CN108191734A - 一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吲哚‑5‑羧酸有机药物共晶及其制备方法，属于有机药物共晶技术领域，本发明以吲哚‑5‑羧酸为药物活性成分，以4,4'‑联吡啶为共晶前驱体；将吲哚‑5‑羧酸和4,4'‑联吡啶，水与乙醇、甲醇或丙酮，一并放入到共晶容器中；将共晶容器置于搅拌器上，室温搅拌1～4h；搅拌停止后，将共晶容器置于40～100℃烘箱中放置10～40h后取出，降到室温后有棒状及块状浅黄色晶体析出；本发明共晶继承了吲哚‑5‑羧酸本身的药理活性，并对其溶解性、稳定性和生物利用度方面均有明显的改进，具有较好的应用前景。

Description

一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，具体的说，涉及一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶及其制备方法。
背景技术
药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(Cocrystal Former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构。2011年11月，FDA发布了《药物共晶监管分类指南》(Guidance Forlndustry:Regulatory Classificat1n Of PharmaceuticalCocrystals)，指出当药物与某种辅料形成共晶后，可以将药物共晶作为“制剂中间体”来管理和控制。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入，而国内对其研究还相对较少。
吲哚-5-羧酸是一种有机羧酸是临床药物及药物合成前体之一。常用于制备色氨酸二氧酶抑制剂，吡啶基-乙烯基-吲哚作为潜在的抗癌剂免疫调节剂的试剂；用于制备吲哚基-喹啉通过无金属、无溶剂自氧化偶联反应的试剂；用于制备邻氨基苯酸，利用溴胺-B氧化剂以及氯化钯催化剂的试剂；用于合成靛玉红衍生物的试剂；用于制备酰胺与苯酮苯丙酸的共轭体，作为抑制剂用于Gli1-媒介以Hedgehog路径转移的试剂；用于制备哌嗪-双酰胺类似物，在人类生长激素促分泌素受体对抗剂，用于治疗肥胖的试剂等。
因此，获得具有新颖、实用和创造性的吲哚-5-羧酸有机药物共晶具有重要的现实意义；对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。
发明内容
为了克服背景技术中存在的问题，本发明提供了一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶及其制备方法，既保留了吲哚-5-羧酸药物本身的药理性质，又可以改善药物的稳定性、溶解度等物理化学性质、提高药效和生物利用度。
为实现上述目的，本发明是通过如下技术方案实现的：
所述的吲哚-5-羧酸有机药物共晶以吲哚-5-羧酸为药物活性成分，以4,4’-联吡啶为共晶前驱体；一个吲哚-5-羧酸分子和一个4,4’-联吡啶分子组成吲哚-5-羧酸有机药物共晶的基本结构单元；在共晶结构当中，吲哚-5-羧酸与氮原子相连及联吡啶六元环上与氮原子相连的两个氢原子作为氢键给体，吲哚-5-羧酸氮原子及吡啶六元环氮原子作为氢键受体形成氢键并构成三维空间结构，其化学分子式为C9H7NO2·0.5(C10H8N2)。
所述的吲哚-5-羧酸有机药物共晶设于三斜晶系(Triclinic)，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝78.200(6)°，β＝83.007(6)°，γ＝85.035(6)°，
所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将吲哚-5-羧酸、4,4’-联吡啶加入水和有机溶剂组成的混合溶剂中，并置于共晶容器中；
2)将共晶容器置于搅拌器上，室温搅拌1h～4h；
3)搅拌停止后，将共晶容器置于烘箱中放置10～40h后取出，降到室温后有棒状及块状浅黄色晶体析出，即为吲哚-5-羧酸有机药物共晶。
进一步的，步骤1)中，吲哚-5-羧酸和4,4’-联吡啶的摩尔比为1:1。
进一步的，步骤1)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
