CN104803971A - 化合物A单苯甲酸盐的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 - Google Patents

化合物A单苯甲酸盐的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种二肽基肽酶-IV抑制剂化合物A单苯甲酸盐的晶型α及其制备方法，以及含有该晶型的药物组合物。

Description

化合物A单苯甲酸盐的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物
技术领域
本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种二肽基肽酶-IV抑制剂化合物A单苯甲酸盐的晶型α及其制备方法，以及含有该晶型的药物组合物。
背景技术
二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是丝氨酸蛋白酶，能特异性水解多肽或蛋白质N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。
DPP-IV有多种生理学相关底物，如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽(glucagon-like peptide-l，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。
抑制体内DPP-IV可使内源性GLP-1(7-36)水平上升，减少其拮抗物GLP-1(9-36)的生成。因此，DPP-IV抑制剂可能对与DPP-IV活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂异常，糖耐量降低(Impaired Glucose Tolerance,IGT)，空腹血糖受损(Impaired Fasting Plasma Glucose,IFG)，代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。
DPP-IV抑制剂阿格列汀(Alogliptin)在临床上对于2型糖尿病表现为良好的治疗效果，在美国获批上市。因此，DPP-IV抑制剂目前被认为是新的治疗2型糖尿病的治疗途径。
PCT/CN2010/080370描述了一系列的新母核结构的DPP-IV抑制剂。其中，包括化合物A，其化学名称为：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯腈，分子式：C17H19FN6O，分子量：342，化学结构式为下式(I)：
为了改善该化合物的药用性质，对具有有利的稳定性性质研究可以有效地用于药物组合物中通过抑制DPP-IV而治疗病态的患者。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种稳定的二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)可逆的竞争性抑制剂化合物A单苯甲酸盐的稳定和水溶解性优异的晶型。
化合物A的化学名称为：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯腈，分子式：C17H19FN6O，分子量：342，化合物A单苯甲酸盐的化学结构式为下式(IA)，
化合物A单苯甲酸盐是指化合物A和苯甲酸盐的摩尔比为1：1。
上述二肽基肽酶-IV抑制剂化合物A单苯甲酸盐的晶型α在X射线衍射图中以2θ角表示在9.13°、16.02°、18.13°和23.91°处有特征峰，误差为±0.2°。该位移的特征峰为该晶型X射线最强的特征峰，可以充分代表本晶型。
具体的，化合物A单苯甲酸盐在X射线衍射图中以2θ角表示还在5.98°、16.78°、17.47°、19.69°、21.60°、24.70°、25.46°、26.63°、27.29°、29.30°、30.85°、32.63°和33.48°处有特征峰，应注意：特定的晶型的不同样品具有同样的主要XRPD峰，但是在粉末图中的小峰可能有变化。此外，当由本领域普通技术人员， 采用相应方法得到的同晶型样品采用相同的仪器和检测方法进行检测时，各2θ角误差通常在±0.2°以内(各2θ角误差通常在±0.2°以内的含义指的是大部分特征峰，如超过80％以上的特征峰误差在此范围内，而偶然有个别少数的特征峰的误差超出该范围，均应认为属于相同晶型的XRPD谱图)；而且，所述各位移的特征峰为中等强度吸收峰，而其他弱吸收峰可能由于实验操作误差发生明显变化，对于本领域技术人员来说其他吸收峰均是表征本晶型时不必要的吸收峰。
更为具体的优选，所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α的X射线衍射图如附图1或者附图2所示。
X射线衍射检测条件为：
采用岛津PXRD-600型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压：40.0kV，电流：30.0mA，步长0.02°条件下测定2θ范围：5°-40°。
