CN109692164A - 化合物a或其盐的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂制备领域，具体涉及一种二肽基肽酶‑IV抑制剂化合物A或其盐的药物组合物及其制备方法。

Description

化合物A或其盐的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制备领域，具体涉及一种二肽基肽酶-IV抑制剂化合物A或其盐的药物组合物及其制备方法。
背景技术
二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是丝氨酸蛋白酶，能特异性水解多肽或蛋白质N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。
DPP-IV有多种生理学相关底物，如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽(glucagon-like peptide-l，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。
抑制体内DPP-IV可使内源性GLP-1(7-36)水平上升，减少其拮抗物GLP-1(9-36)的生成。因此，DPP-IV抑制剂可能对与DPP-IV活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂异常，糖耐量降低(Impaired Glucose Tolerance,IGT)，空腹血糖受损(ImpairedFasting Plasma Glucose,IFG)，代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。
DPP-IV抑制剂西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、利拉利汀(Linagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)在临床上对于2型糖尿病表现为良好的治疗效果，在美国获批上市。因此，DPP-IV抑制剂目前被认为是新的治疗2型糖尿病的治疗途径。
PCT/CN2010/080370描述了一系列的全新母核结构的DPP-IV抑制剂。其中，包括化合物A，其化学名称为：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈，分子式：C17H19FN6O，分子量：342，化学结构式为下式(I)：
并且，其中描述了所述化合物为了临床需要可以制备成如口服、注射等药物剂型，其中，口服药物剂型可以是固体剂，凝胶剂或液体剂。固体剂的例子包括但不限于：片剂，胶囊，颗粒和混合散剂。片剂，丸剂，胶囊，锭片等可以任选包含一种或多种下列的成分或者类似性质的化合物：粘结剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂及调味剂，以及一些常规的上述性质辅料的可能选择，其主要是结合普通制剂技术的常规描述，未有适宜的具体药物制剂记载。
另外，现有技术CN104803971A提出了化合物的苯甲酸盐及相对于化合物碱稳定性较好物理形态晶型α，改善了化合物A原料的成药性质，但仍未知如何制备适宜的药物制剂。
现有技术已上市的DPP-IV化合物虽公开了一些适宜的上市制剂，但由于化合物具体母核和结构的不同，理化性质存在较大差异。所以，对于提供化合物A或其盐适宜和有效地且稳定存在用于临床的药物组合物，仍需进一步深入研究，且研究所可能遇到的难题未知。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种适宜和有效地且稳定存在用于临床的二肽基肽酶-IV抑制剂化合物A或其盐的药物组合物及其制备方法。
本发明的首要目的在于提供了一种含化合物A或其盐的药物组合物，所述药物组合物是可口腔给药的固态药物组合物，包含活性物质化合物A或其盐，一种以上选自填充剂、助流剂和润滑剂的辅料，将活性成分和一种以上的辅料混合后，通过粉末填充或者粉末直压工艺制备得到。
在制剂领域，采用溶液进行湿法制粒制备药物组合物是最为常用的技术手段，因为该手段有利于原辅料的混合均匀，以及克服原辅料的静电效应等不利因素，然而，对于本发明的药物组合物，采用湿法制粒手段制备，虽有前述益处，但难以保证活性成分的稳定性，暂未选择到适宜的、稳定性好的原辅料组合。而本发明通过大量实验优选发现，采用粉末直压(或者称之为混粉直压)工艺，不仅制剂工艺简单、方便、产能高，更是意外地发现可以降低辅料的选择要求，提高活性成分的稳定性，制备一种适宜的、稳定性好的临床使用药物组合物，降低对具体辅料的苛刻选择要求。
然而，粉末直压工艺常会由于粉体具有的静电效应，以及原辅料的吸潮特性，容易发生造成粘冲从而导致生产无法顺利进行的情况。通过大量实验，优选使用以下填充剂，包括甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、无机盐，其中，所述填充剂的选择剂量占药物组合物质量比例范围为0-98％，优选范围为50-98％，填充剂可显著改善粉末的可压性，获得外观良好，脆碎度合格的制剂。
所述填充剂中，尤其优选使用甘露醇和微晶纤维素的组合物，质量比例范围为4：1-1：4，优选2：1-1：2。这两种辅料按照适当的比例组合后，产生功能协同作用，同时掩盖单个辅料的不足之处，兼具良好的流动性和可压性，可显著改善药物的流动性和可压性，也可保证低载药量药物的含量均匀度。
优选地，其中使用助流剂选自二氧化硅、滑石粉，占药物组合物质量比例范围为0-5％，优选范围为0.1-1.5％。由于二氧化硅、滑石粉小粒径和大比表面积，使它具有改善干粉流动性的特质，易混合均匀，且保证工艺过程中颗粒保持良好的流动性，从而获得重量差异小，且含量均匀的制剂。
