NO330554B1 - Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav. - Google Patents

Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav. Download PDF

Info

Publication number
NO330554B1
NO330554B1 NO20010260A NO20010260A NO330554B1 NO 330554 B1 NO330554 B1 NO 330554B1 NO 20010260 A NO20010260 A NO 20010260A NO 20010260 A NO20010260 A NO 20010260A NO 330554 B1 NO330554 B1 NO 330554B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture according
coating
protective coating
pharmaceutical mixture
pharmaceutical
Prior art date
Application number
NO20010260A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010260D0 (no
NO20010260L (no
Inventor
Gary J Wiley
Ismat Ullah
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20010260D0 publication Critical patent/NO20010260D0/no
Publication of NO20010260L publication Critical patent/NO20010260L/no
Publication of NO330554B1 publication Critical patent/NO330554B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk tablett og fremgangsmåte for fremstilling derav
Oppfinnelsen er følgelig rettet mot et farmasøytisk preparat med enterodrasjering i form av en tablett som omfatter et syrelabilt høydrogebelastet medikament, for eksempel ddl, som er sensitivt overfor et lavt pH-miljø på under 3, og som inkluderer et tarmbeskyttelsesbelegg som for eksempel Eudragit L-30-D 55 og en mykner, men som ikke krever et overtrekk. Tablettene har utmerket resistens mot oppsmuldring ved pH under 3, men har utmerkede drogefrigjøringsegen-skaper ved pH over 4,5. En ny fremgangsmåte for fremstilling av dette farmasøy-tiske preparat beskrives også.
Tarmbeskyttelsesbelegg er blitt brukt i mange år for å stanse frigjøringen av drogen fra doseringsformer som inntas oralt. Avhengig av sammensetningen og/eller tykkelsen er tarmbeskyttelsesbeleggene resistente overfor magesyre i de nødvendige tidsrom før de begynner å desintegrere og tillate langsom frigjøring av drogen i den nedre del av magesekken eller øvre del av tynntarmen. Eksempler på noen tarmbeskyttelsesbelegg er beskrevet i US-patent nr. 5.225.202. Som angitt i nevnte patentskrift, er noen eksempler på belegg som tidligere er anvendt, bivoks og glycerylmonostearat; bivoks, skjellakk, cellulose; og cetylakohol, mastiks og skjellakk, så vel som skjellakk og stearinsyre (US-patent nr. 2.809.918); polyvi-nylacetat og etylcellulose (US-patent nr. 3.835.221); og nøytral kopolymer av polymetakrylsyre-estere (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., ss. 64-71, april 1984); kopolymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester (Eudragits), eller en nøytral kopolymer av polymetakrylsyre-estere som inneholder metallstearater (Mehta et al., US-patenter nr. 4.728.512 og 4.794.001).
De fleste tarmbeskyttelsesbelegnings-polymerer begynner å bli løselige ved pH 5,5 og over, idet maksimal løselighet inntreffer ved pH over 6,5.
Tallrike tarmbeskyttelsesbelagte og/eller drøyede frigjøringsfarmasøytiske preparater og fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater, er åpenbart i teknikkens stand. Tidligere kjente preparater omfatter imidlertid ofte tallrike ekstra ingredienser i tillegg til medikamentene, for eksempel fyllstoffer, bufringsmidler, bindemidler og fuktemidler, som alle bidrar til større volum av preparatet og redu-serer mengden av aktivt medikament som kan inneholdes i preparatet. Frem-gangsmåtene for fremstilling av disse før nevnte farmasøytiske preparater, krever et flertall av tidkrevende trinn, inklusive underbelegnings- og utenpåbeleg- ningstrinn. Videre er mange av disse farmasøytiske preparater ment for avleve-ring i den nedre Gl-kanalen, dvs. i tykktarmen, i motsetning til den øvre del av tarmsystemet, dvs. tolvfingertarmen i tynntarmen.
US-patent nr. 5.225.202 åpenbarer tarmbeskyttelsesbelagte farmasøytiske preparater som benytter nøytralisert hydroksypropylmetylcelluloseftalat-polymer (HPMCP) -belegg. De farmasøytiske preparater som beskrives, omfatter en kjerne av syrelabilt medikament, et smuldremiddel, ett eller flere bufringsmidler for å tilveiebringe ekstra gastrisk beskyttelse i tillegg til tarmbeskyttelsesbelegget, så vel som tarmbeskyttelsesbelegget og en mykner. Det farmasøytiske preparat kan også inkludere ett eller flere fyllstoffer valgt blant laktose, sukker eller stivelse. I henhold til oppfinnelsen som åpenbares i nevnte referanse, vil, når kjernen inkluderer en droge som er uforlikelig med tarmbeskyttelsesbelegningssjiktet, et ytterligere grunningssjikt som virker som en fysisk barriere mellom kjernen og det ytre tarmbeskyttelsesbelegningssjikt bli anvendt for å forhindre interaksjon mellom den syrelabile droge og det sure tarmbeskyttelsesbelegg. HPMCP-tarmbeskyttelsesbelegget begynner sin oppløsningsprosess ved pH 5,0. Fremgangsmåte for fremstilling av dette farmasøytiske preparat krever tallrike belegningstrinn for å påføre grunningen og deretter tarmbeskyttelsesbelegget.
US-patent nr. 5.026.560 beskriver et farmasøytisk preparat og en fremgangsmåte for fremstilling av dette preparat, hvor det farmasøytiske preparat omfatter en kjerne av Nonpareil-frø produsert ved belegning av sukrose med maisstivelse, sprøyting av kjernen med et vandig bindemiddel i en løsning av vann eller etanol, og med et sprøytepulver som inneholder en droge og lavsubstituert hyd-roksypropylcellulose, fulgt av påføring av et tarmbeskyttelsesbelegg.
US-patent nr. 4.524.060 omtaler et farmasøytisk preparat med langsom fri-gjøring som gir et preparat med forlenget frigjøring for behandling av hypertensive pasienter, og som omfatter en blanding av mikronisert indoramin eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, et vannkanaliserende middel, et fuktemiddel, et smuldremiddel, idet blandingen er i form av en ikke-komprimert pellet og har et tarmbeskyttelsesbelegg eller belegg med forsinket frigjøring som er permeabelt for gastrointestinale væsker.
US-patent nr. 5.536.507 er rettet mot et farmasøytisk preparat som har et belegg med forsinket frigjøring eller tarmbeskyttelsesbelegg hvor det aktive middel i preparatet er ment for frigjøring av en overveiende mengde av drogen ved et punkt nær innløpet til eller inne i tykktarmen og ved pH på tilnærmet 6,4-7,0.
Farmasøytiske preparater som inkluderer et medikament som er ustabilt i surt miljø, slik som i magesekken, og som ikke blir adekvat bufret, vil kreve et tarmbeskyttelsesbelegg for å forhindre frigjøring av et slikt medikament før det kommer inn i tarmene.
ddl (også kjent som didanosin eller 2',3'-dideoksyinosin, og markedsført av Bristol-Myers Squibb Co. under varemerket Videx®, er en syrelabil droge med følgende formel:
og som er vist å være effektiv til behandling av pasienter med HIV-virus som forårsaker AIDS. Preparatet og fremgangsmåte for inhibering av HIV-replikering med 2',3'-dideoksyinosin er rapportert, se US-patenter nr. 4.861.759, 5.254.539 og 5.616.566, som herved inkorporeres ved referanse. Mer nylig er Videx® kom-met i utstrakt bruk som en komponent i de nye terapeutiske cocktails som benyttes for å behandle AIDS. Det er også et syrelabilt medikament som er sensitivt for et lavt pH-miljø og som vil bli nedbrutt i magesekken.
