JP2018158947A

JP2018158947A - 生菌含有製剤

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Publication number: JP2018158947A
Application number: JP2018132032A
Authority: JP
Inventors: 俊之籔田; Toshiyuki Yabuta; 寛子平川; Hiroko Hirakawa; 賢太橋本; Kenta Hashimoto; 堅人牧野; Kento Makino; 英之森久; Hideyuki Morihisa; 小山　博義; Hiroyoshi Koyama; 博義小山
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2015-04-01
Filing date: 2018-07-12
Publication date: 2018-10-11
Also published as: JP2016193894A

Abstract

【課題】腸内有用菌を有効成分として含有する新規な固形製剤（生菌含有製剤）を提供することを主な課題とする。
【解決手段】本発明として、例えば、５〜３５質量％の範囲内のデンプン、腸内有用菌、および一種以上の添加剤を含む固形製剤の製造法であって、乾燥減量値が４％以下の前記質量％のデンプンおよび腸内有用菌を、造粒工程を経ないで用いて製造されることを特徴とする固形製剤の製造法（特に錠剤）を挙げることができる。
本発明に係る固形製剤（生菌含有製剤）は、簡便に製造することができるものであると共に、保存後の菌の残存率が高いものである。本発明は、医薬品、食品、健康食品などの技術分野における固形製剤（生菌含有製剤）として有用である。
【選択図】図１

Description

本発明は、医薬品、健康食品、または食品等の技術分野に属するものである。本発明は、これら技術分野において人体に有用な腸内有用菌を含有する固形製剤（生菌含有製剤）に関するものである。

腸内有用菌は、人々の健康維持や老化防止などに有用な腸内細菌である。具体的な腸内有用菌としては、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、酪酸菌などを挙げることができる。この中、乳酸菌は乳酸を、ビフィズス菌は乳酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸といった有機酸を生成し、消化管内で悪玉菌の増殖を防ぎ、腸内環境を整えさまざまな生理機能を発揮することが知られている。また、糖化菌、酪酸菌等も同様に腸内環境を整える有用な菌として知られている。これら有用菌は、有益菌あるいは善玉菌とも呼ばれている。

これらの腸内有用菌を錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等に加工する場合、その製造工程において生菌数の減少が問題となっている。製剤中の腸内有用菌は、酸素、水分、熱、光、酸等のストレスにより死滅しやすいからである。そのため製剤中における腸内有用菌の安定化が試みられている（特許文献１、特許文献２参照）。

安定化の目標として、例えば一般用医薬品（ＯＴＣ）の場合、使用期限内では、製剤中に存在する整腸生菌成分の菌数が１５歳以上の者に対し１日服用量あたり１００万個以上（非特許文献１参照）を確保することが挙げられる。そのため、不安定でこの菌数以下となる場合には、製品化が困難、製造後の使用期間を短くする、あるいは低温での保存が必要になるなどの問題が生じうる。

上記問題を解決するため、特許文献１には、ビフィズス菌に、安定剤としてアスコルビン酸、エリソルビン酸、あるいはそれらのナトリウム塩などの還元性物質ならびにマルチトール、ソルビトールなどの吸水性糖類を混合し、該混合物の水分含量が５重量％以下の状態で、外気および光を遮断するフィルムで密閉、包装することを特徴とする、長期保存に耐えるビフィズス菌製剤の製造法が腸内有用菌製剤の安定化技術の一つとして開示されている。また、錠剤の結合剤としてショ糖脂肪酸エステルを用いると製造時のビフィズス菌の失活が少なく、安定性も良好であることが見出されている（特許文献３参照）。同様に結合剤としてグリセリン脂肪酸エステルを添加して混合し、得られた混合粉末を直接打錠したビフィズス菌含有錠剤の安定性も良好であることが知られている（特許文献４参照）。

しかしながら、菌の安定化が達成されても、ショ糖脂肪酸エステルを使用して錠剤を連続して打錠した場合には、錠剤表面が粗雑または凹凸を呈する外観上の問題や、苦味を感じる風味上の問題が指摘されている（特許文献４の「発明が解決しようとする課題」の項参照）。さらにグリセリン脂肪酸エステルを添加して製造した錠剤の場合にも、錠剤の不良品が３〜５％の割合で発生することが実施例に記載されており（特許文献４の各実施例参照）、商用生産に用いる技術としては好ましくない。

