CN102652819B - 一种妇炎康分散片及其制备方法 - Google Patents
一种妇炎康分散片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种妇炎康分散片及其制备工艺，以赤芍、当归、土茯苓、醋炙三棱、炒川楝子、醋炙莪术、醋炙延胡索、炒芡实、苦参、黄柏、醋炙香附、山药、丹参为原料，经过提取挥发油、醇提、水提、超滤分离、制备挥发性及脂溶性成分分散体、减压干燥等工艺精制有效活性成分，然后加入合适的稀释剂、抗粘剂、崩解剂、矫味剂等辅料制成妇炎康分散片，然后选用优异的包衣材料制得妇炎康薄膜包衣分散片。采用上述工艺制得的有效活性成分全面、制剂分散快速均匀、有效成分溶出快、吸收好、减少了服用量；薄膜衣使得外形美、口感好、防潮效果好、大大增加了药物的生物利用度以及稳定性，同时也提高了病患的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其是涉及一种妇炎康分散片及其制备工艺。
背景技术
现有妇炎康分散片由赤芍、醋炙三棱、黄柏等13味中药组成，具有清热解毒、活血化瘀功效。方中赤芍清热凉血，散瘀止痛，是为君药；当归活血止痛；醋炙延胡索活血散瘀、行气止痛；土茯苓、黄柏清热利湿，解毒疗疮，监床多用于治疗疮痛肿毒等症；醋炙三棱、醋炙莪术同为逐瘀破血之品，二者相需为用，破血逐瘀之力颇雄，又能行气散结，其效甚彰；炒川楝子行气止痛力强，且可除湿清热，增强其散结止痛的作用，苦参具有除湿清热之功，可杀虫利尿，治疗赤白带下，阴肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒等。全方组方精当，药性平和，寒温相宜，祛瘀不耗血，攻坚不伤正，为清热解毒，活血化瘀，软坚化结，消炎止痛有效之良方。分散片是一种遇水可迅速崩解形成均匀混悬液的片剂，服用方法多样，有“固体口服液”之美誉，因此备受关注。
公开号为CN1596961A、公开日为2005年3月23日的一项专利文献公开了一种妇炎康分散片的制备方法，其采取部分药材水提，部分药材以粉末入药的工艺，该法制得的分散片载药量小，药材粉末不利于分散与吸收。公开号为CN1651040A、公开日为2005年8月10日的一项专利文献公开了一种妇炎康分散片的制备方法，其通过醇提、水提然后加入部分基质制备，该法未提取挥发性有效成份且未进行有效纯化精制，制得的分散片成分不全，载药量小，剂量大，容易吸潮，分散效果不好。公开号为CN1679886A、公开日为2005年10月12日的一项专利文献公开了一种妇炎康分散片的制备方法，其通过提取、包和及醇沉除杂精制，加入部分辅料制备而成，该法未提
取赤芍、香附及延胡索中的挥发油且水提醇沉耗醇量大，回收乙醇需要消耗大量热能，静置时间长，醇沉静置过程中容易黏壁，有效成分容易被醇沉物夹带，造成有效成分损失，劳动强度大，生产周期长；此外，制剂外观不漂亮，防潮效果差，口感差，不利于水中分散后口服、咀嚼和含吮服用，再者，且脂溶性成分分散、溶出效果不佳。
发明内容
本发明提供一种妇炎康分散片及其制备方法，其解决了现有技术制剂剂量大、容易吸潮、除杂效果不佳、有效成分损失、生产周期长、挥发油类成分及脂溶性成分在水中分散、溶出不佳等技术缺陷。
根据上述需解决的技术问题，设计了一种妇炎康分散片，其压制1000片的配方由以下组分组成：赤芍50-200克、当归80-320克、土茯苓80-320克、醋炙三棱50-200克、炒川楝子50-200克、醋炙莪术50-200克、醋炙延胡索50-200克、炒芡实80-320克、苦参50-200克、黄柏50-200克、醋炙香附30-120克、山药100-400克、丹参80-320克、聚维酮1-30克、泊洛沙姆5-35克、交联聚乙烯吡咯烷酮25-150克、低取代羟丙纤维素10-80克、胶态二氧化硅5-75克、硅化微晶纤维素10-200克、山嵛酸甘油酯2-10克、甜菊糖3-15克、薄膜包衣预混剂2.5-10克。
作为本发明进一步优化改进，以压制1000片妇炎康分散片的药材及辅料为：赤芍126克、当归210克、土茯苓210克、醋炙三棱126克、炒川楝子126克、醋炙莪术126克、醋炙延胡索126克、炒芡实210克、苦参126克、黄柏126克、醋炙香附84克、山药252克、丹参210克、聚维酮10克、泊洛沙姆22.5克、交联聚乙烯吡咯烷酮75克、低取代羟丙纤维素45克、胶态二氧化硅35克、硅化微晶纤维素45克、山嵛酸甘油酯4.5克、甜菊糖8克、薄膜包衣预混剂5.23克。
作为本发明进一步优化改进，以压制1000片妇炎康分散片的药材及辅料为：赤芍55克、当归90克、土茯苓90克、醋炙三棱55克、炒川楝子55克、醋炙莪术55克、醋炙延胡索55克、炒芡实90克、苦参55克、黄柏55克、醋炙香附35克、山药110克、丹参95克、聚维酮5.2克、泊洛沙姆11.2克、交联聚乙烯吡咯烷酮35克、低取代羟丙纤维素22克、胶态二氧化硅16克、硅化微晶纤维素21克、山嵛酸甘油酯2.2克、甜菊糖3.5克、薄膜包衣预混剂2.73克。
