CN107789328A - 一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片及其制备方法，所述口崩片中含有盐酸多奈哌齐、甘露醇、微晶纤维素和崩解剂，通过控制甘露醇和微晶纤维素的用量，从而获得崩解快、脆碎度低、口感好，并且工艺简单的口腔崩解剂。

Description

一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片及其制备方法，具体来说，涉及一种以盐酸多奈哌齐作为主药的口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐(DonepezilHydrochloride)为淡黄色或黄色的粉末或结晶，无臭、味苦，引湿性较强,是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，对神经元乙酰胆碱酯酶选择性强，它通过抑制乙酰胆碱脂酶增加动物大脑乙酰胆碱含量，使直接参与神经传递的突触间中的乙酰胆碱含量增加，产生治疗效果，可以改善学习障碍.对心脏和肠的乙酰胆碱酯酶几乎没有抑制作用，因此选择性强，作用时间长，副作用小，无肝脏毒性等特点.是治疗早老型痴呆较为理想的药物。

口崩片(口腔崩解片)即在口腔内可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，患者不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。由于老年痴呆患者主要集中在老年患者，而口崩片因极少量水或唾液就能使片子快速崩解，所以盐酸多奈哌齐口崩片对于老年痴呆患者尤为适合。

目前国内外制备口腔崩解片的技术有：冷冻干燥压片法、湿颗粒模制法等技术及在国内广泛使用的一般粉末制颗粒压片技术,但其对生产设备和制备工艺的要求较高，工艺较为复杂，在实际生产过程中具有较大限制，难以广泛使用。常规的粉末压片工艺，通常会在处方中添加大量崩解剂，从而获得较好的崩解效果，但所制备崩解片的硬度和脆碎度往往较差，不便于运输和保管。此外，如果加入大量的填充剂或崩解剂不但会造成盐酸多奈哌齐苦涩味的不易掩味，而且容易带来明显的砂砾感，影响盐酸多奈哌齐崩解片的口感，造成老年痴呆患者服药的顺应性较差。

现有技术中，中国专利CN200910019325.3公开了盐酸多奈哌齐口腔崩解片及其制备方法。该专利为了解决崩解时限的问题，同时加入了崩解剂和泡腾剂，虽然提高了崩解效率，但是其崩解时限仍然超过30秒，甚至有些处方需要高达50秒才能崩解。

中国专利CN200810225017.1通过添加溶胀(或崩解)性能强的崩解剂和溶胀性弱的溶胀剂(如淀粉，纤维素和直接压片用糖)来解决崩解或掩味问题，但是在实际操作过程中还需要对盐酸多奈哌齐进行掩味包衣，工序比较复杂。

因此，开发出一种即崩解快、脆碎度低、口感好，并且工艺简单的口腔崩解剂，对于充分发挥口腔崩解剂的剂型优势，提高患者使用的顺应性，使该药物服务于更多患者具有非常重要的意义。

发明内容

为克服现有技术中盐酸多奈哌齐口崩片存在的素片硬度低、脆碎度低、口感差的技术问题，本发明一方面提供了一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其含有以下重量百分比的组分：

其中，甘露醇：微晶纤维素为：1:1-3:1；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠或\和交联聚维酮，最优选交联羧甲基纤维素钠；

本发明所提供的一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片含有矫味剂；

所述矫味剂重量百分含量优选为1.3-5％；更优选为1.3-2.3％；

所述矫味剂优选为阿斯巴甜与枸橼酸或枸橼酸钠的混合物，或者三氯蔗糖与薄荷香精的混合物；

所述阿斯巴甜的重量百分含量为1-3％，更优选为2％；所述枸橼酸或枸橼酸钠的重量百分含量为1-2％，更优选枸橼酸钠百分含量为2％；

所述三氯蔗糖的重量百分含量为0.3-1.5％，更优选三氯蔗糖百分比含量为1％；所述薄荷香精的重量百分含量为0.3-1％，更优选薄荷香精百分比含量为0.5％；

本发明所提供的一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片含有润滑剂或\和助流剂；

所述润滑剂优选为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉一种或多种，更优选硬脂酸镁；

所述助流剂优选为微粉硅胶、滑石粉或胶态二氧化硅，更优选微粉硅胶或胶态二氧化硅，最优选为微粉硅胶。

本发明进一步提供了的一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片，由以下重量百分比的组分组成：

其中甘露醇：微晶纤维素为1.3:1-1.8:1。

本发明进一步提供了的一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片，由以下重量百分比的组分组成：

其中甘露醇：微晶纤维素为1.4:1-1.6:1

本发明进一步提供了的一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片，由以下重量百分比的组分组成：

本发明又一方面提供了一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片的制备方法为粉末直压，其步骤为：先将盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、助流剂按处方量称重，分别过40-80目筛；然后将盐酸多奈哌齐依次与矫味剂、填充剂和其他物料充分混合均匀，压片即得。

