CN110882228A - 一种伊匹乌肽肠溶制剂 - Google Patents

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潘颂华
周伟
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Abstract

本发明公开了一种伊匹乌肽肠溶制剂，由如下重量份原料制成：伊匹乌肽原料药15‑20份、糊精1.5‑2份、硫酸钙1‑1.5份、淀粉1.8‑2份、滑石粉0.1‑0.5份、淀粉浆2‑2.5份、交联羧甲基纤维素钠4‑5.3份、丙烯酸树脂I型0.5‑1份、丙烯酸树脂树脂II型0.5‑1份、乙醇溶液12‑15份、丙二醇0.2‑0.4份、蓖麻油0.3‑0.5份、硬脂酸镁0.1‑0.5份、川蜡0.03‑0.05份，该伊匹乌肽原料药通过化学合成和高效液相色谱分离精制工艺生产原料药，生物学活性稳定，中试工艺简单，成本低廉，且该伊匹乌肽肠溶制剂在受到胃液侵蚀时不发生崩解，在受到肠液侵蚀时迅速崩解，方便有效物质的吸收，同时该制剂稳定性高，可以长期储存，且原料常见，适合大规模生产。

Description

一种伊匹乌肽肠溶制剂
技术领域
本发明属于肠溶制剂领域，具体涉及一种伊匹乌肽肠溶制剂。
背景技术
炎症时机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍，炎症可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症，通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等，因此消炎药的出现抑制了这一现象，常用的消炎药多为内服药，而部分内服药中的有效物质可能会对胃黏膜造成损害，肠溶制剂是指在胃液中不崩解，而在肠液中能够崩解和吸收的一种制剂，肠溶制剂很好的避免了这一问题的发生；
中国专利CN101953802B公开了一种兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法，该肠溶制剂由如下重量份原料制成，空白丸芯80份，药物层：兰索拉唑20份、氧化镁或碳酸镁2.5份、泊洛沙姆4.0份、微粉化交联聚维酮2.5份、聚乙烯吡咯烷酮10份，隔离层：滑石粉1.6份、二氧化钛4.9份、聚乙烯吡咯烷酮5.4份，肠溶衣层：尤特奇L110-559.6份、PEG或柠檬酸三乙酯0.96份、滑石粉2.4份，该发明制备的肠溶制剂药物溶出速率快，减少了增溶剂的用量，但该发明制备的肠溶制剂，稳定性一般，在制剂受到胃液侵蚀时，药物会发生部分崩解，使得有效物质分解，降低了药物的治疗效果，且该肠溶制剂不适合长期保存，市场前景较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊匹乌肽肠溶制剂，针对目前市场上常见的肠溶制剂的缺陷进行改进，在制备肠溶制剂的过程中合成了一种伊匹乌肽原料药该原料药通过化学合成和高效液相色谱分离精制工艺生产原料药，生物学活性稳定，中试工艺简单，成本低廉，且伊匹乌肽肠溶制剂在受到胃液侵蚀时不发生崩解，在受到肠液侵蚀时迅速崩解，方便有效物质的吸收，同时该制剂稳定性高，可以长期储存，且原料常见，适合大规模生产。
本发明要解决的技术问题：
1、市场上常见的肠溶制剂在使用过程中受到胃液侵蚀，肠溶制剂会发一定程度的崩解，使得肠溶制剂中的有效成分部分分散在胃中，无法起到正常的药效，增加了患者使用药物的疗程，不利于市场推广；
2、市场上常见的肠溶制剂的稳定性一般，需要在特定的条件下才能进行长期保存，使得肠溶制剂在生产、运输、存放的过程已发生变质，药物疗效下降甚至无效；
3、市场上常见的肠溶制剂的制备过程较为复杂，片剂在制备过程中需要压片制成片芯，传统的片芯压片装置制备出的片芯，在加料过程中会有部分原料浪费增加了生产成本，同时压出的片芯，因加料不均匀，使得片芯质量不同，且压出的片芯易出现破损现象。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种伊匹乌肽肠溶制剂，由如下重量份原料制成：伊匹乌肽原料药15-20份、糊精1.5-2份、硫酸钙1-1.5份、淀粉1.8-2份、滑石粉0.1-0.5份、淀粉浆2-2.5份、交联羧甲基纤维素钠4-5.3份、丙烯酸树脂I型0.5-1份、丙烯酸树脂树脂II型0.5-1份、乙醇溶液12-15份、丙二醇0.2-0.4份、蓖麻油0.3-0.5份、硬脂酸镁0.1-0.5份、川蜡0.03-0.05份；
进一步，所述的伊匹乌肽肠溶制剂由如下步骤制成：