Videx® er generelt tilgjengelig i et utvalg av orale doseringer, inklusive tyggbare/dispergerbare bufrede tabletter i styrker på 25, 50, 100 eller 150 mg av didanosin. Hver tablett bufres med kalsiumkarbonat og magnesiumhydroksyd. Videx®-tabletter inneholder også aspartam, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, Polyplasdone®, mandarin-orange-aroma, samt magnesiumstearat. Videx®-bufret pulver for oral oppløsning leveres for oral administrering i enkeltdosepakninger som inneholder 100, 167 eller 250 mg didanosin. Pakker med hver produktstyrke inneholder også en sitratfosfatbuffer (sammensatt av tobasisk natriumfosfat, natriumcitrat og sitronsyre) og sukrose. Et Videx® pediatrisk pulver for oral opp-løsning er også tilgjengelig, og leveres for oral administrering i glassflasker på 4-eller 8-ounce som inneholder henholdsvis 2 eller 4 gram didanosin og skal blandes med kommersielt antacid før oralt inntak.
Med spesiell vekt på tablettene, hva enten de inntas alene eller som del av et kombinasjons- ("cocktail") -terapiregime, vil de nåværende tyggbare/disperger-bare, bufrede tabletter ikke medvirke til å gjøre det lettere for pasienten sett ut fra hans synspunkt. Mens de andre produkter som inngår i den AIDS-terapeutiske cocktail er kapsler eller tabletter og lett kan svelges, må de tyggbare/disperger-bare, bufrede Videx® (her betegnet "ddl") -tabletter tygges grundig, knuses for hånd eller dispergeres jevnt i vann før administrering. Fordi ddl nedbrytes hurtig ved sur pH, inneholder ddl, i sin tyggbare/dispergerbare form, og i bufret pulver for oral oppløsning, bufringsmidler og blir administrert sammen med antacid i den pediatriske pulverform. Imidlertid kan nærvær av store mengder av antacid-komponenter i blandingen føre til signifikant Gl-ubalanse, som merkes ved alvorlig diarré. Mange pasienter beklager seg også angående tygging av de store ddl-tabletter (dose = 2 tabletter på 2,1 g hver), smaken på ddl eller den tid som er nødvendig for å dispergere tablettene, samt volumet av fluid (4 oz); 113,4 g) som kreves for dosen. Alle disse faktorer, kombinert med det faktum at andre nukleo-sid-analogdroger blir markedsført i en mer bekvem doseringspresentasjon (dvs. kapsel eller mindre tabletter), nødvendiggjør utvikling av en innovativ doserings-form av ddl som det er lett å svelge og som ikke forårsaker ubehagelige bivirk-ninger.
Følgelig tilveiebringes en tablett som omfatter en medikamentkjerne og har et belegg som forhindrer frigjøring av medikamentet i magesekken og tillater frigjø-ring av drogen i tynntarmen og derved eliminerer behovet for et antacid som kan forårsake Gl-ubalanse ved kronisk bruk. Således vil farmasøytiske preparater som inkluderer et medikament som er ustabilt i surt miljø, så som magesekken, kreve et slikt beskyttelsesbelegg for å forhindre frigjøring av et slikt medikament før det når tarmen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytisk tablett med enterodrasjering, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) en kjerne i form av en tablett som omfatter et syrelabilt medikament som er 2', 3'-dideoksyinosin (ddl), idet nevnte kjerne videre inkluderer et smøremiddel og (b) tarmbeskyttende belegg som omgir nevnte tablett, hvor nevnte tarmbeskyttende belegg bidrar til å beskytte kjernen slik at kjernen tilføres beskyttelse i et miljø med lav pH på 3 eller mindre, mens den er i stand til å frigi medikament ved en pH på 4,5 eller høyere, hvor det tarmbeskyttende beleggmaterialet benyttet for å danne nevnte tarmbeskyttende belegg, omfatter en tarmbeskyttende beleggpolymer og i det minste ett alkaliserende middel, og hvor det ikke er noe beskyttende belegg anbrakt mellom kjernen og det tarmbeskyttende belegg, idet nevnte tablett har en hardhet på 3 til 6 SCU.
I overensstemmelse med oppfinnelsen tilveiebringes følgelig et farmasøy-tisk preparat, samt en fremgangsmåte for fremstilling av dette farmasøytiske preparat, som inkluderer et medikament som kan nedbrytes i miljø med lav pH, men som er beskyttet mot dette ved det tarmbeskyttende belegg. Det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen, som fordelaktig er i form av tabletter, inkluderer en kjerne som omfatter et medikament, for eksempel ddl, som er sensitivt overfor et miljø med lav pH, og eventuelt et bindemiddel eller fyllstoff, et smuldremiddel eller svellemiddel, samt et smøremiddel. Kjernen omfatter videre et tarmbeskyttelsesbelegg som omgir kjernen som inkluderer et metakrylsyre-kopolymer og en mykner.
Den nye farmasøytiske tabletten i henhold til oppfinnelsen, vil sørge for beskyttelse av medikamentet eller det terapeutisk aktive middel, så som ddl, ved pH under 3 (slik som i magesekken), men vil tillate drogefrigjøring ved en pH på 4,5 eller høyere (slik som i de øvre deler av tarmene).
Følgelig vil det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen vanligvis inkludere droger som er kjemisk ustabile i surt miljø. Det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen gir utmerket beskyttelse i svært surt miljø (pH <3), mens det ikke forsinker den hurtige frigjøring i områder med pH over 4, hva enten dette er de øvre tarmområder eller tolvfingertarmen.
De fleste av de tarmbeskyttelsesbelegg-materialer som er kjent på området, er sure av natur og kan derfor forårsake kjemisk ustabilitet i kontakt med syrelabile ingredienser. Dette er spesielt tilfelle under høye temperatur- og fuktighets-betingelser som påtreffes under en vandig belegningsprosess. For å redusere denne syreforårsakede ustabilitet til et minimum, blir vanligvis et beskyttende belegg eller underbelegg påført mellom partiklene, små perler, pellets, tabletter osv., og tarmbeskyttelsesbelegget. Dette beskyttende belegg separerer fysisk den sy relabile droge mot det sure tarmbelegg og forbedrer derfor stabiliteten til preparatet. Fremgangsmåten for å påføre et slikt underbelegg innebærer imidlertid ofte mange brysomme og tidkrevende trinn. Videre kan underbelegget forårsake for-sinkning i drogefrigjøring.
