UA73092C2

UA73092C2 - Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування

Info

Publication number: UA73092C2
Application number: UA2001021131A
Authority: UA
Inventors: Ісмат Уллах; Гері Дж. Вілі
Original assignee: Брістол-Майерс Сквібб Компані
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2005-06-15
Also published as: NZ508298A; NO20010260L; CA2337885A1; EP1098635B1; BG105203A; CO5090840A1; KR100535954B1; BG65443B1; EE05021B1; LT4844B; HU226492B1; DE69824319D1; CZ301557B6; ZA993446B; TR200003577T2; RU2201217C2; LT2001003A; GEP20032912B; WO2000003696A1; LV12638B

Abstract

Винахід стосується медицини, зокрема фармацевтичної композиції, яка має ядро у формі таблетки з лікарським засобом, чутливим до низьких значень рН середовища нижче 3, таким, як дидеоксіінозин (ddi), і ентеросолюбільне покриття, утворене із співполімеру метакрилової кислоти і пластифікатора. Таблетки можуть бути різними за розміром і вживатися внутрішньо по одній або разом по декілька таблеток, у тому числі поміщених у розчинні капсули, у кількості, достатній для заданої дози. Винахід стосується також способу одержання такої фармацевтичної композиції.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції у формі таблетки з ентеросолюбільним покриттям, що 2 містить нестійкий у кислоті препарат із високим лікарським навантаженням, такий як ад, чутливий до середовища з рН менше 3, і який має ентеросолюбільне покриття, таке як Ецагадії І-30-О 55 і пластифікатор, але який не потребує підшарку (субпокриття). Таблетки мають чудову стійкість до руйнації в умовах рН менше 3, але мають чудові властивості з виділення лікарської речовини, коли рН є вище 4,5. Винаходом розкривається також новий спосіб готування зазначеної композиції. 70 Ентеросолюбільні покриття багато років використовувалися для запобігання вивільненню лікарської речовини з перорально уведених лікарських форм. Залежно від композиції і/або товщини ентеросолюбільні покриття є стійкими до шлункової кислоти протягом необхідного часу перш, ніж вони почнуть руйнуватися, уможливлюючи тим повільне виділення лікарської речовини б нижній частині шлунка або у верхній частині тонкого кишечнику. Приклади деяких ентеросолюбільних покриттів дані в Патенті США Мо5,225,202, у всій 12 повноті включеному в даний опис. Згідно з цим патентом у якості прикладів раніше використовуваних покриттів можна назвати: бджолиний віск і гліцеринмоностеарат; бджолиний віск, шелак і целюлозу; і цетиловий спирт, смолу мастикового дерева і шелак, а також шелак і стеаринову кислоту (Патент США Мо2,809,918); полівінілацетат і егилцелюлозу (Патент США Мо3,835,221); і нейтральний співполімер ефірів поліметакрилової кислоти (Ешагадії 300) (Б.МУ. Сооапаг еї аіЇ., Рпапт. Тесп., рр. 64-71, АргіїЇ 1984); співполімери ефірів метакрилової кислоти і метилового ефіру метакрилової кислоти (Еудрагіти, Ецагадіїв), або нейтральний співполімер ефірів поліметакрилової кислоти, що містить стеарати металів (Мейпіа еї аЇ., Патенти США

МоМо4,728,512 і 4,794,001).

Більшість полімерів для ентеросолюбільного покриття починає ставати розчинним, коли рН має величину 5,5 і вище, а максимальні швидкості розчинення досягаються, коли рН приймає значення вище 6,5. с

В літературі описано багато фармацевтичних композицій, покритих ентеросолюбільними оболонками і/або (39 пролонгованої дії, і способів готування цих композицій. Проте відомі до тих пір композиції часто, крім лікарських речовин, містили багато додаткових інгредієнтів таких, як наповнювачі, агенти для буферизації, зв'язувальну речовину і змащувальні речовини, які добавлялись для збільшення об'єму композиції і зменшення кількості активної лікарської речовини, що може в ній міститись. Процеси готування таких фармацевтичних сч композицій вимагали великої кількості тривалих стадій, включаючи стадії нанесення підшарку (субпокриття) і Ге»! зовнішнього покриття. Крім того, багато з цих фармацевтичних композицій призначались для постачання в нижні ділянки шлунково-кишкового (І) тракту, тобто в пряму кишку, а не у верхню частину кишечника, тобто о дванадцятипалу кишку тонкого кишечника. со

У Патенті США Мо5,225,202 описані фармацевтичні композиції із ентеросолюбільними покриттями, що 3о використовують покриття з нейтралізованого полімеру фталату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР). Описані в фармацевтичні композиції містять ядро з нестійкою в кислоті лікарською речовиною, дезінтегрант, один або більше агентів для буферизації з метою забезпечення додаткового захисту шлунка, крім ентеросолюбільного покриття, а також ентеросолюбільне покриття і пластифікатор. Фармацевтична композиція може також містити « один або більше наповнювачів - лактозу, цукор або крохмаль. Відповідно до вищезазначеного винаходу, коли З 70 ядро складає лікарська речовина, несумісна з прошарком ентеросолюбільного покриття, тоді для запобігання с взаємодії нестійкої в кислоті лікарської речовини з кислим ентеросолюбільним покриттям використовують

Із» додатковий підшарок, який виконує функцію фізичного бар'єра між ядром і зовнішнім прошарком ентеросолюбільної оболонки. Процес розчинення ентеросолюбільної оболонки з НРМСОСР починається за величини рН 5,0. Спосіб готування такої фармацевтичної композиції потребує багатостадійного процесу покриття для створення підшарку, а потім ентеросолюбільної оболонки. і Патент США Мо5,026,560 розкриває фармацевтичну композицію і спосіб її готування, де фармацевтична оз композиція відрізняється тим, що вона містить ядро розміром із сім'я яблука сорту "чарівниця", що утворюється шляхом покриття сахарози кукурудзяним крохмалем, напилювання на ядро водного пов'язівника у водному або о етанольному розчині і напилюваного порошку, що містить лікарську речовину і гідроксипропілцелюлозу з

Те) 20 низьким ступенем заміщення, з наступним нанесенням ентеросолюбільного покриття.

