CN112741888B - 一种治疗胚胎停育疾病的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗胚胎停育疾病的中药组合物及其应用，所述中药组合物由以下重量份配比的原料药制成：熟附片10‑20份、红花25‑35份、当归10‑20份、莪术10‑20份、牛膝25‑35份、水蛭10‑20份、王不留行10‑20份、川芎25‑35份、全蝎5‑7份、生黄芪10‑20份、天花粉10‑20份、枳壳6‑12份、蒲公英10‑20份、白芍10‑20份、紫草10‑20份、麦冬6‑12份、炙甘草5‑7份。本发明中药组合物治疗胚胎停育有效率高达100％，完全流产率与清宫术相当，显著优于西药、原下胎方和调整得到的其他组方，在促进月经恢复方面优于清宫术，能显著缩短患者再次妊娠或移植的月经周期数，无不良反应和并发症，安全可靠。

Description

一种治疗胚胎停育疾病的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药组合物领域，具体地说，涉及一种治疗胚胎停育疾病的中 药组合物及其应用。

背景技术

“妊娠胎停”是妇科常见疾病，指妊娠早期，胚胎发育到一个阶段发生了死 亡而停滞的现象，属于中医的“胎萎”“胎死”范畴。对于其治疗西医普遍采用米 非司酮联合米索前列醇进行药物流产，合并清宫。但容易造成输卵管阻塞、子 宫内膜受损等并发症，使受精卵无法在子宫内着床，引发不孕。中医药治疗胚 胎停育相比于西医的方法可有效避免清宫术对子宫内环境造成的直接损伤，有 着绝对优势，然而目前纯中药下胎的研究很少，虽可见中西药联合下胎的报道， 然而成功率并不高，如文献(刘毅,胡娇娇,龚小春,潘杰,龚家斌.加味生化汤合宫 外孕1号方治疗稽留流产的疗效观察[J].中国医院用药评价与分 析,2019,19(12):1488-1490.)报道的中药联合西药组入组55人，完全流产38人， 成功率仅69.09％。

本申请人在中医药治疗胚胎停育方面积累了丰富的经验，摸索、总结的“齐 氏下胎方”通过温经活血法来促进死胎排出，疗效显著。自拟的“齐氏下胎方” (万怡婷,马景,张亚宁,等.齐聪温经活血法辨治妊娠胎停经验[J].上海中医 药杂志,2017(10):18-19.)药物组成为：制附片15g，生黄芪15g，当归15g， 川芎15g，桃仁15g，红花9g，莪术30g，三棱15g、天花粉15g，枳实9g，制 大黄15g，炙甘草6g等。方中附子味辛，大热，有毒，重用以为君药，取意《内 经》“血得热则温而去之，得寒则凝泣而不行”，以求温经活血下胎；桃红四物 汤加三棱、莪术破血逐瘀，黄芪益气、枳实理气通络以促死胎排出；天花粉为 佐药，其中天花粉一方面滋阴凉血，以防附子过热之性，同时天花粉、附子本 为“十八反”之列，二药联用达到毒药峻下的目的，制大黄为使药，既能通畅三 焦，使痰瘀之邪有出路，达到活血软坚之功，又能清三焦热，促药达胞宫；更 用炙甘草调和诸药的同时，健脾和中，以防药物碍胃伤脾。诸药合用，共奏温 经活血峻下去胎之功。

现本申请人进一步优化组方，得到疗效更加稳定显著的中药组合物。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗胚胎停育疾病的中 药组合物。

本发明的再一的目的是，提供所述中药组合物的制备方法。

本发明的另一的目的是，提供所述中药组合物的用途。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗胚胎停育疾病的中药组合物，其由以下重量份配比的原料药制 成：熟附片10-20份、红花25-35份、当归10-20份、莪术10-20份、牛膝25-35 份、水蛭10-20份、王不留行10-20份、川芎25-35份、全蝎5-7份、生黄芪 10-20份、天花粉10-20份、枳壳6-12份、蒲公英10-20份、白芍10-20份、 紫草10-20份、麦冬6-12份、炙甘草5-7份。

作为本发明的一种优选实施方案，所述中药组合物由以下重量份配比的原 料药制成：熟附片12-18份、红花28-32份、当归12-18份、莪术12-18份、 牛膝28-32份、水蛭12-18份、王不留行12-18份、川芎28-32份、全蝎5-7 份、生黄芪12-18份、天花粉12-18份、枳壳8-10份、蒲公英12-18份、白芍 12-18份、紫草12-18份、麦冬8-10份、炙甘草5-7份。

更优选地，所述中药组合物由以下重量份配比的原料药制成：熟附片15 份、红花30份、当归15份、莪术15份、牛膝30份、水蛭15份、王不留行 15份、川芎30份、全蝎6份、生黄芪15份、天花粉15份、枳壳9份、蒲公 英15份、白芍15份、紫草15份、麦冬9份、炙甘草6份。

作为本发明的另一种优选实施方案，所述中药组合物还包含药学上可接受 的载体。

更优选地，所述药学上可接受的载体选自乳化剂、赋形剂、填充剂、粘合 剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、调味剂、着色剂和助溶剂。

作为本发明的另一种优选实施方案，所述中药组合物的剂型为汤剂、丸剂、 片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、膏剂或酒剂。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物的制备方法，包含按照重量份配比称取各原料 药的步骤。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗胚胎停育的药物中的应用。