步骤S1：将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉、滑石粉加入粉碎机中，进行粉碎，过80-100目筛网后，将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉加入混合机中，进行混合5-10min，制得第一混合物，将第一混合物和淀粉浆加入搅拌釜，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，制得软材；
步骤S2：将步骤S1制得的软材，加入烘干机中，在温度为60-70℃强风干燥的条件下，进行干燥30-40min后，过15-24目筛网，得到固体颗粒，将固体颗粒、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠加入混合机中，进行混合5-10min，制得第二混合物，将第二混合物加入旋转式压片机，制得片芯；
步骤S3：将丙烯酸树脂I型、丙烯酸树脂树脂II型、乙醇溶液加入搅拌釜中，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌15-20min，至丙烯酸树脂I型和丙烯酸树脂树脂II型完全溶解后，加入丙二醇和蓖麻油，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，在搅拌过程中加入硬脂酸镁，制得包衣液；
步骤S4：将步骤S2制得的片芯加入包衣锅中，在转速为2-3r/min，进风温度为70-80℃条件下，加热3-5min，将步骤S4制得的包衣液加入喷枪中，进行片芯包衣，待片芯表面出现薄层后，将包衣锅的转速升至5-10r/min，继续进行片芯包衣，至包衣液用尽，鼓入冷风至出风温度达到35-40℃，停止鼓风，向包衣锅中加入川蜡，在转速为10-15r/min的条件下，进行打光15-20min，制得伊匹乌肽肠溶制剂。
进一步，所述的乙醇溶液中乙醇的质量分数为90-95％。
进一步，所述的伊匹乌肽原料药，由如下步骤制成：
A1：将CTC树脂和DMF加入反应釜中，浸泡30-40min，使得CTC树脂充分膨胀，去除多余DMF，制得活化的CTC树脂；
A2：将步骤A1制得的活化CTC树脂、Fmoc保护的氨基酸、DIC、HOBt加入反应釜中，从C-端开始按照伊匹乌肽氨基酸序列，在树脂上顺序偶联加上相应的氨基酸，待全部肽链偶联完成后，过滤去除反应液，制得中间体A，用异戊醇对中间体A进行洗涤，洗涤1-2次，抽干异戊醇后，用DMF对中间体A进行二次洗涤，洗涤2-3次，抽干DMF，得到中间体B；
A3：将步骤A2得到的中间体B、TFA、苯酚、水、茴香硫醚、EDT加入反应釜中，在温度为25-30℃的条件下，进行反应2-3h后，进行过滤，去除滤渣，得到中间体C，中间体C和乙醚加入反应釜中，在转速100-300r/min的条件下，进行搅拌5-10min后，进行过滤，去除滤液，得伊匹乌肽粗品；
A4：将伊匹乌肽粗品加入制备高效液相色谱仪中，在洗脱过程中收集纯度超过90％的组分，得到伊匹乌肽，将伊匹乌肽和DCM加入搅拌釜中，在转速100-300r/min的条件下，进行搅拌3-5min，至伊匹乌肽完全溶解后，加入氢氧化钠，转速300-500r/min的条件下，进行搅拌5-10min后，进行过滤，去除滤液，用去离子水进行洗涤1-2次后，加入醋酸进行转盐，得到伊匹乌肽醋酸盐,将伊匹乌肽醋酸盐加入冻干机中，进行冷冻，制得伊匹乌肽原料药。
进一步，所述的伊匹乌肽氨基酸序列为：NH2-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Met-Met-Pro-Tyr-Ser-Thr-Glu-Leu-Ile-Phe-Tyr-Ile-Glu-Met-Asp-Pro-COOH。
进一步，步骤A1所述的DMF的用量和步骤A2所述的DMF的用量比为1：1，步骤A2所述的DIC和HOBt的用量比为10：1，步骤A3所述的TFA、苯酚、水、茴香硫醚、EDT的用量比为82.5：5：5：5：2.5。
进一步，步骤S2所述的旋转式压片机，包括包括箱体、加料仓、刮片板、下料槽，箱体的内部底端设有转动器，转动器的上端设有固定盘，固定盘的上表面设有顶块，箱体的内部顶端设有固定柱，固定柱上设有压盘，固定盘和固定柱之间设有转动轴，转动轴下端穿过固定盘，转动轴下端与转动器的输出端固定连接，转动轴由上到下依次设有上旋转盘、中旋转盘、下旋转盘，下旋转盘位于固定盘的上方，上旋转盘上设有若干上冲压杆，上冲压杆呈环形排布，中旋转盘上开有若干冲压孔，下旋转盘上设有若干下冲压杆，下冲压杆呈环形排布；
