ES2640351T3 - Exopolisacárido de Bifidobacterium infantis 35624 (NICMB 41003) - Google Patents

Exopolisacárido de Bifidobacterium infantis 35624 (NICMB 41003) Download PDF

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Liam O'mahony
Barbara Sheil
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Abstract

Un polisacárido aislado de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) que comprende la estructura [-[β](1,3)- D- GalpNAc-[β](1,4)-D-Glcp- ]n.

Description

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DESCRIPCION
Exopolisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NICMB 41003)
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un exopolisacarido, y a su uso en el tratamiento y prevencion de trastornos inflamatorios.
Antecedentes de la invencion
El tracto gastrointestinal proporciona una zona intermedia protectora entre el medio interno y las agresiones constantes que ocasionan los antigenos derivados de los alimentos y de los microorganismos del medio externo (Sanderson y col., 1993). Se estima que el complejo ecosistema de la microflora intestinal de los adultos hospeda 500 especies de bacterias diferentes. Algunas de estas especies se consideran potencialmente perniciosas debido a la produccion de toxinas, a la invasion de la mucosa, o a la activacion de respuestas cancerigenas e inflamatorias (Salminen, 1998). Sin embargo, se han identificado cepas bacterianas con accion beneficiosa para la salud.
Los probioticos son bacterias beneficiosas que existen en la microflora del intestino sano y se han identificado como un grupo de organismos microbianos vivos que afectan de forma ventajosa a los animales huesped mejorando su equilibrio microbiano intestinal. Son “bacterias buenas” que se cultivan en condiciones de laboratorio y se usan para restablecer el equilibrio de la microflora que se ha alterado debido, por ejemplo, al estres, a enfermedades, o como resultado del uso de antibioticos. Se ha demostrado algo importante, a saber, que la ingesta de bacterias probioticas puede estabilizar la barrera inmunologica de la mucosa intestinal reduciendo la generacion de citoquinas proinflamatorias locales (Isolauri, 1993; Majamaa, 1997). Se ha demostrado que la alteracion de las propiedades de la microflora autoctona del organismo mediante terapia probiotica revierte alguna de las alteraciones caracteristicas de la enfermedad de Crohn (Malin, 1996), alergia alimentaria (Majamaa, 1997), y eccema atopico 30 (Isolauri, 2000).
Una de las especies bacterianas predominantes presentes en la microflora intestinal es Bifidobacterium. En los intestinos, Bifidobacterium fermenta azucares produciendo acido lactico. El genoma de Bifidobacterium longum codifica muchas proteinas especializadas en el catabolismo de oligosacaridos, permitiendo que la bacteria utilice los llamados polimeros vegetales “no digeribles” o glucoproteinas y glucoconjugados derivados del huesped. Se piensa que la capacidad de Bifidobacterium IS de competir con otras bacterias gastrointestinales y ocupar un gran porcentaje en la flora bacteriana de la region gastrointestinal puede ser debida en parte a la gran variedad de moleculas que es capaz de utilizar para obtener energia.
Mientras que B. infantis, B. breve, y B. longum son el grupo de bacterias mas grande en los intestinos de los bebes, se piensa que las Bifidobacterias representan solamente el tercero o el cuarto grupo de bacterias en los adultos (y solamente un 3-6 % de la flora fecal adulta). De hecho, la cantidad de estas bacterias en el cuerpo humano disminuye con la edad. En los bebes, las Bifidobacterias constituyen aproximadamente el 90 % de sus bacterias intestinales; sin embargo, esta cantidad es menor en los bebes alimentados con biberon. Cuando las dietas de los bebes alimentados con pecho se sustituyen por alimentos solidos y leche de vaca, las Bifidobacterias se unen a una cantidad creciente de otras bacterias presentes en el cuerpo humano, tales como Bacteroides y Streptococci lactobacilli.
Se ha demostrado que las Bifidobacterias intervienen en la modulacion del sistema inmunologico. Se cree que B. breve libera metabolitos que ejercen un efecto anti-TNF capaz de atravesar la barrera intestinal. Se ha indicado que la inflamacion de la mucosa de ratones con deficiencia en interleucina-10 (IL-10) se reduce alimentando los animales de ensayo con un preparado de bacterias del acido lactico (Madsen, K y col., 1997; O'Mahony y col., 2001; McCarthy y col., 2004). WO° 00/41168 describe una cepa de Bifidobacterium infantis aislada de tracto gastrointestinal humano resectado y lavado que tiene una capacidad de inmunomodulacion significativa despues del consumo oral en humanos.
