CN115487247B - 一种治疗先兆流产的中药组合物及工艺 - Google Patents

一种治疗先兆流产的中药组合物及工艺 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗先兆流产的中药组合物及。所述中药组合物由黄芪、阿胶珠、党参、白术、熟地、白芍、菟丝子、桑寄生、枸杞子、川断、黄芩、墨旱莲、苎麻根、甘草、苏梗等中药制成。本发明中药组合物配伍精当，协同增效，药理学结果表明本发明中药组合物可以调节血清雌二醇和孕激素水平，临床试验证实本发明中药组合物对先兆流产具有显著的疗效，总有效率高达95％以上，制备工艺合理，适合进一步工业化大生产。

Description

一种治疗先兆流产的中药组合物及工艺
技术领域
本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，尤其涉及一种治疗先兆流产的中药组合物及工艺，属于中药领域。
背景技术
先兆流产是妊娠早期最常见的疾病,其临床表现为少量阴道流血,可伴有下腹痛、腰酸等,常常影响妊娠结局。随着社会的发展，高龄妊娠女性的增加，环境污染的加重，先兆流产发生率也随之上升，已经成为育龄妇女的常见病，严重影响胎儿的正常发育和孕妇的身心健康，还可能会引发一系列家庭问题，给社会带来不稳定因素，影响社会人口红利及经济稳定。
对于先兆流产的治疗，现代医学多采用外源性激素补充治疗和免疫治疗，常用药物有黄体酮、绒毛膜促性腺激素、免疫抑制剂、低分子肝素等。然而效果并不是十分有效，远期安全性尚不确切，特别是免疫治疗相关用药的安全性问题存在较大争议，因此，防治先兆流产已成为当今研究难点和热点。
先兆流产属于中医“胎动不安”、“胎漏”等范畴。其中，妊娠12周内为早期先兆流产。几千年来，中医药治疗先兆流产积累了丰富经验，中医学者认为肾气不足、脾胃虚弱是其最主要的发病基础。肾藏先天之精，主生殖，为生命之源，先天之本。《素问·奇病论》曰：“胞脉者，系于肾。”《医宗必读·肾为先天本脾为后天本论》记载：“后天之本在脾，脾为中宫之土，土为万物之母。”脾胃乃气血生化之源，脾胃虚弱则气血不足，气血难以滋养胞胎亦致胎自堕，脾又主统摄，脾肾之气对于胞宫具有提系作用。因此，肾虚则胞无所系，脾虚则胎无所养，故脾肾两虚是胎漏、胎动不安的基本病机。
中药治疗先兆流产，具有多系统、多环节、整体调节的特点，能达到标本兼治的临床效果。特别是传承多代、经多年临床使用后证明对先兆流产治疗具有优势的中药经验方，其功效和安全性是目前西医疗法无法比拟的。
基于先兆流产的临床治疗现状，迫切需要提供一种具有益气健脾、补肾安胎功效的中药组合物，疗效显著、副作用小。
发明内容
针对上述存在的技术问题，本着科学审慎的态度，本发明要解决的技术问题是提供一种新的具有益气健脾、补肾安胎功效的中药组合物，通过临床10多年的使用和探索，具有确切的临床用药效果，疗效显著、副作用小，临床用药的有效率达到了95％以上。
本发明的技术目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的目的之一是提供一种新的中药组合物，按照补脾肾、益气血、固冲任的药理，提供一种的中药组合物，由下列中药组分制成：黄芪、阿胶珠、党参、白术、熟地、白芍、菟丝子、桑寄生、枸杞子、川断、黄芩、墨旱莲、苎麻根、甘草、苏梗。
一种防治先兆流产的中药组合物，所述的中药组合物由以下中药制成：
Figure BDA0003926431200000021
进一步的，所述的中药组合物由以下中药制成：
Figure BDA0003926431200000022
进一步的，本发明对所述的地黄进行进一步开发研究，发现当生地黄(炭)和熟地黄(炭)混合物，以重量比计算，用量为1：1，保胎安胎效果最佳。
进一步的，所述的甘草和黄芪为炒制；所述的白芍为酒白芍。
本发明的第二个目的是提供一种上述中药组合物的制药用途。具体的，提供上述中药组合物在制备治疗胎漏与胎动不安证药物中的用途。进一步的，所述胎漏与胎动不安证伴有阴道出血、下腹疼痛症状。更进一步的，所述用途为中药组合物在制备治疗先兆流产药物中的用途，特别针对早期先兆流产，效果令人满意。更进一步的，所述先兆流产为肾虚证、气血虚弱证、血热证中的一种或几种。
