CN101176782B - 治疗乳腺增生的口服类中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗乳腺类疾病的中药组合物及其制备方法。该中药组合物由以下重量份的各原料药制成：柴胡112.5份～450份，郁金112.5份～450份，枳壳112.5份～450份，川芎75份～300份，皂角刺150份～600份，乳香75份～300份，三棱125份～500份，莪术125份～500份，当归75份～300份，党参187.5份～750份，白芍187.5份～750份，海藻112.5份～450份，昆布112.5份～450份，玄参187.5份～750份，夏枯草125份～500份，浙贝母150份～600份和牡蛎375份～1500份。本发明中药组合物按照常规的中药制剂方法可制备成任何一种适宜的临床制剂。经动物试验和临床试验证明，本发明中药组合物对乳腺类疾病，尤其是乳腺增生病，具有良好疗效。本发明药物对人体无毒副作用，对人体的血液、脏器等没有不良影响。

Description

治疗乳腺增生的口服类中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种以中草药为原料制成的用于治疗乳腺类疾病的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

乳腺类疾病为临床常见病、多发病，中医将乳腺类疾病称为乳癖，《外科正宗》曰：“乳癖，乃乳中结核”，其中多指现代医学所称的乳腺增生病。本疾病青壮年妇女易罹患，有资料显示其发病率高达10％，少数可致癌变。此疾病临床表现为患者一侧或两侧乳腺内可能触及单个或多个大小不一的结节，多散在或融合成不规则的团块，质坚韧稍硬有压痛，在皮下可推动，患处坠胀不适，疼痛，多与月经周期有关。本疾病目前治疗方法虽多，但尚无疗效确切的方法。西医治疗本疾病大多集中于激素制剂的运用，但疗效不确切，不巩固且副作用大。中医对本疾病的认识和治疗有丰富的经验和方法。目前国内临床大多用中医中药治疗本疾病。中医认为，本病多因郁怒伤肝，思虑伤脾而致肝郁气滞，脾失健运，气血凝聚，痰湿壅滞，阻塞乳络，聚结成核。

迄今为止市场上常见的治疗乳腺增生病的药物主要有乳核散结片、乳康片、乳癖散结胶囊、上痛化癥胶囊、乳增宁片、乳块消片(胶囊)、乳宁颗粒、乳癖消片等品种，这些药物所含的主要成分有：柴胡、当归、黄芪、郁金、光慈菇、漏芦、浙贝母、鸡血藤、党参、延胡索、土鳖虫、全蝎、鱼腥草、草乌、木鳖子、地龙、枫香脂、五灵脂、石菖蒲、香墨、鹿角、蒲公英、三七、赤芍、木香、牡丹皮、川芎、僵蚕、鳖甲、玫瑰花、艾叶、天冬、香附、白芍、王不留行、白术、茯苓、青皮、陈皮、薄荷、橘叶、皂角刺、川楝子等。它们主要用于治疗气滞血瘀，或冲任失调，或痰热互结引起的乳房疼痛，乳房肿块，烦躁易怒，胸胁胀满等病症，以及乳癖，乳痈或乳腺增生，乳腺炎早期见上述证候者，个别药品涉及乳腺纤维腺瘤。它们均不同程度的存在着治标不能治本的缺陷。

发明内容

本发明目的之一是提供一种治疗乳腺类疾病的中药组合物，该中药组合物通过口服或外用起到疏肝解郁，化瘀去痰，软坚散结，通络止痛的功效，从而达到明显改善肝郁气滞，痰凝血瘀所致的乳房肿块，胀痛，有触痛，或固定痛，胸肋胀痛，胸闷不适，抑郁易怒，诸症随情绪变化加重等各种临床体征或症状，以及乳腺增生病见上述证候者，进而从根本上治疗乳腺类疾病。

本发明的另外一个目的是提供该中药组合物的制备方法。

本发明目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提供了一种治疗乳腺类疾病的中药组合物，该中药组合物包括下述重量配比的原料药制成：柴胡112.5份～450份，郁金112.5份～450份，枳壳112.5份～450份，川芎75份～300份，皂角刺150份～600份，乳香75份～300份，三棱125份～500份，莪术125份～500份，当归75份～300份，党参187.5份～750份，白芍187.5份～750份，海藻112.5份～450份，昆布112.5份～450份，玄参187.5份～750份，夏枯草125份～500份，浙贝母150份～600份和牡蛎375份～1500份。

优选的，各原料药的重量份是：柴胡225份，郁金225份，枳壳225份，川芎150份，皂角刺300份，乳香150份，三棱250份，莪术250份，当归150份，党参375份，白芍375份，海藻225份，昆布225份，玄参375份，夏枯草250份，浙贝母300份，牡蛎750份。

本发明中药组合物为发明人以多年临床实践结合历代名医良方总结出来的有效方药。本发明中药组合物基于中医学对乳腺类疾病深层发病机理的研究及其治疗原则，同时依据药理学研究成果，筛选出疏肝解郁，化瘀去痰，软坚散结，通络止痛的原料药，根据中医理论组方，按照一定的重量配比制备而成。

本发明中药组合物的配伍依据：发明人广东省名老中医彭玉林认为，乳癖之形成，多由肝郁，继则气行不畅，气滞血瘀凝滞经脉；肝郁不达，肝木侮脾，脾失运健，痰湿内生，阻滞经络，是肝脾同病而根本在于肝，故病在肝经而痰瘀结聚于乳，且肝藏血，司疏泄，有调节血气的作用，冲脉血海与肝有密切的关系，肝善调达，因而强调疏肝解郁为本病首要治法，只有加强疏肝解郁，理气行滞，方能斡旋脏腑之气机，调畅气血之行。本发明中柴胡、郁金疏肝解郁，理气调达，活血祛瘀为君药；乳房胀痛，且常与月经周期而改变，其核随喜怒而消长，此与气血不调畅，瘀结内生有关，故配川芎、皂角刺、枳壳、乳香行气活血，通络止痛，更合三棱、莪术破血祛瘀，消症除癖。发明人临床行医善用三棱、莪术，认为三棱、莪术祛瘀血而不伤新血，以治淤血为患，虽坚如铁石，亦能徐徐消除，此是三棱、莪术独具特色；妇人以阴血为本，气血调和为贵，故以当归、白芍养血和血，调摄冲任，党参益气健脾(方中党参重用)与归、芍合用，益气养血，使本方扶正却邪而不伤正，以上为臣药。肝木不达，疏泄失调，横逆侮肝，脾失运化，蕴湿成痰，痰瘀互结，郁阻乳络，更会加重病情的发展，故以浙贝母、海藻、昆布、玄参、夏枯草、牡蛎消痰，软坚散结，共为佐使，从而达到舒肝解郁，行气活血，消痰祛瘀，软坚散结，通络止痛的功效。

