CN111568988A - 一种首荟通便制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药制剂领域，公开了一种首荟通便制剂新的制备方法。与原制备工艺相比，本发明制备工艺提高了首荟通便制剂中人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、二苯乙烯苷以及柚皮苷和辛弗林的含量，使人参、枸杞子和白术中的多糖类成分得到了高效富集利用，提取物干物质量也有显著提高。本发明首荟通便制备工艺可节约药材资源及人工物料成本，所得首荟通便制剂药效成分含量高，提高了产品的临床疗效。

Description

一种首荟通便制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种首荟通便制剂的制备方法，属于中药制剂领域。
背景技术
功能性便秘是由大肠传导失司所致，临床表现为大便秘结不通，排便周期延长，粪质干硬，或粪质不硬，但便而不畅的病证，并且常伴有腹胀、腹痛、紧张感等多种症状。流行病学调查显示，我国便秘发生率为3.0％～17.0％。功能性便秘的发病率一般为老年人高于年轻人，女性高于男性。便秘不仅能引起痔、裂等肛门部疾病的发生，还能诱发和加剧各种心脑血管疾病，增加肠癌患病风险，同时使患者长期处于焦虑、抑郁等情绪异常的状态。功能性便秘是临床常见病，也是国际上难治症之一，随着我国人口老龄化和社会竞争压力加剧，加之饮食结构愈加精细化等各种综合因素影响，发病率日益增加，庞大的人口基数使得便秘患者数量持续上行，给患者的工作生活带来极大不便，严重影响现代人生活质量，并可对患者的生命安全产生威胁。
首荟通便胶囊是利用现代技术手段制成的治疗功能性便秘的纯中药复方制剂，由何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味药组方，疗效确切、标本同治、疗效显著，具有养阴益气，泻浊通便的功能，用于功能性便秘，中医辨证属气阴两虚兼毒邪内蕴证者，对毒邪内蕴、阴液亏虚所致的便秘具有良好的治疗作用，症见便秘，腹胀，口燥咽干，神疲乏力，五心烦热，舌质红嫩或淡，舌苔白或白腻，脉沉细或滑数。
中国专利CN100453105C公开了一种具有通便排毒、减肥降脂功能的组合物及制备方法，产品名称为“首荟通便胶囊”，商品名为“顺益舒
Figure BDA0002556112270000011
”，目前已获得国家食品药品监督管理局下发的生产批准文号和新药证书。中国专利CN106124685A公开了一种首荟通便胶囊的质量检测方法，中国专利CN106123496A公开了一种首荟通便浸膏的干燥方法。上述专利技术所涉及的首荟通便产品制备方法的共同点是人参、何首乌、决明子、芦荟用乙醇回流提取；枸杞子、枳实和白术用水煎煮提取，煎煮液浓缩醇沉，然后两部分醇液混合出膏，干燥，制剂成型。
首荟通便制剂中的原料药材包含人参，人参的药效成分包括皂苷类和多糖类等，但现有技术以醇回流提取或以水提醇沉工艺提取，其制备工艺路线只针对性地提取了人参的皂苷类成分，而忽略了人参原料药材中的多糖类成分。枸杞子、白术的药效成分主要为多糖类和氨基酸类，用水提醇沉工艺，具有药效作用的多糖类和氨基酸类成分损失很大，造成首荟通便制剂药效成分的损失。虽然目前首荟通便胶囊临床疗效确切，但是现有制备工艺也造成了药材资源的浪费，因此有必要对现有首荟通便制剂的制备方法进行优化与升级，使之既能充分利用原料药材资源，又能达到更高的质量和更好的临床疗效，并且还可以简化操作，节省人力成本。
发明内容
针对现有技术存在上述不足，本发明提供了一种首荟通便制剂新的制备方法，通过对原有提取、制剂方法的改造与升级，提高了首荟通便制剂中标志性药效成分人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、二苯乙烯苷、柚皮苷和辛弗林的含量，并保留了人参、枸杞子和白术多糖、氨基酸等药效物质，保证了产品的临床疗效。同时，新的制备工艺简化操作，降低了物料成本人工成本。
一种首荟通便制剂的制备方法，包括下列步骤：
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以8-10倍量40％-50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10-1.20的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加8-10倍量水煎煮提取两次，每次0.5-2小时，煎煮液离心，过滤，减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用60％-70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用；
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.25～1.30的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，经常规工序加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。
优选地，步骤A制备工艺包括下列步骤：
取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以10倍量50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.18的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用。
优选地，步骤B制备工艺包括下列步骤：
人参药渣与枸杞子、枳实、白术加8倍量水煎煮提取两次，每次1小时，煎煮液离心，过滤，减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.15的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用。
优选地，所述步骤B制备工艺中离心条件为：离心机转速为8500-13500r/min；步骤B制备工艺中最佳离心条件为：离心机转速为11000r/min；