Los estudios cientificos indican una incidencia creciente de enfermedades que pueden estar causadas por una microflora deficiente o comprometida (poblacion microbiana residente natural del sistema digestivo) tales como las infecciones del tracto gastrointestinal (TGI), el estrenimiento, el sindrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria del intestino (EII), la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, las alergias alimentarias, la diarrea inducida por antibioticos, la enfermedad cardiovascular y determinados tipos de cancer, tales como el cancer colorrectal. Las pruebas indican que despues del tratamiento con una sola cepa de Bifidobacterium infantis, se reduce la gravedad sintomatica del SII (Whorwell y col., 2006). La eficacia esta asociada a la modulacion de respuestas inmunologicas sistemicas que indican que el mecanismo de accion es mediado, en parte, por el sistema inmunologico (O'Mahony y col., 2005). La presente invencion describe un compuesto aislado de Bifidobacterium infantis que reproduce la actividad inmunomoduladora de Bifidobacterium infantisin vitro.
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Afirmaciones de la invencion
La presente invencion proporciona un polisacarido producido por Bifidobacterium infantis que muestra propiedades inmunomoduladoras. El polisacarido puede ser secretado (exopolisacarido) o no secretado.
Segun un aspecto de la invencion se proporciona un polisacarido aislado de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) que comprende la siguiente estructura: [-[p](1,3)-D- GalpNAc-[p](1,4)-D-Glcp-]n.
El polisacarido se aisla de una cepa bacteriana de Bifidobacterium. La cepa es una cepa tal como NCIMB 41003.
Segun otro aspecto de la invencion se proporciona el uso de un polisacarido de la invencion de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) como medicamento.
Segun otro aspecto de la invencion se proporciona el uso de un polisacarido de la invencion de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) en la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir la actividad inflamatoria no deseable.
Segun otro aspecto de la invencion se proporciona el uso de un polisacarido de la invencion de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) en la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir la actividad inflamatoria gastrointestinal no deseable.
En una realizacion, la actividad inflamatoria gastrointestinal es la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el sindrome del intestino irritable, la pouchitis, la colitis postinfecciosa, la diarrea asociada a Clostridium difficile, la diarrea asociada a Rotavirus o la diarrea postinfecciosa.
Segun otro aspecto de la invencion se proporciona el uso de un polisacarido de la invencion procedente de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) en la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir la artritis reumatoide.
Segun otro aspecto de la invencion se proporciona el uso de un polisacarido de la invencion procedente de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) en la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir trastornos autoinmunes.
Segun otro aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un polisacarido de la invencion procedente de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion de la invencion se proporciona tambien un producto alimenticio que comprende el polisacarido aislado de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003). Por ejemplo, el producto alimenticio puede ser uno o mas seleccionados del grupo que comprende: yogures, cereales, bebidas y similares.
Descripcion detallada
A continuacion se describiran a modo de ejemplo no limitativo diversas caracteristicas y realizaciones preferidas de la presente invencion.
La practica de la presente invencion empleara, salvo que se indique lo contrario, tecnicas convencionales de quimica, microbiologia e inmunologia, que forma parte de las capacidades del experto en la tecnica. Dichas tecnicas se explican en la literatura.
Hemos identificado un exopolisacarido secretado por Bifidobacterium que tiene propiedades inmunomoduladoras. Exopolisacarido
La presente invencion se refiere a un exopolisacarido biosintetizado por Bifidobacterium infantis. Los polisacaridos son sintetizados por diversos microorganismos y son generalmente unidades repetitivas de azucar que permanecen asociadas con la superficie celular o son secretadas, o las dos cosas. Desempenan un papel en ambas repuestas al estres celular o pueden contribuir a la virulencia de un patogeno. Recientemente, se ha demostrado un papel inmunomodulador de polisacarido de Bacteroides fragilis (Mazmanian y col., 2005).
Tratamiento
Todas las referencias a tratamientos en la presente memoria incluyen tratamiento curativo, paliativo y profilactico. Es especialmente preferido el tratamiento de mamiferos. Los tratamientos tanto humanos como veterinarios forman parte del ambito de la presente invencion.
