CN114344418B - 一种稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法，包选用党参、白茅根、地黄、麦冬、天花粉、牡丹皮、五味子、女贞子、黄芪九味原料药，将天花粉和牡丹皮粉碎、经润湿后灭菌、干燥、粉粹成细粉，然后将党参、白茅根、地黄、麦冬、黄芪混合加水煎煮提取，再将五味子和女贞子混合加水煎煮提取，最后进行混合加入辅料，制备成临床上可接受的剂型。本发明制备得到的组合物在水中更易溶出，且溶出度显著提高，大大提高了产品的质量，显著提高了其生物利用度，疗效显著提高。

Description

一种稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法

技术领域

本发明涉及中药组合物的加工技术领域，更具体地，涉及一种稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

申请号为200810135062.8的专利，公开了一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法，该发明选用党参、白茅根、地黄、麦冬、天花粉、牡丹皮、五味子、女贞子、黄芪九味原料药；将天花粉、牡丹皮粉碎成细粉备用；将党参等其余七味原料药加水煎煮，滤过，合并滤液，浓缩至清膏；加乙醇至含醇量，搅拌，静置，取上清液，滤过，回收乙醇，浓缩至稠膏，加入天花粉及牡丹皮细粉，拌匀，制得临床上的剂型。该发明药物采用无毒纯中药原料，利用上述工艺制备出的药物易于吸收，药物有效成分利用率高，食用及携带方便，制作成本低廉；如果先将2/3天花粉和牡丹皮粉碎成细粉，将余下1/3天花粉与党参等其余七味药一起加水煎煮，制成的药物疗效更佳。

该专利虽然具有标本兼治，疗效显著，价格低廉，服用方便，无毒无副的效果。生产实践中发现，现有专利方法存在很多弊端，首先现有专利工艺没有对生药打粉入药的天花粉和牡丹皮粉做进一步的灭菌处理，制成成品后，微生物大幅超标。现有工艺将天花粉、牡丹皮粉碎成细粉后，直接于115℃热压灭菌30分钟处理，会导致牡丹皮中丹皮酚含量下降40％～50％，另外现代灭菌技术研究发现：对天花粉和党参粉不管采用高温瞬时灭菌、臭氧灭菌，环氧乙烷灭菌以及辐照灭菌，均会导致灭菌粉中有效成分丹皮酚含量大幅下降，导致最终成品质量不合格，并且还会影响丸剂的性状，同时现有研究中还发现现有工艺制备的丸剂还存在功效成份丹皮酚的溶出效果不佳，影响产品生物利用度问题，另外产品在长期放置过程中，功效成份丹皮酚的含量下降明显，有效期短，保存条件要求高，不利于销售流通、贮存等。因此，亟需研发一种新的麦芪降糖生产工艺，以解决成品微生物污染以及产品中功效成份丹皮酚的溶出低和丹皮酚的稳定性问题。。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法，以解决现有技术中成品微生物污染以及产品中功效成份丹皮酚的溶出低和丹皮酚的稳定性问题。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法，包括以下步骤：

1)按照以下重量份称取原料：党参400-800份、白茅根400-800份、地黄150-350份、麦冬150-350份、天花粉150-350份、牡丹皮70-170份、五味子70-170份、女贞子70-170份、黄芪150-350份；

2)将天花粉和牡丹皮粉碎后得粗混粉，备用；

3)将党参、白茅根、地黄、麦冬、黄芪混合加水煎煮，滤过，合并滤液，将所得滤液浓缩成清膏A；将所得清膏A经醇沉、过滤后得醇沉滤液A，将醇沉滤液A浓缩成稠膏A；

4)将五味子和女贞子混合加水煎煮，滤过，合并滤液，将所得滤液浓缩成清膏B；将所得清膏B经醇沉、过滤后得醇沉滤液B，将醇沉滤液B浓缩成稠膏B；

5)在步骤2)所得粗混粉中加入丙二醇无水乙醇溶液，润湿、灭菌、干燥后再次粉碎、混合，得细混粉；

6)将细混粉、稠膏A、稠膏B与可药用的辅料混合，然后制备得到临床上可接受的剂型。

优选的，步骤2)中，将天花粉和牡丹皮粉碎成粒度在60～80目之间；

步骤5)中，细混粉的粒度为80～150目。

优选的，步骤3)中，加水煎煮具体为：加水煎煮2-3次，每次1-3小时，每次加水量为党参、白茅根、地黄、麦冬、黄芪混合重量的8-12倍，且第一次加水煎煮时，先浸泡20～40分钟后再进行加热煎煮；