优选地，步骤C制备工艺包括下列步骤：
何首乌、决明子、芦荟用70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.19的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
优选地，步骤D所述首荟通便口服药物制剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂、微囊或微丸。
其中，上述首荟通便制剂由下列原料制成：
何首乌60-150重量份 芦荟100-200重量份 决明子80-180重量份
人参20-80重量份 枸杞子30-100重量份 阿胶30-100重量份
枳实80-150重量份 白术20-80重量份。
优选地，所述首荟通便制剂由下列原料制成：
何首乌120重量份 芦荟160重量份 决明子140重量份
人参50重量份 枸杞子75重量份 阿胶75重量份
枳实120重量份 白术50重量份。
上述制备方法的技术优势在于：
1、本发明首荟通便制备新工艺，将人参原料药材进行单独提取，并对提取溶媒乙醇的浓度进行了优化，可最大程度提取人参皂苷Rg1、Re和Rb1等皂苷类药效成分，提高了首荟通便制剂中人参皂苷的含量，提升了制剂的临床疗效。
2、对乙醇单独提取后的人参药渣进行综合利用，将人参药渣进一步与枸杞子、枳实、白术进行煎煮，在进一步提取人参原料药材中水溶性人参皂苷的同时，也可提取人参总的多糖、氨基酸等极性成分，从而可最大程度发挥首荟通便制剂的临床疗效，达到充分利用人参原料药材的目的。
3、将枸杞子、枳实、白术3种原料药材的纯化工艺由原水提醇沉改为水煎煮，并辅以高速离心、过滤，有效避免了枸杞子、白术等原料药材中的多糖类、氨基酸类极性较大成分因乙醇转溶精提损失，从而使人参、枸杞子和白术中的多糖类成分得到了高效富集利用，制剂提取物的干物质量也有显著提高。
4、本发明针对现有首荟通便提取工艺存在的不足，对原有提取、纯化工艺进行升级与升级，提高了首荟通便制剂中标志性药效成分人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、二苯乙烯苷、柚皮苷和辛弗林的含量，并保留了人参、枸杞子和白术多糖、氨基酸等大极性药效成分，提升了制剂产品的临床疗效。同时，新的制备工艺简化了醇沉操作步骤，降低了物料成本人工成本。
为了验证本发明首荟通便制备新方法的实施所达到的技术效果，发明人开展了标志性药效成分含量及干物质量对比和小鼠小肠推进实验、便秘模型小鼠小肠推进实验、便秘模型小鼠排便实验及大鼠胃肠内酚红含量的测定等试验研究。标志性药效成分含量及干物质量对比试验结果表明，本发明技术方案所得首荟通便制剂的药效成分含量及提取物干物质量较首荟通便胶囊均有提高，其中，人参皂苷Rg1、Re总含量、柚皮苷含量、辛弗林含量分别是原胶囊剂的1.53倍、的1.44倍，是原胶囊剂的1.59倍和1.74倍。主要药效学对比试验研究结果表明，本发明技术方案所得的首荟通便制剂对大鼠小肠推排功能有明显的促进作用。
实验例1提取条件的选择
为了选择最佳工艺路线及参数，发明针对人参药渣与枸杞子、枳实、白术煎煮提取条件进行了正交试验。
1.1正交试验因素与水平设计
影响煎煮提取效果的因素主要有加水倍量、煎煮时间和离心机转速。选取加水倍量(A)、煎煮时间(B)和离心机转速(C)3个因素和其中的3个水平，以人参皂苷Rg1、Re的总含量和提取物干物质得量为考察指标，采用L9(34)正交表进行试验设计，优选最佳的提取工艺。各因素水平设计见表1。
表1 煎煮提取正交试验因素水平表
Figure BDA0002556112270000041
1.2多指标加权法优选提取工艺
多指标加权法综合评价、优选提取工艺，必须根据指标间的重要性差异给出权重系数。各指标成分中，因人参为方中君药，故将其活性成分人参皂苷Rg1、Re的总含量的权重计为0.8；提取物干物质得量为辅助考察指标，其权重计为0.2。
试验采用多指标试验全概率方法进行数据分析。对人参皂苷Rg1、Re的总含量和提取物干物质得量2项指标进行全概率评分法处理，并认为二者互不相容，且权重不同，按人参皂苷Rg1、Re含量权重：提取物干物质得量指标权重＝8：2，计算Pi，2个指标的Pi＝Xj/∑Xj(X为各指标值，i＝1，2，3，j＝1，2，3，...9)，综合评分P＝0.8P1+0.2P2。
称取配方量的原料药材饮片(即何首乌120g、芦荟160g、决明子140g、人参50g、枸杞子75g、阿胶75g、枳实120g、白术50g)，共9份，置于5L圆底烧瓶中，按照因素水平表进行3因素3水平L9(34)正交试验，加水煎煮提取2次，每次提取一定时间，煎煮液高速离心，离心液减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的浸膏，干燥，得1～9号提取样品，称量样品质量并测定样品中人参皂苷Rg1、Re的总含量。对各样品进行综合评分，结果见表2；对综合评分进行方差分析，结果见表3。
表2 L9(34)正交试验结果
Figure BDA0002556112270000051
表3 综合评分方差分析
Figure BDA0002556112270000052
注，F0.05(2,2)＝19，F0.01(2,2)＝99
2.3)结果分析
由表2直观分析可知，本产品最佳浸提工艺为A2B2C2，各因素对综合评分的影响程度为C>A>B，即影响最大的是离心机转速，其次是煎煮次数，然后是煎煮时间。
对正交试验进行方差分析，结果见表3。由表3可以看出，C因素有显著性差异，A因素与B因素无显著性差异，各因素影响的重要性次序为离心机转速＞加水倍量＞煎煮时间。结合规模化生产中生产效益比、节能降耗等实际要求，优选的提取条件为：加水倍量8倍，煎煮时间1小时，离心机转速11000r/min。
实验例2药效成分含量及干物质含量对比试验研究
为了验证本发明技术方案对制剂中人参皂苷Rg1和人参皂苷Re的总量、二苯乙烯苷、柚皮苷和辛弗林含量的提升效果及对提干物质得量的影响，按照同一批药材，相同处方量制备成样品，同等服用剂量条件的含量进行检测对比。样品为首荟通胶囊(本发明实施例4)、市售首荟通便胶囊(0.7g/2粒，相当于生药1.58g，鲁南厚普制药有限公司，批号：074190031)。
1人参皂苷Rg1、Re含量总量测定
