DE102005046237A1

DE102005046237A1 - Buttersäureester von Kohlenhydraten und Kohlenhydratpolyolen

Info

Publication number: DE102005046237A1
Application number: DE102005046237A
Authority: DE
Inventors: Alireza Dr. Haji Begli; Michael Dr. Klingeberg; Jörg Dr. Kowalczyk; Gunhild Dr. Kozianowski; Stephan Dr. Theis; Wolfgang Dr. Wach
Original assignee: Suedzucker AG
Current assignee: Suedzucker AG
Priority date: 2005-09-28
Filing date: 2005-09-28
Publication date: 2007-04-05
Also published as: US20080213341A1; WO2007036363A8; CN101316598A; JP2009509999A; WO2007036363A3; WO2007036363A2; EP1931356A2

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Buttersäureester oder Buttersäureester-Gemisch aus Kohlenhydrat, Kohlenhydratpolyol oder Kohlenhydrat/Kohlenhydratpolyol-Gemisch als Butyratquelle im Verdauungstrakt des menschlichen oder tierischen Körpers.

Description

Die Erfindung betrifft Buttersäureester von Kohlenhydraten und Kohlenhydratpolyolen und deren Verwendung als Butyrat-Carrier und Butyratquelle für den Magen-Darm-Trakt.

Die C₄-Säure Buttersäure (Butyrat) im Dickdarm eines Säugetiers entstammt im Allgemeinen aus der Fermentation von unverdauten Nahrungsbestandteilen, insbesondere von unverdauten Kohlenhydraten, durch die mikrobielle Flora des Dickdarms. Butyrat stellt die dominierende Energiequelle für die Epithelzellen dar, insbesondere Epithelzellen des hinteren Dickdarms. Neben seiner Bedeutung als Energiesubstrat für die Kolonozyten, beeinflusst Butyrat auch physiologische Funktionen, wie die zelluläre Proliferation, Differenzierung und Apoptose, spielt eine zentrale Rolle als Wachstumsfaktor für ein gesundes Darmepithel und bei der Aufrechterhaltung der mukosalen Barriere im Dickdarm. Butyrat trägt zur Entgiftung möglicher mutagener Stoffwechselprodukte im Dickdarm bei und wirkt oxidativem Stress entgegen, beispielsweise über die Induktion der Genexpression protektiver Proteine wie der intestinalen Glutathion-S-Transferase oder der Hemmung der Ornithindecarboxylase. Weiterhin wirkt Butyrat kontrollierend auf die Induktion spezifischer Gene der Zellzyklusregulation, antibakterieller Peptide und Signalkaskaden.

Ein Mangel an kurzkettigen Fettsäuren wie Butyrat steht im Zusammenhang mit verschiedenen entzündlichen, infektiösen und malignen Erkrankungen des Darms. Ein Mangel an Butyrat kann zu Entzündungen des Kolons führen, beispielsweise zu einer Diversionskolitis oder pseudomembranösen Kolitis (Rombeau, et al. 1995). Bei der pseudomembranösen Kolitis, die bei 1–2 % aller Antibiotikaeinnahmen auftritt, kommt es zu einem schweren Krankheitsbild, die vor allem durch eine Infektion mit dem Bakterium Clostridium difficile hervorgerufen wird. Butyrat hat außerdem Bedeutung bei der Infektionsprophylaxe bei Antibiotika-assoziierter Diarrhoe, die bei 10 bis 20 % aller Antibiotikaeinnahmen auftritt, sowie bei der Reisediarrhoe, die bei 25 % aller Mittelmeer-Reisenden und 50 % aller Tropen- oder Subtropen-Reisenden auftritt. Butyrat spielt auch in der Pathogenese anderer Entzündungserkrankungen des Dickdarms, wie der ulzerativen Kolitis (Colitis ulcerosa) eine Rolle. Die verminderte luminale Verfügbarkeit von Butyrat gilt als ein Faktor für solche Erkrankungen (Cummings, 1995).

Die Prävalenz von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa wird auf ca. 0,1 % geschätzt, ebenso die Prävalenz von Morbus Crohn. Die Prävalenz für ein Reizdarmsyndrom liegt mit 1,1 % noch um ein Vielfaches höher. Die Bereitstellung von Butyrat im Dickdarm gilt bei diesen Erkrankungen als geeignete Maßnahme zur Remissionserhaltung sowie auch zur Verbesserung der Wundheilung zum Beispiel nach intestinalen Operationen (Wächtershäuser et al., 2000). Auch für das kolorektale Karzinom, dessen Inzidenz auf ca. 0,1 % geschätzt wird, sowie für die Karzinomentstehung gilt Butyrat als ein wesentlicher protektiver Faktor.

Hohe Butyratkonzentrationen im Dickdarm, insbesondere in hinteren Dickdarmbereichen, in denen entzündliche, infektiöse und maligne Darmerkrankungen im Wesentlichen lokalisiert sind, unterstützen ein gesundes Darmmilieu und ein gesundes Darmepithel, verbessern Symptome von ulzerativen Entzündungen des Kolons, dienen der Infektionsprophylaxe und sind ein wesentlicher protektiver Faktor für das kolorektale Karzinom, das heißt sie reduzieren das Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken. Aufgrund der hohen Inzidenzen verursachen infektiöse, entzündliche und maligne Erkrankungen des Darms erhebliche Gesundheitskosten. Maßnahmen zur Unterstützung der Darmgesundheit durch Bereitstellung ausreichend hoher Mengen Butyrat im Dickdarm, insbesondere auch in hinteren Darmbereichen, besitzen daher großes volkswirtschaftliches Potential zur Reduzierung der Gesundheitskosten für diese Erkrankungen.

Neben der generellen Bereitstellung von Butyrat für den Dickdarm ist bisher vor allem die Verfügbarkeit über die gesamte Länge des Dickdarms und besonders in spezifischen Regionenwie den hinteren Darmbereichen kritisch (Scheppach et al., 1992). Bekannte Mittel, um Buttersäure für den Dickdarm zur Verfügung zu stellen, sind die orale Gabe beziehungsweise der Verzehr von unverdaulichen Kohlenhydraten. Unverdauliche Kohlenhydrate der Nahrung wie die in Lebensmitteln verwendete resistente Stärke oder Pektin könnten Ausgangsstoffe zur Bildung von Butyrat nach Fermentation durch die Mikroflora des Dickdarms sein. Cummings et al. (1996) berichten jedoch von erheblichen individuellen Unterschieden in der fermentativen Bildung von Butyrat; manche Menschen sind nicht in der Lage, aus unverdaulichen Kohlenhydraten durch mikrobielle Fermentation im Dickdarm Butyrat zu bilden.

Der Anteil des in der Fermentation gebildeten Butyrats kann stark schwanken. Er ist abhängig von dem jeweilig fermentierten Kohlenhydrat. Aus verschiedenen unverdaulichen Kohlenhydraten wie Inulin, Polydextrose, Pektin oder Arabinogalaktan werden wenig Butyrat sondern überwiegend Acetat, Propionat und Gase wie Wasserstoff, Kohlendioxid und Methan gebildet (Cummings et al., 2001).