清膏A的相对密度为1.07～1.08(40～55℃)；

醇沉具体为：在清膏A中加入乙醇，使得含醇量达20-40％，搅拌混合均匀，静置14-18小时，取上清液，过滤得醇沉滤液A；

稠膏A的相对密度为1.31～1.33(40～55℃)。

优选的，步骤4)中，加水煎煮具体为：加水煎煮2-3次，每次1-3小时，每次加水量为五味子和女贞子混合重量的8-12倍，且第一次加水煎煮时，先浸泡20～40分钟后再进行加热煎煮；

清膏B的相对密度为1.07～1.08(40～55℃)；

醇沉具体为：在清膏B中加入乙醇，使得含醇量达20-40％，搅拌混合均匀，静置14-18小时，取上清液，过滤得醇沉滤液B；

稠膏B的相对密度为1.31～1.33(40～55℃)。

优选的，步骤5)中的具体操作为：按照粗混粉与丙二醇无水乙醇溶液重量比为5-8:1的比例加入50％丙二醇无水乙醇溶液，加入后，混合10-30分钟，充分润湿均匀，至于不锈钢盘中，热压灭菌处理20-40分钟，灭菌温度为110-120℃，灭菌后干燥20-40分钟，出料，粉碎，混合20-40分钟，得细混粉。

优选的，步骤6)中，将细混粉、稠膏A、稠膏B与可药用的辅料混合后，经制丸、干燥后得到丸剂，所述辅料包括玉米淀粉140-340份、预胶化淀粉50-90份、滑石粉30-70份和羧甲淀粉钠30-70份。

优选的，步骤6)中所述制丸具体为：

先称取部分玉米淀粉，加入等量水化浆，与稠膏A搅拌混匀，加热煮沸后备用；

将所得细混粉、剩余玉米淀粉、滑石粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠进行混匀，再加入稠膏B和加热后的稠膏A，搅拌1-3小时后，制得软材，将软材至于制丸机料斗内，制丸得到湿丸。

优选的，步骤6)中，部分玉米淀粉为稠膏A重量的8-12％。

优选的，步骤6)中的干燥具体为：

将制丸得到的湿丸吸入至喷雾干燥制粒机中，开启风机加热，进风温度为100℃±10℃，干燥至丸子含水量≤6.5％，停止加热，继续开启风机使丸子沸腾，待丸子温度降至40℃以下后，即可停机出料。

本发明的有益效果在于：

1)本发明通过研究分析发现，现有工艺中在将天花粉、牡丹皮粉碎成细粉后，直接于115℃热压灭菌30分钟处理，会导致牡丹皮中丹皮酚含量下降40％～50％，并且成品在长期放置过程中，丹皮酚的含量还会有明显下降，因此影响产品的质量，进而影响产品的疗效；基于此，本发明在原有工艺的基础上，通过在天花粉、牡丹皮粉碎细粉灭菌工艺中加入适量50％丙二醇无水乙醇溶液润湿后再灭菌，能有效阻止丹皮酚的降解，另外，在长期放置过程中，丹皮酚的稳定性也非常好，成功解决了长期以来丹皮酚在高温灭菌和长期放置过程中的不稳定性的问题；

2)现有工艺中，将五味子和女贞子与其他药材一起合煎提取，对五味子中有效成分提取不利，尤其是五味子乙素和五味子醇甲的转移率非常低，成品中鉴别不是很明显，影响产品的质量；本发明采用五味子和女贞子单独合并提取，可将五味子中有效成分充分提取，尤其是标志性成分五味子乙素和五味子醇甲转移率明显提高，能很好的保证产品的质量，解决了现有工艺产品长期以来五味子鉴别不是很明显的问题；

3)本发明工艺制备得到的丸剂，相比现有的工艺，该方法制备的丸剂，丹皮酚的溶出效果特别好，能有效提高丹皮酚的生物利用度，进而提高产品疗效。

具体实施方式

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

本发明提出一种稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法，包括以下步骤：

实施例1制备丸剂

按照12万袋批量下达批生产指令；

一、配料：

按照下表1的配方称取各原料：

表1

物料名称	用量	单位
			党参	432.00	kg
白茅根	432.00	kg
			地黄	172.80	kg
麦冬	172.80	kg
			天花粉	172.80	kg
牡丹皮	86.40	kg
			五味子	86.40	kg
女贞子	86.40	kg
			黄芪	172.80	kg