本发明进一步提供一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片的制备方法，其步骤为先将盐酸多奈哌齐、交联羧甲基纤维素钠、薄荷香精分别过60目筛，甘露醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅分别过40目筛，三氯蔗糖粉碎后过80目筛；将过筛后的盐酸多奈哌齐与三氯蔗糖、薄荷香精混合过40目筛后与微晶纤维素等量递加混合，过40目筛一次，然后与剩余物料充分混合后压片。

本发明所提供的盐酸多奈哌齐口崩片与现有技术相比存在以下优势：

1、本发明所提供的盐酸多奈哌齐口崩片的崩解速度更快，30s内即可完全崩解；

2、本发明所提供的盐酸多奈哌齐口崩片可压性更好、脆碎度更低，更加便于储存和运输；

3、本发明所提供的盐酸多奈哌齐口崩片的口感更好，进一步提高了临床用药的顺应性，有效避免患者“假服药”现象；

4、本发明所提供的制备工艺简单，采用常规粉末压片设备即可实现工业化大生产，生产成本低，适合于工业生产。

具体实施方式

以下通过实施例和对比实施例进一步详细的说明本发明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

本发明的实施方案或具体实施例中对崩解时限、脆碎度、口感、含量均匀度、素片外观、粉末流动性等评价指标的检测方法如下：

崩解时限：采用《中国药典》2015版，0921崩解时限检查法，使用口崩片崩解仪，在37℃±1℃，900ml水中，药片应在60s内全部崩解并通过筛网，如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管或筛网，但无硬心者，可作为符合规定论。重复测定6片，均应符合规定，如有一片不符合规定，应另取6片复试，均应符合规定。

脆碎度：采用《中国药典》2015版，0923片剂脆碎度检查法，使用片剂硬度测定仪，取若干片，使其总重约为6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末。精密称重，置于圆筒中，转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片，本实验一般仅作一次。如减失重量超过1％时，应该复测2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂，龟裂及粉碎的片。

含量均匀性：采用含量检测方法，取混合后的6个不同位置的药粉，检测含量，根据含量结果计算RSD％值，一般认为RSD％＜3.0％符合含量均匀性的要求。

口感：通过6名健康的志愿者经口腔给药，评价其苦味、涩味、麻味及沙砾感强度，苦味分为：“+++”苦味强烈；“++”苦味明显，可忍受；“+”轻微苦味；“-”无明显苦味；涩味分为：“+++”涩味强烈；“++”涩味明显，可忍受；“+”轻微涩味；“-”无明显涩味；麻味分为：“+++”麻味强烈；“++”麻味明显，可忍受；“+”麻味涩味；“-”无明显涩味；沙砾感分为：“+++”沙砾感强烈；“++”沙砾感明显，可忍受；“+”轻微沙砾感；“-”无明显沙砾感。口感总体评价：(×)不能接受，(√)可以接受，(√√)好

素片外观：根据《中国药典》2015版四部，0101片剂通则内容，素片外观完整光洁，色泽均匀，无粘冲和揭盖，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装、运输过程中发生磨损和破碎。

粉末流动性：常用休止角表示，休止角是指粉体堆积层的自由斜面与水平所形成的最大角，休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为休止角＜30°时流动性较好，＜40°时可以满足生产过程中的流动性要求。＞40°时，一般认为不满足生产过程中的流动性要求。

为了解决盐酸多奈哌齐口崩片的崩解缓慢、脆碎度过高和矫味困难等技术问题，本发明通过对填充剂、矫味剂等辅料和制备工艺大量实验研究，考察了盐酸多奈哌齐口崩片的崩解时限、脆碎度、口感、含量均匀性、药粉流动性和素片外观等指标。

一、填充剂研究筛选实验

实验一、不同填充剂对口崩片的影响

本发明通过大量试验对口崩片的填充剂进行了研究，以下为部门实验研究数据，处方详见表1，检测结果见表2。

制备方法：先称取处方量主药、崩解剂分别过60目筛备用，称取处方量填充剂、润滑剂、助流剂分别过40目备用，投入混合机内混合均匀后，出料，压片即得。

表1填充剂处方研究部分实验表

表2填充剂处方研究检测结果表

结果显示，单独采用预胶化淀粉、乳糖、甘露醇或微晶纤维素作为填充剂时，崩解速度较慢，崩解时限均超过30s；而对崩解速度影响较小的甘露醇或乳糖，可压性一般，脆碎度高，且容易粘冲；而脆碎度和可压性最好的微晶纤维素存在明显的沙砾感，口感不好。当采用甘露醇和乳糖组配时发现其脆碎度很高，药片易于缺角掉粉且不利于运输；只有将甘露醇与微晶纤维素进行合理组配，所制备的口崩片不但崩解快，而且脆碎度更低，也克服了使用微晶纤维素所带来的砂砾感。