En fremgangsmåte beskriver derfor, ved hvilken tabletter, småperler, pellets og/eller partikler som inneholder syrelabile droger, med hell kan belegge tarmen vandig uten påføring av det beskyttende belegg eller underbelegg. Denne fremgangsmåte innebærer å heve pH for tarmbeskyttelsesbelegg-suspensjons-løsningen ved å anvende alkaliserende midler. pH til belegningssuspensjonen heves til under det punkt hvor tarmintegritet for polymeren kunne gå tapt. Fremgangsmåten kan også involvere innlemmelse av bindemidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, fyllstoffer, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, smuldremidler, for eksempel natriumstivelseglykolat, samt andre eksipienter, for eksempel magnesiumoksid, som er relativt alkaliske av natur, i blandingene av kjerner ment for tarmbelegning. Å heve pH for belegningsuspensjonen gir en mer stabil sammensetning for den syrelabile droge i kjernen. Som et resultat er det ingen uforlikelighet og intet behov for et beskyttende underbelegg mellom den syrelabile droge og det sure tarmbelegg. Denne fremgangsmåte eliminerer ikke bare det kostbare ytterligere grunningstrinn, men tillater hurtigere frigjøring av drogen, siden det tilføyde underbelegningssjikt forsinker drogefrigjøringen.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen illustrerer fremstilling av høy (opptil 99,5%) -potens (ubelagte) -tabletter, for syrelabile droger, så som ddl, ved anvendelse av en vandig prosess. Intet spesialisert utstyr kreves, da utstyr for konvensjonell blanding, kompaktering, tablettering og belegning viste seg å være adekvat for tablettdannelse og belegning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding med enterodrasjering ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) blanding av et syrelabilt medikament som er 2', 3'-dideoksyinosin og eventuelle hjelpemidler, med unntak av de alkaliserende midler for å danne en
blanding egnet for tablettering,
(b) tablettering av nevnte blanding for å danne tablettkjerner,
(c) blanding av en tarmbeskyttende beleggpolymer med et alkaliserende middel for å danne et tarmbeskyttende beleggmateriale for å heve pH i det tarmbeskyttende beleggmaterialet for å redusere inkompatibilitet mellom
det tarmbeskyttende belegget og den syrelabile kjernen, og
(d) belegge tablettkjernene med nevnte tarmbeskyttende beleggmateriale.
I fordøyelseskanalen passerer de belagte tabletter gjennom magesekken først. Gjennomgangstiden for magesekken er tilnærmet to timer, og pH i dette område er tilnærmet 1-3. Tarmbeskyttelsesbelegg-komponenten gjør det mulig for medikamentkjernen å forbli i alt vesentlig intakt og forhindrer således den farmakologisk aktive substans fra å bli frigjort i dette område, eller syren fra å penet-rere gjennom til tablettkjernen. Tablettene passerer så gjennom tynntarmen, hvor hoveddelen av tarmbeskyttelsesbelegg-komponenten vil oppløse seg og frigjøre den farmakologisk aktive substans deri. I normal strømretning derigjennom består tynntarmen av duodenum (tolvfingertarmen), jejunum (hungertarmen) og ileum. Passasjetid gjennom tynntarmen er tilnærmet 2-4 timer, og pH i disse områder er tilnærmet 5 til tilnærmet 7,2.
Brukt her, betyr "tarmbeskyttende belegg" et polymermateriale eller slike materialer som omhyller medikamentkjernen. Det polymere tarmbeskyttelsesbe-legningsmaterialet i henhold til oppfinnelsen inneholder ikke noen aktiv forbindel-se, dvs. noe terapeutisk aktivt middel, i henhold til oppfinnelsen. Fortrinnsvis blir en vesentlig mengde eller alt av det tarmbeskyttende polymerbelegningsmateriale oppløst før medikamentet eller det terapeutisk aktive middel blir frigjort fra doseringsformen, slik at det oppnås forsinket oppløsning av medikamentkjernen. En passende pH-sensitiv polymer er en som vil bli oppløst i tarmsafter ved de høyere pH-nivåer (pH over 4,5), som i tynntarmen, og derfor tillate frigjøring av den farmakologisk aktive substans i områdene i tynntarmen og ikke i den øvre del av Gl-kanalen, slik som magen.
Polymerbelegningsmaterialet velges slik at det terapeutisk aktive middel vil bli frigjort når doseringsformen når tynntarmen eller et område hvor pH er over 4,5. Foretrukne belegnings-pH-sensitive materialer, som forblir intakte i de nedre pH-områder i magesekken, men som oppsmuldres eller oppløses ved den pH som vanligvis finnes i tynntarmen til pasienten. Tarmbeskyttelses-polymerbelegningsmaterialet begynner å oppløse seg i en vandig løsning ved pH mellom ca. 4,5 og ca. 5,5. pH-løselighetsoppførselen til tarmbeskyttelsespolymerene i henhold til oppfinnelsen er slik at signifikant oppløsning av tarmbeskyttelses-polymerbelegget ikke vil inntreffe før doseringsformen er uttømt fra magesekken. pH i tynntarmen øker gradvis fra ca. 4,5 til ca. 6,5 i tolvfingertarmkulen til ca. 7,2 i de distale deler av tynntarmen (ileum). For å tilveiebringe forutsigelig oppløsning tilsvarende tynntarm-passasjetiden på ca. 3 timer og tillate reproduserbar frigjøring deri, bør belegget begynne å bli oppløst i pH-området i duodenum og fortsette å oppløse seg ved pH-området i tynntarmen. Derfor bør mengden av tarmbeskyttelses-polymerbelegg være slik at det blir i alt vesentlig oppløst under den tilnær-mede 3 timers passasjetid i tynntarmen.
Det farmasøytiske medikament i kjernen vil være en syrelabil droge, for eksempel ddl, pravastatin, erytromycin, digoxin, pankreatin, ddA, ddC og lignende. Oppfinnelsen er ikke begrenset til disse droger, og andre droger kan anvendes like godt. Oppfinnelsen er spesielt tilpasset farmasøytiske preparater, for eksempel tabletter, som inneholder ddl som medikament, ddl vil være til stede i en mengde av ca. opp til ca. 95% av blandingen i de belagte tabletter.
Ett eller flere bindemidler eller fyllstoffer kan være til stede i kjernen. Mikrokrystallinsk cellulose (PH-101) er det foretrukne bindemiddel som er mest egnet for bruk heri. Eksempler på andre bindemidler som kan anvendes, inkluderer natriumkarboksymetylcellulose (Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp), Ceolus™ (FMC Corp.), ProSolv™ (Edward Mendell Co.), Methocel™ E-5 (Dow Corp.), stivelse 1500 (Colorcon, Ltd.), Hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Polyvinylpyrrolidon, kaliumalginat og natriumalginat.
Kjernen i preparatet i henhold til oppfinnelsen kan også inkludere ett eller flere smuldremidler eller svellemidler, for eksempel natriumstivelseglykolat mar-kedsført under varmemerket EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (tverr-bundet natriumkarboksymetylcellulose) (FMC Corp.), croscarmellose-natrium, maisstivelse, eller tverrbunder polyvinylpyrrolidon. Et smøremiddel, så som magnesiumstearat, kan også anvendes ved fremstilling av den ubelagte tablett, spesi-fikt som smøremiddel for kompaktering og tabletteringsformål.
