CN114502144A - 包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物的药物制剂以及包含其的药物产品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含含有化学式1的化合物或其可药用盐的颗粒剂以及稀释剂的药物制剂。由于优异的压片特性、脆碎度和质量均匀性，该药物制剂具有高的制剂生产率。该药物制剂具有低杂质生成量和高稳定性。

Description

包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物的药物制剂以及包含其的 药物产品

技术领域

本发明涉及包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物的药物制剂以及包含其的药物产品。具体地，本发明涉及包含含有化学式1的化合物或其可药用盐的颗粒剂以及稀释剂的药物制剂，以及包含所述药物制剂的药物产品。

本申请要求基于2019年10月24日提交的韩国专利申请No.10-2019-0132809和2020年10月22日提交的韩国专利申请No.10-2020-0137829的优先权权益，并且这些韩国专利申请的参考中所公开的全部内容在此整体并入作为本说明书的一部分。

背景技术

已知表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为EGFR/ErbB1、Her-2/ErbB2、Her-3/ErbB3和Her-4/ErbB4四种亚型受体存在，并且在大多数实体癌细胞中异常地过表达。另外，已知通过配体对受体的活化活化了细胞信号传导系统以诱导癌细胞的生长、分化、新生血管形成、转移和抗性表达(Wells A.，Int J Biochem CellBiol.，1999，31，637-643)。因此，根据以下预测，正在积极进行开发靶向上皮生长因子受体的抗癌剂的研究：如果癌细胞通过上皮生长因子受体的信号转导被阻断，则抗癌作用将是优异的。

这些靶向上皮生长因子受体的抗癌剂分为靶向受体的胞外区域的单克隆抗体药物和靶向胞内酪氨酸激酶的低分子药物。单克隆抗体药物具有通过与上皮生长因子受体选择性结合而表现出少的副作用和优异的效力的优点。然而，这些药物具有如下缺点：其不仅昂贵而且必须以注射形式使用。相比之下，靶向酪氨酸激酶的低分子药物相对廉价，可经口施用，并且通过选择性地或同时地作用于上皮生长因子受体亚型(EGFR、Her-2、Her-3和Her-4)而具有优异效力。

靶向上皮生长因子受体的低分子药物包括

(成分名称：吉非替尼(gefitinib)；AstraZeneca)、

(成分名称：厄洛替尼(erlotinib)；Roche)(其是EGFR选择性抑制剂)以及

(成分名称：拉帕替尼(lapatinib)；GlaxoSmithKline)(其是同时阻断EGFR和Her-2的双重抑制剂)，并且这些分别用作肺癌和Her-2阳性晚期乳腺癌的治疗剂，并且正在进行临床试验以扩大其他实体癌治疗的适应证。

在这方面，韩国专利申请公开No.10-2008-0107294公开了以下化学式1的化合物，其具有较少的副作用，同时选择性地且有效地抑制癌细胞的生长以及由EGFR及其突变引起的对药物的抗性：

[化学式1]

然而，关于包含该化合物的药物组合物，本领域技术人员在制备制剂例如片剂和胶囊剂时遇到了生产率和稳定性的问题。特别地，通过常规产生步骤制备的这样的组合物通常遭受均匀纯度、可预测的稳定性和保质期的困扰。此外，这样的组合物在制造阶段期间经常遭受显著的顶裂(capping)和磨损不一致的困扰，使患者处于可能接受到次优剂量的情况下。因此，为了开发更合适的制剂并改善患者结局，不断进行对包含该化合物的药物组合物的研究。

[现有技术参考文献]

[专利文件]

(专利文献1)韩国专利申请公开No.10-2008-0107294

发明内容

技术问题

关于包含上述化学式1的药物制剂，其旨在提供由于改善的压片特性、脆碎度和质量均匀性而具有高生产率并且由于低杂质生成量(即使在严苛条件下)而具有高稳定性的药物制剂。

问题的解决方案

本发明解决了现有技术中的缺点。

根据本发明的第一方面，

本发明提供了药物制剂，其包含含有以下化学式1的化合物或其可药用盐的颗粒剂以及稀释剂：

[化学式1]

在本发明的一个实施方案中，化学式1的化合物或其可药用盐以基于药物制剂总重量的2.0重量％或更多且小于20重量％的量被包含在药物制剂中。

在本发明的一个实施方案中，稀释剂以基于药物制剂总重量的20重量％至50重量％的量被包含在药物制剂中。

在本发明的一个实施方案中，稀释剂是甘露醇、微晶纤维素或其混合物。

在本发明的一个实施方案中，稀释剂是重量比为0.50∶1至3.2∶1的甘露醇与微晶纤维素的混合物。

在本发明的一个实施方案中，药物制剂还包含助流剂。

在本发明的一个实施方案中，助流剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、苯甲酸钠及其混合物。

在本发明的一个实施方案中，助流剂以基于药物制剂总重量的0.5重量％至1.5重量％的量被包含在药物制剂中。

根据本发明的第二方面，

本发明提供了制备前述药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：1)将化学式1的化合物或其可药用盐与可药用添加剂混合，然后进行造粒以制备颗粒剂；2)将该颗粒剂与可药用添加剂混合，然后添加稀释剂以制备混合的颗粒剂；以及3)配制混合的颗粒剂。