术语

如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度 不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括 各种赋形剂和稀释剂等。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的 活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟 知的。在Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找 到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可 含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的 物质，如乳化剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、调味剂、 着色剂、助溶剂等。以上，所述的乳化剂诸如乙酰化单甘油脂肪酸酯、乙酰化 双甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、山梨糖醇脂、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯、丙二醇 脂肪酸酯、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸、单硬脂酸甘油酯、改性大豆磷脂等。 所述的赋形剂诸如硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖、奶糖、高分子量的聚乙二醇 等。所述的填充剂诸如淀粉、甘露醇、硅酸、糊精、磷酸氢钙、纤维素等。所 述的粘合剂诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、 淀粉浆、羟丙基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、聚乙烯吡 咯烷酮胶浆、明胶浆。所述的湿润剂诸如甘油等。所述的崩解剂诸如琼脂、碳 酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、羟丙基淀粉、改良淀粉、羧甲基淀粉 钠、微晶纤维素、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶等。所述的吸收促进剂诸如季铵化 合物、泡腾剂、环糊精、维生素D及其衍生物、胡椒碱等。所述的调味剂可以 是酸味剂、甜味剂，诸如磷酸、乳酸、酒石酸、偏酒石酸、苹果酸、延胡索酸、 乙酸、琥珀酸、木糖醇、甜菊糖、甜蜜素、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、薄荷油等。 所述的着色剂可以是植物着色剂、动物着色剂或微生物着色剂，诸如甜菜红、姜黄、叶绿素、紫胶红、胭脂虫红、红曲着色剂等。所述的助溶剂诸如β-环糊 精、麦芽糊精、吐温、乙醇、司盘类、十二烷基硫酸钠、丙二醇、聚乙二醇、 甘油等。但对于本领域技术人员而言，还知晓可用于本发明的药用载体不仅限 于上述类型。

如本文所用，“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克数表示 重量(如1mg、1g、2g、5g或1kg等)。例如，一个由1重量份组分a和9重 量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组 分a+90克组分b等构成的组合物。在所述组合物中，某一组分的百分比含量 ＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％。因此，由1重量份组 分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b为90％。

剂型

对于本发明所述的中药组合物的剂型没有特别的限制，可以是任何适用于 哺乳动物服用的剂型；优选的，所述的剂型可选自：汤剂、丸剂、片剂、合剂、 胶囊剂、颗粒剂、散剂、膏剂或酒剂。从易于制备、给药或服用的立场看，优 选的中药组合物是固态组合物，尤其是片剂、颗粒剂和固体填充或液体填充的 胶囊。口服给药是优选的。

本发明的组合物中可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规载体或辅 料，如填充剂(如淀粉)、矫味剂(如甜菊素)、抗氧化剂或包衣材料等。可采 用常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、 丸剂等。

制备方法

在得知本发明的中药组合物所用的原料药及其配方以后，本领域技术人员 可采用多种常规方法来将所述原料药加工成药物。所述的加工包括但不限于： 粉碎、水提取、有机溶剂提取等。更具体的，所述的加工例如包括步骤：称取、 粉碎、煎煮等。

所述的各原料药可在混合后，利用适当的方法提取有效成分，制成本发明 的中药组合物；此外，也可分别提取(如分别采用相同的或不同的提取或加工 方法)有效成分后，合并制成本发明的中药组合物。

此外，本领域技术人员也可直接采用所述原料药的有效部位进行加工，从 而制成本发明的中药组合物。更有甚者，本领域技术人员可从各原料药中提取 活性成分，混合加工制成本发明的中药组合物。

制备过程中，还可选择性地加入其它一些药学上(或食品学上或保健品学 上)可接受的载体。

用途及使用方法

本发明的中药组合物可直接用于治疗胚胎停育。本发明的中药组合物中还 可以含有其它任选药材或药材提取物。

本发明的中药组合物的用量可随给药的模式、剂型和待治疗的疾病的严重 程度而变化。然而，通常当本发明的组合物每天以约0.02～0.75g/kg动物体重 的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1～4次分开的剂量给 予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为0.1～ 50g，较佳地约为0.5～20g。可调节此剂量方案以提供最佳治疗效果。例如， 由治疗状况的需要，可每天分开给予若干次的单一剂量，或将剂量按比例地减 少。当然，具体剂量还应考虑施用方式、施用对象的身体状况等因素，这些都 是本领域技能范围之内的。

本发明优点在于：

1、本发明中药组合物是在前期经验方“齐氏下胎方”基础上进一步优化得 到，方中，附子、当归、红花温经活血，三者共为君药。莪术、牛膝、川芎、 王不留行活血祛瘀，全蝎、水蛭通络止痛，共为臣药。黄芪、枳壳相伍，补气 破气，以促残胎排出，天花粉、蒲公英、紫草清热凉血，麦冬、白芍敛阴生津 使全方温而不燥，共为佐药。炙甘草健脾和中，调和诸药，为使药。以温黄酒 送服，借酒性温热，加强祛瘀之效，以为药引。相比于“齐氏下胎方”，本方较原方相比，调整红花30g，川芎30g，加大活血化瘀力度。虑其胎死已久，久 病入络，故去桃仁、三棱、大黄，改为配伍水蛭、全蝎、牛膝、王不留行，取 其直入胞宫血络，攻伐死胎，以求衃血速下。枳壳性和而缓，既加大活血力度， 故改枳实为枳壳，避免攻伐过度，又可与黄芪相配伍起到行气以活血的目的。 加用蒲公英、白芍、麦冬、紫草凉润滋阴制约上药温燥。临床实验表明，本发 明中药组合物治疗胚胎停育有效率高达100％。完全流产率与清宫术相当，但 在促进月经恢复方面优于清宫术，能显著缩短患者再次妊娠或移植的月经周期 数。完全流产率显著高于原下胎方以及研究过程中调整得到的其他组方。