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Inflamacion
La inflamacion es una respuesta local a las lesiones celulares que se manifiesta por dilatacion capilar, infiltracion leucocitaria, rojez, calor, dolor, hinchazon y, frecuentemente, perdida de funcion. El control de la respuesta inflamatoria se ejerce en numerosos niveles (a modo de revision, ver, Henderson B., y Wilson M. 1998). Los factores de control incluyen citoquinas, hormonas (p. ej., hidrocortisona), prostaglandinas, intermedios de reaccion y leucotrienos. Las citoquinas son proteinas biologicamente activas de bajo peso molecular que participan en la generacion y control de respuestas inmunologicas e inflamatorias, regulando al mismo tiempo el desarrollo, reparacion de tejidos y hematopoyesis. Proporcionan medios de comunicacion entre los propios leucocitos asi como con otros tipos de celulas. La mayor parte de las citoquinas son pleyotropicas y expresan multiples actividades biologicamente concomitantes.
Las cascadas y redes de citoquinas controlan la respuesta inflamatoria mas que la accion de una citoquina especifica en un tipo de celula especifico (Arai KI, y col., 1990). La perdida de la respuesta inflamatoria da lugar a concentraciones mas bajas de las senales de activacion apropiadas y otros mediadores inflamatorios que dan lugar al cese de la respuesta inflamatoria. El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) es una citoquina proinflamatoria primordial puesto que inicia una cascada de citoquinas y efectos biologicos que dan lugar al estado inflamatorio. Por lo tanto, los agentes que inhiben TNFa se utilizan en la actualidad para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, p. ej., int1 iximab.
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Se cree que las citoquinas proinflamatorias desempenan un papel principal en la patogenesis de muchas enfermedades inflamatorias, incluida la enfermedad inflamatoria del intestino (EII). Las terapias actuales para el tratamiento de la EII se dirigen a la reduccion de los niveles de dichas citoquinas proinflamatorias. El exopolisacarido de la presente invencion puede tener aplicacion en el tratamiento de los trastornos inflamatorios, que puede lograrse, por ejemplo, aumentando la concentracion de citoquinas no inflamatorias tales como, aunque no de forma limitativa, IL-10, y/o disminuyendo la concentracion de citoquinas inflamatorias.
Enfermedad inflamatoria del intestino
La enfermedad inflamatoria del intestino (EII) se caracteriza por una inflamacion intestinal recidivante cronica. La EII se subdivide en los siguientes fenotipos: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. La enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero afecta con mas frecuencia al ileon terminal y al colon. En aproximadamente el 10 % de los casos confinados al recto y al colon, no es posible establecer una clasificacion definitiva de la enfermedad de Crohn o de la colitis ulcerosa y se utiliza la denominacion “colitis intermedia”. Ambas enfermedades incluyen inflamacion extraintestinal de la piel, de los ojos o de las articulaciones.
La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se clasifican habitualmente como enfermedades autoinmunes, ya que ambas enfermedades estan marcadas por una respuesta anormal por parte del sistema inmunologico del cuerpo que da lugar a la inflamacion cronica del revestimiento intestinal. La prevalencia de la enfermedad inflamatoria del intestino es mayor en individuos que padecen otras enfermedades autoinmunes, especialmente, espondilitis anquilosante, psoriasis, colangitis esclerosante, y esclerosis multiple.
Enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn es un trastorno cronico que ocasiona la inflamacion del tracto digestivo o tracto gastrointestinal en donde el sistema inmunologico ataca al intestino. Aunque la enfermedad de Crohn afecta con mayor frecuencia al extremo del ileon y al comienzo del colon, puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal. La inflamacion del intestino es transmural y discontinua; puede contener granulomas o puede estar asociada a fistulas intestinales o perianales. Se cree que el gen CARD 15 y un alelo del gen ABCB1 estan ligados a la susceptibilidad a padecer la enfermedad de Crohn.
Colitis ulcerosa
La colitis ulcerosa es una enfermedad que causa inflamacion y ulceras en el revestimiento del intestino grueso. Es una enfermedad inflamatoria cronica no especifica que afecta al intestino. Aparecen ulceras y sangrado en partes en las que la inflamacion ha matado el revestimiento celular. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la inflamacion es continua y se limita a las capas de la mucosa rectal y colonica; no se observan fistulas ni granulomas.