У Патенті США Мо4,524,060 описується фармацевтична композиція пролонгованої дії для терапевтичного із лікування хворих на гіпертензію, що містить суміш тонкоздрібненого індораміну або його фармацевтично прийнятної солі водоканалоутворювача, змочувального агента, агента, що викликає дезінтеграцію, причому суміш знаходиться у формі неспресованої гранули і має ентеросолюбільне покриття пролонгованої дії, проникне 25 для шлункового соку. .

ГФ) Патент США Мо5,536,507 стосується фармацевтичної композиції з покриттям, що забезпечує пролонговану юю дію, або з ентеросолюбільним покриттям; при цьому активний агент у композиції знаходиться в такій формі, що основна кількість лікарської речовини виділяється біля входу в товсту кишку або в товстій кишці, де рн складає 6,4-7,0. 60 Фармацевтичні композиції, що містять лікарську речовину, яка є нестійкою в кислому середовищі, такому як шлунок, і не є адекватно буферизованою, потребують ентеросолюбільного захисного покриття для запобігання вивільненню такої лікарської речовини до потрапляння в кишечник.

Препарат аа (також відомий як діданозин або 2",3'-дідезоксиінозин, що випускається фірмою ВгізісІ-Муегв де зЗацірь Со. під торговою маркою МідехФ)) є нестійкою у кислому середовищі лікарською речовиною за формулою о

М

Со носн, боте

Й н на й і як було показано, є ефективним у лікуванні хворих, інфікованих вірусом ВІЛ, що викликає СНІД.

Повідомлялося про склад і спосіб гальмування ВІЛ-реплікації за допомогою 2',3'-дідезоксиінозину, див. Патенти 70 США МоМо4,861,759, 5,254,539 і 5,616,566, включені в даний опис у якості літературних посилань. Нещодавно

Мідех? став широко застосовуватися як компонент нових терапевтичних коктейлів, використовуваних для лікування від СНІД'Уу. Він також є лікарською речовиною, нестійкою у кислому середовищі, чутливою до низьких значень рН середовища, і руйнується в шлунку.

Мідехе зазвичай випускають у різноманітних дозах для перорального прийому, включаючи жувальні і такі, що 75 диспергуються, буферизовані таблетки з умістом дфданозину 25, 50, 100 і 150мг. Кожна таблетка буферизована карбонатом кальцію і гідроксидом магнію. Таблетки Мідех?У також містять аспартам, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, поліплаздон (Роїуріазаопеб), ароматизатор із мандарино-апельсиновим запахом і стеарат магнію.

Мідехе -буферизований порошок для перорального розчину - випускається для перорального прийому у формі пакетів з однократною дозою, що містять 100, 167 або 250мг диданозину. Кожний пакет, поряд із дозою продукту, містить також цитрат-фосфатний буфер (який складається із двоосновного фосфату натрію, цитрату натрію і лимонної кислоти) і сахарозу. Випускається також дитячий порошок Мідех?У в скляних флаконах ємністю 4 ів унцій (118мл і 23бмл), що містять 2 або 4 грами диданозину, відповідно, котрий треба перед внутрішнім уживанням у формі розчину змішувати з антацидом.

Як відомо, головною формою препаратів у медикаментозній терапії є таблетки, уживані відокремлено чияк СМ частина комбінації ("коктейлю"). Але сучасні жувальні і уживані в диспергованій формі буферизовані таблетки о не дуже зручні з погляду на простоту застосування їх хворими. У той час, як інші продукти, що є частиною терапевтичного коктейлю при СНІД'Ї, мають форму капсул або таблеток і легко ковтаються, жувальні і уживані в диспергованій формі буферизовані таблетки МідехФ (у даному описі називаного аа) потрібно старанно жувати, перед прийомом вручну здрібнювати або робити однорідну суспензію у воді. У зв'язку з тим, що ааІ швидко Ге розпадається при кислотних рН, препарати аа у жувальній або диспергованій формі й у формі буферизованого порошку для перорапьного розчину, містять агенти для буферизації і вводяться з антацидами у формі дитячого Ф порошку. Проте, присутність у рецептурі великих кількостей антацидних компонентів може призвести до «3 значного шлунково-кишкового дисбалансу, що виявляє себе у формі сильної діареї. Багато хворих також висловлюють невдоволення необхідністю жувати великі таблетки аа! (доза-2 таблетки по 2,1г кожна), смаком о таблеток, часом, необхідним для їх диспергування, і об'ємом рідини (4 унції або 118мл) на одну дозу. Беручи ї- до уваги всі ці фактори, а також те, що випускаються лікарські препарати інших нуклеозидних аналогів у більш доступній формі (наприклад, капсулах або таблетках меншого розміру), стає зрозумілою потреба у створенні нової лікарської форми да, що легко ковтається і не викликає неприємних побічних ефектів. «

У зв'язку з цим, пропонується таблетка, яка містить ядро з лікарською речовиною й оболонку (покриття), що запобігає виділенню препарату в шлунок і уможливлює вивільнення лікарської речовини в тонкій кишці, що - с робить непотрібним застосування антациду, котрий при постійному вживанні може викликати а шлунково-кишковий дисбаланс. Іншими словами, фармацевтичні композиції, що містять лікарську речовину, ,» нестійку в кислому середовищі, яке існує в шлунку, потребують захисного покриття для запобігання вивільненню такої лікарської речовини до потрапляння її в кишечник.

