KR20110124780A - 프리바이오틱 제제 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20110124780A
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gos
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weight
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lactose
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KR1020117022077A
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앤드류 제이 리터
데니스 사바이아노
데이빗 바네스
토드 클렌해머
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리터 파마슈티컬즈 인코오포레이티드
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Abstract

본 발명은 락토오스 불내증과 관련된 증상 및 위장 건강의 전반적인 개선을 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 명세서에는 프리바이오틱 조성물을 임의로 유효량의 프로바이오틱 미생물(들)과 함께, 전반적인 위장 건강의 개선 또는 락토오스 불내증의 증상의 감소를 필요로 하는 피험체에게 투여함으로써, 전반적인 위장 건강을 개선시키거나 락토오스 불내증의 증상을 감소시기기 위한 방법 및 조성물이 기재된다.

Description

프리바이오틱 제제 및 사용 방법{PREBIOTIC FORMULATIONS AND METHODS OF USE}
상호 참조
본 출원은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는, 2009년 2월 24일 출원된 미국 가출원 제61/155,150호 및 2009년 10월 13일 출원된 동 제61/272,622호의 우선권 주장을 청구한다.
몇 가지 출처에 따르면, 세계에는 락토오스 불내증인 3천 내지 5천명의 인간이 존재한다. 1960년대 및 1970년대에, 세계 성인의 70%가 락토오스 불내증을 가짐이 보고되었다. 1995년에, 세계 성인의 75% 및 미국 성인의 25%가 락토오스 불내증인 것으로 분류됨이 보고되었다. 1994년에, 아프리카계 미국인 및 네이티브 미국인의 75% 및 아시아계 미국인의 90%가 락토오스 불내증을 가짐이 보고되었다. 대부분의 유럽인의 북아메리카 자손인 성인의 30%가 성인기에 높은 락테이즈 활성에 적응됨도 보고되었다. 이 적응은 유전적으로 조절된 것이고, 영구적이며, 세계의 이들 지역에서의 긴 우유 및 우유 제품 소비 전통과 관련되어 있다고 연구는 결론 지었다.
락토오스 불내증은 상당량의, 모든 포유 동물의 우유 및 우유 제품에서 발견되는 주요 천연 당인 락토오스의 소화 불능이다. 락토오스 불내증은 소장 안쪽에 있는 세포에 의해 생성되며 락토오스 소화에 필수적인 효소 락타아제의 부족으로 인해 생긴다. 락타아제는 이당류인 락토오스를 2개의 더 간단한 형태인 글루코오스 및 갈락토오스라고 불리우는 당으로 분해한 후, 이것들이 세포막을 횡단하여 운송되어 혈류로 흡수된다. 락테아제가 존재하지 않거나 또는 충분한 수준으로 존재하지 않는 경우, 과량의 미소화 락토오스가 소장을 통해 대장으로 통과하고, 여기에서 결장 내 세균("결장 미생물 무리", "장 미생물 무리", "장 미생물 무리" 또는 "공생 장 미생물 무리")에 의해 발효된다. 대장 내 락토오스의 발효로 고장증(bloating), 가스 및 설사를 초래할 수 있는 수소 및 메탄이 생성된다. 이들 증상은 장 내 락타아제의 매우 낮은 활성에 의해 생기며, 락토오스 불내증인 피험체에서 발견된다. 락타아제가 부족한 피험체 모두가 일반적으로 락토오스 불내증과 관련된 증상을 앓는 것은 아니지만, 상기 증상을 앓은 사람들은 락토오스 불내증을 갖는다.
피험체가 락토오스 불내증을 갖는 것으로 의심되는 경우, 그의 식이를 제한하는 것은 잠재적으로 유해한데, 왜냐하면 제한으로 인해 더욱 심각한 질병을 검출하는 데에 실패하거나 영양 부족이 올 수 있기 때문이다. 우유 및 다른 유제품은 기본적인 미국인의 식이에서 중요한 영양 공급원이다. 우유의 1차 영양소는 단백질, 칼슘, 리보플라빈, 비타민 A 및 비타민 D이다. 칼슘은 비타민 및 미네랄의 권고 1일 허용치의 중요한 부분이며, 이들의 부족은 골다공증, 고혈압 또는 약한 골밀도와 같은 건강 위험을 초래할 수 있다.
락토오스 불내증을 갖는 어린이는 매우 드물다. 신체가 생성하는 효소 락타아제의 양은 일반적으로 출생 직후 최대에 도달한 후, 약 3 내지 15 세 동안 대부분의 인간에서 감소한다.
일반적으로, 인간은 1차 또는 2차 원인으로 인해 락토오스 불내증을 발전시킨다. 1차 원인은 영구 상태로 여겨지는 락타아제의 손실의 발병이다. 이 발병은 이유 기간 후 가변적인 기간에서 발생할 수 있다. 1차 원인은 또한 유전적으로 결정된다. 2차 원인은 일반적으로 다른 질병 또는 락타아제가 활성을 나타내는 소장의 내층의 결과로서 발생하는 일시적인 상태이다. 이 일시적인 상태는 급성 설사, 질병, 기생충 감염, 크론병, 복강 질환, 위장 수술 또는 특정 약제의 섭취에 의해 생길 수 있다.
1차 및 2차 원인 외에, 특정 민족 및 인종 집단이 락토오스 불내증에 대해 더 큰 경향을 갖는다. 이들 집단에서, 사회적 및 문화적 습관 및 태도가 락토오스 불내증에 영향을 미친다. 락토오스 활성은 또한 유럽, 아프리카 평야 및 시베리아 대초원 지대 태생의 집단을 비롯한 특정 민족 및 인종 집단에서 나이에 따라 감소할 수 있다. 가장 락토오스 불내증을 갖거나 또는 발전시킬 것 같은 인간은 아시아, 중동, 북아메리카, 아프리카 및 라틴 아메리카 자손을 포함한다.
발명의 개요
일측면에서, 소정 일수 동안 각각의 날에 피험체에게 GOS를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 락토오스 불내증의 1 이상의 증상을 경험하고 있는 피험체에서 락토오스 내성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일구체예에서, 상기 조성물은 프로바이오틱(probiotic)을 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 프로바이오틱을 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 투여 마지막 날보다 투여 제1 일에 더 낮은 용량의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 투여 마지막 날과 투여 제1 일에 동일한 용량의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 1 일 1 회 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 1 일 2 회 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 1 일 3 회 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, GOS를 포함하는 상기 조성물은 분말, 정제 또는 캡슐로서 제공된다. 다른 구체예에서, GOS를 포함하는 상기 조성물은 식사 없이 투여한다. 다른 구체예에서, GOS를 포함하는 상기 조성물은 식사와 함께 투여한다. 다른 구체예에서, GOS를 포함하는 상기 조성물은 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 투여한다. 다른 구체예에서, GOS를 포함하는 상기 조성물은 아침 식사, 점심 식사 및 저녁 식사와 함께 투여한다. 다른 구체예에서, 상기 1 이상의 증상은 고창(flatulence), 가슴 쓰림, 배탈(stomach upset), 구역(nausea), 고장증, 고창, 설사, 복통, 경련(cramping) 또는 구토를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물의 총 중량의 96%는 GOS이다.
다른 측면에서, 약 0.1 내지 2 g의 GOS 조성물을 포함하는, 피험체의 락토오스 내성을 증가시키기 위한 조성물이 제공되는데, 여기서 상기 GOS 조성물은 약 96 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 캡슐에 담겨 있다. 다른 구체예에서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐이다. 다른 구체예에서, 상기 젤라틴 캡슐은 GOS를 포함하는 점성 시럽 또는 액체를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 시럽은 항산화제 또는 보존제를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 정제에 담겨 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 프로바이오틱을 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 GOS 조성물은 장용 코팅을 포함한다.
다른 측면에서, 약 0.1 내지 2 g의 GOS 조성물을 포함하는 GOS의 경구 제형이 제공되는데, 여기서 상기 GOS 조성물은 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 점성 시럽 또는 액체이다. 일구체예에서, 상기 GOS 조성물은 약 80 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 GOS 조성물은 약 96 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 프로바이오틱을 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 장용 코팅을 포함한다.
다른 측면에서, 제어 방출을 위해 제제화된 정제 또는 캡슐에 GOS 조성물을 포함하는 GOS의 경구 제형이 제공된다. 일구체예에서, 상기 제어 방출은 장에서 일어난다. 다른 구체예에서, 상기 GOS 조성물은 장용 코팅을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 제어 방출은 하부 장(lower intestine)에서 일어난다. 다른 구체예에서, 조성물은 프로바이오틱을 추가로 포함한다. 일구체예에서, 상기 GOS 조성물은 장용 코팅을 포함한다.
참고 문헌 참조
본 명세서에 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 공개물, 특허 또는 특허 출원이 명시적으로 그리고 개별적으로 참고로 인용된다고 지정된 것과 동일한 정도로 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
본 발명의 신규한 측면을 첨부된 청구 범위에 특별히 기재한다. 본 발명의 원리를 이용한 예시적인 구체예를 기재하는 하기 상세한 설명을 참고로 하여 본 발명의 특징 및 이익을 더 잘 이해할 것인데, 첨부 도면에서
도 1은 락툴로오스의 화학 구조를 도시한다.
도 2는 라피노오스의 화학 구조를 도시한다.
도 3은 스타치오스(stachyose)의 화학 구조를 도시한다.
도 4는 이눌린의 화학 구조를 도시한다.
도 5는 70%의 GOS 조성물을 이용한 치료 요법을 도시한다.
도 6은 70%의 GOS 조성물을 이용한 다른 치료 요법을 도시한다.
도 7은 93%의 GOS 조성물을 이용한 치료 요법을 도시한다.
도 8은 93%의 GOS 조성물을 이용한 다른 치료 요법을 도시한다.
도 9는 95%의 GOS 조성물을 이용한 치료 요법을 도시한다.
도 10은 중합도(DP)가 2, 3 및 4인 상이한 GOS의 비한정적인 예를 도시한다.
도 11은 고순도 GOS를 함유하는 샘플의 HPLC 크로마토그래프를 도시한다.
도 12는 2%의 GOS1(95%) 또는 글루코오스에 대한 호산성 락트산 간균(Lactobacillus acidophilus) NCFM 성장을 도시한다.
도 13a 및 13b는 정제 단계 전(13a) 및 후(13b) 본 발명의 GOS 조성물의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 14는 GOS1(95%) 상의 호산성 락트산 간균, 비피도박테리움 락티스(Bifodobacterium lactis), 비피도박테리움 브레베(Bifodobacterium breve) 및 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium Longum)의 비교 성장을 도시한다.
도 15는 글루코오스 및 GOS1(95%)에 대한 비피도박테리움 롱검, 비피도박테리움 슈도롱검(Bifodobacterium pseudoongum), 비피도박테리움 아니말리스(Bifodobacterium animalis) 및 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifodobacterium adolescentis)의 비교 성장을 도시한다.
도 16은 글루코오스, 락토오스, GOS1(95%) 및 GOS2(90%)에 대한 비피도박테리움 슈도롱검 NCK20383의 비교 성장을 도시한다.
도 17은 글루코오스, GOS1(95%), GOS2(90%) 및 락토오스에 대한 4개의 비피도박테리아 균주의 비교 성장을 도시한다.
도 18은 탄수화물이 첨가되지 않거나(대조군) 또는 글루코오스가 2%의 첨가된 GOS1(95%) 또는 GOS2(90%)를 포함하는 매질 중 대장균 균주의 성장을 도시한다.
발명의 상세한 설명
I. 개요
락토오스 불내증의 증상의 감소를 필요로 하는 피험체에서 락토오스 불내증의 증상을 감소시키고 전반적인 위장(GI) 건강을 개선시키는 데에 유용한 방법, 조성물, 키트 및 비지니스 방법이 본 명세서에 기재된다. 락토오스 불내증의 증상은 가스, 가슴 쓰림, 배탈, 고장증, 고창, 설사, 복통, 경련, 구역 또는 구토를 포함한다. GI와 관련된 부수적인 소화 문제는 간헐성 고장증, 설사, 변비, 가스, 가슴 쓰림 또는 배탈을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 예컨대 결장 적응을 통해 이들 증상 중 1 이상을 감소 또는 제거하는 데에 유용할 수 있다. 락토오스 흡수 장애가 존재할 경우, 프럭토오스 및 소르비톨 흡수 장애도 흔하다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 또한 락토오스, 프럭토오스 또는 소르비톨과 같은 당류 또는 탄수화물의 흡수 장애의 감소 또는 제거에 유용할 수 있다.
기재된 방법의 일측면에서, 증상의 감소 또는 제거는 병태의 치료가 완료된 후에도 지속된다. 따라서, 기재된 방법을 연속적으로 사용할 필요는 없으며, 오히려 분리된 시간 간격으로 사용하고 중단할 수 있다. 방법의 다른 측면에서, 증상의 감소 또는 제거는 일시적일 수 있으며, 소정량의 시간이 지난 후, 증상이 재발할 경우 본 명세서에 기재된 방법의 효과를 유지하기 위해, 치료를 투여할 수 있다. 방법의 또 다른 측면에서, 기재된 방법은 락토오스 불내증의 증상을 감소시키고 전반적인 위장(GI) 건강을 개선하기 위해 정기적으로 투여될 수 있다.
다른 측면에서, 락토오스 불내증의 치료, 락토오스 불내증의 증상의 감소 및 전반적인 위장(GI) 건강의 개선에 유용한, 프리바이오틱(prebiotic) 조성물을 포함하는 조성물 및 방법이 제공된다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 인간 소화기 계통에 의해 소화 불가능한(non-digestible) 1 이상의 당류(본 명세서에서는 탄수화물 또는 당으로도 상호 교환 가능하게 지칭됨)를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 실질적으로 인간 소화기 계통에 의해 소화 불가능한 당류로 구성된다. 일구체예에서, 1 이상의 당류는 DP가 2 내지 20인 올리고당류이다. 일구체예에서, 중합도는 2(예컨대 도 10 참조), 3(예컨대 도 10 참조), 4(예컨대 도 10 참조), 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 수 있다. 다른 구체예에서, 1 이상의 당류는 중합도가 10을 초과하는 다당류이다. 다른 구체예에서, 당류는 소화 불가능한 올리고당류 또는 다당류의 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1 이상의 소화 가능한 당류 및 1 이상의 소화 불가능한 올리고당류 또는 다당류를 포함한다. 일구체예에서, 당류는 올리고당류, 예컨대 이당류, 삼당류, 사당류, 오당류, 육당류, 칠당류, 팔당류, 구당류 또는 십당류이다. 인간에 의해 소화 불가능한 당류는 트랜스갈락토올리고당류(transgalactooligosaccharide), 갈락토-올리고당류, 락툴로오스(도 1), 라피노오스(도 2), 스타치오스(도 3), 락토수크로오스, 프럭토-올리고당류, 이소말토-올리고당류, 크실로-올리고당류, 파라티노오스 올리고당류, 이프럭토오스 무수물 III, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 환원된 파라티노오스, 셀룰로오스, β-글루코오스, β-갈락토오스, β-프럭토오스, 버바스코오스(verbascose), 갈락티놀 및 β-글루칸, 구아 검, 펙틴, 고급 알긴산나트륨 및 람바 카라기난을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 이눌린(도 4), 프럭토-올리고당류(FOS), 락툴로오스, 갈락토-올리고당류(GOS), 라피노오스 또는 스타치오스인 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, 당류는 인간 소화기 계통에 의해 소화 불가능한 올리고당류이며, 1 이상의 β-글리코시드(예컨대 β 갈락토시드 또는 β 글루코시드) 결합을 포함하며, 락토오스 소화를 필요로 하는 피험체에게 공급시 락토오스 소화를 유도할 수 있다. 일구체예에서, 락토오스 소화를 필요로 하는 피험체는 인간이다. 다른 구체예에서, 당류는 인간 소화기 계통에 의해 소화 불가능한 올리고당류이며, 세균에 의해 소화될 수 있는 1 이상의 β-글리코시드(예컨대 β 갈락토시드 또는 β 글루코시드) 결합을 포함한다. 일구체예에서, 세균은 프로바이오틱이다. 일구체예에서, 당류는 인간 소화기 계통에 의해 소화 불가능한 올리고당류이며, 1 이상의 α-글리코시드 결합을 포함한다. 일구체예에서, 세균은 락토바실리(Lactobacilli) 또는 비피도박테리아이다. 일구체예에서, 당류는 GOS이다.
다른 구체예에서, 당류는 인간 소화기 계통에 의해 소화 불가능한 올리고당류이고, 1 이상의 α-글리코시드(예컨대 α 갈락토시드 또는 α 글루코시드) 결합을 포함하며, 락토오스 소화를 필요로 하는 피험체에게 공급시 락토오스 소화를 유도할 수 있다. 일구체예에서, 락토오스 소화를 필요로 하는 피험체는 인간이다. 다른 구체예에서, 당류는 인간 소화기 계통에 의해 소화 불가능한 올리고당류이며, 세균에 의해 대사될 수 있는 1 이상의 α-글리코시드(예컨대 α 갈락토시드 또는 α 글루코시드) 결합을 포함한다. 일구체예에서, 세균은 프로바이오틱이다. 일구체예에서, 세균은 락토바실리 또는 비피도박테리아이다. 일구체예에서, 당류는 GOS이다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1 이상의 소화 불가능한 당류를 포함하고, 임의로 1 이상의 소화 가능한 당류 또는 올리고당류를 포함한다. 소화 가능한 당류는 인간 소화기 계통에 의해 소화 가능한 것들이다. 일구체예에서, 1 이상의 소화 가능한 당류는 락토오스, 갈락토오스 또는 글루코오스이다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 락토오스를 포함하지 않는다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 프로바이오틱 세균을 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 프로바이오틱 세균의 1 이상의 균주를 포함한다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 대장 내 β-갈락토시다아제 활성을 증가시키는 올리고당류를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 대장 내 프로바이오틱 활성의 양을 증가시키는 올리고당류를 포함한다.
II. 프리바이오틱
프리바이오틱은 소화시 한정된 수의 고유의 세균의 바람직한 성장 또는 활성을 선택적으로 자극함으로써 숙주에 대해 유익한 생리학적 효과를 제공하는 소화 불가능한 물질이다[문헌(Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995 Jun;125(6):1401-12.)]. 프리바이오틱은 일반적으로 인간에 의해 소화 불가능한 또는 실질적으로 소화 불가능한 당류이며, 장 내 프로바이오틱 세균이 성장을 촉진하거나, 장 내 프로바이오틱 세균의 부착을 증가시키거나, 병원균을 대체하거나, 또는 프로바이오틱 세균(공생물) 또는 선택된 공생 세균에게 발효 용량의 탄수화물을 제공하고 위장관 내 이들 미생물 개체(특히 락토바실리 및 비피도박테리아)의 수준을 증가시키는 역할을 한다. 프리바이오틱은 인간 숙주에 의해 소화 불가능한 당류일 수 있으며, 식이 중 소화 불가능한 섬유로서 작용할 수 있다. 이 비소화성은 프리바이오틱 올리고당류의 일부 또는 전부를 분해하기 위한 효소가 소화관을 통해 이동하므로 인간에게는 이 효소가 부족하기 때문이다. 프리바이오틱이 소장 및 결장에 도달할 때, 프리바이오틱을 소화시킬 수 있는 효소(들)를 코딩하는 세균은 프리바이오틱을 세균이 사용할 수 있는 간단한 당으로 분해할 수 있다. 예컨대, 비피도박테리아 및 락토바실리는 프로바이오틱 당류를 소화시키는 것으로 보고되었다.
적절한 프리바이오틱은 탄수화물, 탄수화물 단량체, 탄수화물 올리고머 또는 탄수화물 중합체 중 1 이상을 포함할 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱은 소화 불가능한 단당류, 소화 불가능한 올리고당류 또는 소화 불가능한 다당류를 포함하는 소화 불가능한 당류이다. 일구체예에서, 올리고당류 또는 다당류의 당 단위는 단일 직쇄로 연결될 수 있거나, 또는 1 이상의 측쇄 분지와 연결될 수 있다. 올리고당류 또는 다당류의 길이는 공급원에 따라 달라질 수 있다. 일구체예에서, 소량의 글루코오스도 사슬에 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 부분적으로 가수분해될 수 있거나, 또는 1차 올리고당류의 성분인 개별 당 부분을 포함할 수 있다.
일구체예에서, 본 명세서에 기재된 프리바이오틱 조성물은 실질적으로 1 이상의 소화 불가능한 당류로 구성된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 실질적으로 1 이상의 소화 불가능한 올리고당류로 구성된다. 일구체예에서, 소화 불가능한 올리고당류는 GOS이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 실질적으로 소화 불가능한 GOS로 구성되며, 프로바이오틱 미생물(들)을 포함하지 않는다.
일구체예에서, 본 발명의 프리바이오틱 조성물은 피험체가 발효 가능 탄수화물을 견디는 능력을 증가시키는 것으로 알려진 미생물을 포함하는 결장 미생물 무리가 프리바이오틱 조성물의 소비를 통해 규칙적으로 유지 또는 보완되게 한다. 일구체예에서, 장 및 결장 미생물 무리의 적응은 가스 생성 없이 장 및 결장이 락토오스를 사용하는 능력을 증가시킨다. 위장관의 미생물 무리의 적응 변화는 유제품 및 다른 락토오스 함유 조성물의 소비로부터의 고장증, 설사, 위 팽만, 통증 또는 고창의 감소에 유용할 수 있다. 일구체예에서, 유제품에 대한 인간 피험체의 내성은 프리바이오틱 조성물의 정기적인 소비를 통해 개선될 수 있다.
프로바이오틱은 발효를 늦추는 결장 세균을 촉진할 수 있다. 예컨대, FOS, 네오슈가(neosugar) 또는 이눌린은 락트산 간균 또는 비피도박테리움 속에 속하는 세균과 같은 결장 내 산 형성 세균의 성장을 촉진한다. 예컨대, 호산성 락트산 간균 및 비피도박테리움 비피더스(Bifido bacterium bifidus)는 결장 내 병원성 세균의 수 감소에서 역할을 할 수 있다. 결장 pH 및 대변 팽창에 대한 프리바이오틱의 효과와 같은 추가의 특성은 이들을 식이 섬유로 분류시킨다. 실험 모델에서, 프리바이오틱은 필수 미네랄의 생체 이용성을 개선시킬 수 있다. 섬유로서, 프리바이오틱은 소화를 늦추는 것으로 생각된다. 다른 중합체, 예컨대 다양한 갈락탄스 및 탄수화물에 기초한 검, 예컨대 실리움(psyllium), 구아, 가라긴, 겔란 및 코냑도 위장(GI) 건강을 개선시키는 것으로 공지되어 있다. 탄수화물 락툴로오스도 GI 건강을 개선시킬 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS, 락툴로오스, 라피노오스, 스타치오스, 락토수크로오스, FOS(즉, 올리고프럭토오스 또는 올리고프럭탄), 이눌린, 이소말토-올리고당류, 크실로-올리고당류, 파라티노오스 올리고당류, 갈락토실화 전이 올리고당류(즉, 트랜스갈락토-올리고당류), 트랜스갈락토실레이트 이당류, 대두 올리고당류(즉, 콩 올리고당류), 젠티오올리고당류, 글루코올리고당류, 펙틱올리고당류, 팔라티노오스 중축합물, 이프럭토오스 무수물 III, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 폴리올, 폴리덱스트로오스, 환원된 파라티노오스, 셀룰로오스, β-글루코오스, β-갈락토오스, β-프럭토오스, 버바스코오스, 갈락티놀 및 β-글루칸, 구아 검, 펙틴, 고급 알긴산나트륨 및 람바 카라기난 또는 이의 혼합물 중 1 이상을 포함한다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1 이상의 소화 불가능한 올리고당류, 소화 불가능한 다당류, 유리 단당류, 소화 불가능한 당류, 전분 또는 비전분 다당류의 혼합물이다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 프로바이오틱 성분은 GOS 조성물이다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 경련, 고창, 위 통증, 구토, 고장증, 설사, 구역, 위 팽만 및 장 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는 락토오스 소화 문제와 관련되거나 락토오스 불내증과 관련된 1 이상의 증상의 감소 또는 제거를 필요로 하는 피험체에서 상기 증상을 감소시키거나 또는 제거한다. 일구체예에서, 피험체는 환자이다. 다른 구체예에서, 피험체는 인간이다. 다른 구체예에서, 피험체는 비인간 동물이다.
용어 "약"은 언급한 수 지정의 ± 10%의 언급한 수 지정을 의미한다.
조성물 내 성분의 중량%의 지칭에 사용되는 바의 용어 "중량%"는 조성물의 총 중량에 대한 성분의 중량%를 의미한다.
A. 올리고당류 구조
올리고당류는 일반적으로 환원 말단에 있는 당류가 사실상 환원 당인지 아닌지에 관계 없이 환원 말단 및 비환원 말단을 갖는 것으로 생각된다. 허용된 명명법에 따르면, 대부분의 올리고당류는 본 명세서에서 좌측에 비환원 말단 및 우측에 환원 말단을 갖는 것으로 나타낸다. 본 명세서에 기재된 대부분의 올리고당류는 결합에 수반되는 환원 당류의 글리코시드 결합(α 또는 β)의 구성, 고리 결합, 고리 위치 전 또는 그 후의 비환원 당류(예컨대 Glc 또는 D-Glc)에 대한 명칭 또는 약어, 그리고 그 다음 환원 당류(예컨대 Glc 또는 D-Glc)의 명칭 또는 약어로 기술된다. 2개의 당 단위 사이의 연결(예컨대 글리코시드 연결, 갈락토시드 연결, 글루코시드 연결)을 예컨대 1,4, 1--> 4 또는 (1-4)로서 표시할 수 있다. 각각의 당류는 환식 형태(즉, 피라노오스 또는 푸라노오스 형태)일 수 있다. 예컨대 락토오스는 아세탈 산소 가교가 β 배향에 있는 β (1-4) 연결에 의해 결합된 갈락토오스 및 글루코오스의 환식 형태로 구성된 이당류이다. 락토오스는 α- 및 β-락토오스로서 존재한다(하기 구조 참조). β-락토오스는 β-D-갈락토피라노실-(1-4)β-D-글리코피라노오스, β-D-Gal-(1-4)-β-D-Glc 또는 Gal β(1-4)-Glc로서 표시될 수 있다. α-락토오스는 β-D-갈락토피라노실-(1-4) α-D-글리코피라노오스, β-D-Gal-(1-4)-α-D-Glc 또는 Gal β(1-4)-Glc로서 표시될 수 있다.
FOS 및 GOS는 모두 소화 불가능한 당류이다. FOS 및 GOS에서 발견되는 것들을 포함하나 이에 한정되지 않은 당류의 β 글리코시드 연결은 프리바이오틱이 주로 위 및 소장에서 소화 불가능하고 흡수 불가능하게 만든다(하기 참조). 또한, α 결합 GOS(α-GOS)는 인간 침 아밀라아제에 의해 가수분해되지 않지만, 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum) 및 클로스트리듐 부티리쿰(Clostridium butyricum)에 의해 사용될 수 있다[문헌(Yamaxhita A. et al. (2004) J. Appl. Glycosci. 51:115-122)]. FOS 및 GOS는 프로바이오틱 및 공생 미생물이 올리고당류를 대사할 수 있는 것 외에는, 거의 손상되지 않고 소장을 통과해 대장(결장)으로 갈 수 있다.