加料仓位于箱体的一侧，加料仓下部设有尖嘴部，尖嘴部穿过箱体的侧壁使得加料仓与箱体内部连通，尖嘴部底端设有下料盘，下料盘上表面设有第一微型电机，下料盘上开有下料盘口，下料盘口内部设有下料环，下料环外侧表面设有若干轮齿，下料环的内侧设有十字刮板，下料盘的内部设有传动齿轮，第一微型电机的输出轴伸位于下料盘内部，第一微型电机的输出轴伸与传动齿轮的中心处固定连接，传动齿轮与轮齿啮合连接；
刮片板位于箱体的一侧，刮片板穿过箱体的侧壁，刮片板的内端位于上冲压杆和下冲压杆之间，刮片板的内端一侧设有第二微型电机，第二微型电机的输出轴伸固定连接有传动杆，传动杆穿过刮片板，传动杆上设有刮板，下料槽位于箱体的一侧，下料槽穿过箱体的侧壁使得箱体与外部连通，下料槽的内端与中旋转盘的侧壁贴合。
进一步，所述的下冲压杆、冲压孔、上冲压杆的个数相同，下冲压杆、冲压孔、上冲压杆相配合，固定柱的外周身设置有环形滑轨，上冲压杆沿着环形滑轨的轨迹运动。
进一步，所述的尖嘴部的尖嘴口口径与下料盘口的孔径相同，尖嘴部的尖嘴口口径与下料盘口相配合，尖嘴部与下料盘贴合，下料环的内径A与下料盘口的孔径相同，下料环与下料盘口转动配合，轮齿位于下料盘口的内部。
进一步，所述的刮片板与加料仓分别位于箱体的两侧，刮片板和下料槽位于同一侧，刮片板位于下料槽的上方。
本发明的有益效果：
1、本发明在制备一种伊匹乌肽肠溶制剂的过程中，制备了一种伊匹乌肽原料药，该伊匹乌肽作用在于特异性阻断p55PIK的信号传递，导致参与炎症的细胞周期停止和多种炎症因子的产生和分泌受到抑制，可以有效的阻断炎症过程，且伊匹乌肽只抑制细胞分裂，促进细胞分化，不影响细胞死亡或凋亡，以伊匹乌肽为原料制备的药物，安全有效，不会对人体造成伤害，同时伊匹乌肽作用于细胞周期和分化过程及NF-κB活化过程，而这些过程是包括肿瘤和炎症疾病在内的多种多发疾病发生和发展的主要原因，因此伊匹乌肽对包括类风湿关节炎等体内炎症在内的几乎所有炎症疾病都有疗效，制备伊匹乌肽通过化学合成和高效液相色谱分离精制工艺生产原料药，生物学活性稳定，中试工艺简单，成本低廉，且伊匹乌肽肠溶制剂在受到胃液侵蚀时不发生崩解，在受到肠液侵蚀时迅速崩解，方便有效物质的吸收，同时该制剂稳定性高，可以长期储存，且原料常见，适合大规模生产；
2、本发明在制备一种伊匹乌肽肠溶制剂的过程中使用了一种旋转式压片机，该旋转式压片机包括箱体、加料仓、刮片板、下料槽，加料仓下部设有尖嘴部，尖嘴部底端设有下料盘，下料盘上表面设有第一微型电机，下料盘上开有下料盘口，下料盘口内部设有下料环，下料环外侧表面设有若干轮齿，下料环的内侧设有十字刮板，下料盘的内部设有传动齿轮，第一微型电机的输出轴伸位于下料盘内部，第一微型电机的输出轴伸与传动齿轮的中心处固定连接，传动齿轮与轮齿啮合连接，十字刮板转动使得第二混合物快速的进入冲压孔中，且第二混合物在冲压孔堆积均匀，防止第二混合物堆积在下料盘口处，同时将多余的第二混合物刮到下料环内部，用于下一个冲压孔使用，防止原料出现浪费现象，刮片板上设有一侧设有第二微型电机，第二微型电机的输出轴伸固定连接有传动杆，传动杆穿过刮片板，传动杆上设有刮板，刮板转动可将片芯从下冲压杆刮下，刮板有效的加快片芯的收集速度，同时防止了片芯堆积在中旋转盘影响片芯的收集，提升了片芯的制备效率，进一步提升了肠溶制剂的制备效率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明中旋转式压片机的结构示意图；
图2为本发明中旋转式压片机中中旋转盘和下料盘的俯视图；
图3为本发明中旋转式压片机中下料盘的结构示意图；
图4为本发明中旋转式压片机中下料环的结构示意图；
图5为本发明中旋转式压片机中刮片板的结构示意图。
图中：1、箱体；11、转动器；12、转动轴；13、固定盘；131、顶块；14、下旋转盘；141、下冲压杆；15、中旋转盘；151、冲压孔；16、上旋转盘；161、上冲压杆；162、环形滑轨；17、固定柱；18、压盘；2、加料仓；21、尖嘴部；22、下料盘；221、第一微型电机；222、下料盘口；23、下料环；231、轮齿；232、十字刮板；24、传动齿轮；3、刮片板；31、第二微型电机；32、传动杆；33、刮板；4、下料槽。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种伊匹乌肽肠溶制剂，由如下重量份原料制成：伊匹乌肽原料药15份、糊精1.5份、硫酸钙1份、淀粉1.8份、滑石粉0.1份、淀粉浆2份、交联羧甲基纤维素钠4份、丙烯酸树脂I型0.5份、丙烯酸树脂树脂II型0.5份、乙醇溶液12份、丙二醇0.2份、蓖麻油0.3份、硬脂酸镁0.1份、川蜡0.03份；
