CN103341135B - 一种治疗痹病的凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗痹病的凝胶剂及其制备方法，旨在提供一种使用方便，便于携带和保存，药效利用度高，缩短痹病治疗疗程的凝胶剂及其制备方法，其技术要点是：该凝胶剂由重量份1-2份的主药与2-4份的基质组成；其中：所述的主药由下述质量组成百分比的原料组成：生姜50～85%、披麻草10～40%、薄荷油5～20%，各组分之和为100%；所述的基质由下述质量组成百分比的原料构成：高分子材料0.5-3%、中和剂0.5-3%、保湿剂6-8%、透皮吸收剂6-28%、表面活性剂2-3.5%、防腐剂0.2-0.8%、纯化水60-84%，各组分质量百分比之和为100%；属于医药制备技术领域。

Description

一种治疗痹病的凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种凝胶剂，具体的说，是一种治疗痹病的凝胶剂，本发明还涉及该凝胶剂的制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

痹病指正气不足，风、寒、湿、热等外邪侵袭人体，痹阻经络，气血运行不畅所导致的，以肌肉、筋骨、关节发生疼痛、麻木、重着、屈伸不利，甚至关节肿大灼热为主要临床表现的病证。痹病在文献上有许多名称，或以病因、或以症状、或病因与症状结合命名，如风痹、寒痹、风湿、行痹、痛痹、着痹、历节、白虎历节、痛风等。西医学的风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风性关节炎等疾病以关节痹病为临床特征者极为常见，下面具体以痛风性关节炎做举例说明。

痛风系由湿浊瘀阻、留滞关节经络，气血不畅所致。以趾、指等关节红肿疼痛或伴发热等为主要临床表现。现代医学研究发现痛风性关节炎是由于尿酸代谢障碍，引起尿酸盐沉积于关节，引起关节组织炎症而发生的关节病变。由于该病多与饮食肥甘厚味、肥胖和不良生活方式有关，因此也被称为“富贵病”、“现代病”，也是世界性常见病，多发病。急性痛风性关节炎主要临床表现为：常午夜起病，突然发作，下肢体远端单一关节（85%）红、肿、热、剧痛和功能障碍，大多24小时内症状达到高峰；最常见为第一跖趾关节（约50～60%），其他部位依次为足背（跗跖）>踝>膝>指>肘等关节；常有发热，血白细胞增高，血沉增快；初次发作有自限性，2～3天或多到几周后可自行缓解。原发性痛风多见于中、老年人，大多在40岁以上发病，男性为主占95%以上。女性多见于更年期后发病，常有家族遗传史。痛风的产生与高尿酸血症密切相关，高尿酸血症患病率为2～18%，所有年龄段的痛风患病率为0.84%。

专利号CN00132878.6《一种治疗关节炎的外用药物》，公开了一种治疗关节炎的外用药物是有下述原料组成：藜芦25-75，生姜25-75，其制剂为膏剂，但是该药物存在下述不足：1、药物需要敷贴包扎，容易使皮肤产生刺激性与过敏性反应；2、使用不方便，患者顺应性差；3、工艺原始，药物直接入药，药材使用量大，药物利用度低，而且制备过程中缺乏质量控制，无法进行大批量生产，从而使其广泛应用受到限制。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种使用方便，便于携带和保存，药效利用度高，缩短痹病治疗疗程的凝胶剂，尤其是一种治疗痛风性关节炎的凝胶剂，本发明还提供 该凝胶剂的制备方法。

本发明的前一技术方案是这样的：该治疗痹病的凝胶剂，由重量份1-2份的主药与2-4份的基质组成；

其中：所述的主药由下述质量组成百分比的原料组成：生姜50～85%、披麻草10～40%、薄荷油5～20%，各组分之和为100%；

所述的基质由下述质量组成百分比的原料构成：高分子材料0.5-3%、中和剂0.5-3%、保湿剂6-8%、透皮吸收剂6-28%、表面活性剂2-3.5%、防腐剂0.2-0.8%、纯化水60-84%。

