CN115120629A - 腹脐草在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途及其中药组合物、中药制剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明“腹脐草在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途及其中药制品及制备方法”属于属于中药技术领域。本发明一方面提供腹脐草在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途，同时提供一种可骨关节病的中药组合物及其中药制剂，本发明提供的一种预防/治疗骨关节病的中药制剂高浓度、中浓度、低浓度都能降低KOA兔关节液中的IL‑6、IL‑1的和TNF‑的浓度,且中浓度组IL‑6、IL‑16的和TNF‑的的浓度含量明显低于模型组。本发明所提供的预防/治疗骨关节病的中药制剂治疗4周后有效率达88％。

Description

腹脐草在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途及其中药 组合物、中药制剂及制备方法
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及腹脐草在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途及其中药组合物、中药制剂及制备方法。
背景技术
骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是一种发病率最高的关节疾病。骨关节病与退变有关系，普通人群的发病率为3％，50岁～60岁以上人群的发病率达到70％左右。随着老龄化程度的增加，该病的发病率在不断增加。骨关节病初期可表现为关节疼痛、关节软骨退变，有时会出现关节滑膜的炎症以及软骨下骨的病变，最后导致关节磨损、关节变形，最后引起功能受限、产生各种不同程度的畸形。
目前，临床治疗骨关节病主要以缓解关节疼痛，改善关节症状为主，长期口服药物存在加重心血管、胃肠道不良反应的副作用，关节腔药物注射存在感染风险，手术，因其费用昂贵、风险较高不易被患者接受。多种骨关节病的外用药中，一直没有以中医中药为主、适宜在基层医院及患者中技术推广的中医外治法，现有的中药制剂多只重视强攻(活血化瘀和祛风除湿)，而忽略了气血双补，因此收效不大。
由此可见，现有的缓解关节疼痛，改善关节症状为主的治疗方法仍存在诸多不便与缺陷，亟待进一步改进。如何能创设一种新的治疗骨关节病的外用中药及其制备方法和应用，使其能简单方便的缓解关节病痛，改善关节活动功能，避免对患者各脏器造成危害，成为当前业界极需改进的目标。
“膏摩”一词最早见于《金贵要略》，是推拿学的重要组成部分，是一种将中药膏剂涂抹于患者体表并辅以摩、擦等手法的治疗方法。现代医学认为，该方法是一种柔和的温热刺激，不仅可提高局部体温、扩张血管、进而加速血液循环，而且增加了药物释放速度，促进了药物的吸收，具有使用方便快捷、疗效显著等优点。膏摩法作为一种骨关节炎的中医外治法，其方剂组合及制备方法成为该技术的核心重点。
腹脐草，Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.产新疆南部(库尔勒及吐鲁番)。生于海拔 40-1450m的戈壁滩、盐碱地及冲积扇地带。关于腹脐草的相关研究目前较少，目前在医药实践中，应用也很少。据记载，腹脐草具有清热解毒，活血化瘀之功效。
关于腹脐草用于预防或治疗骨关节病的研究尚未见文献报道。
发明内容
基于本领域的上述空白，本发明开拓性发现了腹脐草在预防/治疗骨关节病方面的用途。
本发明的技术方案如下：
腹脐草(Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.)在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途。
据研究报道，腹脐草具有清热解毒，活血化瘀之功效，但目前在医药领域应用较少，并且从未报道过腹脐草可用于治疗骨关节病。本发明首次提出腹脐草在治疗骨关节病方面的功效，并配伍一组可有效治疗骨关节病的组方。
所述腹脐草指腹脐草(Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.)的全草。
所述骨关节病为骨性关节炎、外伤性关节炎、滑膜炎、滑囊炎、颈椎病、腰椎病、肩周炎和骨质增生中的至少一种。
一种预防/治疗骨关节病的中药组合物，其特征在于，包括腹脐草，当归，巴戟天，淫羊藿，细辛，野西瓜，干辣椒，松节，莪术。
所述骨关节病选自：骨性关节炎、外伤性关节炎、滑膜炎、滑囊炎、颈椎病、腰椎病、肩周炎和骨质增生中的一种或一种以上。