本发明所用的各味原料药物：柴胡、郁金、枳壳、川芎、皂角刺、乳香、三棱、莪术、当归、党参、白芍、海藻、昆布、玄参、夏枯草、浙贝母、牡蛎，规格均符合国家医药标准，可以在医药商店购买得到。

本发明药物活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种辅料，例如崩解剂、润滑剂、黏合剂等，以常规的中药制剂方法制备成任何一种适宜的临床制剂，例如可以是丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、流浸膏剂、浸膏剂、糖浆剂、汤剂、口服液、贴膏剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂；优选为固体口服制剂，例如丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂等。

优选的，一种制备本发明中药组合物的方法，包括以下步骤：

(1)按所述重量配比称取各原料药；

(2)从皂角刺的总重量中取出其中任意的一部分(说明：至于所述的该“一部分”的皂角刺重量占其总量的比例究竟是多少，对于本发明的实施或其效果绝不构成任何实质性影响，所述的这“一部分”重量可以占皂角刺总重量的绝大部分，也可以占其总重量的小部分，还可以是占其总重量的一半，也即是说：在该步骤中，不论从皂角刺的总重量中取出多少与浙贝母进行混合、粉碎成细粉、过筛，本发明的技术方案都可以实施，都可以达到本发明所述的技术效果，其技术效果方面也会不存在任何差别；在实际生产时，本领域的技术人员可视所要制备产品的药物剂型的具体种类以及具体的制剂工艺等进行常规的选择即可确定所需要的用量，不需要付出任何创造性的劳动)与浙贝母混合，粉碎成细粉，过筛，备用；

(3)将乳香和莪术提取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣与柴胡、郁金、枳壳、川芎、三棱、当归、党参、白芍、海藻、昆布、玄参、夏枯草、牡蛎和剩余的皂角刺用50％-95％乙醇加热回流提取，提取液滤过，合并滤液，滤液回收乙醇，浓缩，得稠膏；

(4)步骤(3)所得的稠膏与步骤(2)所得的细粉混匀，制成干浸膏粉；

(5)步骤(4)所得的干浸膏粉中加入适量的药物制剂辅料，制成制剂半成品，再加入步骤(3)所得的挥发油，经制剂成型工艺制成制剂成品；或者步骤(3)所得的挥发油先与适量的药物制剂辅料混合、预处理，再加入步骤(4)所得的干浸膏粉制成制剂半成品，再经制剂成型工艺制成制剂成品。

优选的，步骤(3)中将药材用50％乙醇加热回流提取2次，其中第1次提取1.5小时，第2次提取1小时。

本发明中药组合物具有舒肝解郁、消痰祛瘀、活血化瘀、软坚散结、通络止痛之功效，经动物试验和临床试验证明，本发明药物对乳腺类疾病，尤其是乳腺增生病，具有良好疗效。经毒性试验证明，本发明中药组合物对人体无毒副作用，对人体的血液、脏器等没有不良影响。

采用随机盲法(双盲、单盲)临床对照试验，证实了本发明中药组合物治疗乳腺增生病(中医证属肝郁气滞或痰凝血瘀或肝郁气滞兼痰凝血瘀证)的临床疗效优于对照药乳结平胶囊(P＜0.05)。治疗组近期临床痊愈率为14.0％，显效率为41.9％；对照组近期临床痊愈率为10.9％，显效率为36.3％。疗程结束后，停药1个月，追踪随防结果表明本发明中药组合物治疗乳腺增生病的临床疗效较巩固，有较好的远期疗效。

本发明中药组合物使用方法：口服本发明中药组合物，以中药组合物中所含生药量计算，一日3次，每次24g；外用本发明中药组合物，以中药组合物中所含生药量计算，一日1次，每次8g。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。

实施例1  胶囊剂的制备

(1)称取净药材：柴胡112.5g，郁金112.5g，枳壳112.5g，川芎75g，皂角刺150g，乳香75g，三棱125g，莪术125g，当归75g，党参187.5g，白芍187.5g，海藻112.5g，昆布112.5g，玄参187.5g，夏枯草125g，浙贝母150g，牡蛎375g。

(2)药材细粉的制备

浙贝母与皂角刺12.5g，在干燥混合机内混合45分钟，再95℃干燥24小时，干燥后的药料用粗粉碎机粗粉碎后再用微粉碎机粉碎成细粉，过100目筛，细粉混合均匀，备用。

(3)挥发油及稠膏的制备

A.乳香和莪术投入多能提取罐中，采用直喷蒸汽提取挥发油，提取2小时，收得挥发油。

B.取乳香、莪术收油后的药渣与柴胡、郁金、枳壳、川芎、剩余的137.5g皂角刺、三棱、当归、党参、白芍、海藻、昆布、玄参、夏枯草和牡蛎14味药材投入多功能提取罐中，加热回流提取2次，第1次加入相当于药材总重量3倍量80％乙醇，提取1.5小时，第2次加2倍量80％乙醇回流提取1小时，提取液用80目筛滤过。合并2次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.27(80℃)，放冷，得稠膏。

(4)干浸膏粉的制备

A.取步骤(3)所得的稠膏与步骤(2)药材细粉置于混合机中，搅拌混合，制成软材，95℃±5℃条件下干燥约40小时，得干燥团块。

B.干燥团块用粗粉碎机粗粉碎后，用微粉碎机粉碎成能过100目筛的细粉，混合均匀，得干浸膏粉。

(5)胶囊剂的制备

取步骤(4)干浸膏粉，加入适量的羧甲淀粉钠，混匀，制成颗粒，喷入步骤(3)的挥发油，加入适量二氧化硅、滑石粉，填充胶囊，包装，即得成品。每粒胶囊中含有效生药量为3g。

实施例2  颗粒剂的制备

(1)称取净药材：柴胡180g，郁金180g，枳壳180g，川芎120g，皂角刺240g，乳香120g，三棱200g，莪术200g，当归120g，党参300g，白芍300g，海藻180g，昆布180g，玄参300g，夏枯草200g，浙贝母240g，牡蛎600g。

(2)药材细粉的制备

浙贝母与皂角刺120g，在干燥混合机内混合45分钟，再在95℃干燥24小时，干燥后的药料用粗粉碎机粗粉碎后再用微粉碎机粉碎成细粉，过100目筛，细粉混合均匀，备用。

(3)挥发油及稠膏的制备

A.乳香和莪术投入多能提取罐中，采用直喷蒸汽提取挥发油，提取2小时，收得挥发油，备用。

B.取乳香、莪术收油后的药渣与柴胡、郁金、枳壳、川芎、剩余的120g皂角刺、三棱、当归、党参、白芍、海藻、昆布、玄参、夏枯草、牡蛎等14味药材投入多功能提取罐中，加热回流提取2次，第1次加入相当于药材总重量3倍量的50％乙醇，提取1.5小时，第2次加2倍量的50％乙醇回流提取1小时，提取液用80目筛滤过。合并2次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.27(80℃)，放冷，得稠膏。