二、制备

1、将天花粉和牡丹皮饮片共计259.20kg粗碎，粒度要求90％大于60～80目之间，得到粗混粉。

2、党参等药材提取、浓缩

(1)提取：将党参、白茅根、地黄、麦冬、黄芪混合，均分为3罐，每罐重460.80kg，分别投入6000L直筒提取罐内，加水煎煮2次。第一次加入饮片总量10倍量的饮用水，浸泡30分钟后，开启蒸汽阀门加热至沸腾，并保持微沸状态2小时，放出药液，经方型过滤器100目滤过，滤液置8000L醇提液储罐中；第二次加入饮片总量8倍量的饮用水，开启蒸汽阀门加热至沸腾，并保持沸腾状态1.5小时，放出药液，经方型过滤器100目滤过，滤液置8000L醇提液储罐中。

(2)浓缩：按《单效浓缩器标准操作规程/SOP-SB214》操作，启动单效浓缩器，将滤液吸入单效浓缩器内，浓缩至相对密度1.07～1.08(40～55℃)，得清膏A，关闭单效浓缩器，放出清膏A，计量，转入3000L醇沉罐。

(3)醇沉、过滤、回收浓缩：

将上述放冷后的清膏A，加入乙醇，充分搅拌混合均匀，使含醇量达30％，静置16小时，取上清液置上清液储罐。启动单效浓缩器，将醇沉上清液经袋式过滤器100目滤过后，吸入单效浓缩器内，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.31～1.33(40～55℃)时，关闭单效浓缩器，在收膏室内放出稠膏A。

3、五味子、女贞子提取浓缩

(1)提取：将五味子和女贞子混合，重172.80kg，投入3000L直筒提取罐内，加水煎煮2次。第一次加入饮片总量10倍量的饮用水，浸泡30分钟后，开启蒸汽阀门加热至沸腾，并保持微沸状态2小时，放出药液，经方型过滤器100目滤过，滤液置8000L渗漉液储罐或8000L醇提液储罐中；第二次加入饮片总量8倍量的饮用水，开启蒸汽阀门加热至沸腾，并保持沸腾状态1.5小时，放出药液，经方型过滤器100目滤过，滤液置8000L渗漉液储罐或8000L醇提液储罐中。

(2)浓缩：按《单效浓缩器标准操作规程/SOP-SB214》操作，启动单效浓缩器，将滤液吸入单效浓缩器内，浓缩至相对密度1.07～1.08(40～55℃)，得清膏B，关闭单效浓缩器，放出清膏B。

(3)醇沉、过滤、回收浓缩：将上述放冷后的清膏B，加入乙醇，充分搅拌混合均匀，使含醇量达30％，静置16小时，取上清液置上清液储罐。将醇沉上清液经袋式过滤器100目滤过后，吸入单效浓缩器内，回收乙醇并浓缩至适量，关闭单效浓缩器，按《球形浓缩罐标准操作规程/SOP-SB217》操作，启动1000L球形浓缩罐，将上述浓缩药液转入1000L球形浓缩罐内，浓缩至相对密度约1.31～1.33(40～55℃)时，关闭单效浓缩器，在收膏室内放出稠膏B。

4、灭菌、粉碎、混合

(1)灭菌、干燥：取粗混粉，加入40kg 50％丙二醇无水乙醇溶液，加入后在混合机中混合15分钟，充分润湿均匀后，用不锈钢盘盛装，每盘装量略低于灭菌盘上沿的水平面，分次在中成药灭菌柜灭菌30分钟，温度115℃。灭菌后干燥30分钟，出料，收集灭菌后药粉至粉碎室。

(2)粉碎：开启风冷式粉碎机，取灭菌后药粉进行粉碎过80目筛，并收集药粉至混合。

(3)混合：开启真空输送机，将粉碎后药粉全部抽入一维运动混合机内，开启一维运动混合机混合30分钟，出料，得细混粉。

5、混合制软材、制丸、干燥、选丸

(1)备料

按照下表2进行备料，

表2

物料/中间产品名称	用量	单位
			稠膏A	309.65～349.74	kg
稠膏B	59.96～80.00	kg
			玉米淀粉	151.62～181.27	kg
预胶化淀粉	46.65～55.78	kg
			滑石粉	34.99～41.83	kg
羧甲淀粉钠	36.00	kg