2、本发明中药组合物治疗胚胎停育无需针对不同的患者辩证加减，降低 了诊疗难度，更适于制备成商品化复方制剂，免去了患者等待煎药的麻烦。

3、本发明中药组合物无明显不良反应和并发症，安全可靠。

附图说明

图1：中药组孕囊排出时间。

图2：两组流产效果。

图3：两组阴道出血天数。

图4：两组月经恢复时间。

图5：中药组和手术组治疗前后月经量。

图6：中药组和手术组再次妊娠时间。

图7：两组大鼠初始体重及体重变化。

图8：两组大鼠进食量变化。

图9：两组大鼠主要器官脏器指数。

图10：两组大鼠血液指标比较。

具体实施方式

下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1本发明中药组合物的制备(一)

按重量份称取各原料药：熟附片10份、红花35份、当归10份、莪术20 份、牛膝25份、水蛭20份、王不留行10份、川芎35份、全蝎5份、生黄芪 20份、天花粉10份、枳壳12份、蒲公英10份、白芍20份、紫草10份、麦 冬12份、炙甘草5份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例2本发明中药组合物的制备(二)

按重量份称取各原料药：熟附片20份、红花25份、当归20份、莪术10 份、牛膝35份、水蛭10份、王不留行20份、川芎25份、全蝎7份、生黄芪 10份、天花粉20份、枳壳6份、蒲公英20份、白芍10份、紫草20份、麦冬 6份、炙甘草7份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例3本发明中药组合物的制备(三)

按重量份称取各原料药：熟附片10份、红花25份、当归20份、莪术20 份、牛膝25份、水蛭10份、王不留行20份、川芎35份、全蝎5份、生黄芪 10份、天花粉20份、枳壳12份、蒲公英10份、白芍10份、紫草20份、麦 冬12份、炙甘草5份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例4本发明中药组合物的制备(四)

按重量份称取各原料药：熟附片20份、红花35份、当归10份、莪术10 份、牛膝35份、水蛭20份、王不留行10份、川芎25份、全蝎7份、生黄芪 20份、天花粉10份、枳壳6份、蒲公英20份、白芍20份、紫草10份、麦冬 6份、炙甘草7份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例5本发明中药组合物的制备(五)

按重量份称取各原料药：熟附片10份、红花25份、当归10份、莪术20 份、牛膝35份、水蛭20份、王不留行10份、川芎25份、全蝎5份、生黄芪 20份、天花粉20份、枳壳12份、蒲公英10份、白芍10份、紫草10份、麦 冬12份、炙甘草7份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例6本发明中药组合物的制备(六)

按重量份称取各原料药：熟附片20份、红花35份、当归20份、莪术20 份、牛膝25份、水蛭10份、王不留行10份、川芎25份、全蝎7份、生黄芪 20份、天花粉20份、枳壳12份、蒲公英10份、白芍10份、紫草10份、麦 冬6份、炙甘草7份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例7本发明中药组合物的制备(七)

按重量份称取各原料药：熟附片20份、红花35份、当归20份、莪术20 份、牛膝35份、水蛭10份、王不留行10份、川芎25份、全蝎5份、生黄芪 10份、天花粉20份、枳壳12份、蒲公英20份、白芍20份、紫草20份、麦 冬6份、炙甘草5份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例8本发明中药组合物的制备(八)

按重量份称取各原料药：熟附片10份、红花35份、当归10份、莪术20 份、牛膝25份、水蛭20份、王不留行10份、川芎35份、全蝎5份、生黄芪 20份、天花粉10份、枳壳12份、蒲公英10份、白芍20份、紫草10份、麦 冬12份、炙甘草7份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例9本发明中药组合物的制备(九)

按重量份称取各原料药：熟附片18份、红花28份、当归18份、莪术12 份、牛膝32份、水蛭12份、王不留行18份、川芎28份、全蝎7份、生黄芪 12份、天花粉18份、枳壳8份、蒲公英18份、白芍12份、紫草18份、麦冬 8份、炙甘草7份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例10本发明中药组合物的制备(十)

按重量份称取各原料药：熟附片12份、红花32份、当归12份、莪术18 份、牛膝28份、水蛭18份、王不留行12份、川芎32份、全蝎5份、生黄芪 18份、天花粉12份、枳壳10份、蒲公英12份、白芍18份、紫草12份、麦 冬10份、炙甘草5份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例11本发明中药组合物的制备(十一)

按重量份称取各原料药：熟附片18份、红花32份、当归12份、莪术12 份、牛膝32份、水蛭18份、王不留行12份、川芎28份、全蝎7份、生黄芪 18份、天花粉12份、枳壳8份、蒲公英18份、白芍18份、紫草12份、麦冬 8份、炙甘草7份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例12本发明中药组合物的制备(十二)

按重量份称取各原料药：熟附片12份、红花28份、当归18份、莪术18 份、牛膝28份、水蛭12份、王不留行18份、川芎32份、全蝎5份、生黄芪 12份、天花粉18份、枳壳10份、蒲公英12份、白芍12份、紫草18份、麦 冬10份、炙甘草5份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例13本发明中药组合物的制备(十三)

按重量份称取各原料药：熟附片18份、红花32份、当归12份、莪术12 份、牛膝32份、水蛭18份、王不留行12份、川芎28份、全蝎7份、生黄芪 18份、天花粉12份、枳壳8份、蒲公英18份、白芍12份、紫草18份、麦冬 10份、炙甘草5份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例14本发明中药组合物的制备(十四)

按重量份称取各原料药：熟附片15份、红花30份、当归15份、莪术15 份、牛膝30份、水蛭15份、王不留行15份、川芎30份、全蝎6份、生黄芪 15份、天花粉15份、枳壳9份、蒲公英15份、白芍15份、紫草15份、麦冬 9份、炙甘草6份，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。