(4)干浸膏粉的制备

A.取步骤(3)所得的稠膏与步骤(2)药材细粉置于混合机中，搅拌混合，制成软材，95℃±5℃条件下干燥约40小时，得干团块；

B.取干团块用粗粉碎机粗粉碎后，用微粉碎机粉碎成能过100目筛的细粉，混合均匀，得干浸膏粉。

(5)颗粒剂的制备

取步骤(4)所得的干浸膏粉加入适量的糊精，混匀，制成颗粒，再喷入步骤(3)所得的挥发油，分装，包装，即得成品；每袋颗粒含有效生药量为24g。

实施例3  丸剂的制备

(1)称取净药材：柴胡225g，郁金225g，枳壳225g，川芎150g，皂角刺300g，乳香150g，三棱250g，莪术250g，当归150g，党参375g，白芍375g，海藻225g，昆布225g，玄参375g，夏枯草250g，浙贝母300g，牡蛎750g。

(2)药材细粉的制备

浙贝母与皂角刺150g，在干燥混合机内混合45分钟，再95℃干燥24小时，干燥后的药料用粗粉碎机粗粉碎后再用微粉碎机粉碎成细粉，过100目筛，细粉混合均匀，备用。

(3)挥发油及稠膏的制备

A.乳香和莪术投入多能提取罐中，采用直喷蒸汽提取挥发油，提取2小时，收得挥发油。

B.取乳香、莪术收油后的药渣与柴胡、郁金、枳壳、川芎、剩余的150g皂角刺、三棱、当归、党参、白芍、海藻、昆布、玄参、夏枯草、牡蛎等14味药材投入多功能提取罐中，加热回流提取2次，第1次加入相当于药材总重量3倍量的50％乙醇，提取1.5小时，第2次加2倍量的50％乙醇回流提取1小时，提取液用80目筛滤过，合并2次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.27(80℃)，放冷，得稠膏。

(4)干浸膏粉的制备

A.取步骤(3)所得的稠膏与步骤(2)药材细粉置于混合机中，搅拌混合，制成软材，95℃±5℃条件下干燥约40小时，得干团块；

B.取干团块用粗粉碎机粗粉碎后，用微粉碎机粉碎成能过100目筛的细粉，混合均匀，得干浸膏粉。

(5)丸胚的制备

取步骤(4)所得的干浸膏粉，选用适量炼蜜-乙醇混合液为粘合剂(控制每100g干浸膏粉加炼蜜22.5g±10％)，采用泛制法制成湿丸。湿丸干燥7～11小时，得丸胚。

(6)包衣丸的制备

A.取步骤(3)所得的挥发油加入5倍的乙醇中，溶解得挥发油溶液。

B.取丸胚总重1.5％的滑石粉和黑氧化铁，混合均匀，作包衣材料。

C.将步骤(5)所得的丸胚置于制丸缸中滚动，以喷雾形式喷入挥发油溶液，搅匀，然后用炼蜜-乙醇液(1∶1)作粘合剂，将滑石粉、黑氧化铁混合物撒入丸胚中，搅匀，在缸中滚动约10分钟，取出，得包衣丸。

D.待包衣丸的表面干爽后，加入虫白蜡粉，打磨12分钟左右，至丸表面光亮，分装，包装，得成品。每g丸剂成品含有效生药量为4g。

实施例4  橡胶膏剂的制备

(1)称取净药材：柴胡338g，郁金338g，枳壳338g，川芎225g，皂角刺150g，乳香300g，三棱375g，莪术500g，当归225g，党参750g，白芍750g，海藻338g，昆布338g，玄参563g，夏枯草375g，浙贝母150g，牡蛎1500g。

(2)药材细粉的制备

浙贝母与皂角刺10g，在干燥混合机内混合45分钟，再在95℃干燥24小时，干燥后的药料用粗粉碎机粗粉碎后再用微粉碎机粉碎成细粉，过100目筛，混合均匀，备用。

(3)挥发油及稠膏的制备

A.乳香和莪术投入多能提取罐中，采用直喷蒸汽提取挥发油，提取2小时，收得挥发油，备用。

B.取乳香、莪术收油后的药渣蒸干，与柴胡、郁金、枳壳、川芎、剩余的140g皂角刺，三棱、当归、党参、白芍、海藻、昆布、玄参、夏枯草、牡蛎等14味药材投入多功能提取罐中，加热回流提取2次，第1次加入相当于药材总重量3倍量95％乙醇，提取1.5小时，第2次加2倍量95％乙醇回流提取1小时，提取液用80目筛滤过。合并2次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.27(80℃)，放冷，得稠膏。

(4)干浸膏粉的制备

A.取步骤(3)所得的稠膏与步骤(2)药材细粉置于混合机中，搅拌混合，制成软材，95℃±5℃条件下干燥约40小时，得干燥团块。

B.干燥团块用粗粉碎机粗粉碎后，用微粉碎机粉碎成能过100目筛的细粉，混合均匀，得干浸膏粉。

(5)橡胶膏剂的制备

取步骤(3)所得的挥发油，加适量液状石蜡混合均匀，加入橡胶浸渍；取步骤(4)所得的干浸膏粉及浸渍的橡胶等物料，与适量的萜烯树脂、立德粉、碳酸钙、聚异丁烯、凡士林、羊毛脂混匀，制成膏料，涂膏，切段，盖衬，切片，包装，即得成品。每片橡胶膏中含有效生药量为4g。

实施例5  片剂的制备

(1)称取净药材：柴胡450g，郁金450g，枳壳450g，川芎300g，皂角刺600g，乳香300g，三棱500g，莪术500g，当归300g，党参750g，白芍750g，海藻450g，昆布450g，玄参750g，夏枯草500g，浙贝母600g，牡蛎1500g。

(2)药材细粉的制备

浙贝母与皂角刺50g，在干燥混合机内混合45分钟，再在95℃干燥24小时，干燥后的药料用粗粉碎机粗粉碎后再用微粉碎机粉碎成细粉，过100目筛，细粉混合均匀，备用。

(3)挥发油及稠膏的制备

A.乳香和莪术投入多能提取罐中，采用直喷蒸汽提取挥发油，提取2小时，收得挥发油，备用。

B.取乳香、莪术收油后的药渣与柴胡、郁金、枳壳、川芎、剩余的550g皂角刺，三棱、当归、党参、白芍、海藻、昆布、玄参、夏枯草、牡蛎等14味药材投入多功能提取罐中，加热回流提取2次，第1次加入相当于药材总重量3倍量80％乙醇，提取1.5小时，第2次加2倍量80％乙醇回流提取1小时，提取液用80目筛滤过。合并2次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.27(80℃)，放冷，得稠膏。

