CN105461637A - 一种马西替坦晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种马西替坦（Macitentan）的晶型及其制备方法，在该晶型的X-射线粉末衍射图中，衍射角（2θ）=11.32±0.2，12.94±0.2，15.98±0.2，18.05±0.2，18.46±0.2，21.94±0.2，23.32±0.2，25.28±0.2，26.50±0.2，28.42±0.2，31.06±0.2有特征吸收峰。采用本发明方法制备的马西替坦的晶型稳定性好，并具有操作简单，便于生产与储存的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种马西替坦的晶型的制备方法。
背景技术
马西替坦（Macitentan）是新一代高效的内皮素受体拮抗剂，可强效拮抗内皮素所致的血管收缩，抑制肺动脉压力升高。临床上用于治疗心血管类疾病—肺动脉高压（PAH）。与波生坦（Bosentan）相比，马西替坦具有作用强，剂量小，安全性高等优点。
马西替坦化学结构式：
专利WO0253557公开了磺酰二胺类衍生物的合成，首次公开了化合物马西替坦，但未公开晶型信息。
专利WO2004050640、WO2006051502、WO2009024906等公开了磺酰二胺类衍生物的合成，其中包括化合物马西替坦，但未涉及晶型信息。
J.Med.Chem.2012,55(17):7849-7861.报道了化合物马西替坦的合成方法（熔点为135℃），也未报道马西替坦的晶型信息。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的马西替坦的晶型制备方法，临床用于肺动脉高压症治疗。
一种马西替坦的晶型，其特征在于：X-射线粉末衍射的衍射角2θ=11.32±0.2，12.95±0.2，15.98±0.2，18.05±0.2，18.46±0.2，21.94±0.2，23.32±0.2，25.28±0.2，26.50±0.2，28.42±0.2，31.06±0.2处有特征吸收峰。
一种马西替坦的晶型，其特征在于：红外光谱在3279±5cm-1，2964±5cm-1，1565±5cm-1，1450±5cm-1，1383±5cm-1，1162±5cm-1，931±5cm-1，788±5cm-1，688±5cm-1，649±5cm-1有特征谱带。
一种马西替坦的晶型，其特征在于：在135±2℃处有DSC吸热峰。
本发明所述的马西替坦的晶型制备方法，其特征在于：将马西替坦粗品在溶剂中加热溶解后，缓慢降温至20～25℃，保温0.5～4小时，再缓慢降温至0～5℃，保温1～4小时，过滤，干燥，得到权利要求1所述的马西替坦的晶型。
本发明所述的溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、石油醚的单一或混合溶剂。
本发明所述的单一溶剂或混合溶剂用量（ml）：马西替坦粗品重量（g）=1～100：1。
本发明所述的混合溶剂体积份数比为0.1:1～1:0.1。所述的混合溶剂指的是在乙酸乙酯和正己烷、乙酸乙酯和石油醚、甲醇和丙酮、乙醇和乙腈、乙醇和二氯甲烷、甲醇和正庚烷、异丙醇和乙醇等。
采用本发明方法制备的马西替坦的晶型稳定性好，并具有操作简单，便于生产与储存的特点。
本发明方法制备的马西替坦的晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体的药物组合物，用于治疗肺动脉高压。
本发明人经过大量的实验，选择了多种安全、低毒、药用可接受的溶剂，如乙醇、异丙醇、甲醇、乙醚、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、石油醚单一或混合溶剂，经重结晶均能得到本发明所述的马西替坦的晶型。
本发明的试验过程包括：将马西替坦粗品在溶剂中加热，待完全溶解后，缓慢降温至20～25℃，保温0.5～4小时，再缓慢降温至0～5℃，保温1～4小时，过滤，干燥，得到权利要求1所述的马西替坦的晶型。
本发明制备的马西替坦的晶型具有如下的特征：
1．X-射线粉末衍射：
仪器：日本理学D/max2500型X射线衍射仪；
靶：Cu-Kа辐射（λ=1.5405?），2θ扫描范围：3-50°
阶跃角：0.02℃
计算时间：0.5秒
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
滤片：石墨单色器
2．差示扫描量热法（DSC）：
仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪
温度范围：室温～400℃
升温速度：10℃/分钟
马西替坦的晶型其吸热转变在约135±2℃。
3．红外光谱（IR）：
仪器：PE-983G红外光谱仪
样品制备：KBr压片
马西替坦的晶型的红外光谱在3279±5cm-1，2964±5cm-1，1565±5cm-1，1450±5cm-1，1383±5cm-1，1162±5cm-1，931±5cm-1，788±5cm-1，688±5cm-1，649±5cm-1有特征性谱带。
4．熔点：
仪器：YTR-3型熔点仪（天津大学精密仪器厂）
马西替坦的晶型熔点为135±2℃。
5.马西替坦的晶型的稳定性：
取马西替坦的晶型于称量瓶中，分别于60℃、4500±500LX光照，和92.5%相对湿度下放置，于5天、10天取样，高效液相色谱法测定有关物质，结果如表1
表1马西替坦影响因素试验测定结果
结论：马西替坦在60℃、4500±500LX光照和92.5%相对湿度下放置5、10天，有关物质均未见明显改变，粉末衍射未见变化。
本发明马西替坦的晶型附图说明如下：
图1是马西替坦（Macitentan）的晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图2是马西替坦（Macitentan）的晶型的X-射线粉末衍射图谱数据；
图3是马西替坦（Macitentan）的晶型的红外图谱；
图4是马西替坦（Macitentan）的晶型的DSC吸热转变图谱；
图5是马西替坦（Macitentan）的晶型的质谱（Ms）；
图6是马西替坦（Macitentan）的晶型的氢谱（1H-NMR）。
具体实施例：
下面结合实施例说明本发明，这里所述实施例的方案，不限制本发明，本领域的专业人员按照本发明的内容可以对其进行改进和变化，所述的这些改进和变化都应视为在本发明的范围内，本发明的范围和实质由权利要求来限定。
本发明中所用的马西替坦粗品，是参考文献J.Med.Chem.2012,55(17):7849-7861报道提供的方法合成（见参考例）。它的化学结构经质谱（Ms），氢谱（1H-NMR）确证，证明化学结构是正确的，其中的质谱（Ms），氢谱（1H-NMR）见附图5和图6。
参考例
氢化钠（1.67g，69.6mmol，55%在矿物油中），悬浮在正己烷10ml中，倾去正己烷，剩余物悬浮在四氢呋喃（200ml）中，分批加入N-5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙氧基)-4-嘧啶-N′-丙基磺酰胺（10.0g，23.2mmol）。搅拌15min，用DMF（40ml）稀释后，再加入5-溴-2-氯嘧啶（5.38g，27.8mmol），反应液加热至60°C，搅拌2h。反应液倒入10%的柠檬酸溶液中（250ml），用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层用水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得马西替坦粗品11.99g。
实施例1
将马西替坦粗品1g溶解在甲醇10ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温2小时，再缓慢降温至0～5℃，保温2小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.82g。
实施例2
将马西替坦粗品1g溶解在乙醇50ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温3小时，再缓慢降温至0～5℃，保温3小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.78g。
实施例3