作为本发明进一步优化改进，以压制1000片妇炎康分散片的药材及辅料为：赤芍190克、当归313克、土茯苓313克、醋炙三棱190克、炒川楝子185克、醋炙莪术190克、醋炙延胡索188克、炒芡实280克、苦参200克、黄柏170克、醋炙香附110克、山药355克、丹参320克、聚维酮20克、泊洛沙姆33.8克、交联聚乙烯吡咯烷酮110克、低取代羟丙纤维素70克、胶态二氧化硅52克、硅化微晶纤维素75克、山嵛酸甘油酯6.3克、甜菊糖10.2克、薄膜包衣预混剂8.57克。
本发明还提供上述妇炎康分散片的制备方法，该方法包括下述工艺步骤：
(1)称取赤芍50-200克、当归80-320克、醋炙三棱50-200克、醋炙莪术50-200克、醋炙延胡索50-200克、醋炙香附30-120克，粉碎成粗粉，按重量比加12倍量水润湿，蒸馏提取挥发油4.5小时，收集挥发油，滤过，过滤后的提取液另器贮存，备用，药渣待用；
(2)称取丹参80-320克，粉碎成粗粉，按重量比加15倍量乙醇回流提取3.5小时，滤过，过滤后的醇提取液另器贮存，备用，药渣待用；
(3)称取土茯苓80-320克、炒川楝子50-200克、炒芡实80-320克、苦参50-200克、黄柏50-200克、山药100-400克，粉碎成粗粉，加入步骤(1)以及(2)中的药渣，按重量比分别加12、10及8倍量水煎煮三次，每次2小时，分次滤过，将上述滤液以及步骤(1)中提取液合并，冷却至40℃，用高速离心机6000rpm/min离心30min，将上层离心液选用截留分子量为20000的聚醚砜膜于0.09MPa压力下超滤分离，收集超滤液，将超滤液减压浓缩干燥至干膏；
(4)将步骤(1)中挥发油加入到步骤(2)过滤后的醇提取液中，搅拌均匀，得溶液一；再称取聚维酮1-30克、泊洛沙姆5-35克，用10倍量乙醇溶解，搅拌均匀，得溶液二，将溶液一慢慢滴加到溶液二中，边加边搅拌至均匀，静置1小时，回收乙醇，60℃减压浓缩干燥至分散体干膏；合并步骤(3)和(4)中的干膏，粉碎得干膏粉；
(5)交联聚乙烯吡咯烷酮25-150克、硅化微晶纤维素10-200克、胶态二氧化硅5-75克与步骤(4)中干膏粉混匀，以乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒放至无醇味后60℃干燥，备用，另称取低取代羟丙纤维素10-80克、山嵛酸甘油酯2-10克、甜菊糖3-15克与干燥后的颗粒混匀，压片，得妇炎康分散片素片；
(6)称取薄膜包衣预混剂2.5-10克，用90％乙醇配制成含薄膜包衣预混剂10％的溶液，快速搅拌至均匀，备用；然后将步骤(5)中制得的妇炎康分散片素片挑选、筛净，至薄膜包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃，设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直并相距30cm，将上述配置好的包衣液在雾化压力0.51Mpa的条件下，均匀包覆于片芯表面，使片重增重1％，即得妇炎康分散片产品。
具体地，步骤(1)中提取赤芍、当归、醋炙香附、醋炙延胡索、醋炙莪术、醋炙三棱中的挥发油，以确保有效成分完整。
具体地，步骤(2)中丹参采用醇提，旨在提取其中脂溶性有效成分，以保证成分完整。
具体地，步骤(3)中对所有药材进行水提，对水提液冷却至40℃，采用高速离心机6000rpm/min离心30min初处理，出去悬浮的大颗粒及相关杂质，然后将上层离心液选用截留分子量为20000的聚醚砜膜于0.09MPa压力下超滤分离，有效除去鞣质、淀粉及树脂等杂质，提高制剂载药量，降低服用量，降低干膏的黏性以及引湿性，利于制剂的防潮以及崩解分散。
具体地，步骤(4)中将挥发油以及丹参脂溶性成分混合后，采用聚维酮及泊洛沙姆制备分散体。其中步骤(2)中称取的丹参∶聚维酮∶泊洛沙姆的重量比为84∶4∶9，通过合理配置并制备分散体，提高脂溶性成分的分散以及溶出效果。
具体地，步骤(5)中采用交联聚乙烯吡咯烷酮作为内加崩解剂，低取代羟丙纤维素为外加崩解剂，其中交联聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羟丙纤维素的重量比为5∶3，通过崩解剂的内加、外加及合理搭配，实现其快速崩解分散；硅化微晶纤维素为稀释剂，胶态二氧化硅为抗粘附剂，其中硅化微晶纤维素∶胶态二氧化硅的重量比为9∶7，通过两者的合理搭配，降低黏性，帮助制剂快速崩解分散；山嵛酸甘油酯为润滑剂，促进颗粒的流动性以及提高片面的光滑度；甜菊糖为适用于糖尿病、肥胖病及动脉粥样硬化患者的矫味剂，改善口味，有利于老年、小孩等吞咽困难患者于水中分散后口服、咀嚼和含吮服用。