特許文献５には、腸内有用菌とともに、(a) メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び (b)クエン酸カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムを含むことを特徴とする腸内有用細菌含有錠剤が記載され、その錠剤は安定であることが示されている。しかし、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム等のような研磨性の高い物質を含む混合物を打錠した場合、打錠機の臼や杵を摩耗させることが知られており（特許文献６参照）、製剤中にこれらを多く含有させることは、杵・臼等の材質も限定されることから好ましくない。

さらに、糖衣錠として、腸内有用菌とポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウムおよびアルギン酸ナトリウムから選ばれる安定化剤の１種または２種以上を配合した素錠に糖衣を施してなる腸内有用細菌配合糖衣錠（特許文献２参照）の安定化が記載されているが、糖衣錠を製造するには多くの工程が必要である。

特開昭６０−２３３２１号公報特開平５−４９２６号公報特開昭６３−８８１３３号公報特開平１１−８０００７号公報特開平８−１４３４６３号公報特開２０１０−９５４９０号公報

医薬品製造販売指針別冊、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２、Ｐ．５１（株式会社じほう）

腸内有用菌を有効成分として含有する製剤において、従来技術には少なからず課題が存在する。そして、より簡便な方法により保存安定性がよい腸内有用菌を含む製剤技術が望まれている。

本発明は、腸内有用菌を有効成分として含有する新規な固形製剤（生菌含有製剤）を提供することを主な課題とする。また、本発明は、腸内有用菌を有効成分として含有する製剤において、より簡便な方法により製造でき、保存後の菌の残存率が高い固形製剤（生菌含有製剤）を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、腸内有用菌と乾燥減量値が小さいデンプンを組み合わせるという簡便な方法で保存安定性が良好な生菌含有製剤とすることができることを見出し、本発明を完成するに到った。
本発明として、例えば、下記のものを挙げることができる。

［１］５〜３５質量％の範囲内のデンプン、腸内有用菌、および一種以上の添加剤を含む固形製剤の製造法であって、乾燥減量値が４％以下の前記質量％のデンプンおよび腸内有用菌を、造粒工程を経ないで用いて製造されることを特徴とする、固形製剤の製造法。
［２］固形製剤が錠剤であって、直接打錠することによって製造される、上記［１］に記載の固形製剤の製造法。
［３］腸内有用菌が、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、上記［１］または［２］に記載の固形製剤の製造法。
［４］腸内有用菌が、乳酸菌およびビフィズス菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、上記［１］または［２］に記載の固形製剤の製造法。

［５］さらに、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、および消泡剤からなる群から選ばれる一種以上の有効成分を含む、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の固形製剤の製造法。
［６］デンプンが、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、またはバレイショデンプンである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の固形製剤の製造法。
［７］添加剤としてアメ粉、乳糖水和物、またはＤ−マンニトールを含む、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の固形製剤の製造法。

本発明の要旨は、腸内有用菌、および乾燥減量値が４％以下のデンプンを５〜３５質量％の範囲内で含むことを特徴とする固形製剤にある。

本発明に係る固形製剤（以下、「本発明製剤」という。）は、簡便に製造することができるものであると共に、保存後の菌の残存率が高いものである。

菌の死滅定数曲線を表す。縦軸は菌の死滅定数（ｄａｙ^−１）を、横軸はトウモロコシデンプンの乾燥減量（％）を、それぞれ示す。破線は補助線を示す。

以下、本発明について詳細に説明する。
１本発明製剤
本発明製剤は、腸内有用菌、および乾燥減量値が４％以下のデンプン（以下、単に「デンプン」ともいう。）を５〜３５質量％の範囲内で含むことを特徴とする。

１．１腸内有用菌について
腸内有用菌は、消化吸収の補助や免疫刺激などによって、人体の健康維持や老化防止などに有用な腸内細菌である。本発明に係る腸内有用菌は、そのような腸内細菌であれば特に制限されないが、具体的には、例えば、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、酪酸菌を挙げることができる。