Figure pct00001
B. GOS
1. 도입
GOS[갈락토-올리고당류, 갈락토올리고당류, 트랜스-올리고당류(TOS), 트랜스-갈락토-올리고당류(TGOS) 및 트랜스-갈락토올리고당류로도 공지됨]는 주로 글루코오스 또는 종종 갈락토오스 분자가 말단에 있는 갈락토오스 분자의 올리고머 또는 중합체이며, 다양한 중합도(일반적으로 DP는 2 내지 20) 및 연결 유형을 갖는다. 일구체예에서, GOS는 갈락토오스 및 글루코오스 분자를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS는 갈락토오스 분자만을 포함한다. 추가의 구체예에서, GOS는 [β-D-Gal-(1-6)]n-β-D-Gal-(1-4)-D-Glc(여기서, n=2-20) 형태의 갈락토오스 함유 올리고당류이다. 다른 구체예에서, GOS는 Glc α1-4-[β Gal 1-6]n(여기서, n=2-20) 형태의 갈락토오스 함유 올리고당류이다. 다른 구체예에서, GOS는 α-D-Glc (l-4)-[β-D-Gal-(1-6)-]n(여기서, n=2-20)의 형태이다. Gal은 갈락토피라노오스 단위이며, Glc(또는 Glu)는 글리코피라노오스 단위이다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 관련 화합물을 포함한다. GOS 관련 화합물은 하기 특성을 가질 수 있다: a) "락토오스" 부분; 예컨대 gal-glu 부분 및 임의의 중합값 또는 연결 유형을 갖는 GOS; 또는 b) 인간 위장관에서 "락토오스 발효" 미생물에 대한 자극성; 예컨대, 라피노오스(gal-fru-glu)는 락토바실리 및 비피도박테리아 모두에 자극성인 "관련" GOS 화합물임.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 중합도가 낮은 GOS를 포함한다. 일구체예에서, 중합도가 낮은 GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 프로바이오틱의 성장을 증가시키며, 중합도가 높은 GOS를 포함하는 등가량의 프리바이오틱 조성물보다 큰 정도로 공생 세균을 선택한다. 일구체예에서, 중합도가 낮은 GOS를 높은%로 포함하는 프리바이오틱 조성물은 프리바이오틱 및 유익한 공생 세균의 성장을 중합도가 낮은 GOS를 낮은 %로 포함하는 등가량의 프리바이오틱 조성물보다 큰 정도로 증가시킨다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 중합도가 20 미만, 예컨대 10 미만, 9 미만, 8 미만, 7 미만, 6 미만, 5 미만, 4 미만 또는 3 미만인 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 중합도가 낮은 GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 피험체의 위장관에서의 프리바이오틱 및/또는 유익한 공생 미생물의 성장을 증가시킨다.
2. GOS 합성
GOS는 인간 및 소의 모유에서 발견된다. GOS는 효소 β-갈락토시다아제의 갈락토시드 전이 효소 활성을 이용하여 락토오스 시럽으로부터 제조할 수 있다[문헌(Crittenden, (1999) Probiotics: A Critical Review. Tannock, G. (ed) Horizon Scientific Press, Wymondham, pp. 141-156)]. β-D-갈락토시다아제는 락토오스의 β-D-갈락토시드 연결의 가수 분해를 촉매화하여 D-글루코오스 및 D-갈락토오스를 제공할 뿐 아니라, β-D-갈락토시드의 D-갈락토실기가 히드록실화 수용체 상에 옮겨진 갈락토실화 전이 반응을 수행하는 것으로 공지되어 있다. 예컨대, 락토오스 또는 다른 탄수화물과 같은 β-D-갈락토시드가 존재할 경우, D-갈락토오스 단위 및 수용체 사이의 새로운 글리코시드 연결을 얻을 수 있다. 락토오스와 같은 출발 갈락토오스도 갈락토실화 전이 반응 후 GOS 혼합물에 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바의 GOS는 글리코시드와 β-갈락토시다아제의 갈락토실화 전이 반응으로부터 제조된 1 이상의 당류를 포함한다. 따라서, GOS는 갈락토실화 전이 올리고당류(즉, 트랜스갈락토-올리고당류) 또는 트랜스갈락토실레이트 이당류와 같은 당류를 포함한다. 형성된 올리고당류의 DP는 통상적으로 효소 공급원에 따라 2 내지 20으로 변할 수 있다. 일구체예에서, GOS 조성물은 DP 범위가 2 내지 6인 1 이상의 당류(즉 이당류 내지 육당류)의 블렌드이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 DP 범위가 2 내지 8인 1 이상의 당류(즉, 이당류 내지 팔당류)의 블렌드이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 DP 범위가 8을 초과하는 1 이상의 당류의 블렌드이다. 또 다른 구체예에서, GOS 조성물은 DP 범위가 9 내지 15인 1 이상의 당류의 블렌드이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 DP가 1, DP 범위가 2 내지 6, DP 범위가 6 내지 8, 및 DP 범위가 8을 초과하는 1 이상의 당류의 블렌드이다.
3. GOS 연결
GOS에서 발견되는 개별 당 단위의 연결은 β-(1-6), β-(1-4), β-(1-3) 및 β-(1-2) 연결을 포함한다. β-(1-3) 연결은 β-(1-6) 또는 β-(1-4) 연결보다 덜 흔하다. 일구체예에서, GOS는 α-(1-4) 글리코시드 결합을 통해 말단 글루코피라노실 잔기에 연결된 다수의 β-(1-6) 또는 β-(1-4) 갈락토피라노실 단위를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS는 β-(1-4) 글리코시드 결합을 통해 말단 글루코피라노실 잔기에 연결된 다수의 β-(1-6) 또는 β-(1-4) 갈락토피라노실 단위를 포함한다. 다른 구체예에서, 갈락토실화 전이에 의해 형성된 GOS는 β-D-갈락토피라노실-(1-3) 연결을 포함한다. 일구체예에서, GOS는 분지쇄형 당류이다. 분지쇄형 올리고당류는 갈락토실화 전이 반응의 인공물로서 형성될 수 있다. 다른 구체예에서, GOS는 직쇄형 당류이다. 비제한적인 GOS의 예는 하기 도시된 것들을 포함한다:
Figure pct00002
β-갈락토시다아제의 공급원은 갈락토실화 전이 반응으로부터의 GOS 최종 생성물을 결정할 수 있다. 예컨대, 스트렙토코쿠스 터모필러스(Streptococcus thermophilus)로부터의 β-갈락토시다아제는 Galβ (1-6) Glc, Galβ (1-3) Glc, Galβ (1-2) Glc 및 Galβ (1-6) Gal을 비롯한 갈락토실화 전이 이당류의 수집물을 형성할 수 있다[문헌(Matsumoto et al., (1992), Chapter 5: Galactooligosaccharides, in Japanese Technology Reviews, ed. by Karbe, I., Gordon and Breach, NY, pp. 90-160)]. 갈락토실화 전이 올리고당류(TOS)는 아스페르길러스 오리자에(Aspergillus oryzae)로부터의 β-갈락토시다아제를 사용하여 제조할 수 있으며[문헌(Tanaka et al, (1983) Bifidobacteria Microflora, 2, 17-24), 삼-, 사-, 오- 및 육-GOS로 구성된다. 다른 구체예에서, GOS는 아스페르길러스 오리자에 및 스트렙토코쿠스 터모필러스로부터의 β-갈락토시다아제를 사용하여 제조하며[문헌(Ito et al., (1990), Microbial Ecology in Health and Disease, 3, 285-292)], 36%의 삼-, 사-, 오- 및 육-GOS, 16%의 이당류 갈락토실-글루코오스 및 갈락토실-갈락토오스, 38%의 단당류 및 10%의 락토오스를 함유한다.
일구체예에서, 비피도박테리움 비피덤의 균주(예컨대, 수탁 번호 NCIMB 41171)는 락토오스를 이당류 Gal α (1-6) Gal, Gal β (1-6)-Gal β (1-4)-Glc 및 Gal β (1-3)-Gal β (1-4)-Glc로부터 선택되는 1 이상의 삼당류, 사당류 Gal β (1-6)-Gal β (1-6)-Gal β (1-4)-Glc 및 오당류 Gal β (1-6)-Gal β (1-6)-Gal β (1-6)-Gal β (1-4)-Glc를 포함하는 GOS 혼합물로 전환시키는 갈락토시다아제 활성을 생성시킨다. 일구체예에서, GOS 조성물은 10 내지 45% w/v의 이당류, 10 내지 45% w/v의 삼당류, 10 내지 45% w/v의 사당류 및 10 내지 45% w/v의 오당류의 혼합물이다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 20-28 중량%의 β (1-3) 연결, 20-25 중량%의 β (1-4) 연결, 및 45-55 중량%의 β (1-6) 연결을 포함하는 올리고당류의 혼합물이다. 일구체예에서, GOS 조성물은 26 중량%의 β (1-3) 연결, 23 중량%의 β (1-4) 연결, 및 51 중량%의 β (1-6) 연결을 포함하는 올리고당류의 혼합물이다.
α-GOS(α-결합 GOS 또는 α 결합 GOS로도 지칭됨)는 α-갈락토피라노실기를 갖는 올리고당류이다. α-GOS는 당류 단위 사이에 1 이상의 α 글리코시드 연결을 포함한다. α-GOS는 일반적으로 α-(Gal)n(n은 일반적으로 2 내지 10의 정수를 나타냄) 또는 α-(Gal)n Glc(n은 일반적으로 1 내지 9의 정수를 나타냄)로 표시된다. 예로는 α-갈락토실글루코오스, α-갈락토비오스, α-갈락토트리오스, α-갈락토테트라오스 및 고급 올리고당류의 혼합물이 있다. 추가의 비제한적인 예는 육류, 대두 올리고당류 등으로부터 생성시킬 수 있는 멜리비오스, 만니노오트리오스, 라피노오스, 스타치오스 등을 포함한다.
상업적으로 입수 가능하고 효소 합성된 α-GOS 생성물도 본 명세서에 기재된 조성물에 유용하다. 효소를 사용한 α-GOS의 합성은 기질로서 갈락토오스, 갈락토오스 함유 물질 또는 글루코오스를 사용하는 α-갈락토시다아제의 탈수 축합 반응을 이용하여 수행된다. 갈락토오스 함유 물질은 갈락토오스 함유 물질의 가수 분해물, 예컨대, β-갈락토시다아제가 락토오스 등에 작용하도록 하여 얻은 갈락토오스 및 글루코오스의 혼합물을 포함한다. 글루코오스는 갈락토오스와 개별 혼합할 수 있고, 기질을 α-갈락토시다아제와 함께 사용할 수 있다(예컨대 WO 02/18614 참조). α-GOS의 제조 방법은 기재되어 있다(예컨대 EP1514551 및 EP2027863 참조).
일구체예에서, GOS 조성물은 α-GOS인 당류와 β-갈락토시다아제를 사용하는 갈락토실화 전이에 의해 제조된 당류의 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, GOS는 α-GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, α-GOS는 α-(Gal)2를 10 내지 100 중량% 포함한다. 일구체예에서, GOS는 β-갈락토시다아제를 사용하는 갈락토실화 전이에 의해 제조된 당류만을 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 α 연결 및 β 연결을 갖는 GOS를 포함한다.
4. GOS 당류 단위 조성물
일구체예에서, GOS 조성물은 1-20 중량%의 이당류, 1-20 중량%의 삼당류, 1-20 중량%의 사당류, 및 1-20 중량%의 오당류를 포함하는 올리고당류의 혼합물이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 실질적으로 1-20 중량%의 이당류, 1-20 중량%의 삼당류, 1-20 중량%의 사당류, 및 1-20 중량%의 오당류로 구성된 올리고당류의 혼합물이다. 일구체예에서, GOS 조성물은 1-20 중량%의 DP가 1-3인 당류, 1-20 중량%의 DP가 4-6인 당류, 1-20 중량%의 DP가 7-9인 당류, 1-20 중량%의 DP가 10-12인 당류, 및 1-20 중량%의 DP가 13-15인 당류를 포함하는 올리고당류의 혼합물이다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 DP가 2:3:4:5:6인 당류의 비가 1:1:1:1:1이다. 일구체예에서, GOS 조성물은 DP가 1:2:3:4:5:6인 당류의 비가 1:2:3:2:1:1이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 DP가 3:4:5인 당류의 비가 (12-13):(4-5):1이다. 일구체예에서, GOS 조성물은 DP가 3:4:5인 당류의 비가 12.3:4.8:1이다. 일구체예에서, GOS 조성물은 DP가 2:3:4:5인 당류의 비가 (8-10):(10-15):(4-6):(1-3)이다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 50-55 중량%의 이당류, 20-30 중량%의 삼당류, 10-20 중량%의 사당류, 및 1-10 중량%의 오당류를 포함하는 올리고당류의 혼합물이다. 일구체예에서, GOS 조성물은 52 중량%의 이당류, 26 중량%의 삼당류, 14 중량%의 사당류, 및 5 중량%의 오당류를 포함하는 올리고당류의 혼합물이다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 45-55 중량%의 삼당류, 15-25 중량%의 사당류, 및 1-10 중량%의 오당류를 포함하는 올리고당류의 혼합물이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 49.3 중량%의 삼당류, 19 중량%의 사당류, 및 4 중량%의 오당류를 포함하는 올리고당류의 혼합물이다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 2-5 중량%의 삼당류 내지 육당류의 혼합물, 25-35 중량%의 Galβ (1-6) Glc, 5-15 중량%의 Galβ (1-3) Glc, 5-15 중량%의 Galβ (1-2) Glc, 25-30 중량%의 Galβ (1-6) Gal, 및 1-5 중량%의 Galβ (1-3) Gal를 포함하는 올리고당류의 혼합물이며, 임의로 추가로 1 이상의 소화 가능한 당류 또는 올리고당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 3.9 중량%의 삼당류 내지 육당류의 혼합물, 32.6 중량%의 Galβ (1-6) Glc, 7.6 중량%의 Galβ (1-3) Glc, 9.4 중량%의 Galβ (1-2) Glc, 27.2 중량%의 Galβ (1-6) Gal, 및 2.5%의 Galβ (1-3) Gal를 포함하는 올리고당류의 혼합물이며, 임의로 추가로 1 이상의 소화 가능한 당류 또는 올리고당류를 포함한다. 소화 가능한 당류 또는 올리고당류는 인간 소화기 계통에 의해 소화될 수 있는 탄수화물이며, 락토오스, 갈락토오스 또는 글루코오스를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일구체예에서, GOS 조성물에서 발견되는 소화 가능한 당류는 락토오스, 갈락토오스 또는 글루코오스를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 소화 불가능한 올리고당류 및 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스의 혼합물이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 62 중량%의 올리고당류 및 38%의 소화 가능한 당류로 구성된다.
5. GOS 및 당도 측정(saccharimetric measurement)
다른 구체예에서, GOS 조성물은 올리고당류의 혼합물을 포함하는데, 여기서 조성물은 당도 측정치가 적어도 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 도 Brix이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 올리고당류의 혼합물을 포함하는데, 여기서 조성물은 당도 측정치가 약 50-100, 50-80, 60-80 또는 70-80 도 Brix이다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 당도 측정치가 약 72 내지 78 도 Brix이다. 예컨대, GOS 조성물은 약 93% 초과의 GOS를 포함하고 당도가 75도 Brix일 수 있다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93% 초과의 GOS, 약 5%의 미만의 소화 가능한 당류(예컨대 락토오스, 글루코오스 및 갈락토오스)를 포함하고 당도가 75± 도 Brix일 수 있다. 또 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93% 초과의 GOS, 약 5%의 미만의 소화 가능한 당류, 약 10 ppm의 미만의 중금속, 0.1%의 미만의 황산화 회분(sulphated ash)을 포함하고 당도 측정이 75 도 Brix일 수 있다.
6. 프리바이오틱 조성물 중 GOS의 % 및 양
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 1-100 중량%의 GOS를 포함한다. GOS의 중량%는 GOS 조성물의 총 건조 중량에 대한 GOS의 중량을 지칭한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 1 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 5 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 10 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 20 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 30 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 40 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 50 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 60 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 70 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 72.3 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 80 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 85 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 90 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 91 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 92 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 93 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 94 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 95 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 96 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 97 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 98 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 99 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 100 중량%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 0.1-100%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%의 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100%(중량 기준)의 GOS를 포함한다. GOS의 중량%는 프리바이오틱 또는 GOS 조성물의 총 건조 중량에 대한 GOS의 중량을 지칭한다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 90%, 90.1%, 90.2%, 90.3%, 90.4%, 90.5%, 90.6%, 90.7%, 90.8%, 90.9%, 91%, 91.1%, 91.2%, 91.3%, 91.4%, 91.5%, 91.6%, 91.7%, 91.8%, 91.9%, 92%, 92.1%, 92.2%, 92.3%, 92.4%, 92.5%, 92.6%, 92.7%, 92.8%, 92.9%, 93 %, 93.1%, 93.2%, 93.3%, 93.4%, 93.5%, 93.6%, 93.7%, 93.8%, 93.9%, 94%, 94.1%, 94.2%, 94.3%, 94.4%, 94.5%, 94.6%, 94.7%, 94.8%, 94.9%, 95%, 95.1%, 95.2%, 95.3%, 95.4%, 95.5%, 95.6%, 95.7%, 95.8%, 95.9%, 96%, 96.1%, 96.2%, 96.3%, 96.4%, 96.5%, 96.6%, 96.7%, 96.8%, 96.9%, 97%, 97.1%, 97.2%, 97.3%, 97.4%, 97.5%, 97.6%, 97.7%, 97.8%, 97.9%, 98%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 또는 100 중량%의 GOS를 포함한다. GOS의 중량%는 프리바이오틱 또는 GOS 조성물의 총 건조 중량에 대한 GOS의 중량을 지칭한다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 1-90%, 약 10-90%, 약 20-90%, 약 30-90%, 약 40-90%, 약 40-80%, 약 40-70%, 약 40-60%, 약 40-50%, 약 50-90%, 약 50-80%, 약 50-70%, 약 50-60%, 약 60-90%, 약 60-80%, 약 60-70%, 약 70-90%, 약 70-80%, 약 70-90%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 90-96%, 약 93-96%, 약 93-95%, 약 94-98%, 약 93-99% 또는 약 90-100%(중량 기준)의 GOS를 포함한다. GOS의 중량%는 프리바이오틱 또는 GOS 조성물의 총 건조 중량에 대한 GOS의 중량을 지칭한다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.01-20 g의 GOS 조성물, 예컨대 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5 또는 약 20 g의 GOS 조성물을 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 0.1-2 g의 GOS 조성물을 포함한다.
프리바이오틱 생성물은 장 내 비피도박테리움의 성장을 촉진함으로써 장 건강을 개선시키기 위해 GOS를 포함할 수 있다. 일구체예에서, 락토바실리 및 비피도박테리아에 의한 GOS 조성물의 대사로 유기 산 및 장 병원군을 억제하는 다른 제제가 얻어진다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 이들을 사용할 수 있는 장 내 유기체에 대한 선택적인 이점을 제공한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 장 내 세균에 대한 항접착제로서 작용한다. 다른 구체예에서, 올리고당류의 혼합물은 장 벽에 대한 병원균 또는 병원균에 의해 생성된 독소의 부착을 방지하기 위한 약제의 제조에 유용하다.
일구체예에서, 장 내 발효가 늦춰지거나 또는 위장 건강이 개선되도록 프로바이오틱의 성장을 촉진하는 데에 효과적인 적절량의 프리바이오틱 조성물을 포함하는 조성물이 제공된다. 일구체예에서, 프리바이오틱은 약 1 mg 내지 약 20 g, 또는 약 1 mg 내지 약 15 g, 또는 약 1 mg 내지 약 10 g, 또는 약 1 mg 내지 약 5 g, 또는 약 2 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 5, 6, 7, 7.5, 8, 9 또는 10 mg, 또는 약 0.25 g 내지 약 1.7 g 서빙(serving)당 양으로 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱은 약 1 g, 약 2 g, 약 3 g, 약 4 g, 약 5 g, 약 6 g, 약 7 g, 약 8 g, 약 9 g, 약 10 g, 약 11 g, 약 12 g, 약 13 g, 약 14 g, 약 15 g, 약 16 g, 약 17 g, 약 18 g, 약 19 g, 또는 약 20 g 서빙당 양으로 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 사용되는 프리바이오틱은 서빙당 약 0.1 g 내지 약 15 g, 또는 약 0.1 g 내지 약 1 g, 또는 약 0.1 g 내지 약 0.5 g, 또는 약 0.1 g 내지 약 2 g, 또는 약 0.5 g 내지 약 1 g, 또는 약 0.2 g 내지 약 1 g, 또는 약 1 g 내지 약 5 g, 또는 약 1 g 내지 약 15 g일 수 있다. 일구체예에서, 가장 작은 유효량의 프리바이오틱을 사용한다. 프리바이오틱은 프리바이오틱 조성물의 약 0.5 내지 약 100 중량%일 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS)은 약 1 mg 내지 약 25 g, 또는 약 1 mg 내지 약 5 g, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 5, 6, 7, 7.5, 8, 9 또는 10 mg의 용량으로 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 7.5 mg의 용량으로 사용한다. 일구체예에서, 피험체에게 투여되는 프리바이오틱 조성물의 용량은 시간 경과에 따라 약 1 g 내지 약 10 g로 증가할 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 초기 용량은 1-3 g일 수 있다. 이 용량은 최종 용량이 약 10 g의 GOS가 되도록 시간(예컨대 수 일 또는 수 주) 경과에 따라 증가할 수 있다.
7. GOS 및 GOS 조성물의 다른 성분
하기 표 1은 GOS 조성물을 포함하는 프리바이오틱 조성물 조성물에 존재할 수 있는 다른 성분을 예시하는, 96.8%의 GOS 조성물의 분석 증명서로부터의 데이터를 담고 있다.
Figure pct00003
(상기에서 살모넬라 에스는 Samonella s.임)
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 70 중량%의 GOS, 약 3 중량%의 수분, 약 30 중량%의 다른 당류, 약 0.1 중량%의 회분, 약 1 ppm의 중금속(예컨대 Pb) 및 약 1 ppm의 비소(As2O3)를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 70-75 중량%의 GOS, 약 1-3 중량%의 수분, 약 20 중량%의 락토오스, 1 중량%의 미만의 글루코오스, 1 중량%의 미만의 갈락토오스, 약 0.1 중량%의 회분, 약 1 ppm의 중금속(예컨대 Pb) 및 약 1 ppm의 비소(As2O3)를 포함한다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 GOS 및 물 또는 소화 가능한 당류 중 1 이상을 포함한다. 일구체예에서, GOS 조성물은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 ppm 미만의 중금속을 포함하나 이에 한정되지 않는 약 10 ppm 미만의 중금속(예컨대 비소 또는 납)을 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1%의 황산화 회분을 포함하나 이에 한정되지 않는 약 0.10%의 미만의 황산화 회분을 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 90% 초과의 GOS, 약 5%의 미만의 소화 가능한 당류, 약 10 ppm 미만의 중금속, 및 약 0.10%의 미만의 황산화 회분을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 5000 ppm 미만의 에탄올 및 약 3000 ppm 미만의 메탄올을 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 세균 계수가 약 100 cfu/g 미만이고, 곰팡이 계수가 약 10 cfu/g 미만이다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 1-90%, 약 10-90%, 약 20-90%, 약 30-90%, 약 40-90%, 약 40-80%, 약 40-70%, 약 40-60%, 약 40-50%, 약 50-90%, 약 50-80%, 약 50-70%, 약 50-60%, 약 60-90%, 약 60-80%, 약 60-70%, 약 70-90%, 약 70-80%, 약 70-90%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 92-100%, 약 93-99%, 약 94-98%, 약 92-96%, 약 93-96% 또는 약 93-95%(중량 기준)의 GOS 및 약 10 ppm 미만의 중금속 및 약 0.10%의 미만의 황산화 회분을 포함한다. HPLC, 비색법(예컨대 아황산나트륨 비색법) 또는 분광 광도법(예컨대 원자 흡착 분광 광도법)을 포함하나 이에 한정되지 않는 표준 분석 방법을 이용하여 프리바이오틱 또는 GOS 조성물 중 다양한 성분의 양을 측정할 수 있다.
다른 구체예에서, 약 A420에서의 GOS 조성물의 흡광도는 약 0.3 AU 내지 약 0.6 AU일 수 있다. 다른 구체예에서, GOS 조성물의 pH는 약 3 내지 약 7일 수 있다. 일구체예에서, GOS 조성물의 전도도는 약 100 μS/cm 미만일 수 있다.
도 11은 고순도 GOS 조성물의 일구체예의 샘플의 HPLC 크로마토그래프를 도시한다.
8. GOS 및 소화 가능한 당류
일구체예에서, GOS 조성물은 약 1-5%의 소화 가능한 당류, 예컨대 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 0.001 내지 약 1%의 글루코오스 또는 약 0.01 내지 약 0.1%의 글루코오스를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 0.1%의 갈락토오스 내지 약 2%의 갈락토오스를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, GOS 조성물의 밀도는 약 1200 내지 약 1500 g/mL일 수 있다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 1-90%, 약 1-80%, 약 1-70%, 약 1-60%, 약 1-50%, 약 1-40%, 약 40-90%, 약 40-80%, 약 40-70%, 약 40-60%, 약 40-50%, 약 50-90%, 약 50-80%, 약 50-70%, 약 50-60%, 약 60-90%, 약 60-80%, 약 60-70%, 약 70-90%, 약 70-80%, 약 70-90%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 90-96%, 약 93-96%, 약 93-95%, 약 94-98%, 약 93-99% 또는 약 92-100%(중량 기준)의 GOS를 포함하고, 소화 가능한 당류를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 조성물을 포함하며, 여기서 GOS 조성물은 약 1-90%, 약 1-80%, 약 1-70%, 약 1-60%, 약 1-50%, 약 1-40%, 약 40-90%, 약 40-80%, 약 40-70%, 약 40-60%, 약 40-50%, 약 50-90%, 약 50-80%, 약 50-70%, 약 50-60%, 약 60-90%, 약 60-80%, 약 60-70%, 약 70-90%, 약 70-80%, 약 70-90%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 92-100%, 약 93-99%, 약 94-98%, 약 92-96%, 약 93-96% 또는 약 93-95%(중량 기준)의 GOS 및 약 6%의 미만(예컨대 약 5, 4, 3, 2 또는 1%)의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 70%의 GOS 및 약 20%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 70-75%의 GOS 및 약 5-30%의 소화 가능한 당류를 포함한다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92% 또는 95%(중량 기준)의 GOS 및 약 1-10 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 이들 소화 가능한 당류은 GOS 합성 공정의 부산물이다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 92%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 92%의 GOS 및 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 92%의 GOS 및 약 8%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 92%의 GOS를 포함하고, 소화 가능한 당류를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 92%의 GOS를 포함하고, 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 92%의 GOS 및 약 1-8%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 92 중량%의 GOS 및 약 8 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 92 중량%의 GOS 및 약 5 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 93%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93%의 GOS 및 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93%의 GOS 및 약 7%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93%의 GOS를 포함하고, 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93%의 GOS 및 약 1-7%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93 중량%의 GOS 및 약 1-7 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93 중량%의 GOS 및 약 7 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 93 중량%의 GOS 및 약 5 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 94%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 94%의 GOS 및 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 94%의 GOS 및 약 6%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 94%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 94%의 GOS를 포함하고, 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 94%의 GOS 및 약 1-6%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 94 중량%의 GOS 및 약 5 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 95%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95%의 GOS 및 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95 중량%의 GOS 및 약 5 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95%의 GOS를 포함하고, 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95%의 GOS 및 약 1-5%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95 중량%의 GOS 및 약 1-5 중량%의 소화 가능한 당류, 예컨대 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 96%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 96%의 GOS 및 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 96 중량%의 GOS 및 약 4 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 96%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 96%의 GOS를 포함하고, 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 96%의 GOS 및 약 1-4%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 96 중량%의 GOS 및 약 1-4 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 97%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 97%의 GOS 및 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 97%의 GOS 및 약 3%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 97%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 97%의 GOS를 포함하고, 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 97%의 GOS 및 약 1-3%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 97 중량%의 GOS 및 약 1-3 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 97 중량%의 GOS 및 약 3 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 98%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 98%의 GOS 및 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 98 중량%의 GOS 및 약 2 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 98%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 98%의 GOS를 포함하고, 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 98%의 GOS 및 약 0.1-2%의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 99%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 99%의 GOS 및 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 99%의 GOS 및 락토오스, 글루코오스, 갈락토오스 또는 이의 조합을 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 99 중량%의 GOS 및 약 1 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 99%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 99%의 GOS를 포함하고, 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 99%의 GOS 및 약 0.1-1%의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 약 100%의 GOS를 포함한다.
일부 구체예에서, GOS 조성물은 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15% 또는 약 20%(중량 기준)의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 99.9%, 99.5%, 99%, 98.5%, 98%, 97.5%, 97%, 96.5%, 96%, 95.5%, 95%, 94.5%, 94%, 93.5%, 93%, 92.5%, 92%, 91.5%, 91%, 90.5%, 90%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 1%(중량 기준)의 GOS 및 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 실질적으로 GOS로 구성된다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물 실질적으로 GOS로 구성되고, 락토오스 없이 제조되거나 투여된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 실질적으로 GOS로 구성되고, 1 이상의 소화 가능한 당류, 예컨대 락토오스, 갈락토오스 또는 글루코오스를 포함한다. 이들 소화 가능한 당류는 미량(예컨대 조성물의 5 중량%의 미만)으로 존재할 수 있으며, GOS의 합성의 부산물일 수 있다.