根据本发明的第三方面，

本发明提供了通过以下降低包含式1化合物的药物制剂中的杂质的方法：将包含式1化合物的颗粒剂与可药用量的至少两种稀释剂以合适的比例混合并将这样的组合压制成片剂形式，其中包含式2化合物(本文中也称为杂质IV)的这样的杂质的量小于制剂总重量的1％，优选小于0.5％，更优选小于0.2％。

[化学式2]

根据本发明的第四方面，

本发明提供了药物产品，其中前述药物制剂被包装在包装材料中。

在本发明的一个实施方案中，该包装材料的材料选自玻璃、高密度聚乙烯(highdensity polyethylene，HDPE)、聚丙烯(polypropylene，PP)、聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)、聚偏二氯乙烯(polyvinylidene chloride，PVDC)、聚氯三氟乙烯(polychlorotrifluoroethylene，PCTFE)、环烯烃聚合物(cycloolefin polymer，COP)、环烯烃共聚物(cycloolefin copolymer，COC)、聚烯烃(polyolefin，PO)、铝(aluminum，Al)及其组合，并且包装材料的形状选自瓶、泡罩(blister)和袋(pouch)。

在本发明的一个实施方案中，包装材料包含吸湿剂。

在本发明的一个实施方案中，吸湿剂是氧化钙或硅胶。

在本发明的一个实施方案中，硅胶以基于125ml HDPE瓶为2至5g的量被包含在包装材料中。

根据本发明的第五方面，

本发明提供了用于在有此需要的对象中治疗癌症的方法。

在本发明的一个实施方案中，对象已被确定为具有一个或更多个EGFR或HER2活化突变。

在本发明的一个实施方案中，用于治疗肿瘤的方法包括施用治疗有效量的根据本发明的药物制剂，其包含含有以下化学式1的化合物或其可药用盐的颗粒剂以及稀释剂。

在本发明的一个实施方案中，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、胆管癌、卵巢癌、胰腺癌和睾丸癌。

在本发明的一个实施方案中，癌症是转移性的。

本发明的有益效果

根据本发明的药物制剂是包含化学式1的化合物的药物制剂，并且由于通过添加包含作为活性成分的化学式1的化合物的颗粒剂和特定稀释剂引起的优异的压片特性、脆碎度和质量均匀性而具有高的制剂生产率。

另外，通过指定在药物制剂中使用的金属盐助流剂并用特定的包装材料包装药物制剂，本发明可提供具有低杂质生成量和高稳定性的药物产品。

附图说明

图1是示出了根据实验例6的杂质IV生成量的图。将实施例1以及比较例7和8的片剂用

Dessiflex Blister(获自amcor)包装，并在40℃/75％RH加速条件下分别放置1、2和4周，然后通过液相色谱法测量化学式2的杂质IV。

图2是示出了根据实验例7的杂质IV生成量的图。将上述实施例6至9和比较例9的各片剂用

Dessiflex Blister(获自amcor)包装，并且将比较例11的HM781-36B包装到HDPE瓶中，然后将这些在60℃温度的严苛条件下储存1、2和4周。根据实验例6的分析条件，测量储存了上述时间的样品中化学式2的杂质IV。

图3是示出了根据实验例8的杂质IV生成量的图。将根据实施例1的各片剂包装在Al-Al泡罩、Al-PO+CaO-Al泡罩或HDPE瓶(5种不同的包装，其中各自配备有包含0.5、2.0、3.0、4.0或5.0g硅胶的聚丙烯盖和聚丙烯盖)中，其中

1207(Tekniplex)用于Al-Al泡罩，

Dessiflex Blister(Amcor)用于Al-PO+CaO-Al泡罩，BTH-250(Ewha Engineering)用于HDPE瓶，并且聚丙烯盖(包含硅胶)也来自Ewha Engineering，其专有名称为MH-盖(0.5g)、MH-盖(2.0g)、MH-盖(3.0g)、MH-盖(4.0g)和MH-盖(5.0g)。将经包装的产品在40℃/75％RH加速条件下分别放置1、2和4周，然后根据实验例6的分析条件测量化学式2的杂质IV。

具体实施方式

在下文中，将更详细地描述本发明。

以下化学式1的化合物或其可药用盐本身非常稳定，但包含其的药物制剂在严苛条件下表现出非常不稳定的特性。虽然通过包装材料的改善部分地改善了不稳定性问题，但药物制剂的根本稳定性并未改善。

[化学式1]

因此，关于本发明中的包含上述化学式1的药物制剂，其旨在提供由于改善的压片特性、脆碎度和质量均匀性而具有高生产率并且由于杂质(例如具有式2结构的杂质)的低生成量(即使在严苛条件(60℃持续1个月)下)而具有高稳定性的药物制剂。

