ES2221188T3 - Comprimido farmaceutico que contiene didanosina con recubrimiento enterico. - Google Patents

Comprimido farmaceutico que contiene didanosina con recubrimiento enterico.

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ES2221188T3
ES2221188T3 ES98940790T ES98940790T ES2221188T3 ES 2221188 T3 ES2221188 T3 ES 2221188T3 ES 98940790 T ES98940790 T ES 98940790T ES 98940790 T ES98940790 T ES 98940790T ES 2221188 T3 ES2221188 T3 ES 2221188T3
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Abstract

Una composición farmacéutica con recubrimiento entérico que comprende un núcleo con la forma de un comprimido y un recubrimiento entérico que rodea dicho núcleo, comprendiendo dicho núcleo un medicamento lábil ante ácidos que es didanosina, un aglutinante o carga, un disgregante y un lubricante, comprendiendo dicho recubrimiento entérico un copolímero de ácido metacrílico y un plastificante y confiriendo protección a dicho núcleo de modo que a dicho núcleo se le proporciona protección en un entorno de pH bajo de 3 o menor, mientras que es capaz de liberar el medicamento a un pH de 4, 5 o mayor, en la que el recubrimiento entérico se obtiene aumentando el pH de la solución de suspensión de recubrimiento entérico utilizando agentes alcalinizantes por debajo del punto en el que podría perderse la integridad entérica del polímero y en la que la composición no contiene una capa de subrecubrimiento entre dicho medicamento lábil ante ácidos y dicha capa de recubrimiento entérico exterior.

Description

Comprimido farmacéutico que contiene didanosina con recubrimiento entérico.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica con recubrimiento entérico en forma de un comprimido que comprende un medicamento de alta carga de fármaco lábil ante ácidos que es ddl, que es sensible a un entorno de pH bajo menor de 3, y que incluye un recubrimiento entérico tal como Eudragit L-30-D 55 y un plastificante, pero que no requiere un subrecubrimiento. Los comprimidos tienen una excelente resistencia a la disgregación a pH menores de 3, pero tienen excelentes propiedades de liberación de fármaco a pH mayores de 4,5. Se da a conocer también un nuevo procedimiento de preparación de dicha composición farmacéutica.
Antecedentes de la invención
Los recubrimientos entéricos se han utilizado durante muchos años para detener la liberación de fármaco de formas de dosificación ingeribles oralmente. Dependiendo de la composición y/o grosor, los recubrimientos entéricos son resistentes a los ácidos del estómago durante el periodo de tiempo necesario antes de que empiecen a disgregarse y permitan una liberación lenta del fármaco en el estómago inferior o en la parte superior del intestino delgado. Se dan a conocer ejemplos de algunos recubrimientos entéricos en la patente de EE.UU. nº 5.225.202. Como se indica en la patente de EE.UU. nº 5.225.202, son algunos ejemplos de recubrimiento empleados anteriormente cera de abejas y monoestearato de glicerilo; cera de abeja, goma laca y celulosa; y alcohol cetílico, masilla y goma laca, así como goma laca y ácido esteárico (patente de EE.UU. nº 2.809.918); poli(acetato de vinilo) y etilcelulosa (patente de EE.UU. nº 3.835.221); y copolímero neutro de ésteres de ácido polimetacrílico (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pág. 64-71, abril de 1984); copolímeros de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragits), o un copolímero neutro de ésteres de ácido polimetacrílico que contiene4 estearatos metálicos (Mehta et al., patentes de EE.UU. nº 4.728.512 y 4.794.001).
La mayoría de los polímeros de recubrimiento entérico empiezan a volverse solubles a pH 5,5 y superiores, con velocidades de solubilidad máximas a pH mayores de 6,5.
Se han dado a conocer en la técnica numerosas composiciones farmacéuticas con recubrimiento entérico y/o liberación extendida y los procedimientos para preparar estas composiciones. Sin embargo, las composiciones de la técnica anterior a menudo comprenden numerosos ingredientes extra además de los medicamentos, tales como cargas, agentes de tamponación, aglutinantes y agentes humectantes, todos los cuales se añaden al grueso de la composición y reducen la cantidad de medicamento activo que puede contener la composición. Los procesos para preparar estas composiciones farmacéuticas anteriormente citadas requieren múltiples etapas que consumen tiempo, incluyendo etapas de subrecubrimiento y recubrimiento exterior. Además, muchas de estas composiciones farmacéuticas se pretenden para suministro al tracto GI inferior, concretamente al colon, en contraposición con el intestino superior, concretamente el duodeno del intestino delgado.