일구체예에서, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 70 중량%의 GOS 및 약 30 중량%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 5.6 g의 GOS, 1.6 g 락토오스 및 0.8 g의 다른 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, GOS 및 임의로 소화 가능한 탄수화물을 포함하는 프리바이오틱 조성물을 락토오스 불내증 증상을 경감시키기 위해 설계된 적응 공정에서 인간 위장의 공생 미생물을 발효시키는 락토오스를 자극하기 위한 방법에 사용한다. 일구체예에서, 소정 시간 프레임에 걸쳐 용량을 증가시키는, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물의 점진적인 공급이 락토오스 불내증 개인에서 공생 미생물을 발효시키는 락토오스가 락토오스를 충분히 대사시키게 할 수 있다. 일구체예에서, 이 적응은 영구적이다.
9. GOS 및 소화 불가능한 당류
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 유효량의 GOS 및 임의로 다른 소화 불가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 락트산 간균의 종 및/또는 비피도박테리움 종의 β-갈락토시다아제 활성을 증가시킨다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 락토오스 불내증 인간에 의해 소화되지 않는 락토오스를 분해하는 장 세균(예컨대 락트산 간균 및/또는 비피도박테리움)의 락타아제 활성을 증가시키기 위한 유효량의 GOS 또는 다른 소화 불가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, 락토바실리 또는 비피도박테리아의 β-갈락토시다아제 활성을 증가시키기 위한, GOS 및 임의로 다른 소화 불가능한 당류의 사용을 위한 치료 방법이 제공된다. 다른 구체예에서, 장 세균(예컨대 락토바실리 또는 비피도박테리아)의 락타아제 활성을 증가시키기 위한, GOS 및 임의로 다른 소화 불가능한 당류의 사용을 위한 치료 방법이 제공된다. 다른 구체예에서, 인간의 락토오스 불내증의 예방, 치료 또는 감소를 위한, GOS 및 임의로 다른 소화 불가능한 당류의 사용을 위한 치료 방법이 제공된다. 다른 구체예에서, 인간의 락토오스 불내증의 증상은 GOS 및 임의로 다른 소화 불가능한 당류를 포함하는 조성물을 투여함으로써 치료, 예방 또는 감소된다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 80-99.9%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 80-99.9%의 GOS 및 20%-0.1%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 80-99.9%의 GOS, 0.1-20%의 소화 가능한 당류, 및 0.1-20%의 GOS 이외의 소화 불가능한 당류를 포함한다.
일구체예에서, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 90%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.2 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 90%의 GOS 및 약 5%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.2 g의 GOS 및 약 0.4 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 90%의 GOS, 약 5%의 소화 가능한 당류, 및 약 2%의 GOS 이외의 소화 불가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.2 g의 GOS, 약 0.4 g 소화 가능한 당류, 및 약 0.16 g의 다른 소화 불가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 91%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.28 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 91%의 GOS 및 약 5%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.28 g의 GOS 및 약 0.4 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 91%의 GOS, 약 5%의 소화 가능한 당류, 및 약 2%의 GOS 이외의 소화 불가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.28 g의 GOS, 약 0.4 g의 소화 가능한 당류, 및 약 0.16 g의 다른 소화 불가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 92%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.36 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 92%의 GOS 및 약 5%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.36 g의 GOS 및 약 0.4 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 92%의 GOS, 약 5%의 소화 가능한 당류, 및 약 2%의 GOS 이외의 소화 불가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.36 g의 GOS, 약 0.4 g의 소화 가능한 당류, 및 약 0.16 g의 다른 소화 불가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 93%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.44 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 93%의 GOS 및 약 5%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.44 g의 GOS 및 약 0.4 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 93%의 GOS, 약 5%의 소화 가능한 당류, 및 약 2%의 GOS 이외의 소화 불가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.44 g의 GOS, 약 0.4 g의 소화 가능한 당류, 및 약 0.16 g의 다른 소화 불가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 94%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.52 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 94%의 GOS 및 약 5%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.52 g의 GOS 및 약 0.4 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 94%의 GOS, 약 5%의 소화 가능한 당류, 및 약 1%의 GOS 이외의 소화 불가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.52 g의 GOS, 약 0.4 g의 소화 가능한 당류, 및 약 0.08 g의 다른 소화 불가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 95%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.6 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 95%의 GOS 및 약 5%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.6 g의 GOS 및 약 0.4 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 96%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.68 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 약 96%의 GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 4%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.68 g의 GOS 및 약 0.32 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 97%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.76 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 약 97%의 GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 3%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.76 g의 GOS 및 약 0.24 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 98%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.84 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 약 96%의 GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 2%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.84 g의 GOS 및 약 0.16 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 99%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 7.92 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 약 99%의 GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 1%의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 7.92 g의 GOS 및 약 0.08 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 100%의 GOS를 포함하고, 락토오스를 포함하지 않는다. 예컨대 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 8.0 g의 GOS를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 약 99.9%의 GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 1%의 미만의 소화 가능한 당류를 포함한다. 예컨대, 8 g의, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 8.0 g의 GOS 및 약 0.1 g의 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다.
10. GOS 효과
일구체예에서, GOS 조성물은 경련, 고창, 위 통증, 구토, 고장증, 설사, 구역, 위 팽만 및 장 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는 락토오스 불내증 또는 락토오스 소화 문제와 관련된 1 이상의 증상의 감소 또는 제거를 필요로 하는 피험체에서, 상기 1 이상의 증상을 감소시키거나 또는 제거한다. 일구체예에서, 피험체는 환자이다. 다른 구체예에서, 피험체는 인간이다. 다른 구체예에서, 피험체는 비인간 동물이다.
B. FOS
FOS는 다양한 식품에서 발견되는 당 프럭토오스의 쇄형 올리고머 또는 중합체이다. 당 단위는 단일 직쇄에 연결될 수 있거나, 측 분지쇄를 갖는 사슬일 수 있다. 다수의 경우, 소량의 글루코오스도 사슬에 함유된다. 프럭토오스 쇄의 길이는 공급원에 따라 달라질 수 있다. FOS는 주로 중합도(DP)가 일반적으로 2 내지 20 범위(올리고프럭토오스) 또는 20 초과(이눌린)인 폴리프럭탄이다. 일반적으로, FOS 내 D-프럭토오스 부분은 β-(2-1) 연결에 의해 연결되고, 올리고머 또는 중합체는 α-(1-2) 결합에 의해 프럭토오스에 연결된 D-글루코오스 분자로 종결된다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 FOS 조성물을 포함하며, 여기서 FOS 조성물은 중량으로 조성물의 약 1% 이상, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%의 FOS를 포함한다. 다른 구체예에서, FOS 조성물은 중량으로 FOS 조성물의 약 0.5% 이상, 예컨대 약 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 35%의 FOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 또는 FOS 조성물은 0.01-20 g의 FOS, 예컨대 약 0.01, 0.03, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 g의 FOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 또는 FOS 조성물은 FOS 및 물 및 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 ppm 미만의 중금속을 포함하나 이에 한정되지 않는 약 10 ppm 미만의 중금속(예컨대 비소 또는 납)을 포함한다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 FOS 및 GOS의 혼합물을 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 성분의 약 90 중량%는 GOS이고, 프리바이오틱 성분의 약 10 중량%는 FOS이다. 일구체예에서, 프리바이오틱 성분의 약 50 중량%는 GOS이고, 프리바이오틱 성분의 약 50 중량%는 FOS이다. 일구체예에서, 프리바이오틱 성분의 1-90 중량%는 GOS이고, 프리바이오틱 성분의 10-60 중량%는 FOS이다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 프리바이오틱 성분은 90-100 중량%의 GOS이다.
C. 이눌린
이눌린은 FOS로 고려되는 장쇄 화합물의 예이다. 더 짧은(분자량이 더 낮은) 화합물은 단 맛이 나는 경향이 있다. FOS 분자의 크기 및 복잡성으로 인해 소정 특성이 제공된다. 간단한 당 프럭토오스 및 글루코오스는 장에 의해 신체에 빨리 흡수되지만, 대부분의 FOS는 소화 불가능하여, 식이에서 섬유로서 작용한다. 이는 FOS가 소화관으로 이동하므로, 인간이 FOS를 분해할 효소를 갖지 않기 때문이다. FOS가 대장 및 결장에 도달할 때, 발견되는 세균은 FOS를 분해하기 시작한다. 이들 세균은 FOS를 분해하는 데에 필요한 효소를 갖는다. 일부 비피도박테리움 및 락트산 간균 종은 FOS를 사용하는 것으로 보고되어 있다. 비피도박테리아의 성장을 촉진하는 식품이 위장 건강에 유익한 것으로 여겨진다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 이눌린을 포함하고, 여기서 이눌린은 중량으로 조성물의 1% 이상, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%의 이눌린을 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1-20 g의 이눌린, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 g의 이눌린을 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 이눌린, 물 또는 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 ppm 미만의 중금속을 포함하나 이에 한정되지 않는, 약 10 ppm 미만의 중금속(예컨대 비소 또는 납)을 포함한다.
D. 락툴로오스
락툴로오스는 프럭토오스 및 갈락토오스의 하나의 분자로부터 형성된 이당류이다. 이는 락토오스의 이성체화에 의해 생성될 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 락툴로오스(4-O-β-D-갈락토피라노실-β-D-프럭토푸라노오스)를 포함하며, 여기서 락툴로오스는 중량으로 조성물의 약 1% 이상, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 포함된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1-20 g의 락툴로오스, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 g의 락툴로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 락툴로오스, 물 또는 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 조성물은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 ppm 미만 중금속을 포함하나 이에 한정되지 않는 약 10 ppm 미만의 중금속(예컨대 비소 또는 납)을 포함한다.
E. 라피노오스
라피노오스(멜리토오스, 멜리트리오스, 고시포오스, α-D-갈락토실수크로오스)는 갈락토오스, 프럭토오스 및 글루코오스로 구성된 삼당류이다. 인간 소화관에서 발견되지 않는 효소 α-갈락토시다아제은 라피노오스를 가수 분해할 수 있다. 따라서, 인간에서, 라피노오스는 위 및 상부 장(upper intestine)을 통과하여, 하부 장 내 α-갈락토시다아제를 함유하는 세균에 의해 소화된다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 라피노오스를 포함하여, 여기서 라피노오스는 중량 기준으로 1% 이상, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 포함된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1-20 g의 라피노오스, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 g의 라피노오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 라피노오스 또는 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 ppm 미만 중금속을 포함하나 이에 한정되지 않는 약 10 ppm 미만의 중금속(예컨대 비소 또는 납)을 포함한다.
F. 스타치오스
스타치오스는 2개의 α-D-갈락토오스 단위, 1개의 α-D-글루코오스 단위 및 1개의 β-D-프럭토오스 단위로 구성된 사당류이다. 이는 gal(α1→6) gal(α1→6)glc(α1↔2β)fru로서 연결된다. 스타치오스는 인간에 의해 완전하게 소화 가능하지 않다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 스타치오스를 포함하며, 여기서 스타치오스는 중량으로 조성물의 1% 이상, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 포함된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1-20 g의 스타치오스, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 g의 스타치오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 스타치오스, 물 또는 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 ppm 미만의 중금속을 포함하나 이에 한정되지 않는 약 10 ppm 미만의 중금속(예컨대 비소)을 포함한다.
G. GOS 및 이눌린
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 이눌린을 포함한다. 다른 구체예에서, GOS:이눌린의 비는 약 99:1, 약 95:1, 약 90:1, 약 85:1, 약 80:1, 약 75:1, 약 70:1, 약 65:1, 약 60:1, 약 55:1, 약 50:1, 약 45:1, 약 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 22:3, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1 또는 약 1:1이다. GOS 및 이눌린을 포함하는 프리바이오틱 조성물은 0.4 g 내지 20 g의 GOS 및 이눌린을 포함할 수 있다. GOS 및 이눌린을 포함하는 프리바이오틱 조성물은 약 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5 또는 20 g의 GOS 및 이눌린을 포함할 수 있다.
III. 프로바이오틱
A. 도입
프로바이오틱(또는 프로바이오틱 세균)은 통상적으로 유익한 살아 있는 미생물, 예컨대 위장관에서 발견되는 세균을 지칭하며, 적당량 투여시, 숙주(또는 이를 필요로 하는 피험체)에 건강 이익을 제공한다. 프로바이오틱 미생물은 유리하게 장 미생물 무리 균형을 변경하고, 유해한 세균의 성장을 억제하며, 양호한 소화를 촉진하고, 면역 기능을 조정하며, 바이러스 및 세균 감염 모두에 대한 저항을 증가시킨다고 보고서는 지적한다. 일반적으로 안전하거나(GRAS) 공지된 공생 또는 프로바이오틱 미생물로서 인지된 세균 배양물을 락토오스 불내증 유사 증상의 감소 또는 제거의 보조에, 또는 예컨대 결장 적응을 통한 전반적인 GI 건강의 개선에 사용할 수 있으며, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 적용 가능하다.
B. 세균
프로바이오틱의 예는 유기 산(락트산 및 아세트산), 과산화수소 및 장 병원균을 억제하기 위한 물질인 박테리오신을 생성하여 장 미생물 무리의 건강 균형을 유지시키는 것으로 여겨지는 락트산 간균 또는 비피도박테리움 속과 같은 결장을 산성화시키는 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 박테리오신은 깊게 관련된 세균 모두를 사살하거나 또는 대부분의 그램 양성 병원균[예컨대 리스테리아(Listeria), 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 및 클로스트리듐 종]을 포함하는 활성의 더 넓은 스펙트럼을 나타내는 소형 항미생물 펩티드(예컨대 니신)이다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용할 수 있는 프로바이오틱 세균의 비배제적인 예는 위장관의 미생물 무리의 중요 멤버이고 식이 보조물, 식품 및 유제품에서 프로바이오틱 배양물로서 널리 그리고 성공적으로 사용되는 프로바이오틱 미생물인 호산성 락트산 간균을 포함한다. 이들 유익한 세균은 면역 기능을 조정하고, 발암을 억제하고, 콜레스테롤의 대사를 촉진하고, 소화를 돕는 것으로 보고되어 있다. 다수의 락트산 간균 종에 대한 다수의 보고서는 건강한 미생물 무리를 촉진하고, 부패를 감소시키고, 내독소혈증을 감소시키는 것으로 보고되어 있다. 사용할 수 있는 다른 락트산 간균 세균은 락트산 간균 크리스파투스(L. crispatus), 락트산 간균 카세이(L. casei), 락트산 간균 람노수스(L. rhamnosus), 락트산 간균 레우테리(L. reuteri), 락트산 간균 퍼멘텀(L. fermentum), 락트산 간균 플란타룸(L. plantarum), 락트산 간균 스포로게네스(L. sporogenes) 및 락트산 간균 불가리쿠스(L. bulgaricus)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조성물에 적절한 다른 프로바이오틱 세균은 비피도박테리움 락티스, 비피도박테리움 아니말리스, 비피도박테리움 비피덤, 비피도박테리움 롱검, 비피도박테리움 아돌레센티스 및 비피도박테리움 인판티스(B. infantis)를 포함한다. 사카로미세스 불라디이(Saccharomyces boulardii)와 같은 효모도 프로바이오틱으로서 적절하며, 장 미생물 무리를 복원하는 역할을 할 수 있다. 세균의 1 이상의 종 또는 균주의 혼합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 요거트는 발효에 사용되는 락트산 간균 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus) 및 스트렙토코쿠스 터로필러스와 같은 세균 종을 이미 함유하는 제품이다. 요거트에 프리바이오틱, 및 프로바이오틱 배양물로 고려되는 추가의 세균 종을 보완할 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용할 수 있는 프로바이오틱 세균의 다른 균주는 예컨대 바실러스 코아굴란스(Bacillus coagulans) GBI-30, 6086; 비피도박테리움 아니말리스 아종 락티스 BB-12; 비피도박테리움 브레베 야쿨트; 비피도박테리움 인판티스 35624; 비피도박테리움 아니말리스 아종 락티스 HN019 (DR10); 비피도박테리움 롱검 BB536; 대장균 M-17; 대장균 니슬(Nissle) 1917; 호산성 락트산 간균 DDS-1; 호산성 락트산 간균 LA-5; 호산성 락트산 간균 NCFM; 락트산 간균 카세이 DN114-001[락트산 간균 카세이 이무니타스(Immunitas)(들)/데펜시스(Defensis)]; 락트산 간균 카세이 CRL431; 락트산 간균 카세이 F19; 락트산 간균 파라카세이 St11(또는 NCC2461); 락트산 간균 존소니이(johnsonii) La1(락트산 간균 LC1, 락트산 간균 존소니이 NCC533); 락토코쿠스 락티스(Lactococcus Lactis) L1A; 락트산 간균 플란타룸 299V; 락트산 간균 레우테리 ATTC 55730(락트산 간균 레우테리 SD2112); 락트산 간균 람노수스 ATCC 53013; 락트산 간균 람노수스 LB21; 사카로미세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)[불라디이(boulardii)] 료(lyo); 락트산 간균 람노수스 GR-1 및 락트산 간균 레우테리 RC-14의 혼합물; 호산성 락트산 간균 NCFM 및 비피도박테리움 락티스 BB-12 또는 BL-04의 혼합물; 호산성 락트산 간균 CL1285 및 락트산 간균 카세이의 혼합물; 및 락트산 간균 헬베티쿠스(helveticus) R0052 및 락트산 간균 람노수스 R0011의 혼합물을 포함한다.
일구체예에서, 조성물은 프리바이오틱 및 프로바이오틱을 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함하거나 실질적으로 GOS로 구성된다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 치료 기간 동안 프로바이오틱의 용량을 증가시키며 투여한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 치료 기간 동안 일정 용량의 프로바이오틱(변화하지 않는 용량 양)으로 투여한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 치료의 일부에 대해서는 증가하는 용량의 프로바이오틱으로, 그리고 치료 기간의 다른 일부에 대해서는 일정 용량의 프로바이오틱으로 투여한다.
C. 용량 타이밍 및 프로바이오틱의 크기
일구체예에서, 호산성 락트산 간균와 같은 프로바이오틱 세균은 프리바이오틱으로의 치료 시작 전에 제공한다. 일구체예에서, 호산성 락트산 간균와 같은 프로바이오틱 세균은 프리바이오틱으로의 치료의 일부 또는 전부에 대해 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨)으로의 치료와 함께 제공한다. 따라서, 일구체예에서, 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨)의 일부 또는 모든 용량은 세균, 예컨대 살아 있는 배양 세균, 예컨대 호산성 락트산 간균의 용량과 동반된다. 일구체예에서, 세균, 예컨대 호산성 락트산 간균은 초기에는 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨)과 함께 제공되지만, 그 다음은 세균의 사용은 중단된다. 예컨대, 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨)으로의 치료의 초기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 일은 그 시간 후 세균 사용을 중단하는 세균의 용량을 포함할 수 있다. 일구체예에서, 세균, 예컨대 요거트 내 세균 또는 그 자체의 세균은 치료 제1 2 일에 제공할 수 있고, 그 다음 세균의 투여를 중단한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨)의 치료가 종료된 후, 프로바이오틱 세균을 단독으로 또는 다른 물질 또는 치료와 함께 사용한다. 세균은 프리바이오틱으로의 치료 종료 후에 임의의 적절한 기간 동안 취할 수 있으며, 매일 또는 정기적 또는 부정기적 간격으로 취할 수 있다. 용량은 하기 설명한 바와 같을 수 있다.
위장 내 효과적인 미생물 무리를 허용하는 서빙당 프로바이오틱의 임의의 적절량을 사용할 수 있다. 통상적으로, 프로바이오틱은 살아 있는 배양 세균으로서 제공한다. 용량은 서빙당 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 15 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10, 11, 12, 12.5, 13, 14 또는 15 mg일 수 있다. 일구체예에서, 호산성 락트산 간균은 서빙당 약 12.5 mg의 용량으로 사용한다. 프로바이오틱은 또한 최종 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 20% w/w일 수 있다. 프로바이오틱의 용량을 1 이상의 프리바이오틱과 함께 제공할 수 있다. 프로바이오틱의 양을 특정하는 다른 통상적인 방법은 집락 형성 단위(cfu)로서이다. cfu는 동일한 세포의 전체 집락에 그 자체로 클로닝할 수 있는 개별 세포이다. 일구체예에서, 프로바이오틱 세균의 1 이상의 균주는 서빙당 약 1 x 106 내지 약 1 x 109 cfu, 또는 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 109 cfu, 또는 약 10 x 106 cfu 내지 약 0.5 x 109 cfu, 또는 약 113 x 105 cfu 내지 약 113 x 106 cfu, 또는 약 240 x 105 cfu 내지 약 240 x 106 cfu, 또는 약 0.3 x 109 cfu의 양으로 삼켜진다. 다른 구체예에서, 프로바이오틱 세균의 1 이상의 균주는 유제품의 일부로서 투여한다. 일구체예에서, 유체 우유와 같은 유제품에 대한 통상적인 서빙 크기는 약 240 g이다. 다른 구체예에서, 서빙 크기는 약 245 g, 또는 약 240 g 내지 약 245 g, 또는 약 227 내지 약 300 g이다. 일구체예에서, 유제품은 요거트이다. 요거트는 서빙 크기가 약 4 oz, 또는 약 6 oz, 또는 약 8 oz, 또는 약 4 oz 내지 10 oz, 또는 약 반컵, 또는 약 1 컵, 또는 약 113 g, 또는 약 170 g, 또는 약 227 g, 또는 약 245 g, 또는 약 277 g, 또는 약 100 g 내지 약 350 g일 수 있다.
일구체예에서, 프로바이오틱 세균은 예컨대 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨) 및 임의로 다른 물질과 함께 살아 있는 배양 세균으로서 제공한다. 용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 15 mg, 또는 약 10, 11, 12, 12.5, 13, 14 또는 15 mg의 프로바이오틱 세균일 수 있다. 일구체예에서, 호산성 락트산 간균은 약 12.5 mg의 용량으로 사용한다. 일구체예에서, 피험체에 대한 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨) 용량의 투여가 증가하면서, 세균의 용량도 증가한다. 예컨대, 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨)의 초기 용량은 약 10-15 mg, 예컨대 12.5 mg의 호산성 락트산 간균과 함께 제공시, 약 0.6 g 내지 1.0 g, 예컨대 0.8 g일 수 있다. 프리바이오틱(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성됨)의 용량은 약 0.6 g 내지 1.0 g, 예컨대 0.8 g으로 점차 증가시킬 수 있고, 호산성 락트산 간균의 동반 용량은 약 10-15 mg, 예컨대 약 12.5 mg의 호산성 락트산 간균으로 증가시킬 수 있다.
IV. GOS 제제
A. 제제 도입
일측면에서, 락토오스 불내증의 증상의 치료를 위한 프리바이오틱 조성물이 제공된다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 이눌린, FOS, 락토오스, GOS, 라피노오스, 스타치오스 또는 이의 조합을 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 소화 가능한 당류는 인간에 의해 소화 가능한 당류이며, 락토오스, 글루코오스 및 갈락토오스를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 20%의 미만의 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 10%의 미만의 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 5%의 미만의 1 이상의 소화 가능한 당류를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 5%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 4%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 3%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 2%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.5%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.4%의 미만의 락토오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.3%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.2%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.1%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.05%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.01%의 미만의 락토오스를 함유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 0.005%의 미만의 락토오스를 함유한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함하고, 실질적으로 락토오스를 포함하지 않는다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 락토오스를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 임의로 1 이상의 락토오스, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주 또는 완충제를 포함한다. 추가의 성분은 취급성을 개성시키기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함한다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 또는 프로바이오틱을 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 분말, 정제, 캡슐 또는 액체의 형태이다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 유제품과 함께, 그리고 우유, 또는 요거트, 쉐이크, 스무디, 치즈 등과 같은 다른 통상적인 유제품의 형태로 투여할 수 있다.
프리바이오틱 조성물이 100 중량%의 미만의 GOS를 포함하는 구체예에서, 나머지 성분은 이를 필요로 하는 피험체, 예컨대 인간의 소비를 목적으로 하는 임의의 적절한 성분일 수 있으며, 이는 다른 프리바이오틱(예컨대 FOS), 완충제, 1 이상의 소화 가능한 당류, 군집성 및 주입성(pourability)을 억제하기 위한 성분, 예컨대 이산화규소 및 미정질 셀룰로오스 또는 당업계에 잘 알려진 유사한 성분을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 나머지 성분은 또한 취급성을 개선하기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
B. 완충제 성분
임의로 칼슘 상대 이온을 갖는 1 이상의 완충제도 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 투여할 수 있다. 치료되는 피험체, 예컨대 인간에 의한 소비에 적절한 완충제는 본 명세서의 조성물에 유용하다. 완충제는 예컨대 살아 있는 세균을 장에 도달하게 할 수 있는 위 산성을 중화시킨다. 완충제는 시트르산염, 인산염 등을 포함한다. 일구체예는 칼슘 상대 이온, 예컨대 Calcium Phosphate Tribasic을 갖는 완충제를 이용한다. 칼슘은 다수의 락토오스 불내증 피험체가 이의 식이에서 빠뜨리는 칼슘을 복원하는 역할을 할 수 있다. 최근의 연구는 담즙으로부터 호산성 락트산 간균을 보호하는 인산칼슘의 능력을 증명하였다. 인산칼슘은 위 산성의 중화를 도울 수 있다.
일구체예에서, 인산칼슘과 같은 완충제는 임의로 세균의 투여와 함께, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)로의 치료 시작 전에 제공한다. 일구체예에서, 인산칼슘과 같은 완충제는 락토오스로의 치료의 일부 또는 전부에 대해 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)로의 치료와 함께 제공한다. 따라서, 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 일부 또는 모든 용량에는 인산칼슘과 같은 완충제의 용량이 동반된다. 일구체예에서, 인산칼슘과 같은 완충제는 초기에 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)과 함께 제공하지만, 그 다음 이의 사용은 중단된다. 예컨대, 초기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 일 또는 10 일 이상의 프리바이오틱 조성물로의 치료는 이 시간 후 중단된 완충제의 사용과 함께, 인산칼슘과 같은 완충제의 용량을 포함할 수 있다. 일구체예에서, 인산칼슘과 같은 완충제는 치료의 제1의 2 일에 제공할 수 있고, 그 다음 완충제의 투여를 중단한다. 일구체예에서, 인산칼슘과 같은 완충제는 프리바이오틱 조성물로의 치료를 종료한 후, 단독으로 또는 다른 물질 또는 치료와 함께 사용한다. 인산칼슘과 같은 완충제는 락토오스로의 치료 종료 후 임의의 적절한 시기에 취할 수 있고, 매일 또는 규칙적인 또는 불규칙한 간격으로 취할 수 있다. 용량은 하기 설명한 바와 같을 수 있다.
인간 소비에 적절한 다수의 완충제가 당업계에 공지되어 있으며, 임의의 적절한 완충제를 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 삼인산칼슘이 예시적인 완충제이며, 이의 상대 이온은 락토오스 불내증 피험체에 종종 부족한 영양소, 즉 칼슘을 공급한다. 일구체예에서, 완충제는 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 8 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 mg의 용량으로 사용할 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1-50 mg, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mg의 완충제의 양을 추가로 포함한다. 일구체예에서, 완충제는 약 25 mg의 용량으로 사용한다. 일구체예에서, 인산칼슘은 약 25 mg의 용량으로 사용한다. 용량은 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성되는 조성물)과 함께 제공할 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물 용량이 증가하면서, 완충제의 용량도 증가한다. 예컨대, 약 20-30 mg, 예컨대 약 25 mg의 완충제, 예컨대 인산칼슘과 함께 제공시, 프리바이오틱 조성물의 초기 용량은 약 0.6 g 내지 1.0 g, 예컨대 0.8 g일 수 있다. 프리바이오틱 조성물의 용량은 약 0.6 g 내지 1.0 g, 예컨대 0.8 g으로 점차 증가시킬 수 있고, 동반되는 완충제, 예컨대 인산칼슘의 용량은 약 20-30 mg, 예컨대 약 25 mg의 완충제, 예컨대 인산칼슘으로 증가시킬 수 있다.