(2)制备

1)化浆、药膏预加热：称取部分玉米淀粉(稠膏A的量的10％)，加入等量纯化水化浆，再加入稠膏A中，搅拌均匀，加热煮沸，备用；

2)混合制软材、制丸、圆丸：称取细混粉、剩余的玉米淀粉、滑石粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠按比例分次投料使用，取混合后的细混粉、玉米淀粉、滑石粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠置槽形混合机内，启动混合机，预混合5分钟，加入稠膏B和加热后的稠膏A，搅拌1～3小时使混合均匀，制成软硬适中的软材，取出。将软材加入全自动数控中药制丸机料斗内，打开酒精开关润湿制丸刀。制丸前，先选择5.2～5.8mm制丸机出条模块试制丸；再用药条试机，通过测速发电机轮调节至转速适中。开启速控中药制丸机和撒粉机将药条制成均匀的丸子。丸子用爬坡机转移至倾倒式抛光机内圆丸至圆整均匀。

3)干燥：打开吸料蝶阀，用与吸料蝶阀连接的软管将湿丸子吸入喷雾干燥制粒机中，开启风机加热，进风温度为100℃±10℃，干燥至丸子含水量≤6.5％，停止加热，继续开启风机使丸子沸腾，待丸子温度降至40℃以下后，即可停机出料，用不锈钢小车收集药丸至选丸。

4)选丸：将干燥后的丸子转入选丸机料斗中，调节出料挡板，使出料口约11mm宽，开启设备，选出粘连、变形、破裂的药丸。

6、内包装

开启自动片剂包装机(丸剂)，选择相应的量杯按工艺参数进行分装，每袋装量6g。在正式包装前应先试车，核对自动片剂包装机(丸剂)上的批号字钉应与中间品的批号相符；检查印字位置是否正确；检查装量和热合质量。包装过程中，应随时检查热合质量，选出批号不清晰、热合等质量不合格的产品，及时倒出药丸，重新进行分装；还应每隔20分钟进行一次装量检查(取热合好的一个空袋，称重，去皮重。每次抽取4袋药丸，分别称定每袋重量)并作好记录。若装量不符合要求，应立即停机调试，直至合格方可继续生产。完成分装的合格品照《取样标准管理规程/SMP-QC008》进行取样，送检，并将合格品传送到外包装。

实施例2制备片剂

1)按照以下重量份称取原料：党参400g、白茅根400g、地黄150g、麦冬150g、天花粉150g、牡丹皮70g、五味子70g、女贞子70g、黄芪150g；

2)将天花粉和牡丹皮粉碎后得粗混粉，粗混粉粒度要求90％大于60～80目之间，备用；

3)将党参、白茅根、地黄、麦冬、黄芪混合加水煎煮2次，第一次加入混合后重量10倍的水后浸泡20分钟，煎煮2小时，第二次加入混合后重量8倍量的水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，将所得滤液浓缩成相对密度为1.08(50℃)的清膏A，像所得清膏A中加入乙醇，使得清膏A中醇量达30％，搅拌混合均匀，静置14小时，取上清液，过滤，得醇沉滤液A，回收乙醇，并将醇沉滤液A浓缩成相对密度为1.32(50℃)的稠膏A；

4)将五味子和女贞子混合加水煎煮2次，第一次加入混合后重量10倍的水后浸泡20分钟，煎煮2小时，第二次加入混合后重量8倍量的水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，将所得滤液浓缩成相对密度为1.08(50℃)的清膏B，向所得清膏B中加入乙醇，使得清膏B中醇量达30％，搅拌混合均匀，静置14小时，取上清液，过滤，得醇沉滤液B，回收乙醇，并将醇沉滤液B浓缩成相对密度为1.32(50℃)的稠膏B；

5)按照粗混粉与丙二醇无水乙醇溶液重量比为5:1的比例，在所得粗混粉中加入丙二醇无水乙醇溶液，混合10分钟后，至于不锈钢盘中，灭菌处理20分钟，灭菌温度为115℃，灭菌后干燥40分钟，出料，粉碎，混合30分钟，得细混粉；