实施例15本发明中药组合物片剂/胶囊剂的制备

按实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，各原料药分别加6 倍量和5倍量的水煎煮二次，每次1小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对 密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过， 滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，将浸膏干燥粉碎制成颗粒， 加入制药辅料，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例16本发明中药组合物颗粒剂的制备

按照实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，各原料药分别加6 倍量和5倍量的水煎煮二次，每次1小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对 密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过， 滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，将浸膏干燥粉碎制成颗粒。

实施例17本发明中药组合物合剂的制备

按照实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，各原料药分别加6 倍量和5倍量的水煎煮二次，每次1小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对 密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过， 滤液蒸制无醇味，静置，取上清液浓缩；加适当制药辅料(白糖、蜂蜜、苯甲 丙酸或羟苯乙酯等)，制成合剂。

实施例18本发明中药组合物丸剂的制备

按照实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎成细粉，过 80目筛备用；称取一定量的蜂蜜于蒸发皿中加热至沸(如有杂质可过滤)，继 续炼制成炼蜜程度，捞去漂浮的泡沫；将已炼制好的炼蜜与药粉按1:1的比例 进行混合，充分和匀；将合好的面团样软材放置一定时间；手工做成光滑的、 圆球形丸粒，采用蜡纸包好。

实施例19本发明中药组合物散剂的制备

按照实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，混合，粉碎成细 粉，过80目筛，采用蜡纸包好。

实施例20本发明中药组合物膏剂的制备

按实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，各原料药分别加6 倍量和5倍量的水煎煮二次，每次1小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对 密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过， 滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，至滴于桑皮纸上无渗润水 迹，装无菌瓶中密封。

实施例21本发明中药组合物酒剂的制备

按实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，混合，将药材与8 倍量的黄酒共置于密闭容器内，室温下浸渍，定期搅拌，浸渍30日，取上清 液，压榨药渣，压榨液与上清液合并，搅拌均匀，再静置沉降14日，滤过， 滤液灌装于干燥、洁净的容器内，密闭，即得。

实施例22本发明中药组合物治疗胚胎停育的临床观察(一)

1病例资料

本研究入选病例均来自于2016年1月至2017年12月就诊于上海中医药 大学附属曙光医院妇科齐聪教授门诊及妇科病房的患者，符合胚胎停育的诊断 标准，符合纳入标准。

2诊断标准

(1)西医诊断标准：

超声检查根据美国胎儿影响指南(2014版)诊断标准：(1)CRL(头臀长) ≥7mm且无心跳；(2)MSD(孕囊平均直径)≥25mm且无胚胎(MSD＝(长 +宽+高)/3)；(3)检查出无卵黄囊的孕囊2周后未见心跳的胚胎；(4)检查 出有卵黄囊11天后未见心跳的胚胎，可诊断胚胎早期死亡(胚胎停育)。

实验室检查：血HCG呈下降趋势。

(2)中医诊断标准：

参照中国中医药出版社十二五规划教材《中医妇科学》(第九版)诊断标 准：胎死胞中，历时过久，不能自行产出者。

3纳入标准

(1)符合中医及西医胚胎停育的诊断标准，且MSD<35mm， HCG<30000IU/L。

(2)停经天数50-90天。

(3)年龄大于20岁小于50岁的女性。

(4)患者愿意参加并配合研究人员完成调查表者。

(5)患者知情并同意参加本次调查。

(6)患者血常规、肝肾功能正常。

4排除标准

(1)不符合上述纳入标准者。

(2)月经失调者。

(3)有智力障碍和认知损害，不能对自身病史及症状进行合理表述者。

(4)不能配合或不愿参与本课题的患者。

(5)患有严重的心血管、肝、肾、脑等重大器官疾患。

(6)患有尚未控制的内分泌疾病，如糖尿病、甲状腺功能亢进等。

5脱落标准

(1)资料不全，影响最终统计数据结果者。

(2)纳入后发现不符合纳入标准而被误选者，或符合排除标准者。

6分组和治疗方法

根据患者孕囊大小和血HCG值分为两组。孕囊平均直径≥3mm或 HCG≥30000IU/L者为手术组，MSD＜35mm，且HCG＜30000IU/L者为中药 组。

中药组：予本发明的齐氏下胎方。药物组成：熟附片15份、红花30份、 当归15份、莪术15份、牛膝30份、水蛭15份、王不留行15份、川芎30 份、全蝎6份、生黄芪15份、天花粉15份、枳壳9份、蒲公英15份、白芍 15份、紫草15份、麦冬9份、炙甘草6份。每日两剂，午饭及晚饭前半小时 服用，每次100ml，合生药含量为2.7g/ml，开水冲服。中药统一采用上海中医药大学附属曙光医院农本方颗粒剂，午饭及晚饭餐中同时服黄酒200ml，服药 至孕囊排出后停。若2周后未成功下胎，则予清宫术。

手术组：予清宫术。

7统计学分析

本研究采用SPSS18.0进行数据分析，计量资料若服从正态分布，以

表示。若方差齐，则采用两独立样本t检验。计量资料若不服从正态分布，以 中位数、最大值、最小值表示，采用Mann-Whitney U检验和Wilcoxon符号秩 和检验。二分类资料采用卡方检验，采用连续性矫正计算公式，或Fisher确切 概率法直接计算P值。

8结果

8.1基本情况

本研究共入组90例患者，中药组42例，手术组48例。中药组有2例患 者服药两周后未见孕囊排出，予清宫术。手术组有2例患者清宫术后复查B超 见妊娠残留，予再次清宫术。

8.2孕囊排出时间

中药组服用下胎方孕囊排出时间不服从正态分布，以中位数、最大值、最 小值表示。平均为6天，最少2天，最多13天。(见表1、图1)。

表1中药组孕囊排出时间(天)