(4)干浸膏粉的制备

A.取步骤(3)所得的稠膏与步骤(2)药材细粉置于混合机中，搅拌混合，制成软材，95℃±5℃条件下干燥约40小时，得干燥团块。

B.干燥团块用粗粉碎机粗粉碎后，用微粉碎机粉碎成能过100目筛的细粉，细粉混合均匀，得干浸膏粉。

(5)片剂的制备

取步骤(4)所得的干浸膏粉，加入适量的羧甲淀粉钠，混匀，制成颗粒，喷入步骤(3)所得的挥发油，再加入适量的羧甲淀粉钠、淀粉、硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，包装，即得成品。每片含有效生药量为2g。

试验例1  本发明中药组合物的药效学试验

一、实验动物：

SD大白鼠：广东省医用实验动物场提供。

ICR小白鼠：广州市医药卫生研究所动物室提供。

二、试验药物：

(1)受试药物：本发明实施例3所制备的丸剂。

(2)乳结平：广州市侨光制药厂出品，批号880901，为实验阳性对照药。

(3)盐酸吗啡：沈阳制药厂出品，批号880901，为热板法镇痛实验的阳性对照药。

(4)双氯灭痛：广州明兴制药厂出品，批号871214-1，为扭体法镇痛实验的阳性对照药。

(5)雌三醇：上海第九制药厂出品，批号801005，为实验模型药。实验时以灭菌生油配制成0.5mg/ml的混悬液供使用。

三、瘤株：

小鼠肉瘤180(S₁₈₀)，广州市医药卫生研究所肿瘤组保株传代。

四、试验方法与结果

各项试验的动物均随机分组。受试药物(本发明中药组合物)大鼠口服给药剂量为10g/kg.d、5g/kg.d、2.5g/kg.d(折合生药量分别为53g/kg.d、26.5g/kg.d、13.3g/kg.d)，按体表面积折算，分别相当于成人临床常用日剂量的8倍、4倍、2倍；小鼠口服给药剂量为20g/kg.d、10g/kg.d、5g/kg.d(折合生药量分别为106g/kg.d、53g/kg.d、26.5g/kg.d)，按体表面积折算，分别相当于成人临床常用日剂量的11.0、5.5、2.8倍。对照药乳结平大鼠口服给药剂量为1.7g/kg.d，按体表面积折算，相当于成人临床常用日剂量的5.5倍；小鼠口服给药剂量为3.4g/kg.d和5g/kg.d，按体表面积折算，分别相当于成人临床常用日剂量为7.7倍和11.4倍。

实验结果除乳腺增生模型大鼠的乳腺小叶数和乳腺小叶腺泡数用序值法进行非参数统计分析外，其余各项目的实验数据均用组间t值法进行统计学分析。

(一)对乳腺增生症大鼠病理模型的影响

应用雌三醇肌肉注射大鼠制作乳腺增生的动物模型评定药物的治疗作用，取SD大鼠112只，雌性，体重188.2±12.3g，随机分为6组，即空白对照组、雌三醇1mg/kg.d组，雌三醇+受试药物10g/kg.d组，雌三醇+受试药物5g/kg.d组，雌三醇+受试药物2.5g/kg.d组和雌三醇+乳结平1.7g/kg.d组。给药方法为雌三醇1mg/kg肌肉注射，隔天一次，共注射15次(30天)。

受试药物和乳结平按各不同剂量加入大鼠每天饲料中，并制成含药颗粒饲料，混饲给药30天。空白对照组大鼠以肌肉注射等容积的生油代替雌三醇，并每天喂给不含药物的大鼠标准化颗粒饲料。实验结束时将大鼠处死，用游标卡尺测量各组大鼠第1、2、3对乳头高度，并将第1、2、3对乳房进行病理切片检查，镜下观察并计算各对乳房的乳腺小叶数和乳腺小叶腺泡数。结果见表1、表2。

表1本发明中药组合物对乳腺增生大鼠乳头高度变化的影响

注：与空白对照组比较：※※※P＜0.01

与雌三醇1mg/kg.d组比较：▲P＞0.05，▲▲P＜0.05

                        ▲▲▲P＜0.01

实验结果：

1、雌三醇乳腺增生模型组大鼠乳头高度明显增高，乳腺小叶数及乳腺小叶腺泡数均明显增加，与空白对照组大鼠比较均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)，证明本实验动物乳腺增生模型成功。

2、与雌三醇乳腺增生模型组比较，雌三醇加受试药物10g/kg.d与5g/kg.d剂量组对大鼠乳头高度变化均有明显抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，乳房病理切片检查结果第3对乳房乳腺小叶数及小叶腺泡数明显减少(P＜0.05或P＜0.01)，第1、2对乳房乳腺小叶数及小叶腺泡数均有所减少，但无统计学意义。2.5g/kg.d剂量组大鼠对第一对乳头增高有明显抑制(P＜0.01)，第2、3对乳头高度无明显变化，病理切片检查结果第1、2、3对乳房乳腺小叶数及小叶腺泡数均是减少，但无统计学意义。雌三醇加乳结平1.7g/kg.d组对大鼠的第1、2、3对乳头增高均没有抑制作用(P＞0.05)，但对第3对乳房的乳腺小叶数及第2、3对乳房的乳腺小叶腺泡数有明显减少(P＜0.05或P＜0.01)。实验结果表明受试药物对乳腺增生症大鼠的乳头增高有明显抑制作用，对乳腺小叶数及乳腺小叶腺泡数均有明显减少作用，提示受试药物对乳腺增生症大鼠起到治疗作用。

(二)对动物移植性肿瘤小鼠肉瘤180(S₁₈₀)抑瘤试验的影响

选择肿瘤生长旺盛且无溃破健壮的动物作为瘤源，脱椎处死动物。在无菌条件下解剖，选择生长良好，无坏死或液化的肿瘤组织，以生理盐水1∶3稀释，用匀浆器制成细胞悬液备用。选用体重为20-23克雌雄兼有的健康小鼠若干(同批实验的小鼠为同一性别)，在每只小鼠右前肢腋部皮下接种0.2ml上述肿瘤细胞悬液，接种次日随机分成5组，即空白对照组(给予等容积蒸馏水)，受试药20、10、5g/kg.d三个剂量组及乳结平5g/kg.d组，口服灌胃给药，每天2次，连续8天。各组小鼠停药24小时后称重，然后脱椎处死动物，剖取瘤组织，分别称出瘤重，计算抑瘤率并进行统计学处理。实验连续重复三次，由表3结果可见，受试药20g/kg.d组的抑瘤率分别为29.7％、43.0％、36.4％，受试药10g/kg.d组分别为11.9％、30.6％、30.7％，受试药5g/kg.d组分别为0％、12.7％、17.3％。乳结平5g/kg.d组抑瘤率分别为7.7％、31.2％、17.3％。经统计学处理，受试药20、10g/kg.d组均有显著的抑瘤作用，与空白对照组比较分别为P＜0.01和P＜0.05。实验结果提示受试药抑制肿瘤生长作用与给药剂量有关，显示量效关系，本次采用乳结平5g/kg.d剂量对小鼠肿瘤有一定抑制作用。