上述化合物A单苯甲酸盐的晶型α在红外衍射图中以波数cm-1表示，在2937.35cm-1、2854.53cm-1、2231.20cm-1、1683.03cm-1、1609.46cm-1、1591.62cm-1、1418.00cm-1、1303.96cm-1、1278.17cm-1、722.02cm-1附近有特征吸收峰，应注意：特定晶型的不同样品具有同样的主要红外衍射吸收峰，但可能存在一定操作误差，当由本领域普通技术人员，采用相应方法得到的同晶型样品采用相同的仪器和检测方法进行检测时，吸收峰误差通常在±0.2cm-1以内(同样地，各吸收峰误差通常在±0.2°以内的含义指的是大部分吸收峰，如超过80％以上的吸收峰误差在此范围内，而偶然有个别少数的吸收峰的误差超出该范围，均应认为属于相同晶型的红外吸收峰谱图)。但是，红外光谱主要体现的是化合物功能基团的特征吸收峰，吸收峰可能有变化或存在区间范围，可以理解本化合物各官能基团，如-CN基，酮基，-NH2等可能出现的红外衍射范围均应解释为本发明晶型的红外吸收峰范围。所以，红外衍射吸收峰不局限于上述特定数值和可能误差范围。
更为具体的优选，所述化合物A单苯甲酸盐的红外衍射图如附图3所示。
红外衍射检测条件：
测试仪器：美国尼高力公司生产的Avatar 330型红外分光光度计，测试方法：KBr压片法。
所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α的稳定性高，经6个月40℃下保存，含量基本不发生变化，晶型不发生转变。并且，化合物A单苯甲酸盐的晶型α相对于化合物A、化合物A的盐酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性，充分保证用药的安全性和有效性。
并且所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α按中国药典2010年版第二部凡例中 规定的溶解度方法进行实验，在常规溶剂和胃酸环境溶液中的溶解性极好，在水、0.1mol/L的盐酸中表现为极易溶解。
本发明的另一目的在于提供一种上述化合物A单苯甲酸盐的晶型α的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下即可实现。
其中，化合物A可根据PCT/CN2010/080370公开的方法制备，具体合成路线及主要的反应条件如下：
化合物A单苯甲酸盐的晶型α的制备方法包括以下步骤：
以甲醇或者甲醇和水的混合溶液作为溶剂，分别溶解苯甲酸和化合物A，往化合物A的溶液中在特定温度下滴加等摩尔的苯甲酸溶液，滴加完毕后，在15～25℃搅拌析晶10小时以上，然后再在0～10℃析晶，得化合物A单苯甲酸盐晶型α。
具体实施操作方法例如：
配置95％甲醇溶液：200mL烧杯中加入91.2mL甲醇，加入4.8mL水，搅拌均匀，备用。
取2.14g苯甲酸，室温下加入10mL95％甲醇搅拌溶解，备用(苯甲酸的甲醇溶液)；向50mL反应瓶中加入化合物A 60g，用95％甲醇32mL搅拌溶解；使内温保持在15～25℃下滴加苯甲酸的甲醇溶液，0.5～1h滴完；滴加完毕后，15～25℃左右搅拌析晶16h，再在0～10℃左右析晶6h，得化合物A单苯甲酸盐的晶型α。
本发明的再一目的在于提供一种含有上述的化合物A单苯甲酸盐晶型α的药物组合物，和一种以上药学上可接受的载体。
所述载体包括各种药用辅料，包材，传递工具等，根据制剂需要进行选择，例如辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
所述药物组合物可以用于制备DPP-IV引起相关疾病、特别是2型糖尿病的药物的应用。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1、本发明的化合物A单苯甲酸盐的晶型α的纯度高，更易于药物组合物的配置和使用。
2、本发明的化合物A单苯甲酸盐的晶型α的稳定性高，经6个月40℃下保存，含量基本不发生变化，晶型不发生转变，更利于药物组合物的制备和使用。
3、本发明的化合物A单苯甲酸盐的晶型α相对于化合物A、化合物A的盐酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性，更利于化合物A的临床应用。
4、本发明的化合物A单苯甲酸盐的晶型α的在常规溶剂和胃酸环境溶液中的溶解性极好，在水、0.1mol/L的盐酸中表现为极易溶解，更易于药物制剂使用。
5、本发明制备化合物A单苯甲酸盐的晶型α的方法简单、快捷、在常温条件下即可制备，更易于产业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例2所得化合物A单苯甲酸盐的晶型α的X射线衍射图谱
图2是本发明实施例3所得化合物A单苯甲酸盐的晶型α的X射线衍射图谱
图3是本发明实施例3所得化合物A单苯甲酸盐的晶型α的红外衍射图谱
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1化合物A的制备
按照WO2011079778说明书实施例2和3的方法，采用以下技术合成路线制备化合物A：
所得化合物A，1H-NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.96(m,1H),7.36(br,1H),7.29(d,1H),5.23(s,2H),3.15(m,3H),2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.78(d,1H),1.64(d,1H),1.47(m,1H),1.12(m,1H).MS:m/z,343(100％,M+1)。
具体制备步骤如下：
步骤A.1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2)
向1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1,5.36g,20.0mmol)的DMF溶液(20mL)中，加入碘化钠(1.20g,8.00mmol)和硫氰酸钾(3.88g,40.0mmol)。该混合物在氮气氛围下加热到80℃反应12h后，冷却到室温，向其中加入100mL水，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚)得1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2)。