C. GOS 및 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주를 포함하는 조성물
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주를 포함한다. GOS는 조성물의 중량의 1%를 초과하여 포함될 수 있는 반면, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주는 통상적으로 조성물의 약 10%, 5%, 4%, 3% 또는 2%(중량 기준)의 미만으로 포함될 것이다(본 명세서에서 모든 %는 달리 지정하지 않는 한 중량%임). 예컨대, GOS는 약 1-99.75 중량%로, 그리고 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주는 약 0.25-2 중량%로 존재할 수 있거나, 또는 GOS는 약 89-96 중량%로, 그리고 세균은 약 1.2-3.7 중량%로 존재할 수 있다. 일구체예에서, GOS는 약 92 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 92 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 93 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 94 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 95 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 96 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 97 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 98 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 98.5 중량%로 존재하고, 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움 락티스)는 약 1.5 중량%로 존재한다. 1 이상의 프로바이오틱 세균 균주 및 GOS가 프리바이오틱 조성물의 100 중량%를 구성하지 않는 경우, 나머지 성분은 다른 프리바이오틱(예컨대 FOS), 1 이상의 완충제, 이산화규소 및 미정질 셀룰로오스와 같은 군집을 억제하고 주입성을 증가시키기 위한 소화 가능한 당류 성분 또는 당업계에 잘 알려진 바의 유사한 성분을 포함하나 이에 한정되지 않는, 이를 필요로 하는 피험체, 예컨대 인간에 의해 소비하도록 의도된 임의의 적절한 성분일 수 있다. 나머지 성분은 또한 취급성을 개선시키기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
D. GOS 및 완충제를 포함하는 조성물
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 완충제(예컨대 삼염기성 인산칼슘)를 포함한다. 예컨대, GOS는 약 1-100 중량%로, 그리고 완충제는 약 0.50-4 중량%로 존재할 수 있거나, 또는 GOS는 약 1-96 중량%로, 그리고 완충제는 약 1 내지 약 3.75 중량%로 존재할 수 있다. 일구체예에서, GOS는 약 1 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 5 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 10 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 15 중량%로 존재하고, 완충제는 약 15 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 20 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 25 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 30 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 35 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 40 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 50 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 60 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, GOS는 약 70 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 90 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 92 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 93 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 94 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 95 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 96 중량%로 존재하고, 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 97 중량%로 존재하고, 완충제는 약 2 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 98 중량%로 존재하고, 완충제는 약 1 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 99 중량%로 존재하고, 완충제는 약 1 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 100 중량%로 존재하고, 완충제는 약 1 중량%으로 존재한다. 완충제 및 GOS가 조성물의 100 중량%를 구성하지 않는 경우, 나머지 성분은 프로바이오틱(예컨대 유익한 세균) 또는 다른 프리바이오틱(예컨대 FOS) 뿐 아니라, 이산화규소 및 미정질 셀룰로오스와 같은 군집을 억제하고 주입성을 증가시키기 위한 성분 또는 당업계에 잘 알려진 바의 유사한 성분을 포함하나 이에 한정되지 않는 피험체(예컨대 인간)에 의해 소비하도록 의도된 임의의 적절한 성분일 수 있다. 나머지 성분은 또한 취급성을 개선시키기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
E. 소화 가능한 당류, 프로바이오틱 세균 및 GOS를 포함하는 조성물
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 소화 가능한 당류, 프로바이오틱 세균(예컨대 호산성 락트산 간균 또는 비피도박테리움) 및 GOS를 포함한다. 일구체예에서, 락토오스 약 1-20 중량%로, 세균은 약 0.25-2.10 중량%로, 그리고 GOS는 약 1-98.75 중량%로 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 5-20 중량%로, 세균은 약 0.91-1.95 중량%로, 그리고 GOS는 약 1 내지 약 96 중량%로 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 1 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 50 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 60 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 70 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 5 중량%로, 세균은 약 1.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 90 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 5 중량%로, 세균은 약 1.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 92 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 5 중량%로, 세균은 약 1.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 93 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 5 중량%로, 세균은 약 1 중량%로, 그리고 GOS는 약 94 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 4.5 중량%로, 세균은 약 1.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 94 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 4.5 중량%로, 세균은 약 0.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 95 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 3.5 중량%로, 세균은 약 0.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 96 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 2.5 중량%로, 세균은 약 0.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 97 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 1.5 중량%로, 세균은 약 0.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 98 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 0.5 중량%로, 세균은 약 0.5 중량%로, 그리고 GOS는 약 99 중량%로 존재한다. 세균, GOS 및 락토오스가 조성물의 100 중량%를 구성하지 않는 경우, 나머지 성분은 완충제, 소화 가능한 당류(예컨대 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스), 이산화규소 및 미정질 셀룰로오스와 같은 군집을 억제하고 주입성을 증가시키기 위한 당류 성분 또는 당업계에 잘 알려진 바의 유사한 성분을 포함하나 이에 한정되지 않는 피험체, 예컨대 인간에 의해 소비하도록 의도된 임의의 적절한 성분일 수 있다. 나머지 성분은 또한 취급성을 개선시키기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
F. GOS, 프로바이오틱 세균 및 완충제를 포함하는 조성물
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS, 프로바이오틱 세균 균주 및 완충제를 포함한다. 일구체예에서, GOS는 약 1-100 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 0.25-2 중량%로, 그리고 완충제는 약 0.50-4 중량%로 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, GOS는 약 1-95 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 0.91-1.95 중량%로, 그리고 완충제는 약 1.2-3.75 중량%로 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, GOS는 약 1 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 5 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 10 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 15 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 20 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 25 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 30 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 35 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 40 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 50 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 60 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 70 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 90 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 92 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 93 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 94 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 95 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 96 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 2 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 97 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 1.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 99 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 0.5 중량%로, 그리고 완충제는 약 0.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, GOS는 약 100 중량%로, 프로바이오틱 세균 균주는 약 0.5 중량%의 미만으로, 그리고 완충제는 약 0.5 중량%의 미만으로 존재한다. 프로바이오틱 세균 균주, 완충제 및 GOS가 조성물의 100 중량%를 구성하지 않는 경우, 나머지 성분은 다른 프리바이오틱(예컨대 FOS), 소화 가능한 당류(예컨대 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스), 이산화규소 및 미정질 셀룰로오스와 같은 군집을 억제하고 주입성을 증가시키기 위한 성분 또는 당업계에 잘 알려진 바의 유사한 성분을 포함하나 이에 한정되지 않는 피험체(예컨대 인간)에 의해 소비하도록 의도된 임의의 적절한 성분일 수 있다. 나머지 성분은 또한 취급성을 개선시키기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
G. 소화 가능한 당류, GOS 및 완충제를 포함하는 조성물
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 소화 가능한 당류, GOS 및 완충제를 포함한다. 예컨대, 락토오스는 약 1-20 중량%로, GOS는 약 1-100 중량%로, 그리고 완충제는 약 0.50-4 중량%로 존재할 수 있거나, 또는 락토오스는 약 5-20 중량%로, GOS는 약 1-96 중량%로, 그리고 완충제는 약 1.2-3.75 중량%로 존재할 수 있다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 1 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 5 중량%로, GOS는 약 1 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 10 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 15 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 20 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 25 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 30 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 35 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 40 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 50 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 60 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, GOS는 약 70 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 5 중량%로, GOS는 약 90 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 5 중량%로, GOS는 약 92 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 4 중량%로, GOS는 약 93 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 3 중량%로, GOS는 약 94 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 2 중량%로, GOS는 약 95 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 1 중량%로, GOS는 약 96 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. GOS, 완충제 및 락토오스가 조성물의 100 중량%를 구성하지 않는 경우, 나머지 성분은 세균, 이산화규소 및 미정질 셀룰로오스와 같은 군집을 억제하고 주입성을 증가시키기 위한 성분 또는 당업계에 잘 알려진 바의 유사한 성분을 포함하나 이에 한정되지 않는 피험체, 예컨대 인간에 의해 소비하도록 의도된 임의의 적절한 성분일 수 있다. 나머지 성분은 또한 취급성을 개선시키기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
H. 소화 가능한 당류, 세균, GOS 및 완충제를 포함하는 조성물
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 소화 가능한 당류, 세균, GOS 및 완충제를 포함한다. 예컨대, 락토오스는 약 1-20 중량%로, 세균은 약 0.25-2.10 중량%로, GOS는 약 1 -100 중량%로, 그리고 완충제는 약 0.50-4 중량%로 존재할 수 있거나, 또는 락토오스는 약 5-20 중량%로, 세균은 약 0.91-1.95 중량%로, GOS는 약 70 -95 중량%로, 그리고 완충제는 약 1.2-3.75 중량%로 존재할 수 있다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 1 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 10 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 15 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 20 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 25 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 30 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 35 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 40 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 50 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 60 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 20 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 70 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 5 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 90 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 3 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 92 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 2 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 93 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 1 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 94 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 일구체예에서, 락토오스는 약 0.5 중량%로, 세균은 약 1.47 중량%로, GOS는 약 95 중량%로, 그리고 완충제는 약 3 중량%로 존재한다. 세균, GOS, 완충제 및 락토오스가 조성물의 100 중량%를 구성하지 않는 경우, 나머지 성분은 이산화규소 및 미정질 셀룰로오스와 같은 군집을 억제하고 주입성을 증가시키기 위한 성분 또는 당업계에 잘 알려진 바의 유사한 성분을 포함하나 이에 한정되지 않는 피험체, 예컨대 인간에 의해 소비하도록 의도된 임의의 적절한 성분일 수 있다. 나머지 성분은 또한 취급성을 개선시키기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
I. 추가의 성분
추가의 성분은 취급성을 개선시키기 위한 성분, 보존제, 항산화제, 감미제 등을 포함한다. 예컨대, 일구체예에서, 분말화된 형태의 프리바이오틱 조성물은 액체(예컨대 물) 중에 혼합시 분말이 포도, 딸기, 라임, 레몬, 초콜릿 등과 같은 다양한 향기를 갖는 액체의 맛이 날 수 있도록 감미제를 포함할 수 있다. 일구체예에서, 조성물은 미정질 셀룰로오스 또는 이산화규소를 포함한다. 보존제는 예컨대 벤조산, 알콜, 예컨대 에틸 알콜 및 히드록시벤조에이트를 포함할 수 있다. 항산화제는 예컨대 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 토코페롤(예컨대 비타민 E) 및 아스코르브산(비타민 C)을 포함한다.
V. 제형
A. 일반론
본 명세서에 기재된 조성물은 액체 또는 분말을 비롯한 임의의 적절한 형태를 포함한다. 분말화 조성물은 순수한 분말로서 존재할 수 있거나, 또는 캡슐, 정제 등의 형태로 존재할 수 있다. 분말은 벌크로(예컨대 피험체가 증가 용량의 프리바이오틱으로의 치료의 전제 과정 동안 또는 치료 과정의 일부 동안 따르기에 충분한 프리바이오틱 또는 다른 물질을 담은 용기 내에), 또는 개별 다발(예컨대 단일 용량의 프리바이오틱 + 다른 성분을 담은 다발, 또는 특정 일수의 프리바이오틱 치료 요법에 필요한 다른 성분 및 프리바이오틱의 용량을 담은 다발)로서 포장될 수 있다. 벌크로 포장되는 경우, 분말은 다발, 사세(sachet), 통, 앰플, 램킨(ramekin) 또는 병과 같은 임의의 적절한 용기 내에 있을 수 있다. 용기는 또한 1 이상의 주걱, 또는 프리바이오틱의 1 이상의 용량 및 임의로 분말에 포함되는 다른 성분을 계량하고 서빙하는 데에 적절한 크기(들)의 유사한 서빙 장치를 포함할 수 있다. 액체 조성물은 적절한 액체, 예컨대 물 또는 완충제에 프리바이오틱 및 임의로 다른 성분을 함유한다. 액체 조성물은 벌크로(예컨대 이를 필요로 하는 피험체가 증가 용량의 프리바이오틱으로의 치료의 전제 과정 동안 또는 치료 과정의 일부 동안 따르기에 충분한 프리바이오틱 또는 다른 물질을 담은 용기 내에), 또는 개별 용기, 예컨대 캔, 병, 연질 팩 등(예컨대 적절한 액체 중 단일 용량의 프리바이오틱 + 다른 성분을 담은 용기, 또는 특정 일수의 프리바이오틱 치료 요법에 필요한 다른 성분 및 프리바이오틱의 용량을 담은 다발)으로서 제공될 수 있다. 용기는 또한 1 이상의 계량 컵, 또는 프리바이오틱의 1 이상의 용량 및 임의로 액체에 포함되는 다른 성분을 계량하고 서빙하는 데에 적절한 크기(들)의 유사한 서빙 장치를 포함할 수 있다.
B. 경구 제형 및 성분
일측면에서, 이를 필요로 하는 피험체에게 경구 전달하기 위해 제제화된 방법 및 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일구체예에서, 조성물은 이를 필요로 하기 위한 피험체에게 프리바이오틱을 포함하는 조성물을 전달하기 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 조성물은 이를 필요로 하는 피험체에게 프리바이오틱 및 프로바이오틱을 포함하는 조성물을 전달하기 위해 제제화된다.
1. 형태
일구체예에서, 조성물은 고체, 반고체, 미세 에멀션, 겔 또는 액체 형태로 투여된다. 이러한 제형의 예는 미국 특허 3048526, 3108046, 4786505, 4919939 및 4950484에 개시된 정제 형태; 미국 특허 4904479, 6482435, 6572871 및 5013726에 개시된 겔 형태; 미국 특허 4800083, 4532126, 4935243 및 6258380에 개시된 캡슐 형태; 미국 특허 4625494, 4478822 및 5610184에 개시된 액체 형태를 포함하며; 이들 각각은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
경구로 사용할 수 있는 조성물의 형태는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬핏 캡슐(push-fit capsule) 뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서 결합제(예컨대 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 불활성 희석제, 보존제, 항산화제, 붕해제(예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 결합 포비돈, 가교 결합 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 또는 윤활제, 계면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코링(scoring)할 수 있으며, 그 안의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화할 수 있다. 정제에는 위 이외의 장(예컨대 결장, 하부 장)의 일부에서 방출을 제공하도록 장용 코팅이 임의로 제공될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적절한 제형으로 존재할 수 있다. 푸쉬핏 캡슐은 락토오스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 같은 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물(프리바이오틱 또는 프로바이오틱)은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 당의정 코어에 적절한 코팅이 제공된다. 이를 목적으로, 임의로 아라비카 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이산화티탄, 락커액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당 용액을 사용할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인 또는 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 수용성 캐리어, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 매질, 예컨대 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
경구 액체 제제는 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁제, 예컨대 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 아카시아; (식용 오일을 포함할 수 있는) 비수성 비히클, 예컨대 아몬드유, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요할 경우 통상적인 감미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
일구체예에서, 제공된 프리바이오틱 조성물은 연질 겔 제제를 포함한다. 연질 겔은 액체 충전물을 둘러싸는 젤라틴을 주성분으로 하는 쉘을 함유할 수 있다. 쉘은 젤라틴, 가소제(예컨대 글리세린 및/또는 소르비톨), 개질제, 물, 컬러, 항산화제 또는 향료로 제조할 수 있다. 쉘은 전분 또는 카라기난으로 제조할 수 있다. 외층은 장용 코팅할 수 있다. 일구체예에서, 연질 겔 제제는 물, 또는 유용성 충전제 용액, 또는 조성물, 예컨대 젤라틴의 층으로 덮인 프리바이오틱 조성물의 현탁액을 포함할 수 있다.
장용 코팅은 프리바이오틱 조성물이 소화기 계통에서 흡수되는 위치를 제어할 수 있다. 예컨대, 프리바이오틱 조성물이 위에서 용해되지 않지만 오히려 이것이 용해되는 소장까지 이동하도록, 장용 코팅을 설계할 수 있다. 장용 코팅은 (예컨대 위 내) 낮은 pH에서 안정할 수 있으며, (예컨대 소장 내) 더 높은 pH에서 용해될 수 있다. 장용 코팅에 사용할 수 있는 재료는 예컨대 알긴산, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 플라스틱, 왁스, 쉘락 및 지방산(예컨대 스테아르산, 팔미트산)을 포함한다. 장용 코팅은 예컨대 미국 특허 5,225,202, 5,733,575, 6139875, 6420473, 6455052 및 6569457에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다. 장용 코팅은 수성 장용 코팅일 수 있다. 장용 코팅에 사용할 수 있는 중합체의 예는 예컨대 쉘락(상표명 EmCoat 120 N, Marcoat 125); 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(상표명 aquacoat CPD®, Sepifilm™ LP, Klucel®, Aquacoat® ECD 및 Metolose®); 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(상표명 Sureteric®); 및 메타크릴산(상표명 Eudragit®)을 포함한다.
일구체예에서, 장용 코팅된 프리바이오틱 조성물을 피험체에게 투여한다. 다른 구체예에서, 장용 코팅된 프로바이오틱 조성물을 피험체에게 투여한다. 다른 구체예에서, 장용 코팅된 프로바이오틱 및 프리바이오틱 조성물을 피험체에게 투여한다. 일구체예에서, 프로바이오틱 세균을 장용 코팅을 사용하여 피험체에게 투여한다. 위는 프로바이오틱을 사살할 수 있는 산성 환경을 갖는다. 장용 코팅은 위 및 소장을 통과하면서 프로바이오틱을 보호할 수 있다.
(1) 위액이 활성 물질과 반응하거나 이를 파괴하는 것을 방지하고, (2) 활성 물질이 장에 도달하기 전 희석되는 것을 방지하고, (3) 제제가 위를 통과한 후에도 활성 물질이 방출되지 않도록 보장하고, (4) 위 내 낮은 pH 값으로 인해 제제에 함유된 살아 있는 세균이 사살되는 것을 방지하기 위해, 장용 코팅을 사용할 수 있다.
장용 코팅은 또한 경구 제제에 함유된 물질에 의해 생기는 위의 점성막에 대한 손상 또는 자극을 회피하고 위에서 불쾌한 냄새 또는 맛을 갖는 물질의 형성 또는 방출을 길항 또는 방지하기 위해 사용할 수 있다. 마지막으로, 이러한 코팅은 경구 제제의 섭취시 구역 또는 구토를 방지하기 위해 사용할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 장용 코팅을 갖는 정제, 캡슐 또는 캐플릿으로서 제공된다. 일구체예에서, 장용 코팅은 위에서 함께 정제, 캡슐 또는 캐플릿을 함께 유지하도록 설계된다. 장용 코팅은 위의 산성 조건에서 함께 유지하고 비산성 조건에서 분해되고 이에 따라 장에서 약물을 방출하도록 설계된다.
연질 겔 전달 시스템은 또한 젤라틴 층 내 조성물, 예컨대 프리바이오틱 조성물을 외부 코팅으로 포획하여 장용 코팅과 같은 소정의 지연/제어 방출 효과를 제공하기 위해 인지질 또는 중합체 또는 천연 검을 혼입할 수 있다.
연질 겔 충전물의 제제는 pH가 2.5-7.5일 수 있다.
연질 겔 제제는 자동 방식으로 타이트하게 밀봉할 수 있다. 연질 겔 제제는 용이하게 삼켜질 수 있고, 컬러 및 몇 가지 형상을 이용하여 제품 확인을 가능하게 하고, 제형 사이의 균일성, 정밀도 및 정확도가 불순물 첨가에 대해 안전하게 하고, 양호한 이용 가능성 및 빠른 흡수를 제공하고, 오염, 광 및 산화에 대한 보호를 제공한다. 또한, 연질 겔 제제는 내용물의 캡슐화로 인한 불쾌한 향미를 회피시킬 수 있다.
연질 겔 제제를 포함하는 조성물은 예컨대 원형, 직사각형, 타원형, 관형, 액적형 또는 좌제를 비롯한 다수의 상이한 크기로 존재할 수 있다.
일구체예에서, 조성물은 유효량의 프리바이오틱 및 본 명세서에 기재된 바의 1 이상의 방출 제어 부형제를 포함하는 제형에 제공된다. 적절한 개질된 방출 투여 비히클은 친수성 또는 소수성 매트릭스 장치, 수용성 분리층 코팅, 장용 코팅, 삼투 장치, 다미립자 장치 및 이의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일구체예에서, 제형은 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 롤리팝(lollipop)이다. 다른 구체예에서, 제형은 액체, 경구 현탁액, 경구 용액 또는 경구 시럽이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 겔 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐이다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱을 포함하는 조성물은 비등성(effervescent) 제형에 제공된다. 조성물은 또한 비방출 제어 부형제를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱을 포함하는 조성물은 프리바이오틱의 방출을 촉진할 수 있는 1 이상의 성분을 갖는 제형에 제공된다. 추가의 구체예에서, 제형은 0.1 내지 24 시간 이하의 시간에 분리되는 2 이상의 연속적인 펄스의 형태로 화합물의 불연속 방출을 제공할 수 있다. 조성물은 1 이상의 방출 제어 및 비방출 제어 부형제, 예컨대 붕괴성 반투과성 막에 그리고 팽윤성 물질로서 적절한 부형제를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱을 포함하는 조성물은 장용 코팅된 제형에 제공된다. 조성물은 또한 비방출 제어 부형제를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱을 포함하는 조성물은 부분적으로 알칼리로 중화되고 양 이온 교환능 및 위액 내성 외층을 갖는 위액 내성 중합체 층상 재료를 포함하는 중간 활성 층에 밀봉된 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 캐리어를 포함하는, 이를 필요로 하는 피험체에게 경구 투여하기 위한 제형에 제공된다.
일구체예에서, 프리바이오틱을 포함하는 조성물은 경구 투여를 위해 장용 코팅된 과립의 형태로 제공된다. 조성물은 셀룰로오스, 인산수소이나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 락토오스, 만니톨 및 라우릴황산나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱을 포함하는 조성물은 경구 투여를 위해 장용 코팅된 펠렛의 형태로 제공된다. 조성물은 글리세릴 모노스테아레이트 40-50, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 스테아르산마그네슘, 메타크릴산 공중합체 C형, 폴리소르베이트 80, 당 구체(sugar sphere), 탈크 및 시트르산트리에틸을 추가로 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱을 포함하는 조성물은 경구 투여를 위해 장용 코팅된 과립의 형태로 제공된다. 조성물은 카나우바 왁스, 크로스포비돈, 디아세틸화 모노글리세리드, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스 프탈레이트, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 수산화나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 이산화티탄 및 황색 산화제2철을 추가로 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱을 포함하는 조성물은 스테아르산칼슘, 크로스포비돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 산화철, 만니톨, 메타크릴산 공중합체, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 탄산나트륨, 라우릴황산나트륨, 이산화티탄 및 시트르산트리에틸을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물은 단위 제형 또는 다중 제형으로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바의 단위 제형은 이를 필요로 하는 인간 또는 비인간 동물 피험체에게 투여하기에 적절하며 개별 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위 용량은 다른 약학적 캐리어 또는 부형제와 함께 소정 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 단위 제형의 예는 앰풀, 주사기 및 개별 포장된 정제 및 캡슐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 단위 제형은 분할 또는 다중 투여할 수 있다. 다중 제형은 분리된 단위 제형으로 투여될 수 있는 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 제형이다. 다중 제형의 예는 정제 또는 캡슐의 바이알, 병, 또는 핀트 또는 갤론의 병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 구체예에서, 다중 제형은 상이한 약학적 활성제를 포함한다. 예컨대 프리바이오틱을 포함하는 조성물을 포함하는 제1 용량 부재(dosage element) 및 개질된 방출 형태로 존재할 수 있는, 락토오스 또는 프로바이오틱을 포함하는 제2 용량 부재를 포함하는 다수 제형을 제공할 수 있다.
이 예에서, 한 쌍의 용량 부재가 단일 단위 용량을 구성할 수 있다. 일구체예에서, 개질된 방출 형태로 존재할 수 있고, 각각의 단위가 프리바이오틱을 포함하는 조성물을 포함하는 제1 용량 부재 및 프로바이오틱, 락토오스 또는 양쪽을 포함하는 제2 용량 부재를 포함하는, 다수의 단위 용량을 포함하는 키트가 제공된다. 다른 구체예에서, 키트는 한 세트의 지시서를 추가로 포함한다.
일구체예에서, 조성물은 경구 투여를 위한 다양한 제형으로 제제화할 수 있다. 조성물은 즉시, 지연, 연장, 지속, 지효, 박동, 제어, 연장, 가속, 고속, 표적, 프로그램화 방출을 비롯한 개질된 방출 제형으로서, 그리고 위 체류 제형으로서 제제화할 수 있다. 이들 제형은 공지된 방법 및 기술에 따라 제조할 수 있다[본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, N.Y., 2002; Vol. 126) 참조]
일구체예에서, 조성물은 1 이상의 제형으로 존재한다. 예컨대, 조성물은 고체 또는 액체 형태로 투여할 수 있다. 고체 제형의 예는 분말 또는 과립으로서의 캡슐 또는 정제 내 분리된 단위를 포함하지만 이에 한정되지 않거나, 또는 압축 성형에 의해 통상적으로 형성된 정제로 존재한다. 이러한 압축 정제는 적절한 기계에서 3 이상의 제제 및 약학적으로 허용되는 캐리어를 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제를 임의로 그 위에 새겨진 표식을 갖도록 스코링하거나 코팅할 수 있고, 이렇게 프리바이오틱을 포함하는 조성물의 즉시, 실질적으로 즉시, 느린, 제어된 또는 연장된 방출을 일으키도록 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 제형은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)]에 기재된 것과 같은 당업계에 공지된 허용되는 캐리어 또는 염을 포함할 수 있다.
일구체예에서, 유효량의, 프리바이오틱을 포함하는 조성물을 약학적 부형제와 혼합하여 본 명세서에 기재된 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비 형성 조성물을 형성시킨다. 이들 조성물을 "균질하다"고 지칭할 경우, 이는 제제가 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물을 정제, 캐플릿 또는 캡슐과 같은 단위 제형으로 다시 나눌 수 있음을 의미한다. 이 고체 예비 형성 조성물을 그 다음 예컨대, 약 1 g 내지 약 20 mg의 프리바이오틱 조성물을 포함하는 상기 기재한 유형의 단위 제형으로 다시 나눌 수 있다. 프리바이오틱 조성물은 캐플릿, 캡슐 또는 정제의 경우 예컨대 물과 함께 전체를 삼킬 수 있도록 제제화할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 액체 형태일 수 있다. 액체 제제는 예컨대 용액중수(water-in-solution) 및/또는 현탁액 형태의 제제; 및 감미제를 포함하거나 포함하지 않는, 폴리에톡실화 피마자유, 알콜 및/또는 폴리옥시에틸화 소르비탄 모노올레에이트를 포함하는 비히클을 포함할 수 있다. 각각의 제형은 유효량의 활성제를 포함하며, 임의로 약학적 불활성제, 예컨대 통상적인 부형제, 비히클, 충전제, 결합제, 붕해제, pH 조정 물질, 완충제, 용매, 가용화제, 감미제, 착색제 및 경구 투여를 위해 약학적 제형에 포함될 수 있는 다른 불활성제를 포함할 수 있다. 이러한 비히클 및 첨가제의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition (1985)]에서 찾을 수 있다.
2. 제조
본 명세서에 기재된 제형은 당업자에게 잘 알려진 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 정제의 제조를 위해, 유효량의 프리바이오틱을 예컨대 고전단 과립화, 저전단 과립화, 유체상 과립화를 이용하여 또는 직접 압축을 위한 블렌딩에 의해 1 이상의 부형제에 균일하게 분산시킬 수 있다. 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 분산제, 윤활제, 활택제(glidant), 안정화제, 계면 활성제 및 착색제를 포함한다. "충전제"로도 지칭되는 희석제를 사용하여 압축을 위한 실제적인 크기를 제공하도록 정제의 벌크를 증가시킬 수 있다. 희석제의 비제한적인 예는 락토오스, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 건조 전분, 가수분해 전분, 분말화 당, 탈크, 염화나트륨, 이산화규소, 이산화티탄, 이수화인산이칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 알루미나 및 카올린을 포함한다. 결합제는 정제 제제에 점착 품질을 제공할 수 있고, 압착 후 제제가 손상되지 않도록 돕는 데에 사용할 수 있다. 적절한 결합제의 비제한적인 예는 전분(옥수수 전분 및 예비 젤라틴화 전분 포함), 젤라틴, 당(예컨대 글루코오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 락토오스 및 소르비톨), 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 알긴산나트륨 및 합성 중합체, 예컨대 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 윤활제는 또한 정제 제조를 촉진할 수 있으며; 이의 비제한적인 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 붕해제는 투여 후 정제 붕해를 촉진할 수 있으며, 이의 비제한적인 예는 전분, 알긴산, 가교 중합체, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 칼륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 클레이, 셀룰로오스, 전분, 검 등을 포함한다. 적절한 활택제의 비제한적인 예는 이산화규소, 탈크 등을 포함한다. 안정화제는 산화 반응을 비롯한 약물 분해 반응을 억제 또는 지연시킬 수 있다. 계면 활성제는 또한 포함할 수 있으며, 음이온성, 양이온성, 양성 또는 비이온성일 수 있다. 필요할 경우, 정제는 또한 pH 완충제, 보존제, 예컨대 항산화제, 습윤제 또는 유화제, 가용화제, 코팅제, 향미료 등과 같은 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다.