表3本发明中药组合物对动物移植性肿瘤小鼠肉瘤180(S₁₈₀)抑瘤试验结果

注：与空白对照组比较，*P)0.05  **P＜0.05  ***P＜0.01

(三)对小鼠的镇痛作用

1、小鼠热板法镇痛试验：

实验用ICR小鼠，雌性，在21℃室温下，将电热恒温血清凝固器箱内铜板温度控制在55±0.5℃。以小鼠投入热铜板至因疼痛而舔后足的反应时间为痛阈，预先测出小鼠两次的平均痛阈值，选痛阈值在5～30秒内的合格小鼠122只，体重20.0±s2.1g，按平均痛阈值及体重随机分为6组，即空白对照组，盐酸吗啡15mg/kg.d组，受试药20、10、5g/kg.d三个剂量组及乳结平3.4g/kg.d组。盐酸吗啡于实验前30分钟一次肌肉注射给药，药后0.5、1、1.5、2小时分别测定痛阈，其余各组则在24小时内分两次灌胃给药(空白对照组灌胃给予等容积的蒸馏水)，在末次给药后1.5、2、3、4小时分别测定痛阈，并按下式求出痛阈提高率。

结果见表4

结果表明：盐酸吗啡im15mg/kg.d后0.5～1.5小时内，痛阈值明显提高(P＜0.01)，2小时后镇痛作用消失，受试药20g/kg.d、10g/kg.d、5g/kg.d在给药2小时出现镇痛效应，并持续到4小时仍有效(P＜0.05或＜0.01)。乳结平3.4g/kg.d药后3小时开始显示镇痛作用，并维持到4小时后仍有效。实验结果表明受试药能显著延长小鼠对热刺激致痛的反应时间。

2、小鼠扭体法镇痛试验：

取ICR小鼠92只，雌雄兼有，体重为22.0±s1.2g，随机分为6组，即空白对照组、双氯灭痛100mg/kg.d组，受试药20g/kg.d、10g/kg.d、5g/kg.d三个剂量组及乳结平3.4g/kg.d组，各组小鼠在24小时内灌胃给药两次(空白对照组灌胃给予等容积的蒸馏水)，末次给药后2小时，小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.2ml/鼠，观察各组小鼠在20分钟内产生扭体反应次数，并计算抑制率，结果各给药组均能显著减少扭体次数(P＜0.05或＜0.01)，双氯灭痛对扭体反应抑制率为92.0％，受试药20g/kg.d、10g/kg.d、5g/kg.d组分别为41.1％、59.4％、45.2％，乳结平组为38.3％。实验结果表明，受试药能显著抑制小鼠对冰醋酸致痛的扭体反应。见表5。

表5对小鼠扭体法镇痛试验结果

组别	鼠数   (只)	扭体次数/20分钟   (X±s)	抑制率(％)
				空白对照组	16	26.1±12.0
双氯灭痛0.1g/kg.d	15	2.1±2.8***	92.0
				受试药物20g/kg.d	16	15.3±10.3**	41.4
受试药物10g/kg.d	15	10.6±9.0***	59.4
				受试药物5g/kg.d	15	14.3±12.0**	45.2
乳结平3.4g/kg.d	15	16.1±11.7**	38.3

注：与空白对照组比较，**P＜0.05  ***P＜0.01

实验结论：

1、根据雌激素有促进动物乳腺增生的作用，本实验用雌三醇给大鼠进行肌肉注射，制作乳腺增生的动物模型，结果表明雌三醇模型组大鼠的乳头高度明显增加，乳腺小叶数及乳腺小叶腺泡数均明显增多，说明本实验的乳腺增生动物模型成功。口服受试药对乳腺增生症大鼠的乳头增高有明显抑制作用，对乳腺小叶数及乳腺小叶腺泡数均有明显减少作用，说明受试药对乳腺增生症大鼠有治疗作用。

2、受试药物对动物移植性肿瘤(S₁₈₀)有明显抑制作用。

3、受试药物对小鼠热板法及小鼠扭体法两种镇痛试验均有明显镇痛作用。

4、阳性对照药物乳结平对乳腺增生症大鼠的乳腺小叶数及乳腺小叶腺泡数均有明显抑制作用，但对乳腺增生症大鼠乳头的高度没有抑制作用，对小鼠肉瘤180有一定的抑制作用。

试验例2  本发明中药组合物动物急性毒性试验

一、受试药物：本发明实施例3所制备的丸剂，取药粉加蒸馏水研磨成浓度为50％的水悬液。

二、实验动物：ICR小鼠，由广州市医药卫生研究所动物室提供，雌雄各半，鼠日龄为40-45天，体重均为22g。

三、急性毒性实验方法与结果：

本试验参照《新药审批办法》中有关中药问题的补充规定和说明进行急性毒性试验，即给予动物能够耐受的最大浓度下最大体积的药量238.5g/kg.d(相当于受试药物药粉45g/kg.d)进行急性毒性测定，在24小时内灌胃3次，观察7日内所产生的不良反应。

取小鼠20只，雌雄各半，以受试药物生药量238.5g/kg.d(相当于受试药物药粉45g/kg.d)，1天分3次灌胃，每隔4小时灌胃一次，小鼠每次灌胃药液容量为0.3ml/10g。以70kg的成人每日用量为74.2g(相当于受试药物药粉14g)计算，小鼠灌胃量为238.5g/kg.d，按体重计算相当于成人的225倍。若按体表面积折算相当于成人日用量的25倍。

小鼠给药后，观察7天，实验结果表明全部动物健康存活，动物食欲、毛色、活动情况及体重均无异常。7天后处死动物，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、胃肠道等器官未见异常变化。实验结果详见表6。

表6本发明中药组合物的急性毒性试验结果

四、小结

实验结果表明，受试药物给小鼠灌胃量为238.5g/kg.d，观察7天，未见产生不良反应。此量按体重计算相当于成人日用量的255倍，若按体表面积折算相当于成人日用量的25倍。