本发明提供了包含含有化学式1的化合物或其可药用的盐的颗粒剂，以及待与所述颗粒剂混合的稀释剂的药物制剂。

化学式1的化合物(在下文中称为代号HM781-36B)是具有较少副作用同时选择性地且有效地抑制癌细胞的生长以及由EGFR及其突变引起的对药物的抗性的化合物，如韩国专利申请公开No.10-2008-0107294中所述。

化学式1的化合物的可药用盐可以以衍生自无机或有机酸的可药用盐的形式使用。盐的一些实例可以是与无机酸例如盐酸、硫酸、焦硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等的盐；或与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、乳酸、gestysic酸、富马酸、乳糖酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸、天冬氨酸、谷氨酸、樟脑磺酸(camsylic acid)、苯磺酸(besylic acid)或乙酰水杨酸(阿司匹林)的盐。另外，可药用盐可以是通过与碱金属例如钙、钠、镁、锶、钾等反应而获得的金属盐的形式。

化学式1的化合物或其可药用盐可以以基于药物制剂总重量的1.5重量％或更多且小于25重量％、2.0重量％或更多且小于20重量％、2.5重量％或更多且小于20重量％，或5重量％或更多且小于20重量％，优选3.5重量％至15重量％，并且更优选5重量％至8重量％的量被包含。

如果化学式1的化合物或其可药用盐以小于2.0重量％的量被包含，则压片特性和溶出速率是优异的，但稳定性非常差而迅速生成杂质，并且如果化学式1的化合物或其可药用盐以20重量％或更多的量被包含，则片剂的总含量降低至达到无法压片的质量(小于70mg)，并且因此存在无法压片的问题。

另外，化学式1的化合物或其可药用盐可以以0.1至100mg，优选0.5至50mg的量被包含。

药物制剂可以是例如散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或颗粒剂的形式，并且优选地可以是片剂或胶囊剂，但不限于此。

药物制剂还可包含稀释剂、黏合剂、崩解剂和助流剂作为可药用添加剂。在一些实施方案中，稀释剂可以是至少两种不同稀释剂的组合。

在本发明的一个实施方案中，药物制剂可包含制备成颗粒剂形式的化学式1的化合物或其可药用盐。可通过将化学式1的化合物或其可药用盐与稀释剂混合然后将其在黏合剂溶液(其中黏合剂溶解在纯化水中)中进行湿法造粒来制备颗粒剂。

稀释剂可以是选自以下的一种或更多种：甘露醇、微晶纤维素、乳糖和磷酸钙中，并且优选可以是甘露醇、微晶纤维素或其混合物。另外，稀释剂可以以基于颗粒剂总重量的50重量％至99重量％，优选60重量％至95重量％，并且更优选70重量％至90重量％的量被包含。在一些实施方案中，稀释剂可以是甘露醇与微晶纤维素的组合。

黏合剂可以是选自以下的一种或更多种：聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素，并且优选可以是聚维酮，但不限于此。黏合剂可以以基于颗粒剂总重量的0.5重量％至10重量％，优选1重量％至7重量％，并且更优选2重量％至5重量％的量包含在颗粒剂中。

颗粒剂可与另外的稀释剂混合然后进行纯化以制备药物制剂。待与颗粒剂混合的稀释剂被物理地与颗粒剂制备中使用的稀释剂分离，并且具有不同的功能性，并且因此其彼此分离并单独使用。待与颗粒剂混合的稀释剂可优选为甘露醇、微晶纤维素或其混合物，并且更优选可以是甘露醇与微晶纤维素的混合物。甘露醇与微晶纤维素的混合物可以是重量比为0.25∶2至4∶1.5、0.75∶1.25至3.5∶1.25或0.50∶1至3.2∶1，优选1∶1至2∶1的甘露醇与微晶纤维素的混合物。待与颗粒剂混合的稀释剂可以以基于药物制剂总重量的20重量％至50重量％，并且优选30重量％至40重量％的量被包含。待与颗粒剂混合的稀释剂的选择实际上可影响药物制剂的生产率。具体地，通过选择前述稀释剂，可改善片剂的压片特性和脆碎度，并且可获得质量均匀的片剂。

在至少一个实施方案中，与颗粒剂混合的稀释剂可包含两种类型的稀释剂。在一些实施方案中，第一类型的稀释剂选自乳糖、甘露醇、硫酸钙、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、麦芽糖醇和淀粉，而第二稀释剂是纤维素衍生物，例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等。

在至少一个实施方案中，第一稀释剂为甘露醇并且第二稀释剂为微晶纤维素，其中甘露醇与微晶纤维素的重量比在0.25∶2至4∶1.5；或0.75∶1.25至3.5∶1.25；或优选0.50∶1至3.2∶1的范围内。

在一些实施方案中，颗粒剂可与崩解剂连同前述稀释剂一起混合，然后进行纯化以制备药物制剂。崩解剂可以是选自以下的一种或更多种：交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠，优选交聚维酮，但不限于此。崩解剂可以以基于药物制剂总重量的1重量％至10重量％，优选3重量％至7重量％的量被包含。