En su etiologia parecen desempenar un papel importante factores tanto geneticos como ambientales. Fuss y col. examinaron celulas T de la lamina propia de pacientes con colitis ulcerosa y hallaron que producian cantidades significativamente mayores de IL13 y IL5 que las celulas de control o de la enfermedad de Crohn y poca cantidad de IPN-gamma. Concluyeron que la colitis ulcerosa esta asociada a una respuesta atipica de Th2 mediada por celulas NKT no clasicas que producen IL13 y que tienen capacidad citotoxica para las celulas epiteliales.
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Pouchitis
La inflamacion cronica y/o aguda del reservorio ileal, conocida como reservoritis o “pouchitis”, es una complicacion prolongada frecuentemente observada de la anastomosis del saco ileo-anal. En los pacientes con colitis ulcerosa, la prevalencia de la pouchitis varia desde un porcentaje inferior al 10 % a mas del 40 %. La definicion de “pouchitis” incluye sintomas clinicos, lesiones inflamatorias macroscopicas detectadas mediante endoscopia y pruebas histologicas de inflamacion aguda intensa de la mucosa del reservorio.
Diarrea asociada a Clostridium difficile
Clostridium difficile es un bacilo gram-positivo anaerobico formador de esporas aislado en primer lugar en 1935 de la flora fecal de neonatos sanos. Su asociacion con colitis pseudomembranosa (CSM) inducida por antibioticos no se establecio hasta 1978. Casi todos los antibioticos se han asociado a la diarrea y la colitis producidas por C. difficile, incluidos la vancomicina y el metronidazol (que se usan para su tratamiento) y la quimioterapia utilizada contra el cancer. La frecuencia de asociacion se relaciona con la frecuencia de uso, la ruta de administracion y el impacto de dicho antibiotico en la microflora colonica.
Sindrome del intestino irritable
El sindrome del intestino irritable (SII) es un trastorno cronico que interfiere en las funciones normales del intestino grueso (colon). Se caracteriza por un conjunto de sintomas, a saber, dolor abdominal en forma de calambres, hinchazon, estrenimiento y diarrea.
El SII ocasiona mucha incomodidad y sufrimiento, pero no dana los intestinos de forma permanente ni produce sangrado intestinal ni otras enfermedades graves tales como el cancer. Los signos y sintomas del SII varian en gran medida de una persona a otra y concurren a menudo con muchas otras enfermedades.
Otros ingredientes activos
Se comprendera que el exopolisacarido de la presente invencion se puede administrar de forma profilactica o como un metodo de tratamiento por si solo o con otro u otros materiales probioticos y/o prebioticos. Ademas, las bacterias se pueden usar como parte de un regimen profilactico o de tratamiento que usa otros materiales activos tales como los utilizados para tratar la inflamacion u otros trastornos, especialmente los del tracto gastrointestinal. Dichas combinaciones se pueden administrar en una sola formulacion o como formulaciones aparte administradas al mismo tiempo o en diferentes momentos y utilizando la misma o diferentes rutas de administracion.
Composiciones farmaceuticas
Una composicion farmaceutica es una composicion que comprende o consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente farmaceuticamente activo. Incluye preferiblemente un vehiculo farmaceuticamente aceptable, diluyente o excipientes (incluidas combinaciones de los mismos). Los vehiculos o diluyentes aceptables para uso terapeutico son bien conocidos en la tecnica farmaceutica, y se describen, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences de Remington. La eleccion de vehiculos, excipientes o diluyentes farmaceuticos se puede realizar atendiendo a la ruta prevista de administracion y a la practica farmaceutica habitual. Las composiciones farmaceuticas pueden comprender como vehiculo excipiente o diluyente, o de forma adicional, cualquier aglutinante o aglutinantes, lubricante o lubricantes, agente o agentes de suspension, agente o agentes de recubrimiento, agente o agentes solubilizantes.
Ejemplos de vehiculos farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, agua, soluciones de sal, alcohol, silicona, ceras, vaselina, aceites vegetales, polietilenglicoles, propilenglicol, liposomas, azucares, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, tensioactivos, acido silicico, parafina viscosa, aceite perfumado, monogliceridos y digliceridos de acido graso, esteres de acidos grasos petroetrales, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y similares.