为了进一步在临床中应用开发，本发明的中药组合物可以制备成为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂任意一种口服制剂，最优选为颗粒剂、汤剂两种剂型。
为了上述剂型能够实现，需要在制备上述剂型时加入药用辅料，这些药用辅料可以包括但不仅限于矫味剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、分散剂、增稠剂、防腐剂、着色剂中的一种或几种。
本发明的第三个目的在于，提供以上制剂的制备工艺，例如颗粒剂的方法包括以下步骤：
1)将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用。
2)其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3)步骤2)中加入药学上可接受的辅料制粒，干燥，即得。
例如片剂的方法包括以下步骤：
1)将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用。
2)其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3)步骤2)中加入药学上可接受的辅料压片，即得。
例如胶囊剂的方法包括以下步骤：
1)将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用。
2)其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3)步骤2)中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
例如汤剂的方法包括以下步骤：阿胶珠粉碎，加适量黄酒，浸泡过夜，隔水加热溶化，趁热过滤，清膏备用。其余十五味，加水煎煮二次，第一次45分钟，第二次30分钟，药液滤过，取上清液，加入阿胶珠清膏，即得。
本发明的药物组合物君臣佐使俱全，配伍合理，切中机理。中医认为肾为先天之本，主藏精生殖，调冲任二脉；冲为血海，任主胞宫，肾气虚，则冲任不固，不能统摄胎元，胎失所系，故见胎漏、胎动不安；脾胃乃后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱则气血不足，气血难以滋养胞胎亦致胎自堕。在治法上主要以补肾健脾安胎为主，配合益气养血、滋阴清热等。方中药物包括以黄芪、阿胶珠为君，益气养血以滋养胎元；党参、白术、熟地黄(炒)、生地黄(炒)、白芍为臣药，健脾和中、滋阴养血以荫胎。菟丝子、桑寄生、枸杞子、川断为佐，补肝肾、固冲任、强腰以系胎；配伍黄芩、墨旱莲、苎麻根，加强敛阴止血之功。甘草调和诸药，苏梗理气和胃，共为使药。全方之用，气血双补，兼顾先后天，一方多治，相辅相成，相得益彰。
本发明具有以下优点：
(1)本发明中药组合物配方合理，对先兆流产具有显著的疗效，总有效率高达95％以上。本发明组合物采用全中药制备而成，毒副作用小，经大量药理学以及临床试验未发现严重的不良反应事件，安全性高，实用性强。
(2)由于本发明的服药对象为特殊人群中的已孕妇女，对药物的安全性、刺激性和口感等有更为严苛的要求，经过对组合物配方的仔细斟酌以及制备方法优化，获得的中药制剂刺激性小，依从性较好，疗效满足临床需求。
(3)依托本发明形成的中药组合物广泛用于先兆流产的治疗，采用中医药治疗先兆流产具有患者接受程度高、消费基础强大的特色，临床应用前景广阔。成品如附图1所示。
附图说明
图1：本产品院内制剂图(浙药制字Z20100114)
图2：药理实验模型组建立的实验过程
图3：本发明各实施例组的雌二醇含量
图4：本发明各实施例组的孕激素含量
图5：本发明各实施例组的TH1中的TNF-α、IFN-γ含量
图6：本发明各实施例组的TH2中的IL-4、IL-6含量
图7：本发明各实施例组的TH17中的IL-17、IL-23含量
图8：本发明各实施例组的Treg中IL-10、TGF-β的含量
图9：筛选的实施例组胚胎数量的对比分析
图10：筛选的实施例组吸收胚胎数和存活胚胎数的统计
图11：筛选的实施例组子宫外部形态的观察