6)将细混粉、稠膏A、稠膏B混匀，再加入微晶纤维素3g和滑石粉0.12g，混匀，制粒，干燥，压片，制得片剂。

实施例3制备颗粒剂

1)按照以下重量份称取原料：党参800g、白茅根800g、地黄350g、麦冬350g、天花粉350g、牡丹皮170g、五味子170g、女贞子170g、黄芪350g；

2)将天花粉和牡丹皮粉碎后得粗混粉，粗混粉粒度要求90％大于60～80目之间，备用；

3)将党参、白茅根、地黄、麦冬、黄芪混合加水煎煮3次，第一次加入混合后重量12倍的水后浸泡40分钟，煎煮3小时，第二次加入混合后重量10倍量的水煎煮2小时，第三次加入混合后重量8倍量的水煎煮1小时，滤过，合并滤液，将所得滤液浓缩成相对密度为1.07(50℃)的清膏A，像所得清膏A中加入乙醇，使得清膏A中醇量达30％，搅拌混合均匀，静置14小时，取上清液，过滤，得醇沉滤液A，回收乙醇，并将醇沉滤液A浓缩成相对密度为1.33(50℃)的稠膏A；

4)将五味子和女贞子混合加水煎煮3次，第一次加入混合后重量10倍的水后浸泡40分钟，煎煮3小时，第二次加入混合后重量10倍量的水煎煮2小时，第三次加入混合后重量8倍量的水煎煮1小时，滤过，合并滤液，将所得滤液浓缩成相对密度为1.07(50℃)的清膏B，向所得清膏B中加入乙醇，使得清膏B中醇量达30％，搅拌混合均匀，静置14小时，取上清液，过滤，得醇沉滤液B，回收乙醇，并将醇沉滤液B浓缩成相对密度为1.33(50℃)的稠膏B；

5)按照粗混粉与丙二醇无水乙醇溶液重量比为8:1的比例，在所得粗混粉中加入丙二醇无水乙醇溶液，混合30分钟后，至于不锈钢盘中，灭菌处理40分钟，灭菌温度为115℃，灭菌后干燥30分钟，出料，粉碎，混合30分钟，得细混粉；

6)将细混粉、稠膏A、稠膏B混匀，再加入淀粉300g，混匀，制粒，干燥，制得颗粒剂。

对比实施例1

本实施例原料药与实施例1相同，其制备方法按照申请号为200810135062.8的专利中公开的工艺一的方法制备成丸剂。

对比实施例2

本实施例原料药与实施例1相同，其制备方法按照申请号为200810135062.8的专利中公开的工艺二的方法制备成丸剂。

对比实施例3

本实施例与实施例1的区别仅在于，将粗混粉不经丙二醇无水乙醇溶液进行润湿，直接进行灭菌干燥等步骤。

对比实施例4

本实施例与实施例1的区别仅在于，将粗混粉用不含丙二醇的无水乙醇进行润湿。

对比实施例5

本实施例与实施例1的区别仅在于，未将五味子和女贞子进行单独提取。

对比实施例6

按实施例1制备天花粉和牡丹皮粉(干粉):分别采用如下灭菌方式：(1)采用瞬时高温灭菌160℃，瞬时灭菌5秒；(2)辐照灭菌，辐照剂量8KGR，灭菌10分钟；(3)采用臭氧灭菌5小时；(4)采用环氧乙烷灭菌5小时，(5)115℃灭菌30分钟，干燥30分钟，测定灭菌前后丹皮酚的含量，并与实施例1灭菌前后丹皮酚含量进行比较。

试验例1

将实施例1、对比实施例1-5制备得到的丸剂进行质量情况分析，检测标准参照麦芪降糖丸(WS-1047(ZD-0471)-2002-2011Z-2019)结果如下表3所示：

表3实施例1、对比实施例1-5样品质量情况统计

检测结果显示，必须要通过灭菌手段才能达到卫生指标《中国药典》2020年版丸剂的卫生要求。丙三醇乙醇溶液润湿天花粉与牡丹皮粉碎混合粉后，对丹皮酚成份有很好的热稳定效果，高温灭菌，其含量几乎没有变化；另外，五味子与其他药材合煎对五味子醇甲或五味子乙素等的转移率有很大的影响，研究结果显示，五味子与女贞子合煎对五味子中主要药效成分的提取转移率影响不大，但再增加与其他药材合煎，其五味子醇甲或五味子乙素等的转移率有很大的影响，因此可能会影响成品的疗效。