Kjernen som anvendes i det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen, vil bli dannet av en tablett, fortrinnsvis en rund, bikonveks tablett, tilnærmet 3/16 tomme (4,8 mm). Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til størrelsen på tabletten, og tabletter av varierende størrelse kan lages. Mindre tabletter er imidlertid fordelaktig, da de passerer gjennom magesekken med større letthet enn større tabletter. Eksperimentering har vist at tabletten i henhold til oppfinnelsen med kjerne som omfatter ddl som medikament, har den samme biotilgjengelighet som den lille perle som er åpenbart i den samtidige US-søknad nr. 09/083,597, innlevert 22. mai 1998. Avhengig av størrelsen på tablettene, kan de inntas enkeltvis, eller flere tabletter som er nok til at en spesiell dosering oppnås, kan bli innkapslet i en oppløselig kapsel.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen kan kjernen fremstilles ved en våtgranuleringsprosess, hvor det anvendes noen av våtgranuleringsbindemidlene (om nødvendig) som det er vanlig å anvende på fagområdet, for eksempel prege-latinert stivelse, polyvinylpyrrolidon, HPMC-natriumkarboksymetylcellulose, kali-um- eller natriumalginat. Våtgranuleringsprosessen omfatter de trinn å fremstille granuler som er egnet for tablettering, ved å blande en blanding som omfatter medikamentet, et bindemiddel og eventuelt et smuldremiddel og fyllstoff; tilsette en forhåndsbestemt mengde vann eller granuleringsløsningsmiddel for å danne en våt masseblanding; forme den våte masseblanding til granuler av passende størrelse for å hjelpe på tørkingen; tørke de våte granuler for fjerning av overskudd av fuktighet; forme de tørkede granuler til passende granuler som er egnet for tablettering, og tilsette smøremiddel, ett eller flere fyllstoffer, ett eller flere tørre bindemidler, eventuelt et smuldremiddel, og andre eksipienter som er nødvendig for tablettering av granulene.
Det tarmbeskyttende belegget anvendt heri vil inkludere metakrylsyrekopolymer, en mykner, samt en tilstrekkelig mengde av NaOH for å justere suspensjonens pH. Andre alkaliserende midler, for eksempel kaliumhydroksyd, kalsiumkarbonat, natriumkarboksymetylcellulose, magnesiumoksid og magnesiumhydroksyd, kan også anvendes.
Ved dannelse av det farmasøytiske preparatet med enterodrasjering i henhold til oppfinnelsen vil det bli anvendt en tarmbeskyttelsesbelegningsløsning av Eudragit L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 er en vandig akrylharpiksdispersjon, en anionisk kopolymer som stammer fra metakrylsyre og etylakrylat med et forhold mellom frie karboksylgrupper i forhold til esteren på tilnærmet 1:1, og en middel-molekylvekt på tilnærmet 250.000, blir levert som en vandig dispersjon som inneholder 30 vekt% tørr lakksubstans og blir markedsført av Rohm-Pharma Co., Tyskland. Som et vannbasert belegg benyttes ingen farlige eller miljømessig ska-delige organiske løsningsmidler.
Selv om Eudragit L-30-D 55 er den foretrukne belegningspolymer, er oppfinnelsen ikke begrenset i denne henseende, og andre tarmbeskyttelsesbeleg-ningspolymerer som er kjent på fagområdet, for eksempel hydroksypropylmetylcelluloseftalat HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55)
(USP/NF type 200731) og HP55S, tilgjengelig fra Shin Etsu Chemical, Coateric™
(polyvinylacetatftalat)(Colorcon Ltd.), Sureteric™ (polyvinylacetatftalat) (Colorcon, Ltd.), eller Aquateric™ (celluloseacetatftalat) (FMC Corp.) og lignende, kan anvendes.
Tarmbeskyttelsesbelegget vil også fortrinnsvis inneholde en mykner som fortrinnsvis er dietylftalat, selv om oppfinnelsen ikke er begrenset i denne henseende, og andre myknere kan anvendes, for eksempel trietylcitrat (Citroflex-2), triacetin, tributylsebacat eller polyetylenglykol.
Tarmbeskyttelsesbelegget som anvendes i foreliggende oppfinnelse er vesentlig lettere å forarbeide enn tidligere rapporterte belegningssystemer, og er spesielt fordelaktig for belegning av lavmassepartikler (tabletter) med liten diame-ter, med minimale forabeidelsesproblemer (klebing/napping) uten behov for organiske løsningsmidler.
Generelt, der hvor kjernen inkluderer en droge som er uforlikelig med tarmbeskyttelsesbelegningssjiktet, vil et grunningssjikt som kan være sammensatt av en eller flere filmdannere eller myknere, og som virker som en fysisk barriere mellom kjernen og det ytre tarmbeskyttelsesbelegningssjikt, bli anvendt. Imidlertid, ulik tidligere rapporterte belegg som for eksempel det som åpenbares i US-patent 5.225.202, krever det nye farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen, som et resultat av den nye fremgangsmåte som benyttes ved fremstilling av preparatet i henhold til oppfinnelsen og pH-justeringen av belegget, ikke noe underbelegg, siden behovet for et slikt isolerende sjikt blir eliminert ved å heve pH for den van-dige belegningsuspensjon. Siden belegget er konstruert for nedbrytning ved pH 5,5, tillater tarmbeskyttelsesbelegget, påført ved pH 5, relativt hurtig nedbrytning i tarmene da bare en liten mengde ytterligere alkalitet kreves for å bringe pH til 5,5.
En foretrukket resept for fremstilling av en 50 mg ubelagt tablett er gjengitt nedenunder.
En foretrukket sammensetning for fremstilling av en tarmbeskyttelses-filmbelegningssuspensjon for å belegge de ubelagte 50 mg tabletter, er gjengitt nedenunder.
Prosentområdet for ingrediensene i de ovenstående resepter for den ubelagte tablett og tarmbeskyttelses-filmbelegget, er som følger:
Det enterodrasjerte farmasøytiske preparat i form av tabletter, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter de trinn å blande et syrelabilt medikament, et bindemiddel/fyllstoff, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, et smuldremiddel, for eksempel natriumstivelseglykolat, og en første porsjon av et smøre-middel, for eksempel magnesiumstearat, for kompaktering, i en blandemaskin av tumletype, for å fremstille en tørr blanding. Blandingen blir deretter siktet og anbrakt i blandemaskinen igjen for ny blanding. Den resulterende blanding blir banket eller kompaktert og deretter gitt størrelse som små granuler. En annen porsjon av magnesiumstearat-smøremiddel for tablettering blir så beregnet og blandet inn i blandemaskinen av tumletype, sammen med de siktede granuler. Den resulterende blanding blir så dannet til tabletter (ubelagt) med en ønsket vekt og hardhet.
Tablettene kan deretter bli belagt med et tarmbeskyttelses-filmbelegg i sus-pensjon som omfatter Eudragit L-30-D 55 og mykner (dietylftalat), ved anvendelse av et fluidsjikt-belegningsapparat med toppspraymodus, som for eksempel en Aeromatic STREA-1 bordtoppenhet, og deretter tørkes. Under fremstilling av filmbe-legningssuspensjonen tilsettes en NaOH-løsning til suspensjonen inntil en pH på 5,0 ±0,1 er oppnådd. Justering av tarmbeskyttelses-filmbelegg-suspensjonen til pH 5 eliminerer behovet for et underbelegg eller isoleringssjikt. Fordelen her er at et tarmbeskyttelsesbelegg ved pH 5 tillater relativt hurtig nedbrytning i tarmen, siden bare en liten mengde alkalitet kreves for å bringe pH til 5,5. pH-justeringen av suspensjonen til 5 ±0,1, er ikke kritisk. pH kan justeres opp til 5,4 etter hva som er nødvendig for en spesifikk sammensetning. Selv om et fluidsjiktapparat med toppspraymodus foretrekkes, er oppfinnelsen ikke begrenset i denne henseende, og ethvert passende spraybelegningshjelpemiddel, inklusive et med bunnspray, eller en pannetypebelegger, kan også benyttes.