该伊匹乌肽肠溶制剂，由如下步骤制成：
步骤S1：将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉、滑石粉加入粉碎机中，进行粉碎，过80-100目筛网后，将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉加入混合机中，进行混合5-10min，制得第一混合物，将第一混合物和淀粉浆加入搅拌釜，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，制得软材；
步骤S2：将步骤S1制得的软材，加入烘干机中，在温度为60-70℃强风干燥的条件下，进行干燥30-40min后，过15-24目筛网，得到固体颗粒，将固体颗粒、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠加入混合机中，进行混合5-10min，制得第二混合物，将第二混合物加入旋转式压片机，制得片芯；
步骤S3：将丙烯酸树脂I型、丙烯酸树脂树脂II型、乙醇溶液加入搅拌釜中，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌15-20min，至丙烯酸树脂I型和丙烯酸树脂树脂II型完全溶解后，加入丙二醇和蓖麻油，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，在搅拌过程中加入硬脂酸镁，制得包衣液；
步骤S4：将步骤S2制得的片芯加入包衣锅中，在转速为2-3r/min，进风温度为70-80℃条件下，加热3-5min，将步骤S4制得的包衣液加入喷枪中，进行片芯包衣，待片芯表面出现薄层后，将包衣锅的转速升至5-10r/min，继续进行片芯包衣，至包衣液用尽，鼓入冷风至出风温度达到35-40℃，停止鼓风，向包衣锅中加入川蜡，在转速为10-15r/min的条件下，进行打光15-20min，制得伊匹乌肽肠溶制剂。
所述的伊匹乌肽原料药，由如下步骤制成：
A1：将CTC树脂和DMF加入反应釜中，浸泡30-40min，使得CTC树脂充分膨胀，去除多余DMF，制得活化的CTC树脂；
A2：将步骤A1制得的活化CTC树脂、Fmoc保护的氨基酸、DIC、HOBt加入反应釜中，在温度为25-30℃的条件下，进行反应1-1.5h后，过滤去除反应液，制得中间体A，用异戊醇对中间体A进行洗涤，洗涤1-2次，抽干异戊醇后，用DMF对中间体A进行二次洗涤，洗涤2-3次，抽干DMF，得到中间体B；
A3：将步骤A2得到的中间体B、TFA、苯酚、水、茴香硫醚、EDT加入反应釜中，在温度为25-30℃的条件下，进行反应2-3h后，进行过滤，去除滤渣，得到中间体C，中间体C和乙醚加入反应釜中，在转速100-300r/min的条件下，进行搅拌5-10min后，进行过滤，去除滤液，得到中间体D；
A4：将中间体D加入制备高效液相色谱仪中，在洗脱过程中收集纯度超过90％的组分，得到中间体E，将中间体E和DCM加入搅拌釜中，在转速100-300r/min的条件下，进行搅拌3-5min，至中间体E完全溶解后，加入氢氧化钠，转速300-500r/min的条件下，进行搅拌5-10min后，进行过滤，去除滤液，用去离子水进行洗涤1-2次后，加入醋酸进行转盐，得到中间体F,将中间体F，将中间体F加入冻干机中，进行冷冻，制得伊匹乌肽原料药。
实施例2
一种伊匹乌肽肠溶制剂，由如下重量份原料制成：伊匹乌肽原料药18份、糊精1.7份、硫酸钙1.3份、淀粉1.9份、滑石粉0.3份、淀粉浆2.3份、交联羧甲基纤维素钠4.5份、丙烯酸树脂I型0.7份、丙烯酸树脂树脂II型0.3份、乙醇溶液13.5份、丙二醇0.3份、蓖麻油0.4份、硬脂酸镁0.3份、川蜡0.04份；
该伊匹乌肽肠溶制剂，由如下步骤制成：
步骤S1：将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉、滑石粉加入粉碎机中，进行粉碎，过80-100目筛网后，将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉加入混合机中，进行混合5-10min，制得第一混合物，将第一混合物和淀粉浆加入搅拌釜，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，制得软材；