上述的治疗痹病的凝胶剂，所述的主药由下述质量组成百分比的原料组成：生姜55～75%、披麻草15～35%、薄荷油10～17%，各组分之和为100%。

进一步的，上述的治疗痹病的凝胶剂，所述的高分子材料为卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的其中之一或它们的任意组合。

进一步的，上述的治疗痹病的凝胶剂，所述的保湿剂为甘油、丙二醇之一或它们的组合。

进一步的，上述的治疗痹病的凝胶剂，所述的中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、乙二胺的其中之一或它们的任意组合。

进一步的，上述的治疗痹病的凝胶剂，所述的透皮吸收剂为月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇的其中之一或它们的任意组合。

进一步的，上述的治疗痹病的凝胶剂，所述的防腐剂可为有苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯或丁酯其中之一或它们的任意组合。

进一步的，上述的治疗痹病的凝胶剂，所述的表面活性剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类之一或它们的任意组合。

本发明的后一技术方案是这样的：该凝胶剂的制备方法，依次包括下述步骤：

（1）称取主药和基质各个原料，备用；

（2）将称取的生姜先用纯化水冲洗干净，晾干，捣碎取汁，姜汁加热煮沸30分钟灭菌，放冷至室温，滤过备用，为液体a；

（3）姜渣与披麻草加65～75%乙醇提取2次，第一次加3～4倍量，第二次加3～4倍量，每次提取2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.02～1.05的清膏，滤过，备用，为清膏b；

（4）取高分子材料，加纯化水溶胀过夜，分散均匀，再加入保湿剂、透皮吸收剂和适量纯化水，搅拌均匀，再慢慢加入中和剂，边加边搅拌至得透明凝胶，为凝胶c；

（5）取防腐剂加入透皮吸收剂中使溶解完全，再加入清膏b，搅拌混合均匀，滤过， 得混合液d，备用；

（6）取表面活性剂，加入处方量的薄荷油，缓缓加入液体a，搅拌均匀，然后慢慢加入至混合液d中，混合均匀，再慢慢分次加入至凝胶c中，边加边搅拌，直至搅拌均匀，制成1000g，分装，即得。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、本发明针对痹病之病因病机，立足于中医治疗痹病原则，在原处方基础上添加薄荷油，可抑制生姜辛辣之性，使其性柔和，并可增强药物的渗透力，快速起效，增加使用舒适度的同时增强药效。

2、本发明在原处方基础上，优化处方与制备工艺，创制外用药，尤其是一种治疗痛风性关节炎的外用凝胶剂，采用中药现代制剂工艺，使其有效成分富集；将其改制成凝胶剂，使用方法变得简便，也便于携带和保存；达到提高药效，缩短疗程的目标，并提高了药品安全性、有效性、制剂稳定性、质量可控性。内病外治，药物直接靶向关节患处，从而使痛风性关节炎之红、肿、热、痛症状迅速消除，关节活动功能康复，并能弥补化学药物治疗痛风病副作用大，现有药物制剂在治疗痛风时标急而药缓的缺陷。

3、本发明在保证处方的安全性和有效性前提下，所得的产品具有形状美观，易于涂抹使用，易清洗、不污染衣物，质量稳定性好、起效迅速、副作用小、患者适应性好等特点，从而更能符合痛风性关节炎患者的用药需求。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地说明，但不构成对本发明的任何限制，任何人在本发明权利要求范围内所做的有限次的修改，仍在本发明的权利要求保护范围之内。

实施例1

主药：

生姜    150g

披麻草  50g

薄荷油  30g

基质组成： 

（1）按重量百分比称取原料，备用；

（2）将称取的生姜先用纯化水冲洗干净，晾干，捣碎取汁，姜汁加热煮沸30分钟灭菌，放冷至室温，滤过备用，为液体a；

（3）姜渣与披麻草加65～75%乙醇提取2次，第一次加姜渣与披麻草总重量3～4倍量，第二次加姜渣与披麻草总重量3～4倍量，每次提取2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.02～1.05（60℃）的清膏，滤过，备用，为清膏b；