1.1供试品溶液的制备取装量差异项下的药品，研细，取适量，精密称定，加水50mL使溶解，置分液漏斗中，分别加30mL和20mL的乙酸乙酯振摇提取2次，弃去乙酸乙酯层，水层以水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次20mL，合并正丁醇提取液，用5％氢氧化钠溶液洗涤3次，每次20mL，弃去碱液，再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次30mL，取正丁醇液蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
1.2对照品溶液的制备精密称取人参皂苷Rg1、Re对照品，加甲醇制成每1mL含0.2mg对照品的溶液，即得。
1.3、HPLC色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150×4.6mm)；乙腈：水＝19：81为流动相；检测波长：203nm；理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于2500。
1.4、测定方法精密吸取对照品溶液10μl和供试品溶液5-10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
2二苯乙烯苷含量测定
2.1色谱条件与系统适用性试验以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(20：8：72)为流动相；检测波长为320nm。理论板数按2，3，5，4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷峰计算应不低于2000。
2.2对照品溶液的制备精密称取2，3，5，4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.06mg对照品的溶液，即得。
2.3供试品溶液的制备取装量差异项下的药品，研细，取适量，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50ml水，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，冷却，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，离心，精密吸取上清液20ml，转移至分液漏斗中，用乙醚提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，再用稀盐酸调pH值至1～2，用乙酸乙酯提取(20ml，20ml，20ml，15ml)4次，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣用稀乙醇溶解并转移至10ml量瓶中，定容，摇匀，滤过，即得。
2.4测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪，测定，即得。
3柚皮苷的含量测定
3.1色谱条件与系统适用性试验以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液(20：80)为流动相；检测波长为283nm。理论板数按柚皮苷峰计算应不低于3000。
3.2对照品溶液的制备精密称取柚皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.06mg对照品的溶液，即得。
3.3供试品溶液的制备取装量差异项下的药品，研细，取适量，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
3.4测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
4辛弗林的含量测定
4.1色谱条件与系统适应性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾0.6g，十二烷基磺酸钠1.0g，冰醋酸1ml，加水溶解并稀释至1000ml)(15：30：55)为流动相；检测波长为224nm。理论塔板数按辛弗林峰计算应不低于2000。
4.2对照品溶液的制备取辛弗林对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含20μg对照品的溶液，即得。
4.3供试品溶液的制备取装量差异项下的药品，研细，取适量，精密称定，加水20ml，通过聚酰胺树脂柱(30～60目，2.5g，内径为12.5mm)，用30ml水洗脱，收集洗脱液至50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
4.4测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
5试验结果
以上实验例结果对比见表4。
表4 药效成分含量及干物质量对比
Figure BDA0002556112270000081
实验结果表明，本发明首荟通便制剂中效成分含量及提取物干物质量较首荟通便胶囊均有提高，人参皂苷Rg1、Re总含量是原胶囊剂的1.53倍，二苯乙烯苷含量与原胶囊基本相同并略有提高，柚皮苷含量是原胶囊剂的1.44倍，辛弗林含量是原胶囊剂的1.59倍，制剂中所含提取物干物质量是原胶囊剂的1.74倍。
实验例3药效学对比研究
为验证本发明技术方案所得的首荟通便制剂的药效，发明人分别进行了小肠推进实验、便秘模型小鼠小肠推进实验、便秘模型小鼠排便实验和大鼠胃肠内酚红含量的测定试验，具体如下。
1小鼠小肠推进实验
目的：观察药物对小鼠小肠推进速度的影响。
1.1材料与方法
1.1.1动物昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，预先饲养三日适应环境。(来源：鲁南制药集团股份有限公司；合格证号：
Figure BDA0002556112270000082
0005083；生产许可证号：SCXK(鲁)20120002)