具体地，步骤(6)中最优选天津爱勒易医药材料有限公司GAIII型粉色薄膜包衣预混剂，在制剂外包裹一层薄膜衣，增重比例为1％，实现制剂外观美丽，防潮良好，提高了制剂的稳定性以及贮存时间。
本发明的有益效果是：
1、全面提取药材中的挥发性有效成分、脂溶性有效成分以及水溶性有效成分并将挥发性有效成分、脂溶性有效成分采用聚维酮及泊洛沙姆制备分散体，提高了水不溶性成分分散和溶出。
2、对水提液采用离心初处理后超滤分离，有效除去淀粉、鞣质及树脂等杂质，提高了载药量，降低了醇用量，缩短了生产周期，降低了有效成分的损失，降低了干膏的黏性与引湿性，有利于制剂的崩解分散及防潮。
3、选用交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、硅化微晶纤维素、胶态二氧化硅并合理搭配，实现制剂快速崩解分散，提高制剂的生物利用度。
4、通过对片剂包裹薄膜衣，改善了制剂的外观，增强了制剂的防潮效果，提高了制剂的稳定性以及贮存时间。
5、改善口味，有利于老年、小孩等吞咽困难患者于水中分散后口服、咀嚼和含吮服用。
附图说明
图1是本发明妇炎康分散片的制备方法的工艺流程示意图；
图2-1原儿茶醛体外溶出曲线图；
图2-2丹参酮体外溶出曲线图；
图2-3隐丹参酮体外溶出曲线图；
图2-4丹酚酸B体外溶出曲线图；
图2-5盐酸小檗碱体外溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
本发明妇炎康分散片主要由赤芍、当归、土茯苓、醋炙三棱、炒川楝子、醋炙莪术、醋炙延胡索、炒芡实、苦参、黄柏、醋炙香附、山药、丹参、聚维酮、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅、硅化微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、甜菊糖、薄膜包衣预混剂的药材及辅料制备而成。
其中，醋炙三棱：取净三棱，照醋炙法(中国药典2010年版一部附录IID)炒至变深，得醋炙三棱；炒川楝子：取净川楝子，切厚片或碾碎，照清炒法(中国药典2010年版一部附录IID)炒至表面焦黄色；醋炙莪术：取净莪术，照醋煮法(中国药典2010年版一部附录IID)煮至透心，取出稍凉，切厚片，干燥，得醋炙莪术；醋炙延胡索：取净延胡索，照醋炙法(中国药典2010年版一部附录IID)，或照醋煮法(中国药典2010年版一部附录IID)煮至醋吸尽，切厚片或用时捣碎，得醋炙延胡索；炒芡实：取净芡实，照麸炒法(中国药典2010年版一部附录IID)炒至微黄色，得炒芡实；醋炙香附：取香附片(粒)，照醋炙法(中国药典2010年版一部附录IID)炒干，得醋炙香附。
实施例一：以压制1000片分散片为例，其配方处方为：赤芍55克、当归90克、土茯苓90克、醋炙三棱55克、炒川楝子55克、醋炙莪术55克、醋炙延胡索55克、炒芡实90克、苦参55克、黄柏55克、醋炙香附35克、山药110克、丹参95克、聚维酮5.2克、泊洛沙姆11.2克、交联聚乙烯吡咯烷酮35克、低取代羟丙纤维素22克、胶态二氧化硅16克、硅化微晶纤维素21克、山嵛酸甘油酯2.2克、甜菊糖3.5克、薄膜包衣预混剂2.73克。
实施例二：以压制1000片分散片为例，其配方处方为：赤芍126克、当归210克、土茯苓210克、醋炙三棱126克、炒川楝子126克、醋炙莪术126克、醋炙延胡索126克、炒芡实210克、苦参126克、黄柏126克、醋炙香附84克、山药252克、丹参210克、聚维酮10克、泊洛沙姆22.5克、交联聚乙烯吡咯烷酮75克、低取代羟丙纤维素45克、胶态二氧化硅35克、硅化微晶纤维素45克、山嵛酸甘油酯4.5克、甜菊糖8克、薄膜包衣预混剂5.23克。
实施例三：以压制1000片分散片为例，其配方处方为：赤芍190克、当归313克、土茯苓313克、醋炙三棱190克、炒川楝子185克、醋炙莪术190克、醋炙延胡索188克、炒芡实280克、苦参200克、黄柏170克、醋炙香附110克、山药355克、丹参320克、聚维酮20克、泊洛沙姆33.8克、交联聚乙烯吡咯烷酮110克、低取代羟丙纤维素70克、胶态二氧化硅52克、硅化微晶纤维素75克、山嵛酸甘油酯6.3克、甜菊糖10.2克、薄膜包衣预混剂8.57克。
本发明妇炎康分散片的制备方法，如图1所示，主要包括以下几个步骤(所需各药材及辅料的质量根据上述配方对应称取)。
(1)提取赤芍、当归、醋炙香附、醋炙延胡索、醋炙莪术、醋炙三棱中的挥发油，以确保有效成分完整。具体操作是：称取赤芍、当归、醋炙三棱、醋炙莪术、醋炙延胡索和醋炙香附，粉碎成粗粉，按重量比加12倍量水润湿，蒸馏提取挥发油4.5小时，收集挥发油，滤过，过滤后的提取液另器贮存，备用，药渣待用。