乳酸菌としては、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｌａｃｔｉｓ、Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ、Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉｓｕｂｓｐ．ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ等の乳酸桿菌；Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）ｆａｃｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）ｈｉｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓ、Ｌ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ、Ｐ．ｐｅｎｔｏｓａｃｅｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓｏｅｎｉ等の乳酸球菌；Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｏａｇｕｌａｎｓ等の有胞子性乳酸菌を挙げることができる。

ビフィズス菌としては、例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｕｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．Ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍを挙げることができる。

糖化菌としては、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓｐｏｌｙｆｅｒｍｅｎｔｉｃｕｓを挙げることができる。

酪酸菌としては、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓｔｏｙｏｉ、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍを挙げることができる。

本発明においては、これら乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる少なくとも一種の腸内有用菌を有することができる。特に乳酸菌および/またはビフィズス菌を有することが好ましい。なお、これらの菌を組み合わせて用いる場合の配合比は特に限定されない。

本発明製剤中に含有される腸内有用菌の配合量としては、当該有用菌の効果が発揮される有効量であれば特に制限されず、菌の種類、組み合わせ等により適宜設定すればよい。具体的には、例えば、通常、菌体乾燥物として、本発明製剤中、０．０１〜６５質量％の範囲内である。好ましくは０．１〜６０質量％の範囲内、より好ましくは０．２〜５０質量％の範囲内、さらに好ましくは０．５〜４０質量％の範囲内である。

１．２デンプン
本発明で用いうるデンプンは、乾燥減量値が４％以下のものであれば特に制限されない。好ましくは３％以下、より好ましくは２％以下のものである。乾燥減量値が小さいデンプンほどよいが、下限値として０．０５％または０．１％程度を挙げることができる。

具体的な当該デンプンとしては、例えば、穀類から得られるトウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等、いも類から得られるバレイショデンプン、カンショデンプン、タピオカデンプン等、根・幹から得られるサゴデンプン、ワラビデンプン、クズデンプン等、豆類から得られる緑豆デンプン、インゲンデンプン等さらにデンプンを顆粒状に処理した造粒物やアルファ化あるいは一部をアルファ化したものを挙げることができる。この中、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプンが好ましく、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンがより好ましい。市販されているトウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ（日澱化学社製）やバレイショデンプンＳＴ−Ｐ（日澱化学社製）を用いることもできる。また、市販されている局方コーンスターチ（日本食品化工社製、日本コーンスターチ社製）の乾燥減量約１２％のグレード品、あるいは局方バレイショデンプンの乾燥減量約１８％のグレード品等を真空乾燥または加熱乾燥等により乾燥減量値として４％以下となるよう事前処理して用いてもよい。更に、乾燥減量値が低いものと高いものを組み合わせる、あるいは種類の異なるデンプンを組み合わせて乾燥減量値を４％以下とし、用いてもよい。

乾燥減量値は、常法により求めることができる。例えば、第十六改正日本薬局方２．４１［乾燥減量試験法］に記載の方法に準拠して求めることができる。具体的には、デンプン試料１ｇを精密に量り、１３０℃で９０分間乾燥するときの減量として求めることができる（［（乾燥前の重さ−乾燥後の重さ）／乾燥前の重さ］×１００）。また、デンプン中の水分含量を求めることにより、本発明に係る乾燥減量値とみなすこともできる。

本発明製剤中に含有されるデンプンの配合量としては、製剤成形や搬送・保存時における製剤の安定性等に支障がなければ特に制限されないが、５〜３５質量％の範囲内が好ましく、７〜３０質量％の範囲内がより好ましい。３５質量％より多く配合した場合には、腸内有用菌の安定性は良くなるが、錠剤が成形できないあるいは適切な硬度が得られないおそれがあり、またハンドリング時や市場において錠剤が割れたり欠けたりするおそれがある。５質量％より少ない場合には、残菌率が低下するおそれがある。

１．３他の有効成分について
本発明製剤には、腸内有用菌以外の有効成分を配合することができる。その種類は特に制限されないが、そのような有効成分として、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、消泡剤、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤を挙げることができる。これらの具体例としては、次のものを挙げることができる。

制酸剤としては、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ロートエキス、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルニミウムゲル、水酸化アルミナマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ボレイ、石決明、烏賊骨、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等が挙げられる。