试验例2

将实施例1、对比实施例1-5制备得到的丸剂进行溶出度测定，检测方法：取麦芪降糖丸6g，溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液500ml，转速：50转/分钟，取样时间：30分钟，过滤膜孔径：0.45μm的微孔滤膜，检测方法：麦芪降糖丸质量标准(WS-1047(ZD-0471)-2002-2011Z-2019)的丹皮酚和五味子醇甲检测方法检测丹皮酚和五味子醇甲含量，丹皮酚和五味子醇甲的标示含量为各实施例的平均含量。测定结果如下表4所示：

表4以活性成分丹皮酚和五味子醇甲含量为测定成品中两种成品的溶出度

试验结果表明，采用实施例1和对比实施例1～4制备的麦芪降糖丸其五味子醇甲的溶出效果均很好，但实施例1和比较例5比其他比较例产品中丹皮酚溶出度好，经分析比较例均未采用丙三醇乙醇溶液处理牡丹皮全粉，其丹皮酚的溶出效果均较差，说明丙三醇乙醇溶液对丹皮酚等成分有很好的助溶效果，提高了丹皮酚在成品中的溶出效果。

试验例3

检测对比例6中各灭菌条件下灭菌粉中丹皮酚的含量，检测方法与麦芪降糖丸质量标准(WS-1047(ZD-0471)-2002-2011Z-2019)的丹皮酚含量检测方法一致。检测结果见表5：

表5不同灭菌工艺前后丹皮酚含量

试验结果表明，热压灭菌、高温瞬时灭菌、辐照灭菌、环氧乙烷灭菌和臭氧灭菌对丹皮酚的影响较大，丙三醇乙醇溶液处理牡丹皮粉后，常用的热灭菌方式对丹皮酚有很好的保护作用，牡丹皮含量稳定。

试验例4

实施列1和比较例1～5加速试验(温度40℃±2℃湿度RH75％±5％)，分别在1月、2月、3月和6月取样，检测丸剂性状和丹皮酚的含量。检测方法麦芪降糖丸质量标准(WS-1047(ZD-0471)-2002-2011Z-2019)，试验结果参见表6；

表6实施列1和比较例1～5加速试验结果

试验结果表明，实施列1产品中的牡丹皮经丙三醇乙醇溶液处理制备的产品，丹皮酚含量稳定性非常好，经加速6个月后，其含量未有明显变化，未经丙三醇乙醇溶液处理制备的产品其丹皮酚的稳定性很差，说明丙三醇乙醇溶液的应用对丹皮酚能起到很好的稳定性，可以延长产品的有效期，利于销售流通及贮存等。

试验例5实施例1和比较例1～5降糖效果研究

1、材料与仪器

动物：雄性SD大鼠：SPF级，体重250±20)g

链脲佐菌素(STZ)：美国Sigma公司；

大鼠胰岛素(INS)ELISA试剂盒：武汉博士德生物公司；

血糖仪：AG-605型，天津九安医疗电子股份有限公司；

试验方法及测定结果

试验动物分组及给药方案：

动物置于重庆医科大学药学院动物实验室适应性喂养1周，高脂高糖饲料喂养6周，一次性大剂量腹腔注射STZ(30mg/kg.BW)进行造模，72h后空腹血糖值FBG高于16.7mmol/L视为造模成功。

取造模成功的SD大鼠70只，均分为7组，取正常喂养SD大鼠10只作为空白组，即试验分为空白组、模型组、第一组给药实施例1制备得到的丸剂，第二组给药对比实施例1制备得到的丸剂，第三组给药对比实施例2制备得到的丸剂，以此类推；每组均对应给药30天，每天4次，每次给药1g，空白组、模型组给予等剂量的生理盐水。

在实验的0天和第30天分别采血备用；(1)参照大鼠胰岛素(INS)ELISA试剂盒说明书检测胰岛素含量(INS)；(2)采用血糖仪检测空腹血糖值(FBG)。

试验结果参见表6；

表6对STZ致糖尿病大鼠血糖、胰岛素的影响(

n＝10)

试验结果表明实施例1和比较例1～5均有降糖效果，实施例1的产品能将SD大鼠的空腹血糖降到正常大鼠水平，按照专利200810135062.8制备的也有很好的的降糖效果，但是没有实施列1药效强，采用其他方法处理的比较例3～5也有降糖效果，但效果不及本实施列1的效果。另外，使用施例1和比较例1～5产品30天后，血清中胰岛素恢复水平与模型组和空白组比较，实施列1组胰岛素恢复水平到空白正常组水平，比较例1和2组胰岛素水平也接近空白正常组水平，比较列3～5胰岛素恢复水平稍差。从降糖效果和胰岛素恢复水平看本实施列1产品效力最强，说明工艺优化可以提高产品的质量，增强本品的疗效。