Avhengig av deres størrelse kan tablettene inntas enkeltvis eller, i en annen utførelsesform av oppfinnelsen, fylles i oppløsbare kapsler med hardt skall, for
eksempel gelatinkapsler av varierende størrelse, avhengig av den ønskede dosering av medikament. Hvis tablettene skal bli innkapslet, tilsettes et hydrofobt anti-adherent middel, for eksempel talk (i området 0,1-4 vekt%) til de filmbelagte tabletter og blandes.
Eksemplene representerer foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen. De følgende eksempler beskriver videre de materialer og metoder som anvendes ved utførelse av oppfinnelsen. Alle temperaturer er uttrykt i grad Celcius med mindre annet er angitt, og alle maskestørrelser er US. Standard ASTM.
EKSEMPEL 1
En ddl-blanding for 50 mg tabletter med følgende sammensetning ble fremstilt som beskrevet nedenunder.
Fremstillingen av ddl-tabletter ble påbegynt ved å tilsette ddl, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat og en første porsjon av magnesiumstearat for kompaktering, i en blandemaskin av tumletype. Ingrediensene ble blandet i 10 ± 2 min. Før blanding ble eventuelle initielle ingredienser som var klumpet, ført gjennom en nr.20 mesh sikt.
Blandingen ble deretter ført gjennom en nr.40 mesh sikt og igjen anbrakt i blandemaskinen av tumletype og blandet igjen i 10 ± 2 min. Den resulterende blanding ble deretter banket med en %" (19,2 mm) stanse med flat forside. Stanseproduktene ble deretter ført gjennom sikter nr. 10 og nr.20 mesh for sortering.
En annen porsjon av magnesiumstearat nødvendig for tablettering, ble deretter beregnet og anbrakt i blandemaskinen av tumletype sammen med granule-ringen som ble fremstilt for sorteringen av stanseproduktene og blandet i 10 ± 2 min. Den resulterende blanding ble deretter tablettert for oppnåelse av den ønskede tablettvekt og hardhet.
For å fremstille tilfredsstillende mengder av filmbelegningssuspensjon for å belegge tablettene, ble Eudragit L-30-D 55 filtrert gjennom en nr.60 mesh sikt for fjerning av eventuelle klumper. Det filtrerte Eudragit ble veiet og deretter tilsatt under røring til et tarert kar som inneholdt halvparten av den nødvendige mengde vann. Blandingen ble omrørt kontinuerlig i 5 min. Eller inntil en jevn blanding kunne observeres visuelt. Med kontinuerlig røring ble dietylftalat tilsatt i karet og røringen fortsatt i 20 min. eller inntil en jevn blanding kunne sees visuelt. Et pH-meter ble deretter standardisert med buffere pH 4 og pH 7. Med fortsatt røring ble en NaOH-løsning tilsatt i karet inntil en pH på 5,0 ±0,1 var oppnådd. Formelvek-ten av belegningssuspensjonen ble justert ved anvendelse av vann, og røringen ble fortsatt i ytterligere 10 min.
Tablettbelegningsprosessen benyttet et fluidsjiktapparat med toppspraymodus og passende fordelingsplate til å tillate fluidisering av produktet (tabletten) i senter.
Før belegning ble tablettene forhåndsoppvarmet i belegningsenheten til en temperatur mellom 45 og 50°C. En innløpstemperatur på 50 ± 2°C ble fastslått å være adekvat. Sprøytehastigheten ble justert for å tillate jevn belegning, og adekvat tørking av belegget. En vektøkning på 8 ± 0,5 vekt% på grunn av filmbeleg get, ble fastslått å være tilstrekkelig. Etter belegning ble tablettene tørket i tilnærmet 10 min. ved en innløpstemperatur på tilnærmet 50°C.
Det således dannede tarmbeskyttelsesbelagte ddl-produkt ble funnet å gi utmerket beskyttelse mot magesyre (ved pH 3), men hadde utmerket frigjøring av ddl ved pH over 5.
EKSEMPEL 2
En foretrukken 50 mg ddl-blanding i form av tarmbeskyttelsesbelagte tabletter ble fremstilt som beskrevet nedenunder, ddl (50,00 mg), mikrokrystallinsk cellulose (17,00 mg), natriumstivelseglykolat (2,10 mg) og en første porsjon av magnesiumstearat for kompaktering (0,60 mg) ble anbrakt i en passende blandemaskin av tumletype og blandet i 10 ± 2 min. Før blanding ble eventuelle ingredienser som krevet fjerning av klumper, ført gjennom en nr.20 mesh sikt.
Blandingen ble deretter ført gjennom en nr.40 mesh sikt og plassert på ny i blandemaskinen av tumletype og blandet igjen i 10 ± 2 min. Den resulterende blanding ble deretter hardbanket ved hjelp av en stanse med %" (19,2 mm) flat forside for oppnåelse av bankeprodukter med vekt og hardhet henholdsvis 1 ± 0,2 g og 15-20 SCU. Bankeproduktene ble deretter ført gjennom sikter med størrelse nr. 10 og nr.20 mesh.
En annen porsjon av magnesiumstearat (0,3 g) for tablettering, ble deretter anbrakt i blandemaskinen av tumletype sammen med stanseproduktene og blandet i 10 ± 2 min. Den resulterende blanding ble deretter tablettert ved anvendelse av 3/16" (4,8 mm) runde, plane, dype, konkave stanser til den ønskede vekt ved en tabletthardhet på 3-6 SCU.
En mengde av filmbelegningssuspensjon i en mengde (g) pr. 100 g for belegning av de 50 mg ddl tabletter, ble påbegynt ved å tilsette tilnærmet 50 g vann i passende beholder med røremekanisme. Mens vannet ble omrørt moderat, ble 33,33 g Eudragit L-30-D 55 tilsatt langsomt. Før tilsetning til vannet ble Eudragit L-30-D 55 siktet gjennom en sikt med størrelse nr.60 mesh.
Med fortsatt røring ble 1,50 g dietylftalat tilsatt i vann/Eudragit-blandingen, inntil dietylftalatet var fullstendig oppløst. Under røring ble en tilstrekkelig mengde av natriumhydroksydløsning (0.1-1N) langsomt tilsatt for å justere suspensjonens pH til 5,0. Med fortsatt røring ble vann tilsatt for å få riktig formelvekt, og suspensjonen ble omrørt i ytterligere 10 min.
Tablettbelegningsprosessen benyttet et Aeromatic Table-top (STREA-1) fluidsjiktapparat, med toppspraymodus og passende fordelingsplate til å tillate fluidisering av produktet (tabletten) i senter. Belegningsbetingelsene som ble benyttet i prosessen var:
Før belegning ble tablettene forhåndsoppvarmet i belegningsenheten til en temperatur mellom 45 og 50°C. En innløpstemperatur på 50 ± 2°C ble fastslått å være adekvat. Sprøytehastigheten ble justert for å tillate jevn belegning og adekvat tørking av belegget. En vektøkning på 8 ± 0,5 vekt% på grunn av filmbelegget, ble fastslått å være tilstrekkelig. Etter belegning ble tablettene tørket i tilnærmet 10 min. ved en innløpstemperatur på tilnærmet 50°C.