(2)称取丹参，粉碎成粗粉，按重量比加15倍量乙醇回流提取3.5小时，滤过，过滤后的醇提取液另器贮存，备用，药渣待用。本步骤中丹参采用醇提，旨在提取其中脂溶性有效成分，以保证成分完整。
(3)称取土茯苓、炒川楝子、炒芡实、苦参、黄柏、山药，粉碎成粗粉，加入步骤(1)以及(2)中的药渣，按重量比分别加12、10及8倍量水煎煮三次，每次2小时，分次滤过，将上述滤液以及步骤(1)中提取液合并，冷却至40℃，用高速离心机6000rpm/min离心30min，将上层离心液选用截留分子量为20000的聚醚砜膜于0.09MPa压力下超滤分离，收集超滤液，将超滤液减压浓缩干燥至干膏。本步骤(3)可有效除去鞣质、淀粉及树脂等杂质，提高制剂载药量，降低服用量，降低干膏的黏性以及引湿性，利于制剂的防潮以及崩解分散，且生产周期短，效率高。
(4)将步骤(1)中挥发油加入到步骤(2)过滤后的醇提取液中，搅拌均匀，得溶液一；再称取聚维酮、泊洛沙姆，用10倍量乙醇溶解，搅拌均匀，得溶液二，将溶液一慢慢滴加到溶液二中，边加边搅拌至均匀，静置1小时，回收乙醇，60℃减压浓缩干燥至分散体干膏；合并步骤(3)和(4)中的干膏，粉碎得干膏粉。本步骤中将挥发油以及丹参脂溶性成分混合后，采用聚维酮及泊洛沙姆制备分散体，其中步骤(2)中称取的丹参∶聚维酮∶泊洛沙姆的重量比为84∶4∶9，通过合理配置并制备分散体，提高脂溶性成分的分散以及溶出效果。
(5)交联聚乙烯吡咯烷酮、硅化微晶纤维素、胶态二氧化硅与步骤(4)中的干膏粉混匀，以乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒放至无醇味后60℃干燥，备用，另称取低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯、甜菊糖与干燥后的颗粒混匀，压片，得妇炎康分散片素片。本步骤中采用交联聚乙烯吡咯烷酮作为内加崩解剂，低取代羟丙纤维素为外加崩解剂，其中交联聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羟丙纤维素的重量比为4∶3，通过崩解剂的内加、外加及合理搭配，实现其快速崩解分散；硅化微晶纤维素为稀释剂，胶态二氧化硅为抗粘附剂，其中硅化微晶纤维素∶胶态二氧化硅的重量比为9∶7，通过两者的合理搭配，降低黏性，帮助制剂快速崩解分散；山嵛酸甘油酯为润滑剂，促进颗粒的流动性以及提高片面的光滑度；甜菊糖为适用于糖尿病、肥胖病及动脉粥样硬化患者的矫味剂，改善口味，有利于老年、小孩等吞咽困难患者于水中分散后口服、咀嚼和含吮服用。
(6)称取薄膜包衣预混剂，用90％乙醇配制成含薄膜包衣预混剂10％的溶液，快速搅拌至均匀，备用；然后将步骤(5)中制得的妇炎康分散片素片挑选、筛净，至薄膜包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃，设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直并相距30cm，将上述配置好的包衣液在雾化压力0.51Mpa的条件下，均匀包覆于片芯表面，使片重增重1％，即得妇炎康分散片产品。本步骤中最优选天津爱勒易医药材料有限公司的GAIII型粉色薄膜包衣预混剂，在制剂外包裹一层薄膜衣，增重比例为1％，实现制剂外观美丽，防潮良好，提高了制剂的稳定性以及贮存时间。
以上所述的仅是本发明的实施方式，在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。
以下通过实验例来说明本发明产品的优点及效果
例一试验样品制备
1、公开号为CN1679886A下妇炎康分散片制备：
(1)称取赤芍60g、当归100g、土茯苓100g、醋炙三棱60g、炒川楝子60g、醋炙莪术60g、醋炙延胡索60g、炒芡实100g、苦参60g、黄柏60g、丹参100g、醋炙香附40g、山药120g分别洗净、干燥后打碎成粗粉，备用；
(2)取当归、醋炙三棱和醋炙莪术按重量比加2倍量的水润湿，回流提取约0.5小时，挥发油提取液另存；收集挥发油，备用；
(3)提取挥发油后的药渣与赤芍、土茯苓、炒川楝子、醋炙延胡索、炒芡实、苦参、黄柏、醋炙香附、山药粗粉混合，按重量比加10倍量水煎煮三次，每次3小时，分次滤过，合并上述滤液及挥发油提取液并浓缩至相对密度1.0～1.5(60℃)，冷却至80℃时搅拌并加入乙醇，使溶液含醇量达到20％，静置48小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩干燥至干膏；另按比例取丹参粗粉，按重量比加5倍量水煎煮三次，分次滤过，合并滤液并浓缩至相对密度1.0～1.5(60℃)，再按重量比加2倍量的95％乙醇提取0.5小时，放至室温，将乙醇提取液在搅拌下缓缓加至上述水提取浓缩液中，静置48小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩，减压干燥至干膏；合并上述两种干膏，粉碎，即得干膏粉；