健胃剤としては、塩化カルニチン、乾燥酵母、アロエ、ウコン、オウバク、ガジュツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウボク、センブリ、ウイキョウ、アニス実、ウヤク、延命草、オウゴン、オウレン、加工大蒜、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、コウジン、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、トウヒ、ケイヒ油、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズキ、ニンジン、ハッカ、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、スイサイヨウ、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、ハッカ油、レモン油、l-メントール、dl-メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化ベタネコール、グルタミン酸塩酸塩等が挙げられる。

消化剤としては、ビオヂアスターゼ、ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、デヒドロコール酸、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、動物胆等が挙げられる。

整腸剤としては、アカメガシワ、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等が挙げられる。

止瀉剤としては、グアヤコール、乳酸カルシウム、クレオソート、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、オウバク、オウレン、センブリ、アクリノール、塩化ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、アセンヤク、ウバイ、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、ヨウバイヒ等が挙げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ベラドンナエキス、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、カンゾウ、コウボク、シャクヤク等が挙げられる。

ビタミン剤としては、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＢ１（誘導体ならびにその塩を含む）、ビタミンＢ２（誘導体ならびにその塩を含む塩）、ビタミンＢ６（誘導体ならびにその塩を含む塩）、ビタミンＣ（誘導体ならびにその塩を含む塩）等が挙げられる。

粘膜修復剤としては、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、アカメガシワ、エンゴサク等が挙げられる。

消泡剤として、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコン樹脂エマルジョン等が挙げられる。

これら一種または二種以上を有効量配合することができる。

１．４添加剤について
本発明製剤の製剤化のためなどに含みうる添加剤としては、剤形や含有する腸内有用菌の種類、配合する他の薬剤の種類などによって異なるが、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、安定化剤、緩衝剤、可溶化剤、結合剤、コーティング剤が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム(無水および造粒物を含む)、乳酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム等の無機物、乳糖水和物、白糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カンテン末が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。

甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、アセスルファムカリウム、アドバンテームが挙げられる。

矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、メントール、ペパーミントパウダーが挙げられる。

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクが挙げられる。

安定化剤としては、例えば、エデト酸四ナトリウム、シクロデキストリン類、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸二ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、酒石酸、酢酸ナトリウムが挙げられる。

可溶化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポビドンが挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、ポビドン、アラビアゴムが挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、マクロゴール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールが挙げられる。

また、着色剤や香料を添加してもよい。これらの添加剤は、一種または二種以上を組み合わせて適宜適量が用いられる。

１．５剤形について
本発明製剤が採りうる剤形としては、特に制限されないが、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤を挙げることができる。この中、錠剤、カプセル剤が好ましく、錠剤がより好ましい。

錠剤としては、一般的な素錠、糖衣錠、フィルム錠などを挙げることができ、素錠としては通常の素錠に加え、唾液あるいは消化液で速やかに溶解あるいは崩壊する速溶錠、速崩壊錠、口腔内崩壊錠、噛んで服用するチュワブル錠などを挙げることができる。また、その形態として積層錠、有核錠、分割錠などであってもよい。

２本発明製剤の製造法
本発明は、乾燥減量値が４％以下のデンプンおよび腸内有用菌、ならびに一種以上の添加剤を含む組成物を用い、造粒工程を経ないで製造されることを特徴とする固形製剤の製造法（以下、「本発明製造法」という。）を含む。

具体的には、本発明製造法は、錠剤の場合、例えば、腸内有用菌、デンプン、その他の賦形剤、香料、滑沢剤等を適宜適量選択し、混合機で混合後、直接打錠することによって実施することができる。また、腸内有用菌とデンプン以外の一部あるいは全量を造粒し、腸内有用菌とデンプンとを混合後、打錠することによって実施することができる。