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清晰、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为验证本发明中药组合物治疗先兆流产的功效，发明人开展了药效学试验研究。需要说明的是，本发明药效学试验研究所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品。本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品所涉及的试验及其结果，限于篇幅，在此不一一穷举。
实施例1：一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000051
以上所有中药材的处理方法如下：
1)将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用。
2)其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3)步骤2)中加入糊精和三氯蔗糖适量制粒，干燥，即得。
实施例2：一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000052
制备工艺同实施例1。
实施例3：一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000053
制备工艺同实施例1。
实施例4：一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000054
Figure BDA0003926431200000061
制备工艺同实施例1。
实施例5：一种中药组合物的汤剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000062
以上十六味，阿胶珠粉碎，加适量黄酒，浸泡过夜，隔水加热溶化，趁热过滤，清膏备用。其余十五味，加水煎煮二次，第一次45分钟，第二次30分钟，药液滤过，取上清液，加入阿胶珠清膏，即得。
实施例6：一种中药组合物的片剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000063
以上所有中药材的处理方法如下：
1)将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用；
2)其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3)取浸膏，真空干燥，粉碎成细粉，与步骤A所得阿胶珠清膏，经常规工序直接或加入药学上可接受的辅料制成片剂。
实施例7：一种中药组合物的胶囊剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000071
以上所有中药材的处理方法如下：
1)将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用；
2)其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3)取浸膏，真空干燥，粉碎成细粉，与步骤A所得阿胶珠清膏，经常规工序直接或加入药学上可接受的辅料制成胶囊剂。
对比实施例1：一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000072
制备工艺同实施例4。
对比实施例2：一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000073
制备工艺同实施例4。
对比实施例3：一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000074
Figure BDA0003926431200000081
制备工艺同实施例4。
对比实施例4一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000082
制备工艺同实施例4。
对比实施例5一种中药组合物的颗粒剂，组成以及制备工艺如下：
Figure BDA0003926431200000083
制备工艺同实施例4。
(一)理化实验：对于中药组合物中成分的制备、纯化工艺进行优选
1.1粉碎粒度选择
称取阿胶珠6份，每份100g，按表1安排进行试验，分别将不同粉碎程度的阿胶珠用黄酒浸泡一定时间后，隔水加热使之溶化。