在一些实施方案中，可在纯化之前将助流剂添加到药物制剂中。根据本发明的一个实施方案，助流剂可以是金属盐助流剂。助流剂可以是选自以下的一种或更多种：硬脂酸钙、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌和苯甲酸钠，并且优选可以是硬脂酸镁。助流剂可以以基于药物制剂总重量的0.5重量％或更多且小于5重量％，优选小于2重量％，并且更优选0.5重量％至1.5重量％的量被包含。当使用金属盐形式的助流剂时，化学式1的化合物或其可药用盐可具有差的稳定性，但药物制剂的稳定性可通过以0.5重量％或更多且小于5重量％的量包含助流剂得以改善。

在一些实施方案中，本发明基本上不含任何酸性添加剂(小于1重量％)，例如乙酸、己二酸、柠檬酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、乳酸、丙酸、酒石酸、富马酸、甲酸、草酸、樟脑磺酸、苹果酸、马来酸、乙二磺酸(edisylic acid)、棕榈酸、硬脂酸或者甚至二氧化硅。在一些实施方案中，本发明的药物制剂包含小于0.25重量％的任何这样的酸性添加剂。在一些实施方案中，药物制剂不含任何酸性添加剂。

另外，药物制剂可具有用选自速释(immediate-release)成膜剂、肠溶包衣基质(coating base)和持续释放包衣基质中的一种包衣基质包被的外表面，以防止在操作期间药理活性成分与人手或皮肤直接接触。

速释成膜剂可以是选自以下的一种或更多种：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物中，肠溶包衣基质可以是选自以下的一种或更多种：(甲基)丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯，并且持续释放包衣基质可以是选自以下的一种或更多种：乙酸纤维素、乙基纤维素和聚乙酸乙烯酯，但不限于此。

包衣基质可以以基于药物制剂总重量的1重量％至10重量％，优选2重量％至5重量％的量被包含。在某些实施方案中，包衣层占制剂总重量的约0.5％至约5％，其中包衣层具有小于18重量％的二氧化钛和不多于25重量％的聚乙烯醇，以及任选地不多于25重量％的乳糖或滑石。

在一些实施方案中，包衣基质可以是聚乙酸乙烯酯基质，其仅由任何分子量的聚乙烯醇组成，或包含在共聚物中，例如

IR(BASF，N.J.USA)，或作为基于聚乙烯醇的包衣系统的一部分，例如以商品名

(Colorcon，PA，USA)可获得的多种膜包衣产品，例如Opadry

85F系列、

II 89F系列或

white。

本发明的药物制剂包含化学式1的化合物或其可药用盐和可药用添加剂，其中化学式1的化合物或其可药用盐可以以基于药物制剂总重量的5重量％或更多且小于20重量％的量被包含。至少一个出人意料的观察结果是通过在严苛条件下在不影响压片特性和溶出速率的情况下抑制杂质生成而得以改善的稳定性，特别是药物制剂的稳定性。在一些实施方案中，严苛条件可包括在40℃和75％RH加速条件下储存1、2、4周或2、3、4、5或6个月的持续时间。在某些实施方案中，储存条件可包括在30℃和55％RH下储存6至12个月的持续时间。

在本发明的至少一些实施方案中，稳定性是基于以下评估的：在测定中与式1化合物的初始值相比的大于5％的变化；或者当在生物或免疫操作中用于其预期用途时无法满足效力的可接受标准，任何降解产物超过可接受标准，例如存在杂质；或者最终制剂无法满足物理属性、功能测试，例如颜色、相分离、结块、硬度。

在一些实施方案中，本发明药物制剂是硬度为4至20kp或优选6至17kp(通过使用合适的设备)的片剂形式。

本发明提供了制备前述药物制剂的方法。该方法包括以下步骤：1)将化学式1的化合物或其可药用盐与可药用添加剂混合，然后进行造粒以制备颗粒剂；2)将颗粒剂与可药用添加剂混合，然后添加稀释剂以制备混合的颗粒剂；以及3)配制混合的颗粒剂。该制备方法的每个步骤是根据前述药物制剂的内容物来指明的。

本发明提供了药物产品，其中前述药物制剂被包装在包装材料中。包装材料用于保护制剂免受光、热、水分等的影响，并且包装材料的材料可选自玻璃、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚氯三氟乙烯(PCTFE)、环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)、聚烯烃(PO)、铝(Al)及其组合。包装材料可具有前述材料并且可制备成选自瓶、泡罩和袋的形式。根据本发明的一个实施方案，瓶可以是由HDPE制成的瓶，并且泡罩可由包含选自PVC、PVDC、PCTFE、PP、PE、COP、COC、PO、Al及其组合的一种或两种或更多种材料的上板和包含Al材料的下板构成。上板和/或下板可具有单一结构或双重结构或更多种结构。