Det således dannede tarmbeskyttelsesbelagte ddl-produkt viste seg å tilveiebringe utmerket beskyttelse mot magesyre (ved pH 3), men hadde utmerket frigjøring av ddl ved pH over 5.

Claims (29)

1. Farmasøytisk tablett med enterodrasjering,karakterisert vedat den omfatter: (a) en kjerne i form av en tablett som omfatter et syrelabilt medikament som er 2', 3'-dideoksyinosin (ddl), idet nevnte kjerne videre inkluderer et smøremiddel og (b) tarmbeskyttende belegg som omgir nevnte tablett, hvor nevnte tarmbeskyttende belegg bidrar til å beskytte kjernen slik at kjernen tilføres beskyttelse i et miljø med lav pH på 3 eller mindre, mens den er i stand til å frigi medikament ved en pH på 4,5 eller høyere, hvor det tarmbeskyttende beleggmaterialet benyttet for å danne nevnte tarmbeskyttende belegg, omfatter en tarmbeskyttende beleggpolymer og i det minste ett alkaliserende middel, og hvor det ikke er noe beskyttende belegg anbrakt mellom kjernen og det tarmbeskyttende belegg, idet nevnte tablett har en hardhet på 3 til 6 SCU.
2. Farmasøytisk blanding, ifølge krav 1,karakterisert vedatpHi det tarmbeskyttende beleggmaterialet er mellom 4,9 og 5,4.
3. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat det tarmbeskyttende beleggmaterialet benyttet for å danne nevnte tarmbeskyttende belegg, omfatter en tarmbeskyttende beleggpolymer og i det minste ett alkaliserende middel.
4. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedatpHav det tarmbeskyttende beleggmaterialet er mellom 4,9 og 5,4.
5. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte alkaliserende middel er NaOH.
6. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte alkaliserende middel er valgt fra gruppen bestående av kaliumhydroksyd, kalsiumkarbonat, natriumkarboksymetylcellulose, magnesiumoksyd og magnesiumhydroksyd.
7. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tarmbeskyttende beleggpolymer er en metakrylsyrekopolymer.
8. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tarmbeskyttende beleggpolymer omfatter en vandig akrylharpiksdispersjon av en anionisk kopolymer avledet fra metakrylsyre og etylakrylat med et forhold av frie karboksylgruppertil esteren på omtrent 1:1, som haren gjennomsnittlig molekyl-vekt på omtrent 250 000, som tilveiebringes som en vandig dispersjon innehol-dende 30 vekt% av tørr lakkforbindelse (Eudragit® L30D-55; Rohm-Pharma Co., Tyskland).
9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tarmbeskyttende belegg ytterligere omfatter et mykgjørende middel.
10. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9,karakterisert vedat nevnte mykgjørende middel er trietylcitrat, triacetin, tributylsebekat eller polyetylenglykol.
11. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9,karakterisert vedat nevnte mykgjørende middel er dietylftalat.
12. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte kjerne ytterligere omfatter et bindemiddel.
13. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte bindemiddel er valgt fra gruppen bestående av natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, kaliumalginat eller natriumalginat.
14. Farmasøytisk blanding i henhold til krav 12,karakterisert vedat nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose.
15. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte kjerne ytterligere omfatter et smøremiddel.
16. Farmasøytisk blanding ifølge krav 15,karakterisert vedat nevnte smøremiddel er magnesiumstearat.
17. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte kjerne ytterligere omfatter et desintegrerende middel.
18. Farmasøytisk blanding ifølge krav 17,karakterisert vedat nevnte desintegrerende middel er valgt fra gruppen bestående av natriumstivelseglykolat, kroskarmellosenatrium, maisstivelse eller kryssbundet polyvinylpyrrolidon.
19. Farmasøytisk blanding ifølge krav 17,karakterisert vedat nevnte desintegrerende middel er natriumstivelseglykolat.
20. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat den har nevnte sammensetning:
21. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tablett omfatter 2',3'-dideoksyinosin i en mengde tilstrekkelig for å oppnå en dosering for to ganger daglig administrering.
22. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tablett omfatter 2',3'-dideoksyinosin i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en dosering for én daglig administrering.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding med enterodrasjering ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (a) blanding av et syrelabilt medikament som er 2', 3'-dideoksyinosin og eventuelle hjelpemidler, med unntak av de alkaliserende midler for å danne en blanding egnet for tablettering, (b) tablettering av nevnte blanding for å danne tablettkjerner, (c) blanding av en tarmbeskyttende beleggpolymer med et alkaliserende middel for å danne et tarmbeskyttende beleggmateriale for å heve pH i det tarmbeskyttende beleggmaterialet for å redusere inkompatibilitet mellom det tarmbeskyttende belegget og den syrelabile kjernen, og (d) belegge tablettkjernene med nevnte tarmbeskyttende beleggmateriale.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat nevnte blanding omfatter det syrelabile medikament, et bindemiddel og et smøremiddel.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat den ytterligere omfatter trinnet å undersøke tablettkjernene for å tilbakeholde tablettkjerner for belegging av tarmbeskyttende belegg som haren størrelse mellom omtrent #10 størrelse mesh og #20 størrelse mesh.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat nevnte tabletter har en hardhet på 3-6 SCU.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat fremstillingen av nevnte tarmbeskyttende beleggmateriale ytterligere omfatter: (a) blanding av tarmbeskyttende beleggpolymer med vann for å danne en polymer/vannblanding, (b) blanding av mykgjørende middel med en blanding fra trinn (a), og (c) blanding av et alkaliserende middel med blandingen fra trinn (b) for å heve pH i blandingen til mellom 4,9 og 5,4.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat nevnte be-leggingstrinn (c) ytterligere omfatter trinnene: (a) forvarming av nevnte tabletter i en væskesengsprøyteapparatur til omtrent 45-50°C, (b) sprøyting av nevnte tabletter med nevnte tarmbeskyttende beleggmateriale, og (c) tørking av nevnte belagte tabletter.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose, nevnte smøremiddel er magnesiumstearat, nevnte desintegrerende middel er natriumstivelseglykolat, nevnte tarmbeskyttende belegg inkluderer metakrylsyrekopolymer og dietylftalat, nevnte mykgjøren-de middel er dietylftalat, nevnte metakrylsyrepolymer er Eudragit L-30-D 55.
NO20010260A 1998-07-17 2001-01-16 Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav. NO330554B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11841898A 1998-07-17 1998-07-17
PCT/US1998/016323 WO2000003696A1 (en) 1998-07-17 1998-08-06 Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010260D0 NO20010260D0 (no) 2001-01-16
NO20010260L NO20010260L (no) 2001-03-07
NO330554B1 true NO330554B1 (no) 2011-05-16

Family

ID=22378467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010260A NO330554B1 (no) 1998-07-17 2001-01-16 Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav.