1.1.2药物实施例4首荟通便新制剂未加辅料的提取物干粉(简称新制剂干粉，下同)，市售首荟通便胶囊(0.7g/2粒，相当于生药1.58g，鲁南厚普制药有限公司，批号：074190031)未加辅料干粉(简称胶囊干粉，下同)，活性炭(粉末)，中国医药集团上海化学试剂公司出品，批号：180225。
1.1.3仪器手术器械、刻度尺、玻璃板等。
1.1.4药物配制首荟通便胶囊的临床人用剂量为4.74g生药/日，20g小鼠剂量约为0.0133g生药/日。胶囊干粉0.369g干粉相当于1g生药，新制剂干粉0.572g干粉相当于1g生药。按剂量要求，取胶囊干粉2.45g用10％的炭末水溶液配制到200ml，即临床剂量。取新制剂干粉3.85g用10％的炭末水溶液配制到200ml，即临床剂量。取新制剂干粉3.85g用10％的炭末水溶液配制到400ml，即临床剂量浓度的二分之一，作为中剂量。取新制剂干粉3.85g用10％的炭末水溶液配制到800ml，即临床剂量四分之一，作为小剂量。各实验组按照10ml/kg剂量对小鼠灌胃给药，即胶囊干粉组剂量为0.66g生药/kg(临床等效量)，新制剂干粉组剂量分别为0.66g生药/kg(临床等效量)、中剂量0.33g生药/kg和小剂量0.16g生药/kg，空白组给予同体积的10％的炭末水溶液。
1.1.5实验方法取健康昆明种小鼠60只，雌雄各半，禁食12小时，自由饮水，随机分为6组，每组10只(雌雄各半)。各实验组以10ml/kg剂量对小鼠灌胃给药，灌胃后30分钟颈椎脱臼处死。立即剖腹取出胃肠，平铺于玻璃板上，测定炭末头端在肠管内的移动距离和小肠全肠(自幽门至回盲部)，计算推进百分率。将实验结果作统计分析，各给药组与正常对照组比较,进行组间t检验，判定有无显著的差异。
Figure BDA0002556112270000091
1.2实验结果
炭末推进实验结果见表5。
表5 对小鼠小肠炭末推进影响的对比
Figure BDA0002556112270000092
Figure BDA0002556112270000093
与空白组比较，*P<0.05
表5试验结果可得，本发明三个剂量组对正常小鼠小肠蠕动均有促进作用，与空白对照组相比，并具有显著性差异(*P<0.05)。
2便秘模型小鼠小肠推进试验
目的：观察药物对便秘模型小鼠小肠推进速度的影响。
2.1材料与方法
2.1.1动物昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，预先饲养三日适应环境。(来源：鲁南制药集团股份有限公司新药安评中心；合格证号：
Figure BDA0002556112270000094
0005083；生产许可证号：SCXK(鲁)2012 0002)
2.1.2药物实施例4新制剂干粉，胶囊干粉(0.7g/2粒，相当于生药1.58g，鲁南厚普制药有限公司，批号：074190031)，活性炭(粉末)，中国医药集团上海化学试剂公司出品，批号：180225，复方地芬诺酯，常州康普药业有限公司出品，批号：1809015。
2.1.3仪器手术器械、刻度尺、玻璃板等。
2.1.4药物配制新制剂干粉三个剂量(临床等效量、中、小剂量)以及对照药胶囊干粉(临床等效量)的试验药物配制同1.1.4；造模药复方地芬诺酯(2.5mg/片)配置成2.5mg/ml，取50片用生理盐水配制到50ml，按10ml/kg灌胃给药，即剂量为0.025g/kg。
2.1.5实验方法取小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只(雌雄各半)，新制剂干粉分为小、中、临床等效量3个剂量组，分别为0.16生药/kg剂量、0.33生药/kg剂量、0.66g生药/kg剂量，同时设胶囊干粉0.66g生药/kg为阳性对照组，空白对照组、模型组均给予10％的炭末混悬液，以上各组均按10ml/kg灌胃给予小鼠。实验前各组动物禁食24h(自由饮水)；实验时，模型组、对照组和新制剂3个剂量组均按20mg/kg给予复方地芬诺酯，空白对照组给予等体积蒸馏水。30min后按10ml/kg分别给予相应剂量的含10％的炭末药物混悬液。30min后脱颈椎处死动物，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲部的肠管，置于玻璃板上，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度为“小肠总长度”，从幽门至炭末前沿为“炭末推进长度”，计算炭末推进率。实验结果经统计学处理，结果见表6。
Figure BDA0002556112270000101
2实验结果
表6 对便秘小鼠小肠推进影响的对比
Figure BDA0002556112270000102
Figure BDA0002556112270000103
与空白组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05
由表6可见，首荟通便新制剂中剂量组、高剂量组有明显促进便秘模型小鼠小肠蠕动的作用，与模型组相比具有显著性差异。
3便秘模型小鼠湿粪计数实验
目的：观察药物对便秘模型小鼠不同时间段的排便粒数、重量和频率的影响。
3.1实验材料：
3.1.1动物：
昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，预先饲养三日适应环境。(来源：鲁南制药集团股份有限公司新药安评中心；合格证号：
Figure BDA0002556112270000104
0005083；生产许可证号：SCXK(鲁)20120002)
3.1.2受试药物胶囊干粉，鲁南厚普制药有限公司提供，批号：190322。实施例4新制剂干粉。活性炭(粉末)，中国医药集团上海化学试剂公司出品，批号：180225。复方地芬诺酯，常州康普药业有限公司出品，批号：1809015。
3.1.3药物配制药物配制方法见1.1.4药物配制。
3.1.4实验方法取小鼠60只，分组及给药方法同2.1.5。实验前各组动物禁食12h(自由饮水)；实验时，模型组、0.66g生药/kg胶囊干粉对照组及0.66g生药/kg、0.33g生药/kg、0.16g生药/kg新制剂干粉剂量组，分别对小鼠口服给药20mg/kg复方地芬诺酯，空白对照组给予等体积蒸馏水。30min后，按10ml/kg分别对对照组及新制剂三个剂量组灌胃给予小鼠含10％的炭末药物混悬液。模型组和空白对照组均给予等体积的含10％的炭末水溶液，6组动物均放入小鼠代谢笼单笼观察，正常饮水，以小鼠首次排出黑便为标准，记录每只动物首次排便所需时间，并分别观察2h、4h、6h、8h小鼠累计排便粒数及排便重量(湿重)，计算排便频率。将实验结果作统计分析，各组间进行t检验比较。