优选地，其中使用润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硬质富马酸钠。尤其优选使用硬脂酸镁，占药物组合物质量比例范围为0.1-5％，优选范围为0.5-1.5％。易于与颗粒混匀并附着于颗粒表面，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，控制用量可避免影响制剂的崩解或溶出。
优选地，本发明药物组合物可以进一步含有一种以上的崩解剂，当含有崩解剂时，可以替代前述的助流剂或者降低其使用剂量，其中使用崩解剂优选干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，占药物组合物质量比例范围为0-20％，优选范围为2-5％。通过毛细管作用和或膨胀作用，使制剂迅速润湿和瓦解，易于活性成分的吸收。
根据本发明的可口腔给药的固态药物组合物示例性地和优选地包括：颗粒/粉末剂、用颗粒/粉末填充的硬明胶胶囊剂或者进一步压制成快速释放活性物质的片剂。
在本发明范围内，本发明的药物组合物具有快速释放的性质，根据中国药典释放方法，所述快速释放是指用例如第二法(浆法)75rpm，以pH 4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质，15min中内活性物质的溶出量大于75％。
本发明的药物组合物中活性物质以化合物A计可以是0.1-60％、优选1-30％的质量浓度存在，以药物组合物的总质量计。在此活性物质的剂量优选为0.5-100mg，特别优选1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、和10mg。
另外，根据本发明的颗粒剂或者片剂，视需要在颗粒剂或者片剂的外层进一步进行包衣。
本发明的另一主题是提供一种所述药物组合物的制备方法，包括：
(1)、预处理：准备原辅料，如有必要则进行过筛；
(2)、混合：将除润滑剂外的原辅料混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末填充或者粉末直压工艺制备得到。
本发明中活性物质是指其在医药用途中，起到主要预防或治疗作用的物质，本发明中以化合物A或其盐的形式存在，所述盐优选为苯甲酸盐。
其中，所述化合物A，其化学名称为：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈，分子式：C17H19FN6O，分子量：342，化合物A和其苯甲酸盐化学结构式为下式(I)和式(II)：
在本发明的一个优选实施方案中，所述活性物质以结晶形式使用，优选为CN104803971A公开的苯甲酸盐的晶型α，也包括其他适宜的物理形态，例如无定形。
本发明的再一主题是根据本发明的药物组合物用于预防和/或治疗制备DPP-IV引起相关疾病、特别是2型糖尿病的药物的应用。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1、本发明的化合物A或其盐的药物组合物具有非常优异的质量稳定性，以及良好的崩解和溶出效果，保证用药的有效性和安全性。
2、本发明的化合物A或其盐的药物组合物采用粉末填充或者粉末直压工艺，工艺简单，方便，易于产业化应用，并通过该工艺提高稳定性。
3、本发明的化合物A或其盐的药物组合物采用特定选择的辅料及其比例组合，解决了粉末静电和压制粘冲对工艺影响的问题。
4、本发明的化合物A或其盐的药物组合物采用甘露醇和微晶纤维素的特定比例组合，提高了粉末的流动性和可压性，改善工艺可操作性和制剂的含量均匀性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1胶囊剂
原辅料组成和具体比例如下
(1)、预处理：准备原辅料；
(2)、混合：将原辅料(除润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末填充。
实施例2胶囊剂
原辅料组成和具体比例如下
(1)、预处理：准备原辅料；
(2)、混合：将原辅料(除润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末填充。
实施例3片剂
原辅料组成和具体比例如下：
(1)、预处理：准备原辅料，分别进行过筛；
(2)、混合：将原辅料(除润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末直压工艺制备得到。
实施例4片剂
原辅料组成和具体比例如下：
(1)、预处理：准备原辅料，分别进行过筛；
(2)、混合：将原辅料(除润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末直压工艺制备得到。
实施例5片剂
原辅料组成和具体比例如下：
(1)、预处理：准备原辅料，分别进行过筛；
(2)、混合：将原辅料(除润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末直压工艺制备得到。
实施例6片剂
原辅料组成和具体比例如下:
(1)、预处理：准备原辅料，分别进行过筛；
(2)、混合：将原辅料(除润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末直压工艺制备得到。
对比实施例1湿法实施例
原辅料组成同实施例4
制备过程为
(1)、预处理：准备原辅料，分别进行过筛；
(2)、混合制粒：将原辅料(除助流剂和润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入纯化水作为润湿剂制粒；