试验例3  本发明中药组合物的临床疗效观察试验

一、合格受试对象确定

(一)诊断标准

参照《中华全国中医学会外科学会乳腺病专题经验交流会》(1987年6月，南通)制定的诊断标准，。

1、临床上有乳腺肿块，且多数伴有乳房疼痛等症状，连续3个月不能自行缓解。

2、排除生理性乳房疼痛，如经前乳房胀痛、青年期乳痛及仅有乳痛而无肿块的乳痛症。

3、利用钼靶X线、干板、B超、热象图等现代检测手段做辅助诊断，并排除乳腺癌、乳腺纤维瘤等其它乳腺疾病。

(二)中医诊断标准

1、肝郁气滞证

①乳房肿块质地较软；

②乳房胀痛随月经周期变化

③抑郁易怒、情绪变化时乳房胀痛加重；

④苔薄白或薄黄；

⑤脉弦

诊断：①、②项必备，其余3项具备2项即可诊断。

2、痰凝血瘀证

①乳房肿块较大，质地较硬；

②乳房胀痛、触痛较重，痛有定点；

③舌质暗红或有瘀点，舌苔腻；

④经色暗红或有块；

⑤脉弦滑或有弦细、涩。

诊断：①、②项必备，其余3项具备2项即可诊断。

(三)、纳入标准

1、乳腺增生病患者中医辨证属于肝郁气滞、痰凝血瘀证或两证俱见者；

2、病程3个月以上；

3、年龄25-45岁。

(四)、排除标准

1、乳腺增生病中医辨证不符合肝郁气滞、痰凝血瘀证者；

2、内分泌疾病引起的闭经患者；

3、乳腺炎患者；

4、高催乳素症患者；

5、乳腺囊肿患者；

6、乳腺癌疑诊或确诊者；

7、乳腺纤维瘤疑诊或确诊者

8、合并严重心、肝、肾功能损害者。

二、临床实施方案

(一)病例分组

试验第一阶段采用随机双盲对照方法将合格受试者以1∶1比例分配至治疗组与对照组。随机方法采用简单随机方法。试验第二阶段采用随机单盲对照方法将合格受试者以不大于3∶1比例分配至治疗组与对照组。二个阶段在三家以上的医院同时进行。治疗组总例数大于300例，对照组总例数大于100例。

(二)随机方法

通过操作casio(fx-1600p)计算器上随机数字键(INV，RAN)，编制随机分配卡，编号密封后送各临床医院，临床研究人员按合格受试者进入研究的先后顺序，依照信封编号，开封取卡，按卡片规定分组执行方案。

(三)盲法实施

制做两种安慰剂，一种为小丸，一种为胶囊。每个病人均服两种药[受试药物(本发明实施例3所制备的丸剂)+安慰剂胶囊；乳结平胶囊(广州市侨光制药厂出品)+安慰剂小丸]。

(四)治疗方法

双盲试验：

治疗组：受试药物(本发明实施例3所制备的丸剂)，口服，一次6g，一日3次；安慰剂胶囊，口服，一次5粒，一日3次。

对照组：乳结平胶囊，口服，一次5粒，一日3次。安慰剂小丸，口服，一次6g，一日3次。

单盲试验：

治疗组：受试药物(本发明实施例3所制备的丸剂)，口服，一次6g，一日3次。

对照组：乳结平胶囊，口服，一次5粒，一日3次。

疗程为8周。

(五)观察项目

1、一般项目：姓名、年龄、病程、病史、婚姻史、孕产史、哺乳情况等。

2、一般症状：乳房胀痛、触痛、胸胁胀痛、情志等。

3、月经：经期、经色、经量、月经周期等。

4、舌象，脉象。

5、体征：乳房肿块部位、大小、个数、边界、质地、压痛等。

6、实验室检查

(1)必检项：乳房B超扫描

(2)选检项：①乳房钼靶X线检查或红外线扫描；②催乳素水平、雌激素及孕激水平检测；③血常规、尿常规、大便常规及心、肝、肾功能检测。

7、不良反应观察：

须如实记录用药后出现的任何不良反应，包括全身性不良反应及胃肠道反应，还应记录是否需要停药，是否采取处理措施。部分病人还需进行治疗前后心、肝、肾功能检测。

8、观察方法：

上述症状、舌象、脉象、体征均需每两周观察记录一次，实验室检查项目尽量能在治疗前后各检测一次血常规、尿常规、大便常规、心、肝、肾功能。

9、乳房胀痛、触痛分级、肿块大小观测方法：

(1)乳房胀痛

0级：无乳房胀痛；

I级：轻度胀痛，不注意时无感觉；

II级：经常感到胀痛；

III级：有明显的胀痛；

IV级：乳房胀痛严重，穿衣都感到疼痛，甚至影响上肢活动。

(2)乳房触痛

0级：无触痛；

I级：轻微触痛

II级：中等程度触痛；

III级：明显触痛，检查时有不自觉的避让动作；

IV级：因触痛明显而避免或拒绝检查。

(3)乳房肿块大小

通过触诊、B超等辅助检测综合判定，以cm²(横径×竖径)表示。

10、追踪随访：

疗程结束后疗效判断为显效及近期临床痊愈者需要进行为期一个月随访观察。

三、疗效判定标准

1、近期临床痊愈：乳房肿块消失，乳痛等症状消失；

2、显效：乳房肿块最大直径缩小1/2以上，乳痛等症状基本消失；

3、有效：乳房肿块最大直径缩小1/3以上，但不足1/2，乳痛减轻；

4、无效：乳房肿块最大直径缩小不足1/3，或肿块反而增大；或单纯乳痛减轻而肿块不缩小者。

四、统计分析与总结

试验结束后，所有病历输入计算机，采用Foxbase 2.1建立数据库，进行数据管理；采用POMS(医学统计程序)进行统计学处理。

分类资料采用X²检验，等级资料采用Ridit分析，两样本均数比较采用t检验。

最后对乳结康丸的临床疗效与安全性作出综合评价。

五、临床疗效观察结果

(一)、可比性检测

1、两组年龄比较

表7两组年龄比较(岁)

X²＝0.1  P＝0.99

两组年龄比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

2、两组病程比较

表8两组病程比较(月)

X²＝7.45  P＝0.19

两组病程比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

3、两组中医证候比较

表9两组中医证候比较

X²＝0.03  P＝0.99

两组中医证候比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

4、两组月经情况比较

表10两组月经情况比较

两组月经情况比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

5、两组乳房肿块分布情况比较

表11两组乳房肿块分布情况比较

X²＝1.13  P＝0.286

两组乳房肿块分布情况比较，差异无显著性意义(P＞0.10)。

6、两组乳房肿块大小比较

表12两组乳房肿块大小比较(单侧)(cm²)

^*触诊及B超等辅助检查综合判断^**无法判定大小

X²＝2.72  P＝0.256

两组单侧乳房左侧肿块大小比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

7、两组乳房肿块大小比较(双侧)

表13两组乳房肿块大小比较(双侧)(cm²)