2.2实验结果实验结果见表7、表8。
表7 对便秘模型小鼠湿粪计数实验对比
Figure BDA0002556112270000111
Figure BDA0002556112270000112
与空白组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05。
表8 对便秘模型小鼠粪便计数影响的对比
Figure BDA0002556112270000113
Figure BDA0002556112270000114
Figure BDA0002556112270000121
与空白组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05。
由表7、8可见，与模型组相比，新制剂干粉0.66g生药/kg、0.33g生药/kg组能缩短便秘模型小鼠首次排便的时间并具有显著性差异(P<0.05，未观察到新制剂干粉0.16g生药/kg有显著性差异(P＞0.05)。与模型组相比，新制剂干粉0.66g生药/kg组给药后的各时间点的小鼠排便粒数增加、排便重量增加、排便频率升高，均有显著性差异；新制剂干粉0.33g生药/kg组给药后4、6、8小时的小鼠排便粒数增加、排便重量增加、排便频率升高，均有显著性差异；新制剂干粉0.16g生药/kg组给药后6和8小时的小鼠排便粒数增加、排便重量增加、排便频率升高，均有显著性差异。
4对大鼠胃肠内酚红含量影响的对比
目的：观察药物对大鼠胃肠内酚红含量，分析药物对动物小肠推进运动的影响。
4.1实验材料与方法：
4.1.1动物SD大鼠40只，雌雄各半，体重180～220g，预先饲养三日适应环境。(来源：鲁南制药集团股份有限公司；合格证号：
Figure BDA0002556112270000122
0005083；生产许可证号：SCXK(鲁)20120002)
4.1.2药物首荟通便胶囊干粉，鲁南厚普制药有限公司提供，批号：190322。实施例4新制剂干粉。苯酚红，上海化学试剂总厂试剂三厂出品，批号：20170925。氢氧化钠，上海化学试剂总厂试剂四厂出品，批号：20161025。氢氧化钡，上海化工高等专科学校实验工厂出品，批号：201702011。硫酸钡，上海振兴化工一厂出品，批号：20180807。
4.1.3仪器电子天平，上海天平仪器厂。离心机，德国Hettich科学仪器公司。Spctiamax190，美国MD公司。
4.1.4药物配置首荟通便胶囊的临床人用剂量为4.74g生药/日，200g大鼠剂量约为0.0953g生药/日。胶囊干粉0.369g干粉相当于1g生药，新制剂干粉0.572g干粉相当于1g生药。按剂量要求，取胶囊干粉8.79g用蒸馏水配制到500ml，即临床等效剂量。取新制剂干粉13.62g用蒸馏水配制到500ml，即临床等效剂量。取新制剂干粉13.62g用10％的炭末水溶液配制到1000ml，即临床剂量浓度的二分之一，作为中剂量。取新制剂干粉13.62g用10％的炭末水溶液配制到2000ml，即临床剂量四分之一，作为小剂量。按10ml/kg灌胃给药，即新制剂干粉剂量为0.48g生药/kg(临床等效剂量)、0.24g生药/kg(中剂量)和0.12g生药/kg(小剂量),胶囊干粉对照组剂量为0.48g生药/kg(临床等效剂量)，空白组给予同体积的生理盐水。酚红糊剂：用10mg％酚红液按每15ml加1g面粉的比例加热调成糊剂。酚红溶液：精确配置1.0mg％酚红溶液，以1ml的梯度从0～9ml各分置10管，然后依次加入0.1％NaOH使各管容量达到10ml，充分混合。
4.1.5实验方法取SD大鼠50只，雌雄各半，随机分成五组，每组10只(雌雄各半)，空腹48小时后，开始实验，新制剂干粉组：0.12g生药/kg、0.24g生药/kg和0.48g生药/kg，胶囊干粉组0.48g生药/kg，对照组给予同体积的生理盐水，分别以10ml/kg剂量对大鼠灌胃给药。给药后1.5h，分别口服酚红糊剂1ml/100g。30min后断头处死动物，沿腹中线开腹，结扎贲门、幽门及回盲部，继而游离胃、小肠。小肠段等分为6段，依次剪开，以蒸馏水冲洗内容物，最后定容为6ml，而后在各管内分别加入0.15nmol/l的Ba(OH)2 2ml，充分混合后静止3～5分钟，再各加2ml 5％ZnSO2，用力摇匀后，以3000r/min离心10min，各取上清液4ml，加10％NaOH 0.5ml，混合后测光密度值，对照酚红标准曲线，得各段小肠内的酚红含量，从而可定量的判断大鼠小肠推排功能状况，以示胃肠推排功能的变化幅度。通过对不同组别动物胃、肠道内酚红残留量的测定，并以其作为胃肠排推功能变化的指征。
1.2实验结果实验结果见表9，图1。
表9 对大鼠胃肠内酚红含量影响的对比
Figure BDA0002556112270000131
Figure BDA0002556112270000132
与空白对照组比较，*P<0.05
以上结果表明，新制剂干粉0.48g生药/kg、0.24g生药/kg剂量组在各肠段酚红含量与空白组比较均有显著性差异，其中，在第Ι、Ⅱ肠段酚红含量比空白组低，在Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ肠段酚红含量比空白组高；0.12g生药/kg剂量组在Ⅰ、Ⅱ肠段与空白组比较有显著性差异，从而可定量的判断出新制剂干粉对大鼠小肠推排功能有明显的促进作用。
附图说明
附图1为首荟通便制剂对大鼠胃肠内酚红含量的影响；
附图2为本发明首荟通便制剂制备流程示意图。
具体实施方式
以下结合附图2，并通过具体实施例对本发明作进一步解释说明，但本领域相关技术人员理应知晓，此所述实施例仅用于例证之目的，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1首荟通便颗粒的制备
何首乌150g 芦荟200g 决明子180g
人参20g 枸杞子30g 阿胶30g
