JP2016193893A

JP2016193893A - 生菌製剤

Info

Publication number: JP2016193893A
Application number: JP2016067069A
Authority: JP
Inventors: 俊之籔田; Toshiyuki Yabuta; 寛子平川; Hiroko Hirakawa; 賢太橋本; Kenta Hashimoto; 堅人牧野; Kento Makino; 英之森久; Hideyuki Morihisa; 小山　博義; Hiroyoshi Koyama; 博義小山
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2015-04-01
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2016-11-17

Abstract

【課題】腸内有用菌を有効成分として含有する新規な固形製剤（生菌製剤）を提供することを主な課題とする。【解決手段】本発明として、例えば、６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有する糖類粉末組成物と腸内有用菌とを含む固形製剤であって、前記糖類粉末組成物の含有量が３０〜９５質量％の範囲内であることを特徴とする固形製剤を挙げることができる。本発明に係る固形製剤は、簡便に製造することができる一方、製造時の腸内有用菌の残存率が高いものである。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品、健康食品、または食品等の技術分野に属するものである。本発明は、これら技術分野において人体に有用な腸内有用菌を含有する固形製剤（生菌製剤）に関するものである。

腸内有用菌は、人々の健康維持や老化防止などに有用な腸内細菌である。具体的な腸内有用菌としては、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、酪酸菌などを挙げることができる。この中、乳酸菌は乳酸を、ビフィズス菌は乳酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸といった有機酸を生成し、消化管内で悪玉菌の増殖を防ぎ、腸内環境を整えさまざまな生理機能を発揮することが知られている。また、糖化菌、酪酸菌等も同様に腸内環境を整える有用な菌として知られている。これら有用菌は、有益菌あるいは善玉菌とも呼ばれている。

これらの腸内有用菌を錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等に加工する場合、その製造工程で生菌数の減少が大きな問題となっている。特に錠剤とする場合には成形時の強い機械的ストレスを受けることにより菌が少なからず死滅することが知られている。

そのため、打錠時の菌の死滅（活性低下）を防止する目的で、結合剤としてショ糖脂肪酸エステルを用いる方法（特許文献１参照）や、グリセリン脂肪酸エステルを添加する方法（特許文献２参照）が知られている。しかし、ショ糖脂肪酸エステルを使用して錠剤を連続して製造した場合には錠剤表面が粗雑または凸凹を呈し外観が好ましくないことが問題点として指摘されている。また苦味を感じる等の風味上の問題点も指摘されている。

また、菌が死滅しない程度の低い打錠圧で錠剤を製造することも可能であるが、この場合には、錠剤が脆く搬送時や保管時に錠剤が割れたり欠けたりすることから実用的な製造法としては問題がある。

そこで、賦形剤としてクロレラ粉末を用い錠剤とする方法（特許文献３参照）や、（１）デンプンを含有する賦形剤組成物（Ｉ）を造粒し、顆粒を得る工程、（２）該顆粒と二糖類、多糖類及び炭酸カルシウムを含有する粉体組成物（ＩＩ）と、生菌とを混合して生菌含有組成物を得る工程、及び、（３）該生菌含有組成物を打錠圧１０〜２０ｋＮ／ｃｍ^２で圧縮成形する工程、を含み、工程（２）における粉体組成物（ＩＩ）の配合量が、顆粒１質量部に対して０．１５〜１．０質量部であることを特徴とした生菌製剤の製造法が提案されている（特許文献４参照）。

しかしながら、クロレラ末を医薬品に用いる場合の経口投与の使用実績はわずか１０ｍｇ（非特許文献１参照）であり、医薬品として開発する場合には実用的な量ではない。また、特許文献４で提案されている製造法では、製造工程が多くなり生産性や生産コスト面などの課題が考えられる。