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6331316B1 (no)
EP (1) EP1098635B1 (no)
JP (1) JP2002520350A (no)
KR (1) KR100535954B1 (no)
CN (1) CN1195499C (no)
AR (1) AR019934A1 (no)
AT (1) ATE268165T1 (no)
AU (1) AU750388B2 (no)
BG (1) BG65443B1 (no)
BR (1) BR9815948A (no)
CA (1) CA2337885C (no)
CO (1) CO5090840A1 (no)
CZ (1) CZ301557B6 (no)
DE (1) DE69824319T2 (no)
DK (1) DK1098635T3 (no)
EE (1) EE05021B1 (no)
EG (1) EG23944A (no)
ES (1) ES2221188T3 (no)
GE (1) GEP20032912B (no)
HU (1) HU226492B1 (no)
ID (1) ID27019A (no)
IL (1) IL139701A0 (no)
LT (1) LT4844B (no)
LV (1) LV12638B (no)
NO (1) NO330554B1 (no)
NZ (1) NZ508298A (no)
PL (1) PL195587B1 (no)
PT (1) PT1098635E (no)
RO (1) RO121082B1 (no)
RU (1) RU2201217C2 (no)
SK (1) SK285152B6 (no)
TR (1) TR200003577T2 (no)
UA (1) UA73092C2 (no)
WO (1) WO2000003696A1 (no)
ZA (1) ZA993446B (no)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
US6420473B1 (en) * 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
US6756811B2 (en) * 2000-03-10 2004-06-29 Easic Corporation Customizable and programmable cell array
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB2377874B (en) * 2001-07-23 2005-06-22 Walcom Bio Chemicals Ind Ltd Poultry feed and the use thereof
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
MXPA04002980A (es) 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas.
US20040043066A1 (en) * 2001-10-29 2004-03-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
WO2003049693A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Wyeth Method and composition for inducing weight loss
TWI231760B (en) * 2001-12-20 2005-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Coated lozenge and manufacturing method thereof
US6967218B2 (en) * 2002-01-11 2005-11-22 Biovail Laboratories, Inc. Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
EP1905431A1 (en) * 2002-01-11 2008-04-02 Circ Pharma Research and Development Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
SI1476138T1 (sl) * 2002-02-21 2012-07-31 Valeant Internat Barbados Srl Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
WO2004021973A2 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Biovail Laboratories Inc. Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
CN1688293A (zh) * 2002-09-16 2005-10-26 韦思公司 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法
HUE031650T2 (en) * 2002-10-01 2017-07-28 Banner Life Sciences Llc Enterosolvent preparation for soft capsule wall production
WO2004041195A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
CN100415211C (zh) * 2003-07-03 2008-09-03 上海现代药物制剂工程研究中心 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法
US8168228B2 (en) * 2003-10-17 2012-05-01 Sandoz Ag Antibiotic clarithromycin micropellet compositions
US20050084540A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-21 Indranil Nandi Taste masking antibiotic composition
WO2005065291A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
US20090281067A1 (en) 2004-01-30 2009-11-12 The John Hopkins University Nitroxyl progenitor compounds and methods of use
AU2005226927B2 (en) * 2004-03-26 2010-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423)
KR100598326B1 (ko) * 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
WO2006004795A2 (en) 2004-06-25 2006-01-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
WO2006012536A2 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Ritter Andrew J Methods and compositions for treating lactose intolerance
WO2006055742A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
RU2349319C1 (ru) * 2004-11-18 2009-03-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Гранула, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, содержащая иксабепилон, и способ ее приготовления
WO2006054175A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Aurobindo Pharma Limited Stable dosage forms of acid labile drug
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
NZ555693A (en) * 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
CN100398122C (zh) * 2005-01-28 2008-07-02 北京北大药业有限公司 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
WO2007016338A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Goverment Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of chk2 kinase inhibitors for cancer treatment
US11744803B2 (en) 2005-07-29 2023-09-05 Stichting Groningen Centre for Drug Rese PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof
WO2007016361A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pharmaceutical compounds
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
CA2640531C (en) * 2006-01-27 2017-01-03 The Regents Of The University Of California Enterically coated cysteamine, cystamine and derivatives thereof
AU2007227457B2 (en) 2006-03-17 2013-03-28 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
WO2008015686A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Hetero Drugs Limited Stable multiparticulate formulations of didanosine
US20110052688A1 (en) * 2006-11-21 2011-03-03 San-Laung Chow Solid dispersion composition
WO2008088881A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
MX2010003232A (es) 2007-09-26 2010-08-23 Univ Johns Hopkins Derivados de n-hidroxisulfonamida como nuevos donadores de nitroxilo fisiologicamente utiles.
ES2331501B1 (es) * 2007-11-14 2010-10-21 Blanver Farmoquimica, Ltda Composicion farmaceutica solida de didanosina.
TWI592159B (zh) * 2007-11-16 2017-07-21 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
MX2010005921A (es) * 2007-11-30 2010-06-11 Univ California Metodos para tratar la esteatohepatitis no alcoholica (nash) usando productos de cisteamina.
US20110223248A1 (en) * 2007-12-12 2011-09-15 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating lactose intolerance
US8318705B2 (en) 2008-05-07 2012-11-27 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof
US20090317466A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-24 Franco Lori Fixed dose pharmaceutical composition comprising hyroxyurea and didanosine
RU2526618C2 (ru) 2008-06-19 2014-08-27 Икскавери Холдинг Кампани Ллс Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
NZ601200A (en) * 2008-09-18 2014-02-28 Purdue Pharma Lp Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone)
CN102239149B (zh) 2008-10-06 2015-05-13 约翰·霍普金斯大学 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
KR20170053733A (ko) * 2009-02-24 2017-05-16 리터 파마슈티컬즈 인코오포레이티드 프리바이오틱 제제 및 사용 방법
US8945622B2 (en) 2009-03-09 2015-02-03 Council Of Scientific And Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
BRPI1013187A2 (pt) * 2009-03-13 2016-04-12 Toyama Chemical Co Ltd comprimido, e, po granulado
US20110160200A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
MX2012006349A (es) * 2009-12-07 2012-10-03 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de n-aciloxisulfonamida y n-hidroxi-n-acilsulfonamida.
EP2509942A2 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Johns Hopkins University Bis-acylated hydroxylamine derivatives
WO2011137249A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
KR101886812B1 (ko) 2010-10-08 2018-08-08 엑스커버리 홀딩스, 인코포레이티드 치환된 피리다진 카복사미드 화합물
US20130084313A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Stomavite, Llc Supplement for ostomy patients
EP2776402B1 (en) 2011-10-17 2017-07-26 The Johns Hopkins University Meldrum's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as hno donors
CN102357088A (zh) * 2011-10-26 2012-02-22 河北山姆士药业有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片
CN102526746B (zh) * 2012-02-04 2013-09-18 安徽山河药用辅料股份有限公司 肠溶型水分散体包衣材料的制备方法
WO2014070919A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 The Johns Hopkins University Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
CN105142627B (zh) 2013-01-18 2019-06-21 卡尔迪奥克斯尔制药公司 包含硝酰基供体的医药组合物
KR20230145545A (ko) 2013-04-07 2023-10-17 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 개인맞춤화 신생물 백신을 위한 조성물 및 방법
AR096628A1 (es) 2013-06-17 2016-01-20 Raptor Pharmaceuticals Inc Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella
US10801070B2 (en) 2013-11-25 2020-10-13 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
WO2015095811A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 The Board Institute Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
WO2015109210A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors
WO2015153841A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for microbiome alteration
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
EP3148983A1 (en) 2014-05-27 2017-04-05 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors
US9682938B2 (en) 2014-05-27 2017-06-20 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
WO2015195989A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Banner Life Sciences Llc Enteric soft capsule compositions
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
WO2016100977A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute Inc. Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire
JP2018506514A (ja) 2014-12-23 2018-03-08 セレコー，インコーポレイテッド 化合物、組成物および方法
RU2668499C2 (ru) * 2015-03-12 2018-10-01 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения
MX2017014700A (es) 2015-05-20 2018-08-15 Broad Inst Inc Neoantigenos compartidos.