8.3完全流产率

中药组与手术组流产效果为二分类资料，使用卡方检验：采用连续性矫正 计算公式计算χ²。经统计，中药组和手术组在流产效果方面无统计学差异，即 两组的有效率相同(P>0.05)。(见表2、图2)。

表2中药组和手术组疗效比较

注：2单元格(50.0％)的期望计数少于5。最小期望计数为1.87。P＝1.000。

8.4阴道出血天数

中药组与手术组阴道出血天数均服从正态分布，以

表示。中药组阴道 出血天数为4.78±1.609天，手术组阴道出血天数为5.07±1.541天。两组方差齐 性检验：P＝0.454>0.05，符合方差齐性，故采用两独立样本t检验。经统计， 中药组合手术组在阴道出血天数方面无统计学差异，即两组治疗后阴道出血天 数相同。(P>0.05)。(见表3、图3)。

表3中药组和手术组阴道出血天数(天)

注：t＝-0.785，P＝0.396。

8.5月经恢复时间

手术组的月经恢复时间不服从正态分布，以中位数、最大值、最小值表示。 中药组月经最短21天恢复，最长40天恢复，中位数为29天。手术组月经恢 复时间最短24天，最长151天，中位数为32天。采用秩和检验(Mann-Whitney U检验)。经统计，中药组和手术组在月经恢复时间方面有统计学差异，即中 药组患者治疗后月经恢复时间短于手术组(P＜0.05)。(见表4、图4)。

表4中药组和手术组月经恢复时间比较(天)

注：Z＝-2.797，P＝0.005。

8.6月经量

治疗前后中药组和手术组月经量估计值均服从正态分布，以

表示。组 间比较采用方差分析。两组治疗前后差值不服从正态分布，故组内比较采用 Wilcoxon符号秩和检验。经统计，中药组治疗前后月经量无统计学差异(P＞ 0.05)，手术组治疗前后月经量有统计学差异(P＜0.05)，两组治疗后月经量有 统计学差异(P＜0.05)。(见表5、图5)。

表5中药组和手术组治疗前后月经量(ml)

注：手术组治疗前后比较，P＝0.003。两组治疗后比较，P＝0.006。

8.7月经周期

中药组和手术组治疗后月经周期不服从正态分布，以中位数、最大值、最 小值表示。两组治疗后月经周期中位数均为30天。中药组月经周期最小为26 天，最大为38天。手术组月经周期最小为23天，最大为45天。方差不齐， 故采用Mann-Whitney U检验。经统计，差异无统计学差异，即中药组和手术 组治疗后月经周期相同。(P>0.05)。组内治疗前后月经周期变化采用Wilcoxon 符号秩和检验。经统计，差异无统计学差异，即中药组和手术组治疗前后月经 周期相同。(P>0.05)。(见表6)。

表6中药组和手术组治疗前后月经周期(天)

8.8再次妊娠情况

目前90例患者中有16例再次妊娠，见表7。

表7患者再次妊娠情况

中药组与手术组治疗后至再次妊娠间隔月经周期数均呈正态分布，以

表示。中药组平均3.67±2.16个月经周期后再次妊娠，手术组平均11.57±6.133 个月经周期后再次妊娠。符合方差齐性，故采用两独立样本t检验。经统计， 差异有统计学意义，即中药组再次妊娠的时间短于手术组。(P＜0.05)。(见表 8、图6)。

表8中药组与手术组再次妊娠比较

注：P＝0.01。

8.9不良反应

入组患者均未出现发热、恶心、呕吐等胃肠道不良反应。

9结论

9.1治疗效果分析

根据统计结果显示，中药组孕囊排出时间平均为6天，最少2天，最多13 天。

中药组成功40例，失败2例，完全流产率为95.8％，手术组成功46例， 失败2例，完全流产率为95.2％，两组完全流产率无统计学差异(P>0.05)。提 示本发明中药齐氏下胎方的流产作用效果显著。

中药组和手术组阴道出血天数均为5天左右，经比较两组差异无统计学意 义(P>0.05)。清宫术后患者的阴道出血天数一般为5-7天，有文献显示在术后 使用米非司酮可以有效减少阴道出血天数。结果提示本发明中药齐氏下胎方流 产后阴道出血天数与清宫术基本一致。

9.2月经情况分析

经统计，中药组治疗后月经恢复时间短于手术组。中药组月经恢复时间中 位数为29天，手术组为32天，两组差异经比较具有统计学意义(P<0.05)。 原因可能与手术组宫腔操作对内膜的损伤相关，手术组的操作一般是在非可视 情况下的刮宫，难以避免在操作过程中对子宫内膜产生机械性伤害。针对清宫 后出现月经量少的并发症，目前西医通常采用孕激素或雌孕激素序贯疗法来修 复子宫内膜。因此，若患者既往有多次宫腔手术病史，且已经出现经量减少的 症状时，在发生胎停时，为避免内膜的受损，结合患者具体情况，可以首先考 虑中药治疗以观疗效。

根据统计结果显示，中药组治疗前后经量未见明显变化，手术组治疗后出 现经量减少。中药组月经减少比例占2.5％(1/40)，手术组月经减少发生情况 占37％(17/46)，两组经量减少的构成经比较差异有统计学意义(P<0.05)。主 要原因考虑由于手术操作对子宫内膜的损伤，故手术后容易出现月经量减少。 根据研究结果显示，中药组和手术组治疗前后月经周期经比较无统计学差异 (P>0.05)。中药和手术均不会影响月经周期。

9.3再次妊娠分析

根据两组患者再次妊娠的统计结果显示：中药组患者胎停经治疗后再次妊 娠时间短于手术组。中药组有8例再次妊娠，最短间隔为1个月经周期，最长 为7个月经周期，平均5个月经周期后再次妊娠；手术组有8例再次妊娠，最 短间隔为4个月经周期，最长为14个月经周期，平均为11个月经周期后再次 妊娠。两组患者再次妊娠间隔月经周期经统计具有统计学差异(P<0.05)。