(3)、干燥：将湿颗粒放入烘箱干燥，并过筛整粒；
(4)、总混：向干颗粒中加入助流剂二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁，混合均匀；
(5)、压片：将总混粉用旋转式压片机压片即得。
对比实施例2粉末直压实施例
原辅料组成如下：
(1)、预处理：准备原辅料，分别进行过筛；
(2)、混合：将原辅料(除润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末直压工艺制备得到。
对比实施例3
原辅料组成如下：
(1)、预处理：准备原辅料，分别进行过筛；
(2)、混合：将原辅料(除润滑剂外)混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末直压工艺制备得到。
实施例6稳定性对比实验
根据《中国药典》2015版第四部9001《原料药物与制剂的稳定性试验指导原则》的指导，以实施例4和对比实施例1得到的药物组合物在同等条件下进行影响因素稳定性对比实验，实验方法为将制剂按市售包装放置于40℃，RH75％条件下，保存数日30后结果如下：
有关物质 最大单个杂质％ 其他杂质总和％
实施例4 30天增长水平 0.04 0.09
对比实施例1 30天增长水平 0.18 0.16
同样，本发明中其他的采用粉末填充或者粉末直压工艺获得药物组合物有与实施例1基本一致的稳定性效果，稳定性明显优于湿法制粒制备的药物组合物。
实施例7溶出度对比实验
采用前述快速释放的溶出度方法，对实施例5和对比例2制得的药物组合物分别测定溶出度，结果如下：
15min溶出度
实施例5 96％
对比实施例2 69％
采用交联羧甲基纤维素钠作为片剂崩解剂时，会使有效成分化合物A溶出度受到较为明显的影响。
而本发明前述药物组合物在不含有崩解剂的情况下，均能达到大于75％的溶出度；并在此基础上，进一步选择本发明优选的干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮作为前述药物组合物的崩解剂时则具有更好的溶出效果。
实施例8含量均匀度对比实验
采用中国药典含量均匀度检查法，对实施例6和对比实施例3制得的药物组合物分别测定，对比结果如下：体现采用甘露醇和微晶纤维素的特定比例组合含量均匀性效果：
由此可见，选择填充剂甘露醇和微晶纤维素比例在1：2～2：1范围内，可以获得含量均匀度更好的药物组合物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含化合物A或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是可口腔给药的固态药物组合物，包含活性物质化合物A或其盐，一种以上选自填充剂、助流剂和润滑剂的辅料，将活性成分和一种以上的辅料混合后，通过粉末填充或者粉末直压工艺制备得到。
2.根据权利要求1所述一种含化合物A或其盐的药物组合物，其特征在于，所述活性物质以化合物A计质量浓度为1-30％，所述填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、无机盐，所述填充剂的选择剂量占药物组合物质量比例范围为0-98％；所述助流剂为二氧化硅、滑石粉，占药物组合物质量比例范围为0-5％；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硬质富马酸钠，占药物组合物质量比例范围为0.1-5％。
3.根据权利要求1所述一种含化合物A或其盐的药物组合物，其特征在于，填充剂尤其优选使用甘露醇和微晶纤维素的组合物，优选质量比例范围为4：1-1：4，优选1：2～2：1。
4.根据权利要求2所述一种含化合物A或其盐的药物组合物，其特征在于，填充剂尤其优选使用甘露醇和微晶纤维素的组合物，优选质量比例范围为4：1-1：4，优选1：2～2：1。
5.根据权利要求1—4任一权利要求所述一种含化合物A或其盐的药物组合物，其特征在于，各辅料的优选占药物组合物质量比例范围分别为填充剂50-98％，助流剂0.1-1.5％，润滑剂0.5-1.5％。
6.根据权利要求1—4任一权利要求所述一种含化合物A或其盐的药物组合物，其特征在于，进一步含有一种以上的崩解剂，所述崩解剂包括干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，占药物组合物质量比例范围为0-20％，优选2-5％。
7.根据权利要求5所述一种含化合物A或其盐的药物组合物，其特征在于，进一步含有一种以上的崩解剂，所述崩解剂包括干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，占药物组合物质量比例范围为0-20％，优选2-5％。
8.根据权利要求1—7任一权利要求所述一种含化合物A或其盐的药物组合物，其特征在于，所述的化合物A的盐为苯甲酸盐，优选苯甲酸盐晶型α或者无定形，所述药物组合物的剂型包括：颗粒剂、粉末剂、胶囊剂和片剂。
9.一种药物用途，其特征在于：权利要求1—8任一权利要求所述的一种药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病药物的应用。
10.一种制备权利要求1—8任一权利要求所述的一种药物组合物的方法，其特征在于，包括
(1)、预处理：准备原辅料，如有必要则进行过筛；
(2)、混合：将除润滑剂外的原辅料混合均匀，得预混粉，再向预混粉中加入润滑剂，继续混合均匀；
(3)、粉末填充或者粉末直压工艺制备得到。
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