Die Konzentration von Butyrat, das bei der Fermentation unverdaulicher Kohlenhydrate gebildet wird, ist im vorderen Dickdarm hoch, fällt aber zum hinteren Kolon hin ab (Cummings et al., 1995). Zur Unterstützung der Darmgesundheit und als protektiver Faktor sind hohe Butyrat-Konzentrationen über den gesamten Dickdarm vorteilhaft, vor allem auch noch in hinteren Bereichen.

Als präventiv beziehungsweise therapeutisch wirksame Butyratmenge werden bis zu ca. 5 g/Tag Butyrat angesehen (Scheppach et al., 1992). Nach Vernia et al. (2000) unterstützen 4 g/Tag Butyrat den therapeutischen Effekt von Mesalazin (2,4 g/Tag) bei der Behandlung von Colitis ulcerosa. Dies ist eine Menge, die durch den fermentativen Abbau von Kohlenhydraten im Dickdarm nicht erreicht werden kann. So ist beispielsweise bekannt, dass es bei einem Abbau von 30 g/Tag fermentierbarem Substrat (Ballaststoffe, resistente Stärke u.a.) zur Bildung von durchschnittlich 2,2 g Butyrat kommt (Wolin, 1981). Pro 1 g bekannter fermentierbarer Substrate werden demzufolge nur etwa 0,07 g Butyrat gebildet.

Es wäre vorteilhaft, größere Mengen Butyrat über die Nahrung im Dickdarm zur Verfügung zu stellen. Freies, das heißt ungebundenes Butyrat, das über die Nahrung aufgenommen wird, wird im Dünndarm schnell und vollständig resorbiert und gelangt somit nicht in den Dickdarm (Schmitt et al., 1976). Im lebensmitteltechnischen Bereich sind die Verwendungsmöglichkeiten reiner beziehungsweise freier Buttersäure begrenzt. Nachteilig ist auch, dass freie Buttersäure eine allgemein sensorisch, geschmacklich beziehungsweise organoleptisch unattraktive Substanz ist und nicht unmittelbar in Lebensmitteln oder Getränken eingesetzt werden kann. Für Tributyrin (Triglycerid mit 3 Molekülen Butyrat) ist bekannt, dass es nach oraler Zufuhr schnell im vorderen Dünndarm gespalten und entstehendes Butyrat bereits im Dünndarm resorbiert wird (Gaschott et al., 2001). Oral zugeführtes Tributyrin gelangt nicht in den Dickdarm und erweist sich als unwirksam in der Prävention von Dickdarmkrebs (Newmark et al., 1994).

Alternativ ist die intravenöse Verabreichung von Buttersäure sowie von Buttersäureestern auf Basis von Xylit und anderen Monosacchariden und -derivaten als (Pro)-Pharmaka beschrieben (Desmet et al., 1991, Pouillart et al., 1992, Santini et al., 1998). Die Freisetzung von Butyrat im Dickdarm ist in diesen Arbeiten nicht beschrieben. Bekannt sind hingegen Darmspülungen (Klistier) mit kurzkettigen Fettsäuren wie Buttersäure (Scheppach et al., 1992).

Literaturstellen:

Bach Knudsen, K.E., Serena, A., Canibe, N., Juntunen, K.S.: New insight into butyrate metabolism. Proc. Nutr. Soc. (2003) 62:81-86.
Cummings, J.H., Beatty, E.R., Kingman, S.M., Bingham, S.A., Englyst, H.N. Digestion and physiological properties of resistant starch in the human large bowel. Br J Nutr (1996) 75:733-47.
Cummings, J.H., Rombeau, J.L., Sakata, T. (Hrsg.): Physiological and clinical aspects of short chain fatty acids. Cambridge University Press, GB, 1995.
Cummings, JH, Macfarlane, GT, Englyst, HN: Prebiotic digestion and fermentation. Am J Clin Nutr (2001) 73:415S-20S.
Desmet, G, Brazier, M, Cerutti, J, Chany, C, Arnould-Guerin, ML: Pharmacokinetics of butyric acid derivative with xylitol. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (1991) Spec No. 3:348-51.
Newmark, HL, Lupton, JR, Young, CW: Butyrate as a differentiating agent: pharmacokinetics, analogues and current status. Cancer Letters (1994) 78:1-5.
Pouillart, P., Cerutti, I, Ronco, G, Villa, P, Chany, C: Enhancement by stable butyrate derivatives of antitumor and antiviral actions of interferon. Int. J. Cancer (1992) 51(4):596-601.
Rombeau, JL, Reilly, KJ, Rolandelli, RH (1995) in: Cummings, JH, Rombeau, JL, Saketa, T (Hrsg.). Physiological and clinical aspects of short chain fatty acids. Cambridge University Press, GB:401-425.
Santini, V., Scappini, B., Gozzini, A., Grossi, A., Villa, P. Ronco, G., Douillet, O., Pouillart, P., Bernabei, P.A., Rossi Ferrini, P.: Butyrate-stable monosaccharide derivatives induce maturation and apoptosis in human acute myeloid leukaemia cells. Br J Haematol (1998) 101(3):529-38.
Scheppach W, Sommer H, Kirchner T, Paganelli GM, Bartram P, Christl S, Richter F, Dusel G, Kasper H.: Effect of butyrate enemas on the colonic mucosa in distal ulcerative colitis Gastroenterology (1992) Jul 103(1):51-6
Schmitt, MG, Soergel, KH, Wood, CM: Absorption of short chain fatty acids from the human jejunum. Gastroenterology (1976) 70:211-5.
Vernia, P, Montelone, G, Grandinetti, G, Villotti, G, Di Giulio, E, Frieri, G, Marcheggiano, A, Pallone, F, Caprilli, R, Torsoli, A: Combined oral sodium butyrate and mesalazine treatment compared to oral mesalazine alone in ulcerative colitis; randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Dig Dis Sci (2000) May 45 (5):976-981.
Wächtershäuser, A., Stein, J: Rationale for the luminale provision of butyrate in intestinal diseases. Eur J Nutr (2000) 39:164-171.
Wolin MJ. Fermentation in the rumen and human large intestine. Science. (1981) 25;213(4515):1463-8.

Aufgabenstellung

Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende technische Problem besteht somit vor allem darin, Mittel und Maßnahmen zur Verfügung zu stellen, um, besonders durch einfache orale oder enterale Verabreichung, dem Dickdarm therapeutisch beziehungsweise präventiv ausreichende Butyratmengen zuzuführen.

Das technische Problem wird gelöst durch die Verwendung von mindestens einem Buttersäureester oder eines Gemisches aus mindestens zwei verschiedenen Buttersäureestern (Buttersäureester-Gemisch) als eine Butyratquelle des Verdauungstrakts des menschlichen oder tierischen Körpers. Erfindungsgemäß sind Buttersäureester Ester von mindestens einem Kohlenhydrat, Ester von mindestens einem Kohlenhydratpolyol und/oder Ester von Mischungen aus Kohlenhydrat und Kohlenhydratpolyol. Der oder die Buttersäureester werden erfindungsgemäß bevorzugt oral oder enteral, besonders in mikro- und/oder makroverkapselter Form verabreicht.