本发明中使用的玻璃、HDPE、PP、PVC、PVDC、PCTFE、COP、COC、PO和Al可以是药物领域中通常用于药物产品的包装的那些。例如，HDPE可具有约50,000至150,000的重均分子量和约0.941g/cm³至0.965g/cm³的密度。PP可具有约200,000至600,000的重均分子量，以及PVC可具有约1.7至2.0的分子量分布(Mw/Mn)和约1.16g/cm³至1.35g/cm³的密度。PVDC可具有约0.65g/cm³至1.72g/cm³的密度，PCTFE可具有约2.12的比重，以及PO、COP和COC可具有约1.02g/cm³或更小的密度。

根据本发明的包装材料可包含吸湿剂。吸湿剂具有通过控制包装材料内的水分来提高药物制剂的稳定性的功能。吸湿剂可不受限制地使用，只要其是相关技术领域中通常使用的即可，并且氧化钙或硅胶可关于本发明的活性成分优选使用。吸湿剂可与包装材料的材料混合并以多种形式施加至包装材料。根据本发明的一个实施方案，在使用硅胶作为吸湿剂的情况下，硅胶可优选以2至5g，优选3至5g的量被包含在包装材料中。硅胶的含量是基于用于包装包含约480mg活性成分(HM781-36B)的制剂的包装材料或具有约125ml容量的HDPE瓶所设定的值。当硅胶的含量小于2g时，由于无法适当控制包装材料内的水分，包装材料内药物制剂的稳定性可降低，并且当硅胶的含量大于5g时，药物制剂的溶出速率可通过影响药物制剂本身的水分而降低。

本发明还提供了用于在有此需要的对象中治疗癌症的方法。在一些实施方案中，用于治疗癌症的方法包括施用治疗有效量的根据本发明的药物制剂，该药物制剂包含含有以下化学式1的化合物或其可药用盐的颗粒剂以及稀释剂。在一些实施方案中，药物制剂基本上不含杂质IV。

在一些实施方案中，癌症选自肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、胆管癌、卵巢癌、胰腺癌和睾丸癌。在一些实施方案中，癌症是转移性的。

在一些实施方案中，对象已被确定为具有一个或更多个EGFR或HER2活化突变。在一些实施方案中，对象已被确定为在选自弗林蛋白酶样(Furin-like)胞外区域、跨膜和激酶结构域中的一个或更多个位置处具有一个或更多个HER2活化突变。

在一些实施方案中，对象已被确定为具有选自以下的一个或更多个HER2活化突变：S310F/Y、I655V、V659E、R678Q、V697L、T733I、L755X、1767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I和L869R。

在一些实施方案中，对象已被确定为患有具有EGFR活化突变的实体瘤，其中该对象可患有或可不患有NSCLC或高级别胶质瘤)。在一些实施方案中，EGFR活化突变位于胞外和/或跨膜区域中，其包括例如EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V。在一些实施方案中，EGFR活化突变位于激酶结构域中，其包括例如EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V。外显子20插入、E709K、G719X、V742I、E746_A750del、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q、A864V。在一些实施方案中，对象尚未接受用于治疗癌症的化学治疗、生物制剂、免疫治疗、HER2靶向治疗、治愈性目的的放射治疗。

在下文中，将提供一些优选实施例以帮助理解本发明，但提供的以下实施例并不限制本发明，而是为了便于理解本发明。

实施例

实施例1

根据下表1中所述的组成，制备包含化学式1的化合物(在下文中称为“HM781-36B”，由Dongwoo Syntech Co.，Ltd.制造)作为活性成分的片剂。

具体地，在使用No.35筛(500μm)分配HM781-36B和D-甘露醇(由Roquette制造)的同时，使用高剪切混合器和湿法造粒筛对HM781-36B和D-甘露醇进行湿法造粒。然后，向其中添加溶解在适量纯化水中的聚维酮(由BASF制造)以制备颗粒剂部分。使用No.20筛(850μm)筛分通过湿法造粒获得的颗粒剂，然后使用流化床干燥器(流化床造粒机)进行干燥。重复上述过程，直到通过测量干燥损失的数值获得约0.5％或更少的结果。

将通过上述过程制备的颗粒剂部分与甘露醇和微晶纤维素(由Mingtai Chemical制造)的混合物以及交聚维酮(由BASF制造)混合，然后向其中添加硬脂酸镁(由PeterGreven，Netherland制造)并最终混合。使用压片机(由Sejong制造)通过常规方法将所得最终混合物制备成具有约5至10kp硬度的片剂。

实施例2至5

以与实施例1中相同的方式制备根据下表1中所述组成的包含HM781-36B作为活性成分的片剂。

[表1]

*数值的单位为mg/片，并且在该过程期间除去纯化水。

比较例1至8

以与实施例1中相同的方式制备根据下表2中所述组成的包含HM781-36B作为活性成分的片剂。在下表2中，使用来自JRS PHARMA的

硬脂酰富马酸钠、来自Lianyungang Debang Fine Chemical的磷酸氢钙和来自Roquette的预胶化淀粉。

[表2]

*数值的单位为mg/片，并且在该过程期间除去纯化水。

实施例6至9和比较例9至10

如实施例1制备片剂，然后使用

03F180000对片剂进行包衣，最终制备了包含HM781-36B或可药用盐的经包衣片剂。实施例6至9以及比较例9和10的组成在下表3中示出。

[表3]

*数值的单位为mg/片，并且在该过程期间除去纯化水。上述实施例6至9以及比较例9和10中的HM781-36B分别以基于药物制剂总重量的5.6重量％、7.7重量％、7.8重量％、7.8重量％、1.9重量％和20重量％的量被包含。

实验例

实验例1：实施例1至5和比较例1至6的压片特性的评价

对于上述实施例1至5和比较例1至6，确定了在压片之前最终颗粒剂的流动性(由公式H＝ρ_T/ρ_B所计算的豪斯纳比(Hausner ratio)，其中ρ_B是粉末的自由沉降堆积密度(g/mL)，并且ρ_T是粉末的振实堆积密度(g/mL))以及在压片步骤之后100个片剂的顶裂和黏冲(sticking)特性，并且结果在下表4中示出。

在压片之前最终颗粒剂的流动性是片剂流动性如何的指标，并且流动性越好，过程中的流动性就越高，这可通过表明容易的生产率来确定。这通常是药学指标，并使用称为豪斯纳比的值来评价，并且其越接近1，可表现出越好的流动性。

通过称量约10g的最终颗粒剂，将其置于50mL量筒中，并测量体积来计算以豪斯纳比计的自由沉降堆积密度(g/mL)，以及通过测量自由沉降堆积密度，在地板上敲击量筒，并在体积不再降低时测量体积来计算振实堆积密度(g/mL)。

在使用最终颗粒剂压片得到各片剂之后，通过目视确定100个片剂的每个片剂中是否发生顶裂和黏冲来检查片剂的特性。

[表4]

根据上表4，在后混合期间使用甘露醇、微晶纤维素或其混合物的稀释剂的情况下(实施例1至5和比较例1至3)，未发生顶裂或黏冲现象，但在使用其他稀释剂的情况下(比较例4至6)，可确定发生了顶裂或黏冲现象。特别是在使用磷酸氢钙或预胶化淀粉的稀释剂的情况下(比较例5和6)，发生了约10％至30％的顶裂或黏冲现象，从而导致更不期望的结果。

另外，确定了当单独使用乳糖、磷酸氢钙或预胶化淀粉(比较例4至6)以及微晶纤维素(比较例3)的稀释剂作为单一组分时，在所制备的片剂中观察到流动性的意外损失，其中豪斯纳比为1.26或更高。

实验例2：实施例6至9以及比较例9和10的压片特性的评价

以与实验例1中相同的方式确定豪斯纳比、顶裂和黏冲。

[表5]

	豪斯纳比	顶裂(数目)	黏冲(数目)
				实施例6	1.18	0	0
实施例7	1.19	0	0
				实施例8	1.15	0	0
实施例9	1.20	0	0
				比较例9	1.23	0	0
比较例10	1.24	-	-

由上表5的结果可确定，测量的实施例6至9以及比较例9和10均具有小于1.26的豪斯纳比，并且因此具有优异的流动性。

另外，在压片成片剂之后，目视未观察到实施例6至9和比较例9的片剂的顶裂和黏冲。然而，在比较例10的情况下，片剂的总质量为80mg，其与包含相同HM781-36B的实施例9相比为其重量的40％，并且因此确定了其不适合于制备片剂所需的最终颗粒剂的最小量。因此，比较例10是无法压片的最终混合物，并且因此未进行除了颗粒剂评价以外的其他评价。

由以上结果，出人意料地观察到，即使药物制剂中包含的HM781-36B的含量提高，片剂的特性也不影响颗粒剂的流动性和压片是可接受的程度。

实验例3：实施例1至5和比较例1至4的脆碎度评价

对于根据上述实施例1至5和比较例1至4的65个片剂，用脆碎度计(由ERWEKA制造的TAR 200，条件：25rpm，4分钟)测量脆碎度，并且结果在下表6中示出。

[表6]

根据上表6，根据实施例1至5和比较例1至4的所有片剂均显示出了1％或更低的脆碎度，但当在后混合时使用甘露醇、微晶纤维素或其混合物的稀释剂的情况下(实施例1至5和比较例1至3)，可确定表现出更优异的脆碎度。

实验例4：实施例1至5和比较例1至4的质量偏差测试

对于根据实施例1至5和比较例1至4的10个片剂，测量了质量偏差，并且结果在下表7中示出。

[表7]