Таким чином, даним винаходом пропонуються покрита ентеросолюбільною оболонкою високонавантажена -і фармацевтична композиція і спосіб одержання зазначеної фармацевтичної композиції, що містить лікарську о речовину, котра може розпадатися в середовищі з низьким рН, але не розпадається, оскільки цьому запобігає ентеросолюбільне покриття. Фармацевтична композиція за винаходом, яка у кращому варіанті має форму («в) таблеток, включає у себе ядро, що містить лікарську речовину, таку, як аа, чутливу до середовища з низькими со 50 величинами рН і, за необхідністю, зв'язувальну речовину або наповнювач, речовину, що сприяє дезінтеграції, або речовину, що сприяє набуханню, і мастило. Крім того, дана фармацевтична композиція має що) ентеросолюбільну оболонку, котра покриває ядро, що містить співполімер метакрилової кислоти і пластифікатор.

Новий фармацевтичний препарат із ентеросолюбільним покриттям забезпечує захист лікарської речовини або терапевтично активного агента, такого, як ааІ, в умовах рН нижче З (як у шлунку), але дозволяє лікарській речовині вивільнятися в умовах рН 4,5 і вище (які мають місце у верхній частині кишечнику).

Відповідно до цього, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом зазвичай містить лікарські о речовини, хімічно нестійкі в кислих середовищах. Запропонована фармацевтична композиція забезпечує іме) чудовий захист у дуже кислих середовищах (рНе3), не перешкоджаючи швидкому вивільненню на ділянках з рн вище 4, незалежно від того, відбувається це у верхній частині кишечнику або в дванадцятипалій кишці. 60 Більшість відомих матеріалів для ентеросолюбільного покриття має кислу природу і, отже, перебуваючи у контакті з кислотонестійкими інгредієнтами, може бути причиною хімічної нестабільності особливо в умовах високих температур і вологої атмосфери, в яких здійснюється процес водного покриття. Для того, щоб звести до мінімуму цю обумовлену кислотою нестабільність, між частками, кульками, гранулами, таблетками і т.д. з одного боку і ентеросолюбільним покриттям з другого боку, зазвичай створюють захисне покриття або підшарок. Це 65 захисне покриття фізично відокремлює лабільну в кислоті лікарську речовину від кислого ентеросолюбільного покриття і, отже, підвищує стабільність препарату. Проте процес нанесення такого підшарку часто складається з множини стомливих і тривалих стадій. Крім того, підшарок може уповільнювати вивільнення лікарської речовини.

Таким чином, пропонується спосіб, який дозволяє таблетки, кульки, гранули і/або частки, що містять нестійкі в кислоті лікарські речовини, з успіхом покривати ентеросолюбільною оболонкою у воді без застосування захисного прошарку або підшарку. Цей спосіб включає у себе підвищення величини рН суспензії ентеросолюбільного покриття за допомогою підлужувальних агентів. Величину рН суспензії покриття підвищують до значення, нижчого за те, при якому може бути порушена цілісність полімеру. Процес може також включати у себе введення до складу ентеросолюбільного покриття ядра зв'язувальної речовини, таких як натрійкарбоксиметилцелюлоза, наповнювачів, таких як мікрокристалічна целюлоза, речовин, що сприяють 70 дезінтеграції, таких як Ма-лужний крохмаль, та інших ексципієнтів таких, як оксид магнію, котрий має відносно лужний характер. Підвищення рН суспензії покриття дає більш стабільну композицію нестійкої в кислоті лікарської речовини в ядрі. У результаті цього зникають несумісність і необхідність у захисному підшарку між нестійкою у кислому середовищі лікарською речовиною і кислим ентеросолюбільним покриттям. Даний спосіб дозволяє не тільки уникнути стадії нанесення підшарку, котра додатково збільшує вартість, але також досягти більш швидкого вивільнення лікарської речовини, завдяки тому, що додатковий підшарок уповільнює цей процес.

Спосіб за даним винаходом ілюструє приготування таблеток з високим вмістом (до 99,595 від таблеток без покриття) нестійких у кислому середовищі лікарських речовин, таких як аа, з використанням водного методу.

Він не потребує жодного спеціального устаткування, оскільки, як виявилось, для формування і покриття таблеток є придатним звичайне устаткування для перемішування, пресування, таблетування і нанесення покриття.

У травному тракті покриті таблетки проходять спочатку крізь шлунок. Час проходження крізь шлунок складає, приблизно, дві години, і рН на цій ділянці становить, приблизно, 1-3. Ентеросолюбільне покриття дозволяє ядру з лікарською речовиною залишатися практично інтактним і, отже, запобігає виділенню фармакологічно активної речовини на цій ділянці або проникненню кислоти в ядро таблетки. Далі таблетка проходить крізь тонкий кишечник; при цьому основна частина ентеросолюбільного покриття розчиняється і вивільняє фармакологічно с ов активну речовину. У нормальному напрямку потоку тонкий кишечник складається з дванадцятипалої кишки, порожньої кишки і клубової кишки. Час проходження крізь тонкий кишечник складає, приблизно, 2-4 години, а рн (8) на цих ділянках дорівнює, приблизно, 5-72.