(4)将β-环糊精制成饱和溶液，滴加提取的挥发油乙醇溶液(1ml)，在5℃下，搅拌5小时，3℃下冷藏24h，过滤，并以少量蒸馏水洗涤，洗去部分未饱和的环糊精，低温真空干燥2h，粉碎，过筛得挥发油包合物，为疏松白色粉末。
(5)将干膏粉及挥发油包合物加入滑石粉及交联聚乙烯咄咯烷酮(PPVP)混合均匀，粉碎，过筛，以95％乙醇制软材，过筛制粒，鼓风干燥，备用，另取交联聚乙烯毗咯烷酮(PPVP)与微粉硅胶混合，粉碎，过筛，与上述干燥的粒子混合，压片，即可。
2、制备公开号为CN1651040A下妇炎康分散片：
(1)称取下述重量份药材：
赤芍60份、土茯苓100份、醋炙三棱60份、炒川楝子60份、醋炙莪术60份、醋炙延胡索60份、炒芡实100份、当归100份、苦参60份、醋炙香附40份、黄柏60份、丹参100份、山药120份
(2)取赤芍、土茯苓、醋炙三棱、醋炙莪术、醋炙延胡索、当归、醋炙香附、丹参加12倍量65％乙醇回流2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液备用，药渣与其余药材炒川楝子、炒芡实、苦参、黄柏、山药合并，加水10倍量，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至45℃条件下相对密度1.08～1.15的清膏，加等倍量95％乙醇，搅拌，静置24小时，滤过，滤液与醇回流滤液合并，回收乙醇并浓缩至45℃条件下相对密度1.25～1.40的稠膏，干燥，粉碎成160目的细粉。
(3)在步骤2中加入350份填充剂(预焦化淀粉∶乳糖∶羟丙基环糊精＝55∶35∶10)及80份崩解剂(交联羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯毗咯烷酮＝2∶5)混合均匀，以3份润湿剂(含4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液)润湿制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解剂(交联羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯吡咯烷酮＝2∶5)和3份润滑剂(微粉硅胶及十二烷基硫酸钠3∶1)，混合均匀，经压片机压片，即得妇炎康分散片。
3、本发明妇炎康分散片制备：
照本发明实施例一中方法制备。
例二吸水量与吸水速率测定
样品来源：本发明实施例一妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y2-1；公开号为CN1679886A下妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y2-2；公开号为CN1651040A下妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y2-3。
片剂崩解的首要步骤是崩解介质(水)对片剂的穿透，水分对片剂穿透的速度和程度将决定崩解的快慢。将一个垂熔玻璃滤器和移液管通过胶管相连，滤器底部铺上滤纸，组成吸水性装置，然后将该装置置于37℃恒温水浴中，将移液管充满水并与滤纸面平行，移液管的另一端与大气相通。将样品Y2-1、Y2-2及Y2-3粉碎成细粉，过80目筛，分别取粉末约0.2g于疏松状态下置于滤纸上，粉末吸水时，移液管中的水不断减少，测定不同时间移液管中水的体积，得到粉末的吸水量，然后将吸水60％的吸水量除以相应时间求的吸水速率，每个样品平行测定10次。结果表明，本发明制备的妇炎康分散片吸水量大，吸水速度快，易于片剂的崩解和分散，促进有效成分的溶出、释放。结果见表1。
表1样品吸水量与吸水速率测定结果(X＝S，n＝10)
例三体外溶出度试验
样品来源：本发明实施例一妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y3-1；公开号为CN1679886A下妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y3-2；公开号为CN1651040A下妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y3-3。