La patente de EE.UU. nº 5.225.202 da a conocer composiciones farmacéuticas de recubrimiento entérico que utilizan un recubrimiento de polímero de hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMCP) neutralizado. Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer comprenden un núcleo de medicamento lábil ante ácidos, un disgregante, uno o más agentes de tamponación para proporcionar protección gástrica añadida además del recubrimiento entérico, así como el recubrimiento entérico y un plastificante. La composición farmacéutica puede incluir también uno o más de las cargas lactosa, azúcar o almidón. Según la invención dada a conocer en esta referencia, cuando el núcleo incluye un fármaco que es incompatible con la capa de recubrimiento entérica, se emplea una capa de subrecubrimiento adicional que actúa como barrera física entre el núcleo y la capa de recubrimiento entérico exterior para evitar la interacción del fármaco lábil ante ácidos y el recubrimiento entérico ácido. El recubrimiento entérico de HPMCP empieza su proceso de disolución a pH 5,0. El proceso de preparación de esta composición farmacéutica requiere numerosas etapas de recubrimiento para aplicar el subrecubrimiento y después el recubrimiento entérico.
La patente de EE.UU. nº 5.026.560 da a conocer una composición farmacéutica y un procedimiento de preparación de dicha composición farmacéutica, en el que la composición farmacéutica comprende un núcleo sembrado de tipo gragea producido recubriendo sacarosa con almidón de maíz, pulverizando el núcleo con un aglutinante acuoso en una solución de agua o etanol y con un polvo de pulverización que contiene un fármaco y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, seguido de la aplicación de un recubrimiento entérico.
La patente de EE.UU. nº 4.524.060 cita una composición farmacéutica de liberación lenta que proporciona una composición de liberación sostenida para tratar pacientes hipertensos, y que comprende una mezcla de indoramina micronizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente canalizador de agua, un agente humectante y un disgregante, estando la mezcla en forma de un aglomerado no comprimido y teniendo un recubrimiento entérico o recubrimiento de liberación sostenida permeable a los jugos gastrointestinales.
La patente de EE.UU. nº 5.536.507 se dirige a una composición farmacéutica que tiene un recubrimiento de liberación retardada o recubrimientos entéricos en los que el agente activo en la composición se pretende para liberación de una cantidad mayoritaria del fármaco en un punto cercano a la entrada o dentro del intestino grueso y a un pH de aproximadamente 6,4-7,0.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un medicamento que es inestable en un entorno ácido tal como el estómago y que no están adecuadamente tamponadas requerirán un recubrimiento entérico protector para evitar la liberación de dicho medicamento antes de alcanzar el intestino.
La ddl (también conocida como didanosina o 2',3'-didesoxiinosina, y comercializada por Bristol-Myers Squibb Co. con el nombre comercial Videx®) es un fármaco lábil ante ácidos que tiene la fórmula
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y que se ha mostrado que es eficaz en el tratamiento de pacientes con el virus VIH que causa el SIDA. Se han reseñado la composición y el procedimiento de inhibición de la replicación del VIH con 2',3'-didesoxiinoxina. Véanse las patentes de EE.UU. nº 4.861.759, 5.254.539 y 5.616.566. Más recientemente, el Videx® se ha convertido en ampliamente utilizado como componente de los nuevos cócteles terapéuticos utilizados para tratar el SIDA. Es también un medicamento lábil ante ácidos sensible a un entorno de pH bajo y se degradará en el estómago. Véase el documento EP-A-0524579.
El Videx® está generalmente disponible en una variedad de dosificaciones orales, incluyendo comprimidos tamponados masticables/dispersables a dosis de 25, 50, 100 ó 150 mg de didanosina. Cada comprimido se tampona con carbonato de calcio e hidróxido de magnesio. Los comprimidos de Videx® contienen también aspartamo, sorbitol, celulosa microcristalina, Polyplasdone®, aroma de mandarina-naranja y estearato de magnesio. El Videx® tamponado en polvo para solución oral se suministra para administración oral en envases monodosis que contienen 100, 167 ó 250 mg de didanosina. Los envases de cada dosis de producto contienen también un tampón citrato-fosfato (compuesto por fosfato de sodio dibásico, citrato de sodio y ácido cítrico) y sacarosa. Está también disponible un Videx® en polvo pediátrico para solución oral, que se suministra para administración oral en botellas de vidrio de 124,4 g 248,8 g que contienen 2 ó 4 gramos de didanosina, respectivamente, y ha de mezclarse con antiácido comercial antes de la ingestión oral.