目前对于流产后应当避孕多久可再次备孕尚无定论，一般医生会建议育龄 期妇女休息3-6月后再次试孕，以防止短期内妊娠引发先兆流产。而使用中药 治疗胚胎停育，可以避免手术造成的内膜损伤，促进子宫内膜更快修复，月经 恢复后，短期内患者可以再次备孕。

9.4失败案例分析

本研究中药组共入组42例患者，其中2例中药组患者服用下胎方后2周 内孕囊未完整排出，均行清宫术，术后复查B超未见残留，电话随访至月经恢 复。手术组共入组48例患者，其中2例手术组患者清宫后复查B超见残留， 血HCG未见明显下降，故行再次清宫，术后复查B超未见残留，电话随访至 月经恢复。

编号49中药组患者，年龄为41岁，自然受孕，停经59天诊断胎停， MSD13.67mm，治疗前服用达芙通保胎。编号62中药组患者，年龄44岁， IVF-ET，移植后保胎治疗，移植后第34天诊断胎停，MSD28.67mm，月经36 天一行，生育史：0-0-10-0。

观察两名患者的基本资料，首先考虑胎停与年龄因素相关，二者均为高领 产妇，女性随着年龄的增加，卵巢功能出现明显衰退，卵子数量急剧减少，卵 子质量亦出现下降，胚胎染色体异常几率上升。在确认妊娠后使用口服达芙通、 阴道给药等保胎治疗直至诊断胎停。编号62患者服用下胎方中药前hCG仍维 持在较高水平，平均孕囊直径与移植天数相比较大，因此可能会影响中药下胎 的疗效。

实施例15本发明中药组合物治疗胚胎停育的临床观察(二)

1研究对象：

本课题研究病例均来源于2019年1月至2020年11月就诊于上海中医药 大学附属曙光医院妇科的胚胎停育患者。

2诊断标准：

①西医诊断标准：超声检查根据美国胎儿影像指南(2014版)诊断标准： CRL(顶臀长)≥7mm且无心跳；MSD(孕囊平均直径)≥25mm且无胚胎(MSD＝ (长+宽+高)/3)；检查出无卵黄囊的孕囊2周后未见心跳的胚胎；检查出有 卵黄囊11天后未见心跳的胚胎，可诊断胚胎早期死亡(胚胎停育)。实验室检 查：血β-hCG(人绒毛膜促性腺激素)呈下降趋势。

②中医诊断标准：参照中国中医药出版社十二五规划教材《中医妇科学》 (第九版)诊断标准：胎死胞中，历时过久，不能自行产出者。

3纳入标准：

符合以上诊断标准者：MSD<3cm，血β-hCG<30000mIU/L；年龄大于20 岁小于45岁的女性；治疗前未服用其他与治疗本病有关的药物者；血常规、 肝肾功能、心肌酶谱正常者；知情同意并愿意接受治疗者。

4、排除标准：

具有药物流产禁忌症者；目前吸烟者或有≥10包/年吸烟史的既往吸烟者； 对本研究所用药物过敏者；依从性较差及无条件随访者。

5、剔除标准：

纳入后发现不符合诊断标准而误纳入者；由于主、客观原因未能遵医嘱服 药者；资料不全或无条件随访而影响疗效判断者；要求退出研究者。

6、脱落病例：

发生某些突发性严重疾病、严重并发症等不宜继续本临床研究者；出现严 重不良反应不宜继续本研究方案者；自然脱落、失访。主要包括有事不能继续 参加临床试验或无任何原因患者自行退出，只要没有完成规定的疗程，均为脱 落病例。

7、治疗方案：

①米非司酮联合米索前列醇组：治疗第1天空腹口服米非司酮片(商品名： 息隐；批准文号：国药准字H10950202；生产厂家：上海新华联制药有限公司； 规格：25mg×6片)*4片，36小时后阴道内放置米索前列醇(湖北葛店人福药 业有限责任公司；批号：国药准字H20073696；规格：0.2mg×3片)*3片，若 超过6小时未见妊娠物排出，再次予阴道内放置米索前列醇(湖北葛店人福药 业有限责任公司；批号：国药准字H20073696；规格：0.2mg×3片)*2片，若 超过7天未排出孕囊，予清宫术。

②本发明下胎方组：治疗第1天口服本发明下胎方颗粒剂(熟附片15份、 红花30份、当归15份、莪术15份、牛膝30份、水蛭15份、王不留行15 份、川芎30份、全蝎6份、生黄芪15份、天花粉15份、枳壳9份、蒲公英 15份、白芍15份、紫草15份、麦冬9份、炙甘草6份)*7贴，每日两剂， 午饭及晚饭前半小时服用，每次100ml，合生药含量为2.7g/ml，开水冲服。中 药统一采用上海中医药大学附属曙光医院农本方颗粒剂，午饭及晚饭餐中同时 服黄酒200ml；若超过7天未排出孕囊，予清宫术。

8、样本量计算：

课题采取非劣效性检验样本量估算，公式如下：

根据文献显示，米非司酮配伍米索前列醇流产的成功率为82.5％，前期研 究结果显示本发明下胎方完全流产率为95.2％，故令检验水准α＝0.025，检验 效能1-β＝0.80，代入公式计算，得出每组样本量为29例，考虑脱落率为20％， 计算得出每组样本量为35例，预计每组收集样本量为35例。