步骤B.N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3)
将水合肼(80％,2.22g,35.5mmol)的1,4-二氧六环溶液(20mL)冷却到0℃，向其中加入1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2,3.16g,12.8mmol)的1,4-二氧六环溶液 (5mL)。该混合物在室温搅拌2h，向其中加入100mL冰水，有固体析出，抽滤，水洗，五氧化二磷干燥过夜，得N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3)。MS:m/z,278(100％,M+1),280(100％),300(10％,M+23),302(10％)。
步骤C.甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4)
向丙酮酸(352mg,4.00mmol)的甲醇溶液(15mL)中先后加入N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3,1.112g,4.00mmol)，以及浓硫酸5滴，将该混合物加热到回流7h，蒸除大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取(150mL)，有机层先后分别用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4)。MS:m/z,362(100％,M+1),364(100％),384(60％,M+23),386(60％)。
步骤D.4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5)
将由钠(273mg,11.88mmol)和干燥甲醇(30mL)新鲜制备的甲醇钠(0.4M)溶于甲醇30mL，向其中加入甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4,1.434g,3.96mmol)，将该混合物加热回流22h，蒸除大部分溶剂，残余物用水100mL稀释，用2N浓盐酸调节pH为1～2，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝20％～30％)，得4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5)，MS:m/z,330(65％,M+1),332(60％,M+23)。
步骤E.4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6)
将4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5,914mg,2.77mmol)悬浮于乙醇15mL中，先后加入氢氧化钠(111mg,2.77mmol)和碘甲烷(787mg,5.54mmol)。将该混合物于室温搅拌10分钟得澄清黄色溶液，反应用水100mL稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并萃取层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝20～25％)得4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6). 1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.73(m,1H),7.16(br,1H),7.05(d,1H),5.09(s,2H),2.56(s,3H),2.32(s,3H).MS:m/z,344(100％,M+1),346(100％)。
步骤F.(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8)
将4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6,180mg,0.523mmol)与(R)-叔丁基哌啶-3-氨基甲酸酯(7,208mg,1.04mmol)研磨5分钟，在氮气氛围下加热到135℃反应13h，反应混合物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10～50％)得(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8).MS:m/z,496(100％,M+1),498(100％)。
步骤G.(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9)
向碳酸钠(53mg,0.50mmol)、醋酸钯(3mg,0.013mmol)和N-甲基吡咯烷酮0.5mL的混合物中加入异丙醇3滴和水2滴，该混合物室温搅拌5分钟，向其中加入(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8,246mg,0.496mmol)的NMP溶液(1.0mL)，并加热到140℃，再加入K4[Fe(CN)6].3H2O(209mg,0.496mmol)，在140℃加热12h，冷却到室温，加入水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝20～35％)得(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9).MS:m/z,418(20％),443(100％,M+1),465(95％,M+23)。