Es wurde überraschend gefunden, dass Ester von Buttersäure mit Kohlenhydraten und/oder mit Kohlenhydratpolyolen, also Sacchariden beziehungsweise Saccharidalkoholen, als dünndarmstabile Carrier für Butyrat eingesetzt werden können. Bestimmte Buttersäureester von Kohlenhydraten und -polyolen sind überraschenderweise in der Passage durch den Magen und Dünndarm stabil. Sie werden durch im Dünndarm vorhandene Enzyme wie Lipasen und Esterasen nicht abgebaut, und es wird dort kein Butyrat daraus freigesetzt. Die so gebundene Buttersäure entgeht somit der Verdauung und Resorption im Dünndarm. Vorteilhafterweise gelangen die erfindungsgemäß verwendeten Buttersäureester unverändert in den Dickdarm.

Dort wird die veresterte Buttersäure dann durch die mikrobielle Aktivität von im Dickdarm angesiedelten Bakterien aus den Buttersäureestern freigesetzt.

Dabei zeigt sich vor allem dass,

a) mit zunehmendem Substitutionsgrad (DS) der Buttersäureester die Verstoffwechselung und Freisetzung von Buttersäure geringer wird; vollständig veresterte Derivate bewirken überraschenderweise eine geringere Freisetzung der Buttersäure im Dickdarm als partiell veresterte Derivate;
b) die Buttersäurefreisetzung im Dickdarm bei reinen Buttersäurederivaten überraschenderweise höher ist als bei den Mischsäurederivaten aus Acetat und Butyrat;
c) die Freisetzung von Buttersäure im Dickdarm überraschenderweise von der Art des verwendeten Kohlenhydrats beziehungsweise Kohlenhydratpolyols sowie auch von der Höhe des Veresterungsgrades abhängt;
d) die Buttersäureester der C₅-Polyole wie Xylit, der C6-Polyole wie Sorbit und der Disaccharidpolyole wie Isomalt, jeweils mit einem DS von 3 bis 4, überraschenderweise zu einer besonders hohen Buttersäurefreisetzung im Dickdarm führen.

Wie auch in den nachstehenden Beispielen erläutert, entstehen aus der Fermentation von Sorbitol pro 1 g Substrat nur etwa 0,3 g Butyrat, aus der Fermentation der unveresterten Kohlenhydratpolyole Isomalt und Xylit jeweils etwa 0,2 g beziehungsweise etwa 0,3 g Butyrat. Beim Abbau anderer fermentierbarer Kohlenhydrate wie resis tenter Stärke entstehen etwa 0,2 g Butyrat pro 1 g Substrat. Demgegenüber werden bei erfindungsgemäß bevorzugtem Tributyrylsorbit beziehungsweise Tetrabutyrylsorbit überraschend ca. 0,7 g Butyrat pro 1 g Substrat freigesetzt. Ebenso wird auch aus erfindungsgemäß bevorzugtem Tributyrylxylit beziehungsweise Tetrabutyrylxylit bis zu 0,7 g Butyrat pro 1 g Substrat gebildet. Mit Buttersäureestern gemäß der Erfindung wird überraschend und vorteilhafterweise rund 3-mal mehr Butyrat im Vergleich zu nicht-veresterten Substraten gebildet. Wenn sie erfindungsgemäß eingesetzt werden, „liefern" die erfindungsgemäßen Buttersäureester, a) aufgrund der Freisetzung der veresterten Butyrat-Reste und vorzugsweise b) aufgrund des fermentativen Abbaus des Kohlenhydrat- beziehungsweise Kohlenhydratpolyolrests, im Dickdarm wesentlich mehr Butyrat als durch den rein fermentativen Abbau bekannter nicht-veresterter Substrate gebildet werden kann.

Die erfindungsgemäß verwendeten Buttersäureester von Kohlenhydratpolyolen sind besonders geeignet, um dem Dickdarm die therapeutisch beziehungsweise präventiv erforderlichen Butyrat-Mengen von etwa 0,5 bis 5 g/Tag zuzuführen. Diese Butyrat-Mengen könnten bereits bei einer Aufnahme von 0,7 bis 7 g/Tag von Buttersäureestern wie Tri- und Tetrabutyrylsorbit sowie Tri- und Tetrabutyrylxylit erzielt werden. Für die gleiche Butyratmenge müssten unveresterte Substrate über fermentativen Abbau von Kohlenhydraten wie resistente Stärke in Mengen von bis zu 70 g, das heißt nahezu 10-mal mehr Substanz, zugeführt werden.

Die Ergebnisse der Inkubationsversuche mit Dickdarmbakterien des Menschen zeigen, dass die erfindungsgemäß verwendeten Buttersäureester überraschenderweise nur langsam verstoffwechselt wer den. Das heißt, dass Butyrat über einen langen Zeitraum, besonders über mehr als 72 h, freigesetzt und gebildet wird. Die erfindungsgemäß verwendeten Buttersäureester stellen somit eine kontinuierliche und lang anhaltende Quelle für Butyrat im Dickdarm dar. Durch die langsame Freisetzung ist gewährleistet, dass erfindungsgemäß verwendete Buttersäureester während der gesamten Dickdarmpassage vorhanden sind und so auch noch in hintere Dickdarmbereiche gelangen. Dadurch sind vorteilhafterweise auch noch in hinteren Dickdarmbereichen ausreichend große Mengen Butyrat verfügbar und können dadurch in denjenigen Darmbereichen prophylaktische beziehungsweise therapeutische Wirkungen entfalten, wo die entzündlichen, infektiösen oder malignen Erkrankungen am meisten auftreten.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäß verwendeten Buttersäureester oral oder enteral in den Magen-Darm-Trakt des menschlichen oder tierischen Körpers verabreicht.

Bevorzugt weist der erfindungsgemäß verwendete Buttersäureester einen Substitutionsgrad (DS) von 3 bis 4 auf. Ebenfalls bevorzugt sind – je nach Anwendungsgebiet und Ausgangsverbindung – DS von 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sowie 9. Bevorzugt ist der Buttersäureester partiell verestert und weist bevorzugt einen Veresterungsgrad von 10 bis 90 %, 30 bis 90 %, 40 bis 80 % und insbesondere von 50 bis 80 auf. Ebenfalls bevorzugt sind – je nach Anwendungsgebiet und veresterter Ausgangsverbindung – Veresterungsgrade von, mindestens beziehungsweise höchstens, 10, 20, 30, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 oder 95 %.