固体制剂的体外溶出是评价固体制剂的灵魂与核心所在，体外溶出直接关联体内生物利用度。取样品，照溶出度测定法(《中华人民共和国药典》2010年版二部附录X C第三法)，以脱气蒸馏水100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。经5、10、15、30、45、60、90分钟时，取溶液5ml，用0.45um滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取相应对照品适量，精密称定，溶解并定量稀释制成每1ml含2.0μg的溶液，作为对照品溶液。采用HPLC法，精密吸取上述两种溶液各80μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法分别测定不同时间点原儿茶醛、丹参酮IIA、隐丹参酮、丹酚酸B、盐酸小檗碱的含量，计算累积溶出百分比，绘制溶出曲线图。结果见表2-1、2-2、2-3、2-4及2-5，图2-1、2-2、2-3、2-4及2-5。结果表明，本发明制备的妇炎康分散片原儿茶醛、丹参酮IIA、隐丹参酮、丹酚酸B及盐酸小檗碱等指标成分体外溶出速度快、溶出效果好，能够提高制剂体内生物利用度。
表2-1原儿茶醛不同时间点累积溶出百分比(％)
表2-2丹参酮II A不同时间点累积溶出百分比(％)
表2-3隐丹参酮不同时间点累积溶出百分比(％)
表2-4丹酚酸B不同时间点累积溶出百分比(％)
表2-5盐酸小檗碱不同时间点累积溶出百分比(％)
例四鞣质含量测定
样品来源：本发明实施例一妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y4-1；公开号为CN1679886A下妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y4-2；公开号为CN1651040A下妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y4-3。
中药提取物中大都含有大量的淀粉、黏多糖、鞣质、树脂、粘蛋白、粘液质及植物色素等杂质，这些杂质容易引起吸潮、粘结等现象，不利于保存、进一步加工以及制剂的崩解分散。按照《中华人民共和国药典》2010年版一部附录XB项下鞣质含量测定法测定(鞣质含量＝总酚量-不被吸附的多酚量)。结果表明，本发明制备的妇炎康分散片中以鞣质为代表的条质含量少，精制效果佳，单位制剂载药量增加，同等生药材含量下降低了病人的服用量，提高了患者的顺应性。结果见表2。
表3样品鞣质含量测定结果(％)
例五毒理学
1、急性毒性试验
小鼠ig给药，本发明妇炎康分散片(提取物)的最大给药量为309.52g/kg(生药量)，但未测出LD50；小鼠ip给药，本发明妇炎康分散片的LD50＝77.07g/kg(生药量)，95％可信限为62.46-94.71g/kg。
2、长期毒性试验
大鼠随机分为4组：即对照组、本发明妇炎康分散片小、中、大剂量组(生药：9.75、19.5和39.0g/kg)，ig给药，每日2次，连续24周，在用药12周、24周及停药恢复1周(25周)时，每组大鼠各取10只，股动脉放血处死动物，做相关指标检测。结果表明：与对照组比较，12周时，妇炎康分散片大剂量组ALB降低、TCH升高以及肝脏脏器系数增加；24周时，妇炎康分散片小剂量组RBC和PLT降低、BUN升高，中剂量组肝脏脏器系数增加，大剂量组BUN、TCH和GLU升高，ALB降低，肝脏、脾脏和卵巢脏器系数增加；停药后1周(25周)时，各项指标均恢复正常。
综上结果显示，本发明妇炎康分散片(提取物)毒性低微，临床使用安全。
例六临床试验
试验题目：本发明妇炎康分散片治疗治疗慢性盆腔炎(湿热瘀结证)安全性及有效性的随机、双盲、阳性药平行对照临床试验。
试验目的：评价本发明妇炎康分散片治疗慢性盆腔炎(湿热瘀结证)安全性及有效性。
有效性评价指标：症状、体征、B超。
安全性评价指标：血、尿、便常规；心电图、肝功能(ALT、TBIL)、肾功能(BUN、Cr)。
试验病例选择标准：
1.诊断标准参照《妇产科学》及《中医妇科学》制定。
1.1慢性盆腔炎诊断标准
1.1.1病史既往可有急性盆腔炎病史，年龄18～50岁。
1.1.2症状下腹坠胀、疼痛，腰骶部酸痛。常在劳累、性交后及月经前后加重。可伴有低热、月经量增多、经期延长、白带增多。
1.1.3体征子宫常呈后倾后屈位，活动受限或粘连固定。子宫肌炎时，子宫可有压痛；输卵管炎时在子宫的一侧或两侧可触及条索状物，并有轻度压痛；输卵管积水或输卵管卵巢囊肿，可在盆腔一侧或两侧触及囊性肿物，活动多受限；盆腔结缔组织炎时，子宫一侧或两侧有片状增厚、压痛，宫骶韧带常增粗触痛。
上述体征至少需同时具备下列2项：子宫活动受限或粘连固定，有压痛；子宫一侧条索状增粗或片状增厚或包块，有压痛(或宫骶韧带增粗触痛)。
1.1.4B超检查提示盆腔可有积液或炎性包块。
1.2湿热瘀结证中医辨证标准