步骤H.(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(10，化合物A)
向(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9,37mg)的二氯甲烷溶液1mL，加入三氟醋酸0.5mL，室温搅拌1h，用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝92:6:2)得(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(10)。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.96(m,1H),7.36(br,1H),7.29(d,1H),5.23(s,2H),3.15(m,3H),2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.78(d,1H),1.64(d,1H),1.47(m,1H), 1.12(m,1H).MS:m/z,343(100％,M+1)。
实施例2化合物A单苯甲酸盐的晶型α的制备
配置95％甲醇溶液：200mL烧杯中加入91.2mL甲醇，加入4.8mL水，搅拌均匀，备用。
取2.14g苯甲酸，室温下加入10mL95％甲醇搅拌溶解，备用(苯甲酸的甲醇溶液)；向50mL反应瓶中加入化合物A60g，95％甲醇32mL搅拌溶解；使内温保持在20℃下滴加苯甲酸的甲醇溶液，1h滴完；滴加完毕后，20℃搅拌析晶16h，再在4℃析晶6h，得化合物A单苯甲酸盐晶型α。
所得化合物A单苯甲酸盐的晶型α的X射线衍射图谱如图1所示。具体的特征吸收峰为：6.03°、9.17°、16.06°、16.82°、17.53°、18.17°、19.73°、21.65°、23.94°、24.75°、25.48°、26.67°、27.34°、29.32°、30.90°、32.66°和33.52°处有特征峰。
X射线衍射检测条件：
X射线衍射采用岛津PXRD-600型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压：40.0kV，电流：30.0mA，步长0.02°条件下测定2θ范围：5°-40°。
实施例3化合物A单苯甲酸盐的晶型α的制备
配置95％甲醇溶液：50mL烧杯中加入22.8mL甲醇，加入1.2mL水，搅拌均匀，备用。
取2.14g苯甲酸，室温下加入10mL95％甲醇搅拌溶解，备用；向50mL反应瓶中加入化合物A 60g，95％甲醇32mL搅拌溶解；使内温保持在15℃下滴加苯甲酸的甲醇溶液，0.8h滴完；滴加完毕后，15℃搅拌析晶16h，再在5℃析晶6h，得化合物A单苯甲酸盐晶型α(本品)。
通过以下方法确定所得化合物为化合物A单苯甲酸盐： 
苯甲酸的鉴别方法：按照《中国药典》2010版第二部附录III“一般鉴别试验”项下“苯甲酸盐”试验法进行试验。取本品约0.1g，置10mL容量瓶中，加水溶剂并稀释到刻度，摇匀，精密量取5mL至10mL烧杯中，调节溶液对酚酞呈中性，滴加三氯化铁溶液，观察到赭色沉淀，空白对照未有此现象。
HPLC出峰时间和含量鉴别：取实施例1的化合物A 7.5mg于50mL容量瓶中，用体积比70％的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，作为化合物A对照品溶液； 以及12.5mg苯甲酸于25mL容量瓶中，用体积比70％的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，取1mL于25mL容量瓶中，用体积比70％的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，作为苯甲酸对照品溶液；取本品约10mg于50mL容量瓶中，用体积比70％的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，作为本品供试品溶液。采用色谱条件(仪器：Agilent 1200 HPLC仪，色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18，5μm，4.6×250mm，检测波长：229nm，流动相：0.1％的磷酸-乙腈：水＝3：7，流速1.0mL/min，进样量20μL)分析，结果发现，主峰保留时间和对照品保留时间一致，并通过峰面积计算化合物A和苯甲酸的含量，本品中化合物A和苯甲酸的摩尔比为1：1。
所得化合物A单苯甲酸盐的H核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ7.96-7.88(m,3H),7.45-7.26(m,5H),6.80(brs,3H),5.21(q,2H),3.41(d,1H),3.11-3.08(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.23(s,3H),1.95-1.91(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.57-1.42(m,2H)。