枳实150g 白术80g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以9倍量45％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.17的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加8倍量水煎煮提取两次，每次1小时，煎煮液在10000r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.17的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用60％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.17的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.28的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，加入配方量的蔗糖粉、羟丙基淀粉、甘露醇(重量比5：1：0.5)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。
实施例2首荟通便片的制备
何首乌100g 芦荟150g 决明子130g
人参50g 枸杞子30g 阿胶70g
枳实115g 白术45g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以10倍量50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加10倍量水煎煮提取两次，每次2小时，煎煮液在9000r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.20的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.27的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，加入配方量的淀粉、糊精和蔗糖(重量比3：0.5：1)，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入0.8％硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例3首荟通便颗粒的制备
何首乌70g 芦荟120g 决明子100g
人参70g 枸杞子90g 阿胶80g
枳实110g 白术40g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以8倍量40％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.15的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加9倍量水煎煮提取两次，每次0.5小时，煎煮液在8500r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.18的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用60％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.13的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.29的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，加入配方量的蔗糖粉、糊精(重量比5：3)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。
实施例4首荟通便胶囊的制备
何首乌120g 芦荟160g 决明子140g
人参50g 枸杞子75g 阿胶75g
枳实120g 白术50g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以10倍量50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.18的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加8倍量水煎煮提取两次，每次1小时，煎煮液在11000r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.15的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.19的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.28的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，加入配方量的淀粉、微粉硅胶(重量比2：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例5首荟通便片的制备
何首乌60g 芦荟100g 决明子80g
人参80g 枸杞子100g 阿胶100g
枳实80g 白术20g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以9倍量50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.12的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加9倍量水煎煮提取两次，每次1.5小时，煎煮液在9500r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.14的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.15的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.29的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，加入配方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(重量比5：2)，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸镁和0.2％的滑石粉，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例6首荟通便胶囊的制备