^*触诊及B超等辅助检查综合判断  ^**无法判定大小

左侧两组乳房肿块大小比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

右侧两组乳房肿块大小比较，差异有显著性意义(P＞0.10)，治疗组弥散型少于对照组。

8、两组肿块个数比较

表14两组肿块个数比较

X²＝5.71  P＝0.34

两组肿块个数比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

9、两组肿块触痛程度比较

表15两组肿块触痛程度比较

Ridit分析  u＝1.06  P＝0.29

两组肿块触痛程度比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

10、两组肿块胀痛程度比较

表16两组肿块胀痛程度比较

Ridit分析  u＝0.36  P＝0.72

两组肿块胀痛程度比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

11、两组其它临床症状比较

表17两组其它临床症状比较

两组胀痛性质，胸胁胀痛等症状比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

12、两组舌质比较

表18两组舌质比较

X²＝3.18  P＝0.36

两组舌质比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

13、两组舌苔比较

表19两组舌苔比较

X²＝1.36  P＝0.93

两组舌苔比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

14、两组脉象比较

表20两组脉象比较

X²＝3.86  P＝0.277

两组脉象比较，差异无显著性意义(P＞0.10)

综上，两组除治疗组治疗前右侧乳房弥散型肿块少于对照组外，其余如年龄、病程、中医证候、肿块分布、肿块个数、触痛、胀痛等比较，差异无显著性意义(P＞0.10)。提示两组具有可比性。

(二)、疗效比较

1、两组总疗效比较

表21两组总疗效比较

Ridit分析  u＝2.29  P＝0.022

治疗组近期临床痊愈率14.0％，显效率为41.9％，显效率以上为55.9％；对照组近期痊愈率为10.9％，显效率为36.3％，显效率以上为47.2％。两组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)。

2、两组单侧乳腺增生病总疗效比较

表22

两组单侧乳腺增生病总疗效比较

Ridit分析  u＝0.52  P＝0.604

治疗组近期临床痊愈率16.7％，显效率为32.4％，显效以上为49.1％；对照组近期痊愈率为23.7％，显效率为32.9％，显效率以上为55.9％。两组比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

3、两组双侧乳腺增生病总疗效比较

表23两组双侧乳腺增生病总疗效比较

Ridit分析  u＝3.175  P＝0.0015

治疗组近期临床痊愈率12.6％，显效率为46.7％；对照组近期痊愈率为5.6％，显效率为38.0％。两组比较，差异有非常显著性意义(P＜0.01)。

4、治疗组单侧、双侧乳腺增生病患者总疗效比较

表24治疗组单侧、双侧乳腺增生病患者总疗效比较

Ridit分析  u＝0.844  P＝0.40

治疗单侧、双侧比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

5、两组不同证候疗效比较

表25两组不同证候疗效比较(Ridit分析)

两组对肝郁气滞证、痰凝血瘀证、肝郁气滞兼痰凝血瘀证乳腺增生病疗效比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

6、两组乳房触痛疗效比较

表26两组乳房触痛疗效比较

Ridit分析  u＝3.03  P＝0.0025

治疗组乳房触痛改善2级以上37.8％，对照组则为27.7％。两组比较，差异有显著性意义(P＜0.01)。

7、两组乳房胀痛疗效比较

表27两组乳房胀痛疗效比较

Ridit分析  u＝3.06  P＝0.0022

治疗组乳房胀痛改善2级以上44.5％，对照组则为31.3％。两组比较，差异有显著性意义(P＜0.01)。

8、两组临床症状消失率比较

表28两组临床症状消失率比较

两组治疗后乳房肿块触痛、胀痛胸胁胀痛、诸症随情绪变化加重等症状消失率比较，差异有显著性意义(P＜0.01)。治疗组消失率高于对照组。

两组治疗后胸闷不适、抑郁易怒临床症状消失率比较，差异无显著性意义(P＞0.05)

9、两组治疗后乳房B超扫描检查疗效比较

表29两组治疗后乳房B超扫描检查疗效比较

Ridit分析  u＝0.128  P＝0.898

两组治疗后乳房B超扫描检查疗效比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

10、两组治疗后乳房钼干靶X线检查疗效比较

表30两组治疗后乳房钼干靶X线检查疗效比较

Ridit分析  u＝1.244  P＝0.214

两组治疗后乳房钼干靶X线检查疗效比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

11、两组治疗后红外线扫描检查疗效比较

表31两组治疗后红外线扫描检查疗效比较

Ridit分析  u＝2.772  P＝0.164

两组治疗后红外线检查疗效比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

(三)、实验室检查

治疗组治疗前有161例病人，对照组治疗前有104例病人进行了乳房B超扫描，均诊断为乳腺增生病。

治疗组治疗前有52例病人，对照组治疗前有35例病人进行了乳房钼干靶X线检查，均诊断为乳腺增生病。

治疗组治疗前有131例病人，对照组治疗前有107例病人进行了红外线检查，均证实为乳腺增生病。

治疗组治疗前有24例病人，对照组治疗前有26例病人检测了雌性激素水平，均在正常范围。

治疗组治疗前有20例病人，对照组治疗前有26例病人检测了孕激素水平，均在正常范围。

治疗组治疗前有21例病人，对照组治疗前有24例病人检测了催乳素水平，均在正常范围。

(四)、不良反应：

治疗组治疗前后检检测了97例血常规，36例大便常规，81例尿常规，33例心电图，92例GPT，79例BUN，均在正常范围。

对照组治疗前后共检测了56例血常规，32例大便常规，49例尿常规，29例心电图，63例GPT，56例BUN，均在正常范围。

治疗组服药后有2例出现胃痛，停药后自行缓解；自觉胃部不适5例，纳差2例，腹胀3例，口干2例，大便干结6例，月经过多3例，均未停药，也未采取处理措施。

对照组服药后有4例出现胃痛，其中1例停药后自行缓解；自觉胃部不适1例，纳差1例，呕吐1例，口干苦6例，月经周期延长1例，月经过多1例，睡眠差3例，头晕1例，心动过缓、心率不齐1例，均未停药，也未采取处理措施。

(五)、追踪随访情况：

治疗组近期临床痊愈病人中有34例进行了停药1个月的追踪随访，结果仍然临床痊愈，未复发。

治疗组显效病人中有85例进行了停药1个月的追踪随访，结果有7例为近期临床痊愈，78例为显效。

(六)、典型病例

病例一：陈XX，女，30岁。已婚，患者以双乳胀痛4个月主诉就诊。就诊时患者自觉乳房胀痛严重，穿衣服都感到疼痛，甚至影响上肢活动。检查时在患者左侧乳房外上象限、外下象限分别可触及3×3cm与2×3cm的肿块，右侧乳房外上象限可触及3×3cm的肿块，均呈团块状，边界不清楚质地较硬，有明显的触痛，检查时有不自觉的避让动作，疼痛部位固定，诸证随情志改变而加重，舌质红，苔薄白，脉细。月经颜色暗，量多，有痛经。乳腺B超扫描诊断为双乳腺增生症。中医辩证分型是肝郁气滞证及痰凝血瘀证兼有。即予受试药物(本发明实施例3所制备的丸剂)，口服，一次6克，每天3次，连服6周后上述诸症减轻，服药到第8周未，双侧乳房肿块已不明显，乳房腹痛消失，并且已无触痛。舌质淡红，苔薄白，脉细。复查乳房B超双乳腺未见包块。用药过程未见不良反庆，各项实验室检查也未见有异常改变。疗效评定为近期临床痊愈。