9、疗效观察指标：

①血清β-hCG水平：于治疗前、治疗后第7天测取以判断胚胎排出情况， 数值＜5mIU/ml为阴性结果；

②性激素六项：于治疗前、治疗后第6月测取联合患者月经情况以判断卵 巢功能变化情况；

③子宫双附件多普勒超声检查：于治疗前、治疗后第7天检查以判断胚胎 排出情况，未见宫内异常回声为阴性结果；于治疗前及治疗后第6月排卵日检 查以明确内膜厚度；

④阴道出血量：于治疗开始第1天至第7天记录每日总阴道出血量，计算 方法采用称重法，记录每块护垫使用前和使用后的重量，计算出总重量，按照 血液相对密度1.05g/ml，计算出血量体积，原始重量由受试者自行测量后汇报 研究人员，由研究人员计算数据得出最终结果；

⑤阴道出血时间：由受试者口述药流后首次出血直至出血停止时间，研究 人员进行统计；

⑥腹痛程度评分：腹痛程度评分采用视觉模拟量表评分(Visual AnalogueScale,VAS)，按照0-10分评定，临床评定以“0～2”分为“优”，“3～5”分为“良”， “6～8”分为“可”，>“8”分为“差”。

⑦胚胎排出后随访月经恢复时间、流产后月经周期、经期及经量；

⑧临床结局：包括妊娠(宫内、宫外)、流产、胎停、未孕。研究期间， 受试者血HCG或尿HCG检测呈阳性，妊娠6～7周行阴道B超检查，若子宫 内可见妊娠囊、原始胎心搏动及血管搏动为临床妊娠，直至妊娠12周视为完 成本次研究；妊娠后发生流产、胎停者，在CRF表中登记发生时间，随访至 治疗后1年视为完成本次研究；未孕者随访至治疗后1年视为完成本次研究； 最后统计再次妊娠率。

△主要疗效观察指标：完全流产率，以治疗第7天血清β-hCG水平联合子 宫双附件多普勒超声检查判定是否完全流产进行统计；

△次要疗效观察指标：阴道出血时间、阴道出血量、疼痛评分(VAS)； 胚胎排出后随访月经恢复时间、流产后月经周期、经期及经量；治疗后第6月 的性激素六项及子宫双附件多普勒超声检查中的内膜厚度；再次妊娠率。

10、安全性观察：

包括流产并发症发生概率、理化指标变化及不良反应情况。受试者入组后 即告知两名研究人员联系方式，通讯保持24小时畅通。告知受试者一旦24小 时内阴道出血量≥500ml或口表温度＞38.3℃，须第一时间告知研究人员，并 前往指定医院就诊(上海中医药大学附属曙光医院)，以确保及时获得正确的 医疗救治。同时，由研究人员填写不良事件记录表，记录发生时间、严重程度、 持续时间、采取的措施和转归。由同一位具有5年及以上临床经验的医师判断 不良事件与研究药物关系，采取5级分类标准，即肯定有关、可能有关、可能 无关、无关和无法判断。研究期间任何严重不良事件，在24小时内上报伦理 委员会并留存记录。受试者中止试验，同时将处理结果通知上报伦理委员会， 并在CRF表中详细记录日期并签字，待症状缓解或痊愈后继续随访。所有不 良事件都将得到追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。流产并发症主要有妊娠 组织嵌顿、失血性休克、盆腔感染。判断标准与处理措施及实验室指标监测时 间点具体如下：

①阴道出血量：24小时内阴道出血量≥500ml，即刻查体，包括再次进行 疼痛评分(VAS)、检查生命体征，进行妇科检查及血常规、凝血功能、肝肾 功能等实验室检查。

△若伴见腹部剧烈疼痛(VAS评分>8分)：考虑妊娠组织嵌顿可能，即刻 行妇科检查，若见胎儿组织嵌顿，急以长镊或卵圆钳拖拽清除；清除困难者， 急予宫腔镜下电吸清除；若未见组织嵌顿，急查阴道或腹部B超以明确病因。

△若伴见交感神经-肾上腺功能亢进征象(血压升高而脉压差减少；心率 增快；口渴；皮肤潮湿、黏膜发白、肢端发凉；皮肤静脉萎陷；尿量减少(25～ 30ml/L)：考虑出现失血性休克，急予吸氧、心电监护、开放静脉通道、记录 24小时出入量、监测中心静脉压、血常规、凝血功能、肝肾功能及血气分析； 及时快速补充血容量，必要时成分输血；血压低时临时应用升压药物；及时纠 正酸中毒；防治肾衰(尿量＜25ml/h应积极补充液体)；保护心脏功能；预防 感染，应用广谱抗生素。必要时行清宫术或子宫动脉栓塞术等。

输血指征：血红蛋白＜60g/L或血细胞比容＜0.2；血红蛋白在70～100g/L 之间综合受试者基础情况、临床表现及继续出血风险等决定。

贫血严重程度划分标准：轻度：90～110g/L；60～90g/L；重度：30～59g/L； 极重度：＜30g/L。

②体温：口表温度＞38.3℃，即刻查体，包括再次评估24h阴道出血量、 疼痛评分(VAS)、检查生命体征，进行妇科检查及血常规、凝血功能、肝肾 功能等实验室检查。

△若伴见24小时内阴道出血量≥500ml，腹部剧烈疼痛(VAS评分>8分)： 考虑妊娠物嵌顿可能，处理参前。

△若仅伴见腹部剧烈疼痛(VAS评分>8分)：考虑妊娠物嵌顿或盆腔感染 可能，即刻行妇科检查、阴道分泌物涂片、急查ESR、CRP。若见组织物嵌顿， 处理参前；若宫颈未见妊娠物，子宫颈举痛或子宫或附件区压痛；子宫颈异常 黏液弄下分泌物或脆性增加；阴道分泌物湿片出现大量白细胞，ESR、CRP升 高；则支持盆腔感染诊断；若证据支持不足，排除其他原因后仍考虑盆腔感染 可能性大，可进一步行子宫内膜活检或阴超等影像检查证实存在炎性征象。处 理措施：营养支持、抗感染(首先选用广谱抗生素，在用药前送检阴道分泌物 细菌培养及药敏，待结果回报时调整抗感染方案)，并发盆腔脓肿经药物治疗 无效或脓肿持续存在或破裂者根据情况选择超声阴道下穿刺引流以及经腹或 腹腔镜手术治疗。