以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (4)

1.一种稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)按照以下重量份称取原料：党参400-800份、白茅根400-800份、地黄150-350份、麦冬150-350份、天花粉150-350份、牡丹皮70-170份、五味子70-170份、女贞子70-170份、黄芪150-350份；

2)将天花粉和牡丹皮粉碎后得粗混粉，备用；

3)将党参、白茅根、地黄、麦冬、黄芪混合加水煎煮，滤过，合并滤液，将所得滤液浓缩成清膏A；将所得清膏A经醇沉、过滤后得醇沉滤液A，将醇沉滤液A浓缩成稠膏A；

4)将五味子和女贞子混合加水煎煮，滤过，合并滤液，将所得滤液浓缩成清膏B；将所得清膏B经醇沉、过滤后得醇沉滤液B，将醇沉滤液B浓缩成稠膏B；

5)在步骤2)所得粗混粉中加入丙二醇无水乙醇溶液，润湿、灭菌、干燥后再次粉碎、混合，得细混粉；

6)将细混粉、稠膏A、稠膏B与可药用的辅料混合，然后制备得到临床上可接受的剂型；

其中，

步骤2)中，将天花粉和牡丹皮粉碎成粒度在60～80目之间；

步骤3)中，加水煎煮具体为：加水煎煮2-3次，每次1-3小时，每次加水量为党参、白茅根、地黄、麦冬、黄芪混合重量的8-12倍，且第一次加水煎煮时，先浸泡20～40分钟后再进行加热煎煮；清膏A的相对密度为40～55℃时1.07～1.08；醇沉具体为：在清膏A中加入乙醇，使得含醇量达20-40％，搅拌混合均匀，静置14-18小时，取上清液，过滤得醇沉滤液A；稠膏A的相对密度为40～55℃时1.31～1.33；

步骤4)中，加水煎煮具体为：加水煎煮2-3次，每次1-3小时，每次加水量为五味子和女贞子混合重量的8-12倍，且第一次加水煎煮时，先浸泡20～40分钟后再进行加热煎煮；清膏B的相对密度为40～55℃时1.07～1.08；醇沉具体为：在清膏B中加入乙醇，使得含醇量达20-40％，搅拌混合均匀，静置14-18小时，取上清液，过滤得醇沉滤液B；稠膏B的相对密度为40～55℃时1.31～1.33；

步骤5)中的具体操作为：按照粗混粉与丙二醇无水乙醇溶液重量比为5-8:1的比例加入50％丙二醇无水乙醇溶液，加入后，混合10-30分钟，充分润湿均匀，至于不锈钢盘中，热压灭菌处理20-40分钟，灭菌温度为110-120℃，灭菌后干燥20-40分钟，出料，粉碎，混合20-40分钟，得粒度为80～150目的细混粉。

2.根据权利要求1所述的稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法，其特征在于：

步骤6)中，将细混粉、稠膏A、稠膏B与可药用的辅料混合后，经制丸、干燥后得到丸剂，所述辅料包括玉米淀粉140-340份、预胶化淀粉50-90份、滑石粉30-70份和羧甲淀粉钠30-70份。

3.根据权利要求2所述的稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法，其特征在于：

步骤6)中所述制丸具体为：

先称取部分玉米淀粉，加入等量水化浆，与稠膏A搅拌混匀，加热煮沸后备用，部分玉米淀粉为稠膏A重量的8-12％；

将所得细混粉、剩余玉米淀粉、滑石粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠进行混匀，再加入稠膏B和加热后的稠膏A，搅拌1-3小时后，制得软材，将软材至于制丸机料斗内，制丸得到湿丸。

4.根据权利要求2所述的稳定的麦芪降糖组合物的产业化工艺方法，其特征在于：

步骤6)中的干燥具体为：

将制丸得到的湿丸吸入至喷雾干燥制粒机中，开启风机加热，进风温度为100℃±10℃，干燥至丸子含水量≤6.5％，停止加热，继续开启风机使丸子沸腾，待丸子温度降至40℃以下后，即可停机出料。