病例二：陈XX，女，34岁，未婚，住于广州德政中德仁里12号。发现乳房肿块1天。患者在单位普查时发现乳房肿块，平时无何不适，于月经前双乳胀痛明显，且痛位固定，时有烦燥，难寐，易发脾气，口腔溃疡。经后诸症减轻或消失。月经周期28天，经期6天，量中，色鲜红，有血块，舌质红，苔薄白，脉弦细。

PE：双乳房外上限均可扪及肿块，左侧为3×3cm之扁平块状，边界清楚，质硬，活动，触痛II级，右侧肿块为4×3cm之砂粒样团块状，边界不清楚，较硬，活动，触痛II级。

93年9月2日本院B超：双乳纤维囊性增生病。

中医辩证：肝郁气滞证。

服用受试药物(本发明实施例3所制备的丸剂)二个月后，肿块变软缩小，左侧为2×1cm，右侧为2×1.5cm，胀痛与触痛基本消失。93年12月22日B超结果同上，疗效评定为显效。

停药一月后随访观察，双侧乳房肿块未明显扪及，只为砂粒状之感觉。服药期间，月经量稍增多，不需停药，只嘱其用淡盐水送服本药。治疗期间，查血象及心、肝、肾功能未见异常损害。疗效评定为临床痊愈。

(七)、临床疗效观察总结

1、本试验采用随机盲法对照试验方法共观察了502例合格受试者，其中受试药物治疗组301例，乳结平胶囊对照组201例。可比性检测结果表明，除治疗组治疗前右侧乳房弥散型肿块少于对照组外，两组年龄、病程、中医证候、月经情况、乳房肿块分布情况、肿块个数、肿块触痛程度、胀痛程度、舌象、脉象等比较，差异均无显著性意义(P＞0.10)，提示两组治疗前具有可比性。

2、总疗效结果表明：治疗组近期临床痊愈率为14.0％，显效率为41.9％，显效率以上为55.9％；对照组近期临床痊愈率为10.9％，显效率为36.3％，显效率以上为47.2％，两组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)。提示受试药物治疗乳腺增生病临床疗效优于对照药乳结平胶囊。

两组对单侧患病乳腺增生病疗效比较，差异无显著性意义(P＞0.05)，而对双侧患病乳腺增生病疗效比较，差异有非常显著性意义(P＜0.01)，提示对病变累及部位较局限者，两药的疗效相仿，而当累及部位较广(两侧)时，受试药物优于对照药。

治疗组单侧患病、双侧患病乳腺增生病疗效相互比较结果，受试药物对单侧患病、双侧患病乳腺增生病临床疗效接近(P＞0.05)。

3、不同证候疗效结果表明，受试药物治疗肝郁气滞，痰凝血瘀证、肝郁气滞兼痰凝血瘀证乳腺增生病临床疗效与对照药相似。

4、临床症状疗效结果表明，治疗组治疗后乳房触痛、胀痛改善程度、消失率高于对照组(P＜0.01)，提示受试药物治疗乳腺增生病能明显减轻或消除乳房触痛、胀痛临床症关。

5、追踪随访情况表明，治疗组34例近期临床痊愈病人停药1个月的追踪随访，均未复发。85例显效病人停药1个月的追踪随访，有7例疗效判断为近期临床痊愈，78例为显效。这提示受试药物治疗乳腺增生病的临床疗效巩固，有较好的远期疗效。

6、本试验临床观察时点包括了服药四周与八周，由于大多数病人(两组约占4/5)月经周期正常，因此治疗前观察时点与治疗后的观察时点基本处于月经周期的同一时点上，较大程度地排除了月经周期变化对临床观察与疗效判定的影响。

7、不良反应观察表明，本试验对部分病人治疗前后检测了血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能、肾功能，结果表明均未出现异常变化，未能提示受试药物对心、肝、肾、血液系统有明显的毒副作用。

总之，本试验采用随机盲法对照试验方法，客观证实了本发明中药组合物治疗乳腺增生症(中医辨证属肝郁气滞证或痰凝血瘀或肝郁气滞证兼痰凝血瘀证)有较好的临床疗效，优于对照药乳结平胶囊，且具有一定的远期疗效。临床运用中除少数病人出现胃痛、胃部不适、口干、大便干结等症状外，未发现对心、肝、肾、血液系统有明显损害作用，可认为本发明中药组合物是一个治疗乳腺增生病有效且较为安全的中药制剂。

Claims (6)

1.一种治疗乳腺增生的口服类中药组合物，由以下重量份的各原料药制成：柴胡225份，郁金225份，枳壳225份，川芎150份，皂角刺300份，乳香150份，三棱250份，莪术250份，当归150份，党参375份，白芍375份，海藻225份，昆布225份，玄参375份，夏枯草250份，浙贝母300份和牡蛎750份。

2.如权利要求1所述的口服类中药组合物，其特征在于：按照中药常规制剂方法制备成任何一种临床上可接受的口服药物制剂。

3.如权利要求2所述的口服类中药组合物，其特征在于：所述的口服药物制剂是丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、流浸膏剂、浸膏剂、糖浆剂、汤剂或口服液。

4.一种制备权利要求1所述口服类中药组合物的方法，包括以下步骤：

(1)按所述重量配比称取各原料药；

(2)从皂角刺的总重量中取出其中的任意一部分与浙贝母混合粉碎，过筛，得细粉，备用；

(3)乳香和莪术提取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣与柴胡、郁金、枳壳、川芎、三棱、当归、党参、白芍、海藻、昆布、玄参、夏枯草、牡蛎和剩余的皂角刺一起用50％-95％乙醇加热回流提取，提取液滤过，滤液回收乙醇，浓缩，得稠膏，备用；

(4)步骤(3)所得的稠膏与步骤(2)所得的细粉混匀，制成干浸膏粉；

(5)步骤(4)所得的干浸膏粉中加入药物制剂辅料，制成制剂半成品，再加入步骤(3)所得的挥发油经制剂成型工艺制成制剂成品；或者将步骤(3)所得的挥发油先与药物制剂辅料混合、预处理，再加入步骤(4)所得的干浸膏粉，制成制剂半成品，再经制剂成型工艺制成制剂成品。

5.按照权利要求4的方法，其特征在于：步骤(3)中将药材用50％乙醇加热回流提取2次，其中第1次回流提取1.5小时，第2次回流提取1小时。

6.权利要求1的口服类中药组合物在制备治疗乳腺增生疾病的药物中的用途。