In einer bevorzugten Variante ist das Kohlenhydrat beziehungsweise das Kohlenhydratpolyol ein Monosaccharid, Disaccharid, Oligosaccharid, Polysaccharid. Bevorzugt sind auch Gemische aus mindestens einem Kohlenhydrat und mindestens einem Kohlenhydratpolyol, Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, Maltit, Erythrit, Isomalt, 1,6-GPS, 1,1-GPS, 1,1-GPM, hydriertes Stärkehydrolysat, hydrierter Glucosesirup und/oder ein Gemisch davon. Bevorzugt ist das Kohlenhydratpolyol ein C₅-Polyol und/oder ein C₆-Polyol. In einer weiteren bevorzugten Variante ist das Kohlenhydratpolyol ein Disaccharidpolyol.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der erfindungsgemäß verwendete Buttersäureester Tributyrylsorbit, Tetrabutyrylsorbit, Tributyrylxylit, Tetrabutyrylxylit oder ein Gemisch davon und/oder ein Gemisch mit anderen Buttersäureestern. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischestern mit Butyrat und bevorzugt Acetat.

Hergestellt werden die Buttersäureester in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Umsetzung mit Buttersäureanhydrid oder Buttersäure. Das Molverhältnis Kohlenhydrat und/oder Kohlenhydratpolyol zu Buttersäure oder Buttersäureanhydrid beträgt je nach zu erzielendem DS in der Regel von 1 : 1 bis 1 : 10, vor allem von 1 : 3 bis 1 : 6. Die Veresterung kann in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Zinnoxalat erfolgen. Überschüssige Säure wird anschließend in an sich bekannter Weise entfernt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des vorstehend charakterisierten Buttersäureesters zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Unterstützung eines gesunden Darm milieus und eines gesunden Darmepithels sowie zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts eines menschlichen oder tierischen Körpers.

Solche Erkrankungen sind Krankheiten, die mit einer Butyratgabe im Dickdarm behandelt werden oder verhindert werden können. Dazu zählen vor allem Krankheiten, die mit einem Butyratmangel im Magen-Darm-Trakt einhergehen, Krankheiten und Zustände, worin Butyrat zur Entgiftung möglicher mutagener Stoffwechselprodukte im Dickdarm beiträgt, Krankheiten und Zustände, worin Butyrat oxidativem Stress entgegenwirkt, beispielsweise über die Induktion der Genexpression protektiver Proteine wie der intestinalen Glutathion-S-Transferase oder der Hemmung der Ornithindecarboxylase, Krankheiten die mit einer krankhaften, toxischen oder medikamentös bedingten Beeinträchtigung oder Schädigung der Epithelzellen und Kolonozyten des hinteren Dickdarms beziehungsweise der mukosalen Barriere im Dickdarm einhergehen, Entzündungen des Kolons wie Diversionskolitis oder pseudomembranöse Kolitis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa sowie Morbus Crohn und Reizdarmsyndrom, Infektionen mit Clostridien, Antibiotika-assoziierte Diarrhoe, Reisediarrhoe, colorektales Karzinom. Die erfindungsgemäße Verwendung sieht auch die Remissionserhaltung und die Verbesserung der Wundheilung zum Beispiel nach intestinalen Operationen vor.

Demgemäß sieht die Erfindung die Verwendung mindestens eines der Buttersäureester oder eines Buttersäureester-Gemisches als Wirkstoff, insbesondere als therapeutischer Wirkstoff, vor. Diese werden vorzugsweise in Arzneimitteln, pharmazeutischen Zusammensetzungen, arzneimittelähnlichen Zubereitungen eingesetzt.

Bei der Verwendung als Wirkstoff werden die Buttersäureester bevorzugt zusammen mit anderen pharmakologisch geeigneten Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Trennmitteln, Verdickungsmitteln, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffen, Lecithin, Intensivsüßstoffen, Süßungsmitteln, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Aromastoffen, Coating-Materialien und/oder Füllstoffen eingesetzt.

Die Verwendung und Verabreichung von Buttersäureester erfolgt vorzugsweise durch orale oder enterale Gabe in den menschlichen oder tierischen Körper.

Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Verwendung in fester und/oder flüssiger, insbesondere in suspendierter oder gelöster Form. Als Suspensions- und Lösungsmittel sind bevorzugt nahrungsmittelverträgliche Lösungsmittel und Emulgatoren in Betracht, einschließlich Wasser, Alkohole sowie Mischungen davon vorgesehen. Die Verabreichung erfolgt bevorzugt – je nach Anwendungsgebiet – in Form von Suspension, Lösung, Emulsion, Tropfen, Säften, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen, Dragees, Gelees, Granulat, Pulver, Injektions- oder Infusionslösung oder in Kombinationen davon. Die Verwendung kann auch in einer weiteren, ähnlich geeigneten Darreichungsform erfolgen.

Vorzugsweise wird mindestens ein Buttersäureester durch Einschlussverfahren in mindestens einem Hüllmaterial verkapselt. Dadurch kann Buttersäureester in organoleptisch neutraler Form verabreicht werden. Vor allem wird ein geschmacksneutraler Transport durch den Verdauungstrakt zu ermöglicht. Bevorzugt liegt mindestens ein Buttersäureester in mikro- und/oder makro verkapselter Form vor. Diese Verkapselung ermöglicht außerdem eine verbesserte, vor allem zeitlich verzögerte oder vergleichmäßigte und kontinuierliche Freisetzung der Buttersäureester am Zielort im Magen-Darmtrakt beziehungsweise Dickdarm.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist deshalb die Verabreichung von Buttersäureester in mikroverkapselter oder makroverkapselter Form in den menschlichen oder tierischen Körper.

Vorliegend wird unter „Verkapselung" der Buttersäureester eine Verkapselung verstanden, die vor allem auf der Bindung der Buttersäureester an einen Träger, beispielsweise mittels Adsorption, kovalenter oder ionischer Bindung oder Verknüpfung mit bi- oder mehrfunktionalen Reagenzien beruht. Weiter beruht die Verkapselung bevorzugt auch auf dem Einschluss der Buttersäureester in einer Matrix oder Membran wie beispielsweise durch ionotrope Gelbildung, Polyelektrolytkomplexen, Symplexen, Kälteregulierung, Bildung von Hydrokolloiden, Polymerisation und/oder Lösungsmittelfällung.

Als Materialien zur Verkapselung der erfindungsgemäßen Buttersäureester wird bevorzugt mindestens ein Mittel, ausgewählt aus Alginaten, Agar-Agar, Agarose, Pektinen und Pektinaten, Guar Gum, Chitosan, Cellulosederivaten, Stärkederivaten, Gummi arabicum, Wachsen, Mono-, Di- und Triglyceriden und anderen organischen und anorganischen Substanzen, eingesetzt. Die Formen der Mikro- und Makroverkapselung der Buttersäureester sind bevorzugt ausgewählt aus Kugeln, Zylindern, Fasern oder Folien, Tabletten, Granulaten, Pulvern, Pillen, Pastillen, Dragees und Gelees.