Cuando resulte adecuado, las composiciones farmaceuticas se pueden administrar por cualquiera o cualesquiera de: inhalacion, en forma de supositorio o pesario, de forma topica en forma de locion, solucion, crema, unguento o polvo absorbente, mediante el uso de un parche para la piel, oralmente en forma de pastillas que contienen excipientes tales como almidon o lactosa, o en capsulas u ovulos solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes, o se pueden inyectar por via parenteral, por ejemplo, por via intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutanea. Para la administracion parenteral, las composiciones se pueden utilizar mejor en forma de una solucion acuosa esteril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o monosacaridos en cantidad suficiente para hacer que la solucion sea isotonica con la sangre. Para la administracion bucal o sublingual, las composiciones se pueden administrar en forma de comprimidos o pastillas que se pueden formular de un modo convencional.
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Las exigencias de composicion/formulacion pueden ser diferentes dependiendo de los diferentes sistemas de suministro. A modo de ejemplo, la composicion farmaceutica de la presente invencion se puede formular para suministrarla utilizando una minibomba o mediante via mucosal, por ejemplo, como spray o aerosol nasal para inhalar o como solucion ingerible, o por via parenteral, en la que la composicion se formula de forma inyectable, para suministrarla, por ejemplo, por via intravenosa, intramuscular o subcutanea. De forma alternativa, la formulacion se puede disenar para su administracion por ambas vias.
A continuacion se describiran a modo de ejemplo no limitativo y con referencia a las figuras adjuntas otras caracteristicas y realizaciones preferidas de la presente invencion.
La Figura 1 muestra el esquema de purificacion de exopolisacarido CPS 1) a partir de los medios acondicionados producidos por Bifidobacterium 35624 (NCIMB 41003).
La Figura 2 muestra la estructura del exopolisacarido (PS 1) producido por Bifidobacterium 35624 (NCIMB 41003).
La Figura 3 ilustra que el exopolisacarido (PS 1) purificado de Bifidobacterium 35624 [NCIMB 41003] presenta actividad inmunomoduladora cuando se incuba in vitro junto con celulas mononucleares de sangre periferica humana.
La Figura 4 muestra que el PSI limita la liberacion de citoquinas proinflamatorias en respuesta a la estimulacion por el receptor de tipo Toll 4 (TLR-4) in vitro.
La Figura 5 muestra que el PS 1 limita la liberacion de citoquinas proinflamatorias en respuesta a la estimulacion por el receptor de tipo Toll 4 (TLR-4) in vivo.
La Figura 6 muestra que el PS 1 limita la liberacion de citoquinas proinflamatorias en respuesta a la restimulacion por el receptor de tipo Toll 4 (TLR-4) in vitro.
La cepa Bifidobacterium 35624 (NCIMB 41003) cepa se describe en WO 00/42 168. La cepa se deposito en el NCIMB el 13 de enero de 1999.
Ejemplo 1 - Purificacion y determinacion de la estructura del exopolisacarido (PSt) del medio acondicionado producido por Bifidobacterium 35624.
Purificacion. Se colocaron 100 ml de medio MRS esteril (CM359 MRS Broth, Oxoid Ltd., Basingstoke, Hampshire, Inglaterra) suplementado con cisteina al 0,05 % (peso/volumen) en un matraz Erlenmeyer de 250 ml esteril inoculado con Bifidobacterium 35624. Se incubo el medio inoculado en condiciones anaerobicas (10-01 Pack-Anaero, Mitsubishi Gas Chemical Company-America, New York, NY) a 37 0C sin agitacion. Se utilizo una muestra de medio MRS no inoculado como Control de Medios y se proceso de la misma forma que la muestra inoculada para todos los procedimientos abajo detallados.
Tras 48 h de crecimiento, el cultivo de Bifidobacterium 35624 habia alcanzado la fase estacionaria y presentaba una OD 600 nm de aproximadamente 3 (2-3 X 10A9 unidades formadoras de colonias/ml). Se transfirieron los cultivos a tubos de centrifuga de policarbonato y se centrifugaron a 40.000 X g durante 30 mm (rotor JA-20, centrifuga Beclanan J2-21, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA), dando lugar a un sobrenadante transparente y a un microgranulo celular denso. El sobrenadante (medio acondicionado) se retiro cuidadosamente y se utilizo en la purificacion del exopolisacarido (EPS). Se desecho el microgranulo celular.