步骤S2：将步骤S1制得的软材，加入烘干机中，在温度为60-70℃强风干燥的条件下，进行干燥30-40min后，过15-24目筛网，得到固体颗粒，将固体颗粒、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠加入混合机中，进行混合5-10min，制得第二混合物，将第二混合物加入旋转式压片机，制得片芯；
步骤S3：将丙烯酸树脂I型、丙烯酸树脂树脂II型、乙醇溶液加入搅拌釜中，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌15-20min，至丙烯酸树脂I型和丙烯酸树脂树脂II型完全溶解后，加入丙二醇和蓖麻油，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，在搅拌过程中加入硬脂酸镁，制得包衣液；
步骤S4：将步骤S2制得的片芯加入包衣锅中，在转速为2-3r/min，进风温度为70-80℃条件下，加热3-5min，将步骤S4制得的包衣液加入喷枪中，进行片芯包衣，待片芯表面出现薄层后，将包衣锅的转速升至5-10r/min，继续进行片芯包衣，至包衣液用尽，鼓入冷风至出风温度达到35-40℃，停止鼓风，向包衣锅中加入川蜡，在转速为10-15r/min的条件下，进行打光15-20min，制得伊匹乌肽肠溶制剂。
实施例3
一种伊匹乌肽肠溶制剂，由如下重量份原料制成：伊匹乌肽原料药20份、糊精2份、硫酸钙1.5份、淀粉2份、滑石粉0.5份、淀粉浆2.5份、交联羧甲基纤维素钠5.3份、丙烯酸树脂I型1份、丙烯酸树脂树脂II型1份、乙醇溶液15份、丙二醇0.4份、蓖麻油0.5份、硬脂酸镁0.5份、川蜡0.05份；
该伊匹乌肽肠溶制剂，由如下步骤制成：
步骤S1：将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉、滑石粉加入粉碎机中，进行粉碎，过80-100目筛网后，将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉加入混合机中，进行混合5-10min，制得第一混合物，将第一混合物和淀粉浆加入搅拌釜，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，制得软材；
步骤S2：将步骤S1制得的软材，加入烘干机中，在温度为60-70℃强风干燥的条件下，进行干燥30-40min后，过15-24目筛网，得到固体颗粒，将固体颗粒、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠加入混合机中，进行混合5-10min，制得第二混合物，将第二混合物加入旋转式压片机，制得片芯；
步骤S3：将丙烯酸树脂I型、丙烯酸树脂树脂II型、乙醇溶液加入搅拌釜中，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌15-20min，至丙烯酸树脂I型和丙烯酸树脂树脂II型完全溶解后，加入丙二醇和蓖麻油，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，在搅拌过程中加入硬脂酸镁，制得包衣液；
步骤S4：将步骤S2制得的片芯加入包衣锅中，在转速为2-3r/min，进风温度为70-80℃条件下，加热3-5min，将步骤S4制得的包衣液加入喷枪中，进行片芯包衣，待片芯表面出现薄层后，将包衣锅的转速升至5-10r/min，继续进行片芯包衣，至包衣液用尽，鼓入冷风至出风温度达到35-40℃，停止鼓风，向包衣锅中加入川蜡，在转速为10-15r/min的条件下，进行打光15-20min，制得伊匹乌肽肠溶制剂。
对比例1
本对比例为市场上一种常用的消炎制剂。
对实施例1-3和对比例1制备的制剂进行检测，检测结果如下；
缓冲液释放度：分别取实施例1-3和对比例1制备的制剂，依照中国药典2010年版二部附录X D第二法(2)中的释放度测定法，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液1000为溶剂，转速为100r/min，依法操作，经2小时，立即将转篮升出液面，观察制剂表面是否有裂缝或崩解现象，若出现该现象则为不合格品，若未出现该现象，继续试验将转篮浸入pH8.0的1000mL磷酸缓冲液中，转速不变，继续依法操作，经45min后，取出溶液过滤，将滤液作为供试品溶液，依照中国药典2010年版二部附录IVA中的分光光度法，在273nm波长处测定吸收度，按C16H1304CL2N的吸收系数为275计算出制剂的释放度，结果如下表1；
表1
5min 10min 15min 20min 25min 30min 45min