打錠圧としては、搬送・保存時に摩損が生じない程度の硬度を有する錠剤に成形できる圧力であれば特に制限されないが、通常、１〜２５ｋＮ／ｃｍ^２の範囲内、好ましくは１〜２０ｋＮ／ｃｍ^２の範囲内、より好ましくは１〜１５ｋＮ／ｃｍ^２の範囲内である。１ｋＮ／ｃｍ^２より低い打錠圧では、十分な錠剤硬度が得られない場合があり、２５ｋＮ／ｃｍ^２より高い打錠圧では、腸内有用菌の残存率が所望以上に低下するおそれがある。腸内有用菌は、一般に機械的ストレス（圧力など）に弱いことから、十分な錠剤硬度等が得られるのであれば、可能な限り低い打錠圧で錠剤を成形することが好ましい。

得られた錠剤は、必要に応じ糖衣やフィルムコーティングを行ってもよい。

本発明製造法に用いうる混合機としては、汎用されている混合機を用いることができ特に制限されないが、タンブラー混合機、Ｖ型混合機、ダブルコーン混合機、無限ミキサー等が例として挙げられる。造粒機としては、汎用されている造粒機を用いることができ特に制限されないが、流動層造粒機、撹拌型造粒機、乾式造粒機等が例として挙げられる。打錠機としては、汎用されている打錠機を用いることができ特に制限されないが、単発打錠機、ロータリー式打錠機が例として挙げられる。錠剤の形状としては、丸形、オーバル形、オブロング形等の形状を挙げることができ、また積層錠、有核錠、分割錠などであってもよく、更に識別性のためのマークや分割用の割線があってもよい。

３その他
腸内有用菌は、一般に水分により死滅しやすいことから、製剤の平衡相対湿度ＥＲＨ（Equilibrium Relative Humidity）（水分活性（Water Activity））が０〜４０％、好ましくは０〜３０％、より好ましくは０〜２５％となるように管理保存することが好ましい。

本発明製剤の包装は、常法により行うことができ特に制限されないが、具体的には一般的なＰＴＰ包装、グラシンやセロポリなどの包装紙を用いた分包包装等により行うことができる。長い期間保存する場合には、環境の水分が透過しにくいアルミブリスター包装、ガラス瓶包装等で行うことが好ましい。また、乾燥剤を組み合わせることが腸内有用菌の安定性面からより好ましい。

本発明製剤中の腸内有用菌は、２５℃の保存下で３年後も１日服用量あたり１００万個以上の菌数が残存することが好ましい。その安定性を短期間で評価するためには、医薬品で用いられる加速試験を用いることができる。すなわち加速条件である４０±２℃/湿度７５±５％の条件下に６カ月間保存した後の腸内有用菌数が１日服用量あたり１００万個以上の菌数が残存することが好ましく、より好ましくは１０００万個以上、さらに好ましくは２０００万個以上である。この加速条件で長期間保存した後の安定性が良好な場合には、高温・乾燥した地域や高温・多湿な地域（いわゆる Zone III、Zone IV）でも、安定性が保証できることになる。本発明製剤の安定性が良い場合には使用期限（有効期限）を長くすることができる。

以下、実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はそれら実施例に限定されるものではない。本実施例中「％」は、残菌率を除き、また特に断らない限り「質量％」を意味する。

（１）硬度試験
錠剤硬度計（機種：PTB311E, Pharma Test GmbH Germany社製）を用いて測定した。なお、試験に用いた錠数を試験結果に記す。
（２）崩壊試験
第十六改正日本薬局方・崩壊試験法に記載の方法に従って測定した。

（３）摩損度試験
第十六改正日本薬局方・錠剤の摩損度試験法に記載の方法に従い測定した。
（４）乳酸菌の測定
乳酸菌の生菌数は、混合末又は錠剤に希釈液を加えて調製した試料溶液を塗沫法によりカンテンに塗布し、嫌気培養法により測定した。

（５）ビオナットミン中の納豆菌の測定
納豆菌の測定は、混合末又は錠剤に希釈液を加えて調製した試料溶液を混釈法によりカンテンに分注して平板に固め、好気培養法により測定した。
（６）酪酸菌の測定
酪酸菌の測定は、混合末又は錠剤に希釈液を加えて調製した試料溶液を塗沫法によりカンテンに塗布し、嫌気培養法により測定した。