特開昭６３−８８１３３号公報特開平１１−８０００７号公報特開平８−１８８５３５号公報特開２０１１−１０２２５０号公報

医薬品添加物事典２００７、ｐ.９５（薬事日報社）

本発明は、腸内有用菌を有効成分として含有する新規な固形製剤（生菌製剤）を提供することを主な課題とする。また、本発明は、製造時の腸内有用菌の残存率を高くすることができる固形製剤の製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、６０質量％以上のマルトース（麦芽糖）を有する糖類粉末組成物を３０〜９５質量％用い、これと腸内有用菌とを混合して固形製剤を製造することにより、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに到った。

本発明として、例えば、次のものを挙げることができる。
［１］６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有する糖類粉末組成物と腸内有用菌とを含む固形製剤であって、前記糖類粉末組成物の含有量が３０〜９５質量％の範囲内であることを特徴とする、固形製剤。
［２］糖類粉末組成物がアメ粉である、上記［１］に記載の固形製剤。
［３］腸内有用菌が、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、上記［１］または［２］に記載の固形製剤。
［４］造粒工程を経ないで製造される、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の固形製剤。
［５］さらに、造粒工程により得られた顆粒を含む、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の固形製剤。
［６］さらに、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、および消泡剤からなる群から選ばれる一種以上の有効成分を含む、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の固形製剤。
［７］固形製剤が、錠剤、カプセル剤、散剤、または顆粒剤である、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の固形製剤。

［８］６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有する糖類粉末組成物と腸内有用菌とを含む混合末を直接打錠することによって製造されることを特徴とする、錠剤の製造方法。
［９］糖類粉末組成物がアメ粉である、上記［８］に記載の錠剤の製造方法。
［１０］糖類粉末組成物の含有量が３０〜９５質量％の範囲内である、上記［８］または［９］に記載の錠剤の製造方法。
［１１］腸内有用菌が、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、上記［８］〜［１０］のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
［１２］さらに、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、および消泡剤からなる群から選ばれる一種以上の有効成分を含む、上記［８］〜［１１］のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。

［１３］６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有する糖類粉末組成物、腸内有用菌、および造粒工程により得られた顆粒を含む混合物から製造される固形製剤の製造方法であって、前記糖類粉末組成物の含有量が３０〜９５質量％の範囲内であることを特徴とする、固形製剤の製造方法。
［１４］糖類粉末組成物がアメ粉である、上記［１３］に記載の固形製剤の製造方法。
［１５］腸内有用菌が、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、上記［１３］または［１４］に記載の固形製剤の製造方法。
［１６］さらに、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、および消泡剤からなる群から選ばれる一種以上の有効成分を含む、上記［１３］〜［１５］のいずれか一項に記載の固形製剤の製造方法。
［１７］固形製剤が、錠剤、カプセル剤、散剤、または顆粒剤である、上記［１３］〜［１６］のいずれか一項に記載の固形製剤の製造方法。

本発明に係る固形製剤（以下、「本発明製剤」という。）は、簡便に製造することができるものであると共に、製造時の腸内有用菌の残存率が高いものである。また、錠剤の場合には搬送時や保管時に摩損が生じない程度に高い硬度を有し、かつ速やかな崩壊性を示すことができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
１本発明製剤
本発明製剤は、６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有する糖類粉末組成物と腸内有用菌とを含む固形製剤であって、前記糖類粉末組成物の含有量が３０〜９５質量％の範囲内であることを特徴とする。

１．１糖類粉末組成物について
本発明製剤に含まれる糖類粉末組成物（以下、単に「糖類粉末組成物」ともいう。）は、マルトースとそれ以外の糖類から実質的になる粉末であり、６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有していればよいが、７５〜９８質量％の範囲内のマルトースを有していることが好ましく、８３〜９８質量％の範囲内のマルトースを有していることがより好ましい。マルトースを高純度で含むものが好ましい。また、かかる粉末の形態としては、多孔質構造のものが好ましい。マルトース以外で当該糖類粉末組成物に含まれうる糖類としては、例えば、ブドウ糖、マルトトリオース、マルトテトラオース、各種オリゴ糖を挙げることができる。