进一步的，步骤1)中，水和有机溶剂的体积比为1：1。
进一步的，步骤2)中，搅拌时间为2h。
进一步的，步骤3)中，烘箱反应条件为40～120℃。
所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶在生长激素促分泌素受体对抗剂、抗癌剂免疫调节剂以及色氨酸二氧酶抑制剂中的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供的吲哚-5-羧酸有机药物共晶，既保留了吲哚-5-羧酸药物本身的药理性质，并对其稳定性、溶解度等物理化学性质等均有明显改善，提高了药效和生物利用度，具有较好的应用前景。
附图说明
图1是吲哚-5-羧酸有机药物共晶结构单元示意图；
图2是吲哚-5-羧酸有机药物共晶显微镜结构图；
图3是吲哚-5-羧酸有机药物共晶的氢键网络图；
图4是吲哚-5-羧酸有机药物共晶模拟得到XRD谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的说明，以方便技术人员理解。
本发明选用的药物活性成分(API)是吲哚-5-羧酸，4,4’-联吡啶作为共晶前驱体(CCF)，溶剂选用水和乙醇、甲醇或丙酮，制备得到一种新型结构的药物共晶。
吲哚-5-羧酸是一种有机羧酸是临床药物及药物合成前体之一，分子式为：C10H9NO3，其结构式如式a所示。本发明中用4,4’-联吡啶作为共晶前驱体，分子式为C10H8N2，其结构式如式b所示。
所述的吲哚-5-羧酸有机药物共晶以吲哚-5-羧酸为药物活性成分，以4,4’-联吡啶为共晶前驱体；一个吲哚-5-羧酸分子和一个4,4’-联吡啶分子组成吲哚-5-羧酸有机药物共晶的基本结构单元；在共晶结构当中，吲哚-5-羧酸与氮原子相连及联吡啶六元环上与氮原子相连的两个氢原子作为氢键给体，吲哚-5-羧酸氮原子及吡啶六元环氮原子作为氢键受体形成氢键并构成三维空间结构，其化学分子式为C9H7NO2·0.5(C10H8N2)。
所述的吲哚-5-羧酸有机药物共晶设于三斜晶系(Triclinic)，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝78.200(6)°，β＝83.007(6)°，γ＝85.035(6)°，Z＝4。
实施例1
一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法：
0.1mmol吲哚-5-羧酸、0.1mmol4，4'-联吡啶加入3ml水和3ml乙醇组成的混合溶剂并置于共晶容器中，室温搅拌2h；搅拌停止后，将共晶容器置于80℃烘箱中放置10h后取出，降到室温后有棒状及块状浅黄色晶体析出。摩尔收率80％，所得晶体颗粒体积适中，呈小颗粒状。
实施例2
一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法：
0.1mmol吲哚-5-羧酸、0.1mmol4,4'-联吡啶加入3ml水和3ml甲醇组成的混合溶剂并置于共晶容器中，室温搅拌2h；搅拌停止后，将共晶容器置于80℃烘箱中放置10h后取出，降到室温后有棒状及块状浅黄色晶体析出。摩尔收率85％，所得晶体颗粒体积适中，呈小颗粒状。
实施例3
一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法：
0.1mmol吲哚-5-羧酸、0.1mmol4,4'-联吡啶加入3ml水和3ml丙酮组成的混合溶剂并置于共晶容器中，室温搅拌2h；搅拌停止后，将共晶容器置于80℃烘箱中放置20h后取出，降到室温后有棒状及块状浅黄色晶体析出。摩尔收率78％，所得晶体颗粒体积适中，呈小颗粒状。
实施例4
一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法：
0.1mmol吲哚-5-羧酸、0.1mmol 4,4'-联吡啶加入3ml水和3ml甲醇组成的混合溶剂并置于共晶容器中，室温搅拌1h；搅拌停止后，将共晶容器置于120℃烘箱中放置40h后取出，降到室温后有浅黄色晶体析出。摩尔收率85％，升高温度后，所得晶体颗粒体积普遍变小，呈砂糖状。
实施例5
一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法：