实施例1 11.25％ 32.85％ 52.14％ 76.83％ 88.24％ 96.87％ 99.86％
实施例2 10.68％ 34.24％ 53.66％ 78.41％ 85.39％ 98.33％ 99.54％
实施例3 11.32％ 34.62％ 53.42％ 77.67％ 86.28％ 98.54％ 99.93％
对比例1 7.24％ 18.57％ 22.38％ 44.28％ 62.39％ 76.56％ 85.37％
耐酸力测定：依照美国药典释放度Method B中迟释制剂实验方法，对实施例1-3和对比例1制备的制剂进行检测，采用浆法装置，以浓度为0.1mol/L的1000mL盐酸溶液为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，经2小时，立即弃去杯中释放介质，取出供试片，用水洗去残余酸液，观察制剂表面是否有裂缝或崩解现象，若出现该现象则为不合格品，若未出现该现象，则测定制剂中剩余药物含量，结果如下表2；
表2
性状 酸中释放度 单杂 总杂
实施例1 白色 0.85％ 0.046％ 0.195％
实施例2 白色 0.77％ 0.051％ 0.214％
实施例3 白色 0.79％ 0.043％ 0.216％
对比例1 类白色 1.57％ 0.124％ 0.348％
由上表1和表2可以看出实施例1-3制备的肠溶制剂的溶出效果好于对比例1，同时实施例1-3制备的肠溶制剂的耐酸性也好于对比例1，本发明在肠溶制剂受到胃液侵蚀时不发生崩解，只有极少量的药用物质被释放出，在受到肠液侵蚀时迅速崩解，大量的药用物质被释放出，方便了药用物质的吸收，同时该制剂稳定性高，可以长期储存。
请参阅图1-5所示，上述实施例中使用的旋转式压片机，包括箱体1、加料仓2、刮片板3、下料槽4，箱体1的内部底端设有转动器11，转动器11的上端设有固定盘13，固定盘13的上表面设有顶块131，箱体1的内部顶端设有固定柱17，固定柱17上设有压盘18，固定盘13和固定柱17之间设有转动轴12，转动轴12下端穿过固定盘13，转动轴12下端与转动器11的输出端固定连接，转动轴12由上到下依次设有上旋转盘16、中旋转盘15、下旋转盘14，下旋转盘14位于固定盘13的上方，上旋转盘16上设有若干上冲压杆161，上冲压杆161呈环形排布，中旋转盘15上开有若干冲压孔151，下旋转盘14上设有若干下冲压杆141，下冲压杆141呈环形排布；
加料仓2位于箱体1的一侧，加料仓2下部设有尖嘴部21，尖嘴部21穿过箱体1的侧壁使得加料仓2与箱体1内部连通，尖嘴部21底端设有下料盘22，下料盘22上表面设有第一微型电机221，下料盘22上开有下料盘口222，下料盘口222内部设有下料环23，下料环23外侧表面设有若干轮齿231，下料环23的内侧设有十字刮板232，下料盘22的内部设有传动齿轮24，第一微型电机221的输出轴伸位于下料盘22内部，第一微型电机221的输出轴伸与传动齿轮24的中心处固定连接，传动齿轮24与轮齿231啮合连接；
刮片板3位于箱体1的一侧，刮片板3穿过箱体1的侧壁，刮片板3的内端位于上冲压杆161和下冲压杆141之间，刮片板3的内端一侧设有第二微型电机31，第二微型电机31的输出轴伸固定连接有传动杆32，传动杆32穿过刮片板3，传动杆32上设有刮板33，下料槽4位于箱体1的一侧，下料槽4穿过箱体1的侧壁使得箱体1与外部连通，下料槽4的内端与中旋转盘15的侧壁贴合。
所述的下冲压杆141、冲压孔151、上冲压杆161的个数相同，下冲压杆141、冲压孔151、上冲压杆161相配合，固定柱17的外周身设置有环形滑轨162，上冲压杆161沿着环形滑轨162的轨迹运动。
所述的尖嘴部21的尖嘴口口径与下料盘口222的孔径相同，尖嘴部21的尖嘴口口径与下料盘口222相配合，尖嘴部21与下料盘22贴合，下料环23的内径A与下料盘口222的孔径相同，下料环23与下料盘口222转动配合，轮齿231位于下料盘口222的内部。
所述的刮片板3与加料仓2分别位于箱体1的两侧，刮片板3和下料槽4位于同一侧，刮片板3位于下料槽4的上方。