El procedimiento de purificacion para el EPS a partir del medio acondicionado producido por Bifidobacterium 35624 se muestra en la Figura 1. Salvo que se indique lo contrario, todas las etapas se efectuaron sobre hielo o a 4 0C. Se introdujeron 80 ml del sobrenadante de cultivo en un dispositivo de ultrafiltracion que tenia un umbral de peso molecular (PM) de 100.000 Daltons (concentrador VC1042 Vivacell de 100 ml, Vivascience, Hanover, Alemania). Se concentraron las muestras mediante centrifugacion a 2000 X g en una centrifuga de uso clinico. Cuando el volumen alcanzo aproximadamente 0,5 ml, se sometio una vez la fraccion retenida (fraccion de HiMW) a diafiltracion utilizando tampon fosfato salino (PBS) y se volvio a concentrar a aproximadamente 0,5 ml. Se transfirio la fraccion retenida a un tubo de centrifuga de 15 ml estandar. El dispositivo de ultrafiltracion se aclaro con 4 ml de PBS, y este lavado se junto con la fraccion retenida para obtener la fraccion retenida de HiMW.
Se anadio una solucion de acido tricloroacetico (TCA) al 100 % a la fraccion retenida de alto peso molecular hasta llegar a una concentracion final del 20 % (volumen/volumen) de TCA. Se incubaron las muestras durante 2 h sobre hielo y a continuacion se centrifugo a 8000 X g durante 20 min (rotor JA-20). El sobrenadante que contenia el EPS se transfirio a un tubo Corex de 30 ml. Se desecho el microgranulo que contenia proteinas. El sobrenadante que contenia el EPS se trato con 3 volumenes de etanol al 95 % enfriado en hielo y se incubo durante la noche a -20 0C. A continuacion se centrifugaron los tubos a 8000 X g durante 20 min (rotor JA-20). Se desecho el sobrenadante. El microgranulo que contenia el EPS se volvio a suspender en 5 ml de PBS y a continuacion volvio a precipitarse con 3
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volumenes de etanol, del modo arriba indicado. El microgranulo se seco al aire sobre hielo durante 60 min y a continuacion se volvio a suspender en 9 ml de MgC^10 mM: Tris-HCl 50 mM (pH 7,4).
Para retirar acidos nucleicos, se anadieron desoxirribonucleasa I (LS006331, Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ) y ribonucleasa A (R5250, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) a concentraciones finales de 0,1 mg/ml y se incubaron durante 2 h a 37 0C. Se retiraron las proteinas residuales anadiendo proteinasa K (P2308, Sigma-Aldrich) hasta una concentracion final de 0,02 mg/ml y se incubo la mezcla durante 2 h a 37 0C. La proteinasa K se desactivo mediante incubacion durante 15 min a 570 0C, seguida de la adicion de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (P7626, SigmaAldrich) a una concentracion final de 0,2 mM durante 15 min a temperatura ambiente. El EPS purificado se precipito desde la solucion mediante adicion de3 volumenes de etanol, del modo arriba indicado. Se volvio a suspender el microgranulo en 9 ml de solucion salina tamponada con fosfato. La muestra resuspendida se introdujo en tubos de dialisis SnakeSkin (68035, Pierce Biotechnology, Rockford, IL) con un umbral de peso molecular de 3500 y se dializo frente a 7 litros de agua (2 cambios) durante 48 h a 4 0C.
Se retiro una pequena alicuota de la muestra dializada para la cuantificacion de la cantidad de polisacarido presente utilizando el metodo estandar del fenol/acido sulfurico de Dubois y col. (Anal. Chem. 28, 350-356 (1956)). Una vez determinada la concentracion del EPS, se realizaron alicuotas adecuadas, se congelaron sobre hielo seco, y se liofilizaron a sequedad. El material liofilizado se almaceno a - 80 0C.
Analisis RMN. Se llevaron a cabo analisis de resonancia magnetica nuclear de protones (1H-NMR) con un espectrometro Varian Inova 600-MHz (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA).Las muestras liofilizadas se disolvieron en D2O, y tras dejar que se produjera un intercambio extensivo de deuterio, se obtuvieron los espectros a 25 0C. Los desplazamientos quimicos se compararon con una referencia interna de TSP. Se recogieron datos de espectroscopia de correlacion de 1H-1H (COSY), espectroscopia de correlacion total (TOCSY), espectroscopia de efecto nuclear Overhauser (NOESY) y espectroscopia de correlacion heteronuclear de cuantos simples proton- carbono (HSQC) en modos sensibles a la fase utilizando cuadratura de States-Haberkorn-Ruben. Todas las secuencias de pulso fueron proporcionadas por el proveedor del espectrometro y se utilizaron sin modificaciones. Se aplico una presaturacion de baja potencia a la senal de HDO residual. De forma tipica, se recogieron series de datos con 512 puntos de tiempo 2048 puntos de datos complejos, y 16-32 barridos/incremento. El programa de pulso TOCSY contenia una secuencia de mezclado de MLEV-17 de 60 ms, y el tiempo de mezclado de NOESY fue de 150 ms.