0.1mmol吲哚-5-羧酸、0.1mmol 4,4'-联吡啶加入3ml水和3ml甲醇组成的混合溶剂并置于共晶容器中，室温搅拌4h；搅拌停止后，将共晶容器置于40℃烘箱中放置10h后取出，降到室温后有浅黄色晶体析出。摩尔收率75％，降低温度后，摩尔收率降低，但所得晶体颗粒体积普遍变大，呈直径为1-2mm颗粒状。
吲哚-5-羧酸有机药物共晶的共晶结构表征：
晶体结构测定采用Bruker Apex II CCD衍射仪，于296(2)K下，用经石墨单色化的MoKα射线以ω扫描方式收集衍射点，收集的数据通过SAINT程序还原并用SADABS方法进行半经验吸收校正。结构解析和精修分别采用SHELXTL程序的SHELXS和SHELXL完成，通过全矩阵最小二乘方法对F 2进行修正得到全部非氢原子的坐标及各向异性参数。所有氢原子在结构精修过程中被理论固定在母原子上，赋予比母原子位移参数稍大(C–H，1.2或O/N–H，1.5倍)的各向同性位移参数。详细的晶体测定数据见表1，结构单元示意图如图1所示。
表1共晶体主要晶体学数据
吲哚-5-羧酸有机药物共晶的显微镜结构图如图2所示，其氢键网络图如图3所示，模拟粉末衍射图如图4所示。
本发明提供的吲哚-5-羧酸有机药物共晶，既保留了吲哚-5-羧酸药物本身的药理性质，其稳定性、溶解度等物理化学性质等也均有明显改善，具有较好的应用前景。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶，其特征在于：所述的吲哚-5-羧酸有机药物共晶以吲哚-5-羧酸为药物活性成分，以4,4’- 联吡啶为共晶前驱体；一个吲哚-5-羧酸分子和一个4,4’-联吡啶分子组成吲哚-5-羧酸有机药物共晶的基本结构单元；在共晶结构当中，吲哚-5-羧酸与氮原子相连及联吡啶六元环上与氮原子相连的两个氢原子作为氢键给体，吲哚-5-羧酸氮原子及吡啶六元环氮原子作为氢键受体形成氢键并构成三维空间结构，其化学分子式为C9H7NO2·0.5(C10H8N2)。
2.根据权利要求1所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶，其特征在于：所述的吲哚-5-羧酸有机药物共晶设于三斜晶系（Triclinic），空间群为P-1，晶胞参数为：a=7.8749(6) Å，b=9.6746(6) Å，c=16.0818(12) Å，α=78.200(6)°，β=83.007(6) °，γ=85.035(6)°，V =1188.00(15)Å3。
3.根据权利要求1所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
1)将吲哚-5-羧酸、4,4’-联吡啶加入水和有机溶剂组成的混合溶剂中，并置于共晶容器中；
2)将共晶容器置于搅拌器上，室温搅拌1h～4h；
3) 搅拌停止后，将共晶容器置于烘箱中放置10～40h后取出，降到室温后有棒状及块状浅黄色晶体析出，即为吲哚-5-羧酸有机药物共晶。
4.根据权利要求3所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法，其特征在于：步骤1）中，吲哚-5-羧酸和4,4’-联吡啶的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求3所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法，其特征在于：步骤1）中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
6.根据权利要求3所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法，其特征在于：步骤1）中，水和有机溶剂的体积比为1：1。
7.根据权利要求3所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶的制备方法，其特征在于：步骤2）中，搅拌时间为2h。
8.根据权利要求3所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶及其制备方法，其特征在于：步骤3）中，烘箱反应条件为40～120℃。
9.根据权利要求1所述的一种吲哚-5-羧酸有机药物共晶在生长激素促分泌素受体对抗剂、抗癌剂免疫调节剂以及色氨酸二氧酶抑制剂中的应用。
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