何首乌80g 芦荟140g 决明125g
人参75g 枸杞子80g 阿胶60g
枳实115g 白术60g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以10倍量40％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.16的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加10倍量水煎煮提取两次，每次2小时，煎煮液在12500r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.20的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.19的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.25的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，加入配方量的淀粉、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素(重量比3：2：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例7首荟通便微丸的制备
何首乌130g 芦荟170g 决明子160g
人参40g 枸杞子60g 阿胶50g
枳实130g 白术60g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以8倍量45％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.14的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加8倍量水煎煮提取两次，每次0.5小时，煎煮液在13000r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.12的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用60％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.18的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.27的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，得首荟通便提取物细粉
A、首荟通便提取物细粉：320g
B、微晶纤维素：470g
壳聚糖：150g
C、微粉硅胶：30g
糊精：30g
按以上处方量分别称取步骤1)首荟通便提取物细粉、微晶纤维素、壳聚糖、糊精、微粉硅胶、糊精，充分混匀，加入处方量40％(重量)的浓度为30％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1100rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6min，至颗粒滚制成丸，取出微丸半成品于65℃烘干，筛分得20-30目的微丸933.5g。
实施例8首荟通便颗粒的制备
何首乌120g 芦荟800g 决明子170g
人参60g 枸杞子40g 阿胶90g
枳实135g 白术30g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以8倍量50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.11的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加10倍量水煎煮提取两次，每次1.5小时，煎煮液在13500r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.17的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.26的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，加入配方量的蔗糖粉、糊精、甘露醇(重量比3：1：1)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。
实施例9首荟通便微囊的制备
何首乌80g 芦荟150g 决明子120g
人参60g 枸杞子70g 阿胶80g
枳实115g 白术75g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以9倍量40％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.13的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加9倍量水煎煮提取两次，每次2小时，煎煮液在11500r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.13的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用60％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.13的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.30的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，得首荟通便提取物细粉