（4）取10g卡波姆940，加50倍量纯化水溶胀过夜，分散均匀，再加入50g甘油、2g月桂氮卓酮和适量的水（补足至全量），搅拌均匀，再慢慢加入15g三乙醇胺，边加边搅拌至得透明凝胶，为凝胶c；

（5）取5g三氯叔丁醇加入50g乙醇中使溶解完全，再加入50g丙二醇和清膏b，搅拌混合均匀，滤过，得混合液d，备用；

（6）取20g聚山梨酯-80，加入处方量的薄荷油，缓缓加入液体a，搅拌均匀，然后慢慢加入至混合液d中，混合均匀，再慢慢分次加入至凝胶c中，边加边搅拌，直至搅拌均匀，制成1000g，分装，即得。

实施例2

主药：

生姜    204g

披麻草  24g

薄荷油  12g

基质组成： 

制备方法同实施例1。

实施例3

主药：

生姜    100g

披麻草  60g

薄荷油  40g

基质组成： 

制备方法同实施例1。

实施例4

主药：

生姜    200g

披麻草  90g

薄荷油  50g

基质组成： 

制备方法同实施例1。

实施例5

主药：

生姜    125g

披麻草  100g

薄荷油  25g

基质组成： 

制备方法同实施例1。

实施例6

主药：

生姜    250g

披麻草  85g

薄荷油  65g

基质组成： 

实验例1：对尿酸盐结晶（MSU）致大鼠急性踝关节肿胀的影响

SD大鼠(合格证号：SCXK(粤)2008-0002)。由广东省医学实验动物中心提供。符合SPF级标准，正常饲养3天后供试。 

取SD大鼠70只，雄性，随机分成7组，即空白对照组、吲哚美辛凝胶阳性药物对照组、原膏剂低剂量、高剂量组、本发明的凝胶剂高、中、低剂量组。各组每鼠右后足踝关节进行涂抹给药，每天一次，连续5天。末次给药1h后，先用足跖容积测定仪大鼠右足跖容积，然后在大鼠右后跖部皮下注射100mg/ml的尿酸钠混悬液0.1ml，分别于致炎后1、2、3、4、5、6小时各测鼠足跖容积1次，以致炎前后的足容积之差为肿胀度，计算足肿胀度，比较各组的差异。结果见表1。

表1本发明凝胶剂对尿酸盐结晶（MSU）的大鼠急性痛风性关节炎的影响

注：与空白对照组相比，^﹡P﹤0.05,^﹡﹡P﹤0.01；t检验。

结果：本发明凝胶剂可以对抗由尿酸盐结晶（MSU）诱导的大鼠急性痛风性关节炎，其起效剂量为0.15g生药/kg；而原膏剂的起效剂量为0.83g生药/kg，为本发明凝胶剂起效剂量的5.5倍，两制剂疗效比较，本发明凝胶剂作用更优。

实验例2：对醋酸所致小鼠疼痛的影响

NIH小鼠（合格证号：SCXK(粤)2008-0002）；由广东省医学实验动物中心提供。符合SPF级标准，正常饲养3天后供试。 

取NIH小鼠84只，雌雄兼有，体重为18～22g，随机分成7组，即空白基质对照组、吲哚美辛阳性药物对照组、原膏剂低剂量、高剂量组、本发明凝胶剂高、中、低剂量组，各组小鼠腹部正中部位2cm×2cm用8%硫化钠脱毛。于次日各实验组小鼠每日涂抹给药，每天1次，连续5天，末次给药后1小时腹腔注射0.6%醋酸生理盐水溶液0.2ml/只，观察记录15分钟内小鼠的扭体次数，比较各组差异。结果见表2。

表2本发明凝胶剂对醋酸所致小鼠疼痛的影响

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；t检验。

结果：原膏剂与本发明凝胶剂均能够抑制醋酸所致的小鼠疼痛扭体，本发明凝胶剂的起效剂量为0.30g生药/kg，原膏剂的起效剂量为1.66g生药/kg，为凝胶剂起效剂量的5.5倍。