このような糖類粉末組成物としては、６０〜９８質量％の範囲内のマルトースとそれ以外の糖類から実質的になる糖類粉末組成物であれば特に制限されないが、具体的には例えば、アメ粉を挙げることができる。アメ粉は、デンプンを酵素により糖化したものであり、当業者において周知の製剤原料である。かかるアメ粉としては、ブドウ糖、マルトース、マルトトリオース及びオリゴ糖の総和に対してマルトースを６０〜９８質量％含むものがよく、好ましくは７５〜９８質量％含むものであり、さらに好ましくは８３〜９８質量％含むものがよい。また、多孔質構造のアメ粉が好ましい。市販されているアメ粉、例えば、サンマルト（登録商標、株式会社林原）を、本発明においてそのまま用いることができる。

本発明製剤中に含有される当該糖類粉末組成物は、３０〜９５質量％の範囲内であればよいが、３５〜９５質量％の範囲内が好ましく、４０〜９５質量％の範囲内がより好ましい。後述する試験例から明らかな通り、当該糖類粉末組成物の含有量は多いほどよい。

１．２腸内有用菌について
腸内有用菌は、消化吸収の補助や免疫刺激などによって、人体の健康維持や老化防止などに有用な腸内細菌である。本発明に係る腸内有用菌は、そのような腸内細菌であれば特に制限されないが、具体的には、例えば、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、酪酸菌を挙げることができる。

乳酸菌としては、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｌａｃｔｉｓ、Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ、Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉｓｕｂｓｐ．ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ等の乳酸桿菌；Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）ｆａｃｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）ｈｉｒａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓ、Ｌ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ、Ｐ．ｐｅｎｔｏｓａｃｅｕｓ、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓｏｅｎｉ等の乳酸球菌；Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｏａｇｕｌａｎｓ等の有胞子性乳酸菌を挙げることができる。

ビフィズス菌としては、例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｕｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．Ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍを挙げることができる。

糖化菌としては、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓｐｏｌｙｆｅｒｍｅｎｔｉｃｕｓを挙げることができる。

酪酸菌としては、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓｔｏｙｏｉ、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍを挙げることができる。

本発明においては、これら乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、酪酸菌からなる群より選ばれる少なくとも一種の腸内有用菌を有することができる。特に乳酸菌および/またはビフィズス菌を有することが好ましい。なお、これらの菌を組み合わせて用いる場合の配合比は特に限定されない。

本発明製剤中に含有される腸内有用菌の配合量としては、当該有用菌の効果が発揮される有効量であれば特に制限されず、菌の種類、組み合わせ等により適宜設定すればよい。具体的には、例えば、通常、菌体乾燥物として、本発明製剤中、０．０１〜６５質量％の範囲内である。好ましくは０．１〜６０質量％の範囲内、より好ましくは０．２〜５０質量％の範囲内、さらに好ましくは０．５〜４０質量％の範囲内である。

１．３他の有効成分について
本発明製剤には、腸内有用菌以外の有効成分を配合することができる。その種類は特に制限されないが、そのような有効成分として、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、消泡剤、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤を挙げることができる。これらの具体例としては、次のものを挙げることができる。

制酸剤としては、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ロートエキス、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルニミウムゲル、水酸化アルミナマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ボレイ、石決明、烏賊骨、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等が挙げられる。

健胃剤としては、塩化カルニチン、乾燥酵母、アロエ、ウコン、オウバク、ガジュツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウボク、センブリ、ウイキョウ、アニス実、ウヤク、延命草、オウゴン、オウレン、加工大蒜、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、コウジン、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、トウヒ、ケイヒ油、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズキ、ニンジン、ハッカ、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、スイサイヨウ、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、ハッカ油、レモン油、l-メントール、dl-メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化ベタネコール、グルタミン酸塩酸塩等が挙げられる。

消化剤としては、ビオヂアスターゼ、ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、デヒドロコール酸、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、動物胆等が挙げられる。