Analisis de carbohidratos. Se llevaron a cabo analisis de composicion glicosilica mediante cromatografia de gas/espectroscopia de masas combinada (GC/MS) de los derivados de per-O-trimetilsililo (TMS) de los metilglucosidos de monosacarido producidos a partir de EPS de Bifidobacterium 35624 mediante metanolisis acida (York y col., (1986); Merkle, R. K. y Poppe, I. 1994). Para el analisis de enlaces glucosidicos, la muestra de EPS se permetilo, se despolimerizo, se redujo y se acetilo. Los acetatos de alditol parcialmente metilados (PMAA) resultantes se analizaron mediante GC-MS como se ha descrito previamente (York y col., (1986); Merkle y Poppe (1994)).
Determinacion de la estructura del EPS.
El EPS purificado se analizo utilizando 1H-NMR. Los espectros mostraron que este material estaba compuesto exclusivamente de carbohidrato; no habia indicacion de acido nucleico, proteina, lipido, o pequenos contaminantes organicos. Analisis mediante RMN bidimensional (RMN-2D) utilizando experimentos conocidos en la tecnica y anteriormente descritos pusieron de manifiesto que la mayoria del carbohidrato presente comprendia un polisacarido lineal que consistia en repeticiones de disacarido. En combinacion con datos obtenidos a partir del analisis de la composicion de los enlaces, la estructura de este polisacarido (denominado PSI) es [-6(1,3)-D-W-acetilgalactosamino piranosil - ^(1,4)-D-glucopiranosil-]n, donde n indica que esta unidad disacarida se repite n veces, dando lugar a un polisacarido que tiene un peso molecular superior a 100.000 Daltons. La estructura de PSI se puede abreviar como [-[p](1,3)-D-GalpNAc-[p](1,4)-D-Glcp-]n y se muestra en la Figura 2. No se detecto PSI en la muestra de Medio de Control.
Ejemplo 2 - El exopolisacarido de B. infantis 35624 (PSI) tiene actividad inmunomoduladora cuando se incuba conjuntamente con celulas del sistema inmunologico humano in vitro.
Se sometieron a ensayo fracciones de EPS utilizando ensayo de induccion de citoquinas de PBMC (celula mononuclear de sangre periferica). En este ensayo, se aislaron PBMC de la sangre mediante separacion por gradiente de densidades y se incubaron durante 72 horas a 37 0C (en presencia de penicilina y estreptomicina) con medios de control, o con concentraciones crecientes de PS 1 purificado de B. infantis 35624. Los sobrenadantes se sometieron a ensayo para determinar los niveles de IL-1 p, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-a y FN-y utilizando kits de Mesoscale Discovery (MSD) y se analizaron utilizando un lector de placas MSD.
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La Figura 3 ilustra los resultados de este ensayo. PS1 estimulaba la secrecion de todas las citoquinas sometidas a ensayo cuando se estimulo las PBMC con 1 - 5 pg/ml de PS1. La actividad estimuladora de citoquinas se redujo con niveles de fondo en el caso de muchas citoquinas cuando se utilizo 10 pg/ml de PS1.
Ademas de someter a ensayo el resto de PBMC, se utilizo el ligando de TLR-4 lipopolisacarido (LPS) para activar PBNC con o sin estimulacion de PSI. Puesto que se observo que 5 pg/ml de PS1 era una dosis optima en experimentos preliminares, se utilizo esta dosis en ensayos posteriores. Estos resultados se ilustran en la Figura 4 como el valor de citoquina medio para celulas estimuladas con LPS + PS1 menos el valor de citoquinas para las celulas estimuladas con LPS solo. Cuando se incubaron conjuntamente con PS1, las PBMC estimuladas con LPS secretan una cantidad sustancialmente inferior de IL-6 y una cantidad significativamente inferior de IL-8, TNF-a y IFN-y.