所得化合物A单苯甲酸盐的晶型α的X射线衍射图谱、红外衍射图谱分别如图2和图3所示。具体的X衍射特征吸收峰为：5.98°、9.13°、16.02°、16.78°、17.47°、18.13°、19.69°、21.60°、23.91°、24.70°、25.46°、26.63°、27.29°、29.30°、30.85°、32.63°和33.48°处有特征峰。
X射线衍射检测条件：
X射线衍射采用岛津PXRD-600型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压：40.0kV，电流：30.0mA，步长0.02°条件下测定2θ范围：5°-40°。
红外衍射检测条件：
测试仪器：美国尼高力公司生产的Avatar 330型红外分光光度计，测试方法：KBr压片法。
其中，图1和图2吸收峰的对比如下表：
其中，I＝Intensity，n＝Peak No.。
总结：根据图1和2的XRD谱图和特征峰数据，以2θ角表示在9.13°、16.02°、18.13°和23.91°处有特征峰，误差为±0.2°，上述位移的特征峰为该晶型X射线最强的特征峰，可以充分代表本晶型。
该晶型以2θ角表示还在5.98°、16.78°、17.47°、19.69°、21.60°、24.70°、25.46°、26.63°、27.29°、29.30°、30.85°、32.63°和33.48°处有中等强度的特征峰，误差为±0.2°。而其他弱吸收峰可能由于实验操作误差发生明显变化，对于本领域技术人员来说其他吸收峰均是表征本晶型时不必要的吸收峰。
实施例4化合物A单盐酸盐的制备
称取10克化合物A，加入50ml甲醇室温溶解，降温，控制温度0℃-10℃，滴加2.3ml盐酸/10ml甲醇；滴加后，反应4h，浓缩，干燥后得到8g化合物A单盐酸盐。所得化合物A单盐酸盐的H核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ7.98-7.94(m,4H),7.39-7.30(m,2H),5.20(q,2H),3.53-3.49(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.07-3.02(m,2H),2.85-2.80(m,1H),2.23(s,3H),1.98(m,1H),1.79(m,1H),1.54(m,2H). 
其中，盐的个数通过离子色谱确定盐的个数为1(即化合物A单盐酸盐中化合物A和盐酸的摩尔比为1：1)。离子色谱检测仪器：Dionex ICS-5000离子色谱仪，检测依据：JY/T 020-1996离子色谱分析方法通则，氯离子含量：93.0mg/g。
实施例5化合物A单甲磺酸盐的制备
称取10克化合物A，加入50ml甲醇室温溶解，降温，控制温度0-10℃，滴加2.7g甲磺酸/10ml甲醇；滴加后反应16h，降温至小于0℃,过滤，干燥后得到8g化合物A单甲磺酸盐。所得化合物A单甲磺酸盐的H核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ7.99-7.94(m,4H),7.39-7.31(m,2H),5.19(q, 2H),3.54-3.51(m,1H),3.37(m,1H),3.08-3.03(m,2H),2.82(m,1H),2.36(s,3H),2.23(s,3H),1.97(m,1H),1.77(m,1H),1.54(m,2H)。
其中，从氢谱数据结果可以计算得出化合物A和甲磺酸的摩尔比为1：1。
实施例6稳定性实验 
本实施例的加速试验是根据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》的指导在超常条件下进行的，通过对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并可初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。具体实验步骤和实验结果如下：
将本发明实施例3制备得到的化合物A单苯甲酸盐的晶型α装入双层药用聚乙烯塑料袋中，热封，外加铝塑复合膜包装，热封，置于加速实验箱中，在温度40℃±2℃，相对湿度RH 75±5％下放置6个月，分别于0天和6个月末测定纯度和晶型情况：
纯度检测方法参照《中国药典》2010版第二部附录VD的高效液相色谱法，仪器：Agilent高效液相色谱仪，色谱柱C18，5μm，流速：1mL/min，检测波长：229nm，流动相：0.1％的磷酸-乙腈：水＝3：7。
晶型检测方法同实施例3检测方法。 
通过6个月的加速试验后，化合物A单苯甲酸盐的晶型α的纯度基本不发生变化，保持高纯度，晶型不发生转晶变化，说明该晶型物具有优异的化学稳定性。
实施例2的化合物A单苯甲酸盐的晶型α经上述实验，结果同实施例3。
实施例7溶解性实验 
按照《中国药典》2010版第二部凡例对溶解度的指导进行溶解度测定，取 本发明实施例3制备得到的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，研成细粉，称取样品，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
药品的近似溶解度以下名词术语表示：
实验方法及结果如下：
从上述结果可以表明，该晶型在常规溶剂和胃酸环境溶液中的溶解性极好，非常易于药物制剂的使用。
实施例8稳定性对比实验
根据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》的指导，以实施例2和3得到的化合物A单苯甲酸盐的晶型α和化合物A、化合物A的盐酸盐及甲磺酸盐在同等条件下进行影响因素高温实验、加速实验和高湿实验，保存数日后，结果如下：
(一)高温实验