일구체예에서, 연질 겔 제제는 외부 쉘을 위한 젤라틴 덩어리로 제조하며, 캡슐 충전을 위한 1 이상의 물질, 예컨대 프리바이오틱 및/또는 프로바이오틱을 포함하는 조성물을 제조할 수 있다. 젤라틴 덩어리를 제조하기 위해, 젤라틴 분말을 물 및 글리세린과 혼합하고, 가열한 후, 진공 하에서 교반한다. 터빈 믹서를 이용하여 첨가제, 예컨대 향료 또는 착색제를 용융 젤라틴에 첨가하고 이동 용기에 옮길 수 있다. 젤라틴 덩어리는 상온에서 증기 재킷화 보관 용기에 유지시킬 수 있다.
용융 겔이 기계에 펌핑될 때 캡슐화 공정을 시작할 수 있으며, 겔의 2개의 얇은 리본이 기계의 양측에 형성된다. 이들 리본을 그 다음 일련의 롤러에 그리고 캡슐의 크기 및 형상을 결정하는 한 세트의 다이에 통과시킬 수 있다. 2개의 젤라틴 리본을 열 및 압력의 인가를 통해 함께 밀봉하기 전 이들 사이에 충전물을 투여하고 이를 주입할 수 있는 양변위 펌프에 충전제 조성물, 예컨대 프리바이오틱 및/또는 프로바이오틱 충전제 조성물을 공급할 수 있다. 과잉의 물을 제거하기 위해, 캡슐을 컨베이어를 통해 물의 일부가 제거될 수 있는 텀블 건조기에 통과시킬 수 있다. 그 다음, 캡슐을 예컨대 적층되어 건조실로 옮겨질 수 있는 트레이에 놓을 수 있다. 건조실에서, 건조 공기를 캡슐 위에 강제하여 임의의 과잉의 수분을 제거할 수 있다.
3. 방출 제제
유효량의 프리바이오틱 조성물의 즉시 방출 제제는 (예컨대 투여 1 분 내지 1 시간 후) 약학적 활성제의 빠른 방출을 가능하게 하는 부형제의 1 이상의 조합을 포함할 수 있다. 일구체예에서, 부형제는 미정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 콜로이드 실리카, 나트륨 로렐(Laurel) 설페이트, 스테아르산마그네슘, Prosolve SMCC(HD90), 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 NF, Avicel PH200 및 이러한 부형제의 조합일 수 있다.
"제어 방출" 제제[지속 방출(SR), 연장 방출(ER, XR 또는 XL), 시간 방출 또는 지효 방출, 제어 방출(CR) 또는 연속 방출로도 지칭됨]는 제형을 피험체에게 투여한 후 시간의 특정 소정 시점에서의 제형으로부터의 프리바이오틱 조성물의 방출을 지칭한다. 제어 방출 제제는 미정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 콜로이드 실리카, 나트륨 로렐 설페이트, 스테아르산마그네슘, Prosolve SMCC(HD90), 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 NF 또는 Avicel PH200을 포함하나 이에 한정되지 않는 1 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 제어 방출은 지속적이지만 완전한 방출을 포함한다. 장용 코팅의 사용을 통한 것과 같은 장에서의 방출 또는 소정 또는 지정된 시간에서의 대장 내 갑작스러운 총 방출은 모두 제어 방출로 고려된다. 제어 방출을 소화관 내 소정 위치에서 또는 소정 시간에 일어날 수 있다. 이는 표준 정제를 삼키는 것과 같은 수동적이고 비제어된 공정을 포함시키지 않으려 한다. 예는 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,556; 5,871,776; 5,902,632; 및 5,837,284에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일구체예에서, 제어 방출 제형은 이의 방출을 시작하고 연장된 기간에 걸쳐 방출을 계속한다. 방출은 거의 즉시 시작할 수 있거나, 또는 지속될 수 있다. 방출은 일정할 수 있거나, 시간 경과에 따라 증가 또는 감소할 수 있거나, 펄싱(pulsing)될 수 있거나, 연속적 또는 간헐적일 수 있거나 등이다. 그러나, 일반적으로, 제어 방출 제형으로부터의 1 이상의 약학적 활성제의 방출은 표준 수동 방출 정제로서 취해지는 약물의 방출 시간의 양을 초과할 것이다. 따라서, 예컨대 비코팅된 아스피린 정제의 1 이상의 약학적 활성제 모두는 예컨대 4 시간 이내에 방출되어야 하는 반면, 제어 방출 제형은 6 시간, 12 시간 또는 더 긴 기간에 걸쳐 더 적은 양의 아스피린을 방출할 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 따른 제어 방출은, 방출이 일반적으로 12 시간 이상과 같은 6 시간 이상의 기간 동안 일어남을 의미한다.
다른 구체예에서, 제어 방출 투여는 제제가 연장된 기간에 걸쳐 소정 프로필에 따라 방출되는, 조성물 또는 제형으로부터의 제제의 방출을 지칭한다. 일구체예에서, 제어 방출로 위에 진입한 후 20-720 분 이내에 제제의 용해가 일어난다. 다른 구체예에서, 제어 방출은 삼킨 후 20-720 분 이내에 제제의 용해가 있을 때 일어난다. 다른 구체예에서, 제어 방출은 장에 진입한 후 20-720 분 이내에 제제의 용해가 있을 때 일어난다. 다른 구체예에서, 제어 방출로 투여 적어도 1 시간 후 실질적으로 완전한 용해가 일어난다. 다른 구체예에서, 제어 방출로 경구 투여 적어도 1 시간 후 실질적으로 완전한 용해가 일어난다. 예컨대, 제어 방출 조성물로 소정 프로필에 따라 연장된 기간에 걸쳐 제제의 전달을 필요로 하는 피험체에게 제제의 전달이 가능해진다. 이러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 치료 효과적인 수준의 제제를 제공하여, 통상적인 고속 방출 제형에 비해 더 긴 기간의 약리적 또는 진단적 반응을 제공할 수 있다. 이러한 더 긴 반응 기간은 즉시 방출 투여로는 달성되지 않는 다수의 고유한 이점을 제공한다. 본 명세서에서 논의된 용해 프로필과 관련하여 사용될 경우, 용어 "제어 방출"은 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 따라 제조된 제형의 총량 모두 또는 그 미만이 1 시간을 초과하는 기간에 걸쳐 활성제를 전달하는 것을 지칭한다.
일측면에서, 제어 방출은 방출이 소정 기간 후 일어나는 소정 프로필에 따라 제제가 방출되는 조성물 또는 제형으로부터의 제제의 지연 방출을 지칭한다.
제어 방출 경구 제형에 존재할 때, 본 명세서에 기재된 조성물은 즉시 방출 형태보다 실질적으로 더 낮은 1 일 용량으로 투여할 수 있다.
일구체예에서, 제어 방출 층은 경구 투여 약 5 내지 약 10 분 내에 이를 필요로 하는 피험체의 위에서 이에 포함된 1 이상의 활성제(예컨대 프리바이오틱 또는 프로바이오틱)의 약 30 내지 약 40%를 방출할 수 있다. 다른 구체예에서, 제어 방출 층은 경구 투여 후 약 40 분 내에 1 이상의 활성제(예컨대 프리바이오틱 또는 프로바이오틱)의 약 90%를 방출할 수 있다.
일부 구체예에서, 제어 방출 층은 규화 미정질 셀룰로오스(예컨대 HD90), 크로스카멜로오스 나트륨(AC-Di-Sol), 히드록실 메틸 프로필 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산을 포함하나 이에 한정되지 않는 1 이상의 부형제를 포함한다. 일구체예에서, 제어 방출 제제는 약 100 mg 내지 3 g 나간다.
본 명세서에 제공되는 화합물의 투여에 적절한 약학적 캐리어 또는 비히클은 특정 모드의 투여에 적절한 것으로 당업자에게 공지된 모든 이러한 캐리어를 포함한다. 또한, 조성물은 소정 작용을 보완하거나 또는 다른 작용을 갖는 성분 또는 소정 작용을 손상시키지 않는 1 이상의 성분을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 유효량의 프리바이오틱은 즉시 방출 형태로 제제화한다. 이 구체예에서, 즉시 방출 형태는 혈액 내 이의 최대 농도에 도달하는 시간을 줄이기에 효과적인 양으로 포함될 수 있다. 예로서, 특정 즉시 방출 약학적 제제가 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는, 발명의 명칭 ""Powder Compaction and Enrobing"의 미국 특허 공개 US 2005/0147710A1에 교시된다.
본 명세서에 기재된 제형은 고압 균질화, 습식 또는 건식 볼 밀링, 또는 소입자 침전화(나노 분무)를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 방법에 의해 제조된 약학적 입자의 형태를 취할 수도 있다. 적절한 분말 제제를 제조하는 다른 방법은 활성 성분 및 부형제의 용액의 제조 후, 침전, 여과 및 분쇄, 또는 동결 건조에 의한 용매의 제거, 그 다음 소정 입자 크기로의 분말의 분쇄이다.
추가의 측면에서, 제형은 비등성 제형일 수 있다. 비등성은 물 및 타액을 비롯한 액체와 혼합시 가스를 방출하는 제형을 의미한다. 일부 비등성 제제(또는 비등성 커플)은 입 안에서 물 또는 타액에 비등성 붕해제의 노출시 일어나는 화학적 반응에 의해 가스를 방출한다. 이 반응은 가용성 산 공급원과 알칼리 일탄산염 또는 탄산염 공급원의 반응의 결과일 수 있다. 이들 2 가지 일반적인 화합물의 반응은 물 또는 타액과 접촉시 이산화탄소 가스를 생성시킨다. 비등성 커플(또는 각각 개별 산 및 염기)을 미성숙 반응을 보호하기 위해 용매 보호 또는 장용 코팅으로 코팅할 수 있다. 이러한 커플은 또한 미리 동결 건조시킨 입자(예컨대 프리바이오틱)와 혼합할 수 있다. 산 공급원은 인간 소비에 안전한 임의의 것일 수 있으며, 일반적으로 식품 산, 산 및 하이드라이트(hydrite) 제산제, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 아말산, 푸마르산, 아디프산 및 숙신산을 포함할 수 있다. 탄산염 공급원은 건조 고체 탄산염 및 중탄산염, 예컨대 바람직하게는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼륨, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 산소 또는 다른 가스를 방출하고 인간 소비에 안전한 반응물도 포함된다. 일구체예에서, 시트르산 및 중탄산나트륨을 사용한다.
다른 측면에서, 제형은 롤리팝 또는 로젠지와 같은 캔디 형태(예컨대 매트릭스)로 존재할 수 있다. 일구체예에서, 유효량의 프리바이오틱을 캔디 매트릭스에 분산시킨다. 일구체예에서, 캔디 매트릭스는 1 이상의 당(예컨대 덱스트로오스 또는 수크로오스)를 포함한다. 다른 구체예에서, 캔디 매트릭스는 당이 없는 매트릭스이다. 특정 캔디 매트릭스의 선택은 매우 다양할 수 있다. 수크로오스와 같은 통상적인 감미제를 사용할 수 있거나, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 당뇨병 환자에게 사용하기에 적절한 당 알콜을 사용할 수 있다. 아스파르탄과 같은 다른 감미제를 또한 본 명세서에 기재된 조성물에 따른 조성물에 용이하게 혼입할 수 있다. 캔디 베이스는 매우 연질이어서 고속 용해될 수 있거나, 또는 경질이이서 더 느리게 용해될 수 있다. 다양한 형태는 상이한 상황에서 이점이 있다.
캔디 덩어리가 용해되어 삼켜지면서 유효량의 프리바이오틱이 피험체의 입에 방출되도록, 유효량의 프리바이오틱을 포함하는 캔디 덩어리 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구 투여할 수 있다. 이를 필요로 하는 피험체는 인간 성인 또는 어린이를 포함한다.
일구체예에서, 상이한 양 또는 용해 속도의 프리바이오틱을 포함할 수 있는 1 이상의 층을 포함하는 캔디 덩어리를 제조한다. 일구체예에서, 다층 캔디 덩어리(예컨대 롤리팝)는 1 이상의 내층과는 상이한 프리바이오틱의 농도의 외층을 포함한다. 이러한 약물 전달 시스템은 다양한 용도가 있다.
매트릭스 및 매트릭스 내 약물의 농도의 성택은 약물 섭취 속도와 관련된 중요한 인자일 수 있다. 빠르게 용해되는 매트릭스는 느리게 용해되는 매트릭스보다 더욱 빠른 흡수를 위해 피험체의 입에 약물을 전달할 수 있다. 유사하게, 고농도로 프리바이오틱을 함유하는 캔디 매트릭스는 농도가 낮은 캔디보다 소정 기간에 더 많은 프리바이오틱을 방출할 수 있다. 일구체예에서, 미국 특허 4671953 또는 미국 출원 공개 2004/0213828(이들은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용함)에 개시된 것과 같은 캔디 매트릭스를 프리바이오틱의 전달에 사용한다.
본 명세서에 기재된 제형은 고압 균질화, 습식 또는 건식 볼 밀링 또는 소입자 침전화[엔지맷(nGimat)의 나노 분무]를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 방법에 의해 제조된 약학적 입자의 형태를 취할 수도 있다. 적절한 분말 제제의 제조에 유용한 다른 방법은 활성 성분 및 부형제의 용액의 제조 후, 침전, 여과 및 분쇄, 또는 동결 건조에 의한 용매의 제거, 그 다음 소정 입자 크기로의 분말의 분쇄이다. 일구체예에서, 약학적 입자는 최종 입자가 3-1000 μM, 예컨대 기껏해야 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 μM이다. 다른 구체예에서, 약학적 입자는 최종 크기가 10-500 μM이다. 다른 구체예에서, 약학적 입자는 최종 크기가 50-600 μM이다. 다른 구체예에서, 약학적 입자는 최종 크기가 100-800 μM이다.
일구체예에서, 약 0.7 g의 GOS, 약 0.2 g의 락토오스, 약 0.01 g의 글루코오스, 약 0.01 g의 갈락토오스, 약 0.1-0.2 g의 결합제, 약 0.1-0.2 g의 분산제, 약 0.1-0.2 g의 안정화제를 포함하는 프리바이오틱 조성물을 포함하는 경구 제형(예컨대 분말, 정제 또는 캡슐)이 제공되며, 여기서 GOS는 약 1-25%의 이당류, 약 1-25%의 삼당류, 약 1-25%의 사당류, 및 약 1-25%의 오당류로 구성된다. 경구 제형은 분말, 캡슐 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다. 적절량의 결합제, 분산제 및 안정화제는 경구 정제 또는 캡슐의 제조 분야에 공지되어 있다.
다른 구체예에서, 약 1-99.9 중량%의 GOS, 약 0.5-20 중량%의 락토오스, 약 0.1-2 중량%의 글루코오스, 약 0.1-2 중량%의 갈락토오스, 약 0.05-2 중량%의 결합제, 약 0.05-2 중량%의 분산제, 약 0.05-2 중량%의 안정화제를 포함하는 프리바이오틱 조성물을 포함하는 경구 제형(예컨대 분말, 정제 또는 캡슐)이 제공되며, 여기서 GOS는 약 1-25 중량%의 이당류, 약 1-25 중량%의 삼당류, 약 1-25 중량%의 사당류, 및 약 1-25 중량%의 오당류로 구성된다.
다른 구체예에서, 약 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99.5 또는 100 중량%의 GOS, 약 0, 5, 10, 15 또는 20 중량%의 락토오스, 약 0.1, 0.5, 1 또는 2 중량%의 글루코오스, 약 0.1, 0.5, 1 또는 2 중량%의 갈락토오스, 약 0.05, 0.1, 0.5, 1 또는 2 중량%의 결합제, 약 0.05, 0.1, 0.5, 1 또는 2 중량%의 분산제, 약 0.05, 0.1, 0.5, 1 또는 2 중량%의 안정화제를 포함하는 프리바이오틱 조성물을 포함하는 경구 제형(예컨대 분말, 정제 또는 캡슐)이 제공되며, 여기서 GOS는 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 25 중량%의 이당류, 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 25 중량%의 삼당류, 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 25 중량%의 사당류, 및 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 25 중량%의 오당류로 구성된다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물을 포함하는 경구 제형이 제공되며, 여기서 경구 제형은 시럽이다. 시럽은 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85%의 고체를 포함할 수 있다. 시럽은 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%의 액체, 예컨대, 물을 포함할 수 있다. 고체는 프리바이오틱 조성물을 포함할 수 있다. 고체는 예컨대 프리바이오틱 조성물의 약 1-96%, 10-96%, 20-96%, 30-96%, 40-96%, 50-96%, 60-96%, 70-96%, 80-96% 또는 90-96%일 수 있다. 고체는 예컨대 프리바이오틱 조성물의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 또는 96%일 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 다른 프리바이오틱을 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 이눌린, 또는 GOS 및 FOS를 포함한다.
일구체예에서, 연질 겔 캡슐은 약 0.25 ml, 0.5 ml, 1.0 ml, 1.25 ml, 1.5 ml, 1.75 ml 또는 2.0 ml이다. 다른 구체예에서, 연질 겔 캡슐은 약 0.1 g 내지 2.0 g의 프리바이오틱 조성물을 포함한다. 다른 구체예에서, 연질 겔 캡슐은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0 g의 프리바이오틱 조성물을 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 연질 겔 캡슐은 GOS 및 이눌린 또는 FOS를 포함한다.
다른 구체예에서, 보존제를 함유하지 않는 프리바이오틱 조성물이 제공된다. 다른 구체예에서, 항산화제를 함유하지 않는 프리바이오틱 조성물이 제공된다. 다른 구체예에서, 보존제 또는 항산화제를 함유하지 않는 프리바이오틱 조성물이 제공된다. 일구체예에서, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 보존제 또는 항산화제를 함유하지 않는다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 점성 유체로서 제제화된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 이의 함수량이 미생물 성장을 지지하지 않을 만큼 충분히 낮도록 제제화된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 겔 캡슐 내에 보존제 없이 점성 유체로서 제제화된다. 다른 구체예에서, GOS를 포함하는 프리바이오틱 조성물은 점성 유체이다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 미생물 성장을 지지하는 높은 %의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS 및 이눌린 또는 FOS를 포함한다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물을 포함하는 경구 제형이 제공되는데, 여기서 경구 제형은 연질 겔이다. 일구체예에서, 연질 겔은 시럽을 포함한다. 일구체예에서, 시럽은 프리바이오틱 조성물을 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 80% 초과의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 80-99.9%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 80% 초과의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 약 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 99.9%의 GOS를 포함한다.
일구체예에서, GOS 조성물은 연질 겔 캡슐에 전달하기 위해 제제화된다. 일구체예에서, 연질 겔 캡슐에 전달하기 위한 제제화된 GOS 조성물은 높은 %의 GOS 조성물, 예컨대 90-100%의 GOS 조성물(예컨대 중량으로 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%의 GOS 조성물)을 포함한다. 다른 구체예에서, 연질 겔 캡슐에 전달하기 위한 제제화된 GOS 조성물은 약 95%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, 연질 겔 캡슐에 전달하기 위한 제제화된 GOS 조성물은 약 96%의 GOS를 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 이의 함수량이 미생물 성장을 지지하지 않을 만큼 충분히 낮도록 제제화된다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 겔 캡슐 내에 보존제 없이 점성 유체로서 제제화된다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 겔 캡슐 내에 항산화제 없이 점성 유체로서 제제화된다. 다른 구체예에서, 연질 겔 캡슐은 약 0.1-2 g의 GOS 조성물을 포함한다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 6,750,331에 기재된 바와 같이 제제화할 수 있다. 프리바이오틱 조성물은 올리고당류, 발포 성분, 수불용성 식이 섬유 또는 중화 성분을 포함하도록 제제화할 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 츄어블 정제의 형태로 존재할 수 있다.
일구체예에서, 발포 성분은 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 멤버일 수 있다. 일구체예에서, 중화 성분은 시트르산, L-타르타르산, 푸마르산, L-아스코르브산, DL-말산, 아세트산, 락트산 및 무수 시트르산으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 멤버일 수 있다. 일구체예에서, 수불용성 식이 섬유는 미정질 셀룰로오스, 밀겨, 귀리겨, 옥수수 섬유, 추체 섬유(cone fiber), 대두 섬유 및 사탕무 섬유로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 멤버일 수 있다. 제제는 수크로오스 지방산 에스테르, 분말 당, 과일 쥬스 분말 및/또는 감미제 재료를 함유할 수 있다.
본 발명에 제공된 제제는 다양한 공지된 첨가제로부터 선택되는 첨가 성분을 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 예컨대 당류(올리고당류 제외), 당 알콜, 감미제 등 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 증점제, 계면 활성제, 전해질, 향미료, 착색제, pH 개질제, 유동성 개선제 등을 포함한다. 첨가제의 특정 예는 밀 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 덱스트린 등 전분; 수크로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 말토오스, 크실로오스, 락토오스 등 당류(올리고당류 제외); 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 크실리톨 등 당 알콜; 인산칼슘, 황산칼슘 등 부형제; 전분, 당류, 젤라틴, 아라비카 검, 덱스트린, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 크산탄 검, 펙틴, 검 트래거캔스, 카세인, 알긴산 등 결합제 및 증점제; 류신, 이소류신, L-발린, 당 에스테르, 경화 오일, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크, 마크로골 등 윤활제; CMC, CMC-Na, CMC-Ca 등 붕해제; 폴리소르베이트, 레시틴 등 계면 활성제; 아스파르탐, 알리탐 등 디펩티드, 이산화규소 등 유동성 개선제; 및 스테비아, 사카린 등 향미료를 포함한다. 이들 첨가제의 양은 다른 성분에 대한 이들의 관계 및 제조, 생성 방법의 특성 등을 기준으로 적당히 선택할 수 있다.
일구체예에서, GOS 조성물은 츄어블 경구 제형이다. 일구체예에서, 츄어블 제제는 약 1-99.9%의 GOS를 포함할 수 있다. 일구체예에서, GOS 조성물은 약 80%의 GOS, 약 5%의 L-아스코르브산, 약 2%의 무수 시트르산, 약 3%의 탄산수소나트륨, 약 3%의 탄산칼슘, 약 2%의 수크로오스 지방산, 약 3%의 과일 쥬스 분말 및 약 2%의 탄산칼륨을 포함한다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 85%의 GOS, 약 5%의 L-아스코르브산, 약 3%의 탄산수소나트륨, 약 2%의 탄산나트륨, 약 2%의 수크로오스 지방산 에스테르, 약 2%의 과일 쥬스 분말 및 약 1%의 탄산칼륨을 포함한다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 90%의 GOS, 약 2%의 L-아스코르브산, 약 1%의 무수 시트르산, 약 2%의 탄산수소나트륨, 약 2%의 탄산나트륨, 약 2%의 수크로오스 지방산 에스테르 및 약 1%의 탄산칼륨을 포함한다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95%의 GOS, 약 2%의 L-아스코르브산, 약 1%의 탄산수소나트륨 및 약 2%의 과일 쥬스 분말을 포함한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95%의 GOS 및 약 5%의 L-아스코르브산, 무수 시트르산, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 수크로오스 지방산, 과일 쥬스 분말 또는 탄산칼륨을 포함한다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 약 95%의 GOS 및 약 5%의 L-아스코르브산, 무수 시트르산, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 수크로오스 지방산, 과일 쥬스 분말 및 탄산칼륨을 포함한다.
VI. 치료
A. 락토오스 불내증
본 발명은 락토오스 불내증의 증상의 감소 및 전반적인 위장(GI) 건강의 개선에 유용한 방법 및 프리바이오틱 조성물을 제공한다. 락토오스 불내증의 증상은 가스, 고장증, 설사, 복통, 경련 및 구토를 포함한다. 위장과 관련된 작은 소화 문제는 또한 간헐성 고장증, 설사, 변비, 가스, 가슴 쓰림 또는 배탈을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 예컨대 결장 적응을 통한 이들 증상 중 1 이상의 감소 또는 제거에 유용할 수 있다. 이들 조성물은 락토오스 및 다른 발효성 탄수화물의 내성 증가를 초래할 수 있는 결장 미생물 무리를 개질시킬 것으로 기대된다. 또한, 이들 조성물은 발효성 탄수화물을 견디기 위한 개인의 능력을 증가시키는 것으로 공지된 미생물을 포함하는 결장 미생물 무리가 조성물의 소비를 통해 규칙적으로 보완되게 할 수 있다. 장 및 결장 미생물 무리의 적응은 장 미생물 무리의 조성물을 개선시키며, 락토오스를 포함하는 식품의 소비 능력이 증가될 수 있다. 예컨대, 유제품에 대한 개인의 내성은 일반적으로 프리바이오틱 조성물의 규칙적인 소비를 통해 개선될 수 있다. 결장 미생물 무리의 이러한 변화는 유제품 또는 락토오스를 포함하는 다른 식품의 소비로부터의 고장증, 설사, 위 팽만 및 통증 및/또는 고창의 감소에 유용하다. 일구체예에서, 락토오스 불내증의 치료 방법이 개시된다. 다른 구체예에서, 락토오스 불내증의 1 이상의 증상의 치료 방법이 개시된다.
적어도 3 가지 유형의 락토오스 불내증이 있다. 1차 락토오스 불내증은 피험체가 나이가 들면서 생기는 락타아제 생성의 감소로부터 생긴다. 2차 락토오스 불내증은 피험체의 소장이 소장에 대한 질병, 수술 또는 손상 후 락타아제 생성을 감소시킬 때 생길 수 있다. 2차 락토오스 불내증은 크론병, 복강 질환 또는 위장염의 결과로서 생길 수 있다. 이러한 유형의 락토오스 불내증은 일시적이거나 영구적일 수 있다. 락토오스 불내증의 제3 유형은 피험체가 락토오스 불내증을 갖고 태어나는 선천성 락토오스 불내증이다. 인간을 더욱 락토오스 불내증이 되게 할 수 있는 위험 요인은 예컨대 나이(락토오스 불내증은 일반적으로 5세 후에 발병함), 인종(락토오스 불내증은 흑인, 아시아인, 히스패닉 및 아메리칸 인디언 개체에 더욱 흔함) 및 미성숙 출생(28 내지 32 주 회태로 태어난 영아)을 포함한다.
B. 락토오스 불내증 시험
락토오스 불내증은 직접 또는 간접적으로 시험할 수 있다. 간접 시험 방법은 수소 호흡 시험, 대변 산성 시험, 혈당 시험 또는 우유 도전 시험을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 수소 호흡 시험에서, 측정량의 락토오스, 통상적으로 15 g을 소비한 후 생성된 수소의 양을 결정하기 위해 호흡을 측정한다. 락토오스 혼합물을 마셔서 락토오스를 투여하고, 피험체는 1 시간에 3 회 간격으로 진공 밀봉 수집관에 숨을 내쉰다. 호흡에서 높은 수준의 수소는 락토오스의 부적당한 소화를 암시한다. 대변 시험에서, 산의 양을 측정하기 위해 대변을 시험한다. 혈당 시험에서, 소정량의 락토오스 함유 제품을 피험체에게 투여한 후, 글루코오스(당) 함량의 양을 측정하기 위해 혈액을 시험한다. 직접 방법은 점액 생검 견본에서의 락타아제 활성을 측정한다.
대변 산성 시험은 통상적으로 영아 및 어린이의 락토오스 불내증을 시험하기 위해 사용한다. 수소 호흡 시험은 통상적으로 어린이에게는 권유하지 않는데, 왜냐하면 락토오스 함유 음료의 섭취 후 설사로 인해 탈수가 일어날 수 있기 때문이다.
치료의 유효성은 다수의 방법으로 측정할 수 있다. 기재된 것들과 같은 통상적인 측정을 치료 전후에 사용할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 1 이상의 증상의 발병 전에 투여할 수 있는 락토오스 함유 제품의 양을 치료 전후에 측정 또는 평가할 수 있다. 따라서, 예컨대, 치료 후 락토오스를 포함하는 식품(예컨대 유제품)으로 도전한 후 피험체에서 평균적으로 더 적은 수소가 생성되는 경우, 치료는 완전히 또는 부분적으로 효과적인 것으로 고려할 수 있다.