1.2.1主症
(1)下腹部隐痛，或刺痛拒按，痛连腰骶；
(2)带下量多，色黄，质粘稠。
1.2.2次症
(1)经行或劳累时腹痛加重；
(2)经血量多有块或经期延长；
(3)胸闷纳呆；
(4)低热起伏；
(5)小便黄赤；
(6)大便溏，或秘结。
1.2.3舌脉：舌红，有瘀点，苔黄腻，脉弦涩或弦数。
以上主症必备，兼有次症中2项及2项以上，结合舌脉，即可诊断。
评分标准
1.中医症状评分标准
舌脉具体描述，不计分。
2.体征评分标准
样品来源：所有样品生产环境均符合GMP要求，本发明实施例一妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y6-1；公开号为CN1679886A下妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y6-2；公开号为CN1651040A下妇炎康分散片，试验制备，样品编号：Y6-3。
给药方案：试验组：服用样品Y6-1，一日3次，口服。对照组1：服用样品Y6-2，一日3次，口服。对照组2：服用样品Y6-3，一日3次，口服。
疗程：4周。
有效性评价标准：
按照尼莫地平法，疗效指数n的计算公式为：
(1)中医证候疗效评定标准
痊愈：治疗后中医临床症状基本消失，n≥95％。
显效：治疗后中医临床症状明显减轻，95％＞n≥70％。
有效：治疗后中医临床症状有所减轻，70％＞n≥30％。
无效：治疗后中医临床症状无减轻或有加重，n＜30％。
(2)体征疗效评定标准
痊愈：治疗后体征总积分减少，n≥95％。
显效：治疗后体征总积分减少，95％＞n≥70％。
有效：治疗后体征总积分减少，70％＞n≥30％。
无效：治疗后体征总积分减少，n＜30％。
(3)综合疗效评定标准
临床痊愈：治疗后临床症状基本消失，无明显体征，症状、体征总积分减少，n≥95％，随访一个月未复发者。
显效：治疗后临床症状明显减轻，体征明显改善，症状、体征总积分减少，95％＞n≥70％。
有效：治疗后临床症状有所减轻，体征有所改善，症状、体征总积分减少，70％＞n≥30％。
无效：治疗后临庆症状无减轻或有加重，体征无改善，症状、体征总积分减少，n＜30％。
统计分析方法：
统计表达：采用统计表格的形式。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。
统计软件采用SAS(Statistical Analysis System)9.1软件。
受试者入组情况：
试验组入组66例，完成66例，脱落0例，剔除1例；对照组1入组66例，完成63例，脱落0例，剔除3例；对照组2入组66例，完成66例，脱落0例，剔除1例。疗前基线可比性分析表明，两组间人口统计学资料中除身高差异有统计学意义(P值＝0.032)、体格检查中除体温差异有统计学意义(P值＝0.025)，一般资料、病史、实验室检查以及疗效指标比较，差异都无统计学意义(P值＞0.05)，具有良好的可比性。
有效性分析结果：
表4-1中医证候疗效结果
(*P＜0.05，**P＜0.01)
表4-2体征疗效结果
(*P＜0.05，**P＜0.01)
表4-3综合疗效结果
(*P＜0.05，**P＜0.01)
试验组疗效分别与对照组1以及对照组2比较，经统计学检验，*P＜0.05，**P＜0.01，差异有显著性，表明样品Y6-1治疗慢性盆腔炎(湿热瘀结证)疗效与样品Y6-2及Y6-2比较，差异有统计学意义。
安全性分析结果：
对照组2中1例服药后第3天～8天出现头晕，做暂停药处理。7天后再服试验药物，未再出现上述症状，按方案完成试验，与用药关系无关。
结论：
本临床试验结果表明，本发明妇炎康分散片治疗慢性盆腔炎(湿热瘀结证)临床使用安全、疗效明显。
以上所述的仅是本发明的实施方式，在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种妇炎康分散片，其压制1000片的配方由以下组分组成：赤芍50-200克、当归80-320克、土茯苓80-320克、醋炙三棱50-200克、炒川楝子50-200克、醋炙莪术50-200克、醋炙延胡索50-200克、炒芡实80-320克、苦参50-200克、黄柏50-200克、醋炙香附30-120克、山药100-400克、丹参80-320克、聚维酮1-30克、泊洛沙姆5-35克、交联聚乙烯吡咯烷酮25-150克、低取代羟丙纤维素10-80克、胶态二氧化硅5-75克、硅化微晶纤维素10-200克、山嵛酸甘油酯2-10克、甜菊糖3-15克、薄膜包衣预混剂2.5-10克。