实验例3：对甲醛法致小鼠疼痛强度的影响

NIH小鼠（合格证号：SCXK(粤)2008-0002）；由广东省医学实验动物中心提供。符合SPF级标准，正常饲养3天后供试。 

取NIH小鼠84只，雌雄兼有，体重18～22g，随机分成7组，即空白基质对照组、吲哚美辛阳性药物对照组、原膏剂低剂量、高剂量组、本发明凝胶剂高、中、低剂量组。各组小鼠右后足涂相应的药物（或基质），连续5d，末次给药后1h，各小鼠右后足跖皮下注射2.5％甲醛生理盐水溶液50μl/只，立即观察1min，10min，20min，30min，40min时的疼痛反应，每时间段观察45S，记录该45S内出现的最高痛级，并按分级标准评定受试动物的疼痛强度，比较组间差异。评分方法：舔、咬或抖足3分，提足2分，跛行1分，走动自如0分。结果见表3。

表3本发明凝胶剂对甲醛法小鼠疼痛程度的影响（X±S）

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；t检验。

结果：本发明凝胶剂对甲醛所致小鼠第二相有明显的抑制，表明其对外周性疼痛有较强的镇痛作用。原处方膏剂在20min时对小鼠的疼痛有一定的抑制作用，其起效剂量为1.66g生药/kg，为本发明凝胶剂起效剂量0.15g生药/kg的11倍。

实验例4：对小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响

NIH小鼠（合格证号：SCXK(粤)2008-0002）；由广东省医学实验动物中心提供。符合SPF级标准，正常饲养3天后供试。 

取NIH小鼠84只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成7组，即空白基质对照组、吲哚美辛阳性药物对照组、原膏剂低剂量、高剂量组、本发明凝胶剂高、中、低剂量组，各组每鼠腹部脱毛区（约2×2cm²）进行涂抹给药，每天一次，连续5天，末次涂药后1h，各组小鼠尾静脉注射0.5%伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g体重，然后立即腹腔注射0.6%醋酸0.2ml/只，20min后脱颈椎处死小鼠，剖开腹腔，用5ml生理盐水冲洗数次，收集洗液定容为10ml，离心1000rpm×5min，取上清液在分光光度计590nm处测OD值，比较各组间差异。结果见表4。

表4本发明凝胶剂对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；t检验。

结果：本发明的凝胶剂与原膏剂均有抑制炎症渗出作用。原膏剂起效剂量为本发明凝胶剂的5.5倍。

实验例5：对大鼠角叉菜胶足趾肿胀的影响

SD大鼠(合格证号：SCXK(粤)2008-0002)。由广东省医学实验动物中心提供。符合SPF级标准，正常饲养3天后供试。 

取SD大鼠70只，雄性，体重为180～220g，随机分成7组，即空白基质对照组、吲哚美辛阳性药物对照组、原膏剂低剂量、高剂量组、本发明凝胶剂高、中、低剂量组。各组每鼠右后足踝关节进行涂抹给药，每天1次，连续5天。末次给药1h后，先用足跖容积测定仪大鼠右足跖容积，然后在大鼠右后跖部皮下注射1％角叉菜胶0.1ml/只致炎，分别在致炎后1h、2h、3h、4h、5h测量足跖容积，计算足肿胀度，比较各组的差异。结果见表5。

足肿胀度（ml）＝肿胀后各时间点足容积（ml）－肿胀前足容积（ml）

表5本发凝胶剂对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的影响

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；t检验。

结果：本发明凝胶剂具有抗炎消肿作用，并呈明显的量效关系。而未见原膏剂高剂量对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀起抑制作用。