더욱 흔하게는, 피험체는 수소량을 정확하게 시험할 수 없거나 또는 유효성을 측정하기 위해 혈당 시험을 이용할 수 없다. 대신, 피험체는 이들이 소비할 수 있는 락토오스 함유 제품의 양, 및 이러한 소비 후 경험하는 증상의 유형 및 정도를 객관적으로 측정할 수는 있다. 락토오스 불내증의 증상의 "부분적인" 제거는 증상 발병 전 소비할 수 있는 락토오스의 양의 객관적 또는 측정 가능한 증가를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바의 락토오스 불내증의 증상의 "실질적인" 제거는, 치료 전에 소비될 수 있었던 것보다 락토오스 또는 락토오스 함유 식품의 적어도 약 2 배량을 증상의 발병 전에 치료 후에 소비할 수 있는 효과를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바의 락토오스 불내증의 증상의 "완전한" 또는 "실질적으로 완전한" 제거는, 증상 없이 또는 증상이 드물게 발생하면서 치료 후 정상량의 락토오스를 소비할 수 있음(즉, 피험체가 정상적으로 살아 있는 지역 또는 문화에 대한 통상적인 식이에서의 락토오스의 양)을 의미한다.
일구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체는 락토오스 불내증의 증상이 없거나 최소로, 1/2 컵(4 oz.; 약 120 ml)의 우유를 소비할 수 있다. 그러나, 1 컵(약 240 ml) 이상의 우유의 소비는 가스 또는 설사와 같은 락토오스 불내증의 증상을 일으킨다. 본 명세서에 개시된 조성물 또는 투여 요법으로의 치료 후, 피험체는 락토오스 불내증의 어떤 증상도 일으키지 않고 단일 투여로 1 1/2 컵(약 360 ml)의 우유를 소비할 수 있음을 발견하였다. 피험체는 락토오스 불내증의 증상의 실질적인 제거를 경험할 수 있었다. 다른 구체예에서, 피험체는 조성물 및/또는 투여 요법으로의 치료 후 락토오스 불내증의 증상이 없거나 또는 드물면서, 그들의 지리적 또는 문화적 지역에 대한 정상 식이를 나타냄을 발견할 수 있었다.
다른 구체예에서, 락토오스 불내증의 1 이상의 증상의 감소%에 의해 유효성을 측정할 수 있다. 이 측정에서, 소정 증상 또는 증상의 세트의 중증도를 예컨대 전 및 후의 리커트 척도(Likert scale)를 이용하여 치료 전후에 측정한다. 예시적인 증상은 가스, 고장증, 설사, 경련, 복통 및 구토를 포함한다. 증상의 1 이상을 측정할 수 있다. 예컨대, 피험체에게 1 내지 5의 중증도의 증가 척도에 대한 1 이상의 증상을 평가하라고 요청할 수 있다. 일구체예에서, 증상의 세트를 평가하고, 등급을 추가하며; 예컨대, 가스, 고장증, 설사, 복통, 복부 팽만, 구토, 구역 또는 경련을 평가할 수 있다. 다른 구체예에서, 락토오스 불내증의 1 이상의 증상의 변화%를 본 명세서에 개시된 조성물 또는 방법으로의 치료 전후의 피험체의 등급을 기준으로 계산할 수 있다. 일구체예에서, 조성물은 프리바이오틱 조성물이다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함한다. 일구체예에서, 락토오스 불내증의 증상은, 락토오스를 포함하는 식품으로의 도전 후 1 이상의 특정 증상에서의 피험체가 보고한 감소에 의해 감소되었다고 고려할 수 있다(예컨대 증상의 50% 감소가 있는 경우, 락토오스 불내증의 증상은 50% 감소함).
다른 구체예에서, 피험체가 락토오스 불내증인지를 결정하기 위해 우유 도전 시험을 이용한다. 우유 도전 시험에서, 피험체는 밤새 굶은 후, 아침에 한 잔의 우유를 마신다. 우유를 마신 후, 3 내지 5 시간 동안 아무 것도 먹거나 마시지 않는다. 피험체가 우유 소비 후 수 시간 이내에 락토오스 불내증의 1 이상의 증상을 경험하는 경우, 피험체는 락토오스 불내증이 있다.
다른 구체예에서, 피험체는 장 내층을 생검하고 내층 내 락타아제 수준을 측정하여 락토오스 불내증을 직접 시험한다.
C. 락토오스 불내증 및 치료의 유형
사람마다 락토오스 불내증의 정도가 다를 수 있다. 락토오스 불내증은 심리적으로 유도될 수도 있다. 피험체에 따라 락토오스 불내증의 편차가 매우 상이할 수도 있다. 예컨대, 일부 피험체는 락토오스 불내증의 1 이상의 증상을 경험하지 않으면서 치즈, 용융 치즈, 플레인 우유 또는 커피 중 우유와 같은 따뜻한 유제품 함유 제품을 소비할 수 없다. 다른 구체예에서, 피험체는 락토오스 불내증의 1 이상의 증상을 경험하지 않으면서는 유제품을 소비할 수 없다. 일부 구체예에서, 락토오스 불내증 피험체는 락토오스가 없도록 제조된 특별한 "무락토오스" 식품의 소비에 한정된다. 이러한 "무락토오스" 식품의 일부 예는 MOCHA MIX® 아이스크림, TOFUTTI® 아이스크림 및 아이스크림 샌드위치, LACTAID® 브랜드 우유, FORMAGG™ 치즈, TOFUTTI® "Better than Cream Cheese" 및 마가린을 포함한다.
일구체예에서, 피험체는 우유 또는 유제품 중 락토오스의 소화를 돕는 락타아제 정제를 소비한다. 각각의 락타아제 정제는 통상적으로 24 시간 이내에 소화된 락토오스의 99%까지 가수분해하고, 락토오스 함유 식품와 함께 소화되도록 설계된다. 락토오스 소화 불량을 처리하기 위한 다른 가능한 기술은 생활성(bioactive) 화합물 또는 미생물을 함유하는 미세 과립을 사용하는 것이다(예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 5,952,021 참조). 락타아제 결핍의 치료를 위한 활성 락타아제 조성물의 사용이 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 3,718,739에 기재되어 있다. 프로바이오틱 및 소화 효소를 포함하는 Digestive Advantage™ 락토오스 불내증 요법도 락토오스 소화 불량의 식이 관리에 사용할 수 있다.
D. 프리바이오틱 조성물의 투여
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 락토오스 불내증을 앓고 있거나, 락토오스 불내증의 증상을 경험하고 있거나, 또는 전반적인 위장(GI) 건강의 개선을 필요로 하는 피험체에게 증가 용량의 조성물을 투여하는 것에 의한 방법에 사용한다. 일구체예에서, 피험체는 프리바이오틱 조성물의 투여 후, 락토오스 불내증의 1 이상의 증상의 감소 또는 제거, 또는 전반적인 위장 건강의 개선을 경험한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함한다. 일구체예에서, GOS 조성물은 임의로 소화 가능한 당류를 포함할 수 있다. 일구체예에서, GOS 조성물은 위장 건강의 개선을 필요로 하는 피험체에게 또는 락토오스 불내증 또는 락토오스 불내증의 증상을 갖는 피험체에게 소정 기간에 걸쳐 대략 동일한 용량으로 투여한다. 일구체예에서, GOS 조성물은 락토오스 불내증 또는 락토오스 불내증의 증상을 갖는 피험체에게 또는 위장 건강의 개선을 필요로 하는 피험체에게 소정 기간 동안 증가 용량으로 투여한다. 일구체예에서, GOS 조성물은 액체, 정제, 캡슐 또는 분말화 형태와 같은 경구 소비에 적절한 임의의 형태로 제공한다. 일구체예에서, 피험체는 프로바이오틱의 보완 없이 GOS 조성물만으로 치료한다.
다른 구체예에서, 다른 물질을 GOS 조성물과 함께 투여할 수 있다. 일구체예에서, 락토오스는 GOS 조성물과 동시에 투여한다. 일구체예에서, 락토오스는 GOS 조성물 전(예컨대 증가 용량의 GOS 조성물의 요법이 시작되기 전, 또는 이러한 요법 동안 소정 용량의 GOS 조성물 전)에 투여한다. 다른 구체예에서, 소화 가능한 당류는 소정 용량의 GOS 조성물 후(예컨대 증가 용량의 GOS 조성물의 요법이 시작된 후, 또는 이러한 요법 동안 소정 용량의 GOS 조성물 후) 투여한다. 다른 구체예에서, 소화 가능한 당류는 GOS 조성물의 투여 전에 또는 후에 또는 임의의 이의 조합으로 동시에 투여할 수 있다.
다른 구체예에서, GOS 조성물에는 1 이상의 다른 소화 불가능한 당류, 예컨대 이눌린, FOS, 락툴로오스, 라피노오스, 스타치오스 또는 이의 조합이 보완된다. 다른 구체예에서, GOS 조성물에는 프로바이오틱 세균의 1 이상의 균주가 보완된다. 다른 구체예에서, GOS 조성물에는 1 이상의 소화 가능한 당류, 염 또는 완충제, 예컨대 인산염이 보완된다.
다른 구체예에서, GOS 조성물은 락타아제 또는 예비 소화된 락토오스를 함유하는 제품과 함께 투여한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 락타아제 또는 다른 예비 소화된 락토오스 함유 제품과 함께 증가 용량으로 투여한다. 다른 구체예에서, GOS 조성물은 락타아제 또는 예비 소화된 락토오스 함유 제품과 함께 소정 시간에 걸쳐 대략 동일한 용량으로 투여한다.
다른 구체예에서, 락토오스 불내증의 증상을 나타내는 피험체에서 락토오스 불내증의 1 이상의 증상은 소정 기간 동안 GOS 조성물을 피험체에게 투여함으로써 감소 또는 제거된다. 일구체예에서, 투여는 소정 시간에 걸쳐 피험체에게 투여되는 GOS 조성물의 양을 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 투여는 소정 시간에 걸쳐 피험체에게 대량 동일한 양의 GOS 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일구체예에서, 락토오스 불내증의 증상은 치료 종료 후 적어도 약 1 일, 1 주, 1 달, 2 달, 3 달, 4 달, 5 달, 6 달, 9 달, 1 년, 18 달, 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년 동안 피험체에서 중증도가 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 제거 또는 감소된 채로 있는다. 다른 구체예에서, 락토오스 불내증의 증상은 5 년 초과 동안 피험체에서 중증도가 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 제거 또는 감소된 채로 있는다. 다른 구체예에서, 락토오스 불내증의 증상은 치료 종료 후 피험체에서 중증도가 영구적으로 제거 또는 감소된다. 다른 구체예에서, 본 명세서의 방법은 소정 기간 동안 GOS 조성물의 증가량을 피험체에게 투여함으로써 락토오스 불내증의 증상을 나타내는 피험체에서 락토오스 불내증의 증상을 감소시키는데, 여기서 락토오스 불내증의 증상은 치료가 종료된 후 적어도 약 1 달 동안 실질적으로 제거된다.
다른 구체예에서, 락토오스 불내증의 증상을 나타내는 피험체에서 락토오스 불내증의 증상은 소정 기간 동안 증가량의 프리바이오틱을 피험체에게 투여함으로써 감소 또는 제거되는데, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정된 락토오스 불내증의 증상은 프리바이오틱 조성물의 투여 전의 증상에 비해 평균 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 감소된다. "평균" 감소는 약 2, 3, 4, 5, 10, 20 또는 30 인 초과의 피험체와 같은 락토오스 불내증의 증상을 나타내는 피험체의 군에서 측정시의 감소이다. 일구체예에서, 락토오스 불내증의 증상의 감소 또는 제거는 적어도 약 1 일, 1 주, 1 달, 2 달, 3 달, 4 달, 5 달, 6 달, 9 달, 1 년, 18 달, 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 락토오스 불내증의 증상은 치료 종료 후 5 년 초과 동안 피험체의 중증도에서 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 제거 또는 감소된다. 일구체예에서, 증상의 감소 또는 제거는 영구적이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 소정 기간 동안 증가량의 프리바이오틱 조성물을 피험체에게 투여함으로써 락토오스 불내증의 증상을 나타내는 피험체에서 락토오스 불내증의 증상을 감소시키는 방법을 제공하는데, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정된 락토오스 불내증의 1 이상의 증상은 치료 종료 후 적어도 약 1 달 동안 평균 적어도 약 20% 감소하거나 또는 적어도 약 20% 감소한 채로 있는다.
다른 구체예에서, 본 명세서의 방법은 소정 기간 동안 증가량의 프리바이오틱 조성물을 피험체에게 투여함으로써 락토오스 불내증의 증상을 나타내는 피험체에서 락토오스 불내증의 증상을 감소시키는데, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정된 락토오스 불내증의 1 이상의 증상은 치료 종료 후 적어도 약 1 달 동안 평균 적어도 약 50% 감소하거나 또는 적어도 약 50% 감소한 채로 있는다.
다른 구체예에서, 본 명세서의 방법은 소정 기간 동안 증가량의 프리바이오틱 조성물을 피험체에게 투여함으로써 락토오스 불내증의 증상을 나타내는 피험체에서 락토오스 불내증의 증상을 감소시키는데, 여기서 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정된 락토오스 불내증의 1 이상의 증상은 치료 종료 후 적어도 약 1 달 동안 평균 적어도 약 75% 감소하거나 또는 적어도 약 75% 감소한 채로 있는다.
일구체예에서, 락토오스 불내증의 치료의 총 지속 기간은 약 1 주 내지 약 12 주, 또는 약 4 주 내지 약 10 주, 또는 약 4 주 내지 약 8 주, 또는 약 6 주일 수 있다. 이 기간 동안, 피험체는 임의로 락토오스 함유 식품 제품의 섭취와 함께 증가량의 본 명세서에 기재된 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)을 취하는 프로그램을 시작한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바의 다른 물질(예컨대 프로바이오틱)과 함께 투여할 수 있다. 일구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 5 일 내지 약 35 일이다. 일구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 7 일 내지 약 90 일, 또는 약 7 일 내지 약 60 일, 또는 약 14 일 내지 약 50 일, 또는 약 14 일 내지 약 40 일, 또는 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60 일이다. 다른 구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 30 일이다. 다른 구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 34 일이다. 다른 구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 36 일이다. 다른 구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 38 일이다. 다른 구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 42 일이다. 다른 구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 60 일이다. 다른 구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 약 90 일이다.
다른 구체예에서, 치료의 총 지속 기간은 치료에 대한 피험체의 반응을 기준으로 한다. 예컨대, 개인은 프리바이오틱 조성물로의 치료 14 일 후 락토오스 불내증 증상의 감소를 경험할 수 있다. 다른 예에서, 개인은 프리바이오틱 조성물로의 치료 30 일 후 락토오스 불내증 증성의 감소를 경험할 수 있다. 따라서, 치료의 지속 기간은 프리바이오틱 조성물에 대한 개별 피험체의 반응 및 1 이상의 락토오스 불내증으로부터의 경감의 발현에 의해 결정된다.
일구체예에서, 치료는 연속적이다. 일구체예에서, 치료의 지속 기간은 피험체의 락토오스 불내증의 증상을 기준으로 한다. 따라서, 피험체는 소정 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 용량에서 증상을 경험할 수 있고, 증상이 진정될 때까지 피험체가 이 용량 또는 더 낮은 용량에서 머물 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일구체예에서, 치료의 지속 기간은 착수시 결정하지는 않지만, 이는 1 일 최대 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 용량이 달성될 때까지, 또는 소정 수준의 락토오스 내성이 달성될 때까지 계속된다. 일구체예에서, 1 일 투여되는 최대량의 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)은 1 일 0.4 g 내지 20 g, 예컨대 약 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5 또는 20 g이다. 다른 구체예에서, 용량은 약 0.4 g 내지 6 g일 수 있다.
일구체예에서, 피험체는 치료 요법 동안의 소정 기간 동안 하나의 용량을, 그리고 치료 요법 동안의 제2의 소정 기간 동안 제2 용량을 제공받을 수 있다. 예컨대, 피험체는 1 또는 2 주 기간 동안 하나의 프리바이오틱 조성물의 용량을, 그리고 후속 1 또는 2 주 기간 동안 제2 용량을 투여받을 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함한다.
일구체예에서, 투여되는 조성물의 1 일 용량의 수를 증가시키거나, 용량당 투여되는 프리바이오틱 조성물의 양을 증가시키거나 또는 양쪽 모두 수행하여 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 증가 투여를 달성할 수 있다. 일구체예에서, 양쪽 전략을 사용한다. 따라서, 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)을 우선 미리 결정된 일수 동안 증가 용량으로 1 일 1 회 투여한다. 이 다음에 제1 및 제2 용량으로서 프리바이오틱 조성물을 1 일 2 회 투여하는 기간이 이어질 수 있다. 프리바이오틱 조성물의 제1 용량은 일정 용량으로 투여할 수 있는 반면, 제2 용량은 미리 결정된 일수 동안 증가 용량으로 투여할 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 GOS를 포함한다. 일구체예에서, 용량은 1 일 1 회, 1 일 2 회 또는 1 일 3 회의 빈도로 피험체에게 투여할 수 있다. 투여 일수는 약 1 내지 90 일, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 또는 90 일의 기간 동안 지속될 수 있다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 1 일 2 회 투여할 수 있다. 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 제1 용량은 일정하게 유지할 수 있는 반면, 제2 용량은 시간 경과에 따라 증가시킨다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)은 평균 1 일 약 1 회, 1 일 2 회, 1 일 3, 4, 5, 6 회 또는 6 회 이상 또는 임의의 이의 조합으로 투여할 수 있다. 프리바이오틱 조성물은 약 1 내지 90 일, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 또는 90 일의 기간 동안 투여할 수 있다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 각각의 투여에서 동일한 용량 수준으로 투여한다. 따라서, 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)은 우선 동일한 용량 수준으로 1 일 1 내지 6 회 투여한다. 프리바이오틱 조성물은 약 1 내지 90 일, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 또는 90 일의 기간 동안 투여할 수 있다.
일구체예에서, 완료된 치료 요법을 받는 피험체는 락토오스 불내증의 증상의 감소를 유지시키기 위해 매 4-5일에 적어도 1 회 유제품을 소비한다.
다른 구체예에서, 피험체는 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)을 자가 투여한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)은 건강 전문가, 예컨대 영양사, 영양학자, 간호사, 의사 또는 다른 자격 있는 건강 전문가가 공급하거나 권유한다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)은 건강 전문가가 투여하거나, 또는 프로그램의 결과를 건강 전문가가 모니터링한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)은 의학 식품으로서 라벨링된다.
일구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체는 프리바이오틱 조성물로의 치료 과정을 반복할 수 있다. 락토오스 불내증의 증상이 바람직하지 않은 수준으로 증가하거나 재발할 때, 치료 과정을 반복할 수 있다. 대안적으로, 치료 과정을 규칙적인 또는 소정의 간격으로 반복할 수 있다. 따라서, 치료는 약 1 달, 2 달, 3 달, 4 달, 6 달, 8 달, 10 달, 1 년, 18 달, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년 또는 5 년 초과 또는 이의 임의의 조합 후 반복할 수 있다(예컨대 치료를 1 년 후 반복한 다음, 그 후 매 2 내지 5 년마다 반복할 수 있음). 치료는 제1 치료에 사용되는 것과 동일한 형태(예컨대 지속 기간, 투여, 투여 타이밍, 추가의 물질 등)로 반복할 수 있거나, 이를 변경할 수 있다. 예컨대, 치료 지속 기간을 줄이거나 늘릴 수 있거나, 투여를 더욱 빠르거나 느리게 증가시킬 수 있거나, 더 높거나 더 낮은 프리바이오틱 조성물의 출발 용량, 상이한 프리바이오틱 조성물(예컨대 이눌린, FOS, 락툴로오스, 라피노오스, 스타치오스 또는 이의 조합을 포함하는 조성물)을 사용할 수 있는 것(예컨대 다소의 다른 물질 또는 다소의, GOS 또는 소화 가능한 당류 외의 물질을 함유함) 등이다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 초기 용량을 시간 경과에 따라 프리바이오틱 조성물의 용량을 점차 증가시키면서 투여 요법의 일부로서 이를 필요로 하는 피험체에게 투여한다. 프리바이오틱 조성물 용량의 점차적인 증가는 임의의 적절한 용량 크기일 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 출발 용량은 약 0.05 g 내지 4.0 g, 또는 약 0.1 g 내지 약 3 g, 또는 약 0.2 g 내지 약 3.0 g, 또는 약 0.2 g 내지 약 2 g, 또는 약 0.4 g 내지 약 1.6 g, 또는 약 0.4 g 내지 약 1.4 g, 또는 약 0.6 g 내지 약 1.2 g, 또는 약 0.6 g 내지 약 1.0 g, 또는 약 0.7 g 내지 약 0.9 g, 또는 약 0.8 g이다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 출발 용량은 약 0.2 g 내지 약 4.7 g, 약 0.5 g 내지 약 8.0 g, 또는 약 0.4 g 내지 약 6.8 g이다. 일구체예에서, 프리바이오틱 또는 GOS 조성물 용량의 점차적인 증가는 변할 수 있거나, 각각의 증가가 동일할 수 있거나, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 다른 구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체에게 투여되는 프리바이오틱 조성물의 양은 약 0.05 g 내지 4.0 g, 또는 약 0.1 g 내지 약 3 g, 또는 약 0.2 g 내지 약 3.0 g, 또는 약 0.2 g 내지 약 2 g, 또는 약 0.4 g 내지 약 1.6 g, 또는 약 0.4 g 내지 약 1.4 g, 또는 약 0.6 g 내지 약 1.2 g, 또는 약 0.6 g 내지 약 1.0 g, 또는 약 0.7 g 내지 약 0.9 g, 또는 약 0.8 g 점차 증가시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체에게 투여되는 프리바이오틱 조성물의 양은 약 0.5 g, 약 0.29 g, 약 0.30 g, 또는 약 0.42 g, 약 0.43 g 점차 증가시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체에게 투여되는 프리바이오틱 조성물의 양은 용량당 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1 g 점차 증가시킬 수 있다. 치료에 도달하는 최대 용량은 치료받는 피험체 및 원하는 결과에 따라 임의의 적절한 용량 크기일 수 있다. 일구체예에서, 단일 용량으로 투여되는 프리바이오틱 조성물의 최대 용량은 용량당 약 1 g 내지 약 2 g, 약 3 g 내지 약 4 g, 약 5 g 내지 약 6 g, 약 6 g 내지 약 60 g, 또는 약 12 g 내지 약 48 g, 또는 약 14 g 내지 약 36 g, 또는 약 16 g 내지 약 36 g, 또는 약 18 g 내지 약 34 g, 또는 약 20 g 내지 약 32 g, 또는 약 22 g 내지 약 30 g, 또는 약 23 g 내지 약 29 g, 또는 약 24 g 내지 약 28 g, 또는 약 25 내지 약 27 g, 또는 약 25.5 g 내지 약 26.5 g, 또는 약 25.5 g, 25.6 g 또는 25.7 g일 수 있다. 일구체예에서, 투여되는 프리바이오틱 조성물의 최대 용량은 용량당 약 12 g이다.
본 발명의 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 초기 용량은 약 0.4 g이고, 20 g 내지 25 g의 프리바이오틱 조성물의 최대 용량에 도달할 때까지, 용량은 시간 경과에 따라, 예컨대 매일 0.4 g 증가시킨다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 초기 용량은 약 0.5 g이고, 1 일 최대 8.0 g 내지 15 g의 프리바이오틱 조성물에 도달할 때까지, 시간 경과에 따라 예컨대 매일 0.5 g 증가시킨다.
프리바이오틱 조성물은 소비 전에 액체에 용해될 수 있는 분말, 캡슐, 정제, 분말과 같은 임의의 적절한 형태로, 또는 액체 형태(예컨대 GOS가 액체에 예비 용해됨)로 투여할 수 있다. 치료받는 피험체, 예컨대 인간에 의한 소비에 적절한 프리바이오틱의 임의의 등급 또는 형태를 사용할 수 있다.
프리바이오틱 조성물 또는 GOS 조성물과 함께 추가의 물질을 제공할 수 있다. 이들 물질은 예컨대 락토오스 불내증의 증상을 경감시키는 장 내 세균의 성장을 촉진하거나, 프로바이오틱 또는 유익한 공생 세균의 부착을 증가시키거나, 또는 프로바이오틱 세균의 용량이 이것이 파괴되지 않고 더욱 용이하게 위를 통과할 수 있게 함으로써, 프리바이오틱의 용량을 증가시키는 작용을 강화할 수 있다. 이들 물질은 프리바이오틱으로의 치료 전에, 프리바이오틱으로의 치료 동안, 프리바이오틱으로의 치료 후에, 또는 이의 임의의 조합으로 제공될 수 있다. 프리바이오틱 치료 동안 투여되는 경우, 이는 제공되는 프리바이오틱의 용량과 함께, 또는 프리바이오틱의 용량 전후에, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물과 함께 본 발명에 사용되는 물질은 프로바이오틱 미생물(들), 락타아제 또는 다른 락토오스 소화 효소 또는 완충제(예컨대 인산염)를 포함한다. 이들 물질 중 1 이상을 치료 전, 동안, 후 또는 일부 이의 조합으로 임의의 적절한 시간에 프리바이오틱 조성물과 함께 사용할 수 있다. 일구체예에서, 치료의 일부 또는 전부 동안, 프리바이오틱 조성물은 살아 있는 세균과 함께 투여한다. 다른 구체예에서, 치료의 일부 또는 전부 동안, 프리바이오틱 조성물은 락타아제 또는 다른 락토오스 소화 효소와 함께 투여한다. 다른 구체예에서, 치료의 일부 또는 전부 동안, 프리바이오틱 조성물은 완충제(예컨대 인산염)와 함께 투여한다. 다른 구체예에서, 치료의 일부 또는 전부 동안, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS)은 미량의 소화 가능한 당류, 예컨대 락토오스, 글루코오스 또는 갈락토오스를 포함한다. 일구체예에서, 미량의 소화 가능한 당류는 프리바이오틱 조성물의 5 중량% 이하(예컨대 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1%)를 구성한다. 다른 구체예에서, 미량 소화 가능한 당류는 프리바이오틱 조성물의 약 20 중량% 이하(예컨대 약 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1%)를 구성한다.
E. 치료 요법
일구체예에서, 임의로 프로바이오틱 조성물, 1 이상의 소화 가능한 당류, 완충제 또는 이의 조합과 함께 하는 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)로의 치료를 락토오스 불내증의 증상의 감소를 위해 다른 치료와 함께 사용한다. 락토오스 불내증의 증상의 감소에 적절한 치료, 예컨대 락타아제의 사용을 이용할 수 있다. 다른 구체예에서, 락타아제는 프리바이오틱 조성물로의 치료 전, 동안 또는 후, 또는 이의 임의의 조합으로 투여할 수 있다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물로의 치료에 의해 락토오스 불내증의 증상이 완전히 또는 실질적으로 완전히 제거되지 않을 때, 프리바이오틱 치료가 종료된 후 락타아제를 투여할 수 있다. 락타아제를 필요 기준에 따라 사용할 수 있다.
치료받는 피험체는 예컨대 인간, 예컨대 조산 신생아, 만기 신생아, 1 세 이하의 영아, 어린이(예컨대 1 내지 12 세), 청소년(예컨대 13 내지 19 세), 성인(예컨대 20 내지 64 세), 임산부 및 노인(65 세 이상)을 포함할 수 있다.