CA2986703A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Fluorocyclopentenylcytosine uses and processes of preparation
CN108025009A (zh) 2015-09-04 2018-05-11 瑞恩药品公司 喹喔啉基-哌嗪酰胺的使用方法
IL277648B2 (en) 2015-11-03 2023-04-01 Brigham & Womens Hospital Inc Medical microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy
US10537528B2 (en) 2015-11-16 2020-01-21 The Regents Of The University Of California Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH) using cysteamine compounds
US10143665B2 (en) 2015-11-17 2018-12-04 Horizon Orphan Llc Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
WO2017173068A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 University Of Maryland, Baltimore Microparticulate system for colonic drug delivery
WO2017184590A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 The Broad Institute Inc. Improved hla epitope prediction
WO2017191501A2 (en) 2016-05-04 2017-11-09 D'oosterlynck André Simmondsin formulation
EA201990523A1 (ru) 2016-10-03 2019-10-31 НОВЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Jak1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
CA3088630A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome
AU2019264232A1 (en) 2018-05-04 2020-11-12 Tollys TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells
FR3083545A1 (fr) 2018-07-04 2020-01-10 Institut National De La Recherche Agronomique Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin
CA3111795A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases
WO2020072700A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
MA54397A (fr) 2018-11-05 2022-05-11 Marvelbiome Inc Compositions microbiennes comprenant de l'ellagitannine et procédés d'utilisation
WO2020131586A2 (en) 2018-12-17 2020-06-25 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
WO2020212822A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Amruth Gowda Doddaveerappa Multi-component pharmaceutical single dosage forms and process employed thereof
WO2020215037A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
EP3986163A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages
KR20210043779A (ko) * 2019-10-11 2021-04-22 넨시스(주) 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법
CN110882228A (zh) * 2019-11-29 2020-03-17 南京禾瀚医药科技有限公司 一种伊匹乌肽肠溶制剂
US20230203477A1 (en) 2020-05-26 2023-06-29 The Broad Institute, Inc. Nucleic acid artificial mini-proteome libraries
US20240050415A1 (en) 2020-06-05 2024-02-15 Henry Ford Health System Daclatasvir for use in treating lung and prostate cancer
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
WO2022189861A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Tollys Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof
WO2023016321A1 (zh) 2021-08-10 2023-02-16 贝达药业股份有限公司 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途
WO2023076733A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries
WO2023092150A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US20230190834A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Solarea Bio, Inc. Immunomodulatory compositions comprising microbial entities

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809918A (en) 1955-10-17 1957-10-15 Victor M Hermelin Sustained release pharmaceutical preparations
DE2010416B2 (de) 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4432996A (en) 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
ZA822995B (en) 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
US4704295A (en) 1983-09-19 1987-11-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB8512330D0 (en) 1985-05-15 1985-06-19 Wellcome Found Antiviral compounds
US5254539A (en) 1985-08-26 1993-10-19 U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine
JPS62501712A (ja) 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
US4975283A (en) 1985-12-12 1990-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation
US4775536A (en) 1986-02-24 1988-10-04 Bristol-Myers Company Enteric coated tablet and process for making
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4808413A (en) 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
JP2643222B2 (ja) 1988-02-03 1997-08-20 エーザイ株式会社 多重層顆粒
US4925675A (en) 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
CA2030581C (en) * 1989-11-24 2000-06-27 Gunther Atzl Pancreatin preparations
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5175003A (en) * 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
DE4031881C2 (de) * 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
US5422121A (en) * 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
CA2098200A1 (en) * 1990-12-21 1992-06-21 William Joseph Kelleher Polyamine drug-resin complexes
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
HU9202318D0 (en) * 1991-07-22 1992-10-28 Bristol Myers Squibb Co Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
NZ253999A (en) 1992-08-05 1996-07-26 Faulding F H & Co Ltd Pelletised substained release medicament
IT1265074B1 (it) * 1993-05-18 1996-10-30 Istituto Biochimico Italiano Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US5733575A (en) 1994-10-07 1998-03-31 Bpsi Holdings, Inc. Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms
US5686106A (en) 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
SG80553A1 (en) 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
US5789014A (en) 1995-12-25 1998-08-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
AU1671799A (en) * 1997-11-28 1999-06-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції

Also Published As

Publication number Publication date
AU750388B2 (en) 2002-07-18
BG65443B1 (bg) 2008-08-29
EE05021B1 (et) 2008-06-16
HU226492B1 (en) 2009-03-02
WO2000003696A1 (en) 2000-01-27
GEP20032912B (en) 2003-03-25
NZ508298A (en) 2003-11-28
BR9815948A (pt) 2001-02-28
CA2337885A1 (en) 2000-01-27
EP1098635A1 (en) 2001-05-16
KR100535954B1 (ko) 2005-12-12
UA73092C2 (uk) 2005-06-15
PT1098635E (pt) 2004-09-30
CZ2001215A3 (cs) 2001-10-17
NO20010260D0 (no) 2001-01-16
EG23944A (en) 2008-01-22
LT4844B (lt) 2001-09-25
SK285152B6 (sk) 2006-07-07
LT2001003A (en) 2001-06-25
TR200003577T2 (tr) 2001-06-21
BG105203A (bg) 2001-09-28
ZA993446B (en) 2000-11-20
HUP0102659A2 (hu) 2002-03-28
CZ301557B6 (cs) 2010-04-14
AU8898398A (en) 2000-02-07
LV12638B (lv) 2001-09-20
ID27019A (id) 2001-02-22
US6331316B1 (en) 2001-12-18
DE69824319D1 (de) 2004-07-08
RO121082B1 (ro) 2006-12-29
CO5090840A1 (es) 2001-10-30
CN1195499C (zh) 2005-04-06
EE200100033A (et) 2002-06-17
AR019934A1 (es) 2002-03-27
CA2337885C (en) 2008-01-08
ES2221188T3 (es) 2004-12-16
CN1338925A (zh) 2002-03-06
NO20010260L (no) 2001-03-07
ATE268165T1 (de) 2004-06-15
IL139701A0 (en) 2002-02-10
DK1098635T3 (da) 2004-08-09
PL345774A1 (en) 2002-01-02
PL195587B1 (pl) 2007-10-31
LV12638A (lv) 2001-04-20
RU2201217C2 (ru) 2003-03-27
EP1098635B1 (en) 2004-06-02
JP2002520350A (ja) 2002-07-09
US6569457B2 (en) 2003-05-27
DE69824319T2 (de) 2005-08-04
SK18832000A3 (sk) 2002-01-07
KR20010070981A (ko) 2001-07-28
HUP0102659A3 (en) 2002-12-28
EP1098635A4 (en) 2002-01-16
US20020051818A1 (en) 2002-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330554B1 (no) Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav.
AP1206A (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing.
US20010024660A1 (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing
JP2010538062A (ja) 徐放性アジスロマイシン固形製剤
MXPA00011974A (en) Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing
MXPA00010963A (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired