CN100500134C - 一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的制剂和制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的制剂和制备方法及用途，本发明采取以下设计方案：本发明制剂的组份重量配比为：金樱根600～1000； 功劳木600～1000 ；鸡血藤1300～1700；两面针100～500 ；千斤拔600～1000； 穿心莲200～300。上述组份的药材提取物配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质制成的滴丸、软胶囊、分散片；如与滴丸基质300～900制成滴丸；或与分散介质80～400、助悬剂5～10、防腐剂0.1～5制成软胶囊；或与填充剂60～350、崩解剂15～60、润滑剂0.5～5制成分散片。男性前列腺炎、前列腺肿大、泌尿系结石是困扰男性健康的多发病，本发明公开了金鸡制剂在治疗这些疾病中的用途。

Description

一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的制剂和制备方法及用途

技术领域

本发明涉及一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的制剂和制备方法及用途，用于治疗治疗男性慢性前列腺炎、或前列腺肿大，或泌尿系统结石的药物制剂。

技术背景

金鸡片、金鸡胶囊、金鸡冲剂是用于治疗妇女盆腔炎、子宫内膜炎、宫颈炎及白带过多的中药复方。金鸡片已列入中华人民共和国卫生部药品标准《中药成方制剂》第十八册中，并为国家中药保护品种。原剂型技术特点是六味药材提取物加适量辅料制成片剂。随着环境的不断变化和人类对于药物的适应性的变化，人们对于传统中药的生物利用度及药效有了更高的要求。

男性慢性前列腺炎、或前列腺肿大，或泌尿系统结石是困扰男性健康的多发性疾病，本发明公开了金鸡新制剂在用于制备治疗上述疾病药物中的用途。

发明内容

本发明目的在于基于传统中药的配方药材提取物中加适量辅料，而提供一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的制剂和制备方法及用途，本发明采取以下设计方案：本发明制剂的组份重量配比为：

金樱根600～1000份   功劳木600～1000份   鸡血藤1300～1700份

两面针100～500份    千斤拔600～1000份   穿心莲200～300份

或较佳的组份重量配比为：

金樱根800份         功劳木800份         鸡血藤1500份

两面针300份         千斤拔800份         穿心莲250份

上述组份配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质分别制成滴丸、软胶囊、分散片。

如与滴丸基质制成滴丸；或与填充剂、崩解剂、润滑剂等制成分散片；或与分散介质、助悬剂、防腐剂制成软胶囊。

金樱根：为蔷薇科植物leavigata Michx的根或根皮。

千斤拔：为豆科植物蔓性千斤拔Flemingia philippinesis Merr.et Rolfe的根。其他药材均按中国药典等文献规定记载使用。

本发明方法药材的提取通过以下工艺步骤制备：

所用药材最佳组份重量配比为：

金樱根800份     功劳木800份     鸡血藤1500份

两面针300份     千斤拔800份     穿心莲250份

上述组份的药材提取物配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质制成的滴丸、软胶囊、分散片；如与滴丸基质(300～900份)制成滴丸；或与分散介质(80～400份)、助悬剂(5～10份)、防腐剂(0.1～5份)制成软胶囊；或与填充剂(60～350份)、崩解剂(15～100份)、润滑剂(0.5～5份)制成分散片。

步骤一：药材提取物的制备：

取组方中六味药材，加水煎煮二次，每次1.5～2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.25(55～60℃)的清膏，即为制备滴丸或分散片或软胶囊的药材提取物；或将清膏干燥，粉碎至100目～140目或更细的细粉，亦为制备滴丸或分散片或软胶囊的药材提取物；

步骤二：滴丸或分散片或软胶囊的制备：

滴丸的制备：上述清膏浓缩至60℃条件下相对密度为1.35～1.40的稠膏，与已加热融溶的300～900份的滴丸基质混合，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得滴丸，或除去冷却剂后包衣得包衣滴丸，或

软胶囊的制备：取上述干膏粉，与助悬剂(5～10份)、分散介质80～400份、防腐剂(0.1～5份)，调制成囊液，即取助悬剂溶于部分的分散介质，预热至60～65℃备用；取处方份额的防腐剂加入上述份额余下的分散介质中，搅拌均匀，并与上述分散介质混合至37℃，加入药材提取物，混合均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；滴制或压制即得软胶囊。

分散片的制备::取上述干膏粉，与60～350份的填充剂、及7～15份的内加崩解剂、0.5～5份的润滑剂混合均匀，以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂8～85份，压片，即得分散片，或压片后包衣即得包衣分散片。

滴丸基质为分子量为3500至11000的聚乙二醇一种或两种的组合，最佳为聚乙二醇6000：聚乙二醇4000(8.5：1.5)的混合物；其滴丸制备中的冷凝剂为二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油之一或两种以上，所制成滴丸可再经包衣制成包衣滴丸，包衣液处方为：

滴丸包衣液：5份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、6份乙酰单甘油酯、70％乙醇87份，包衣所得滴丸光滑、细腻。如在上述包衣液中加入色淀，可制得所需颜色的包衣滴丸。

软胶囊中分散介质为油性分散介质或水溶性分散介质；

①油相分散介质为：橄榄油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油类，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯：丙二醇(90：10)，或椰子油C8/C10甘油单酯，或双酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或纯化乙酰化的单甘油酯，或油酸甘油酯或亚油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或纯化向日葵油单甘油酯等的一种或两种以上，或最佳使用椰子油：油酸甘油酯9：1；

②水溶性介质为：分子量300～800的聚乙二醇，如：聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。

制成软胶囊的助悬剂为：能增加分散介质粘度的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等；其所述的制成软胶囊的防腐剂为：甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种，或组份重量配比最佳使用蜂蜡：乙基纤维素8：2。

软胶囊中防腐剂为甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯等的一种或两种以上。

分散片中的填充剂可选择一般市售片剂的填充辅料：如淀粉、预焦化淀粉、微晶纤维素、乳糖等，分散效果以选择预焦化淀粉配比乳糖为优，或最佳预焦化淀粉：乳糖按45：30重量比例。

分散片中的崩解剂为：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠一种或几种，最佳为羧甲基淀粉钠：交联聚乙烯吡咯烷酮(2：5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合剂是：40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉。

该分散片可再经包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能满足三分钟内崩解的要求。

包衣液由聚合物成膜材料、增塑剂和溶剂等组成，还可以加入表面活性剂作为消泡剂、着色剂等，或选择市售成品包衣液进行配合使用。

一种较佳的适合仙灵骨葆薄膜包衣处方为：

7％羟丙甲纤维素(HPMC)(50％)乙醇溶液    1600g

滑石粉                                 60g

二氧化钛                               25g

聚山梨酯80                             24g

丙二醇                                 18g；

其中薄膜包衣液处方中各组分的作用：

①羟丙甲纤维素为薄膜衣成膜材料

②乙醇为溶媒

③滑石粉为隐蔽剂

④二氧化钛为隐蔽剂

⑤聚山梨酯80为增塑剂

⑥丙二醇为增塑剂

在药剂学上，本发明采用上述薄膜包衣液包制分散片，使得分散片即可在短时间内崩解，有具有光滑、整洁的外观，克服了中药素片的不良外观，并且克服了中药片剂常常需要包制较厚糖衣的缺陷。

由于新制剂的研制，扩大了原有金鸡制剂的治疗用途，尤其是在治疗慢性前列腺炎、前列腺肿大，泌尿系统结石的治疗方面，显示出了确切的药理实验结果。

本发明的效果之一：

为客观评价金鸡(软胶囊、分散片、滴丸、)新剂型治疗慢性盆腔炎临床疗效及安全性，以金鸡片普通片为对照，观察新剂型的疗效情况：

金鸡软胶囊组62例(女性)，痊愈11例(17.74％)，显效15例(24.19％)，有效32例(51.61％)，无效4例(6.45％)，总有效率为93.55％；金鸡分散片组63例(女性)，痊愈12例(19.05％)，显效15例(23.81％)，有效33例(52.38％)，无效3例(4.76％)，总有效率为95.24％；、金鸡滴丸组62例(女性)，痊愈11例(17.82％)，显效16例(25.81％)，有效32例(51.61％)，无效3例(4.84％)，总有效率为95.16％；对照组金鸡片64例(女性)，痊愈11例(17.19％)，显效16例(25％)，有效32例(50.00％)，无效5例(7.81％)，总有效率为90.62％。疗效经Ridit检验，P>0.05，无显著性差异；中医证候疗效，金鸡软胶囊组、分散片组、滴丸组等疗程与金鸡片组疗程比较P<0.05，有显著性差异，治疗组明显优于对照组。经观察，治疗组(金鸡软胶囊、金鸡分散片、金鸡滴丸组)患者服药后未见明显不良反应；观察表明：治疗组(金鸡软胶囊、金鸡分散片、金鸡滴丸)对慢性盆腔炎(气滞血瘀证)具有较好临床疗效和用药安全，在用药疗程上明显优于对照组，缩短用药时间。

1. 病例选择

1.1 西医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)、《妇产科学》(全国高等医药院校教材第五版)、《中华妇产科学》(人民卫生出版社，1999年6月第1版)的有关内容制定。

1.1.1 病史：多有急性盆腔炎病史。

1.1.2 症状：低热、疲乏、下腹坠胀疼痛或腰骶部胀痛、白带增多、月经不调、不孕。

1.1.3 体征：子宫活动受限或粘连固定伴有压痛、附件区(索状增粗或片状增厚或包块)压痛。

1.1.4 实验室检查：A、血常规：可有白细胞总数或中性粒细胞轻度增高；B、子宫颈管分泌物涂片检查：可有异常或检出病原菌。

1.1.5 B超检查：可探及输卵管增粗、积液，或盆腔炎性包快。

1.2 中医证候诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)、《中医妇科学》(高等医药院校教材第4、5版)有关内容制定。

1.2.1 气滞血瘀证

A、主症：下腹胀痛或刺痛，痛处固定；腰骶胀痛，经行腹痛加重；白带量多色白或黄。

B、次症：月经量多或经期延长，经色暗红，夹血块，胸胁或乳房胀痛。

C、舌脉：舌质暗红，或见瘀点或瘀斑，脉弦或涩。

1.2.2 症状分级量化标准：

A、主症

A.1 下腹疼痛

无     无疼痛。               0分

轻     疼痛时作时止。         2分

中     疼痛频繁发作。         4分

重     疼痛持续存在。         6分

A.2 腰骶胀痛

无     腰骶无酸胀不适。       0分

轻     腰骶酸胀不适。         2分

中     腰骶酸胀疼痛。         4分

重     腰骶胀痛，较难忍受。   6分

A.3 带下量多

无     较平时无明显增多。     0分

轻     较平时增多1/2以内。    2分

中     较平时增多1/2~1倍。    4分

重     较平时增多1倍以上。    6分

A.4 带下色黄

无     带下正常。             0分

轻     带下色黄白相兼。       2分

中     带下色黄。             4分

重     带下色黄绿。              6分

B、 次症

B.1 经行腹痛加重

无     经行时腹痛无加重。        0分

轻     经行时腹痛时有加重。      1分

中     经行时腹痛常有加重。      2分

重     经行时腹痛每次均加重。    3分

B.2 胸胁乳房胀痛

无     正常。                    0分

轻     经前出现轻微胀痛。        1分

中     经前、经期出现，胀痛不适。2分

重     持续出现，胀痛明显。      3分

C、 舌脉

描述不记分。

1.3 病例纳入标准

1.3.1   符合慢性盆腔炎西医诊断标准。

1.3.2   符合中医证候诊断标准。

1.3.3   年龄在18~50岁。

1.4 病例排除标准

1.4.1   不符合慢性盆腔炎西医诊断标准及中医证候诊断标准。

1.4.2   妊娠期或近期准备妊娠妇女，哺乳期妇女。

1.4.3   合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾患者。

1.4.4   无法合作者，如合并有神经、精神疾患，或不愿合作者。

1.4.5   过敏体质或对多种药物过敏者。

1.4.6   近期曾采用同类药物治疗，如服用过相关或相拮抗作用的药物，致药物疗效难以判断者。

1.5 剔除病例标准

1.5.1 纳入后，发现不符合纳入标准者。

1.5.2 纳入后未用过药者。

1.6 脱落病例标准

1.6.1 无法判断疗效者(未按方案用药，合并使用其他治疗药)。

1.6.2 出现不良反应，应计入不良反应统计。

2.一般资料

2.1 年龄分布：见表1。

表1 病例年龄分布

治疗组最小年龄18岁，最大年龄48岁，平均33.66±7.52岁。对照组最小年龄21岁，最大49岁，平均35.29±6.81岁。经t检验：P>0.05，比较无显著性差异，具有可比性。

2.2 病程分布：见表2

表2 病例病程(年)分布

治疗组病程最短3个月，最长9年，平均2.00±1.23年。对照组病程最短4个月，最长10.5年，平均1.89±1.25年。经t检验：P>0.05，无显著性差异。具有可比性。

3.观测指标

3.1一般体格检查：体温、心率、血压、脉搏等。

3.2 安全性检测

3.2.1 血、尿、便常规检查。(治疗前后检查)

3.2.2 心、肝肾功能检查。(治疗前后检查)

3.2.3 可能出现的不良反应及相关检测指标。详细记录不良反应的发生时间、临床症状、持续时间、处理措施及消失时间。

3.3 疗效性检测

3.3.1 相关症状主症、兼症及舌脉变化

下腹胀疼痛；腰骶胀痛，经行腹痛加重；白带量多色白或黄；月经量多或经期延长，经色暗红，夹血块，胸胁或乳房胀痛；舌质暗红，或见瘀点或瘀斑，脉弦或涩。

3.3.2 相关体征

3.3.2.1 一般情况   体温、呼吸、脉搏、及血压变化。

3.3.2.2 腹部体征  压痛、反跳痛、肌紧张及腹胀、肠鸣变化。

3.3.2.3 妇科检查  子宫、输卵管卵巢、宫旁结缔组织及盆腔腹膜炎性病灶的变化。

3.3.3 相关理化检查

A.外周血白细胞总数及中性粒细胞计数；B.血沉；C.B超检查；D宫颈管分泌物涂片检查。

4.观察方法

4.1 采用随机分组，对照方法，金鸡软胶囊组62例，金鸡分散片级63例，金鸡滴丸组62例，对照组64例。

4.2 用药剂量、次数和疗程

4.2.1 用药剂量、次数

治疗组：

软胶囊组.口服金鸡软胶囊，每次2粒，每日3次，口服。生产批号：0306251，由广东罗浮山药业有限公司提供。

分散片组.口服金鸡分散片，每次3片，每日3次，口服。生产批号：0306161，由广东罗浮山药业有限公司提供。

滴丸组.口服金鸡滴丸，每次40粒，每日3次，口服。生产批号：0306201，由广东罗浮山药业有限公司提供。

对照组：口服金鸡片，每次4片，每日3次，口服。生产批号：0305251，由中山市恒生药业有限公司生产。

4.2.2 疗程：30天为一疗程，均治疗一个疗程后判定疗效。

4.3 合并用药情况：除方案确定的治疗药物外，停用其它相关治疗药物。

4.4 临床试验的依从性措施：向受试者或家属提供本次试验的信息资料，说明有关临床试验的详细情况；以及其权利和可能的受益。临床研究者应耐心细致的对待病人，以取得病人的信赖。

4.5 不良反应观察

4.5.1 主要观察与用药伴发的不适症状及过敏等，以及血、尿、便常规、心肾功能检查的异常。对试验期间出现的不良反应，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、经过等记录于观察表上。

4.5.2 出现不良反应时，观察医师可根据病情决定是否终止临床试验，对因不良反应而停药的病例进行跟踪观察，详细记录其结果。

4.5.3 在试验中如出现严重不良反应事件，研究者应立即对受试者采用适当的保护措施，并立即报告试验负责人，后者应在24小时内报告当地药政管理部门。

4.6 临床试验记录

4.6.1 全部病例应严格按照临床方案进行观察，认真填写病历记录表格。如实记录试验者的用药情况。

4.6.2 病历及病历记录表格作为原始记录，不得更改，作任何更正时不得改变原始记录，只能采取附加叙述说明理由，由参加临床试验的医师签名并注明日期。

4.6.3 临床试验中应详细记录各种实验室检查数据，门诊病例应将原始报告单粘贴在病历记录上。

4.6.4 在正常范围内的实验数据也应记录，对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由参加临床试验的医师作必要的说明。

5.疗效观察

5.1 疗效判定

5.1.1 疾病综合疗效判定标准

A.痊愈 治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症消失，妇科检查及理化检查正常。证候体征积分和减少≥95％。停药1月内未复发。

B.显效 治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症消失或明显减轻，妇科检查及理化检查明显改善。证候体征积分和减少≥70％，<95％。

C.有效 治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症减轻，妇科检查及理化检查有所改善。证候体征积分和减少≥30％，<70％。

D.无效 治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症无减轻或有加重，妇科检查及理化检查较治疗前无改善或加重。证候体征积分和减少<30％。

5.1.2 证候疗效判定标准

A.痊愈 治疗后各种症状消失，证候积分值减少≥95％。

B.显效 治疗后各症状明显减轻，证候积分值减少≥70％，<95％。

C.有效 治疗后各症状有所减轻，证候积分值减少≥30％，<70％。

D.无效 治疗后各症状无减轻或有加重，证候积分值减<30％。

5.2 安全性分级

I.安全、无任何不良反应；安全性指标无异常。

II.比较安全，有轻度不良反应，不需要作任何处理可继续用药；安全性指标检查无异常。

III.有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，作处理后可继续用药。

IV.因严重不良反应中止观察，或安全性指标检查明显异常。

5.3疾病疗效比较：

表3 病例疾病疗效比较

经统计学检验，Ridit分析：P>0.05，无显著性差异，治疗组疗效与对照组相当。

表4 病例治疗前后下腹疼痛、腰骶胀痛指数积分比较(X±S)

治疗前后组内比较，t检验P<0.05，有显著性差异，治疗前、后与对照组比较，P>0.05无显著性差异。

5.4中医证候疗效比较

表5 病例治疗治疗前后证候积分比较(X±S)

治疗前后组内比较，t检验P<0.05，有显著性差异，治疗前后与对照组比较，P>0.05无显著性差异。

5.5疗程比较

表6 病例疗程比较

疗程比较，t检验P<0.05，有显著性差异。治疗组疗程明显优级与对照组。

5.6 治疗组安全性化验指标检查结果

表7 治疗组安全性化验指标检查结果

治疗组治疗前白细胞异常增高者187例。治疗后原增高者173例恢复正常，其它14例有不同程度降低，但未恢复至正常水平。

治疗前后血小板、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、心电图等指标监测均未见异常。临床观察治疗组未见明显不良反应。

6.结论

慢性盆腔炎指的是女性内生殖器官(子宫、输卵管、阔韧带)周围结缔组织及盆腔腹膜发生慢性炎症，是常见的妇科炎症。常因为急性炎症治疗不彻底或因患者体质差，病情迁移所致，临床表现主要有下腹坠痛或腰骶部酸痛、白带多、月经多、不孕等。

金鸡制剂(软胶囊、分散片、滴丸)系由金樱根、功劳木、鸡血藤、单面针、千金拔、穿心莲、等组成的复方中成药。方中鸡血藤活血补血，金樱根补脾健胃祛湿，功劳木、千斤拔破肿消积，两面针解痉止痛，穿心莲清热解毒，当归、党参补益气，血治疗慢性盆腔炎配伍得当。

临床观察表明：金鸡软胶囊、金鸡分散片、金鸡滴丸治疗慢性盆腔炎，病程短者疗效尤佳，与金鸡片比较，可明显缩短用药时间。治疗效果经检验优于妇科千金片，痊愈率较高。尤其是对于改善中医证候、主要症状(下腹疼痛、腰骶酸痛)方面，显著优于对照片剂。

本发明的效果之二：

关于金鸡新制剂治疗男科前列腺炎的药理实验研究

1、材料与方法

1.1动物及分组健康SD雄性大鼠40只，体重150～250g。

分为：金鸡片治疗组(A)、前列康治疗组(B)、病理模型组(C)、正常组(D)，每组10只。

1.2造模方法应用25％消痔灵0.2ml注入A、B、C组所有动物前列腺内制作无菌性大鼠前列腺炎模型，D组前列腺内注入0.5ml灭菌生理盐水作为对照。

前列腺炎病理模型的主要病变为前列腺组织出现炎性细胞浸润，腺体破坏，腺腔变小，纤维组织增生及腺腔炎性内分泌物等阻塞。本实验的大鼠前列腺炎病理模型有明显的上述病变，模型复制成功。

1.3药物及治疗方法

A组给予金鸡制剂提取物(8.0g/kg)灌胃治疗，

B组给予前列康(8.0g/kg)灌胃治疗，C、D组给予生理盐水。1次/天，连续治疗30天。

1.4 观测指标 药物治疗至第31天，采用大鼠摘眼球法取血检测有关指标；而后颈椎脱位处死所有的动物，取其前列腺背侧叶组织，固定于10％福尔马林液中，常规切片，苏木精、伊红(HE)染色，光镜下观察。前列腺组织病理学；血浆内皮素、血栓素、前列腺素；超氧化物歧化酶(SOD)、IgG。

统计学方法 所有数据以“土‘表示，经检验，数据统计用SPSS10软件处理。

2 实验结果

病理学(光镜)观察D组前列腺被膜、纵隔均正常，腺泡腔内纵隔明显可见，皱壁丰富，末见明显纤维组织增生及炎性细胞浸润。C组前列腺腺体细胞破坏，脑质明显减少，部分呈堆积状态，腺腔变小、不规则，内可见脱落坏死细胞，腺体周围有明显的胶原纤维增生包绕，基质内可见大量淋巴细胞浸润。A组前列腺少数腺体细胞水肿，排列尚规则。腺腔形态轻度不规则，呈扁平状或折叠状。腔内见少量分泌物，部分腺体轻度萎缩。基质内偶见成堆的血管外红细胞，末见明显的纤维增生和淋巴细胞浸润。B组前列腺腺体细胞水肿明显，腺腔形状不规则，多处可见腺周折叠。腺腔内可见脱落的分泌型上皮细胞，腺体周围见纤维组织增生，血管内红细胞充盈，血管周围淋巴细胞和少量肥大细胞浸润。由上可见，金鸡新制剂有明显改善实验动物前列腺组织的病理变化，其作用较前列康为好。

本发明的效果之三：

金鸡片治疗尿路结石的药理试验：

1材料

1.1试验药物 金鸡复方提取物，每克相当于生药15g克，由广东罗浮山药业公司提供，临用前用蒸馏水配制成所需浓度的混悬液。本文中所用金鸡复方提取物剂量均为生药量。

石淋通片，含金钱草浸膏，由广东罗浮山药业公司，临用前用蒸馏水配成所需浓度的悬浊液，剂量均为浸膏量。

1.2 动物及饲料 SD大鼠，清洁级。市售全价饲料。

乙二酵饲料由乙二醇500ml、氯化胺250g和全价饲料24.75kg混合均匀，制成颗粒饲料，供制备乙二酵肾结石动物模型用。

1.3 方法

乙二醇肾结石模型大鼠60只，体重203±18g，雄性，按体重分段随机分成6组，给蒸馏水或药物灌胃(10ml/kg)每日一次，共给药4周。喂普通全价颗粒饲料作为正常对照，喂乙二醇颗粒饲料制备肾结石模型川。

末次始药后1小时处死动物，迅速取出双侧肾脏，称重计算肾系数；然后用单面刀片自肾门至肾背纵向切开，剖面朝上，盖上盖玻片，用冷光源照射，置显微镜下放大100倍进行观察，按下述标准判断结石程度。

0分：肾脏剖面未见革酸钙结晶形成，剖面光滑，组织结构清晰。

1分：肾脏剖面偶可见到散在的草酸钙结晶，正常部位肾组织剖面光滑，组织结构清晰；结晶部位组织结构较模糊。

2分：2/3的视野中可见到散在的草酸钙结晶，组织剖面与组织结构同。

3分：全部视野中可见到散在而无成堆的草酸钙结晶，或1/2的视野中可见成片成堆的草酸钙结晶而其他视野中未见到草酸钙结晶，组织结构不清晰。

4分：2/3以上视野中可见成堆的草酸钙结晶，其他视野中可见散在的草酸钙结晶，组织剖面不光滑，结构紊乱。

5分：全部视野中可见成堆的草酸钙结晶，肾组织剖面粗糙，结构紊乱。

2 结果

2.1 结石原对乙二醇型肾结石大鼠的影响与正常对照组比较，乙二醇肾结石模型动物体重下降，肾脏重量增加，肾系数与肾组织含水量明显增加。与模型组比较，金鸡复方提取物胶囊对体重无明显影响，使肾脏重量和肾系数轻微降低，但无明显差异，石淋通片对体重、肾脏重量无明显影响，但明显降低肾系数；金鸡复方提取物明显降低肾组织含水量，而石淋通片降低肾组织含水量的作用不明显，见表1。

对肾组织含水量与结石程度进行回归分析，发现肾组织含水量与结石程度明显相关(Y＝0.9410，P<0.05)，石淋通组动物肾结石程度与金鸡复方提取物胶囊小剂量组动物结石程度相似，两组间肾组织含水量亦无明显差异。模型动物结石程度明显加重，金鸡复方提取物和石淋通可使肾结石程度明显减轻。

表一

A为肾组织含水量，B为肾脏重量，C为体重，D为结石程度

2.2 金鸡复方提取物对乙二醇肾结石大鼠肾组织中草酸与钙含量的影响乙二醇肾结石动物模型肾组织草酸和钙含量明显增加。金鸡复方提取物和石淋通使结石动物肾组织草酸和钙含量明显降低，见表2

表2

3 结论：本试验结果金鸡复方提取物对乙二醇肾结石大鼠结石的形成有一定抑制作用。金鸡复方提取物对大鼠乙二醇肾结石模型肾脏组织中草酸和钙离子含量具有明显降低作用，推测其抗原路结石的原理可能是由于草酸钙在组织中的离子浓度降低，从而减少了泌尿系统组织中草酸钙的形成，抑制了草酸钙结晶在组织中的沉积而起作用。如90％以上的尿路结石属于含钙型结石，是由于尿中钙离子浓度升高和尿中的草酸、磷酸或尿酸形成酸钙结石或其他结石。金鸡复方提取物明显降低肾组织中钙离子浓度，抑制草酸钙的形成。

本发明的优点是：

滴丸：滴丸是现代中药新剂型，属固体分散体系，具有比表面积大，溶出快，生物利用度高的特点。而且制造成本较低。滴丸剂型多为化学药物使用，中药滴丸的研制，需通过大量试验合理选择基质与制作流程。

软胶囊：软胶囊介绍也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭与胶囊壳中而成的一种制剂。软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快。比口服液携带方便。由于本发明软胶囊液处方的优化，其内容物可在人体内一定程度自乳化，增加吸收面积，从而生物利用度高。

分散片：是一种固体化的液体给药剂型，在常温下3分钟内完全崩解，药物有效成分溶出迅速。可固体状态服用，也可液体状态服用，方便患者。中药分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影响崩解的难点，本发明通过筛选辅料，从而达到成品质量稳定，崩解迅速的特点。

原片剂每次服用6片，每日服用量达18片，患者使用极为不便。患者购买选择性差，或者因服用口感较差而往往中断治疗。上述新剂型，使患者服用更加方便，从而能够遵从医嘱，完成相应疗程的治疗。

男性前列腺炎、前列腺肿大、泌尿系结石是困扰男性健康的多发病，本发明公开了金鸡制剂在治疗这些疾病中的用途。

具体实施方式：

实施例1：金鸡制剂提取物的制备：

药材组份重量配比：

金樱根600g    功劳木600g     鸡血藤1300g

两面针100g    千斤拔600g     穿心莲200g

取上述组方中六味药材，加水煎煮二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10(55℃)的清膏，即为制备滴丸或分散片或软胶囊的药材提取物；或将清膏干燥，粉碎至100目的细粉，亦为制备滴丸或分散片或软胶囊的药材提取物。

实施例2：金鸡制剂提取物的制备：

药材组份重量配比：

金樱根1000g     功劳木1000g      鸡血藤1700g

两面针500g      千斤拔1000g      穿心莲300g

取上述组方中六味药材，加水煎煮二次，每次2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25(60℃)的清膏，即为制备滴丸或分散片或软胶囊的药材提取物；或将清膏干燥，粉碎至140目或更细的细粉，亦为制备滴丸或分散片或软胶囊的药材提取物。

实施例3：金鸡制剂提取物的制备：

药材组份重量配比：

金樱根800g      功劳木800g       鸡血藤1500g

两面针300g      千斤拔800g       穿心莲250g；

取上述六味药材，加水煎煮二次，每次2.0小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为58℃条件下的清膏，即为制备滴丸或分散片或软胶囊的药材提取物；或将清膏干燥，粉碎至120目的细粉，亦为制备滴丸或分散片或软胶囊的药材提取物；

实施例4：金鸡滴丸的制备：

组份重量配比

        滴丸基质 聚乙二醇4000：聚乙二醇6000(1.5：8.5)

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物清膏或干膏粉，备用；

步骤二：制备滴丸：上述清膏浓缩至60℃条件下相对密度为1.30的稠膏，或取提取物干膏粉粉碎至100目与已加热融溶的300g的滴丸基质混合，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得滴丸，或除去冷却剂后包衣得包衣滴丸；

滴丸中的滴丸基质为分子量为3000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯单硬脂酸，或硬脂酸钠，或甘油明胶，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或单硬脂酸甘油脂，或虫腊的一种或两种以上，或最佳为聚乙二醇6000：聚乙二醇4000(8.5：1.5)的混合物；其滴丸制备中的冷凝剂为二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油之一或两种以上，或最佳为组份重量配比甲基硅油：液体石蜡(8∶5)。

如滴制时保持药材提取物与基质的混合物于75～90℃，冷却柱有效柱长90厘米，冷却液8℃，滴速每份钟55滴，滴管口外径2.5mm，内径2.0mm，则滴制出的滴丸无脱尾，外观光洁园整。

滴制成的滴丸经除去冷却剂，可以再经包薄膜衣工艺，可以得到外观更加美观的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑剂和溶剂等组成，还可以加入表面活性剂作为消泡剂、着色剂等，或选择市售成品包衣液，如：

5份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、6份乙酰单甘油酯、70％乙醇87份，包衣所得滴丸光滑、细腻。如在上述包衣液中加入色淀，可制得所需颜色的包衣滴丸。

实施例5：金鸡滴丸的制备：组份重量配比

           滴丸基质 聚乙二醇4000：聚乙二醇6000(1.5：8.5)

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物清膏或干膏粉，备用；

步骤二：制备滴丸：上述清膏浓缩至60℃条件下相对密度为1.35的稠膏，或取提取物干膏粉粉碎至120目与已加热融溶的600g的滴丸基质混合，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得滴丸，或除去冷却剂后包衣得包衣滴丸；其他滴制条件同实施例4。

实施例6：金鸡滴丸的制备：

组份重量配比

          滴丸基质 聚乙二醇4000：聚乙二醇6000(1.5：8.5)

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物清膏或干膏粉，备用；

步骤二：制备滴丸：上述清膏浓缩至60℃条件下相对密度为1.40的稠膏，或取提取物干膏粉粉碎至140目与已加热融溶的900g的滴丸基质混合，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得滴丸，或除去冷却剂后包衣得包衣滴丸；其他滴制条件同实施例4。

实施例7：金鸡软胶囊的制备

助悬剂 蜂蜡           5g；

分散介质 橄榄油       80g；

防腐剂 丙二醇         0.1g；

乳化剂 大豆卵磷脂     10g；

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物干膏细粉。

步骤二：制备软胶囊：与助悬剂5g、分散介质80g、防腐剂0.1g等调制成囊液，即取助悬剂5g溶于部分的50g分散介质，预热至60℃备用；取0.1g的防腐剂加入上述份额余下的30g分散介质中，搅拌均匀，并与上述分散介质和乳化剂10g混合至37℃，加入步骤一的药材提取物干膏细粉，混合均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；滴制或压制即得软胶囊。

蜂蜡为助悬剂，其软胶囊中乳化剂大豆卵磷脂是乳化剂。

丙二醇为防腐剂。

橄榄油为油相分散介质。分散介质为油性分散介质或水溶性分散介质；

①油相分散介质为：橄榄油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油类，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯：丙二醇(90：10)，或椰子油C8/C10甘油单酯，或双酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或纯化乙酰化的单甘油酯，或油酸甘油酯或亚油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或纯化向日葵油单甘油酯等的一种或两种以上，或最佳使用椰子油：油酸甘油酯9：1；

②水溶性介质为：分子量300～800的聚乙二醇，如：聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。

软胶囊的助悬剂为：能增加分散介质粘度的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等；其所述的制成软胶囊的防腐剂为：甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种，或组份重量配比最佳使用蜂蜡：乙基纤维素8：2；

实施例8：金鸡软胶囊的制备

组份重量配比：

助悬剂 乙级纤维素        8g

分散介质 聚乙二醇400     150g

防腐剂 甘油              4g

水                       25ml

乳化剂 吐温80            0.5g

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物干膏细粉。

步骤二：制备软胶囊；取8g助悬剂溶于部分的100g分散介质，预热至62℃备用；取4g防腐剂加入上述份额余下的50g分散介质中，搅拌均匀，并与上述分散介质和水25ml和0.5g乳化剂吐温80混合至37℃，加入步骤一的药材提取物干膏细粉，混合均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；滴制或压制即得软胶囊。

聚乙二醇400、水、甘油为分散介质，吐温80为乳化剂。甘油兼为防腐剂。

其辅料选择同实施例7。

实施例9：金鸡软胶囊的制备，组份重量配比：

助悬剂 蜂蜡          10g；

分散介质 橄榄油      400g；

防腐剂 丙二醇        5g；

乳化剂 大豆卵磷脂    10g；

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物干膏细粉。

步骤二：制备软胶囊：取10g助悬剂溶于部分的200g分散介质，预热至65℃备用；取5g防腐剂加入上述份额余下的200g分散介质中，搅拌均匀，并与上述分散介质和10g乳化剂大豆卵磷脂混合至37℃，加入步骤一药材提取物干膏细粉，混合均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；滴制或压制即得软胶囊。

其辅料选择同实施例7。

实施例10：金鸡分散片的制备

组份重量配比：

填充剂：预胶化淀粉              30g

        乳糖                    30g

崩解剂  交联聚乙烯吡咯烷酮      15g；

润滑剂：硬脂酸镁                0.5g；

矫味剂：木糖醇                  2g；

聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物干膏粉，

步骤2：取上述干膏粉，与60g的填充剂、及7g的内加崩解剂、0.5g的润滑剂混合均匀，以润湿剂润湿、粘合剂制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂8g，压片，即得分散片，或压片后包衣即得包衣分散片，制成1000片金鸡分散片。

聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液为聚乙烯吡咯烷酮5g：20％乙醇100ml。

分散片中的填充剂可选择一般市售片剂的填充辅料：如淀粉、预焦化淀粉、微晶纤维素、乳糖等，分散效果以选择预焦化淀粉配比乳糖为优，或最佳预焦化淀粉：乳糖按45：30重量比例。

分散片中的崩解剂为：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠一种或几种，最佳为羧甲基淀粉钠：交联聚乙烯吡咯烷酮(2：5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合剂是：40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉。

该分散片可再经包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能满足三分钟内崩解的要求。

包衣液由聚合物成膜材料、增塑剂和溶剂等组成，还可以加入表面活性剂作为消泡剂、着色剂等，或选择市售成品包衣液进行配合使用。

一种较佳的适合仙灵骨葆薄膜包衣处方为：

7％羟丙甲纤维素(HPMC)(50％)乙醇溶液  1600g

滑石粉                               60g

二氧化钛                             25g

聚山梨酯80                           24g

丙二醇                               18g；

其中薄膜包衣液处方中各组分的作用：

①羟丙甲纤维素为薄膜衣成膜材料

②乙醇为溶媒

③滑石粉为隐蔽剂

④二氧化钛为隐蔽剂

⑤聚山梨酯80为增塑剂

⑥丙二醇为增塑剂

实施例11：金鸡分散片的制备

组份重量配比：

填充剂：预胶化淀粉     180g

        乳糖           140g；

崩解剂                 24g；

润滑剂：硬脂酸镁       4g；

矫味剂为木糖醇         3g；

粘合剂聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物干膏粉，

步骤二：取上述干膏粉，与320g的填充剂、及10g的内加崩解剂、4g的润滑剂和3g矫味剂混合均匀，以润湿剂润湿、粘合剂制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂14g，压片，即得分散片，或压片后包衣即得包衣分散片。

聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液为聚乙烯吡咯烷酮3g：20％乙醇100ml。

分散片中的填充剂可选择一般市售片剂的填充辅料：如淀粉、预焦化淀粉、微晶纤维素、乳糖等，分散效果以选择预焦化淀粉配比乳糖为优，或最佳预焦化淀粉：乳糖按45：30重量比例。

分散片中的崩解剂为：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠一种或几种，最佳为羧甲基淀粉钠：交联聚乙烯吡咯烷酮(2：5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合剂是：40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉。

该分散片可再经包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能满足三分钟内崩解的要求，包衣材料同实施例10。

实施例12：金鸡分散片的制备

填充剂：预胶化淀粉       200g；

        乳糖             150g；

崩解剂：羧甲基淀粉钠     100g；

润滑剂：微粉硅胶         5g；

润湿剂聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液；

步骤一：取实施例1或实施例2或实施例3制备的药材提取物，得提取物干膏粉。

步骤二：取上述干膏粉，与350g的填充剂、及15g的内加崩解剂、5g的润滑剂混合均匀，以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂85g，压片，即得分散片，或压片后包衣即得包衣分散片；

聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液为聚乙烯吡咯烷酮5g：20％乙醇100ml。

分散片中的填充剂可选择一般市售片剂的填充辅料：如淀粉、预焦化淀粉、微晶纤维素、乳糖等，分散效果以选择预焦化淀粉配比乳糖为优，或最佳预焦化淀粉：乳糖按45：30重量比例。

分散片中的崩解剂为：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠一种或几种，最佳为羧甲基淀粉钠：交联聚乙烯吡咯烷酮(2：5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合剂是：40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉。

该分散片可再经包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能满足三分钟内崩解的要求，包衣材料同实施例10。

实施例13、一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的制剂的制备方法含金鸡分散片中鸡血藤的鉴别方法：

供试品溶液的制备：取分散片10g，与甲醇70ml研匀，置圆底烧瓶中，置水浴回流2次，每次45min，取出，冷却至室温，滤过，合并滤液，残渣用甲醇清洗3次，每次10ml，洗液与滤液合并，水浴挥干甲醇，残渣加20ml水溶解，转移至分液漏斗中，加乙醚萃取3次(20、10、10ml)，合并萃取液，水浴蒸干，甲醇溶解并定容至5ml，备用。

药材溶液制备：称取鸡血藤对照药材5g，水煎煮2次，滤过，合并滤液，浓缩至干，按供试品溶液制备方法制成5ml甲醇溶液，备用。

鸡血藤药材阴性溶液制备；分别按处方比例称取除鸡血藤以外的药材适量，按供试品的制备方法，定容至5ml，备用。

鸡血藤的TLC鉴别吸取上述2种溶液各25μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯∶乙酸乙酯(9∶5)为展开剂，上行法展开，展距14cm，取出，晾干，365nm处观察荧光斑点，在供试品色谱中，在与对照药材色谱对应的位置上，显相同颜色的蓝绿色荧光斑点；喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，365nm处观察荧光斑点，在供试品色谱中，在与对照药材色谱对应的位置上，显相同颜色的淡黄色及黄绿色荧光斑点。

实施例14、一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的新制剂，采用药材为：

金樱根800份     功劳木800份     鸡血藤1500份

两面针300份     千斤拔800份     穿心莲250份

和上述实施例的方法制备的制剂可用于制备治疗慢性前列腺炎、或前列腺肿大，或泌尿系统结石的药物。

Claims (2)

1、一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的包衣滴丸，其特征在于，所用药材组份重量配比为：

金樱根800份        功劳木800份       鸡血藤1500份

两面针300份        千斤拔800份       穿心莲250份；

上述药材由以下方法制成滴丸：

步骤一：药材提取物的制备：

取组方中六味药材，加水煎煮二次，每次1.5～2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为55～60℃的1.10～1.25清膏，即为制备滴丸的药材提取物；

步骤二：滴丸的制备：

滴丸的制备：取上述清膏浓缩至60℃条件下相对密度为1.30～1.40的稠膏，与已加热融溶的300～900份的滴丸基质混合，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂后，包衣得包衣滴丸；

所述滴丸基质为聚乙二醇6000：聚乙二醇4000按重量份8.5：1.5的混合物；所述包衣液为：5份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、6份乙酰单甘油酯、70％乙醇87份。

2、根据权利要求1所述的一种提高金鸡制剂生物利用度及药效的滴丸的鉴别方法，其特征在于含有以下步骤：

供试品溶液的制备：分别取滴丸10g，与甲醇70ml研匀，置圆底烧瓶中，置水浴回流2次，每次45min，取出，冷却至室温，滤过，合并滤液，残渣用甲醇清洗3次，每次10ml，洗液与滤液合并，水浴挥干甲醇，残渣加20ml水溶解，转移至分液漏斗中，加乙醚萃取3次，每次分别为20ml、10ml、10ml，合并萃取液，水浴蒸干，甲醇溶解并定容至5ml，备用；

对照药材溶液制备：称取鸡血藤对照药材5g，水煎煮2次，滤过，合并滤液，浓缩至干，按供试品溶液制备方法制成5ml甲醇溶液，备用；

鸡血藤的TLC鉴别 吸取滴丸制成的供试品溶液25μl，与上述对照药材溶液25μl点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯∶乙酸乙酯9∶5为展开剂，上行法展开，展距14cm，取出，晾干，365nm处观察荧光斑点，在供试品色谱中，在与对照药材色谱对应的位置上，显相同颜色的蓝绿色荧光斑点；喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，365nm处观察荧光斑点，在供试品色谱中，在与对照药材色谱对应的位置上，显相同颜色的淡黄色及黄绿色荧光斑点。