工作原理：将第二混合物加入加料仓2中，打开转动器11、第一微型电机221、第二微型电机31，第一微型电机221带动传动齿轮24转动，传动齿轮24带动下料环23转动，下料环23带动十字刮板232转动，第二混合物沿尖嘴部21到达下料环23进入冲压孔151，十字刮板232转动使得第二混合物快速的进入冲压孔151中，且第二混合物在冲压孔151堆积均匀，防止第二混合物堆积在下料盘口222处，同时将多余的第二混合物刮到下料环23内部，用于下一个冲压孔151使用，防止原料出现浪费现象，当上冲压杆161转动至压盘18下端，上冲压杆161下呀，完成压片，当下冲压杆141转动至顶块131时，下冲压杆141上顶，将片芯顶出冲压孔151，刮板33转动将片芯从下冲压杆141刮下，刮板33可以加快片芯的收集速度，同时防止了片芯堆积在中旋转盘15影响片芯的收集，片芯沿下料槽4滑落，收集片芯，完成压片。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：由如下重量份原料制成：伊匹乌肽原料药15-20份、糊精1.5-2份、硫酸钙1-1.5份、淀粉1.8-2份、滑石粉0.1-0.5份、淀粉浆2-2.5份、交联羧甲基纤维素钠4-5.3份、丙烯酸树脂I型0.5-1份、丙烯酸树脂树脂II型0.5-1份、乙醇溶液12-15份、丙二醇0.2-0.4份、蓖麻油0.3-0.5份、硬脂酸镁0.1-0.5份、川蜡0.03-0.05份。
2.根据权利要求1所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：所述的伊匹乌肽肠溶制剂由如下步骤制成：
步骤S1：将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉、滑石粉加入粉碎机中，进行粉碎，过80-100目筛网后，将伊匹乌肽原料药、糊精、硫酸钙、淀粉加入混合机中，进行混合5-10min，制得第一混合物，将第一混合物和淀粉浆加入搅拌釜，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，制得软材；
步骤S2：将步骤S1制得的软材，加入烘干机中，在温度为60-70℃强风干燥的条件下，进行干燥30-40min后，过15-24目筛网，得到固体颗粒，将固体颗粒、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠加入混合机中，进行混合5-10min，制得第二混合物，将第二混合物加入旋转式压片机，制得片芯；
步骤S3：将丙烯酸树脂I型、丙烯酸树脂树脂II型、乙醇溶液加入搅拌釜中，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌15-20min，至丙烯酸树脂I型和丙烯酸树脂树脂II型完全溶解后，加入丙二醇和蓖麻油，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-30min，在搅拌过程中加入硬脂酸镁，制得包衣液；
步骤S4：将步骤S2制得的片芯加入包衣锅中，在转速为2-3r/min，进风温度为70-80℃条件下，加热3-5min，将步骤S4制得的包衣液加入喷枪中，进行片芯包衣，待片芯表面出现薄层后，将包衣锅的转速升至5-10r/min，继续进行片芯包衣，至包衣液用尽，鼓入冷风至出风温度达到35-40℃，停止鼓风，向包衣锅中加入川蜡，在转速为10-15r/min的条件下，进行打光15-20min，制得伊匹乌肽肠溶制剂。
3.根据权利要求1所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：所述的乙醇溶液中乙醇的质量分数为90-95％。
4.根据权利要求1所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：所述的伊匹乌肽原料药，由如下步骤制成：
A1：将CTC树脂和DMF加入反应釜中，浸泡30-40min，使得CTC树脂充分膨胀，去除多余DMF，制得活化的CTC树脂；
A2：将步骤A1制得的活化CTC树脂、Fmoc保护的氨基酸、DIC、HOBt加入反应釜中，从C-端开始按照伊匹乌肽氨基酸序列，在树脂上顺序偶联加上相应的氨基酸，待全部肽链偶联完成后，过滤去除反应液，制得中间体A，用异戊醇对中间体A进行洗涤，洗涤1-2次，抽干异戊醇后，用DMF对中间体A进行二次洗涤，洗涤2-3次，抽干DMF，得到中间体B；
A3：将步骤A2得到的中间体B、TFA、苯酚、水、茴香硫醚、EDT加入反应釜中，在温度为25-30℃的条件下，进行反应2-3h后，进行过滤，去除滤渣，得到中间体C，中间体C和乙醚加入反应釜中，在转速100-300r/min的条件下，进行搅拌5-10min后，进行过滤，去除滤液，得伊匹乌肽粗品；
A4：将伊匹乌肽粗品加入制备高效液相色谱仪中，在洗脱过程中收集纯度超过90％的组分，得到伊匹乌肽，将伊匹乌肽和DCM加入搅拌釜中，在转速100-300r/min的条件下，进行搅拌3-5min，至伊匹乌肽完全溶解后，加入氢氧化钠，转速300-500r/min的条件下，进行搅拌5-10min后，进行过滤，去除滤液，用去离子水进行洗涤1-2次后，加入醋酸进行转盐，得到伊匹乌肽醋酸盐,将伊匹乌肽醋酸盐加入冻干机中，进行冷冻，制得伊匹乌肽原料药。