依据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》，精密称取化合物A单苯甲酸盐的晶型α25mg，裸露放入培养皿中，置于40℃的高温试验箱中，放置0天、5天、10天取样测定，HPLC测定方法同实施例6，结果见表1。
表1高温实验结果(40±2℃)
通过上述结果可以看出：化合物A单苯甲酸盐的晶型α在高温条件下比较稳定。
同等条件下进行对比高温试验，化合物A单苯甲酸盐的晶型α相对于化合物A、化合物A的盐酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性。
(二)加速实验
依据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》，精密称取实施例2和3得到的化合物A单苯甲酸盐的晶型α20mg，装入双层药用聚乙烯塑料袋中，热封，外加铝塑复合膜包装，热封。置加速试验箱中，于40℃，RH75±5％条件下放置0、6月后取样测定，HPLC测定方法同实施例6，结果见表2。
表2加速实验结果(40℃±2℃，RH75±5％)
通过上述结果可以看出：化合物A单苯甲酸盐的晶型α在40℃，RH75±5％条件下加速试验6个月，其指标与0月基本一致，说明本品在加速40℃下稳定。
同等条件下进行对比加速试验，化合物A单苯甲酸盐的晶型α相对于化合物A、化合物A的盐酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性。
(三)高湿实验
依据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》，精密称取实施例1的化合物A、实施例2和3得到的化合物A 单苯甲酸盐的晶型α、实施例4化合物A单盐酸盐、实施例5化合物A单甲磺酸盐各5份，每份100mg，置于容器中，裸露在相对湿度为92.5％，温度为25±2℃的环境中。分别于0、3、7天后取样测定，HPLC测定方法同实施例6，结果见表3。
表3高湿实验结果(25℃±2℃，RH92.5％)
通过上述结果可以看出：化合物A单苯甲酸盐的晶型α在25℃±2℃，RH92.5％条件下放置7天后其相对含量与0天基本一致，说明本品在高湿条件下非常稳定。
同等条件下进行对比试验，化合物A单苯甲酸盐的晶型α相对于化合物A、化合物A的盐酸盐及甲磺酸盐均具有明显更好的高湿稳定性。
实施例9药物组合物的制备
化合物A单苯甲酸盐(晶型α)    6.78g
糊精                         84.00g 
按常规方法，将上述物质混合均匀后，分1000等份分别装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物A单苯甲酸盐的晶型α，所述化合物A单苯甲酸盐化学结构式为下式(IA)，
2.如权利要求1所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，其特征在于：所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α在X射线衍射图中以2θ角表示在9.13°、16.02°、18.13°和23.91°处有特征峰，误差为±0.2°。
3.如权利要求1所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，其特征在于：所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α的红外衍射图中以波数cm-1表示，在2937.35cm-1、2854.53cm-1、2231.20cm-1、1683.03cm-1、1609.46cm-1、1591.62cm-1、1418.00cm-1、1303.96cm-1、1278.17cm-1、722.02cm-1有特征吸收峰，误差为±0.2cm-1。
4.如权利要求2所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，其特征在于：所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α的红外衍射图中以波数cm-1表示，在2937.35cm-1、2854.53cm-1、2231.20cm-1、1683.03cm-1、1609.46cm-1、1591.62cm-1、1418.00cm-1、1303.96cm-1、1278.17cm-1、722.02cm-1有特征吸收峰，误差为±0.2cm-1。
5.如权利要求1至4任一权利要求所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，其特征在于：在X射线衍射图中以2θ角表示还在5.98°、16.78°、17.47°、19.69°、21.60°、24.70°、25.46°、26.63°、27.29°、29.30°、30.85°、32.63°和33.48°处有特征峰，误差为±0.2°。
6.如权利要求5所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，其特征在于：所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α的X射线衍射图如附图1或者2所示。
7.如权利要求5所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，其特征在于：所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α的红外衍射图如附图3所示。
8.如权利要求6所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，其特征在于：所述化合物A单苯甲酸盐的晶型α的红外衍射图如附图3所示。
9.一种如权利要求1～8任意一项所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以甲醇或者甲醇和水的混合溶液作为溶剂，分别溶解苯甲酸和化合物A，往化合物A的溶液中在15～25℃下滴加等摩尔的苯甲酸溶液，滴加完毕后，在15～25℃左右搅拌析晶10小时以上，然后再在0～10℃左右析晶，得化合物A单苯甲酸盐的晶型α。
10.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有如权利要求1～8任意一项所述的化合物A单苯甲酸盐的晶型α，和一种以上药学可接受的载体。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106349216A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物A的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物
CN106349215A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 深圳信立泰药业股份有限公司 一种化合物a苯甲酸盐的无定形及其制备方法和含有该无定形的药物组合物
CN109692164A (zh) * 2017-10-20 2019-04-30 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物a或其盐的药物组合物及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018219295A1 (zh) * 2017-05-31 2018-12-06 深圳信立泰药业股份有限公司 二肽基肽酶iv抑制剂的氘代1,2,4-三嗪衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360735A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 2－[[6－[(3r)－3－氨基－1－哌啶基]－3,4－二氢－3－甲基－2,4－二氧代－1(2h)－嘧啶基]甲基]－苄腈的苯甲酸盐的多晶型物及其使用方法
CN102791701A (zh) * 2009-12-30 2012-11-21 上海复尚慧创医药研究有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
CN103068392A (zh) * 2010-05-12 2013-04-24 Mapi医药公司 苯甲酸阿格列汀的多晶形物
CN103172615A (zh) * 2013-03-29 2013-06-26 山东罗欣药业股份有限公司 苯甲酸阿格列汀晶型化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
FR2933979B1 (fr) * 2008-07-15 2012-08-24 Pf Medicament Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360735A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 2－[[6－[(3r)－3－氨基－1－哌啶基]－3,4－二氢－3－甲基－2,4－二氧代－1(2h)－嘧啶基]甲基]－苄腈的苯甲酸盐的多晶型物及其使用方法
CN102791701A (zh) * 2009-12-30 2012-11-21 上海复尚慧创医药研究有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
CN103068392A (zh) * 2010-05-12 2013-04-24 Mapi医药公司 苯甲酸阿格列汀的多晶形物
CN103172615A (zh) * 2013-03-29 2013-06-26 山东罗欣药业股份有限公司 苯甲酸阿格列汀晶型化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "CAS RN: 1403496-40-1", 《STN REGISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106349216A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物A的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物
CN106349215A (zh) * 2015-07-15 2017-01-25 深圳信立泰药业股份有限公司 一种化合物a苯甲酸盐的无定形及其制备方法和含有该无定形的药物组合物
CN106349216B (zh) * 2015-07-15 2020-09-11 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物A的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物
CN109692164A (zh) * 2017-10-20 2019-04-30 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物a或其盐的药物组合物及其制备方法

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