整腸剤としては、アカメガシワ、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等が挙げられる。

止瀉剤としては、グアヤコール、乳酸カルシウム、クレオソート、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、オウバク、オウレン、センブリ、アクリノール、塩化ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、アセンヤク、ウバイ、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、ヨウバイヒ等が挙げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ベラドンナエキス、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、カンゾウ、コウボク、シャクヤク等が挙げられる。

ビタミン剤としては、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＢ１（誘導体ならびにその塩を含む）、ビタミンＢ２（誘導体ならびにその塩を含む塩）、ビタミンＢ６（誘導体ならびにその塩を含む塩）、ビタミンＣ（誘導体ならびにその塩を含む塩）等が挙げられる。

粘膜修復剤としては、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、アカメガシワ、エンゴサク等が挙げられる。

消泡剤として、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコン樹脂エマルジョン等が挙げられる。

これら一種または二種以上を有効量配合することができる。

１．４添加剤について
本発明製剤の製剤化のためなどに含みうる添加剤としては、剤形や含有する腸内有用菌の種類、配合する他の薬剤の種類などによって異なるが、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、安定化剤、緩衝剤、可溶化剤、結合剤、コーティング剤が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム(無水および造粒物を含む)、乳酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム等の無機物、乳糖水和物、白糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン等のデンプン類、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カンテン末が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。

甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、アセスルファムカリウム、アドバンテームが挙げられる。

矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、メントール、ペパーミントパウダーが挙げられる。

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクが挙げられる。

安定化剤としては、例えば、エデト酸四ナトリウム、シクロデキストリン類、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸二ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、酒石酸、酢酸ナトリウムが挙げられる。

可溶化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポビドンが挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、ポビドン、アラビアゴムが挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、マクロゴール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールが挙げられる。

また、着色剤や香料を添加してもよい。これらの添加剤は、一種または二種以上を組み合わせて適宜適量が用いられる。

１．５剤形について
本発明製剤が採りうる剤形としては、特に制限されないが、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤を挙げることができる。この中、錠剤、カプセル剤が好ましく、錠剤がより好ましい。

錠剤としては、一般的な素錠、糖衣錠、フィルム錠などを挙げることができ、素錠としては通常の素錠に加え、唾液あるいは消化液で速やかに溶解あるいは崩壊する速溶錠、速崩壊錠、口腔内崩壊錠、噛んで服用するチュワブル錠などを挙げることができる。また、その形態として積層錠、有核錠、分割錠などであってもよい。

２本発明製剤の製造方法
本発明製剤の中、錠剤は、例えば、前記糖類粉末組成物と腸内有用菌とを含む混合末を直接打錠することによって製造することができる。かかる糖類粉末組成物は、本発明製剤中、３０〜９５質量％の範囲内で含有されればよいが、３５〜９５質量％の範囲内が好ましく、４０〜９５質量％の範囲内がより好ましい。当該混合末に、前記した配合薬剤や添加剤などを適宜適当量加えて、本発明製剤の錠剤を製造することができるが、滑沢剤などは、打錠成形をスムーズに行うために通常加えられる。

また、本発明製剤は、前記糖類粉末組成物、腸内有用菌、および造粒工程により得られた顆粒を含む混合物から製造することもできる。かかる糖類粉末組成物の含有量は、前記錠剤の製造の場合と同様である。これら以外の成分に、必要に応じて前記した配合薬剤や添加剤などを適宜適当量加えて、本発明製剤を製造することができる。製造しうる本発明製剤の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤を挙げることができる。

なお、糖類粉末組成物や腸内有用菌等の用語の意義は前記と同義である。造粒工程により得られる顆粒は、糖類粉末組成物および腸内有用菌以外の成分からなる。
より具体的な本発明製剤の製造方法としては、例えば錠剤の場合、アメ粉などの糖類粉末組成物、腸内有用菌、およびその他必要に応じて賦形剤、香料、滑沢剤等の添加剤を混合機で混合後、直接打錠を行うか、または糖類粉末組成物と腸内有用菌以外の成分の一部あるいは全量を造粒し、この造粒して得られた顆粒と、アメ粉などの糖類粉末組成物および腸内有用菌とを混合後、打錠成形することによって製造することができる。

打錠圧は、搬送・保存時に摩損が生じない程度の硬度を有する錠剤に成形できる圧力であれば特に制限されないが、通常、１〜２５ｋＮ／ｃｍ^２の範囲内、好ましくは１〜２０ｋＮ／ｃｍ^２の範囲内、より好ましくは１〜１５ｋＮ／ｃｍ^２の範囲内である。１ｋＮ／ｃｍ^２より低い打錠圧では、十分な錠剤硬度が得られない場合があり、２５ｋＮ／ｃｍ^２より高い打錠圧では、腸内有用菌の残存率が所望以上に低下するおそれがある。腸内有用菌は、一般に機械的ストレス（圧力など）に弱いことから、十分な錠剤硬度等が得られるのであれば、可能な限り低い打錠圧で錠剤を成形することが好ましい。

得られた錠剤は必要に応じて糖衣やフィルムコーティングを行うことができる。錠剤以外の剤形（カプセル剤、顆粒剤等）に係る本発明製剤も基本的に常法により製造することができる。

本発明の製造方法に用いうる混合機としては特に制限されないが、例えば、タンブラー混合機、Ｖ型混合機、ダブルコーン混合機、無限ミキサーが挙げられる。造粒工程に用いうる造粒機としては特に制限されないが、例えば、流動層造粒機、撹拌型造粒機、乾式造粒機が挙げられる。打錠成形のための打錠機としては特に制限されないが、例えば、単発打錠機、ロータリー式打錠機が挙げられる。

本発明製剤が錠剤の場合、その形状も特に制限されないが、丸形、オーバル形、オブロング形等の形状を挙げることができ、また積層錠、有核錠、分割錠などであってもよく、更に識別性のためのマークや分割用の割線があってもよい。

３その他
本発明製剤の製造時における腸内有用菌の残存率は、腸内有用菌の種類や量、成形時の圧力（打錠圧など）、添加剤などにより異なるが、通常５０〜１００％の範囲内であればよい。好ましくは５５〜１００％の範囲内であり、より好ましくは６０〜１００％の範囲内である。５０％より低いと、腸内有用菌によってはその効果が期待できない場合がある。

また、腸内有用菌は、一般に水分により死滅しやすいことから、製剤の平衡相対湿度ＥＲＨ（Equii Rerative Humidity）（水分活性（Water Activity））が０〜４０％、好ましくは０〜３０％、より好ましくは０〜２５％となるように管理保存することが好ましい。

本発明製剤の包装は、常法により行うことができ特に制限されないが、具体的には一般的なＰＴＰ包装、グラシンやセロポリなどの包装紙を用いた分包包装等により行うことができる。長い期間保存する場合には、環境の水分が透過しにくいアルミブリスター包装、ガラス瓶包装等で行うことが好ましい。また、乾燥剤を組み合わせることが腸内有用菌の安定性面からより好ましい。

以下、実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はそれら実施例に限定されるものではない。本実施例中「％」は、残菌率を除き、また特に断らない限り「質量％」を意味する。

（１）硬度試験
錠剤硬度計（機種：PTB311E, Pharma Test GmbH Germany社製）を用いて測定した。なお、試験に用いた錠数を試験結果に記す。
（２）崩壊試験
第十六改正日本薬局方・崩壊試験法に記載の方法に従って測定した。

（３）摩損度試験
第十六改正日本薬局方・錠剤の摩損度試験法に記載の方法に従い測定した。
（４）乳酸菌の測定
乳酸菌の生菌数は、混合末又は錠剤に希釈液を加えて調製した試料溶液を塗沫法によりカンテンに塗布し、嫌気培養法により測定した。

（５）ビオナットミン中の納豆菌の測定
納豆菌の測定は、混合末又は錠剤に希釈液を加えて調製した試料溶液を混釈法によりカンテンに分注して平板に固め、好気培養法により測定した。
（６）酪酸菌の測定
酪酸菌の測定は、混合末又は錠剤に希釈液を加えて調製した試料溶液を塗沫法によりカンテンに塗布し、嫌気培養法により測定した。

［実施例１］
乳酸菌(コンクビオゼニン、目黒研究所製)、アメ粉（サンマルト（登録商標）ミドリ、株式会社林原製、以下同じ。）を表１の組成で秤量し、ポリ袋内で混合した後、３０号篩で篩過し、さらにステアリン酸マグネシウムを加えてポリ袋内で混合した。この混合末を単発打錠機(機種：Tab Flex、岡田精工社製)により本発明製剤（錠剤）を得た（質量 200mg/錠、錠剤形状：8.0mmφ、平面）。
成形前の混合末および錠剤中の乳酸菌数を測定し、打錠による乳酸菌の残存率（以下、「残菌率」と称す）を求めた。また、錠剤の硬度試験もあわせて測定した。その結果を表２に示す。

［比較例１〜４］
実施例１に係る表１のアメ粉を乳糖水和物(Pharmatose 200M、ＤＭＶ社製、比較例１)、Ｄ−マンニトール(Paritol 160C，ロケット社製、比較例２)、無水リン酸水素カルシウム(富士化学工業社製、比較例３)あるいは粉糖(ハイグレードパウダーシュガー，日新製糖社製、比較例４）にそれぞれ置き換え、実施例１と同様にして錠剤を製造した。得られた結果を表３に示す。

比較例１〜４に係る錠剤は、実施例１に係る錠剤より錠剤硬度が低いにもかかわらず、乳酸菌の残菌率は小さく３０％以下であった。

［実施例２〜６および比較例５］
錠剤中のアメ粉の比率をかえ、表４に示す組成の錠剤を実施例１に従い製造した。比較例５はアメ粉を含まない組成である。

乳酸菌（コンクビオゼニン、目黒研究所製）、アメ粉、乳糖水和物（ダイラクトーズＲ、フロイント産業社製）を表４の組成で秤量し、ポリ袋内で混合した後、３０号篩で篩過し、さらにステアリン酸マグネシウムを加えてポリ袋内で混合した。この混合末をロータリー式打錠機（VIRGO、株式会社菊水製作所製）により打錠成形し錠剤を得た（質量200mg/錠、錠剤形状：8.0mmφ、平面）。

成形前の混合末および錠剤中の乳酸菌数を測定し、打錠による乳酸菌の残菌率を求めた。
また、錠剤の硬度試験、崩壊試験、摩損度測定もあわせて測定した。その結果を表５に示す。

実施例２〜６の結果から明らかなとおり、アメ粉の配合比率が高いほど乳酸菌の残菌率は高く、崩壊試験も良好であった。また、比較例５の打錠後の乳酸菌の残菌率は３６%であったが、実施例２〜６では残菌率が５０％以上を示し、打錠による乳酸菌の死滅は抑制された。
実施例２〜６に係る錠剤の硬度・摩損度は、ともに搬送時や保管に十分耐えられるものであり、実施例２〜６に係る錠剤の崩壊時間も速やかであった。

［実施例７］
コンクビオゼニン（2％）、ビフィズス菌（0.5％）、ビオナットミン（2％）、酪酸菌(4％)、ニコチン酸アミド(0.2％)、ビオヂアスターゼ(1％)、炭酸カルシウム(20％)、アメ粉(58％)、トウモロコシデンプン(10％、乾燥減量０．５％品)、軽質無水ケイ酸(0.1％)、ステアリン酸マグネシウム(1％)および香料を混合機で混合し、この混合末をロータリー式打錠機（VIRGO、株式会社菊水製作所製）により１錠当たり250mgの錠剤（8mmφ、R形状）を製造した。