Destacando especialmente los comprimidos, ingeridos solos o como parte de un régimen de terapia de combinación ("cóctel"), los comprimidos tamponados masticables/dispersables actuales no conducen a facilidad de uso desde el punto de vista de un paciente. Mientras que los demás productos que son parte del cóctel terapéutico del SIDA son cápsulas o comprimidos que se tragan fácilmente, los comprimidos tamponados masticables/dispersables Videx® (designados en la presente memoria como "ddl") deben masticarse concienzudamente, pulverizarse manualmente o dispersarse uniformemente en agua antes de la administración. Debido a que la ddl se degrada rápidamente a pH ácido, la ddl en su forma masticable/dispersable y su polvo tamponado para solución oral contienen agentes de tamponación y se administran con antiácidos en la forma de polvo pediátrico. Sin embargo, la presencia de grandes cantidades de componentes antiácido en la formulación puede conducir a un desequilibrio GI significativo como se observa por una diarrea grave. Muchos pacientes se quejan también de masticar los grandes comprimidos de ddl (dosis: 2 comprimidos de 2,1 g cada uno), del sabor de la ddl o del tiempo necesario para que se dispersen los comprimidos y del volumen de fluido (124,4 g) necesario para la dosis. Todos estos factores, acoplados al hecho de que los otros fármacos análogos de nucleósidos se comercializan en una presentación de dosificación más conveniente (concretamente cápsulas o comprimidos menores), hacen necesario el desarrollo de una forma de dosificación innovativa de ddl que sea fácil de tragar y no produzca efectos secundarios molestos.
En consecuencia, se proporciona un comprimido que comprende un núcleo de medicamento y que tiene un recubrimiento que evita la liberación del medicamento en el estómago y permite la liberación del fármaco en el intestino delgado, eliminando así la necesidad de un antiácido que puede causar un desequilibrio GI tras uso crónico. Por tanto, las composiciones farmacéuticas que incluyen un medicamento que es inestable en un entorno ácido tal como el estómago requerirán dicho recubrimiento protector para evitar la liberación de dicho medicamento antes de alcanzar el intestino.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco con recubrimiento entérico y un procedimiento de preparación de dicha composición farmacéutica, que incluye un medicamento que puede degradarse en un entorno de pH bajo pero que está protegido de hacerlo por el recubrimiento entérico. La composición farmacéutica de la invención, que está ventajosamente en forma de comprimidos, incluye un núcleo que comprende un medicamento, que es ddl, que es sensible a un entorno de pH bajo y opcionalmente un aglutinante o una carga, un disgregante o agente de hinchamiento y un lubricante. El núcleo comprende adicionalmente un recubrimiento entérico que rodea al núcleo e incluye un copolímero de ácido metacrílico y un plastificante.
El nuevo producto farmacéutico con recubrimiento entérico de la invención proporcionará protección al medicamento o agente terapéuticamente activo, tal como ddl, a pH menores de 3 (tales como los encontrados en el estómago), pero permitirá la liberación de fármaco a un pH de 4,5 o mayor (tal como el encontrado en el intestino superior).
La composición farmacéutica de la invención proporciona una excelente protección en entornos muy ácidos (pH <3) mientras que no retarda la liberación rápida en regiones de pH mayor de 4, sea esto el intestino superior o el duodeno.
La mayoría de los materiales de recubrimiento entérico conocidos en la técnica son de naturaleza ácida, y por tanto pueden causar inestabilidad química cuando se ponen en contacto con ingredientes lábiles ante ácidos. Esto es especialmente cierto en las condiciones de alta temperatura y humedad experimentadas durante un proceso de recubrimiento acuoso. Para minimizar esta inestabilidad causada por ácidos, se aplica habitualmente un recubrimiento o subrecubrimiento protector entre las partículas, cápsulas recubiertas, aglomerados, comprimidos, etc., y el recubrimiento entérico. Este recubrimiento protector separa físicamente el fármaco lábil ante ácidos del recubrimiento entérico ácido, y por tanto mejora la estabilidad de la formulación. El proceso de aplicar dicho subrecubrimiento, sin embargo, implica a menudo múltiples etapas laboriosas y que consumen tiempo. Además, el subrecubrimiento puede causar un retraso en la liberación de fármaco.
Se describe así un proceso mediante el que comprimidos, cápsulas recubiertas, aglomerados y/o partículas que contienen fármacos lábiles ante ácidos pueden recubrirse exitosamente con recubrimientos acuosos entéricos sin la aplicación del recubrimiento o subrecubrimiento protector. Este proceso implica aumentar el pH de la solución de suspensión de recubrimiento entérico utilizando agentes alcalinizantes. El pH de la suspensión de recubrimiento se aumenta por debajo del punto en el que podría perderse la integridad entérica del polímero. El proceso puede implicar también la inclusión de aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa de sodio, cargas tales como celulosa microcristalina, disgregantes tales como glicolato sódico de almidón y otros excipientes tales como óxido de magnesio, que son de naturaleza relativamente alcalina, en las formulaciones de núcleos pretendidos para recubrimiento entérico. Aumentar el pH de la suspensión de recubrimiento proporciona una composición más estable para el fármaco lábil ante ácidos en el núcleo. Como resultado, no hay incompatibilidad y no hay necesidad de un subrecubrimiento protector entre el fármaco lábil ante ácidos y el recubrimiento entérico ácido. Este proceso no sólo elimina la costosa etapa de subrecubrimiento adicional, sino que permite también una liberación más rápida del fármaco puesto que la capa de subrecubrimiento retarda la liberación de fármaco.