Застосовуваний у даному описі термін "ентеросолюбільне покриття" означає полімерний матеріал (або матеріали), що покриває (покривають) ядро-основу з лікарською речовиною. Полімерний матеріал с зо ентеросолюбільного покриття згідно з даним винаходом не містить жодної активної сполуки, тобто жодного терапевтично активного агента. У кращому варіанті здійснення значна або вся кількість полімерного матеріалу Ме ентеросолюбільного покриття розчиняється до того, як лікарська речовина або терапевтично активний агент о вивільняється з лікарської форми, так, щоб досягалося пролонговане розчинення ядра - лікарської речовини.

Придатним рН-чутливим полімером є такий, що розчиняється кишковими соками при більш високих значеннях о рН (вище 4,5) таких, які існують у тонкій кишці, і отже уможливлює вивільнення фармакологічно активної ї- речовини в області тонкого кишечнику, а не у верхній області шлунково-кишкового тракту, наприклад, у шлунку.

Полімерний матеріал покриття вибирають так, щоб терапевтично активний агент виділявся тоді, коли лікарська форма досягне тонкої кишки або ділянки, на котрій величина рН є вищою за 4,5. Кращими є рН-чутливі матеріали покриття, що залишаються інтактними за нижчих величин рН середовища в шлунку, але руйнуються « або розчиняються за величин рН, що зазвичай спостерігаються в тонкій кишці хворого. Полімерний матеріал з с ентеросолюбільного покриття починає розчинятися у водному розчині при рН 4,5-5,5. Залежність рН-розчинності ентеросолюбільних полімерів за даним винаходом є такою, що помітного розчинення полімерного ;» ентеросолюбільного покриття не відбувається доти, поки лікарська форма не покине шлунок. Величина рН у тонкій кишці поступово підвищується, приблизно, від 4,5 до 6,5 у цибулині дванадцятипалої кишки до, приблизно, 7,2 на дистальних ділянках тонкого кишечнику (клубова кишка). Щоб забезпечити прогнозоване -І розчинення, яке відповідає часу проходження крізь тонкі кишки (близько З годин), і відтворене вивільнення в них, покриття повинно почати розчинятися в інтервалі рН у дванадцятипалій кишці і продовжувати розчинятися о за величин рН у тонких кишках. Отже, кількість ентеросолюбільного полімерного покриття повинна бути такою, о щоб воно практично розчинялося протягом, приблизно, трьох годин, тобто протягом часу проходження крізь тонку кишку. ік Фармацевтичний лікарський засіб у ядрі являє собою нестійку у кислоті лікарську речовину таку, як аа),

Ге правастатин, еритроміцин, дигоксин, панкреатин, ааА, аЯасС і т.п. Даний винахід не обмежується лише цими лікарськими препаратами і допускає використання також інших лікарських речовин. Ефективність його є особливо високою у застосуванні до фармацевтичних композицій таких, як таблетки, що у якості лікарської ов речовини містять аа. В покритих таблетках да! є наявним у кількості, приблизно, до 95905 композиції.

До складу ядра (основи) можуть входити один і більше зв'язувальну речовину та наповнювачів. Кращою

Ф) зв'язувальною речовиною для використання у даному винаході є мікрокристалічна целюлоза (РН-101). Серед ка інших зв'язувальних речовин, які можна використовувати, можна назвати натрійкарбоксиметилцелюлозу Амісеїтм

РНІО1, Амісеїтм КС 591, Амісеїтм СІ-611 (ЕМС Согр.), СеоЇцвтм (ЕМС Согр.), Ргобоїмтм (Еджага Мепаєеї! Со.), 60о Меїпосеітм Е-5 (ЮОом/ Согр.), еіагсй 1500 (Соіогсоп, Ца.), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (ЗПіп-Еїви

Спетіса! Со., Ца.), полівінілпіролідон, альгінат калію й альгінат натрію.

Ядро (основа) композиції згідно з даним винаходом може також включати у себе одну і більше речовин, що сприяють дезінтеграції (здрібнюванню) або набуханню, таких, як натрій-похідну крохмалю (лужний крохмаль), що випускається під торговою маркою ЕХРІОТАВ (Еджшага Мепае! Со), Ас-Оі-БоЇ (зшита 65 натрійкарбоксиметилцелюлоза) (ЕМС Согр.), натрій-кроскармелоза, кукурудзяний крохмаль або зшитий полівінілпіролідон. При готуванні непокритої таблетки і, зокрема, при пресуванні і таблетуванні можна використовувати також мастило таке, як стеарат магнію.

Ядро (основа) фармацевтичної композиції за даним винаходом має форму таблетки, переважно круглої, двоопуклої форми, розміром, приблизно, 3/16 дюйми (4,7бмм). Винахід, проте, не обмежує розміру таблетки, таким чином можуть бути виготовлені таблетки різних розмірів. Таблетки меншого розміру є більш ефективними, оскільки вони легше, ніж таблетки більшого розміру, проходять крізь шлунок. Експерименти показали, що таблетка з аа, який міститься в ядрі в якості лікарської речовини, має таку саму біодоступність, що і гранула, описана в заявці США Мо09/083,597, поданій 22 травня 1998р., що одночасно розглядається. Залежно від розміру таблеток їх можна ковтати по одній або декілька разом, поміщених у розчинну капсулу у кількості, 70 достатній для утворення певної дози.