所述的预防/治疗骨关节病的中药组合物包含以下重量份数的组分：当归10-20份，巴戟天5-20份，淫羊藿5-20份，细辛5-10份，野西瓜5-10份，干辣椒5-10份，松节3-15份，莪术5-15份，腹脐草5-15份。
所述的预防/治疗骨关节病的中药组合物选自下述任一重量份组分的配方：
当归10份，巴戟天5份，细辛5份，莪术5份，腹脐草5份，淫羊藿5份，野西瓜5份，干辣椒5份，松节5份；
当归10份，巴戟天11份，莪术7份，腹脐草7份，细辛5份，淫羊藿5份，野西瓜7 份，干辣椒5份，松节3份；
当归10份，巴戟天5份，莪术5份，细辛5份，淫羊藿5份，野西瓜(波里克果)10 份，干辣椒5份，松节5份，腹脐草5份。
一种预防/治疗骨关节病的中药制剂的制备方法，其特征在于，将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿混合或分别进行挥发油提取；挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合进行水煎煮提取；野西瓜进行超声波提取；将挥发油、水煎煮提取液以及超声波提取液混合；
或者，
将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿混合或分别进行挥发油提取；挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草、野西瓜混合进行乙醇回流提取；将挥发油与乙醇回流提取液混合。
所述挥发油提取指采用水蒸气蒸馏法提取挥发油；
水蒸气蒸馏法使用的水的用量体积是当归、细辛、干辣椒、淫羊藿的合计体积的12倍；
水蒸气蒸馏法提取前将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿浸泡2h；
所述水蒸气蒸馏法的提取时间为6h；
优选地，所述水煎煮提取使用的水的用量是药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合物体积的10倍；
药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合物在水煎煮提取前浸泡1h；
水煎煮提取中，沸腾后保持微沸80min后趁热过滤；水煎煮提取的次数为2次；
2次过滤所得滤液合并离心取上清液减压浓缩至0.2g/ml即得所述水煎煮提取液；
所述离心指12000r/min离心15min；
优选地，所述超声波提取前将野西瓜打粉；超声波提取的条件包括：甲醇提取剂浓度为 90％，提取温度为80℃，提取时间为30min；
优选地，挥发油、水煎煮提取液以及超声波提取液的混合液在90℃下减压浓缩至混合液与水的相对密度为1:2.9～1:3的浸膏；
优选地，挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草、野西瓜混合后在60℃烘干至水分含量低于10％并粉碎至细度为16目；
优选地，所述乙醇回流提取指：用65％乙醇和纯水进行加热回流提取1h后减压浓缩；
65％乙醇和纯水的用量体积为药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草、野西瓜混合物体积的17倍；
减压浓缩后得到的浓缩液过滤所得滤液再减压浓缩即得乙醇回流提取液；
乙醇回流提取的次数为1次；
所述减压浓缩的温度＜50℃。
将所述浸膏与辅料基质混合；
所述辅料基质包括凡士林、羊毛脂；
所述辅料基质指凡士林、羊毛脂以体积比2:1的比例水浴加热熔融
在辅料基质加热熔融约65℃时加入浸膏。
一种预防/治疗骨关节病的中药制剂，其特征在于，包括所述的预防/治疗骨关节病的中药组合物或者由所述的制备方法所制得。
在进一步的实施例中，所述预防/治疗骨关节病的中药制剂还包括任选地一种或多种药学上可接受的载体；
所述中药制剂为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或洗剂；
所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
所述预防/治疗骨关节病的中药制剂配合超声波、离子、半导体以及热敷、熏洗、膏贴、按摩等外治手法增强药物的透皮吸收力。
在一些国家或地区专利法允许的情况下，本发明还请求保护腹脐草(Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.)在预防/治疗骨关节病方面的用途。
本发明开拓性发现了腹脐草在预防/治疗骨关节病方面的用途，开拓其在制备预防/治疗骨关节病药物领域的应用，并且提供一种预防/治疗骨关节病的组合物及中药制剂。