打錠後のコンクビオゼニンとビフィズス菌をあわせた総生菌数は、混合末に対し６７％の残菌率であった。また、ビオナットミンは９９％、酪酸菌は６７％であった。

この錠剤の質量バラツキ(変動係数)は０．８％、硬度は５０Ｎ（ｎ＝１０）、崩壊時間は６分（ｎ＝６）、摩損度は０．０％であった。また、錠剤の外観も良好であり、この錠剤を服用した時苦味もなかった。

［試験例１］
実施例７の錠剤を乾燥剤とともに錠剤瓶に入れ、４０℃，７５％ＲＨに保管した。
６ヵ月保存後の生菌数の残菌率、錠剤硬度、崩壊時間を表６に示す。

保管後の乳酸菌、納豆菌、酪酸菌の残菌率はそれぞれ３５％、８６％、６７％と良好であった。また、錠剤の硬度も高く維持でき、崩壊時間も１０分以内と速やかであった。

［実施例８］
コンクビオゼニン（8％）、ビオナットミン（8％）、酪酸菌(8％)、ウルソデオキシコール酸(5％)、アメ粉(49％)、トウモロコシデンプン(5％、乾燥減量０．５％品)、結晶セルロース(15%)およびステアリン酸マグネシウム(1％)を混合機で混合し、この混合末をロータリー式打錠機（VIRGO、株式会社菊水製作所製）により１錠当たり200mgの錠剤（8mmφ、R形状）を製造した。

打錠後のコンクビオゼニンの生菌数は、混合末に対し６０％の残菌率であった。また、この錠剤の硬度、崩壊時間および摩損度はそれぞれ３５Ｎ（ｎ＝１０）、４分（ｎ＝６）、０．０％であり、当該錠剤は良好な錠剤特性を示した。

本発明は、腸内有用菌の生存率が高い固形製剤を簡便な方法により製造することができるため、医薬品、食品、健康食品などの技術分野における固形製剤（生菌製剤）として有用である。

Claims

６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有する糖類粉末組成物と腸内有用菌とを含む固形製剤であって、前記糖類粉末組成物の含有量が３０〜９５質量％の範囲内であることを特徴とする、固形製剤。
糖類粉末組成物がアメ粉である、請求項１に記載の固形製剤。
腸内有用菌が、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、請求項１または請求項２に記載の固形製剤。
造粒工程を経ないで製造される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形製剤。
さらに、造粒工程により得られた顆粒を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形製剤。
さらに、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、および消泡剤からなる群から選ばれる一種以上の有効成分を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固形製剤。
固形製剤が、錠剤、カプセル剤、散剤、または顆粒剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固形製剤。
６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有する糖類粉末組成物と腸内有用菌とを含む混合末を直接打錠することによって製造されることを特徴とする、錠剤の製造方法。
糖類粉末組成物がアメ粉である、請求項８に記載の錠剤の製造方法。
糖類粉末組成物の含有量が３０〜９５質量％の範囲内である、請求項８または９に記載の錠剤の製造方法。
腸内有用菌が、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
さらに、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、および消泡剤からなる群から選ばれる一種以上の有効成分を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
６０〜９８質量％の範囲内のマルトースを有する糖類粉末組成物、腸内有用菌、および造粒工程により得られた顆粒を含む混合物から製造される固形製剤の製造方法であって、前記糖類粉末組成物の含有量が３０〜９５質量％の範囲内であることを特徴とする、固形製剤の製造方法。
糖類粉末組成物がアメ粉である、請求項１３に記載の固形製剤の製造方法。
腸内有用菌が、乳酸菌、ビフィズス菌、糖化菌、および酪酸菌からなる群から選ばれる一種以上の菌である、請求項１３または１４に記載の固形製剤の製造方法。
さらに、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、および消泡剤からなる群から選ばれる一種以上の有効成分を含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の固形製剤の製造方法。
固形製剤が、錠剤、カプセル剤、散剤、または顆粒剤である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の固形製剤の製造方法。