观察不同粉碎粒度的阿胶珠溶化情况，试验结果见表1
表1粉碎工艺对阿胶珠溶化考察
Figure BDA0003926431200000084
Figure BDA0003926431200000091
结果表明：将阿胶珠经粉碎后采用黄酒浸泡并隔水加热，其溶化的效果更好。
1.2浸泡溶剂选择
称取阿胶珠2份，每份100g，粉碎过40目筛，按表2安排进行试验，分别采用纯化水或黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化。
观察不同浸泡溶剂中的阿胶珠溶化情况，试验结果见表2。
表2溶剂选择对阿胶珠溶化考察结果
Figure BDA0003926431200000092
结果表明：阿胶珠用黄酒作为浸泡溶剂，其溶化效果更好。
1.3溶剂用量考察
称取阿胶珠4份，每份100g，粉碎过40目筛，按表3安排进行试验，用黄酒浸泡12小时后，隔水加热使之溶化，并趁热用100目筛网过滤。
观察阿胶珠的溶化及清膏的滤过情况，试验结果见表3。
表3溶剂用量对阿胶珠溶化考察结果
Figure BDA0003926431200000093
结果表明：阿胶珠粉碎后，选择用5倍量黄酒作为浸泡溶剂，不仅溶化效果好，且有利于后续滤过工艺。
综合上述试验结果，确定方中阿胶珠的前处理工艺为：将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用。
2.加水提取工艺研究
2.1不同煎煮容器对提取效果的影响
试验方法：称取批号为20211224的饮片，苎麻根15g、黄芩9g、酒白芍10g、枸杞子10g、桑寄生15g、白术9g、菟丝子10g、墨旱莲10g、党参15g、生地黄(炭)10g、熟地黄(炭)10g、紫苏梗6g、甘草(炒)4g、黄芪(炒)15g、续断10g各6份，置不同的煎煮容器中，按照“加10倍量水加热煎煮60min分钟，滤过，药渣再加10倍量水煎煮60分钟，滤过，合并滤液，浓缩至适量”的方法分别进行提取和浓缩。
分别测定各试验号样品中的固形物，计算平均固形物提取率，以固形物提取率为指标，考察使用不同煎煮容器对药材提取的影响。结果见表4。
表4提取方式考察结果
Figure BDA0003926431200000101
结果表明：不同的煎煮容器，对固形物提取率有较大的影响。
采用煎药罐进行煎煮，因其罐体的密闭性问题，在提取时会有水分蒸发，而水分蒸发量的大小则直接影响固形物提取率。采用圆底烧瓶热回流提取时，水分几乎不会损失，提取效率相对更高，且与实际生产时的多功能提取罐比较，两者的提取原理一致。
因此，在进行加水提取工艺研究时，采用密闭性好的圆底烧瓶更为适合。
2.2加水提取工艺参数的考察
采用单因素试验法，称取批号为20211224的饮片，苎麻根30g、黄芩18g、酒白芍20g、枸杞子20g、桑寄生30g、白术18g、菟丝子20g、墨旱莲20g、党参30g、生地黄(炭)20g、熟地黄(炭)20g、紫苏梗12g、甘草(炒)8g、黄芪(炒)30g、续断20g，按规定的提取方法进行试验。每个试验号平行2份。
以固形物提取率、黄芪甲苷总量为指标，按照1∶1的权重进行综合评分，优选最佳提取工艺。试验结果见表5。
表5提取工艺参数考察结果(n＝2)
Figure BDA0003926431200000102
Figure BDA0003926431200000111
结果表明：试验号2的综合评分最高(797.76)，但其与试验号6的综合评分(789.24)相比并无明显差异。
从实际生产省时节能角度综合考虑，将加水提取工艺确定为：饮片加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液。
2.3加水提取工艺验证试验
分别称取批号为20211224的饮片，苎麻根30g、黄芩18g、酒白芍20g、枸杞子20g、桑寄生30g、白术18g、菟丝子20g、墨旱莲20g、党参30g、生地黄(炭)20g、熟地黄(炭)20g、紫苏梗12g、甘草(炒)8g、黄芪(炒)30g、续断20g，按优选的提取工艺方法进行三批验证试验。
分别测定各试验号样品中的固形物提取率、黄芪甲苷总量，试验结果见表6。
表6提取工艺验证试验考察结果
Figure BDA0003926431200000121
结果表明：三批验证试验样品的各项考察指标测定结果基本平行，说明优选出的提取工艺方法可行。