В альтернативному варіанті даного винаходу ядро можна готувати у спосіб вологої грануляції, використовуючи (якщо необхідно) один із пов'язівників, які зазвичай знаходять застосування у даній галузі, наприклад, попередньо желатинізований крохмаль, полівінілпіролідон, НРМС натрійкарбоксиметилцелюлозу, альгінат калію або натрію. Спосіб вологої грануляції включає у себе стадії готування гранул, придатних для таблетування, шляхом змішування компонентів - лікарської речовини, зв'язувальну речовину і, у разі необхідності, також речовини, що сприяє здрібнюванню, і наповнювача - і додавання заданої кількості води або розчинника для грануляції і утворення вологої суміші; розсіву вологої суміші на гранули, що сприяє сушінню; сушіння вологих гранул для видалення надлишкової вологи; розсіву висушених гранул у гранули, придатні для таблетування, і додавання мастила, одного і більше наповнювачів, одного і більше сухих зв'язувальних речовин, якщо необхідно, речовини, що сприяє здрібнюванню, й інших ексципієнтів, необхідних для таблетування гранул.

Ентеросолюбільне покриття згідно з даним винаходом включає у себе співполімер метакрилової кислоти, пластифікатор і достатню кількість МаОН для коригування рН суспензії. Можна також застосовувати інші підлужувальні агенти такі, як гідроксид калію, карбонат кальцію, натрійкарбоксиметилцелюлоза, оксид магнію і гідроксид магнію. сч

Для одержання покритої ентеросолюбільною оболонкою фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом використовується розчин ентеросолюбільного покриття Ецагадії І -30-055. Розчин Ешагадії І -30-055 і) являє собою водну дисперсію акрилового полімеру; аніонний співполімер, отриманий із метакрилової кислоти і етилакрилату, із співвідношенням вільних карбоксильних груп до складноефірних, приблизно, 1:1 та з середньою молекулярною вагою близько 250,000, випускається у формі водної дисперсії, що містить 3090 (мас.) сухого лаку, с зо | постачається фірмою Копп-Рпагта Со., Німеччина. Оскільки покриття має водну основу, в ньому не використовується небезпечних або екологічно шкідливих органічних розчинників. б»

Хоча Епшагадії І-30-О 55 є кращим полімером для покриття, винахід у цьому відношенні жодною мірою не о обмежується і допускає застосування у покритті також інших ентеросолюбільних полімерних матеріалів таких, як фталат гідроксипропілметилцелюлози НРБО (НРМОСР-НРБО) (О5Р/МЕ 220824), НР55 (НРМОСР-НРБ5) (О5Р/МЕ тип ме) 200731) і НРБ555, що випускається фірмою Зпіп-ЕЇїви Спетісаї!, Соаїйегіс тм (полівінілацетатфталат) (Соіогсоп ї-

Цца.), Зигейегістм (полівінілацетатфталат) (Соіогсоп ца.) або Адиаїегістм (ацетатфталат целюлози) (ЕМС Согр.) і т.п.

У кращому варіанті ентеросолюбільне покриття містить пластифікатор, котрим переважно є діетилфталат, « хоча винахід у цьому відношенні жодною мірою не обмежений і допускає використання також інших пластифікаторів таких, як триетилцитрат (СйгоПех-2), триацетин, трибутилсебацинат або поліетиленгліколь. - с Ентеросолюбільне покриття, використовуване в даному винаході, значно легше обробляти, ніж відомі до тих ц пір системи для покриттів, і є особливо прийнятним для часток (таблеток) малого діаметра з малою масою, "» оскільки воно не викликає великих проблем в технологічному процесі (прилипання/сортування) і не вимагає застосування органічних розчинників.

Взагалі, у тих випадках, коли ядро містить лікарську речовину, несумісну з ентеросолюбільним покриттям, -І застосовується підшарок, який може містити один або більше плівкоутворювачів або пластифікаторів і який діє як фізичний бар'єр між ядром і зовнішнім прошарком ентеросолюбільного покриття. Проте, на відміну від раніше о описаних покриттів таких, як описані в Патенті США Мо5,225,202, нова фармацевтична композиція за даним ав) винаходом завдяки новому способу готування композиції за даним винаходом і коригуванню рН покриття не потребує підшарку, тому що необхідність у такому ізолюючому прошарку зникає внаслідок підвищення рН водної ї-о суспензії покриття. Оскільки покриття створене так, щоб руйнуватися при рН 5,5, ентеросолюбільне покриття при з застосуванні його в умовах рН 5 руйнується в кишечнику відносно швидко завдяки тому, що для досягнення рн 5,5 потребується досить невелике збільшення лужності.

Нижче представлений кращий склад для готування таблетки 5Омг без покриття. о С ядвотавлИ 00000000 ю во

Ствратматню дляпревенню | 050 65 Нижче наведений кращий склад для готування суспензії ентеросолюбільного плівкового покриття для нанесення на таблетки 5Омг без покриття.

овитя 000 й рндоведений до біол розином ан) 70 Відсотковий вміст інгредієнтів (інтервали) у вищенаведених складах для таблетки без покриття і ентеросолюбільного плівкового покриття представлений у таблиці нижче.