치료 요법은 예컨대, 약 1-20 일, 약 1-25 일, 약 1-30 일, 약 1-35 일, 약 1-40 일, 약 1-45 일, 약 1-50 일, 약 5-30 일, 약 5-35 일, 약 5-40 일, 약 5-45 일, 약 5-50 일, 약 5-55 일, 약 5-60 일 또는 약 5-90 일 지속될 수 있다. 치료 요법은 정확히 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 또는 90 일 지속될 수 있다. 치료 요법에서 각각의 용량의 양은 일정할 수 있다. 예컨대 상기 기재된 치료 요법의 지속 기간 동안 피험체에게 각각의 일에 투여할 수 있다. 투여 요법은 예컨내 1 일 0.1-20 g의 프리바이오틱으로 일정할 수 있거나, 또는 투여 요법은 단계적 확대 요법, 예컨대 1 일째에 2 g의 프리바이오틱 및 20 일째에 20 g의 프리바이오틱일 수 있다. 용량은 예컨대, 1 일 약 0.1 g, 0.2 g, 0.3 g, 0.4 g , 0.5 g, 0.6 g, 0.7 g, 0.8 g, 0.9 g, 1.0 g, 1.1 g, 1.2 g, 1.3 g, 1.4 g, 1.5 g, 1.6 g, 1.7 g, 1.8 g, 1.9 g, 2.0 g, 2.1 g, 2.2 g, 2.3 g, 2.4 g, 2.5 g, 2.6 g, 2.7 g, 2.8 g, 2.9 g, 3.0 g, 3.1 g, 3.2 g, 3.3 g, 3.4 g, 3.5 g, 3.6 g, 3.7 g, 3.8 g, 3.9 g, 4.0 g, 4.1 g, 4.2 g, 4.3 g, 4.4 g, 4.5 g, 4.6 g, 4.7 g, 4.8 g, 4.9 g 또는 5.0 g으로 단계적으로 확대될 수 있다. 투여 요법은 1 일 0.1 내지 20 g의 프리바이오틱을 포함할 수 있다. 요법은 또한 단계적으로 확대되는 용량의 수/일, 예컨대, 1 용량/일, 2 용량/일, 3 용량/일, 4 용량/일, 5 용량/일, 6 용량/일, 7 용량/일, 8 용량/일, 9 용량/일 또는 10 용량/일을 포함할 수 있다. 예컨대, 치료 요법의 1 일째에 1 용량/일을, 10 일째에 2 용량/일을, 그리고 20 일째에 3 용량/일을 투여할 수 있다.
일구체예에서, 치료는 상(phase)으로 일어난다. 1 상은 일반적으로 반드시 식품, 예컨대 저녁 식사를 통하지는 않고 1 일에 프리바이오틱 조성물의 단일 투여를 이용한다. 프리바이오틱 조성물의 용량은 시간 경과에 따라 증가한다. 예컨대, 프리바이오틱 조성물의 용량은 각각의 일에 증가할 수 있다. 일반적으로 제1 상에 이어지는 다른 상은 재차 일반적으로 식품, 예컨대 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 1 일 프리바이오틱 조성물의 2 투여를 이용한다. 재차, 이러한 상 동안, 프리바이오틱을 포함하는 조성물의 용량은 시간 경과에 따라 증가하며, 예컨대 각각의 일에 증가한다. 일구체예에서, 치료는 프리바이오틱 조성물을 포함하는 조성물을 프로바이오틱(예컨대 살아 있는 세균)과 함께 1 일 1 회 투여하는 1 상을 포함한다. 이 상은 사용될 경우 일반적으로 방법의 제1 상이다.
임의로 프로바이오틱 미생물(들)을 치료의 전 기간의 일부 또는 전부 동안 투여할 수 있다. 예컨대, 일구체예에서, 프로바이오틱을 피험체에게 투여되는 프리바이오틱 함유 제품에 포함시킬 수 있다. 통상적으로, 선행 상 동안, 유제품을 소비하지 않는다. 프로토콜의 최종 상은 치료의 제1 상에서 사용되는 프리바이오틱 조성물의 사용을 계속하거나 계속하지 않으면서, 식이에 유제품을 점차적으로 재도입하는 것을 수반할 수 있다. 최종적으로, 치료를 완결하며, 프리바이오틱 조성물의 추가의 섭취는 필요하지 않다.
다른 구체예에서, 투여 요법은 5개의 상을 포함한다. 제1 상은 임의로 프로바이오틱과 함께 2 일 동안의 프리바이오틱 조성물의 투여를 포함한다. 제2 상에서, 프리바이오틱 조성물을 약 10 내지 30 일, 또는 약 14 내지 24 일, 또는 약 16 내지 20 일, 또는 약 18 일의 기간 동안 1 일 1 회 식품(예컨대 아침 식사, 점심 식사 또는 저녁 식사)과 함께 취한다. 제3 상에서, 프리바이오틱 조성물을 약 6 내지 18 일, 또는 약 8 내지 16 일, 또는 약 10 내지 14 일, 또는 약 12 일의 다른 기간 동안 1 일 2 회 식품(예컨대 아침 식사 및 저녁 식사 양쪽)과 함께 취한다. 그 후 다른 2, 3, 4, 5 또는 6 일(예컨대 약 4 일) 지속되는 제4 상에서, 프리바이오틱 조성물을 락토오스 함유 제품(예컨대 유제품)의 첨가와 함께 저녁 식사 및 아침 식사 양쪽과 함께 투여한다. 이 시간 전에, 요법의 제1 상, 예컨대 제1의 약 30-34 일 동안 유제품을 투여하지 않는다. 예컨대 약 38 일의 이 총 기간은 프리바이오틱 조성물을 투여하지만 더욱 중요하게는 이 기간 동안 실질적으로 투여하는 전 기간으로 구성된다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물의 실제 투여 후, 요법은 (락토오스 내성의 확립을 시험하기 위해) 락토오스에 대한 내성을 유지하고 확립하기 위해 며칠 동안 매일 유제품을 실제로 섭취하지만 프리바이오틱 조성물을 투여하지 않는 제5 상을 임의로 포함한다. 락토오스 내성이 확립되지 않은 경우, 요법을 반복할 수 있다. 제1 기간에, 제1의 대략 18 일에 걸쳐, 저녁 식사 시간에 투여하는 프리바이오틱 조성물의 양은 각각의 일에 규칙적으로 증가시킨다. 그 후, 그리고 제3 기간에, 프리바이오틱 조성물을 아침 식사와 함께 각각의 일에 규칙적으로 투여한다. 또한, 최종 일, 예컨대 최종 4 일 동안, 우유와 같은 락토오스 함유 식품 아이템도 이 4 일 동안 규칙적으로 증가시킨다.
초기 치료 요법이 락토오스 불내증 인간에서 락토오스 내성을 생성시키는 데에 성공적이고 락토오스 불내증이 재발하는 경우, 1 이상의 치료 요법을 반복할 수 있다.
일구체예에서, 제1 프리바이오틱 조성물의 제1 용량은 6 주 기간 동안 증가량으로 투여한다. 이 기간의 제1 및 제2 일에서, (예컨대 살아 있는 배양 세균도 갖는 식품 함유 제품에서) 세균의 1 이상의 균주를 포함하는 프로바이오틱 세균을 프리바이오틱 조성물과 함께 투여한다. 살아 있는 배양 세균을 함유하는 하나의 이러한 식품 아이템은 요거트이다. 또한, 이 6 주 기간의 제3 상 동안, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 제2 용량을 통상적으로 아침 식사 시간에 투여한다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물 및 프로바이오틱 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여한다. 일구체예에서, 요법의 제1 일에서, 피험체는 저녁 식사에 8 온스(약 226.4 g) 이하의 프로바이오틱 조성물을 1 테이블스푼(약 14.8 ml)의 프리바이오틱 조성물과 함께 섭취한다. 일구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체는 저녁 식사와 함께 제1 일에 8 온스(약 226.4 g) 이하의 프로바이오틱 조성물을 1 테이블스푼(약 14.8 ml)의 프리바이오틱 조성물과 함께 섭취한다. 제2 일에, 섭취하는 요거트의 양을 4 온스(약 113.2 g) 이하의 프로바이오틱 조성물로 1/2로 감소시키지만, 프리바이오틱 조성물의 투여는 동일하게 유지시킨다. 제3 일에, 프로바이오틱 조성물의 투여를 중지하지만, 프리바이오틱 조성물의 투여는 1 테이블스푼(약 14.8 ml)으로 유지시킨다. 제4 일에 18 일에 걸쳐, 18 일째에 16 테이블스푼(약 237 ml)에 도달할 때까지, 각각의 일에 저녁 식사와 함께 섭취하는 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 양을 1 테이블스푼(약 14.8 ml)까지 증가시킨다.
요법의 제3 상에서, 1 테이블스푼(약 14.8 ml)의 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)을 아침 식사와 함께 아침에 섭취하면서, 16 테이블스푼(약 237 ml)의 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)을 저녁 식사와 함께 섭취하는 양쪽을 수행한다. 16 일째에서 34 일째까지, 저녁 식사와 함께 하는 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 동일한 비를 유지하지만, 아침 용량은 1 일 1 테이블스푼(약 14.8 ml)의 비율로 매일 증가시킨다. 이러한 식으로, 34 일째에, 이를 필요로 하는 피험체는 32 테이블스푼(약 474 ml)의 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)을 섭취한다.
제35 일에, 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 섭취를 중단하고, 이 대신에 우유와 같은 유제품(프리바이오틱 조성물 없음)을 아침에 9 온스(약 255 g)의 우유 및 저녁에 추가의 9 온스(약 255 g)의 우유와 함께 섭취한다. 우유량은 38 일까지 피험체가 아침 식사와 함께 12 온스(약 340 g)의 우유를, 그리고 저녁 식사 시에 추가의 12 온스(약 340 g)의 우유를 섭취하도록, 1 일 1 온스(약 28.3 g)의 속도로 점차 증가시킨다. 임의로, 39 내지 42 일에, 우유를 치즈로 대신한다.
다른 구체예에서, 프리바이오틱 또는 프로바이오틱 조성물이 투여되는 일수는 변할 수 있으며, 투여량은 특정 피험체 및 피험체의 증상의 필요에 따라 유사하게 변경할 수 있다. 기간 및 투여 속도 모두에 변화가 있을 수는 있지만, 특정 기간 동안의 프리바이오틱 조성물의 용량 증가의 개념은 유지되며, 본 명세서의 방법에 포함된다.
다른 구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체는 7 일까지 5 테이블스푼(약 74 ml) 초과의 프리바이오틱 조성물을 섭취할 수 있다. 그 결과, 7 일까지 섭취하는 프리바이오틱 조성물의 양은 8 일째에 6 테이블스푼(약 89 ml)으로 증가시킬 수 있다. 피험체에 대해 용량 또는 기간을 증가시킬 수 있는지의 여부의 결정은 피험체가 임의의 부작용을 겪는지에 따라 달라진다.
프리바이오틱 조성물 및 락토오스 함유 식품 아이템의 투여 사이의 시간 간격에 동일한 변경을 가할 수 있다. 따라서, 필요할 경우, 이를 필요로 하는 피험체는 매 12 시간마다 잠재적으로 프리바이오틱 조성물의 양을 변경할 수 있다. 동일한 방식으로, 기간을 36 또는 심지어 48 시간으로 변경할 수 있다. 이전에 지적한 바와 같이, 본 발명의 프리바이오틱 조성물은 프리바이오틱 조성물(예컨대 GOS를 포함하거나 또는 실질적으로 GOS로 구성된 조성물)의 분말 제제로 투여될 수 있으며, 상기 프리바이오틱 조성물을 소프트 드링크와 상당히 동일한 방식으로 물과 혼합하고 투여할 수 있다. 프리바이오틱 조성물을 또한 기재한 바와 같이 1 이상의 캡슐, 캡슐 또는 겔에 혼입할 수 있다. 또한, 프리바이오틱 조성물을 경구 투여를 위해 액상 제제에 공급할 수 있다.
일구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체를 도 5, 6 또는 7에 기재된 바의 투여 스케쥴을 이용하여 분말화 프리바이오틱 조성물을 사용하는 요법으로 치료한다. 도 5 및 6에 있어서, 70%의 GOS는 70 중량%의 GOS, 약 20 중량%의 락토오스 및 10 중량%의 소화 가능한 당류를 포함하는 GOS 조성물을 지칭한다. 도 5에서, 프리바이오틱 조성물은 0 중량%의 추가의 락토오스와 함께 GOS 조성물(0.5 g에서 출발하여 34 일에 걸쳐 8.00 g 으로 증가시킴)을 함유한다. 예컨대, 투여되는 70%의 GOS 조성물의 양은 약 0.5 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g 또는 8.0 g일 수 있다. 도 6에서, 프리바이오틱 조성물은 추가의 락토오스(0.33 g에서 출발하여 34 일에 걸쳐 5.3 g으로 증가시킴)와 함께 70%의 GOS 조성물(0.29 g에서 출발하여 34 일에 걸쳐 4.69 g으로 증가시킴)을 함유한다. 예컨대, 투여되는 70%의 GOS 조성물의 양은 약 0.29 g, 0.59 g, 0.88 g, 1.17 g, 1.46 g, 1.76 g, 2.05 g, 2.34 g, 2.64 g, 2.93 g, 3.22 g, 3.52 g, 3.81 g, 4.10 g, 4.39 g 또는 4.69 g일 수 있다. 도 7에서, 90%의 GOS는 90 중량%의 GOS 및 10 중량%의 소화 가능한 당류를 포함하는 GOS 조성물이다. 이 도면에서, 프리바이오틱 조성물은 0 중량%의 추가의 락토오스와 함께 GOS 조성물(0.42 g에서 출발하여 34 일에 걸쳐 6.74 g으로 증가시킴)을 함유한다. 예컨대, 투여되는 90%의 GOS 조성물의 양은 약 0.42 g, 0.84 g, 1.26 g, 1.68 g, 2.11 g, 2.53 g, 2.95 g, 3.37 g, 3.79 g, 4.21 g, 4.63 g, 5.05 g, 5.47 g, 5.89 g, 6.32 g 또는 6.74 g일 수 있다. 도 8에서, 93%의 GOS 조성물은 90 중량%의 GOS(0.42 g에서 출발하여 34 일에 걸쳐 6.74 g으로 증가시킴)를 포함하는 GOS 조성물이다. 예컨대, 투여되는 93%의 GOS 조성물의 양은 약 0.42 g, 0.84 g, 1.26 g, 1.68 g, 2.11 g, 2.53 g, 2.95 g, 3.37 g, 3.79 g, 4.21 g, 4.63 g, 5.05 g, 5.47 g, 5.89 g, 6.32 g 또는 6.74 g일 수 있다. 도 9에서, 95%의 GOS 조성물은 95 중량%의 GOS를 포함하는 GOS 조성물이다. 예컨대, 투여되는 95%의 GOS 조성물의 양은 약 0.42 g, 0.84 g, 1.26 g, 1.68 g, 2.11 g, 2.53 g, 2.95 g, 3.37 g, 3.79 g, 4.21 g, 4.63 g, 5.05 g, 5.47 g, 5.89 g, 6.32 g 또는 6.74 g일 수 있다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 추가의 락토오스(특정량에서 출발하여 34 일에 걸쳐 최대량으로 증가시킴)와 함께 GOS 조성물(특정량에서 출발하여 34 일에 걸쳐 최대량으로 증가시킴)을 함유한다. 일구체예에서, GOS 조성물 분말을 담은 캡슐을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여한다. 34 일에, 이를 필요로 하는 피험체는 프로토콜을 완료하고, 이제는 유제품 무통을 즐길 수 있다. 일구체예에서, 추가의 프로토콜, 보완 또는 투약이 유제품을 소비하기 위해 이를 필요로 하는 피험체에게 필요하다. 다른 구체예에서, 필요에 따라 프로토콜을 재투여할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 16 일 프로그램으로 투여할 수 있다. 16 일 프로그램의 예를 하기 표 2, 3 및 4에 나타낸다. 16 일 프로그램의 완료 후 우유를 피험체에게 제공할 수 있다.
(하기 표에서 Day 1은 1 일째, Day 2는 2 일째 등을 나타냄)
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물을 30 또는 34 일 치료 프로그램 동안 투여할 수 있다. 30 및 34 일 치료 프로그램의 예를 하기 표 5, 6 및 7에 나타낸다. 우유는 치료 프로그램 후에 제공할 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
프리바이오틱의 용량을 0.546 내지 1.092 g(예컨대 분말)으로 유지할 수 있는 젤라틴 캡 "00"; 0.408 내지 0.816 g(예컨대 분말)으로 유지할 수 있는 젤라틴 캡 "0"; 및 0.300 내지 0.600 g(예컨대 분말)으로 유지할 수 있는 젤라틴 캡 "#1"으로 피험체에게 투여할 수 있다. 예컨대, 약 3 g의 프리바이오틱 조성물을 젤라틴 캡 00 환제로 피험체에게 투여할 수 있다. 약 1.5 g의 프리바이오틱 조성물을 2개 젤라틴 캡 "00" 또는 2개 젤라틴 캡 "0"으로 투여할 수 있다. 프리바이오틱 조성물을 주걱을 이용하여 측정할 수 있다.
프리바이오틱 조성물을 투여하는 용량 및 타이밍의 편차는 락토오스 함유 제품에 대한 내성을 증가시키기 위한 효과적인 치료를 가져올 수 있다. 예컨대, 제시된 용량을 이를 필요로 하는 피험체에 대해 시험할 것이다. 따라서, 본 발명의 프로토콜을 이를 필요로 하는 젊은 피험체에게 적용시, 피험체의 체중을 고려해야 한다. 예컨대, 50 파운드(약 22.5 kg) 나가는 피험체에게는 성인보다 더 낮은 용량의 프리바이오틱 조성물을 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 소아 피험체에 대한 프리바이오틱 조성물의 투여 타이밍은 상이할 수 있거나(예컨대 4 주 동안 1 일 1 회), 또는 투여 지속 기간이 성인에 대한 투여 지속 기간보다 짧거나 길 수 있다. 일구체예에서, 소아 피험체에 대한 프리바이오틱 조성물의 투여 지속 기간은 성인에 대한 투여 지속 기간보다 짧다. 일구체예에서, 소아 피험체에 대한 프리바이오틱 조성물의 투여 지속 기간은 성인에 대한 투여 지속 기간보다 길다.
일구체예에서, 피험체에게 투여되는 프리바이오틱 조성물의 양은 피험체의 체중을 기준으로 비례하여 조정할 수 있다. 용량을 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 투여한다고 개시하는 경우, 대안적으로 용량의 순서를 바꿀 수 있거나, 또는 점심 식사 또는 스낵과 같은 식사와 함께(또는 가능하게는 식사 없이) 하루의 다른 시간에 투여할 수 있다. 프로그램을 또한 단축 또는 연장 프로그램으로 감소시킬 수 있다. 일구체예에서, 이를 필요로 하는 피험체에 대한 프리바이오틱 조성물의 투여의 프로그램을 1 주 프로그램으로 단축할 수 있거나, 또는 10 주 이하의 프로그램으로 연장할 수 있다. 본 명세서의 방법 및 조성물을 인간에 사용한다고 기재하였지만, 다른 포유 동물에게 투여할 수도 있다.
VI. 키트
다른 측면에서, 본 발명은 락토오스 불내증의 증상의 치료를 위한 키트를 제공한다. 키트는 락토오스 불내증의 1 이상의 증상의 치료에서 이를 필요로 하는 피험체가 사용하기 위한 적절한 포장에 프리바이오틱 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 조성물 중 임의의 것을 키트 형태로 포장할 수 있다. 키트는 치료의 전 과정에 또는 치료 과정의 일부에 충분한 소정량의 프리바이오틱 조성물, 및 임의로 본 명세서에 기재된 바의 다른 성분을 담을 수 있다. 따라서, 일구체예에서, 키트는 치료의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 주, 또는 사용되는 경우 치료의 추가의 주 또는 이의 임의의 조합에 충분한 프리바이오틱 조성물을 포함할 수 있다. 프리바이오틱 조성물의 용량을 개별 포장할 수 있거나, 또는 프리바이오틱 조성물을 벌크로 제공할 수 있거나, 또는 이의 조합이 가능하다. 일구체예에서, 개별 포장된 프리바이오틱 조성물은 분말의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 용기로서 제공된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 제어 방출 제제로서 제공된다. 다른 구체예에서, 프리바이오틱 조성물은 장용 코팅을 갖는 제제로서 제공된다. 따라서, 일구체예에서, 키트는 적절한 포장에 치료 요법에서 투여 시점에 해당하는 프리바이오틱 조성물의 개별 용량을 제공하며, 여기서 용량은 락토오스 불내증의 증상의 치료에 사용하고자 하는 1 이상의 포장에 포장된다. 예컨대, 키트는 치료 프로그램을 위해 본 명세서에 기재된 바의 프리바이오틱 조성물의 용량을 담을 수 있으며, 여기서 프리바이오틱 조성물의 개별 묶음이 프로그램의 시작시 사용하고자 하는 저용량부터 프로그램이 진행되면서 사용하고자 하는 고용량까지 묶음에 담긴 프리바이오틱 조성물의 양에 있어서 증가하도록, 프리바이오틱 조성물을 증가 용량으로 취한다. 용량이 프로그램의 나중 시점에 제공될 경우, 2 이상의 용량/일을 각각 개별 묶음에 제공할 수 있다. 취하고자 하는 날짜 및 날짜의 시간을 지시하도록 각각의 묶음을 라벨링할 수 있거나, 또는 묶음을 담은 포장을 이렇게 라벨링할 수 있거나, 양쪽 모두 할 수 있다. 본 문맥에서 사용된 바의 "묶음"은 프리바이오틱 조성물이 고체 또는 액체 형태이던지 간에 프리바이오틱 조성물을 담은 임의의 개별 용기를 지칭하며, 이는 분말, 정제 또는 환제를 담은 묶음 또는 액체를 담은 묶음을 포함할 수 있다.
일구체예에서, 프리바이오틱 조성물을 단일 용기 또는 2, 3, 4, 5 또는 5 초과의 용기(예컨대 각각의 용기는 치료 프로그램의 특정 주에 대한 충분한 프리바이오틱 조성물을 담음)에 벌크로 제공할 수 있다. 1 초과의 벌크 용기가 제공되는 경우, 벌크 용기를 함께 적절히 포장하여 치료 프로토콜의 전부 또는 일부에 충분한 프리바이오틱 조성물을 제공할 수 있다. 투여 스케쥴과 같은 치료 프로토콜을 수행하는 이를 필요로 하는 피험체에게 유용한 정보를 나타내는 라벨로 용기(들)를 라벨링할 수 있다.
프리바이오틱 조성물은 본 명세서에 기재된 바의 프로바이오틱 세균, FOS 또는 완충제와 같은 다른 적절한 물질로 포장할 수 있다. 다른 물질(들)을 프리바이오틱 조성물과 별도로 포장할 수 있거나, 프리바이오틱 조성물과 혼합할 수 있거나, 이의 조합이 가능하다. 따라서, 일구체예에서, 본 발명의 키트는 치료 과정 또는 치료 과정의 일부에 사용하고자 하는 모든 성분, 예컨대 프리바이오틱 조성물 및 임의로 프로바이오틱, FOS 또는 완충제를 포함하는 분말 또는 액체를 포함한다. 일구체예에서, 프리바이오틱 조성물을 1개 포장 또는 포장 세트에 포장하며, 세균, FOS 또는 완충제와 같은 추가의 성분을 프리바이오틱 조성물과는 별도로 포장한다.
키트는 지시서, 예상 결과, 증명서, 설명서, 경고문, 임상 데이터, 건강 전문가용 정보 등과 같은 서면 자료를 추가로 포함할 수 있다. 일구체예에서, 키트는 키트가 영양사, 영양학자, 간호사, 의사 또는 다른 적절한 건강 전문가와 같은 건강 전문가의 지시 하에서만 사용되어야 함을 나타내는 라벨 또는 다른 정보를 담는다. 다른 구체예에서, 키트는 의학 식품 내의 재료를 나타내는 라벨과 같은 정보를 담고 있거나 포함한다.
일구체예에서, 본 발명은 분말의 용기를 포함하는 키트를 제공하는데, 여기서 분말은 프리바이오틱 조성물 및 임의로 FOS, 세균 또는 완충제, 및 분말에의 사용에 대한 적당한 용량 및 스케쥴을 지시하는 용기 상의 라벨을 포함한다. 용기는 주걱 또는 다른 계량 또는 서빙 장치를 추가로 포함할 수 있다. 일구체예에서, 본 발명은 액체의 용기를 포함하는 키트를 제공하는데, 여기서 액체는 프리바이오틱 조성물 및 추가로 FOS, 세균 또는 완충제, 및 액체에의 사용에 대한 적당한 용량 및 스케쥴을 지시하는 용기 상의 라벨을 포함한다. 용기는 계량 또는 서빙 장치를 추가로 포함할 수 있다.
VII. 비지니스 방법
본 발명은 또한 락토오스 불내증의 증상의 치료 또는 위장 건강의 전반적인 개선을 위한 조성물 및 방법을 마케팅하기 위한 비지니스 방법을 제공한다. 일구체예에서, 본 발명은 락토오스 불내증의 증상의 치료를 위한 조성물의 마케팅을 포함하는 비지니스의 수행 방법을 제공하는데, 여기서 치료는 임의로 FOS, 락토오스, 세균 및 완충제와 같은 다른 물질과 함께 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따른 증가 용량의 프리바이오틱 조성물을 투여하는 것에 의한다. 일구체예에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 바의 키트의 일부이다. 방법은 이러한 조성물 또는 키트를 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 마케팅은 소비자에게 직접 할 수 있거나, 또는 적절한 건강 전문가에게 직접 할 수 있거나, 또는 이의 조합일 수 있다. 본 발명의 이들 구체예에 사용되는 마케팅 방법은 인쇄물, 텔레비젼 또는 라디오 광고, 인포머셜(infomercial), 인터넷 광고, 증명서, 구전(word of mouth), 텔레마케팅을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바의 프리바이오틱 조성물을 대중에게 이미 입수 가능한 기존의 브랜드 또는 제품(예컨대 음료 또는 유제품)을 제조하는 다른 실체(entity)에 제공하는 것과 같은 비지니스 수행 방법도 본 명세서에 제공된다. 방법은 기존 브랜드 또는 제품(음료 또는 유제품)과 함께 사용하기 위한 프리바이오틱 조성물의 마케팅을 포함하는 비지니스 수행 방법을 포함하며, 여기서 프리바이오틱 조성물은 기존 브랜드 또는 제품과 조합시 기존 브랜드 또는 제품이 락토오스 불내증을 치료하거나 전반적인 위장 건강을 개선하는 유익한 효과를 추가하게 한다.
실시예
실시예 1: 임상학적 시도 시놉시스
락토오스 불내증과 관련된 수소 호흡 시험, 우유 도전 및 대변 세균 분석에 대해 중등 내지 중증 증상을 갖는 피험체에서 RP-G28(96 중량%의 GOS 조성물) 대 위약에 대한 상 2b, 다중심, 무작위화, 무효약 제어 시도를 수행하였다.
임상학적 시도에는 하기의 2개의 1차 연구 목적이 있다:
1. 제1의 1차 목적은 무효약(n=30)과 비교하여 60개 피험체에서 락토오스 소화 및 내성을 개선시키는 RP-G28로의 30 일 치료의 능력을 평가하고, 이의 수소 호흡 시험(HBT) 동안 락토오스 도전에 의해 일어난 이의 증상이 치료 종료 90 일 후 감소하는지를 측정하고, 30 일 완료시 관찰된 효과가 치료 종료 후 적어도 90 일 동안 유지되는지를 증명하는 것이다.
2. 제2의 1차 목적은 RP-G28 또는 무효약에 대한 기간 내내의 유해 사례를 평가하여 이 개체에서의 RP-G28의 안전성, 및 약물에 대한 내성 능력을 평가하는 것이다. 이는 치료 30 일 동안의 매주 전화 통화 및 치료 완료 후 다음 3 달 동안의 격주 통화에 의해 수집한 데이터에 의해 평가한다.
하기의 5개의 2차 연구 목적이 있다:
1. 매주 전화 통화로의 피험체 반응에 의해, 그리고 환자가 그의 HBT를 위해 클리닉을 방문시 치료 종료시 반환하는 RP-G28 또는 무효약의 양을 평가하여 환자 순응도를 측정한다.
2. 유제품 섭취(35 내지 90 일)의 존재 하에서의 이들의 증상 점수 대 이들의 원래 기저선(이력) 점수를 기준으로 RP-G28 또는 무효약 군을 비교한다.
3. 활성 치료 및 무효약 군에 대해 나중 HBT 3 달 동안 얻은 이것들로의 치료 종료시 증상 점수를 비교하여 치료 종료(30 일)시 관찰된 HBT 동안 보고된 증상의 개선의 지속 기간을 평가한다.
4. 2개의 HBT에서의 락토오스 도전에 대해 얻은 점수를 이용하여, 치료에 대한 이들의 점수 감소 대 무효약에 대한 이들의 점수 감소를 비교하여 치료 종료(30 일)시 관찰된 효과 대 기저선을 평가한다.