本发明验证了腹脐草(Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.)在预防/治疗骨关节病方面的效果。
本发明提供的中药组合物及中药制剂及其制备工艺具有四大功效及六大特点，现分述如下，
四大功效：1、祛风除湿，活血止痛；2、舒筋通络，滑利关节；3、补益肝肾，强筋健骨；4、工艺科学，适宜推广。
六大特点：1、新疆道地药材制剂，凝聚中医及维医治疗骨关节病的药物精华，古方新用，中维医有效结合。
2、纯中维药植物制剂，不含任何化学药品，大大减少药物过敏的不良反应，扩大了应用的范围。
3、临床见效快，减少患者长时间难以忍受的疼痛。外用于关节表面，在10-20分钟之内，即可减轻或消除痛苦。
4、作用时间长。本发明中药制剂采用软膏剂作为一种经皮给药的剂型，软膏剂不仅可以避免肝脏的首过效应，也可以避免胃肠道刺激及吸收不良等现象的发生，并且具有维持恒定持久的释药速率，减少给药次数等优点，可持续对患者的关节起到治疗的作用。
5、应用范围广。本品内外兼治，功效持久，就决定了其自身的适应症不是单一的，也就是说，它是能够适用多种骨关节病。
6、因地、因人制宜，标本兼治。该药方意奇特，配伍得体，方中药物多采用新疆道地药材，针对新疆人群体质，标本兼治，效果更佳。
本发明提供的一种预防/治疗骨关节病的中药制剂高浓度、中浓度、低浓度都能降低KOA 兔关节液中的IL-6、IL-1的和TNF-的浓度,且中浓度组IL-6、IL-16的和TNF-的度浓度含量明显低于模型组。本发明所提供的预防/治疗骨关节病的中药制剂治疗4周后有效率达88％。本发明中药制剂可治疗痹证，由此可见其在预防和治疗KOA中具有较大优势，本中药制剂外用具有温经止痛、祛风散寒、消肿散结、行气活血的作用。
本发明提供的中药制剂，后续可以根据实际应用将本发明的中药组合物制备成各种剂型，可以为外用、注射，也可以内服，例如可以但不局限于凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂等各种剂型。其中，局部透皮给药的贴膏剂、软膏剂和凝胶剂更有利于药物的吸收利用，减轻个体差异和毒副作用，保证了药物的治疗效果和安全性。
附图说明
图1为本发明实验例的制备方法1的工艺流程图。
图2为本发明实验例的制备方法2的工艺流程图。
图3为本发明实验例的不同组别的软骨的Mankin评分柱形图。
图4为本发明实验例的不同组别的II型胶原的Mankin评分柱形图。
图5为本发明实验例的不同组别的I型胶原的Mankin评分柱形图。
图6为本发明实验例的不同组别的IL-6浓度的柱形图。
图7为本发明实验例的不同组别的IL-1浓度的柱形图。
图8为本发明实验例的不同组别的TNF-α浓度的柱形图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实验材料的来源和获取途径
当归，巴戟天，淫羊藿，细辛，野西瓜，干辣椒，松节，莪术、腹脐草均可商购获得，本发明实验例使用的药材来自申请人单位新疆医科大学附属中医医院自有药房。所有药材质检合格，符合《中华人民共和国药典》标准。
兔IL-6、兔IL-1检、兔TNF-检试剂盒均购置于诚林生物制品有限公司。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
如无特殊说明，本发明中所使用的“份”均指质量份。若未特别指明，本发明实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规技术手段；所用的药物，如无特殊说明，均为商业途径获得，所用到的实验方法，如无特殊说明，均为本领域技术人员熟知的常规实验方法。
第1组实施例、腹脐草在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途
本组实施例提供腹脐草(Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.)在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途。
在具体的实施例中，所述腹脐草指腹脐草(Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.)的全草；
在具体的实施例中，所述骨关节病为骨性关节炎、外伤性关节炎、滑膜炎、滑囊炎、颈椎病、腰椎病、肩周炎和骨质增生中的至少一种。
第2组实施例、一种预防/治疗骨关节病的中药组合物
本组实施例提供一种预防/治疗骨关节病的中药组合物。
在本组所有的实施例中，均采用腹脐草制备药品；
在一些实施例中，预防/治疗骨关节病的中药组合物还包括当归，巴戟天，淫羊藿，细辛，野西瓜，干辣椒，松节，莪术。