Сядо 0111

Лювровня речовина дидановию

Матужний фохмаль 1065 пожитя / 00000001 ю

Фармацевтичну композицію у формі таблетки з ентеросолюбільним покриттям можна приготувати у спосіб, який включає у себе стадії зменшування нестійкої в кислому середовищі лікарської речовини, зв'язувальну речовину/наповнювача такого, як мікрокристалічна целюлоза, речовини, що сприяє здрібнюванню, такої, як сч 25 Ма-лужний крохмаль, і першої порції мастила такого, як стеарат магнію, для згущання в змішувачі барабанного о типу, з утворенням сухої суміші. Потім суміш просівають і знову поміщають у змішувач для повторного перемішування. Суміш, що утворилася, грудкують або згущують, а потім розсіюють з утворенням малих гранул.

Потім розраховують другу порцію мастила - стеарату магнію - для таблетування і змішують у барабанному змішувачі з просіяними гранулами. Далі суміш, що утворилася, формують у таблетки (без покриття) із заданими см 30 масою і твердістю. Ге)

Після цього таблетки можна покривати суспензією для створення ентеросолюбільної плівки. Суспензію, що містить Ешагадії І-30-055 і пластифікатор (діетилфталат), наносять в апараті з псевдозрідженим шаром і о верхнім соплом такому, як стіл Аеготайс 5ТКЕА-1, а потім просушують. При готуванні суспензії плівкового со покриття до неї добавляють розчин МаоН, допоки не одержать рН 5,0 0,1. Коригування рН суспензії для м 35 створення ентеросолюбільного плівкового покриття до значення 5 звільнює від необхідності в підшарку або в ізолюючому прошарку. Перевага тут полягає в тому, що нанесення ентеросолюбільного покриття в умовах рН 5 уможливлює відносно швидке його руйнування в кишечнику завдяки тому, що для для доведення рН до 5,5 потребується лише невелике збільшення лужності. Коригування рН суспензії до 5 40,1 не є критичним. Якщо « потрібно для конкретного складу, то величину рН можна довести аж до 5,4. Хоча кращим для здійснення даного ту процесу є апарат на псевдозрідженому шарі із верхнім соплом, винахід не обмежується у цьому відношенні і с передбачає також використання будь-яких інших підхожих засобів напилювання покриттів, включаючи апарати з :з» нижнім соплом або пристрої типу чана.

Залежно від розміру таблетки можна приймати по одній або, в іншому варіанті винаходу, ними можна 75 Заповнювати розчинні капсули з твердою оболонкою такі, як желатинові капсули різноманітних розмірів залежно -І від дозування даної лікарської речовини. Якщо таблетки потрібно інкапсулювати, то до покритих плівкою таблеток додають гідрофобний антиадгезив, такий як тальк, у кількості 0,1-495 (мас.) і все це перемішують. о У наведених нижче Прикладах розглянуто кращі варіанти здійснення даного винаходу. Приклади несуть о додаткову інформацію про матеріали і способи, використовувані для здійснення даного винаходу, і призначені 5р лише для ілюстративних цілей, ні в якому разі не обмежуючи об'єму і сутності даного винаходу або його іс) Формули. Всі температури виражені в градусах Цельсію, якщо не зазначено іншого, а всі розміри - кількість меш

ГЕ - відповідають стандарту АТМ (США).

ПРИКЛАД 1

Таблетки да! масою 5Омг і складу, наведеного в таблиці нижче, були приготовані у такий спосіб. й нд пд й й о Скядютлти 000 ю яп о

ВПО Кит врорякун яж лит 00 дв вндоводятлевют 11111011

Готування таблеток даІ почали з поміщення да, мікрокристалічної целюлози, Ма-лужного крохмалю і першої порції стеарату магнію для згущення у барабанний змішувач. Інгредієнти перемішали протягом 10 -2 хвилин.

Перед перемішуванням усі початкові інгредієнти, що містили грудки, перепустили через сито 520 меш.

Суміш після перемішування перепустили через сито 540 меш, знову перенесли у барабанний змішувач і перемішали протягом ще 10--2 хвилин. Суміш, що утворилася, штампували пуансонами 3/4 дюйми з рівною поверхнею. Заготовки після штампування перепустили через сита 410 і 220 меш для сортування (розсіву).

Після цього обчислили другу порцію стеарату магнію, необхідну для таблетування, внесли її у барабанний змішувач із грануляцією для сортування (розсіву) зерен і перемішали протягом 10 -2 хвилин. Із суміші, що 70 утворилася, сформували таблетки заданої маси і твердості.

Для одержання плівкового покриття в кількостях, достатніх для нанесення на таблетки, матеріал Ецагадії

ІЇ-30-055 перепустили через сито ЯбО меш, видаляючи всі наявні в ньому грудки. Профільтрований Епагадії зважили і, перемішуючи, внесли в просмолену посудину, що містила половину необхідної кількості води. Суміш безперервно перемішували протягом 5 хвилин або доти, поки однорідність суміші не ставала очевидною. При 75 безперервному перемішуванні в посудину добавили діетилфталат, і перемішування продовжили ще 20 хвилин або доти, поки однорідність суміші не ставала очевидною. Далі провели стандартизацію приладу для вимірювання рН, використовуючи буфери рН 4 і рН 7. Продовжуючи перемішування, в посудину добавляли розчин Маон, аж до досягнення рН 5,0 --0,1. Коректуючи кількість води, встановили рецептурну масу суспензії покриття, і перемішування продовжили ще 10 хвилин.

Для покриття таблеток використовували апарат на псевдозрідженому шарі з верхнім соплом і підхожою розподільною тарілкою, що дозволяла здійснювати флюїдизацію продукту (таблеток) у центрі.