3.纯化工艺研究
为保证健脾安胎颗粒的物质基础与原临床方剂应用基本一致，采用静置除杂的方式对纯化工艺进行研究。
试验方法：将提取液分别浓缩至一定相对密度静置适宜时间，取上清液，弃去底部的沉淀而达到除杂目的。影响静置除杂的主要因素为浓缩后药液的相对密度和静置时间。考虑实际生产时间安排，提取浓缩后的药液静置时长一般均为静置过夜(约18小时左右)，故主要对对药液相对密度进行考察。
分别称取批号为20211224的饮片，苎麻根45g、黄芩27g、酒白芍30g、枸杞子30g、桑寄生45g、白术27g、菟丝子30g、墨旱莲30g、党参45g、生地黄(炭)30g、熟地黄(炭)30g、紫苏梗18g、甘草(炒)12g黄芪(炒)45g、续断30g，按优选的提取工艺方法进行提取，并将药液浓缩至不同的相对密度范围，静置18小时。
分别测定各试验号样品中的固形物提取率、黄芪甲苷总量，计算黄芪甲苷转移率，试验结果见表7。
表7药液相对密度考察结果
Figure BDA0003926431200000122
/>
Figure BDA0003926431200000131
结果表明：将药液浓缩至一定密度后静置过夜弃去沉淀后，可有效降低其固形物含量，除杂效果较好。
综合考虑固形物提取率和黄芪甲苷转移率，确定纯化工艺为：药液浓缩至相对密度为1.05-1.10(60℃测)，静置过夜(约18小时)。
4.浓缩工艺研究
在目前的实际生产中，药液浓缩一般采用减压浓缩，浓缩设备基本为单效或多效浓缩器。
由于本处方中各药味的主要成分均不属于挥发性或热敏性成分，因此浓缩时温度可控制在60℃～70℃范围内进行减压浓缩。
在小试研究时，主要考察了60℃和70℃条件下减压浓缩后，浓缩液中指标成分的差异，结果见表8。
表8浓缩温度考察结果
Figure BDA0003926431200000141
结果表明：浓缩温度在60℃～70℃时，对药液中指标成分的含量影响不大。
5.制剂成型工艺研究
5.1颗粒剂制粒方法的选择
常用的中药制粒方法主要有湿法制粒、干法制粒、流化床喷雾制粒等。其中，流化床喷雾制粒是将物料混合、制粒、干燥操作在流化床设备中一步完成，是目前普遍应用的制粒成型技术。
采用流化床喷雾制粒可大大减少辅料量，并且浸膏在最终成品颗粒中的含量可达到50～70％，制出的颗粒大小均匀、外形圆整、流动性好、生产效率高，便于自动控制。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量得到保证。
因此，本品在制剂成型时选择流化床喷雾制粒作为制粒方法。
5.2流化床喷雾制粒时药液相对密度的控制
本工艺采用流化床喷雾制粒法直接得到颗粒，故制粒时药液的相对密度控制十分关键，若药液太稀，则颗粒的干燥时间延长；若药液太稠，则易堵塞喷头。
经实验摸索及生产经验，取静置过夜后的药液上清液，加入经前处理的阿胶珠清膏，继续将其浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，加入赋形剂，可顺利制粒，得到符合质量要求的颗粒。
5.3辅料品种、用量的选择及颗粒制备
在成型工艺研究时，选用了糊精、三氯蔗糖作为辅料，并根据表9中的颗粒成型处方中的辅料配比进行流化床制粒，考察各个配方的制粒可行性。
表9颗粒剂成型处方
Figure BDA0003926431200000142
对上述所制得颗粒样品分别进行性状、成型性、流动性、吸湿性等指标的比较，从而筛选出最佳辅料配比。
5.3.1制粒可行性
经试验发现，因4号成型处方的辅料总量仅为0.6倍清膏固形物量，导致颗粒制备过程中浸膏无法全部喷完；1号、2号、3号成型处方的辅料加入总量分别为1倍、0.8倍、0.7倍的清膏固形物量，均可顺利制得颗粒。
5.3.2颗粒成型难易度及颗粒得率考察
1号、2号、3号成型处方的制粒难易度及颗粒得率考察结果，见表10。
表10不同成型处方的颗粒成型难易度及颗粒得率考察
Figure BDA0003926431200000151
5.3.3性状描述
对采用1号、2号、3号成型处方所制得的颗粒进行外观、色泽及口感等性状比较，结果见表11。
表11性状描述
Figure BDA0003926431200000152
5.3.4溶化性测定
取制成的颗粒10g，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应全部溶化或轻微浑浊。考察结果见表12。