在具体的实施例中，包含以下重量份数的组分：当归10-20份，巴戟天5-20份，淫羊藿 5-20份，细辛5-10份，野西瓜5-10份，干辣椒5-10份，松节3-15份，莪术5-15份，腹脐草5-15份。
在更具体的实施例中，所述中药组合物选自按下表1列示的重量份组分之一：
表1
Figure RE-GDA0003827748620000061
Figure RE-GDA0003827748620000071
Figure RE-GDA0003827748620000081
上表中，疗效分为显效，有效，无效，总有效率为显效+有效的病例数量总和占经过治疗的病例总数的百分比。
疗效评定标准：依据《中药新药临床研究指导原则》疗效评定标准和中医病证诊断疗效标准，将临床疗效分为四种，包括临床治愈、显效、有效和无效。关节疼痛变化：无变化、减轻、明显减轻和消失四个层次得分依次为0、1、2和3分；关节肿胀变化：无变化、改善和消退三个层次得分依次为0、1和2分；关节活动变化：无变化、改善和正常三个层次得分依次为0、1和2分；步行功能变化：无变化、改善、明显改善和正常四个层次得分依次为0、1、2和3分。将4项观察指标得分相加0-1分、2-5分、6-8分和9-10分依次表示无效、有效、显效和临床治愈。
在更具体的实施例中，包含以下重量份数的组分：当归20份，巴戟天20份，淫羊藿20 份，细辛10份，野西瓜10份，干辣椒10份，松节15份，莪术15份，腹脐草15份。
方解：《黄帝内经》曰“正气存内，邪不可干”，人体外感类疾病往往是体虚之时，外受风寒湿邪所致。本方依据《伤寒论》“当归四逆汤”，其原方由当归、桂枝、芍药、细辛、通草、炙甘草、大枣组成。本为治疗阳气不足，外受寒邪见手足厥寒，或要、股、腿、足疼痛等证。口服具有通脉的功效。本发明组合物以上述“当归四逆汤”中君药当归为基础，结合新疆道地药材及腹脐草，最终构成具有中维医特色的中药组合物。
本发明中药组合物中，当归：养血补血，活血通络，缓急止痛；同时配合巴戟天、淫羊藿：补肾壮阳，补阴血虚火，兴阳固精，强阴益髓；细辛、野西瓜：通阳散寒，通络祛风湿。
同时野西瓜具有广泛的药理作用，包括抗炎止痛、抗真菌、祛风、保肝、降糖、降血脂、消除自由基作用等。国内临床上常用于痛风和风湿性关节炎、皮肤病等的治疗，应用前景广阔。
干辣椒：温阳散寒，提高体表舒适度。
松节：祛风除湿、舒筋通络、活血止痛。
莪术：破血行气、消积止痛、化瘀消肿。
腹脐草：清热解毒，活血化瘀。
本发明中药组合物组方思路改变了现在中药制剂多只重视强攻(活血化瘀和祛风除湿)，而忽略了气血双补的弊端，提供一种配方科学合理、疗效显著、无毒副作用且价格低廉的用于预防/治疗骨关节病的中药组合物。
第3组实施例、一种预防/治疗骨关节病的中药制剂的制备方法
本组实施例提供一种预防/治疗骨关节病的中药制剂的制备方法。在本组所有的实施例，所述制备方法均具备如下共同特征：将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿混合或分别进行挥发油提取；挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合进行水煎煮提取；野西瓜进行超声波提取；将挥发油、水煎煮提取液以及超声波提取液混合(制备方法1)；
或，
将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿混合或分别进行挥发油提取；挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草、野西瓜混合进行乙醇回流提取；将挥发油与乙醇回流提取液混合(制备方法2)。
在一些实施例中，如图1所示：制备方法1中的挥发油提取指采用水蒸气蒸馏法提取挥发油；
优选地，水蒸气蒸馏法使用的水的用量体积是当归、细辛、干辣椒、淫羊藿的合计体积的12倍；
优选地，水蒸气蒸馏法提取前将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿浸泡2h；
优选地，所述水蒸气蒸馏法的提取时间为6h；
在更具体的实施例中，挥发油提取操作为:取处方中含挥发油的药材饮片有当归、细辛、干辣椒、淫羊藿置于圆底烧瓶中，加入适量蒸馏水混合均匀，置常温下浸泡，参照《中国药典》2015版第四部挥发油测定法(通则2204)测定，读取挥发油的体积，收集提取出的挥发油，并计算挥发油提取率。挥发油提取率(％)＝挥发油的量(mL)/原材料的量(g)×100％。
在另一些实施例中，所述水煎煮提取使用的水的用量体积是药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合物体积的10倍；
优选地，药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合物在水煎煮提取前浸泡1h；