Перед нанесенням покриття таблетки попередньо нагріли до температури 45-502С в пристрої для нанесення покриття. Було встановлено, що на вході достатньою є температура 50 -292С. Швидкість напилювання встановлювали такою, щоб забезпечити рівномірне покриття і задовільне його сушіння. Знайдено, що с збільшення маси на 8--0,595 за рахунок плівкового покриття є достатнім. Після нанесення покриття таблетки Ге) сушили протягом близько 10 хвилин при температурі на вході приблизно 5020.

Отриманий у такий спосіб покритий ентеросолюбільної оболонкою адІ-продукт показав себе як відмінно захищений від шлункової кислоти (рН 3), але прекрасно виділяв ааі при рНе»5.

ПРИКЛАД 2 с

Кращий варіант препарату з 5Омг дааІ у формі таблеток із ентеросолюбільним покриттям готували так, як Ге»! описано нижче, аа! (50,0Омг), мікрокристалічну целюлозу (17,00мг), Ма-лужний крохмаль (2,10мг) і першу порцію стеарату магнію для згущення (0,6бОмг) завантажили у відповідний барабанний змішувач і перемішали протягом о 10-42 хвилин. Перед перемішуванням, коли було потрібно позбутися в інгредієнтах грудок, інгредієнти со перепустили через сито 520 меш.

Зо Потім суміш перепустили через сито Я40 меш, знову помістили у барабанний змішувач і перемішали т протягом 10 --2 хвилин. Далі отриману суміш штампували 3/4-дюймовими пуансонами з рівною поверхнею, одержуючи заготовки вагою 1-0,2г, що мали твердість 15-20 одиниць 5СИО. Одержані заготовки перепустили через сита Я10 і 520. « 20 Потім у барабанний змішувач із заготовками завантажили другу порцію стеарату магнію (0,3г) для -в таблетування і вміст перемішали протягом 10-42 хвилин. Отриману суміш спресували у таблетки заданої маси с при твердості їх 3-6 БС), використовуючи 3/16-дюймові круглі, гладкі, глибокоувігнуті пуансони (штампи). :з» Кількість суспензії плівкового покриття на 100г для покриття таблеток, що містили 5Омг ааї, одержали добавленням приблизно 50г води у відповідну посудину із мішалкою. При помірній швидкості перемішування води до неї повільно добавили 33,33г матеріалу Ецагадії І -30-055. Перед додаванням у воду Епцагадії І -30-055 -І перепустили через сито 560 меш.

Продовжуючи перемішування, до суміші вода/Ешцагадії додали 1,50г діетилфталату до повного розчинення о останнього. При перемішуванні повільно добавляли потрібну кількість розчину гідроксиду натрію (0,1-1М), щоб о довести рН суспензії до 5,0. Продовжуючи перемішування, добавляли воду до досягнення заданої маси суспензії, яку перемішували протягом ще 10 хвилин. іс) Для нанесення покриття на таблетки застосовували апарат Аеготаїйс Таріеє-юр (ЗТКЕА-Ї) на

ГЕ псевдозрідженому шарі з верхнім соплом і підхожою розподільною тарілкою, що дозволяла флюїдизацію продукту (таблеток) в центрі. Умови нанесення покриття в описаному процесі були такі:

Завантаження 250Гг

Встановлення температури бос

ГФ) Встановлення вентилятора 14 ка Температура на вході 5

Тривалість попереднього нагріву 5 хвилин 60 Швидкість напилювання у перші 5 хвилин Аг/хв.

Швидкість напилювання кінцева вг/хв.

Отвір сопла 11мм

Повітряний об'єм 120

Температура на виході 362 6БЕ Збільшення маси 89

Кінцева сушка з вентилятором, встановленим на 10 1Охв.

Перед напилюванням таблетки попередньо нагрівали в пристрої для нанесення покриття до температури 45-5020. Було встановлено, що на вході достатньою є температура 50-22. Швидкість впускання (напилювання) регулювали так, щоб забезпечити рівномірне покриття і задовільне його сушіння. Знайдено, що збільшення маси на 8 - 0,595 за рахунок плівкового покриття є достатнім. Після нанесення покриття таблетки сушили близько 10 хвилин при температурі на вході приблизно 5020.

Було знайдено, що отриманий у такий спосіб даІ-продукт із ентеросолюбільним покриттям був забезпечений відмінним захистом від шлункової кислоти (при рН 3), але чудово виділяв аа при рНн»5.

Claims

Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція з ентеросолюбільним покриттям, що складається а) з ядра у формі таблетки, яке містить нестійку в кислоті лікарську речовину, таку як 2",3'-дидеоксіїнозин (даї), необов'язково зв'язувальну речовину, мастило, речовину, що сприяє здрібнюванню і в) ентеросолюбільного покриття, яке оточує таблетку, яка відрізняється тим, що вказане ентеросолюбільне покриття містить підлужувальний агент, і захищає ядро таким чином, що це ядро стає захищеним за низьких ор величин рН середовища З і нижче, і в той самий час здатне вивільняти лікарську речовину за величин рН 4,5 і вище, причому композиція позбавлена прошарку між ядром і ентеросолюбільним покриттям.

2. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що матеріал ентеросолюбільного покриття, який використовують для утворення згаданого ентеросолюбільного покриття, містить полімер ентеросолюбільного покриття та підлужувальний агент для підвищення величин рН матеріалу ентеросолюбільного покриття для сч 25 мінімізації несумісності ентеросолюбільного покриття і ядра.