2.根据权利要求1所述一种妇炎康分散片，其特征在于，以压制1000片妇炎康分散片的组分为：赤芍126克、当归210克、土茯苓210克、醋炙三棱126克、炒川楝子126克、醋炙莪术126克、醋炙延胡索126克、炒芡实210克、苦参126克、黄柏126克、醋炙香附84克、山药252克、丹参210克、聚维酮10克、泊洛沙姆22.5克、交联聚乙烯吡咯烷酮75克、低取代羟丙纤维素45克、胶态二氧化硅35克、硅化微晶纤维素45克、山嵛酸甘油酯4.5克、甜菊糖8克、薄膜包衣预混剂5.23克。
3.根据权利要求1所述一种妇炎康分散片，其特征在于，以压制1000片妇炎康分散片的组分为：赤芍55克、当归90克、土茯苓90克、醋炙三棱55克、炒川楝子55克、醋炙莪术55克、醋炙延胡索55克、炒芡实90克、苦参55克、黄柏55克、醋炙香附35克、山药110克、丹参95克、聚维酮5.2克、泊洛沙姆11.2克、交联聚乙烯吡咯烷酮35克、低取代羟丙纤维素22克、胶态二氧化硅16克、硅化微晶纤维素21克、山嵛酸甘油酯2.2克、甜菊糖3.5克、薄膜包衣预混剂2.73克。
4.根据权利要求1所述一种妇炎康分散片，其特征在于，以压制1000片妇炎康分散片的组分为：赤芍190克、当归313克、土茯苓313克、醋炙三棱90克、炒川楝子185克、醋炙莪术190克、醋炙延胡索188克、炒芡实280克、苦参200克、黄柏170克、醋炙香附110克、山药355克、丹参320克、聚维酮20克、泊洛沙姆33.8克、交联聚乙烯吡咯烷酮110克、低取代羟丙纤维素70克、胶态二氧化硅52克、硅化微晶纤维素75克、山嵛酸甘油酯6.3克、甜菊糖10.2克、薄膜包衣预混剂8.57克。
5.一种妇炎康分散片的制备方法，其特征在于，该方法包括下述工艺步骤：
(1)称取赤芍50-200克、当归80-320克、醋炙三棱50-200克、醋炙莪术50-200克、醋炙延胡索50-200克、醋炙香附30-120克，粉碎成粗粉，按重量比加12倍量水润湿，蒸馏提取挥发油4.5小时，收集挥发油，滤过，过滤后的提取液另器贮存，备用，药渣待用；
(2)称取丹参80-320克，粉碎成粗粉，按重量比加15倍量乙醇回流提取3.5小时，滤过，过滤后的醇提取液另器贮存，备用，药渣待用；
(3)称取土茯苓80-320克、炒川楝子50-200克、炒芡实80-320克、苦参50-200克、黄柏50-200克、山药100-400克，粉碎成粗粉，加入步骤(1)以及(2)中的药渣，按重量比分别加12、10及8倍量水煎煮三次，每次2小时，分次滤过，将上述滤液以及步骤(1)中提取液合并，冷却至40℃，用高速离心机6000rpm/min离心30min，将上层离心液选用截留分子量为20000的聚醚砜膜于0.09MPa压力下超滤分离，收集超滤液，将超滤液减压浓缩干燥至干膏；
(4)将步骤(1)中挥发油加入到步骤(2)过滤后的醇提取液中，搅拌均匀，得溶液一；再称取聚维酮1-30克、泊洛沙姆5-35克，用10倍量乙醇溶解，搅拌均匀，得溶液二，将溶液一慢慢滴加到溶液二中，边加边搅拌至均匀，静置1小时，回收乙醇，60℃减压浓缩干燥至分散体干膏；合并步骤(3)和(4)中的干膏，粉碎得干膏粉；
(5)交联聚乙烯吡咯烷酮25-150克、硅化微晶纤维素10-200克、胶态二氧化硅5-75克与步骤(4)中干膏粉混匀，以乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒至无醇味后60℃干燥，备用，另称取低取代羟丙纤维素10-80克、山嵛酸甘油酯2-10克、甜菊糖3-15克与干燥后的颗粒混匀，压片，得妇炎康分散片素片；
(6)称取薄膜包衣预混剂2.5-10克，用90％乙醇配制成含薄膜包衣预混剂10％的溶液，快速搅拌至均匀，备用；然后将步骤(5)中制得的妇炎康分散片素片挑选、筛净，至薄膜包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃，设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直并相距30cm，将上述配置好的包衣液在雾化压力0.51Mpa的条件下，均匀包覆于片芯表面，使片重增重1％，即得妇炎康分散片产品。
6.根据权利要求5所述的一种妇炎康分散片的制备方法，其特征在于，丹参∶聚维酮∶泊洛沙姆的重量比为84∶4∶9。
7.根据权利要求5所述的一种妇炎康分散片的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，交联聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羟丙纤维素的重量比为5∶3。
8.根据权利要求7所述的一种妇炎康分散片的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，硅化微晶纤维素∶胶态二氧化硅的重量比为9∶7。
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