El proceso de la presente invención ilustra la preparación de comprimidos de alta actividad (hasta 99,5%) (no recubiertos) para un fármaco lábil ante ácidos, que es ddl, utilizando un proceso acuoso. No se requiere un equipo especializado, ya que se encontró que el equipo convencional de mezclado, compactación, formación de comprimidos y recubrimiento era adecuado para la formación y recubrimiento de comprimidos.
En el tracto digestivo, los comprimidos recubiertos pasan a través del estómago primero. El tiempo de tránsito para el estómago es de aproximadamente dos horas y el pH de esta región es de aproximadamente 1 a 3. El componente de recubrimiento entérico permite al núcleo del medicamento permanecer sustancialmente intacto y evita así que la sustancia farmacológicamente activa se libere en esta región o que el ácido penetre a través del núcleo del comprimido. Los comprimidos pasan después al intestino delgado en el que se disolverá la mayoría del componente de recubrimiento entérico y se liberará la sustancia farmacológicamente activa en el mismo. En la dirección de flujo normal a su través, el intestino delgado consta de duodeno, yeyuno e íleo. El tiempo de tránsito a través del intestino delgado es de aproximadamente 2-4 horas, y el pH de estas regiones es de aproximadamente 5 a aproximadamente 7,2.
Como se utiliza en la presente memoria, "recubrimiento entérico" es un material o materiales poliméricos que comprenden copolímero del ácido metacrílico y que contienen el núcleo de medicamento. El material de recubrimiento entérico polimérico en la presente invención no contienen ningún compuesto activo, concretamente ningún agente terapéuticamente activo, de la presente invención. Preferiblemente, se disuelve una cantidad sustancial de todo el material de recubrimiento polimérico entérico antes de liberar el medicamento o el agente terapéuticamente activo de la forma de dosificación, de modo que se consigue una disolución retardada del núcleo de medicamento. Un polímero sensible al pH adecuado es aquel que se disolverá en los jugos intestinales a los niveles de pH mayores (pH mayor de 4,5), tales como en el intestino delgado, y por lo tanto permitirá la liberación de la sustancia farmacológicamente activa en las regiones del intestino delgado y no en la parte superior del tracto GI, tal como el estómago.
El material de recubrimiento polimérico se selecciona de tal modo que el agente terapéuticamente activo se liberará cuando la forma de dosificación alcance el intestino delgado o una región en la que el pH sea mayor de 4,5. Los materiales de recubrimiento sensibles al pH preferidos permanecen intactos en los entornos de pH menor del estómago, pero se disgregan o disuelven al pH encontrado habitualmente en el intestino delgado del paciente. El material de recubrimiento polimérico entérico empieza a disolverse en una solución acuosa a un pH entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 5,5. El comportamiento de solubilidad ante el pH de los polímeros entéricos de la presente invención es tal que no ocurrirá una disolución significativa del recubrimiento polimérico hasta que la forma de dosificación se haya vaciado del estómago. El pH del intestino delgado aumenta gradualmente de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5 en el bulbo duodenal a aproximadamente 7,2 en las porciones distales del intestino delgado (íleo). Para proporcionar una disolución predecible correspondiente al tiempo de tránsito del intestino delgado de aproximadamente 3 horas y permitir una liberación reproducible en el mismo, el recubrimiento debería empezar a disolverse en el intervalo de pH del duodeno y continuar disolviéndose en el intervalo de pH en el intestino delgado. Por lo tanto, la cantidad de recubrimiento polimérico entérico debería ser tal que se disuelva sustancialmente durante el tiempo de tránsito de aproximadamente 3 horas dentro del intestino delgado.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos que contienen ddl como medicamento. La ddl estará presente en una cantidad de aproximadamente hasta un 95% de la composición en los comprimidos recubiertos.
Pueden estar presentes uno o más aglutinantes o cargas en el núcleo. La celulosa microcristalina (PH-101) es el aglutinante preferido más adecuado para uso en la presente memoria. Los ejemplos de otros aglutinantes que pueden utilizarse incluyen carboximetilcelulosa de sodio Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (FM Corp), Ceolus™ (FMC Corp.), ProSolv™ (Edward Mendell Co.), Methocel™ E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), poli(vinilpirrolidona), alginato de potasio y alginato de sodio.
El núcleo de la composición de la invención puede incluir también uno o más disgregantes o agentes de hinchamiento, tales como glicolato sódico de almidón comercializado con la marca comercial EXPLOTAB (Edward Mendell Cro.), Ac-Di-Sol (carboximetilcelulosa de sodio reticulada) (FMC Corp.), croscarmelosa de sodio, almidón de maíz o poli(vinilpirrolidona) reticulada. Puede utilizarse también un lubricante tal como estearato de magnesio en la preparación del comprimido no recubierto, específicamente como lubricante para el proceso de compactación y formación de comprimidos.
