体有更好的酸溶解度。
附图说明
图1为原料和4种共晶的FTIR图谱: (a)RES·BPY; (b)RES·PHE。
图2为原料和4种共晶的PXRD图谱: (a)RES·BPY；(b)RES·PHE。
图3为原料和4种共晶的SEM图谱: (a) RES·BPY(SE); (b) RES·BPY(USSC);(c) RES·PHE (SE); (d) RES·PHE (USSC)。
图4为原料和4种共晶的水溶解度标准曲线：(a)RES; (b)RES·BPY(SE); (c)RES·BPY(USSC);(d)RES·PHE(SE) ; (e)RES·PHE(USSC)。
图5为原料和4种共晶的水溶解度曲线。
图 6为原料和4种共晶在0.1 M HCl (pH = 1.0)的酸稳定性标准曲线：(a)RES;(b) RES·BPY(SE); (c) RES·BPY (USSC); (d) RES·PHE(SE) ; (e) RES·PHE(USSC)。
图 7为原料和4种共晶在0.1 M HCl (pH = 1.0)的酸稳定性曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的两种白藜芦醇药物共晶的合成及水溶解度和酸稳定性比较探究的方法做进一步说明。
实施例一、白藜芦醇药物共晶[RES·BPY(USSC)] 的合成及性能
1、共晶[RES·BPY(USSC)]的合成：分别用2 mL DMSO溶解白藜芦醇（2.28mg，0.01mmol）和4,4-联吡啶（1.56mg，0.01mmol），待全部溶解后依次加入到5mL0.4%的SDS（十二烷基磺酸钠）水溶液中，然后在4℃左右的冰水浴中超声30s，用7000 r/min的转速离心16 min，过滤，在真空干燥箱中干燥30 min，即得白藜芦醇药物共晶[RES·BPY(USSC)]。
2、共晶[RES·BPY(USSC)] 的溶解性测定：用10 mL蒸馏水溶解1mg白藜芦醇固体和共晶，发现，在345 min时，共晶[RES·PHE(USSC)]的浓度达到最大值0.32 mg/mL，约为RES的3.73倍。[RES·PHE(USSC)]晶体的水溶解度值是相应溶液法制备晶体溶解度值的1.29倍。
3、共晶[RES·BPY(USSC)] 的酸稳定性浓度值测定：用10 mL 0.1M HCl（pH=1）溶解1 mg白藜芦醇固体和共晶，然后放置在37℃左右的温水浴中，在特定的时间间隔，从其中1份样品中取出4 mL 溶液，用紫外分光光度仪测定其吸光度。结果显示，在405 min时，RES和4种共晶[RES·BPY(SE)、RES·BPY(USSC)、RES·PHE(SE)和RES·PHE(USSC)]的浓度达到最大值，其值分别为0.084 mg/mL、0.079 mg/mL、 0.088 mg/mL、 0.041 mg/mL和0.076 mg/mL，约为RES的0.94倍、1.05倍、0.49倍和0.90倍，此外，超声辅助共结晶法制备的晶体酸稳定性的浓度值比相应溶液法制备晶体浓度值高1.11倍和1.85倍。
实施例二、白藜芦醇药物共晶[RES·PHE(USSC)] 的合成及性能
1、共晶[RES·PHE(USSC)] 的合成：分别用2mL DMSO溶解2.28 mg（0.01 mmol）白藜芦醇， 1.80 mg（0.01 mmol）吩嗪，待全部溶解后依次加入到5 mL 0.4%的SDS水溶液中，然后在4℃左右的冰水浴中超声30 s，用7000 r/min的转速离心16 min，放置3天，过滤，在真空干燥箱中干燥30 min，得白藜芦醇药物共晶[RES·PHE(USSC)]。
2、共晶[RES·PHE(USSC)] 的溶解性测定：用10 mL蒸馏水溶解1mg白藜芦醇固体和共晶，然后放置在37℃左右的温水浴中，在特定的时间间隔，从其中1份样品中取出4 mL溶液，用紫外分光光度仪测定其吸光度。结果显示，在345 min时，共晶[RES·PHE(USSC)]的浓度达到最大值0.32 mg/mL，约为RES的3.73倍。[RES·PHE(USSC)]晶体的水溶解度值是相应溶液法制备晶体溶解度值的1.29倍。
3、共晶[RES·PHE(USSC)] 的酸稳定性浓度值测定：合成用10 mL 0.1M HCl（pH =1）溶解1 mg白藜芦醇固体和共晶，然后放置在37℃左右的温水浴中，在特定的时间间隔，从其中1份样品中取出4 mL 溶液，用紫外分光光度仪测定其吸光度。结果显示，在405 min时，RES和4种共晶[RES·BPY(SE)、RES·BPY(USSC)、RES·PHE(SE)和RES·PHE(USSC)]的浓度达到最大值，其值分别为0.084 mg/mL、 0.079 mg/mL、 0.088 mg/mL、 0.041 mg/mL和0.076 mg/mL，约为RES的0.94倍、 1.05倍、 0.49倍和0.90倍，此外，超声辅助共结晶法制备的晶体酸稳定性的浓度值比相应溶液法制备晶体浓度值高1.11倍和1.85倍。

Claims (5)

1.利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法；是将白藜芦醇、4,4-联吡啶或吩嗪分别用DMSO溶解后依次加入到稳定剂水溶液中，然后在0~4℃的冰水浴中超声25~35s，离心，过滤，真空干燥，即得白藜芦醇共晶。
2.如权利要求1所述利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法，其特征在于：白藜芦醇与4,4-联吡啶或吩嗪的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
3.如权利要求1所述利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法，其特征在于：稳定剂为十二烷基磺酸钠，其水溶液的质量浓度为0.3~0.5%。
4.如权利要求1所述利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法，其特征在于：稳定剂的用量为白藜芦醇质量的8.7~8.8倍。
5.如权利要求1所述利用超声辅助共结晶法制备白藜芦醇药物共晶的方法，其特征在于：离心转速为6500~7500 r/min，离心时间15~18min。
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