实验二、甘露醇与微晶纤维素不同配比处方对口崩片的影响

基于前面的研究结果，发明人考虑将进一步考察甘露醇和微晶纤维素不同配比对口崩片的崩解速度、脆碎度、可压性和口感的影响。采用甘露醇与微晶纤维素不同配比和主药混合制成口崩片，对其口崩片的崩解速度、脆碎度、可压性和口感进行评价，其中部分处方见表3，评价结果见表4。

表3甘露醇与微晶纤维素不同配比的口崩片处方

制备方法：称取处方量主药、崩解剂分别过60目筛备用，称取处方量填充剂、润滑剂、助流剂分别过40目备用，将主药及辅料投入混合机混合均匀后，出料，压片即得。

表4甘露醇与微晶纤维素不同配比对口崩片的影响

结果显示，当填充剂甘露醇与微晶纤维素用量在(1:1-3:1)之间时，所制备的盐酸多奈哌齐崩解片不但在30秒内完全崩解，而且也显著降低了脆碎度。当填充剂甘露醇与微晶纤维素用量(1.3:1-1.8:1)时，所制备的盐酸多奈哌齐口崩片的崩解速度更快，可压性更好，脆碎度更低，素片外观更好。当填充剂露醇与微晶纤维素用量(1.4:1-1.6)时，所制备的盐酸多奈哌齐口崩片效果最佳，在20内即可完全崩解，脆碎度也低于0.3％。

二.崩解剂筛选

试验：不同崩解剂及其用量对口崩片崩解的影响

本发明选取常用崩解剂如羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等，对其进行崩解时限的考察。以下为部分实验数据，处方详见表5，检测结果见表6。

表5崩解剂处方研究部分实验表

表6崩解剂处方研究检测结果表

评价指标	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26
											崩解时限(s)	19	64	22	44	27	20	25	35	40	17

从结果看出，当使用交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮以及交联羧甲基纤维素钠和其他常规崩解剂合用时均在30s内即可完全崩解；其中交联羧甲基纤维素钠或\和交联聚维酮联用时，崩解效果最佳，在20秒内即可完全崩解。

三、矫味剂筛选

试验：不同矫味剂及其用量对口崩片口感的影响

由于盐酸多奈哌齐原料药有较强的苦味、麻味等刺激性气味以及明显的沙砾感，故本发明进行了不同矫味剂的大量试验研究，考察不同矫味剂(如阿斯帕坦、枸橼酸、枸橼酸钠、卡拉胶、三氯蔗糖、薄荷香精)处方的口感情况，以下为部分实验数据，处方详见表7，检测结果见表8。

制备方法：先称取处方量盐酸多奈哌齐、交联羧甲基纤维素钠分别过60目筛备用，称取处方量甘露醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅分别过40目备用，称取处方量矫味剂碎后过80目备用；然后将过筛后的盐酸多奈哌齐与矫味剂混合过40目筛一次，再与微晶纤维素等量递加混合过40目筛一次，然后转入混合机内与剩余物料混合均匀，出料，压片即得。

表7不同矫味剂处方研究部分实验表

表8不同矫味剂处方对口崩片口感的影响

组别	沙砾感	苦味	麻味	总体评价	崩解时限(s)	脆碎度(％)
							27	+	++	++	×	28	0.18
28	+	-	++	×	27	0.22
							29	-	-	++	√	26	0.18
30	-	-	++	√	29	0.19
							31	-	-	++	√	26	0.23
32	-	-	++	√	28	0.35
							33	+	-	-	√	20	0.20
34	-	-	-	√√	18	0.16
							35	-	偏甜	+	√	26	0.21
36	-	偏甜	-	√	28	0.22

结果显示，当阿斯巴甜与枸橼酸或枸橼酸钠的混合物，或者三氯蔗糖与薄荷香精的混合物作为矫味剂，均能改善盐酸多奈哌齐口崩片的口感，使患者能够接受；当使用处方量1％三氯蔗糖和处方量0.5％薄荷香精的混合物作为矫味剂时，矫味效果效果最佳。

四、制备工艺考察

以上述组别为34组的处方为基础，申请人对于工艺研究获知，当原料先与矫味剂混合过筛后，再与微晶纤维素等量递加混合过筛，然后与剩余辅料混合压片，所制备出的口崩片在可压性、含量均匀度以及口感等方面均有较大改善。

首先，将原料、交联羧甲基纤维素钠、薄荷粉末香精、三氯蔗糖分别过筛60目筛备用，将过甘露醇和微晶纤维素40目筛备用。

1、将过筛后的原料、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、薄荷粉末香精、硬脂酸镁和微粉硅胶直接加入混合机中混合20分钟。获得片剂的可压性不好，素片硬度最高为50N；含量均匀性(n＝6)为3.5％；口感一般。

2、将过筛后的盐酸多奈哌齐与三氯蔗糖、薄荷粉末香精混合一次，再与微晶纤维素等量递加混合两次，然后转入混合机内与剩余物料混合20分钟。获得片剂的可压性好，素片硬度最高为100N；含量均匀性(n＝6)为2.5％；口感好。

3、将过筛后的盐酸多奈哌齐与三氯蔗糖、薄荷粉末香精混合过40目筛一次，再与微晶纤维素等量递加混合过40目筛两次，然后转入混合机内与剩余物料混合20分钟。获得片剂的可压性好，素片硬度最高为100N；含量均匀性(n＝6)为1.2％；口感好。

同时申请人在研究中发现先将盐酸多奈哌齐和所有辅料分别过60-80目筛备用，在按照上述工艺3操作均能获得可压性好，硬度高且含量均匀性好、口感好的片剂。

具体实方式：

下面通过实施例来进一步对本发明进行说明，但本发明并不局限于以下实施例。

实施例1-14(按总处方量的百分比)：

制备方法：先称取处方量盐酸多奈哌齐、交联羧甲基纤维素钠、薄荷香精分别过60目筛备用，称取处方量甘露醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅分别过40目备用，称取处方量三氯蔗糖粉碎后过80目备用；然后将过筛后的盐酸多奈哌齐与三氯蔗糖、薄荷香精混合过40目筛一次，再与微晶纤维素等量递加混合过40目筛一次，然后转入混合机内与剩余物料混合均匀，出料，片重150mg。

实施例1-14所制备出的口崩片检测结果：

Claims (10)

1.一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其含有以下重量百分比的组分：

其中，甘露醇：微晶纤维素为：1:1-3:1。

2.根据权利要求1所述的含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其特征在于所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选交联羧甲基纤维素钠或\和交联聚维酮，最优选交联羧甲基纤维素钠。

3.根据权利要求1所述的含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其特征在于含有矫味剂；所述矫味剂优选为阿斯巴甜与枸橼酸或枸橼酸钠的混合物，或者三氯蔗糖与薄荷香精的混合物。

4.根据权利要求3所述的含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其特征在于所述矫味剂重量百分含量优选为1.3-5％；更优选为1.3-2.3％；所述阿斯巴甜的重量百分含量为1-3％，更优选为2％；所述枸橼酸或枸橼酸钠的重量百分含量为1-2％，更优选枸橼酸钠百分含量为2％；所述三氯蔗糖的重量百分含量为0.3-1.5％，更优选三氯蔗糖百分比含量为1％；所述薄荷香精的重量百分含量为0.3-1％，更优选薄荷香精百分比含量为0.5％。

5.根据权利要求1所述的含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其特征在于含有润滑剂或\和助流剂；所述润滑剂优选为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉一种或多种，更优选硬脂酸镁；所述助流剂优选为微粉硅胶、滑石粉或胶态二氧化硅，更优选微粉硅胶或胶态二氧化硅，最优选为微粉硅胶。

6.根据权利要求5所述的含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其特征在于所述口崩片由以下重量百分比的组方组成：

其中甘露醇：微晶纤维素为1.3:1-1.8:1。

7.根据权利要求6所述的含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其特征在于所述口崩片由以下重量百分比的组方组成：

其中甘露醇：微晶纤维素为1.4:1-1.6:1。

8.根据权利要求7所述的含有盐酸多奈哌齐的口崩片，其特征在于所述口崩片由以下重量百分比的组方组成：

9.权利要求1-8中任一项所述含有盐酸多奈哌齐的口崩片的制备方法，其特征在于先将盐酸多奈哌齐、甘露醇、微晶纤维素、崩解剂、矫味剂、润滑剂、助流剂按处方量称重，分别过40-80目筛；然后将盐酸多奈哌齐依次与矫味剂、填充剂和其他物料充分混合均匀，压片即得。

10.根据权利要求9所述的含有盐酸多奈哌齐的口崩片的制备方法，其特征在于先将盐酸多奈哌齐、交联羧甲基纤维素钠、薄荷香精分别过60目筛，甘露醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅分别过40目筛，三氯蔗糖粉碎后过80目筛；将过筛后的盐酸多奈哌齐与三氯蔗糖、薄荷香精混合，过40目筛后与微晶纤维素等量递加混合，过40目筛一次，然后与剩余物料充分混合后压片。