5.3.5成型性考察
取三份颗粒样品各20g，依次通过1号筛与5号筛，收集能通过1号筛但不能通过5号筛的颗粒，称重，按下列公式计算，考察结果详见表12。
成型率(％)＝过筛后颗粒重量/过筛前颗粒重量×100％
5.3.6流动性考察
通过用FT-104B休止角测定仪进行休止角测定的方式，比较颗粒的流动性。
取颗粒适量，将其从一定高度(H)的漏斗中自然下落到水平板上，直至漏斗中不再有颗粒流出时，分别从两个方向读取水平板的半径刻度，得到所形成的圆锥底面的直径，求出直径的平均值(L)，再按下列公式计算出该颗粒的休止角(θ)。不同成型处方制得颗粒的流动性考察结果，见表12。
5.3.7吸湿性考察
在干燥至恒重的扁称量瓶底部放入厚约2mm的颗粒，精密称重后，将其置于温度25℃±1℃、湿度80％±2％条件下的恒温恒湿箱中，打开扁称量瓶盖，放置24小时，取出，迅速精密称重，再按下列公式计算引湿百分率，结果见表12。
Figure BDA0003926431200000161
表12成型性、流动性、吸湿性考察结果
Figure BDA0003926431200000171
由表10、11和12的实验结果可知，采用1号、2号、3号成型处方所制得的颗粒均符合《中国药典》现行版制剂通则“颗粒剂”项下的要求。
(二)观察本发明的中药组合物对小鼠先兆流产的实验研究
1材料与方法
SPF级7周龄CBA/J雌鼠，体重18-25g，购置于北京华阜康动物实验公司；20只7周龄BALB/c雄鼠及25只7周龄DBA/2雄鼠，体重18-25g，均购置于上海斯莱克动物实验公司。在浙江中医药大学动物实验研究中心SPF级实验动物屏障内(恒温、恒湿、12小时光照/12小时黑暗)适应性饲养。
1.2药物与试剂
地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.(荷兰))；本发明各实施例组，即，实施例1-5以及对比实施例1-6组，各组均浓缩至含量为生药量为3.0g/mL，其中，稀释实施例4组高剂量组至生药含量为1.5g/mL作为实施例10低剂量组。
1.3主要仪器以及试剂
仪器与设备
Figure BDA0003926431200000172
其中所使用的试剂如下：
Figure BDA0003926431200000173
Figure BDA0003926431200000181
1.4造模与分组
1.4.1将CBA/J雌鼠与BALB/c雄鼠2：1合笼建立正常妊娠模型(对照组)，CBA/J雌鼠与DBA/2雄鼠2∶1合笼，建立小鼠自然流产模型。每天17：30～18：00合笼，早上8：00～8：30检查阴栓，检出阴栓者计为妊娠第0天，未检出阴栓者继续交配直至检出阴栓为止，如图2所示。
1.4.2将上述处于妊娠期的雌鼠随机编号为实施例1-5以及对比实施例1-6例，其中，实施例4分为实施例4高剂量组、实施例4低剂量组、以及模型组、正常组，每组10只，各组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。
1.5给药
对照组和模型组给予0.9％生理盐水10ml/kg灌胃；地屈孕酮组按照人体剂量20mg·天-1换算，每只孕鼠予0.06mg·kg-1天-1灌胃，连续2周，每天1次；其余各组灌胃给药29.6g/kg，实施例4组的高剂量组49.2g/kg，低剂量组问14.8g/kg；末次给药2h后，颌下静脉取血采集小鼠外周血，CO2吸入法对小鼠进行安乐死处理并取其蜕膜、胎盘组织于液氮冻干后冻存于-80℃冰箱备用。
1.6观察指标
1.6.1末次给药2h后，摘眼球取血处死所有小鼠，外周血采用抗凝管收集。取血后先置于室温下静置1h，再以3000r/min速度离心15分钟，分离血清，采用酶联免疫测定试剂盒测定小鼠血清中的E2、P水平。具体见图3-4。
1.6.2小鼠蜕膜组织Th1/Th2、Th17/Treg相关细胞因子检测
小鼠蜕膜组织匀浆后离心取上清液，按照试剂说明书检测各组小鼠蜕膜组织中Th1细胞相关细胞因子(IFN-γ、TFN-α)、Th2细胞相关细胞因子(IL-4、IL-6)、Th17细胞相关的细胞因子(IL-17、IL-23)及Treg细胞相关的细胞因子(IL-10、TGF-β)的表达情况。具体见图5-8。
2、总胎数、活胎数及胚胎丢失率计算