根据上表7，在使用重量比为1∶1至2∶1的甘露醇与微晶纤维素的混合物作为稀释剂的情况下(实施例1至5)，可确定能够获得具有均匀质量的片剂。

实验例5：实施例6至9和比较例9的溶出评价

使用以下溶出条件和分析方法评价上述实施例6至9和比较例9的片剂的溶出。评价结果在下表8中示出。

＜溶出条件＞

溶出溶液：取2个片剂，并且在pH 1.2的900mL缓冲溶液中测试。

-缓冲溶液，pH 1.2：将7.0mL HCl和水溶解在2.0g的NaCl中，制成1000mL。

装置：USP＜711＞溶出项目中的仪器2方法(桨法)

溶出温度：37±0.5℃

转速：50±2rpm

＜HPLC分析条件＞

检测器：紫外吸收分光光度计(测量波长：254nm)

柱：Inertsil ODS-2，4.6×150nm，5μm或等效柱

流动相：乙腈∶磷酸盐缓冲溶液(pH 2.5)＝40∶60

(磷酸盐缓冲溶液，pH 2.5：通过将7.0g的NaClO₄和1.7g的KH₂PO₄溶解在1L纯化水中并用磷酸调节pH至2.5来制备。)

分析时间：10分钟

柱温：30℃

流量：1.0mL/分钟

注射体积：50μL

[表8]

根据上表8的结果，当观察上述实施例6至9和比较例9的片剂在pH 1.2下的溶出模式时，即使实施例6至9的HM781-36B的含量高于比较例9的含量，仍可确定溶出模式和最终溶出速率未受到影响。

实验例6：经包装片剂的稳定性测试(实施例1以及比较例7和8)

将实施例1以及比较例7和8的片剂用

Dessiflex Blister(获自amcor)包装，并在40℃/75％RH加速条件下分别放置1、2和4周，然后通过液相色谱法(参见以下分析条件)测量以下化学式2的杂质IV，并且结果在图1和表9中示出。

＜分析条件＞

检测器：紫外吸收分光光度计(测量波长：254nm)

柱：XTerra RP18，4.6mm×150mm，3.5μm或等效柱

流动相：A-乙腈∶磷酸盐缓冲溶液(pH 2.5)＝40∶60

B-乙腈∶磷酸盐缓冲溶液(pH2.5)＝70∶30

柱温：30℃

分析时间：45分钟

流量：1.0mL/分钟

注射体积：50μL

[化学式2]

[表9]

根据图1和表9，在使用2重量％或更多的量的硬脂酸镁助流剂的情况下(比较例7)，确定了杂质IV的量随着在加速条件下静置的时间成比例地稳定提高。另外，在使用1重量％的量的另一种金属盐助流剂硬脂酰富马酸钠的情况下(比较例8)，确定了杂质IV的量随着在加速条件下静置的时间成比例地稳定提高。具体地，当在40℃/75％RH加速条件下放置4周时，确定了与实施例1的片剂相比，比较例7和8的片剂中杂质IV的量分别提高了4倍或更多倍。

从以上结果出人意料地观察到，药物制剂中包含的助流剂的类型和含量可影响杂质IV的量。

实验例7：经包装片剂的稳定性测试(实施例6至9以及比较例9和11)

评价了上述实施例6至9和比较例9的片剂的稳定性。另外，使用HM781-36B本身作为比较例11来评价稳定性。

具体地，将上述实施例6至9和比较例9的各片剂用

DessiflexBlister(获自amcor)包装，并且将比较例11的HM781-36B包装在HDPE瓶中，然后将这些在60℃温度的严苛条件下储存1、2和4周。根据实验例6的分析条件，对储存上述时间的样品进行稳定性评价。稳定性评价是用于测量以下化学式2的杂质IV，并且结果在图2和表10中示出。

[表10]

根据图2和表10，由于比较例11仅包含HM781-36B，因此其在严苛条件下4周显示出非常稳定的结果。

然而，确定了通过将HM781-36B与可药用添加剂混合而制备的实施例6至9和比较例9的片剂生成了上述化学式2的杂质。

具体地，比较例9包含基于药物制剂总重量的小于2.0重量％的量的HM781-36B，并且因此确定了即使当包装在稳定的包装材料中，上述化学式2的杂质的生成量仍随时间推移显著提高。即，即使由于包装材料而稳定性稍微提高，但仍显示出未改善HM781-36B本身稳定性的结果。

然而，包含基于药物制剂总重量的5重量％或更多且小于20重量％的量的HM781-36B的实施例6至9显示出上述化学式2的杂质的生成量未显著提高。

具体地，当在60℃的严苛条件下放置4周时，确定了分别与实施例6至9的片剂相比，比较例9的片剂中杂质IV的量提高了3.5倍或更多倍。

从以上结果出人意料地观察到，药物制剂中包含的HM781-36B的含量可影响杂质IV的量。

实验例8：根据实施例1的片剂的每种包装材料的稳定性测试。

将根据实施例1的各片剂包装在Al-Al泡罩、Al-PO+CaO-Al泡罩或HDPE瓶(5种不同的包装，其中各自配备有包含0.5、2.0、3.0、4.0或5.0g硅胶的聚丙烯盖和聚丙烯盖)中，其中