El núcleo empelado en la composición farmacéutica de la invención se formará con un comprimido, preferiblemente un comprimido redondo biconvexo, de aproximadamente 0,47 cm. Sin embargo, la invención no está limitada en el tamaño del comprimido, y pueden prepararse comprimidos de tamaños variables. Sin embargo, los comprimidos de tamaño menor son ventajosos, puesto que pasan a través del estómago con más facilidad que los comprimidos de tamaño mayor. La experimentación ha mostrado que el comprimido de la presente invención que tiene un núcleo que comprende ddl como medicamento tiene la misma biodisponibilidad que la cápsula recubierta descrita en la solicitud de EE.UU. en tramitación junto con la presente nº 09/083.597, que se presentó el 22 de mayo de 1998. Dependiendo del tamaño de los comprimidos, pueden ingerirse individualmente, o pueden encapsularse una pluralidad de comprimidos suficientes para obtener una dosificación particular en una cápsula disoluble.
En una realización alternativa de la presente invención, el núcleo puede prepararse con un proceso de granulación en húmedo, utilizando cualquiera de los aglutinantes de granulación en húmedo (si es necesario) utilizados habitualmente en la técnica, tales como almidón pregelatinizado, poli(vinilpirrolidona), HPMC, carboximeticelulosa de sodio, alginato de potasio o sodio. El proceso de granulación en húmedo comprende las etapas de preparar gránulos adecuados para la formación de comprimidos mediante el mezclado de una mezcla que comprende el medicamento, un aglutinante y, opcionalmente, un disgregante y una carga; añadir una cantidad predeterminada de agua o disolvente de granulación para formar una mezcla de masa húmeda; conformar la mezcla de masa húmeda en gránulos para ayudar al secado; secar los gránulos húmedos para retirar el exceso de humedad; conformar los gránulos secos en gránulos adecuados para la formación de comprimidos y añadir lubricante, una o más cargas, uno o más aglutinantes en seco, opcionalmente un disgregante y otros excipientes necesarios para la formación de comprimidos con los gránulos.
El recubrimiento entérico según la presente invención incluirá copolímero del ácido metacrílico, un plastificante y una cantidad suficiente de NaOH para ajustar el pH de la suspensión. Pueden utilizarse también otros agentes alcalinizantes, tales como hidróxido de potasio, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, óxido de magnesio e hidróxido de magnesio.
Al formar la composición farmacéutica con recubrimiento entérico de la invención, se empleará una solución de recubrimiento entérico de Eudragit L-30-D 55. El Eudragit L-30-D 55 es una dispersión de resina acrílica acuosa, un copolímero aniónico derivado de ácido metacrílico y acrilato de etilo con una relación de grupos carboxilo libres a éster de aproximadamente 1:1, y un peso molecular medio de aproximadamente 250.000, que se suministra en forma de una dispersión acuosa que contiene un 30% p/p de sustancia tipo laca seca y se comercializa por Rohm-Pharma Co., Alemania. Como recubrimiento con base acuosa, no se utilizan disolventes orgánicos peligrosos o medioambientalmente dañinos.
El recubrimiento entérico contendrá también un plastificante que es preferiblemente ftalato de dietilo, aunque la invención no está limitada a este respecto y pueden utilizares otros plastificantes tales como citrato de trietilo (Citroflex-2), triacetina, sebacato de tributilo o polietilenglicol.
El recubrimiento entérico empleado en la presente invención es sustancialmente más fácil de procesar que los sistemas de recubrimiento reseñados anteriormente, y es especialmente ventajoso para recubrir partículas de poca masa y pequeño diámetro (comprimidos) con mínimos problemas de procesamiento (pegado, punzonado) sin necesidad de disolventes orgánicos.
En general, cuando el núcleo incluye el fármaco que es incompatible con la capa de recubrimiento entérico, se empleará una capa de subrecubrimiento que puede comprender uno o más formadores de película o plastificantes, y que actúa como barrera física entre el núcleo y la capa de recubrimiento entérico externa. Sin embargo, al contrario que los recubrimientos reseñados anteriormente tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 5.225.202, la nueva composición farmacéutica de la presente invención, como resultado del nuevo proceso utilizado al preparar la composición de la presente invención y el ajuste de pH del recubrimiento, no requiere un subrecubrimiento, puesto que la necesidad de dicha capa aislante se elimina al aumentar el pH de la suspensión de recubrimiento acuoso. Puesto que el recubrimiento se diseña para degradarse a pH 5,5, el recubrimiento entérico aplicado a pH 5 permite una degradación relativamente rápida en el intestino, ya que sólo se requiere una pequeña cantidad de alcalinidad adicional para llevar el pH a 5,5.