③不良反应：记录研究期间所有不良反应。

④实验室指标监测时间点：血常规、凝血功能、肝肾功能、心肌酶谱：治 疗第7天、治疗后第14天，共监测2次；

11、统计学方法：

运用SPSS25.0统计软件对数据资料进行分析处理：计数资料用百分率(％) 表示，符合R×C列联表且双向无序时，依据理论频数(T)是否小于1及1≤T ＜5的格子数目是否超过20％的情况选取χ²检验或Fisher确切概率检验(Monte Carlo法)；对符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，进行独立样本及 配对样本t检验；若资料不满足正态分布，以中位数(25百分位数，75百分 位数)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon signed-rank检验；全部统计结果均以P＜0.05具有统计学意义。

12、现有结果：

目前西药组有受试者38人，完全流产率84.2％，本发明中药组现有受试 者36人，完全流产率100％。

实施例16本发明中药组合物的急性毒性实验

1材料与方法

1.1分组

6-8周雌性SD大鼠20只，适应性喂养7天后，随机分为试验组和对照组， 每组10只。

1.2灌胃

试验组所有大鼠于晚10:00开始禁食不禁水，次日8:00称重后按最大灌胃 量30ml/kg灌服本发明下胎方浓缩剂(按预实验浓度为7.5g生药/ml)，每隔4h 重复灌胃一次，共3次。灌胃后予饲料和水，并于下次灌胃前1h再次禁食。 灌胃当天记为D0。对照组灌服等体积的生理盐水。

1.3观察

连续14天，检测大鼠体重和进食量，并于早晚各1次观察大鼠外观、行 为、精神以及有无呕吐、腹泻、抽搐等急性毒性反应，有无大鼠死亡。

1.4取材

D15大鼠称重后麻醉，充分暴露腹主动脉，分别用非抗凝和抗凝采血管采 集血液，送上海中医药大学附属曙光医院东院检验科测定ALT、AST、Cr、BUN、 CK和血常规；进行大体解剖，肉眼观察各主要脏器有无明显大小、颜色、质 地等改变，选择肉眼可见异常者和子宫卵巢一起分别称重后放入固定液中行 HE染色；分别取心、肝、肺、脾、肾、胸腺、子宫和卵巢，称重后计算脏器 指数＝脏器湿重(g)/处死前大鼠体重(g)×100％。

2统计分析

用prism 8进行统计分析和作图，对于计数资料，符合正态分布者采用t 检验，不符合正常分布者采用非参数检验；计量资料采用卡方检验。

3结果

3.1初始体重及体重变化

两组大鼠D0的初始体重无统计学差异(p＝0.26)，此后至D15取材前， 两组大鼠同一天的体重无统计学差异(p＞0.05)，见图7。

3.2进食量

试验组大鼠在灌胃当天出现进食减少，但至取材当天，两组大鼠进食量无 统计学差异(p＝0.75)，见图8。

3.3不良反应及死亡率

试验组大鼠灌胃后半小时均出现呃逆、呆滞、活动减少等反应，半小时后 自行缓解，对照组大鼠无类似反应。观察期内两组大鼠均精神良好，外观如常， 行为正常，无大鼠死亡。期间试验组3只大鼠出现短暂腹泻，对照组2只大鼠 出现短暂腹泻，无统计学差异(P＞0.9999)，见表9。

表9两组大鼠腹泻情况

3.4HE染色

两组大鼠大体解剖见各脏器大小、颜色及质地等均无明显异常。

3.5脏器指数

两组大鼠主要器官脏器指数无统计学差异，见图9。

3.6血液指标比较

两组大鼠血清生化指标ALT、AST、BUN、Cr、CK及血常规指标WBC、 Hb、Plt均未见统计学差异，见图10。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通 技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些 改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种治疗胚胎停育疾病的中药组合物，其特征在于，其由以下重量份配比的原料药制成：熟附片10-20份、红花25-35份、当归10-20份、莪术10-20份、牛膝25-35份、水蛭10-20份、王不留行10-20份、川芎25-35份、全蝎5-7份、生黄芪10-20份、天花粉10-20份、枳壳6-12份、蒲公英10-20份、白芍10-20份、紫草10-20份、麦冬6-12份、炙甘草5-7份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，其由以下重量份配比的原料药制成：熟附片12-18份、红花28-32份、当归12-18份、莪术12-18份、牛膝28-32份、水蛭12-18份、王不留行12-18份、川芎28-32份、全蝎5-7份、生黄芪12-18份、天花粉12-18份、枳壳8-10份、蒲公英12-18份、白芍12-18份、紫草12-18份、麦冬8-10份、炙甘草5-7份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，其由以下重量份配比的原料药制成：熟附片15份、红花30份、当归15份、莪术15份、牛膝30份、水蛭15份、王不留行15份、川芎30份、全蝎6份、生黄芪15份、天花粉15份、枳壳9份、蒲公英15份、白芍15份、紫草15份、麦冬9份、炙甘草6份。

4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物还包含药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自乳化剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、调味剂、着色剂和助溶剂。

6.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、膏剂或酒剂。

7.权利要求1-6任一所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，包含按照重量份配比称取各原料药的步骤。

8.权利要求1-6任一所述的中药组合物在制备治疗胚胎停育的药物中的应用。

Images