5.根据权利要求4所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：所述的伊匹乌肽氨基酸序列为：NH2-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Met-Met-Pro-Tyr-Ser-Thr-Glu-Leu-Ile-Phe-Tyr-Ile-Glu-Met-Asp-Pro-COOH。
6.根据权利要求4所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：步骤A1所述的DMF的用量和步骤A2所述的DMF的用量比为1：1，步骤A2所述的DIC和HOBt的用量比为10：1，步骤A3所述的TFA、苯酚、水、茴香硫醚、EDT的用量比为82.5：5：5：5：2.5。
7.根据权利要求1所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：步骤S2所述的旋转式压片机，包括包括箱体(1)、加料仓(2)、刮片板(3)、下料槽(4)，箱体(1)的内部底端设有转动器(11)，转动器(11)的上端设有固定盘(13)，固定盘(13)的上表面设有顶块(131)，箱体(1)的内部顶端设有固定柱(17)，固定柱(17)上设有压盘(18)，固定盘(13)和固定柱(17)之间设有转动轴(12)，转动轴(12)下端穿过固定盘(13)，转动轴(12)下端与转动器(11)的输出端固定连接，转动轴(12)由上到下依次设有上旋转盘(16)、中旋转盘(15)、下旋转盘(14)，下旋转盘(14)位于固定盘(13)的上方，上旋转盘(16)上设有若干上冲压杆(161)，上冲压杆(161)呈环形排布，中旋转盘(15)上开有若干冲压孔(151)，下旋转盘(14)上设有若干下冲压杆(141)，下冲压杆(141)呈环形排布；
加料仓(2)位于箱体(1)的一侧，加料仓(2)下部设有尖嘴部(21)，尖嘴部(21)穿过箱体(1)的侧壁使得加料仓(2)与箱体(1)内部连通，尖嘴部(21)底端设有下料盘(22)，下料盘(22)上表面设有第一微型电机(221)，下料盘(22)上开有下料盘口(222)，下料盘口(222)内部设有下料环(23)，下料环(23)外侧表面设有若干轮齿(231)，下料环(23)的内侧设有十字刮板(232)，下料盘(22)的内部设有传动齿轮(24)，第一微型电机(221)的输出轴伸位于下料盘(22)内部，第一微型电机(221)的输出轴伸与传动齿轮(24)的中心处固定连接，传动齿轮(24)与轮齿(231)啮合连接；
刮片板(3)位于箱体(1)的一侧，刮片板(3)穿过箱体(1)的侧壁，刮片板(3)的内端位于上冲压杆(161)和下冲压杆(141)之间，刮片板(3)的内端一侧设有第二微型电机(31)，第二微型电机(31)的输出轴伸固定连接有传动杆(32)，传动杆(32)穿过刮片板(3)，传动杆(32)上设有刮板(33)，下料槽(4)位于箱体(1)的一侧，下料槽(4)穿过箱体(1)的侧壁使得箱体(1)与外部连通，下料槽(4)的内端与中旋转盘(15)的侧壁贴合。
8.根据权利要求7所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：所述的下冲压杆(141)、冲压孔(151)、上冲压杆(161)的个数相同，下冲压杆(141)、冲压孔(151)、上冲压杆(161)相配合，固定柱(17)的外周身设置有环形滑轨(162)，上冲压杆(161)沿着环形滑轨(162)的轨迹运动。
9.根据权利要求7所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：所述的尖嘴部(21)的尖嘴口口径与下料盘口(222)的孔径相同，尖嘴部(21)的尖嘴口口径与下料盘口(222)相配合，尖嘴部(21)与下料盘(22)贴合，下料环(23)的内径A与下料盘口(222)的孔径相同，下料环(23)与下料盘口(222)转动配合，轮齿(231)位于下料盘口(222)的内部。
10.根据权利要求7所述的一种伊匹乌肽肠溶制剂，其特征在于：所述的刮片板(3)与加料仓(2)分别位于箱体(1)的两侧，刮片板(3)和下料槽(4)位于同一侧，刮片板(3)位于下料槽(4)的上方。
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