3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що рН матеріалу ентеросолюбільного покриття (о) складає від 4,9 до 5,4.

4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що матеріал, який використовується для формування ентеросолюбільного покриття, містить ентеросолюбільний полімер, що покриває, та сч зо підлужувальний агент, який підвищує рН матеріалу ентеросолюбільного покриття для зведення до мінімуму несумісності ентеросолюбільного покриття та нестійкого в кислоті ядра. б»

5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що рН матеріалу ентеросолюбільного покриття о складає від 4,9 до 5,4.

6. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що підлужувальним агентом є Маон. со 35

7. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що підлужувальний агент вибирають із групи, чн яка складається з гідрооксиду калію, карбонату кальцію, натрійкарбоксиметилцелюлози, оксиду магнію та гідрооксиду магнію.

8. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільний полімер, що покриває, вибирають серед групи, що складається з гідроксипропілметилфталату целюлози, полівінілацетатфталату та « ацетатфталату целюлози. ш-в с

9. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначене ентеросолюбільне покриття являє собою співполімер метакрилової кислоти. :з»

10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що зазначений ентеросолюбільний полімер, що покриває, містить водну дисперсію акрилового полімеру аніонного співполімеру, одержаного з метакрилової КИСЛОТИ і етакрилату зі співвідношенням вільних карбоксильних груп до ефірних груп приблизно 1:1 та з -І середньою молекулярною вагою близько 250000, яка випускається у вигляді водної дисперсії, що містить 30 мас. до сухого лаку. о

11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що зазначене ентеросолюбільне покриття о додатково містить пластифікатор.

12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що зазначеним пластифікатором є ре) триетилцитрат, триацетин, трибутилсебацат, або поліетиленгліколь. ГЕ

13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що зазначеним пластифікатором є діетилфталат.

14. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зв'язуюче вибирають з групи, що 5б5 Складається з натрійкарбоксиметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, полівінілпіролідону, альгінату калію або альгінату натрію. (Ф)

15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що зазначеним зв'язуючим є мікрокристалічна ГІ целюлоза.

16. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначеним мастилом є стеарат магнію. во

17. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначену речовину, що сприяє здрібнюванню вибирають із групи, що складається з Ма-лужного крохмалю, натрійкроскармелози, кукурудзяного крохмалю або зшитого полівінілпіролідону.

18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що зазначеною речовиною, що сприяє здрібнюванню, є Ма-лужний крохмаль. 65 19. Фармацевтична композиція за п. 4, яка має такий склад

Матеріал Чо (інтервал) ЯДРО лікарська речовина (диданозин) 1-97,5 мікрокристалічна целюлоза 0-40 Ма-лужний крохмаль 0-6 стеарат магнію 0-3 ПОКРИТТЯ Емагадії І-30-0 55 2-30 70 діетилфталат 0,5-6,0.

20. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена таблетка містить 2,3'-дидеоксіінозин у кількості, що відповідає добовій дозі, і вживається двічі на день.

21. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена таблетка містить 2",3'-дидеоксіінозин у кількості, що відповідає добовій дозі, і вживається один раз на день.

22. Спосіб одержання фармацевтичної композиції з ентеросолюбільним покриттям за п. 1, який включає у себе стадії а) перемішування нестійкої в кислоті лікарської речовини і необов'язкових компонентів, з одержанням суміші, придатної для таблетування; б) таблетування зазначеної суміші з одержанням ядра таблетки; в) змішування ентеросолюбільного полімеру, що покриває, з підлужувальним агентом, який підвищує рн матеріалу ентеросолюбільного покриття для зведення до мінімуму несумісності ентеросолюбільного покриття і нестійкого в кислоті ядра, і г) нанесення зазначеного матеріалу ентеросолюбільного покриття на ядро таблетки. сч

23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що зазначена суміш містить нестійку у кислоті лікарську речовину, зв'язуюче і мастило. і)

24. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що додатково містить стадію скринінгу ядер таблеток з утриманням ядер для подальшого покриття, які мають розмір приблизно від 210 меш, до 220 меш.

25. Спосіб за п.22, який відрізняється тим, що зазначені таблетки мають твердість 3-6 одиниць ЗСИ. с зо

26. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що одержання зазначеного покриття включає у себе стадії а) змішування ентеросолюбільного полімеру, що покриває, з водою, з одержанням суміші полімер/вода, Ме б) змішування пластифікатора з сумішшю, одержаною на стадії а), і о в) змішування підлужувального агента з сумішшю, одержаною на стадії б), для підвищення рН суміші від 4,9 до 5,4. і)

27. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що зазначена стадія в) нанесення покриття додатково містить ї- стадії а) попереднього нагріву зазначених таблеток в апараті для напилювання у псевдозрідженому шарі, приблизно, до 45-50, б) напилювання на таблетки зазначеного покриття, « в) сушіння зазначених таблеток. шщ с

28. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що зв'язуючим є мікрокристалічна целюлоза. й

29. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що зазначеним мастилом є стеарат магнію. и?

30. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що зазначеною речовиною, що сприяє здрібнюванню, є Ма-лужний крохмаль.

31. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що зазначене ентеросолюбільне покриття містить співполімер -і метакрилової кислоти і пластифікатор.

32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що зазначеним пластифікатором є діетилфталат. о 33. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що зазначеним співполімером метакрилової кислоти є Ецагадії о ІЇ-30-0 55. со ши | | | Що Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних з мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5