［実施例１〜３および比較例１〜４］
乳酸菌(ラクトミン、天野エンザイム社製) 、アメ粉（サンマルト（登録商標）ミドリ、株式会社林原製）、乾燥減量値が０．３〜１２．０％のトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）を表１または２に示す組成で秤量し、ポリ袋内で混合し混合末とした。なお、乾燥減量値が０．３％のトウモロコシデンプンはトウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ（日澱化学社製、０．３％）を用い、１２％のトウモロコシデンプンはトウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）を用い、それ以外は上記２種のトウモロコシデンプンを組み合わせて調製した。

［実施例４］
実施例１のトウモロコシデンプンをバレイショデンプン（バレイショデンプンＳＴ−Ｐ（日澱化学社製）、乾燥減量０．５％）に置き換え同様に混合末とした。

［実施例５および６］
実施例１のアメ粉を乳糖水和物(Pharmatose 200M, DMV、実施例５)あるいはＤ−マンニトール(PEARLITOL 160C，ロケット社製、実施例６)に置き換え同様に混合末とした。

［実施例７〜９］
乳酸菌(ラクトミン、天野エンザイム社製) 、アメ粉（サンマルト（登録商標）ミドリ、株式会社林原製）、トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ（日澱化学社製、乾燥減量０．３％）およびステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）を表３に示す組成で秤量し、ポリ袋内で混合し混合末とした。

［比較例５〜７］
実施例７のトウモロコシデンプンを３％、アメ粉を９５％とした混合末（比較例５）、トウモロコシデンプンを４０％、アメ粉を５８％とした混合末（比較例６）、トウモロコシデンプンを５０％、アメ粉を４８％とした混合末（比較例７）を同様の方法で得た。

［実施例１０〜１２および比較例８〜１０］
実施例７〜９および比較例５〜７の混合末をロータリー打錠機（VIRGO、株式会社菊水製作所製）により打錠し、それぞれ実施例１０〜１２および比較例８〜１０の錠剤を得た（質量200mg/錠、錠剤形状：8.0mmφ、平面）。

［試験例１］
実施例１〜３および比較例１〜４の混合末を各々ガラス瓶に入れて密栓した後、５０℃で、１日および３日間保管した。これら混合末の初期および保管後の生菌数を測定し残菌率を求めた結果を表４に示す。

さらに残菌率と保管時間の関係から指数近似曲線（ｙ＝Ａｅ^−λｔ；Ａは開始時の菌数）より菌の死滅定数λ（ｄａｙ^−１）を求め、トウモロコシデンプンの乾燥減量（％）との関係を図１に示す。トウモロコシデンプンの乾燥減量値が約４％まで菌の死滅定数λは非常に緩やかにほぼ直線的に上昇したが、それを超えると著しく上昇することがわかった。

［試験例２］
実施例４の混合末をガラス瓶に入れて密栓した後、５０℃で３日間保管した。この混合末の初期および保管品の生菌数を測定し残菌率を求めた結果３６％であった。

［試験例３］
実施例５および６の混合末を各々ガラス瓶に入れて密栓した後、５０℃で３日間保管した。これら混合末の初期および保管品の生菌数を測定し残菌率を求めた結果、それぞれ７９％と９０％であった。

［試験例４］
実施例７〜９および比較例５〜７の混合末を各々ガラス瓶に入れて密栓した後、５０℃で３日間保管した。そして、これら混合末の初期および保管品の生菌数を測定し残菌率を求めた。その結果を表５に示す。

乾燥減量値が０．３％のトウモロコシデンプンを３％配合した混合末（比較例５）の残存率は２０％以下であったが、５％配合した実施例７では２５％、１０％配合した実施例１では３７％（試験例１参照）、３０％配合した実施例９では８４％、４０％配合した比較例６では９３％、さらに５０％配合した比較例７では１００％以上であり、５％以上配合した場合の残菌率は高かった。

［試験例５］
実施例７〜９の混合末より得られた錠剤（実施例１０〜１２）について、成形前の混合末および錠剤中の乳酸菌数を測定し、打錠時の乳酸菌の残菌率を求めた。また、錠剤の硬度を測定した。その結果を表６に示す。

実施例１０〜１２では、打錠成形前（混合末中）の菌数と錠剤中の菌数の比から求めた打錠時の残菌率が７７％以上と良好であった。なお、トウモロコシデンプンを４０％以上配合した比較例６および７では、打錠圧を１５ｋＮ／錠まで高くしても成形性が悪く錠剤を得ることができなかった。