Se indica a continuación una formulación preferida para preparar un comprimido no recubierto de 50 mg.
Material Cantidad (mg) por comprimido
Núcleo de comprimido
Fármaco (didanosina) 50,00
Celulosa microcristalina 17,00
Glicolato sódico de almidón 2,10
Estearato de magnesio (para compactación) 0,60
Estearato de magnesio (para formación de comprimidos) 0,30
Peso neto de comprimido no recubierto \overline{70,00}
Se indica a continuación una formulación preferida para la preparación de una suspensión de recubrimiento de película entérica para recubrir comprimidos no recubiertos de 50 mg.
Material Cantidad (g) por 100g
Recubrimiento
Eudragit L-30-D 55 66,67
Ftalato de dietilo 3,00
Agua purificada
(pH ajustado a 5 \pm 0,1 con solución de NaOH) c.s.
Se indica el intervalo porcentual de los ingredientes en las formulaciones anteriores para el comprimido no recubierto y el recubrimiento de película entérica en el siguiente cuadro:
Material % (intervalo)
Núcleo
Fármaco (didanosina) 1-100
Celulosa microcristalina 0-40
Glicolato sódico de almidón 0-6
Estearato de magnesio 0-3
Recubrimiento
Eudragit L-30-D 55 2-30
Ftalato de dietilo 0,5-6,0
Las composiciones farmacéuticas con recubrimiento entérico en forma de comprimidos pueden prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el medicamento lábil ante ácidos, un aglutinante/carga tal como celulosa microcristalina, un disgregante tal como glicolato sódico de almidón y una primera porción de un lubricante, tal como estearato de magnesio para compactación, en un mezclador de tipo tambor para preparar una mezcla seca. Se tamiza después la mezcla y se dispone de nuevo en el mezclador para un segundo mezclado. La mezcla resultante se espesa o compacta y después se conforma formando gránulos pequeños. Se calcula después una segunda porción de lubricante estearato de magnesio para la formación de comprimidos y se mezcla en el mezclador de tipo tambor con los gránulos tamizados. Con la mezcla resultante se forman después comprimidos (no recubiertos) que tienen el peso y dureza deseados.
Los comprimidos pueden recubrirse después con una suspensión de recubrimiento de película entérica que comprende Eudragit L-30-D 55 y plastificante (ftalato de dietilo) utilizando un aparato de recubrimiento en lecho fluido con modo de pulverización superior, tal como una unidad Aeromatic STREA-1 de sobremesa, y después se secan. Durante la preparación de la suspensión de recubrimiento de película, se añade una solución de NaOH a la suspensión hasta obtener un pH de 5,0 \pm 0,1. El ajuste de la suspensión de recubrimiento de película entérica a pH 5 elimina la necesidad de un subrecubrimiento o capa aislante. La ventaja aquí es que un recubrimiento entérico a pH 5 permite una degradación relativamente rápida en el intestino, puesto que se requiere sólo una pequeña cantidad de alcalinidad para llevar el pH a 5,5. El ajuste del pH de la suspensión a 5 \pm 0,1 no es crítico. El pH podría ajustarse hasta 5,4 como puede ser necesario para una formulación específica. Aunque se prefiere el aparato de lecho fluido en modo de pulverización superior, la invención no está limitada a este respecto, y puede utilizarse también cualquier medio de recubrimiento por pulverización adecuado, incluyendo una pulverización inferior o un recubrimiento de tipo cubeta.
Dependiendo de su tamaño, los comprimidos pueden ingerirse individualmente o, en otra realización de la invención, pueden rellenarse en cápsulas de cubierta dura disolubles tales como cápsulas de gelatina de tamaños variables dependiendo de la dosificación de medicamento deseada. Preferiblemente, el comprimido comprende didanosina en una cantidad suficiente para obtener una dosificación para una administración de una o dos veces al día. Si los comprimidos han de encapsularse, se añade un antiadherente hidrófobo, tal como talco (intervalo de 0,1 a 4% en peso) a los comprimidos recubiertos de película y se mezclan.
Los ejemplos representan las realizaciones preferidas de la presente invención. Los siguientes ejemplos describen adicionalmente los materiales y procedimientos utilizados para llevar a cabo la invención y se pretende que sean sólo con fines ilustrativos. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados a menos que se indique otra cosa y todos los tamaños de malla son ASTM estándar de EE.UU.
Ejemplo 1
Se preparó una formulación de ddl para comprimidos de 50 mg que tienen la siguiente formulación como se describe a continuación.