A、首荟通便提取物细粉：278g
B、酪蛋白酸钠：402g
淀粉糖浆干粉：268g
C、单硬脂酸甘油酯：12g
D、聚乙二醇6000：30g
柠檬酸：10g
将以上配方量的麦芽糊精、β-乳球蛋白、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、柠檬酸加入纯化水，52℃条件下加热搅拌使溶解，配制成质量分数为38％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入首荟通便提取物细粉和大豆磷脂3.6g、蔗糖脂肪酸酯5.4g，均质乳化，得乳化液，在进风温度171℃、喷雾压力0.39MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊894g。
实施例10首荟通便胶囊的制备
何首乌95g 芦荟135g 决明子155g
人参75g 枸杞子100g 阿胶50g
枳实135g 白术60g
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以10倍量50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.19的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加10倍量水煎煮提取两次，每次1小时，煎煮液在11000r/min转速条件下离心，过滤，滤液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.16的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.16的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.29的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，加入配方量的淀粉、微晶纤维素(重量比7：2)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。

Claims (9)

1.一种首荟通便制剂的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
A、取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以8-10倍量40％-50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10-1.20的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用；
B、人参药渣与枸杞子、枳实、白术加8-10倍量水煎煮提取两次，每次0.5-2小时，煎煮液离心，过滤，减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用；
C、何首乌、决明子、芦荟用60％-70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用；
D、合并浸膏Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，减压浓缩至60℃-70℃时相对密度为1.25～1.30的浸膏，干燥，粉碎，加入步骤A阿胶细粉，经常规工序加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A取何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、枳实、白术八味，阿胶粉碎，得阿胶细粉，备用；人参以10倍量50％的乙醇回流提取两次，每次1小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.18的浸膏，得浸膏Ⅰ、人参药渣，备用。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B人参药渣与枸杞子、枳实、白术加8倍量水煎煮提取两次，每次1小时，煎煮液离心，过滤，减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.15的浸膏，得浸膏Ⅱ，备用。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B中离心条件为：离心机转速为：8500-13500r/min。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤B中离心条件为：所述离心机转速为11000r/min。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C何首乌、决明子、芦荟用70％乙醇回流提取两次，每次1.5小时，回流液减压浓缩至70℃-80℃时相对密度为1.19的浸膏，得浸膏Ⅲ，备用。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述首荟通便制剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂、微囊或微丸。
8.如权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述首荟通便制剂由下列组分制成：
何首乌60-150重量份 芦荟100-200重量份 决明子80-180重量份
人参20-80重量份 枸杞子30-100重量份 阿胶30-100重量份
枳实80-150重量份 白术20-80重量份。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述首荟通便制剂由下列组分制成：
何首乌120重量份 芦荟160重量份 决明子140重量份
人参50重量份 枸杞子75重量份 阿胶75重量份
枳实120重量份 白术50重量份。
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