5. 시도는 피험체가 완성한 식이 시트로부터 측정된 바의, 2개 군에서의 35 내지 90 일 동안 섭취한 유제품 대 기저선의 양을 비교한다.
연구 설계: 이는 각각의 피험체에 제공되는 투여 스케쥴 후 RP-G28(총 n=60 피험체) 또는 무효약(n=30 피험체)에 대한 30 일 과정의 평행 군 시도이다. 기저선에서의 HBT 동안 락토오스 도전 시험에 대한 증상의 미리 규정된 수준을 초과하는 피험체를 명부에 올린다. 이 시험을 치료 종료시 및 약 3 달 후 반복한다. 3개의 락토오스 불내증의 증상 각각(다음 단락 참조)을 시간마다 0(증상 없음); 1(증상 약함); 2(증상 중등); 3(증상 강함); 및 4(증상 중증)로 평가하였다. 6 주 동안 매주의 전화 통화 및 다음 3 달 동안의 격주 통화에서 뿐 아니라 HBT가 수행되는 클리닉에의 각각의 방문 동안 유해 사례를 수집한다. 환자는 35 내지 90 일 동안 고정량의 유제품 부분을 먹도록 지시 받는다(주 당 3 내지 7 회의 유제품 서빙, 여기서 서빙의 정의는 각각의 피험체에게 제공되는 지시 시트에 정의되어 있음).
사용되는 용량에 대한 원리: 이 연구의 목적은 락토오스 불내증인 피험체에서 내성을 발달시키는 것이며, 내성을 발달시키는 1차 원리는 약물의 용량을 점차 증가시키는 것이다. RP-G28(사세로 1 일 1 회 제공)의 용량을 1 내지 19 일에 걸쳐 점차 증가시켜 8 온스(약 226 g) 잔의 우유(유제품의 1 서빙)와 등가의 락토오스 수준에 도달하도록 하였다. 용량 적정의 제2의 1/2 동안, 사세는 오후에 8 온스(약 226 g)의 우유의 등가물을 담고 있었고, 3 내지 19 일에 걸쳐 사용한 동일한 증가 용량의 제2 세트를 오전에 반복하였다. 일단 피험체가 1 일 2 회 8 온스(약 226 g)의 우유의 등가물을 받으면, 용량을 추가로 증가시켜 아침 및 오후 모두 12 온스(약 340 g)의 우유의 등가물에 도달하게 하였다. 이 12 온스(약 340 g)의 우유의 수준은 칼슘 및 다른 영양소 필요량을 충족시키기 위한 미국 식이 가이드라인에서의 권유 수준인 1 일당 총 3 서빙의 유제품에 대한 내성을 발달시키기 위해 선택한 것이다. 이 접근법은 수천 명의 환자에서 이전에 성공적으로 사용되었다. 이 임상학적 시도에서, 각각의 일의 용량을 사세에 개별 라벨링하고, 이를 물과 함께 취하는 방법에 대한 지시서와 함께 인쇄하였다.
1차 임상학적 종말점: 3 가지 락토오스 불내증의 증상의 중증도: 용액 중 20 g의 락토오스 섭취시 가스, 설사 및 "위 통증"(임의의 고장증, 경련 또는 위 통증)을 HBT 동안 평가하였다.
명부에 올린 피험체에게 기저선 시험 동안 하기의 3 가지 점수 중 하나를 경험하게 할 수 있다:
a. 6 시간의 HBT 동안 적어도 2개의 시점에서 단일 증상에 대해 1 이상의 강하거나 중증인 점수(즉, 3 또는 4);
b. 6 시간의 HBT 동안 적어도 2개의 시점에서 단일 증상에 대해 적어도 2개의 중등인 점수(즉, 각각 2); 또는
c. 6 시간의 HBT 동안 적어도 2개의 시점에서 2 가지 증상 각각에 대한 1 이상의 중등인 점수 또는 그 이상(즉, 2 이상).
그러나, RP-G28의 효능을 RP-G28에 대한 피험체의 평균 점수 또는 무효약에 대한 피험체의 평균 점수를 계산하여 평가하였다. 점수는 하기 등급 매기기 시스템을 기준으로 하였다: 0(증상 없음); 1(증상 약함); 2(증상 중등); 3(증상 강함); 및 4(증상 중증). 따라서, 최대 점수는 최대 6 시간마다 보고하는 4개의 시점에서 3 가지(증상) 또는 72였다. 이 점수는 30 일 프로그램을 완료한 1 주 이내 및 3 달 후 기저선에서의 3 회의 HBT 평가 각각 동안 평가하였다. 3 가지 증상의 중요성 사이의 차이가 없었고, 특정 증상을 기준으로 한 점수의 가중은 없었다. RP-G28을 받은 것들 대 무효약을 받은 것들에 대한 평균 점수(기저선 점수 - 치료 종료 90 일 후 점수)의 감소를 비교하여 효능의 1차 평가를 결정하였다. (추가의 상세에 대한 통계 부분 참조). 기저선 점수 - 치료 종료시 점수는 효능의 2차 척도이다.
2차 임상학적 종말점:
1. 38 내지 90 일 동안 기저선에서의 피험체에 제공된 질문서 및 격주 전화에 대한 판독에 대해 수집된 락토오스 불내증의 증상 점수(이들 점수는 HBT 동안 얻은 것이 아님을 유의).
2. 기저선에서의 양과 비교시 시도 종료와 3 달 후에서의 ppm 단위의 HBT에 대한 수소의 양의 점수. 수소는 6 시간 시험 동안 시간마다 측정하였고, 6 시간 생성의 합을 기저선 시험과 비교하였다.
3. 30 일 치료 종료시 HBT 동안의 락토오스 도전 후의 증상 점수 대 기저선 점수.
4. 치료 완료 3 달 후 HBT 동안의 락토오스 도전 후의 증상 점수 대 30 일 치료 종료시의 증상 점수.
피험체의 수: 활성 치료 군의 60 명의 피험체 및 무효약 군의 30 명의 피험체, 총 90 명의 피험체를 명부에 올렸다. 3개의 임상학적 시도 장소를 이용할 것으로 예상된다. 군당 환자의 비균형 수를 이용하여 시도에서 모집을 자극하고 피험체가 명부에 올리도록 독려하였다. 이 시도의 작용을 통계 부분에서 논의한다. 2개 군의 60 및 30 명의 완료자를 얻기 위해 초기 치료후 HBT를 완결하지 않은 피험체를 대체하였다.
락토오스 불내증의 진단: 환자는, 수소에 대한 HBT 데이터가 양수이던지 아니던지 간에 HBT 동안 14 g의 락토오스 용액으로의 도전시, 평가되는 3 가지 증상 중 임의의 하나에 대한 적어도 8의 총점 또는 3 가지 증상에 대한 16의 총점을 갖는 락토오스 불내증의 증상을 가질 수 있다. HBT는 조사자의 클리닉 또는 다른 시설에서 수행되었고, 용액 중 14 g의 락토오스로 구성되며, 양의 점수는 6 시간의 치료 동안 항상 피험체의 기저선 위의 10 ppm의 수소로 정의된다. 양의 HBT를 갖는 환자를 락토오스 소화 불량자로 정의하였다. HBT(이는 락토오스 불내증에 대해 이용 가능한 진단 기구이기는 함)에 대해 문헌에 보고된 가양성 및 가음성 모두의 수가 비교적 크므로, 양성 HBT 및 또한 락토오스 불내증의 증상을 갖는 환자만을 명부에 올리는 것은 과학적으로 적절하지 않다. 따라서, HBT는 우선 생성된 수소의 양이 아니라 락토오스 불내증의 증상을 평가하기 위해 사용되지만, 생성된 수소의 양은 2차 종말점으로서 사용된다.
주요 포함 기준:
1. 12 세 이상의 어느 한 쪽 성의 피험체.
2. 적어도 3 달의 지속 기간의 우유 및 다른 유제품에 대한 내성의 이력.
3. 락토오스 도전(HBT) 동안, 피험체는 이들의 증상의 하기 등급 중 하나를 가질 수 있음:
a. 임의의 하나의 증상에 대한 1 이상의 강함 또는 중증의 점수.
b. 하나의 증상에 대한 2 이상의 중등의 점수.
c. 2 가지 증상 각각에 대한 1 이상의 중등의 점수.
4. 생성된 수소의 양을 평가하기 위해 HBT를 또한 투여하였다. 진입에 필요한 HBT에서 측정된 수소의 양에 대한 특정 점수는 존재하지 않지만, 기저선 위의 10 ppm의 수소가 락토오스 소화 불량자로서 환자를 분류하는 데에 사용할 수 있는 양임을 유의하라.
5. 피험체는 시도 동안 락토오스 불내증에 사용되는 모든 다른 치료 및 제품을 삼가할 것에 동의할 수 있다.
치료의 지속 기간: 임의의 유익한 지속 기간을 평가하기 위한 조사 치료 후 HBT 30 일 및 3 달의 기간.
탈락: 탈락되거나 중단한 피험체를 대체하지 않았다.
연구 약물 용량 및 투여 모드: 제공된 투여 스케쥴을 이용하여 외래 환자 기준으로 피험체가 RP-G28을 자가 투여하였다. RP-G28을 수중 희석을 위해 개별 사세 팩에 포장하였다. 각각의 팩에 연구 일자 및 시간(즉, 오전 또는 오후)을 라벨링하였다.
비교기 요법: 무효약(덱스트로오스)을 동일량으로 그리고 RP-G28과 동일한 투여 스케쥴 및 포장을 이용하여 제공하였다.
피험체에게 매주 또는 격주 전화 통화로 대략의 증상 및 또한 대략의 유제품 섭취량을 물었다.
평가 기준:
효능 척도:
5점 리커트 척도[중증임(4), 강함(3), 중등임(2), 약함(1) 또는 없음(1)]를 이용하여 락토오스 불내증의 3 가지 주요한 신호(즉, 가스, 설사 및 경련) 각각을 점수화하였다. HBT 후 그리고 치료 완료 3 달(35 내지 90 일) 후 격주 전화 통화 동안 척도를 이용하였다. 경련에 대한 형태는 피험체에게 이것이 3 가지 주요 신호를 유지하는 복통 및 고장증을 포함함을 시사함을 유의하라. 이 분야의 전문가는 대부분은 아니지만 환자가 이 3 가지 중첩 증상(즉, 경련, 고장증 및 복통)을 구별할 수 없고, 3 가지 주요한 신호(즉, 가스, 설사 및 경련)를 구별하여 지칭할 수 있다고 진술한다.
안전성 평가:
유해 사례의 발생 및 중증도, 혈압 및 심박수를 3 회의 HBT 동안 평가하고, 유해 사례를 판독하는 표준 스크립트를 이용하여 피험체에 대한 매주(1 내지 30 일) 및 격주(35 내지 90 일)의 전화 통화 동안 유해 사례를 알리게 하였다.
통계적 계획:
HBT 및 증상 비교 동안의 수소 생성을 Hertzler 및 Savaiano의 방법(1996)에 따라 평가하였다.
효능 척도:
락토오스 도전 후 HBT 동안 각각의 군이 보고한 증가에서의 변화를 비교하여 1차 효능 평가를 수행하였다. 3 달의 후속 기간 동안 격주 간격으로 전화에 의해 관리한 증상 질문서에 의한 답변에 의해 2차 효능을 평가하였다. 최종적으로, 각각의 군의 피험체가 섭취한 유제품 부분의 보고량을 35 내지 90 일 동안 비교하였다.
이 연구에 대한 1차 효능 척도는 치료 후 기저선에서의 그리고 치료 90 일 후의 HBT 락토오스 도전 동안의 총 증상 점수이다. .05에서 알파에 대한 변화의 2개 군(치료 및 대조)×2개 시점(기저선 및 치료 30 후 90 일) 분석(ANOVA)을 통해 1 차 효능을 분석하였다. 문헌[Landon, et al. (2006)]의 결과를 이용시, 이 연구(60 명의 치료 피험체 대 30 명의 대조 피험체 사용)에 대한 파워는 95%였다. 효능의 1차 평가는 30 일 치료 종료 후 90 일이었으며, 이는 치료 시간 경과 적어도 3 달 동안 효과가 유지됨을 증명함을 유의하라.
2차 효능 척도는 치료 후 3 달 동안 수행한 HBT 도전 동안 얻은 락토오스 불내증 증상의 점수를 기저선 및 치료 종료에서 얻은 점수와 비교하는 것이다. 이 분석은 2개 군×3개 시점 ANOVA를 이용하여 수행하였다.
격주 피험체 보고의 다른 2차 효능 척도는 분석에 의한 것이 아니라 환자 리스트에 대해 계산 및 차트화한 것이었는데, 이 보고는 비표준 조건 하에서 증상의 자가 보고를 기준으로 하기 때문이다.
최종적으로, 3 회의 HBT 평가 각각에서 HBT 동안 락토오스 도전 후 1 내지 6 시간 동안 호흡 수소 농도를 합하였다. 이들 점수도 평균 호흡 수소 농도의 유의적인 차이에 대한 2개 군×3개 시점 ANOVA를 이용하여 비교하였다.
안전성 척도:
피험체 배치, 인구학 및 기저선 특성, 환자 순응도, 혈압 및 심박수에 대해 개요적인 통계를 계산하였다. 치료군 및 대조군 모두에서 피험체에 대해 모든 유해 사례를 기록 및 보고하였다. 리스트, 적절한 도면으로서 그리고 개요적인 표에 이들을 나타낸다. 모든 중증 유해 사례를 규제 및 가이드라인에 대한 규칙적인 매개물로서 보고하였다.
피험체는 스크리닝 및 기저선 평가를 위해 기저선에서 1 회 클리닉을 방문하였다. 정보화된 동의에 서명하고 HBT 동안 제공된 락토오스 도전 및 또한 다른 스크리닝 평가를 통과한 사람들을 무작위화하고, 각각의 치료 일 및 시간을 라벨링한 부착 시트에 따라 RP-G28 또는 무효약의 사세를 취하도록 하였다. 지시 페이지도 제공하였다. 30 일 치료 기간이 완료되는 주에 후속 HBT를 위해 피험체는 (미사용 의약을 지참하고) 클리닉으로 돌아왔다. 락토오스 도전 및 최종 HBT를 위한 후속 방문은 제2 HBT 약 3 달 후에 이루어졌다.
시간 및 사건 차트:
피험체에 대해 각각의 클리닉 방문시 유해 사례, 혈압 및 심박수를 평가하였다. RP-G28 또는 무효약 섭취의 안정성을 30 일 치료 기간 동안 매주 평가하였고, 35 내지 90 일의 격주 전화 통화 동안 유해 사례를 평가하였다.
투여 스케쥴:
RP-G28은 피험체를 명부에 올린 후 기저선에서 제공되는 스케쥴 후 이어지는 요법을 이용하여 30 일 동안 경구 섭취하는 분말이다.
피험체는 지시서에 리스팅된 것과는 별도로 1 내지 30 일 동안 유제품을 사용하지 않았다. 35 내지 90 일 동안 피험체는 주당 3 내지 7 유제품 서빙을 취하도록 지시 받았다. 특정 상세 모두를 전체 프로토콜에 나타냈다.
실시예 2: 피험체의 GOS 치료의 연구
피험체는 하기 표 8의 스케쥴에 따라 90% 순도 수준의 GOS 화합물을 취하였다. 피험체는 제공된 주걱으로 표 8의 정확한 투여량을 매일 계량하여 6 내지 8 온스(약 170 내지 226 g)의 실온수에 분말을 혼합하도록 지시 받았다. 혼합물을 마시기 전 2 분 동안 교반하였다. 대안적으로, 피험체는 GOS를 담은 겔 캡슐을 취하였다. 피험체는 용량을 건너뛰지 않도록 지시 받았고; 하루 투여를 잊어버린 경우, 피험체는 일상적으로 하루 뒤로 가고 용량을 2 배로 하지 않도록 지시 받았다. 피험체는 프로그램 전, 후 및 30 일 경과 후 자가 보고 증상 점수화를 수행하였다. 하기의 리커트 척도 점수화 시시템을 사용하였다: 유제품 소비로부터의 피험체가 보고한 가스, 경련, 고장증 및/또는 설사의 1 내지 5 점의 증상 등급화[(1) 증상 없음, (2) 증상 경미, (3) 증상 중등, (4) 증상 강함, (5) 증상 중증].
Figure pct00010
용량은 g임; PM-저녁 식사와 함께 취함; AM-아침 식사와 함께 취함
실시예 3: GOS 용액 중 락트산 간균 및 비피도박테리움 균주의 성장
2%의 글루코오스 또는 2%의 GOS로 보완된 스크래치 MRS(하기 표 9)에서 락트산 간균 및 비피도박테리움 균주의 성장을 평가하고, FLUOStar OPTIMA 미역가판 판독기를 이용하여 시간의 함수로서의 흡광도(A600)의 변화를 측정하여 자동 모니터링하였다. 균주를 37℃에서 유산소로 항온 처리하였다. 결과를 도 12에 나타냈다. 일부 균주를 37℃에서 무산소 조건 하에서 성장시키고, 나타낸 경우 OD는 시간 경과에 따라 수동으로 판독하였다.
스크래치 MRS 제제
시약 ℓ당 양(g)
프로테오스 펩톤 N3
고기 추출물
효모 추출물
폴리소르베이트 80
시트르산암모늄
아세트산나트륨
황산마그네슘
황산망간
인산이칼륨
글루코오스 또는 GOS		 10.0
10.0
5.0
1.0
2.0
5.0
0.1
0.05
2.0
20
실시예 4: GOS 조성물의 정제
도 13a 및 13b는 정제 절차 전(13a) 및 후(13b)의 본 발명의 GOS 조성물의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
실시예 5: 갈락토올리고당류 상의 비피도박테리움 종의 비교 성장
이 연구의 목적은 다양한 비피도박테리움 종 및 균주가 갈락토올리고당류 상에서 성장하는 능력을 측정하는 것이다.
2%의 탄수화물 용액으로 보완된 스크래치 MRS(하기 표 10)에서 락트산 간균 및 비피도박테리움 균주의 성장을 평가하였다. 실험에 사용한 탄수화물은 글루코오스(Fisher); 락토오스(Fisher); GOS1(Inalco SPA로부터의 95%의 GOS 순도의 것-Ritter Pharmaceuticals 제공); GOS2(GTC로부터의 90%의 GOS 순도의 것-Ritter Pharmaceuticals 제공)였다.
탄수화물 모액을 살균 여과한 후, 스크래치 MRS 제제(하기 표 10) 또는 반합성 매질(하기 표 11)에 첨가하였다.
스크래치 MRS 조성물
시약 ℓ당 양(g)
프로테오스 펩톤 N3
고기 추출물
효모 추출물
폴리소르베이트 80
시트르산암모늄
아세트산나트륨
황산마그네슘
황산망간
인산이칼륨
탄수화물		 10.0
10.0
5.0
1.0
2.0
5.0
0.1
0.05
2.0
20
대장균에 대한 반합성 매질[문헌(Barrangou, R., E. Altermann, R. Hutkins, R. Cano, and T. Klaenhammer. 2003. Functional and comparative genomic analyses of operon involved in fructooligosaccharide utilization by Lactobacillus acidophilus. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 100:8957-8962)]
1%의 박토펩톤(w/v)(Difco)
0.5%의 효모 추출물(w/v)(Difco)
0.2%의 인산이칼륨(w/v)(Fisher)
0.5%의 아세트산나트륨(w/v)(Fisher)
0.2%의 시트르산암모늄(w/v)(Sigma)
0.02%의 황산마그네슘(w/v)(Fisher)
0.005%의 황산망간(w/v)(Fisher)
0.1%의 Tween 80(v/v)(Sigma)
탄수화물 2% 첨가
배양 방법:
락트산 간균 및 비피도박테리움 배양물을 MRS 액체 배지에서 밤새 번식시킨 후, 시험 매질을 통해 1 회 옮겼다. 성장 실험을 위해, 배양물을 시험할 4 가지 탄수화물 중 하나를 담은 MRS 스크래치 매질에 접종하였다. 시간의 함수로서의 흡광도(A600)의 변화를 모니터링하기 위해 FLUOStar OPTIMA 미량역가판 판독기를 이용하여 자동으로 성장을 모니터링하거나(이들 실험에 대해 균주를 37℃에서 유산소로 배양함), 또는 5 ml 액체 배양 관에서 시간 경과에 따른 OD600nm의 변화를 모니터링하기 위해 표준 분광 광도계를 이용하여 수동으로 성장을 모니터링하였다. 이들 배양물을 무산소 가스로 플러슁된 COY 무산소 챔버에서 37℃에서 무산소로 항온 처리하였다.
종 확인:
이 실험에 사용된 모든 비피도박테리움 배양물을 표준 방법{문헌[Kullen, M.J., R.B. Sanozky Dawes, D.C. Crowell and T.R. Klaenhammer (2000) Use of DNA sequence of variable regions of the 16SrRNA gene for rapid and accurate identification of bacteria in the Lactobacillus acidophilus complex. J. Appl. Microbiol. 89:511-518]}을 통한 S rRNA 시퀀싱을 이용한 분류 확인에 의해 확인하였다.
결과:
도 14 내지 19는 시간 경과에 따른 호산성 락트산 간균 NCFM 및 비피도박테리움 및 대장균의 다양한 균주의 성장을 도시한다. 이 데이터로부터의 중요한 결론을 하기에 상세 기재한다.
우선, 호산성 락트산 간균 NCFM은 글루코오스 상에서와 같이 GOS1(95%) 상에서도 동일하게 잘 성장하였는데, 이는 미생물이 GOS1(95%)를 효과적으로 대사함을 시사한다(도 4).
두번째로, 비피도박테리움의 6개의 상이한 종에 대해 GOS1(95%) 상에서 성장하는 능력을 평가하였다(도 15 및 16). 결과는 대부분의 균주가 GOS1(95%) 상에서 성장하지만, 성장 속도는 글루코오스 상에서의 성장시보다 더 느림을 보여주었다. GOS1(95%) 및 글루코오스(도 15) 상에서 동일하게 잘 성장하는 비피도박테리움 슈도롱검, 및 글루코오스보다 GOS1(95%) 상에서 더 잘 성장하는 비피도박테리움 아돌레센티스는 예외였다. 비피도박테리움 아돌레센티스 및 비피도박테리움 롱검의 종은 성인 인간의 대변에서 우세하였다{문헌[Hoover, DG. 2000. Bifidobacterium. Pp 210-217. In The Encyclopedia of Food Microbiology. Carl Batt and P.D. Patel (Eds). Academic Press, San Diego]}.
세번째로, 5 가지 상이한 비피도박테리움 종에 대해 4 가지 상이한 하기 탄수화물 공급원 상에서의 비교 성장도 검사하였다: 글루코오스, 락토오스, GOS1(95%) 및 GOS2(90%)(도 17 및 18). 이 결과에서, 모든 4 가지 종이 GOS 상에서 상당히 잘 성장하였지만, 각각의 경우 GOS1(95%) 상에서보다는 GOS2(90%) 상에서 약간 더 잘 성장하였음에 유의하라. 이 차이는 GOS2 샘플에 존재하는 간단한 탄수화물의 %가 높은 것에 기인한다. 이 오염 탄수화물은 갈락토오스, 락토오스 및 글루코오스일 것으로 예상되며, 이들 모두는 GOS2 기질로부터의 성장을 약간 더 촉진할 수 있다. 실험에 사용한 비피도박테리움 비피덤 균주는 모든 탄수화물 상에서 덜 성장하였다. 놀랍게도, 비피도박테리움 슈도롱검을 제외하고는, 이들 실험에 사용한 비피도박테리움 균주 중 어느 것도 락토오스 상에서 성장하지 않았다. 표준 MRS 액체 배지 중 초기 번식 배양물로부터 운반된 오염 글루코오스는 이들 실험 동안 락토오스 대사 경로의 이화산물(catabolite) 억제를 도출하기에 충분할 수 있었다고 생각된다.
네번째로, 3 가지 상이한 대장균의 균주에 대해 GOS1(95%) 및 GOS2(90%) 상에서의 이들의 성장능을 검사하였다(도 19). 대장균 균주가 GOS1(95%) 상에서 또는 추가된 탄수화물의 부재 하에(대조군) 성장할 수 없음을 결과는 보여주었다. 대조적으로, 모든 3 가지 균주는 글루코오스 상에서의 성장에 필적하는 속도로 GOS2(90%) 상에서 잘 성장하였다. GOS2(90%) 샘플 중 10%의 오염 탄수화물(예컨대 글루코오스, 갈락토오스, 락토오스)이 유리 글루코오스와 동일한 수준으로 대장균 균주의 성장을 촉진하기에 충분함을 결과는 시사하였다. 이들 결과는, 대장균 및 위장관 내 잠재적인 다른 대장균형 세균을 자극하기 보다는, 위장관 내 표적으로 하는 유익한 미생물(예컨대 락토바실리 및 비피도박테리아)의 성장을 촉진하기 위한 GOS 화합물의 순도의 중요성을 논의한다.
본 명세서에 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내고 기재하였지만, 이러한 구체예는 단지 예로서 제공된 것임이 당업자에게는 명백하다. 본 발명으로부터 벗어나지 않는 한, 다수의 변형, 변화 및 대체가 이제 당업자에게 가능할 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 대안을 본 발명의 실시에 이용할 수 있음을 이해해야 한다. 하기 청구 범위가 본 발명의 범위를 한정하며, 이 청구 범위 내의 방법 및 구조 및 이의 등가물을 이에 의해 커버하고자 한다.

Claims (31)

  1. 소정 일수 동안 각각의 날에 피험체에게 GOS 포함 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 락토오스 불내증의 1 이상의 증상을 경험하고 있는 피험체에서 락토오스 내성을 증가시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 프로바이오틱(probiotic)을 추가로 포함하는 것인 증가 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 프로바이오틱을 포함하지 않는 것인 증가 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 투여 마지막 날보다 투여 제1 일에 더 낮은 용량의 GOS를 포함하는 것인 증가 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 투여 마지막 날과 투여 제1 일에 동일한 용량의 GOS를 포함하는 것인 증가 방법.
  6. 제1항에 있어서, 1 일 1 회 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 증가 방법.
  7. 제1항에 있어서, 1 일 2 회 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 증가 방법.
  8. 제1항에 있어서, 1 일 3 회 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 증가 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 GOS 포함 조성물은 분말, 정제 또는 캡슐로서 제공하는 것인 증가 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 GOS 포함 조성물은 식사 없이 투여하는 것인 증가 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 GOS 포함 조성물은 식사와 함께 투여하는 것인 증가 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 GOS 포함 조성물은 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 투여하는 것인 증가 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 GOS 포함 조성물은 아침 식사, 점심 식사 및 저녁 식사와 함께 투여하는 것인 증가 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 1 이상의 증상은 고창(flatulence), 가슴 쓰림, 배탈(stomach upset), 구역(nausea), 고장증(bloating), 고창, 설사, 복통, 경련(cramping) 또는 구토를 포함하는 것인 증가 방법.
  15. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량의 약 96% 이상은 GOS인 것인 증가 방법.
  16. 약 0.1 내지 2 g의 GOS 조성물을 포함하는, 피험체의 락토오스 내성을 증가시키기 위한 조성물로서, 상기 GOS 조성물은 약 96 중량%의 GOS를 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 캡슐에 담겨 있는 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐인 것인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐은 GOS를 포함하는 점성 시럽 또는 액체를 포함하는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 시럽은 항산화제 또는 보존제를 포함하지 않는 것인 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 정제에 담겨 있는 것인 조성물.
  23. 약 0.1 내지 2 g의 GOS 조성물을 포함하는 GOS의 경구 제형으로서, 상기 GOS 조성물은 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 점성 시럽 또는 액체인 경구 제형.
  24. 제23항에 있어서, 상기 GOS 조성물은 약 80 중량%의 GOS를 포함하는 것인 경구 제형.
  25. 제23항에 있어서, 상기 GOS 조성물은 약 96 중량%의 GOS를 포함하는 것인 경구 제형.
  26. 제어 방출을 위해 제제화된 정제 또는 캡슐에 GOS 조성물을 포함하는 GOS의 경구 제형.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제어 방출은 장에서 일어나는 것인 경구 제형.
  28. 제26항에 있어서, 상기 GOS 조성물은 장용 코팅을 포함하는 것인 경구 제형.
  29. 제26항에 있어서, 상기 제어 방출은 하부 장(lower intestine)에서 일어나는 것인 경구 제형.
  30. 제16항, 제23항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 프로바이오틱을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 GOS 조성물은 장용 코팅을 포함하는 것인 조성물.
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