Die Herstellung verkapselter Buttersäureester erfolgt vorzugsweise mittels Atomizer, beispielsweise über das Abblas-, elektrostatische oder Vibrations-Verfahren, mittels rotierender Scheiben und/oder Düsen und Strahlschneidern.

Bevorzugt wird mindestens ein der vorstehend charakterisierten Buttersäureester als alleinige Butyratquelle, als alleiniger therapeutischer oder prophylaktischer Wirkstoff eingesetzt. In einer weiteren bevorzugten Variante wird Buttersäureester zusammen mit mindestens einer weiteren Butyratquelle und/oder mindestens einem weiteren Wirkstoff für die Behandlung oder Vorbeugung dieser Erkrankungen eingesetzt.

Die Verwendung erfolgt bevorzugt nach einem Behandlungsplan, wobei eine therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksame Dosis als Einmaldosis oder mehrfache Dosen, beispielsweise über den Tag verteilt und bevorzugt über einen bestimmten Zeitraum hinweg wiederholt verabreicht werden. Bevorzugt wird eine Dosis von 0,7 bis 7 g/Tag in einer Einmaldosis oder in Teildosen 2 bis 5 mal pro Tag verabreicht. Aufgrund der gefundenen langsamen Freisetzung von Butyrat kann die entsprechend vervielfachte Tagesdosis auch alle 2, 3 oder 4 Tage, bevorzugt alle 72 Stunden, verabreicht werden. Bei der Dosis wird vor allem von einem erwachsenen Menschen mit 75 kg Körpergewicht ausgegangen, für Kinder sowie für die Verwendung bei Tieren müssen die Dosen entsprechend angepasst werden.

In einer bevorzugten Variante ist die Verwendung in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, insbesondere im Sinne einer Kombinationstherapie, zum Beispiel zur Behandlung von Erkrankungen wie einem manifesten Kolonkarzinom mittels Chemotherapie (zum Beispiel mit 5-Fluorouracil), vorgesehen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung der Erkrankungen, insbesondere des Magen-Darm-Trakts, umfassend die, vorzugsweise orale oder enterale, Verabreichung des Buttersäureesters in den menschlichen oder tierischen Körper vorzugsweise in einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosis.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens einen der vorstehend charakterisierten Buttersäureester als mindestens einen Wirkstoff als Arzneimittel in der Behandlung oder Vorbeugung der Erkrankungen, insbesondere des Magen-Darm-Trakts, des menschlichen oder tierischen Körpers.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung des vorstehend charakterisierten Buttersäureesters als Wirkstoff in Nahrungsmitteln, Lebensmitteln, Genussmitteln und Tierfuttermitteln und bevorzugt zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung der Erkrankungen, insbesondere solcher des Magen-Darm-Trakts, des menschlichen oder tierischen Körpers.

Im Zusammenhang mit der Erfindung werden unter „Nahrungsmittel" vor allem Lebens- und Genussmittel sowie Tierfuttermittel verstanden, die insbesondere einen Nährwert haben und der teilweisen oder vollständigen Ernährung des menschlichen oder tierischen Körpers dienen können. Darunter werden auch Sondernahrungen wie Kindernahrung, diätetische Lebensmittel, Sondennahrung zur enteralen Ernährung und ähnliche verstanden. Darunter werden auch Tierfuttermittel, das heißt, alle Arten von Nahrung für Tiere sowohl im Kleintier- als auch im Großviehbereich, wie landwirtschaftliche Nutztiere, Sportpferde, aber auch Haus-, Zoo- und Luxustiere, verstanden. Gemäß dieser Erfindung liegt das Nahrungsmittel als Konzentrat, als Grundstoff oder als halbfertiges Produkt vor. Unter Nahrungsmittel werden vorliegend auch Getränke wie alkoholfreie Getränke, Erfrischungsgetränke, Brause, Fruchtsaftgetränke, Limonade, Energy Drinks, Fruchtsäfte, Süßmost, Fruchtnektare, Kaffee, Kakao, Milch, Mineralstoffgetränke, Tee und Aufgussgetränke und alkoholische Getränke wie Bier, Nährbier, Biermischgetränke, Sauermilchgetränke (Kefir, Kumys u.a.), Wein, Obstwein (Apfelwein u.a.) verstanden.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine Zusammensetzung, besonders ein Nahrungsmittel, Futtermittel oder Arzneimittel, enthaltend mindestens einen erfindungsgemäß verwendeten, vorstehend charakterisierten Buttersäureester oder ein Buttersäureester-Gemisch. In bevorzugten Ausführungen ist in der Zusammensetzung, mindestens ein weiterer Bestandteil enthalten; dieser ist ausgewählt aus:
Kohlenhydratpolyolen, bevorzugt Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, Maltit, Erythrit, Isomalt, 1,6-GPS, 1,1-GPS, 1,1-GPM, hydrierten Stärkehydrolysaten, hydrierten Glucosesirupen und Gemischen davon;
Kohlenhydraten, bevorzugt Monosacchariden, Disacchariden, Oligosacchariden, Polysacchariden und Gemischen davon;
löslichen und/oder unlöslichen Ballaststoffen, bevorzugt präbiotischen und/oder butyrogenen Ballaststoffen, insbesondere resistenter Stärke, modifizierter Stärke, Polydextrose, Fructooligosacchariden, Galactooligosacchariden, transgalactosylierten Oligosacchariden wie 6'Galactosyllactose oder 4'Galactosyllactose Lactulose, Lactobionsäure, Maltobionsäure, Xylo-Oligosacchariden, Lacto-Saccharose, Malto-Oligosacchariden, Isomalto-Oligosacchariden, Gentio-Oligosacchariden, Glucosylsaccharose, Sojabohnen-Oligosacchariden, Chito-Oligosacchariden, Chitosan-Oligosacchariden, Pektin, Pektin-Oligosacchariden, kondensierten Oligosacchariden, Karamellprodukten, Galactomannan-Oligosacchariden, Fucose-haltigen Oligosacchariden, Fucosederivate-haltigen Oligosacchariden, Pyrodextrin, partiell hydrolysiertem Guar Gum, einer durch partielle Hydrolyse, Hydrierung, Oxidation, enzymatische, chemische Modifikation von Sacchariden erhaltenen Variante davon, und Faserstoffen, insbesondere aus Hafer, Weizen, Gemüsen wie Tomate oder Erbse, Früchten wie Äpfel und Obstbeeren, Zuckerrüben, Früchten des Johannisbrotbaums oder Cellulose;
kurzkettigen Fettsäuren, bevorzugt Buttersäure, Propionsäure, Essigsäure, Milchsäure;
Buttersäureglycerinestern, bevorzugt Glycerintributyrat, Glycerindibutyrat, Glycerinmonobutyrat; und
acylierter Stärke, bevorzugt butyrylierter Stärke.