［実施例１４］
コンクビオゼニン（２％）、ビフィズス菌（０．５％）、ビオナットミン（２％）、酪酸菌(４％)、ニコチン酸アミド(０．２％)、ビオヂアスターゼ(１％)、炭酸カルシウム(２０％)、アメ粉(５８％)、トウモロコシデンプン(１０％、乾燥減量０．３％)、軽質無水ケイ酸(０．１％)、ステアリン酸マグネシウム(１％)および香料を混合機で混合し、この混合末をロータリー式打錠機（VIRGO、株式会社菊水製作所製）により１錠当たり250mgの錠剤（8mmφ、R形状）を製造した。

打錠後のコンクビオゼニンとビフィズス菌をあわせた総生菌数は、混合末に対し６７％の残菌率であった。また、ビオナットミンは９９％、酪酸菌は６７％であった。

この錠剤の質量バラツキ(変動係数)は０．８％、錠剤の硬度は５０Ｎ(n=10)、崩壊時間は６分(n=6)、摩損度は０．０％であった。また、錠剤の外観も良好であり、この錠剤を服用した時苦味はなかった。

［試験例６］
実施例１４の錠剤を乾燥剤とともに錠剤瓶に入れ、４０℃，７５％ＲＨに保管した。
６ヵ月保存後の生菌数の残菌率、錠剤硬度、崩壊時間を表７に示す。

保管後の乳酸菌、納豆菌、酪酸菌の残菌率はそれぞれ３５％、８６％、６７％と良好であった。また、錠剤の硬度も高く維持でき、崩壊時間も１０分以内と速やかであった。

［実施例１５］
ビオナットミン（５％）、ビフィズス菌（１％）、乳酸菌（有胞子）（２％）、ニコチン酸アミド（０．１％）、ビオヂアスターゼ（１％）、炭酸カルシウム（２１％）、アメ粉（５９％）、トウモロコシデンプン（１０％、乾燥減量０．３％品）、軽質無水ケイ酸（０．１％）、ステアリン酸マグネシウム（１％）および香料を混合機で混合し、この混合末をロータリー式打錠機（VIRGO、株式会社菊水製作所製）により１錠当たり240mgの錠剤（8mmφ、R形状）を製造した。

この錠剤の質量バラツキ(変動係数)は１．１％、錠剤の硬度は５９Ｎ(n=10)、崩壊時間は４分(n=6)、摩損度は０．０％であった。また、錠剤の外観も良好であった。

［試験例７］
実施例１５の錠剤を乾燥剤とともに錠剤瓶に入れ、４０℃，７５％ＲＨに保管した。
６ヵ月保存後の生菌数の残菌率、錠剤硬度、崩壊時間を表８に示す。

保管後のビフィズス菌、乳酸菌(有胞子)、酪酸菌の残菌率はそれぞれ６４％、１００％、７９％と良好であった。また、錠剤の硬度も高く維持でき、崩壊時間も５分以内と速やかであった。

本発明は、腸内有用菌の生存率が高い固形製剤を簡便な方法により製造することができるため、医薬品、食品、健康食品などの技術分野における固形製剤（生菌含有製剤）として有用である。

Claims

５〜３５質量％の範囲内のデンプン、腸内有用菌、および一種以上の添加剤を含む固形製剤の製造法であって、乾燥減量値が４％以下の前記質量％のデンプンおよび腸内有用菌を、造粒工程を経ないで用いて製造されることを特徴とする、固形製剤の製造法。
固形製剤が錠剤であって、さらに直接打錠することによって製造される、請求項１に記載の固形製剤の製造法。
腸内有用菌が、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、請求項１または２に記載の固形製剤の製造法。
腸内有用菌が、乳酸菌およびビフィズス菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、請求項１または２に記載の固形製剤の製造法。
さらに、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、および消泡剤からなる群から選ばれる一種以上の有効成分を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固形製剤の製造法。
デンプンが、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、またはバレイショデンプンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固形製剤の製造法。
添加剤としてアメ粉、乳糖水和物、またはＤ−マンニトールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固形製剤の製造法。