Composición % En peso de % En peso de
componente formulación final
A: Núcleo de comprimido
ddl 71,4 65,763
Celulosa microcristalina 24,3 22,359
Glicolato sódico de almidón 3,0 2,762
Estearato de magnesio 1,3 1,184
B: Recubrimiento (Basado en un recubrimiento del 8%)
Eudragit L-30-D 55 (en base seca) 87 6,892
Ftalato de dietilo (pH ajustado a 5,0 \pm 0,1) 13 1,039
La preparación de comprimidos ddl se inició añadiendo ddl, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y una primera porción de estearato de magnesio para compactación en un mezclador de tipo tambor. Los ingredientes se mezclaron durante 10 \pm 2 minutos. Antes de mezclar, cualquiera de los ingredientes iniciales que estuviera grumoso se pasó a través de un tamiz de numero de malla 20.
Se pasó después la mezcla combinada a través de un tamiz de número de malla 40 y se volvió a disponer en el mezclador de tipo tambor y se mezcló de nuevo durante 10 \pm 2 minutos. La mezcla resultante se espesó después utilizando punzones de superficie plana de 1,91 cm. Se pasaron después las perlas a través de tamices de tamaño de número de malla 10 y 20 para conformado.
Se calculó después una segunda porción del estearato de magnesio necesario para formación de comprimidos y se dispuso en el mezclador de tipo tambor con la granulación preparada para el conformado de las perlas, y se mezcló durante 10 \pm 2 minutos. Con la mezcla resultante se formaron después comprimidos para obtener el peso y dureza de comprimido deseados.
Para preparar suficientes cantidades de suspensión de recubrimiento de película para recubrir los comprimidos, se filtró Eudragit L-30-D 55 a través de un tamiz de número de malla 60 para retirar cualquier grumo presente en la misma. Se pesó el Eudragit filtrado y después se añadió con agitación a un recipiente tarado que contenía la mitad de la cantidad de agua necesaria. La mezcla se agitó continuamente durante 5 minutos o hasta que fuera visualmente evidente una mezcla uniforme. Con agitación continua, se añadió ftalato de dietilo al recipiente y se continuó la agitación durante 5 minutos o hasta que fuera visualmente evidente una mezcla uniforme. Se calibró después un pH-metro utilizando tampones de pH 4 y pH 7. Con agitación continua, se añadió una solución de NaOH al recipiente hasta obtener un pH de 5,0 \pm 0,1. Se ajustó el peso de fórmula de la suspensión de recubrimiento utilizando agua y se continuó la agitación durante 10 minutos adicionales.
El procedimiento de recubrimiento de comprimido utilizó un aparato en lecho fluido con modo de pulverización superior y una placa de distribución apropiada para permitir la fluidización del producto (comprimido) en el centro.
Antes del recubrimiento, los comprimidos se precalentaron en la unidad de recubrimiento hasta una temperatura entre 45-50ºC. Se determinó adecuada una temperatura de entrada de 50 \pm 2ºC. Se ajustó la velocidad de pulverización para permitir un recubrimiento uniforme y un secado adecuado del recubrimiento. Se determinó suficiente una ganancia de peso de 8 \pm 0,5% en peso debido al recubrimiento de película. Después del recubrimiento, se secaron los comprimidos durante aproximadamente 10 minutos a una temperatura de entrada de aproximadamente 50ºC.
El producto ddl con recubrimiento entérico así formado se encontró que proporcionaba una excelente protección frente a los ácidos gástricos (a pH 3) pero que tenía una excelente liberación de ddl a pH superiores a 5.
Ejemplo 2
Se preparó una formulación de ddl de 50 mg preferida en forma de comprimidos con recubrimiento entérico como se describe a continuación. Se dispusieron ddl (50,00 mg), celulosa microcristalina (17,00 mg), glicolato sódico de almidón (2,10 mg) y una primera porción de estearato de magnesio para compactación (0,60 mg) en un mezclador de tipo tambor adecuado, y se mezclaron durante 10 \pm 2 min. Antes de mezclar, si algunos de los ingredientes requería eliminación de grumos, se pasaron a través de un tamiz de número de malla 20.
La mezcla combinada se pasó después a través de un tamiz de tamaño de número de malla 40, se volvió a poner en el mezclador de tipo tambor y se mezcló de nuevo durante 10 \pm 2 minutos. La mezcla resultante se espesó después utilizando punzones de superficie plana de 1,91 cm para obtener perlas con un peso y dureza de 1 \pm 0,2 g y 15-20 SCU, respectivamente. Las perlas se pasaron después a través de tamices de tamaño de número de malla 10 y 20.
Se dispuso después una segunda porción de estearato de magnesio (0,3 g) para formación de comprimidos en el mezclador de tipo tambor con las perlas, y se mezcló durante 10 \pm 2 minutos. Con la mezcla resultante se formaron comprimidos utilizando punzones cóncavos planos redondos de 0,48 cm al peso deseado a una dureza de comprimido de 3-6 SCU.