In einer weiteren Variante enthält die Zusammensetzung ein Gemisch aus mindestens zwei der vorgenannten Komponenten, insbesondere aus mindestens einem Kohlenhydrat und mindestens einem Kohlenhydratpolyol.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein solches Nahrungsmittel, ausgewählt aus:
Milcherzeugnissen und Milchprodukten wie Käse-, Butter-, Joghurt-, Kefir-, Quark-, Sauermilch-, Buttermilch-, Sahne-, Kondensmilch-, Trockenmilch-, Molken-, Milchzucker-, Milcheiweiß-, Milchmisch-, Milchhalbfett-, Molkenmisch- oder Milchfett-Produkte oder -Zubereitungen;
Milchfetterzeugnissen, Mischfetterzeugnissen, Speisefetten und Speiseölen;
Pudding, Creme, Mousse und andere Desserts;
Backwaren wie Brot einschließlich Kleingebäck und feinen Backwaren, Dauerbackwaren, Keksprodukten und Waffeln;
Brotaufstrichen, fetthaltigen Brotaufstrichen, Margarine-Erzeugnissen und Backfetten;
Instantprodukten und Brüherzeugnissen;
Obstprodukten oder -zubereitungen wie Konfitüren, Marmeladen, Gelees, Obstkonserven, Fruchtpulpe, Fruchtmark, Fruchtsäften, Fruchtsaftkonzentraten, Fruchtnektar und Fruchtpulver;
Cerealien, Müsli und Cerealien-Mischungen, sowie fertig zubereiteten cerealienhaltigen Produkten wie Müsli-Riegel und Frühstücksprodukten;
nicht-alkoholischen Getränken, Getränkegrundstoffen und Getränkepulver; und
Süßwaren wie Schokoladen, Hartkaramellen, Weichkaramellen, Kaugummi, Dragees, Fondant-Erzeugnissen, Gelee-Erzeugnissen, Lakritzen, Schaumzuckerwaren, Flocken, Dragees, Komprimaten, kandierten Früchten, Krokant, Nougat-Erzeugnissen, Eiskonfekt, Marzipan, Speiseeis.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine daraus abgeleitete diätetische Spezialnahrung und Enteralnahrung.

Gegenstand der Erfindung ist schließlich auch eine Zusammensetzung enthaltend mindestens einen der vorstehend charakterisierten Buttersäureestern als Futtermittel wie Tiernahrung, Vormischungen für Tiernahrung, stärkereiches Futtermittel, Konzentrat- und Kraftfutter. Gerade in der Tierzucht und Fleischindustrie kann damit auf für Mensch und Tier unbedenkliche Weise Prophylaxe und Therapie von Darmerkrankungen ermöglicht oder unterstützt werden.

Die Erfindung sieht bevorzugt den Einsatz der Buttersäureester oder Gemischen davon in Produkten zur enteralen Ernährung und als Nahrungssupplement oder Nahrungsergänzungsmittel vor.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele und Figuren näher erläutert; diese sind nicht beschränkend zu verstehen.

Die Figuren zeigen:

1 Schaubild zur Verdaulichkeit diverser Buttersäure-Xylit, -Sorbit beziehungsweise -Isomaltester.

2 Schaubild der Butyratbildung während der in vitro Fermentation mit Darmbakterien in Abhängigkeit von der Zeit bei der Verwendung unterschiedlicher Substrate.

Ausführungsbeispiele
Beispiel 1: Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 3)
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 260,6 g Buttersäureanhydrid (1,65 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 2 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 2: Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 4)
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 347,4 g Buttersäureanhydrid (2,2 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 2 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 3: Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 6)
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 521,1 g Buttersäureanhydrid (3,3 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 4 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 4: Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 4)
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 290,2 g Buttersäure (3,3 mol) suspendiert und auf 160°C aufgeheizt. Bei dieser Temperatur wurde die Mischung mit 0,6 g Zinnoxalat versetzt und weitere 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach beendeter Reaktion und Entfernung des Katalysators wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 5: Essig-Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 6)
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 290,2 g Buttersäure (3,3 mol) suspendiert und auf 160°C aufgeheizt. Bei dieser Temperatur wurde die Mischung mit 0,6 g Zinnoxalat versetzt und weitere 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wurde der Ansatz mit 112,1 g Essigsäureanhydrid (1,1 mol) versetzt und eine weitere Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Reaktion und Entfernung des Katalysators wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 6: Buttersäureester auf Basis von Isomalt (DS 5)
In einem Rührkessel wurden 50 g Isomalt (0,14 mol) in 131 g Buttersäureanhydrid (0,83 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 2 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 7: Buttersäureester auf Basis von Xylit (DS 3)
In einem Rührkessel wurden 100 g Xylit (0,66 mol) in 312,2 g Buttersäureanhydrid (1,97 mol) suspendiert und auf 160°C aufgeheizt. Nach 2 Stunden Reaktionszeit bei 160°C wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt und das Produkt als fast farbloser Sirup isoliert.
Beispiel 8: In vitro Verdaulichkeit von Buttersäureestern von Kohlenhydraten und Kohlenhydratpolyolen
Zur Untersuchung der Dünndarm-Stabilität der Buttersäureester von Kohlenhydrat-Polyolen wurden die nachfolgend aufgelisteten Buttersäureester mit Lipasen und Esterasen aus dem Pankreas und dem Dünndarm inkubiert:

a. Tributyryl-Xylit
b. Tetrabutyryl-Xylit
c. Pentabutyryl-Xylit
d. Tributyryl-Sorbit
e. Tetrabutyryl-Sorbit
f. Tetrabutyryl-diacetyl-Sorbit
g. Hexabutyryl-Sorbit
h. Pentabutyryl-Isomalt
i. Heptabutyryl-diacetyl-Isomalt
j. Octabutyryl-Isomalt