实验例6：对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响

NIH小鼠（合格证号：SCXK(粤)2008-0002）；由广东省医学实验动物中心提供。符合SPF级标准，正常饲养3天后供试。 

取NIH小鼠84只，体重18～22g，雄性，随机分成7组，即空白基质对照组、吲哚美辛阳性药物对照组、原膏剂低剂量、高剂量组、本发明凝胶剂高、中、低剂量组。各实 验组小鼠每日在右耳涂药1次，每天1次，连续5天，末次涂药1h后，将二甲苯50μl滴于小鼠右耳两面，左耳不涂作为对照，0.5h后将小鼠脱颈椎处死，用直径6mm打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，精密秤重，以左、右耳片重量之差作为肿胀度，比较各组间差异。结果见表6。

表6本发明凝胶剂对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；t检验。

结果：本发明凝胶剂能够抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀，具有较强的抗炎消肿作用。原膏剂起效剂量为本发明凝胶剂的5.5倍。

实验例7：毒理试验 

急性毒性实验中，大鼠24小时内皮肤涂抹本发明凝胶剂，按体重计，相当于人临床日拟用量的1226倍，未见其他异常表现和动物死亡。

大鼠长期毒性实验结果证实，以相当于人临床日拟用剂量的20、60、180倍分组给予大鼠涂抹本发明凝胶剂，各观测指标与空白对照组比较，均未见有明显的异常改变。

家兔皮肤涂抹相当于临床剂量的15、45、135倍的本发明凝胶剂连续1个月，未发现其对家兔外观、行为活动、体重、摄食量、血液学、血生化学、脏器系数、病理组织产生异常的影响，停药恢复期也未见延迟性毒性反应。

皮肤安全性实验结果表明本发明凝胶剂对皮肤未见有刺激性与过敏性反应。

上述结果提示本发明凝胶剂按拟定的临床剂量、给药途径和疗程应用是安全、有效的。

实验例8临床观察

为了考察本发明凝胶剂的有效性、安全性，我们对80例急性痛风关节炎患者进行了初步的临床应用观察。

1.一般资料

入选急性痛风关节炎患者80例，男60例，女20例，年龄33～62岁，随机分成两组，本发明凝胶剂组（42例）与原处方膏剂组（38例）。两组患者在年龄、性别、体重、病情、 病程等方面差异无显著性，具有可比性。

2.诊断标准、疗效标准

诊断标准：主要参照1977年美国风湿病学会急性痛风关节炎诊断标准和《中医病证诊断疗效标准》中痛风湿热阻络证的标准。

1977年美国风湿病学会急性痛风性关节炎的分类标准：

（1）关节液中有特异性尿酸盐结晶，

（2）用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，

（3）具备以下12项(临床、实验室、X线表现)中6项：

①急性关节炎发作＞1次；

②炎症反应在1d内达高峰； 

③单关节炎发作；

④可见关节发红；

⑤第一跖趾关节疼痛或肿胀；

⑥单侧第一跖趾关节受累；

⑦单侧跗骨关节受累；

⑧关节附近有可疑痛风石；

⑨高尿酸血症（血尿酸>420μmol/L）；

⑩关节非对称性肿胀(X线证实)；

1无骨侵蚀的骨皮质下囊肿(X线证实)；

关节炎发作时关节液微生物培养阴性。

上述第（1）、（2）、（3）项中，具备任何一项即可诊断为急性痛风性关节炎。

《中医病证诊断疗效标准》中痛风湿热蕴结证的标准:

关节红肿热痛、拒按，触之局部灼热，得凉则舒。伴发热口渴，心烦不安，溲黄。舌红，苔黄腻，脉滑数。

疗效标准：参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》有关痛风的“疗效评定”，即症状消失，实验室检查正常者为治愈；关节肿胀消减，疼痛缓解，实验室检查有改善者为好转；症状及实验室检查无变化者为无效。