1207(Tekniplex)用于Al-Al泡罩，

Dessiflex Blister(Amcor)用于Al-PO+CaO-Al泡罩，BTH-250(Ewha Engineering)用于HDPE瓶，并且聚丙烯盖(包含硅胶)也来自Ewha Engineering，其专有名称为MH-盖(0.5g)、MH-盖(2.0g)、MH-盖(3.0g)、MH-盖(4.0g)和MH-盖(5.0g)。将经包装的产品在40℃/75％RH加速条件下分别放置1、2和4周，然后通过液相色谱法测量上述化学式2的杂质IV(参见实验例6中的分析条件)，并且结果在图3和表11中示出。

[表11]

根据图3和表11，在使用包含吸湿剂CaO的Al-PO+CaO-Al泡罩而非Al-Al泡罩作为包装材料的情况下，可确定与在加速条件下静置的时间成比例的杂质IV的提高的量降低。特别地，在Al-PO+CaO-Al泡罩的包装材料中，杂质IV的提高的量在加速2周之后显著降低。另外，在使用HDPE瓶的情况下，可确定随着盖中的吸湿剂硅胶的量的提高，与在加速条件下静置的时间成比例的杂质IV的提高的量降低。特别地，在使用包含2g或更多的硅胶的盖的HDPE瓶的包装材料中，杂质IV的提高的量随时间显著降低。

实验例9：在加速条件下放置4周之后的溶出测试

在实验例5的溶出条件和分析条件下，分别测量了根据实验例8在加速条件下放置4周的片剂的溶出速率，并且结果在表12中示出。

[表12]

根据上表12，在使用采用包含5.0g硅胶的盖的HDPE包装材料的情况下，可确定在加速条件下放置4周的片剂具有缓慢的初始崩解和较低的溶出速率。然而，在约60分钟的时间之后，各片剂的溶出速率的差异不大。

应当理解，本发明的所有简单修改和变化均在本发明的范围内，并且待保护的本发明的具体范围将由所附权利要求书限定。

Claims (18)

1.药物制剂，其包含含有化学式1的化合物或其可药用盐的颗粒剂以及待与所述颗粒剂混合的稀释剂：

[化学式1]

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述化学式1的化合物或其可药用盐以基于所述药物制剂的总重量的2.0重量％或更多且小于20重量％的量被包含在所述药物制剂中。

3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述稀释剂以基于所述药物制剂的总重量的20重量％至50重量％的量被包含在所述药物制剂中。

4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述稀释剂是甘露醇、微晶纤维素或其混合物。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述稀释剂是重量比为0.50∶1至3.2∶1的甘露醇与微晶纤维素的混合物。

6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含助流剂。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述助流剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、苯甲酸钠及其混合物。

8.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述助流剂以基于所述药物制剂的总重量的0.5重量％至1.5重量％的量被包含在所述药物制剂中。

9.制备根据权利要求1所述的药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

1)将化学式1的化合物或其可药用盐与可药用添加剂混合，然后进行造粒以制备颗粒剂；

2)将所述颗粒剂与可药用添加剂混合，然后添加稀释剂以制备混合的颗粒剂；以及

3)配制所述混合的颗粒剂。

10.药物产品，其中根据权利要求1所述的药物制剂被包装在包装材料中。

11.根据权利要求10所述的药物产品，其中所述包装材料的材料选自玻璃、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚氯三氟乙烯(PCTFE)、环烯烃聚合物(COP)、环烯烃共聚物(COC)、聚烯烃(PO)、铝(Al)及其组合，并且所述包装材料的形状选自瓶、泡罩和袋。

12.根据权利要求10所述的药物产品，其中所述包装材料包含吸湿剂。

13.根据权利要求12所述的药物产品，其中所述吸湿剂是氧化钙或硅胶。

14.根据权利要求13所述的药物产品，其中所述硅胶以基于125ml HDPE瓶为2至5g的量被包含在所述包装材料中。

15.通过降低杂质形成来改善药物制剂的稳定性的方法，其包括制备根据权利要求1所述的药物制剂，所述方法包括以下步骤：

1)将化学式1的化合物或其可药用盐与可药用添加剂混合，然后进行造粒以制备颗粒剂；

2)将所述颗粒剂与可药用添加剂混合，然后添加稀释剂以制备混合的颗粒剂，其中所述稀释剂为重量比为0.50∶1至3.2∶1的甘露醇与微晶纤维素的混合物；以及

3)配制所述混合的颗粒剂。

16.在对象中治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1所述的药物制剂，其中所述对象已被确定为具有一个或更多个EGFR或HER2活化突变。

17.权利要求16所述的方法，其中所述对象已被确定为具有选自以下的一个或更多个HER2活化突变：S310F/Y、I655V、V659E、R678Q、V697L、T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I和L869R。

18.权利要求16所述的方法，其中所述对象具有选自以下的一个或更多个EGFR活化突变：EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V、外显子20插入、E709K、G719X、V742I、E746_A750del、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q和A864V。

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