Enzympräparation aus der Dünndarmmucosa
Esterasen des Dünndarms wurden aus Schweinedünndarm isoliert. Dazu wurde ein 18 m langer Dünndarm eines frisch geschlachteten Schweins in 6 × 3 m Abschnitte unterteilt, die Mucosa der einzelnen Abschnitte präpariert und im Ultraturrax homogenisiert. Nach anschließender Zentrifugation wurde die Esterase im löslichen Überstand erhalten. Esteraseaktivität war über den gesamten Dünndarm nachweisbar, wobei die höchste Aktivität im Abschnitt 4 (9–12 m) lokalisiert war.
Untersuchung der Dünndarm-Stabilität
20 mg Tributyrin (Kontrollsubstanz) beziehungsweise Buttersäureester wurden zusammen mit 4 mg Taurocholsäure in 1680 μL 100 mM Phosphatpuffer, pH 7,5 emulgiert, mit 220 μL einer 0,06 %igen Pankreatinlösung und 100 μL Mucosaüberstand mit Esteraseaktivität (s. o.) versetzt und für 3 h bei 37 °C unter Rühren inkubiert. Am Ende der Reaktion wurde das freigesetzte Butyrat mittels GC bestimmt.
Ergebnisse
Die Kontrolle Tributyrin wurde unter den Inkubationsbedingungen maximal, d.h. bis auf die Stufe des Monobutyrats gespalten.
In 1 sind die Hydrolyseraten der einzelnen Buttersäureester einschließlich der Standardabweichung (n=2) dargestellt. Die vollständig veresterten Polyole (Hexabutyryl-Sorbit, Tetrabutyryl-diacetyl-Sorbit, Octabutyryl-Isomalt und Heptabutyryl-diacetyl-Isomalt) wurden nur zu 0–2,1 % hydrolysiert. Daneben erwiesen sich auch Pentabutyryl-Isomalt und Tributyryl-Sorbit als resistent gegenüber einem enzymatischen Abbau. Aus Tetrabutyryl-Sorbit beziehungsweise Tri-, Tetra- und Pentabutyryl-Xylit wurden 10,7–22,4 % Butyrat freigesetzt. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass Buttersäureester von Kohlenhydrat-Polyolen während der Dünndarmpassage nicht oder nur unwesentlich hydrolysiert wurden und daher Dünndarm-stabil waren.
Die Säurestabilität im Zuge der Magenpassage wurde durch Inkubation bei pH 2,0 für 3,5 h bei 37°C bestimmt.
Aus einer 1 %igen -Suspension, der Tourocholsäure als Emulgator zugesetzt war, wurden lediglich 0 bis 0,43 % des maximal verfügbaren Butyrats freigesetzt. Buttersäureester sind daher auch im Magen stabil.
Beispiel 9: In vitro Fermentation von Buttersäureestern von Xylit, Sorbit beziehungsweise Isomalt
In in vitro Fermentationsexperimenten mit Darmbakterien des menschlichen Dickdarms wurde untersucht, ob oben gelistete Buttersäureester von Dickdarmbakterien beziehungsweise deren Enzymen hydrolysiert und verstoffwechselt werden und Butyrat im Dickdarm freigesetzt wird.
Medium

Für in vitro-Fermentationsexperimente wurde das folgende Medium verwandt:

Trypton	1,5 g/l
Yeast extract	1,0 g/l
KH2PO4	0,24 g/l
Na2HPO4	0,24 g/l
(NH4)2SO4	1,24 g/l
NaCl	0,48 g/l
MgSO4 × 7 H2O	0,10 g/l
CaCl2 × 2 H2O	0,06 g/l
FeSO4 × 7 H2O	2 mg/l
Resazurin	1 mg/l
Cystein/HCl	0,5 g/l
Vitaminlösung (nach DSM 141)	0,5 ml/l
Spurenelementelösung (nach DSM 141)	9,0 ml/l
NaHCO3	2,0 g/l
pH 7,0

Kultivierung von Darmbakterien mit Buttersäureestern
9 ml des oben beschriebenen anaeroben Mediums wurden mit 0,5 % (w/v) des zu testenden Buttersäureesters und 0,2 % (w/v) Taurocholsäure versetzt. Dieses Medium wurde anschließend mit 1 ml einer 10 %igen Fäzessuspension (Mischfäzes dreier Probanden) in anaerobem 50 mmol/l Phosphatpuffer, pH 7,0, dem 0,5 g/l Cystein/HCl als Reduktionsmittel zugesetzt worden war, beimpft.
Hungate-Röhrchen wurden 72 h unter Schütteln bei 37 °C inkubiert, zu unterschiedlichen Zeitpunkten Proben entnommen und diese auf kurzkettige Fettsäuren, Milchsäure und pH-Wert untersucht. Das Ausmaß der Verstoffwechselung der Testsubstanzen erfolgte über die Bestimmung der Freisetzung von Butyrat. Ergebnisse Tabelle 1: Bilanzierung der Butyratbildung im in vitro-Fermentationsversuch

* = Steigerung der Butyrat-Konzentration im Fermentationsmedium im Vergl. zum nicht versterten Kohlenhydrat beziehungsweise Kohlenhydratpolyol

a) Fermentation der Buttersäureester von Isomalt
Aus Tabelle 1 wird deutlich, dass bei der Fermentation von Isomalt etwa 0,2 g Butyrat/g Substrat gebildet wurden. Bei der Fermentation von Octabutyryl- beziehungsweise Heptabutyryl-diacetyl-Isomalt wurden jeweils ca. 0,1 g Butyrat/g Substrat erzielt, d. h. es wurde fast kein zusätzliches Butyrat aus diesen Substanzen freigesetzt. Bei der Fermentation von Pentabutyryl-Isomalt wurde 0,2 g Butyrat/g Substrat gebildet.
b) Fermentation der Buttersäureester von Sorbit
Bei der Fermentation der Substanzen Tri- beziehungsweise Tetrabutyryl-Sorbit konnte bereits nach kurzer Fermentationszeit ein starker Anstieg des Butyrat in den Fermentationsbrühen beobachtet werden. Nach 72 h wurden Werte von 0,7 g Butyrat/g Substrat nachgewiesen, während bei Fermentation des nicht veresterten Sorbits lediglich 0,3 g Butyrat/g Substrat entstand (Tabelle 1). Die Butyratbildung aus Tri- beziehungsweise Tetrabutyryl-Sorbit lag somit um mehr als das zweifache über der aus Fermentation des unveresterten Sorbits.
Hexabutyryl-Sorbit wurde von den Darmbakterien weniger verstoffwechselt als Tri- beziehungsweise Tetrabutyryl-Sorbit, was durch die geringe Butyratbildung von 0,2 g Butyrat/g Substrat belegt wird.
c) Fermentation der Buttersäureester von Xylit
Die Fermentation von Tetrabutyryl-Xylit mit Darmbakterien ergab eine Butyratbildung von 0,7 g Butyrat/g Substrat gegenüber 0,3 g bei Fermentation des nicht veresterten Xylits. Dieser Wert entspricht einem mehr als zweifachen Anstieg der Butyratbildung. Auch aus Tributyryl-Xylit beziehungsweise dem komplett veresterten Pentabutyryl-Xylit wurden gegenüber dem nicht veresterten Kohlenhydrat-Polyol große Mengen an Butyrat freigesetzt (Tabelle 1).
Die Ergebnisse zeigen, dass bei Einsatz von Buttersäureestern von Kohlenhydrat-Polyolen in in vitro Fermentationsexperimenten mit menschlichen Darmbakterien die Butyratbildung mehr als das 3-fache gegenüber derjenigen Butyratbildung gesteigert werden kann, die durch Fermentation nicht veresterter Kohlenhydrate oder resistenter Stärke erreicht werden kann. Buttersäureester von Kohlenhydraten beziehungsweise Kohlenhydrat-Polyolen eignen sich als Dünndarm-stabile Butyratcarrier für den Dickdarm, wobei Tributyryl-Sorbit, Tetrabutyryl-Sorbit und Tetrabutyryl-Xylit aufgrund ihrer hohen Butyratbildung besonders geeignet sind.