解剖后观察子宫及胚胎，对照组小鼠宫内无明显瘀血，可见串珠状胚胎，颜色呈淡红色，而流产模型小鼠胚胎色呈暗褐色，小鼠子宫内可见瘀血，部分胚胎被吸收，胎盘出现体积减小或坏死，中药各剂量组及地屈孕酮组小鼠子宫颜色接近淡红色，瘀血情况较模型组轻，可见较连续的串珠状胚胎。
(二)本发明中药组合物治疗先兆流产的临床试验
1临床资料
1.1诊断标准
参照《妇产科学》“先兆流产”的西医诊断标准，参照《中医病症诊断疗效标准》中“胎漏、胎动不安”中医诊断标准判断。年龄21-48岁，停经＜28周，尿妊娠试验阳性，B超检查提示宫内妊娠，既往月经规律。
1.2排除标准
(1)排除非自然妊娠者；
(2)排除流产患者行胚胎染色体检测提示胚胎染色体结果异常者；
(3)排除异位妊娠患者；
(4)排除合并有子宫肌瘤、生殖道畸形或卵巢及其他系统肿瘤者；
(5)排除合并有甲状腺功能亢进或减低、糖尿病等分泌疾病者；
(6)排除合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾患者。
1.3分组及治疗
将292例患者随机分为治疗组172例，对照组120例。经统计分析，两组的年龄、病程、病情无显著性差异。
治疗组给予口服本发明中药组合物，按照实施例4制备的颗粒剂，每日1剂。
阳性对照药组给与地屈孕酮片：10mg，每日3次，每次口服1片。
1.4观察方法
治疗15天后B超复查，并记录相关症状、体征及理化检查治疗后改善情况，同时观察治疗前后的不良反应。
1.5疗效评价
治愈：血止胎安，兼症消失，观察2周后，各项检查证实正常妊娠。
好转：漏红减少，兼症改善，各项检查为正常妊娠。
无效：出血不止，甚至堕胎流产，或胎死腹中。
总有效率＝(治愈数+好转数)/组总人数×100％
4.试验结果：
两组治疗后结果见表13。
表13治疗组与对照组疾病疗效结果
Figure BDA0003926431200000201
由表4可见，本发明制备的中药组合物对先兆流产具有显著的疗效，总有效率高达96.51％。
进一步的，由于本发明针对的患者为孕妇，从妊娠期妇女、胎儿对药物的敏感性、用药安全性等角度出发，本发明还重点对两组用药过程中的不良反应进行了记录，以防用药不当，确保母婴安全。结果显示，患者用药过程中2组患者肝肾功能均正常，未见严重不良事件，提示安全性较好。
(三)本发明中药组合物治疗早期先兆流产的临床试验
1临床资料
1.1诊断标准
参照《中药新药临床研究指导原则》“早期先兆流产”的西医诊断标准及中医诊断标准判断。选取年龄20-40岁，停经＜12周，B超检查提示宫内妊娠，既往月经规律的就诊患者。
1.2排除标准
(1)排除年龄在20岁以下或40岁以上，过敏体质或对本药过敏者。
(2)排除非自然妊娠者；
(3)排除异位妊娠患者；
(4)排除合并有子宫肌瘤、生殖道畸形或卵巢及其他系统肿瘤者；
(5)排除合并有甲状腺功能亢进或减低、糖尿病等内分泌疾病者；
(6)排除合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾患者,精神病患者；
(7)不符合纳入标准，未按规定用药等影响疗效或安全性的其他情形。
1.3分组及治疗
将患者随机分为治疗组130例，对照组130例。经统计分析，两组的年龄、病程、病情无显著性差异。
治疗组给予口服本发明中药组合物，按照实施例4制备的颗粒剂，每日用1剂。
阳性对照药组给与地屈孕酮片：10mg，每日3次，每次口服1片。两组疗程均为15天
1.4观察指标
检测患者治疗前后血清E2、P水平及彩色超声监测胚胎发育情况。如治疗过程中阴道出血量多者，需随时观察，若诊断最终难免流产者即行清宫术。同时进行常规检查如静脉采血、基础体温测量等以便做安全性检查。
1.5疗效评价
(1)痊愈:治疗后阴道出血停止，腰腹疼痛消失，子宫大小与孕周相符，B超检查胚胎发育正常。
(2)显效:治疗后阴道出血停止，腰酸腹痛明显改善，子宫大小与孕周相符，B超检查胚胎发育正常。
(3)有效:治疗后阴道出血、腹胀痛、腰酸坠症状有所改善，子宫大小与孕周相符，B超检查胚胎发育正常。
(4)无效:经治疗后，出血、腹痛、腰酸痛同前或加重，甚至流产。
总有效率＝(治愈数+显效数+有效数)/组总人数×100％
4.试验结果：
(1)两组治疗后结果见表14。
表14治疗组与对照组疾病疗效结果
Figure BDA0003926431200000211