3.治疗方法

治疗组：以本发明凝胶剂均匀抹擦于病患关节并加以适度按摩，每天2次，早晚各1次，单关节视患面面积大小每次1g～2g，5～7天为1个疗程。

对照组：以原处方膏剂均匀薄敷于病患关节，并用纱布包扎固定，每天2次，早晚各1次，敷抹量约含5g生药粉，5～7天为1个疗程。

治疗期间严格控制进食海鲜、动物内脏、火锅等高嘌呤食物，忌食用酒类及鸡、狗等激热壮灼肉食。

4.治疗结果

用原处方膏剂临床应用治疗急性痛风关节炎38例，治愈26例，好转8例，无效4例，总有效率89.5%，除3例敷药3天后出现轻度皮肤过敏以外，无出现其他明显不良反应。

本发明凝胶剂临床应用5～7天1疗程治疗急性痛风关节炎42例，治愈30例，好转10例，无效2例，总有效率95.2％，无一例发生不良反应。其中30例患者关节红肿热痛证状以及发热恶寒、倦怠等伴证3～5天全部消失，活动功能恢复；10例患者关节红肿热痛证状以及发热、恶寒等伴证5～7天全部消失，活动功能恢复，血尿酸值均有明显下降。

纵观临床试用观察，原处方膏剂存在使用不便，敷贴包扎麻烦，患者依从性较差，且每天包扎容易引起皮肤过敏等缺陷，而本发明凝胶剂具有起效迅速，易于涂布，携带方便，对皮肤不产生过敏与刺激等优点，从而更容易令患者接受。

Claims (9)

1.一种治疗痹病的凝胶剂，其特征在于，由1-2重量份的主药与2-4重量份的基质组成；

其中：所述的主药由下述质量组成百分比的原料组成：生姜50～85%、披麻草10～40%、薄荷油5～20%，各组分之和为100%；

所述的基质由下述质量组成百分比的原料构成：高分子材料0.5-3%、中和剂0.5-3%、保湿剂6-8%、透皮吸收剂6-28%、表面活性剂2-3.5%、防腐剂0.2-0.8%、纯化水60-84%，各组分质量百分比之和为100%。

2.根据权利要求1所述的治疗痹病的凝胶剂，其特征在于，所述的主药由下述质量组成百分比的原料组成：生姜55～75%、披麻草15～35%、薄荷油10～17%，各组分之和为100%。

3.根据权利要求1所述的治疗痹病的凝胶剂，其特征在于，所述的高分子材料为卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的其中之一或它们的任意组合。

4.根据权利要求1所述的治疗痹病的凝胶剂，其特征在于，所述的保湿剂为甘油、丙二醇之一或它们的组合。

5.根据权利要求1所述的治疗痹病的凝胶剂，其特征在于，所述的中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、乙二胺的其中之一或它们的任意组合。

6.根据权利要求1所述的治疗痹病的凝胶剂，其特征在于，所述的透皮吸收剂为月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇的其中之一或它们的任意组合。

7.根据权利要求1所述的治疗痹病的凝胶剂，其特征在于，所述的防腐剂可为有苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯或丁酯其中之一或它们的任意组合。

8.根据权利要求1所述的治疗痹病的凝胶剂，其特征在于，所述的表面活性剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类之一或它们的任意组合。

9.权利要求1所述的凝胶剂的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：

（1）按权利要求1所述的重量百分比称取主药和基质各个原料，备用；

（2）将称取的生姜先用纯化水冲洗干净，晾干，捣碎取汁，姜汁加热煮沸30分钟灭菌，放冷至室温，滤过备用，为液体a；

（3）姜渣与披麻草加65～75%乙醇提取2次，第一次加3～4倍量，第二次加3～4倍量，每次提取2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.02～1.05的清膏，滤过，备用，为清膏b；

（4）取高分子材料，加纯化水溶胀过夜，分散均匀，再加入保湿剂、透皮吸收剂和适量纯化水，搅拌均匀，再慢慢加入中和剂，边加边搅拌至得透明凝胶，为凝胶c；

（5）取防腐剂加入透皮吸收剂中使溶解完全，再加入清膏b，搅拌混合均匀，滤过，得混合液d，备用；

（6）取表面活性剂，加入处方量的薄荷油，缓缓加入液体a，搅拌均匀，然后慢慢加入至混合液d中，混合均匀，再慢慢分次加入至凝胶c中，边加边搅拌，直至搅拌均匀，制成1000g，分装，即得。