Claims

Verwendung von Buttersäureester oder Buttersäureester-Gemisch aus Kohlenhydrat, Kohlenhydratpolyol oder Kohlenhydrat/Kohlenhydratpolyol-Gemisch als Butyratquelle im Verdauungstrakt des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei mindestens ein Buttersäureester einen Substitutionsgrad (DS) von 3 bis 4 aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei mindestens ein Buttersäureester partiell verestert ist, bevorzugt einen Veresterungsgrad von 50 bis 80 % aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Kohlenhydrat und/oder Kohlenhydratpolyol ausgewählt sind aus Monosacchariden, Disacchariden, Oligosacchariden, Polysacchariden und Gemischen davon.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Kohlenhydratpolyol ausgewählt ist aus C₅-Polyolen und C₆-Polyolen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Kohlenhydratpolyol ausgewählt ist aus Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, Maltit, Erythrit, Isomalt, 1,6-GPS, 1,1-GPS, 1,1-GPM, hydrierten Stärkehydrolysaten, hydrierten Glucosesirupen und Gemischen davon.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Buttersäureester ausgewählt ist aus Tributyrylsorbit, Tetrabutyrylsorbit, Tributyrylxylit und Tetrabutyrylxylit.
Verwendung des in den Ansprüchen 1 bis 7 charakterisierten Buttersäureesters oder Buttersäureester-Gemischs zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts eines menschlichen oder tierischen Körpers.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Buttersäureester oder das Buttersäureester-Gemisch oral oder enteral in den Magen-Darm-Trakt des menschlichen oder tierischen Körpers verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Buttersäureester oder das Buttersäureester-Gemisch in mikroverkapselter Form und/oder in makroverkapselter Form verabreicht wird.
Verwendung des in den Ansprüchen 1 bis 7 charakterisierten Buttersäureesters oder Buttersäureester-Gemischs zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, umfassend die, vorzugsweise orale oder enterale, Verabreichung des in den Ansprüchen 1 bis 7 charakterisierten Buttersäureesters oder Buttersäureester-Gemisches in den menschlichen oder tierischen Körper.
Verwendung des in den Ansprüchen 1 bis 7 charakterisierten Buttersäureesters oder Buttersäureester-Gemischs als Nahrungsmittelbestandteil.
Verwendung des in den Ansprüchen 1 bis 7 charakterisierten Buttersäureesters zur Herstellung eines Nahrungsmittels.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens einen in den Ansprüchen 1 bis 7 charakterisierten Buttersäureester als Wirkstoff zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers.
Zusammensetzung, insbesondere Nahrungsmittel, enthaltend: a) mindestens einen in den Ansprüchen 1 bis 7 charakterisierten Buttersäureester (a) und gegebenenfalls b) mindestens einen weiteren Bestandteil (b) ausgewählt aus: i. Kohlenhydratpolyolen; ii. Kohlenhydraten; iii. löslichen und/oder unlöslichen Ballaststoffen; iv. kurzkettigen Fettsäuren; v. Buttersäureglycerinestern; und vi. acylierter Stärke.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei der mindestens eine weitere Bestandteil (b) ausgewählt ist aus i. Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, Maltit, Erythrit, Isomalt, 1,6-GPS, 1,1-GPS, 1,1-GPM, hydrierten Stärkehydrolysaten, hydrierten Glucosesirupen und Gemischen davon; ii. Monosacchariden, Disacchariden, Oligosacchariden, Polysacchariden und Gemischen davon; iii. löslichen oder unlöslichen Ballaststoffen, insbesondere präbiotischen und/oder butyrogenen Ballaststoffen, resistenter Stärke, modifizierter Stärke, Polydextrose, Fructooligosacchariden, Galactooligosacchariden, transgalactosylierten Oligosacchariden wie 6'Galactosyllactose oder 4'Galactosyllactose, Lactulose, Lactobionsäure, Maltobionsäure, Xylo-Oligosachariden, Lacto-Saccharose, Malto-Oligosacchariden, Isomalto-Oligosacchariden, Gentio-Oligosacchariden, Glucosylsaccharose, Sojabohnen-Oligosacchariden, Chito-Oligosacchariden, Chitosan-Oligosacchariden, Pektin, Pektin-Oligosacchariden, kondensierten Oligosacchariden, Karamellprodukten, Galactomannan-Oligosacchariden, Fucose-haltigen Oligosacchariden, Fucosederivate-haltigen Oligosacchariden, Pyrodextrin, partiell hydrolysiertem Guar Gum, einer durch partielle Hydrolyse, Hydrierung, Oxidation, enzymatische, chemische Modifikation von Sacchariden erhaltenen Variante davon, und Faserstoffen, insbesondere aus Hafer, Weizen, Gemüsen wie Tomate oder Erbse, Früchten wie Äpfel und Obstbeeren, Zuckerrüben, Früchten des Johannisbrotbaums oder Cellulose. iv. Buttersäure, Propionsäure, Essigsäure, Milchsäure; v. Glycerintributyrat, Glycerindibutyrat, Glycerinmonobutyrat; und vi. butyrylierter Stärke
Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17, insbesondere Nahrungsmittel, ausgewählt aus i. Milcherzeugnissen und Milchprodukten wie Käse-, Butter-, Joghurt-, Kefir-, Quark-, Sauermilch-, Buttermilch-, Sahne-, Kondensmilch-, Trockenmilch-, Molken-, Milchzucker-, Milcheiweiß-, Milchmisch-, Milchhalbfett-, Molkenmisch- oder Milchfett-Produkte oder -Zubereitungen; ii. Pudding, Creme, Mousse und andere Desserts; iii. Milchfetterzeugnissen, Mischfetterzeugnissen, Speisefetten, Speiseölen; iv. Backwaren wie Brot einschließlich Kleingebäck und feinen Backwaren, Dauerbackwaren, Keksprodukten und Waffeln; v. Brotaufstrichen, insbesondere fetthaltigen Brotaufstrichen, Margarine-Erzeugnissen und Backfetten; vi. Instantprodukten und Brüherzeugnissen; vii. Obstprodukten oder -zubereitungen wie Konfitüren, Marmeladen, Gelees, Obstkonserven, Fruchtpulpe, Fruchtmark, Fruchtsäften, Fruchtsaftkonzentraten, Fruchtnektar und Fruchtpulver; viii. Cerealien, Müsli und Cerealien-Mischungen, sowie fertig zubereiteten cerealienhaltigen Produkten wie Müsli-Riegel und Frühstücksprodukten; ix. nicht-alkoholischen Getränken, Getränkegrundstoffen und Getränkepulver; und x. Süßwaren wie Schokoladen, Hartkaramellen, Weichkaramellen, Kaugummi, Dragees, Fondant-Erzeugnissen, Gelee-Erzeugnissen, Lakritzen, Schaumzuckerwaren, Flocken, Dragees, Komprimaten, kandierten Früchten, Krokant, Nougat-Erzeugnissen, Eiskonfekt, Marzipan, Speiseeis; sowie aus daraus abgeleiteter diätetischer Spezialnahrung und Enteralnahrung.
Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16, die ein Futtermittel, insbesondere Tiernahrung, Vormischung für Tiernahrung, stärkereiches Futtermittel, Konzentratfutter oder Kraftfutter, ist.