由表6可见，本发明制备的中药组合物对早期先兆流产具有显著的疗效，总有效率高达96.92％。
(2)对治疗前后患者的生殖内分泌激素含量进行比较：
表15治疗前后患者的生殖内分泌激素含量结果
Figure BDA0003926431200000212
注：与治疗前比较，△P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。
治疗后，患者血液中E2、P含量与治疗前比较，均显著升高(P＜0.05)，且观察组分泌激素含量改善显著优于对照组(P＜0.05)。

Claims (10)

1.一种防治先兆流产的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下中药制成：
黄芪5.8-25.5重量份 阿胶珠5.6-23.5重量份 党参8.7-57.5重量份
白术6.6-36.9重量份 地黄20-128重量份 白芍6.5-31.8重量份
菟丝子5.5-42.7重量份 桑寄生6.8-40重量份 枸杞子4.5-37.5重量份
川断5.5-27.5重量份 黄芩5.6-38重量份 墨旱莲5.5-36.5重量份
苎麻根10-50重量份 甘草1-12重量份 紫苏梗2.5-20.5重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的地黄为生地黄（炭）和熟地黄（炭）混合物，以重量比计算，用量为1：1。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的甘草和黄芪为炒制；所述的白芍为酒白芍。
4.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下中药制成：
苎麻根15重量份 黄芩 9重量份 白芍10重量份
枸杞子10重量份 桑寄生15重量份 白术9重量份
菟丝子10重量份 墨旱莲10重量份 党参15重量份
地黄20重量份 紫苏梗6重量份 甘草4重量份
黄芪15重量份 阿胶珠9重量份 川断10重量份。
5.如权利要求1-4任一项所述的中药组合物在制备治疗胎漏与胎动不安证药物中的用途。
6.如权利要求1-4任一项所述的中药组合物在制备治疗先兆流产药物中的用途。
7.一种含1-4任一项所述的中药组合物制备而成的中药制剂，其特征在于，所述中药口服制剂为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂任意一种。
8.一种制备如权利要求7所述颗粒剂的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1）将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用；
2）其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3）步骤2）中加入药学上可接受的辅料制粒，干燥，即得。
9.一种制备如权利要求7所述片剂的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1）将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用；
2）其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3）步骤2）中加入药学上可接受的辅料压片，即得。
10.一种制备如权利要求7所述胶囊剂的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1）将阿胶珠粉碎过40目筛，加5倍量黄酒浸泡12小时，隔水加热使之溶化，趁热用100目筛过滤，备用；
2）其余药材加水8倍量，煎煮45分钟，滤过，药渣再加水6倍量，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，在60～70℃下浓缩至相对密度1.05～1.10，静置，取上清液，加入阿胶珠清膏，在60～70℃下浓缩至相对密度1.20～1.25，备用；
3）步骤2）中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
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