将马西替坦粗品1g溶解在异丙醇70ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温2小时，再缓慢降温至0～5℃，保温3小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.82g。
实施例4
将马西替坦粗品1g溶解在乙醚80ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温3小时，再缓慢降温至0～5℃，保温3小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.70g。
实施例5
将马西替坦粗品1g溶解在乙腈60ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温1小时，再缓慢降温至0～5℃，保温4小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.73g。
实施例6
将马西替坦粗品1g溶解在丙酮20ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温2小时，再缓慢降温至0～5℃，保温4小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.75g。
实施例7
将马西替坦粗品1g溶解在二氯甲烷25ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温4小时，再缓慢降温至0～5℃，保温4小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.89g。
实施例8
将马西替坦粗品1g溶解在乙酸乙酯30ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温3小时，再缓慢降温至0～5℃，保温2小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.76g。
实施例9
将马西替坦粗品1g溶解在乙酸乙酯50ml和石油醚10ml，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温2小时，再缓慢降温至0～5℃，保温3小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.72g。
实施例10
将马西替坦粗品1g溶解在乙酸乙酯40ml和正己烷5ml中，加热至溶清，缓慢降温至20～25℃，保温3小时，再缓慢降温至0～5℃，保温3小时，过滤，干燥，得到本发明所述的马西替坦的晶型样品0.77g。
说明：实施例1—10制备的马西替坦的晶型的X-射线粉末衍射图谱见附图1、图2。
Claims (9)
1.一种马西替坦的晶型，其特征在于：X-射线粉末衍射的衍射角2θ=11.32±0.2，12.95±0.2，15.98±0.2，18.05±0.2，18.46±0.2，21.94±0.2，23.32±0.2，25.28±0.2，26.50±0.2，28.42±0.2，31.06±0.2处有特征吸收峰。
2.权利要求1所述的马西替坦的晶型，其特征在于：红外光谱在3279±5cm-1，2964±5cm-1，1565±5cm-1，1450±5cm-1，1383±5cm-1，1162±5cm-1，931±5cm-1，788±5cm-1，688±5cm-1，649±5cm-1有特征谱带。
3.权利要求1所述的马西替坦的晶型，其特征在于：在135±2℃处有DSC吸热峰。
4.一种制备权利要求1所述马西替坦的晶型的方法，其特征在于：将马西替坦粗品在溶剂中加热溶解后，缓慢降温至20～25℃，保温0.5～4小时，再缓慢降温至0～5℃，保温1～4小时，过滤，干燥，得到马西替坦的晶型。
5.权利要求4所述的马西替坦的晶型的制备方法，其中所述的溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、石油醚的单一或混合溶剂。
6.权利要求4所述的马西替坦的晶型的制备方法，其中所述的单一溶剂或混合溶剂的用量（ml）：马西替坦粗品重量（g）=1～100：1。
7.权利要求4所述马西替坦的晶型的制备方法，其中所述的混合溶剂体积份数比为0.1:1～1:0.1。
8.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的权利要求1所述的马西替坦的晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。
9.权利要求1所述马西替坦的晶型在制备治疗抗肺动脉高压药物中的应用。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105461638A (zh) * | 2015-12-10 | 2016-04-06 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种马西替坦晶型及其制备方法 |
| CN105622523A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-06-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺化合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105073716A (zh) * | 2013-03-27 | 2015-11-18 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 嘧啶中间物的制备 |
| CN105272923A (zh) * | 2014-07-03 | 2016-01-27 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备马西替坦的方法 |
-
2014
- 2014-09-11 CN CN201410459978.4A patent/CN105461637A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105073716A (zh) * | 2013-03-27 | 2015-11-18 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 嘧啶中间物的制备 |
| CN105272923A (zh) * | 2014-07-03 | 2016-01-27 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备马西替坦的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ANON.: "Crystalline form of N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N’-propylsulfamide", 《IP.COM JOURNAL》 * |
| ANON.: "Process for preparing N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl)-N’-propylsulfamide and intermediates thereof", 《IP.COM JOURNAL》 * |
| MARTIN H. BOLLI等: "The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]‑N’‑propylsulfamide (Macitentan)，an Orally Active，Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105622523A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-06-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺化合物 |
| CN105461638A (zh) * | 2015-12-10 | 2016-04-06 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种马西替坦晶型及其制备方法 |
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