Ejemplo 3 - El exopolisacarido (PSI) de B. infantis 35624 tiene actividad antiinflamatoria cuando se inyecta en un modelo murino de sepsis.
Se inyecto PS1 por via i.p. en ratones sanos y se hizo un seguimiento de estos ratones durante 24 horas. No se observaron signos de sufrimiento, lo que indicaba que este polisacarido era bien tolerado por los animales y el PS1 no indujo sepsis ni respuesta proinflamatoria.
Despues del periodo de observacion de 24 horas, se inyecto a los animales por via i.p. lipopolisacarido (LPS) para inducir una respuesta de tipo sepsis. Al cabo de 2 horas se sacrificaron todos los animales y se midio in vitro la secrecion de citoquina de esplenocito. Los esplenocitos aislados de ratones tratados con PS1 + LPS liberaban una cantidad de INF-a significativamente inferior en comparacion con los ratones que recibieron solamente LPS (Figura 5). Ademas, los esplenocitos de dichos animales se volvieron a estimular con LPS in vitro y de nuevo se observo una respuesta de citoquina proinflamatoria menos aguda en esplenocitos obtenidos de animales previamente expuestos a PS1 (Figura 6).
Tomados conjuntamente, estos datos muestran que EPS1, derivado de Bifidobacterium infantis 35624 tiene actividad inmunomoduladora arida protege frente a respuestas inflamatorias mediadas por LPS o TLR-4.
Aunque la experimentacion anterior describe el exopolisacarido (PS 1) secretado, se preve que una forma no secretada del exopolisacarido, por ejemplo, una celula asociada o membrana asociada/unida o forma capsular del exopolisacarido, se comportaria de un modo similar al EPS secretado. Los experimentos descritos en la presente memoria se disenaron para examinar el EPS secretado, pero al experto en la tecnica le resultara evidente que una parte del EPS secretado se puede unir a la celula (por ejemplo, asociado a la celula o capsular) durante la preparacion del EPS y antes del transporte o liberacion del EPS desde la celula.
La invencion no se limita a las realizaciones arriba descritas, cuyos detalles se pueden modificar.
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Claims (12)

  2. 2.
  3. 3.
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  4. 4.
    15
  5. 5.
    20
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  10. 11.
    40
  11. 12.
  12. 13.
    45
    REIVINDICACIONES
    Un polisacarido aislado de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) que comprende la estructura [-[P](1,3)- D- GalpNAc-[p](1,4)-D-Glcp- ]n.
    El polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) segun la reivindicacion 1 en donde n es tal que el peso molecular del polisacarido es superior a 100.000 Daltons.
    El polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) segun cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 2 para usar en terapia.
    El polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) segun cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 2 para usar en el tratamiento o prevencion de la actividad inflamatoria
    gastrointestinal no deseable.
    El polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) para el uso de la reivindicacion 4, en donde la actividad inflamatoria gastrointestinal es la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el sindrome del intestino irritable, la pouchitis, la colitis postinfecciosa, la diarrea asociada a Clostridium difficile, la diarrea asociada a Rotavirus o la diarrea postinfecciosa.
    Uso de un polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) segun cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 2 en la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir la actividad inflamatoria no deseable.
    Uso segun la reivindicacion 6, en donde la actividad inflamatoria no deseable es actividad inflamatoria gastrointestinal no deseable.
    Uso segun la reivindicacion 7 en donde la actividad inflamatoria gastrointestinal es la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el sindrome del intestino irritable, la pouchitis, la colitis postinfecciosa, la diarrea asociada a Clostridium difficile, la diarrea asociada a Rotavirus o la diarrea postinfecciosa.
    Uso segun la reivindicacion 6, en donde la actividad inflamatoria no deseable es artritis reumatoide.
    Uso de un polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) segun cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 2 en la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir trastornos
    autoinmunes.
    Una composicion farmaceutica que comprende un polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) segun las reivindicaciones 1 a 2 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
    Un producto alimenticio que comprende un polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.
    Un producto alimenticio que comprende un polisacarido de Bifidobacterium infantis 35624 (NCIMB 41003) segun la reivindicacion 12 en donde el producto alimenticio es uno o mas seleccionados del grupo que comprende: yogures, cereales, bebidas.
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