Se inició la adición de una cantidad de suspensión de recubrimiento de película en una cantidad (g) por 100 g para recubrir los comprimidos de ddl de 50 mg añadiendo aproximadamente 50 g de agua a un envase adecuado que tenía un mecanismo de agitación. Mientras se agitaba moderadamente el agua, se añadieron lentamente 33,33 g de Eudragit L-30-D 55 a la misma. Antes de añadir el agua, se tamizó el Eudragit-L-30-D-55 a través de un tamiz de tamaño de número de malla 60.
Con agitación continua, se añadieron 1,50 g de ftalato de dietilo a la mezcla de agua/Eudragit hasta que el ftalato de dietilo estuvo completamente disuelto. Mientras se agitaba, se añadió lentamente una cantidad suficiente de solución de hidróxido de sodio (0,1 a 1 N) para ajustar el pH de la suspensión a 5,0. Con agitación continua, se añadió agua para preparar el peso fórmula y se agitó la suspensión durante 10 minutos adicionales.
El procedimiento de recubrimiento de comprimido utilizó un aparato de lecho fluido Aeromatic de sobremesa (STREA-1) con modo de pulverización superior y una placa de distribución apropiada para permitir la fluidificación del producto (comprimido) en el centro. Las condiciones de recubrimiento utilizadas en el proceso fueron:
Carga 250 g
Reglaje de calor 60ºC
Reglaje de ventilación 14
Temperatura de entrada 50ºC
Tiempo de precalentamiento 5 min
Velocidad de pulverización, primeros 5 minutos 4 g/min
Velocidad de pulverización, final 8 g/min
Abertura de boquilla 1,1 mm
Volumen de aire 120
Temperatura de salida 36ºC
Ganancia de peso 8%
Secado final a un reglaje de ventilación 10 10 min
Antes de recubrir, los comprimidos se precalentaron en la unidad de recubrimiento a una temperatura entre 45-50ºC. Se determinó adecuada una temperatura de entrada de 50 \pm 2ºC. La velocidad de pulverización se ajustó para permitir un recubrimiento uniforme y un secado adecuado del recubrimiento. Se determinó suficiente una ganancia de peso de 8 \pm 0,5% en peso debido al recubrimiento de película. Después de recubrir, los comprimidos se secaron durante aproximadamente 10 minutos a una temperatura de entrada de aproximadamente 50ºC.
El producto ddl con recubrimiento entérico así formado se encontró que proporcionaba una excelente protección frente a los ácidos gástricos (a pH 3), pero que tenía una excelente liberación de ddl a pH mayores de 5.

Claims (14)

1. Una composición farmacéutica con recubrimiento entérico que comprende un núcleo con la forma de un comprimido y un recubrimiento entérico que rodea dicho núcleo, comprendiendo dicho núcleo un medicamento lábil ante ácidos que es didanosina, un aglutinante o carga, un disgregante y un lubricante, comprendiendo dicho recubrimiento entérico un copolímero de ácido metacrílico y un plastificante y confiriendo protección a dicho núcleo de modo que a dicho núcleo se le proporciona protección en un entorno de pH bajo de 3 o menor, mientras que es capaz de liberar el medicamento a un pH de 4,5 o mayor, en la que el recubrimiento entérico se obtiene aumentando el pH de la solución de suspensión de recubrimiento entérico utilizando agentes alcalinizantes por debajo del punto en el que podría perderse la integridad entérica del polímero y en la que la composición no contiene una capa de subrecubrimiento entre dicho medicamento lábil ante ácidos y dicha capa de recubrimiento entérico exterior.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la eliminación de dicho subrecubrimiento protector permite una liberación más rápida de dicho medicamento lábil ante ácidos de dicho núcleo.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho aglutinante es celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611, Ceolus™, ProSolv™, Methocel™ E-5, Starch 1500, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(vinilpirrolidona), alginato de potasio o alginato de sodio.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que dicho aglutinante es celulosa microcristalina.
5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho lubricante es estearato de magnesio.
6. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho disgregante es glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz o poli(vinilpirrolidona) reticulada.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho disgregante es glicolato sódico de almidón.
8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho recubrimiento entérico incluye copolímero del ácido metacrílico y un plastificante.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que dicho copolímero del ácido metacrílico es Eudragit® L-30-D 55.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que dicho plastificante es ftalato de dietilo, citrato de trietilo, triacetina, sebacato de tributilo o polietilenglicol.
11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que dicho plastificante es ftalato de dietilo.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente composición:
Material % (intervalo) Núcleo Fármaco (didanosina) 1-100 Celulosa microcristalina 0-40 Glicolato sódico de almidón 0-6 Estearato de magnesio 0-3 Recubrimiento Eudragit L-30-D 55 2-30 Ftalato de dietilo 0,5-6,0
13. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 12, en la que dicho comprimido comprende didanosina en una cantidad suficiente para obtener una dosificación para su administración de dos veces al día.
14. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 12 ó 13, en la que dicho comprimido comprende didanoxina en una cantidad suficiente para obtener una dosificación para su administración una vez al día.
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