优选地，水煎煮提取中，沸腾后保持微沸80min后趁热过滤；水煎煮提取的次数为2次；
优选地，2次过滤所得滤液合并离心取上清液；
优选地，所述离心指12000r/min离心15min；
优选地，所述减压浓缩的温度＜50℃；
在一些实施例中，所述超声波提取前将野西瓜打粉；超声波提取的条件包括：甲醇提取剂浓度为90％，提取温度为80℃，提取时间为30min；
优选地，挥发油、水煎煮提取液以及超声波提取液的混合液减压浓缩成浸膏。
本发明的中药组合物在使用时可配合超声波、离子、半导体以及热敷、熏洗、膏贴、按摩等外治手法增强药物的透皮吸收力。
本发明的中药组合物的给药途径以外用为主，可以但不限于口服和关节腔注射等给药途径。
在更进一步的实施例中，将所述浸膏与辅料基质混合；
所述辅料基质包括凡士林、羊毛脂；
所述辅料基质指凡士林、羊毛脂以体积比2:1的比例水浴加热熔融
在辅料基质加热熔融约65℃时加入浸膏即可制得本发明的中药制剂。
在另一些更具体的实施例中，如图2所示，制备方法2的具体操作步骤如下：
①水蒸气蒸馏法提取前将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿浸泡2h；
所述水蒸气蒸馏法的提取时间为6h；
挥发油提取方法为:取处方中含挥发油的药材饮片有当归、细辛、干辣椒、淫羊藿置于圆底烧瓶中，加入适量蒸馏水混合均匀，置常温下浸泡，参照《中国药典》2015版第四部挥发油测定法(通则2204)测定，读取挥发油的体积，收集提取出的挥发油，并计算挥发油提取率。挥发油提取率(％)＝挥发油的量(mL)/原材料的量(g)×100％
②乙醇回流提取工艺
先将处方中当归、细辛、干辣椒、淫羊藿中的挥发油提出后，挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草及野西瓜混合在60℃烘干至水分含量低于10％，使用FW100 高速万能粉碎机粉碎30s，收集通过16目筛网的粉末，用17倍量65％乙醇进行加热回流提取1次，每次2.5h。收集提取液备用。过滤所得滤液合并离心取上清液减压浓缩即得所述乙醇回流提取液；
所述离心指12000r/min离心15min；
所述减压浓缩的温度＜50℃；
③挥发油、乙醇提取液的混合液减压浓缩成浸膏备用。
④将所述浸膏与辅料基质混合；
所述辅料基质包括凡士林、羊毛脂；
所述辅料基质指凡士林、羊毛脂以体积比2:1的比例水浴加热熔融
在辅料基质加热熔融约65℃时加入浸膏即可制得本发明的中药制剂。
在一些具体的实施例中，所述辅料基质具有如下特征：
外观：肉眼观察制备好的基质，外观是否色泽亮丽有光泽、质地是否均匀细腻、有无颗粒感、是否出现酸败、异臭、变色、变硬等现象。
展性：取制备好的基质样品适量，涂抹于皮肤上，观察是否能涂抹均匀、是否有明显油腻感。
比例：浸膏与基质的最佳比例为1:1，膏体质地细腻均匀，色泽亮丽，为深褐色，涂展性及稳定性均较好。
第4组实施例、一种预防/治疗骨关节病的中药制剂
本组实施例提供一种预防/治疗骨关节病的中药制剂。在本组所有的实施例，均包括第2 组实施例所述的预防/治疗骨关节病的中药组合物或者采用第3组实施例所述的制备方法所制得
在进一步的实施例中，所述中药制剂还包括任选地一种或多种药学上可接受的载体；
在具体的实施例中，所述中药制剂为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或洗剂；
在具体的实施例中，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、 pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
实验例、一种预防/治疗骨关节病的中药制剂的效果验证
1.一种预防/治疗骨关节病的中药制剂的制备
组方1：按下述重量百分比配方配制本药：当归10份，巴戟天5份，细辛5份，莪术5份，腹脐草5份，淫羊藿5份，野西瓜(波里克果)5份，干辣椒5份，松节5份，空白基质50份。
上述9种药物，按制备方法1制备如下：如图1所示，将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿药材饮片，浸泡2h，加12倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取6h得到挥发油，将药渣晒干与巴戟天、松节、莪术、腹脐草合并浸泡1h，加10倍体积水煎煮提取，沸后保持微沸80min，提取两次，趁热过滤，迅速冷却并合并滤液，离心除杂(12000r/min，15min)取上清液，减压浓缩(温度＜50℃)提取液。野西瓜(波里克果)打粉，在超声波的帮助下进行成分提取：甲醇提取液浓度为90％，提取温度为80℃，提取时间为30min，合并提取液，90℃下减压浓缩至相对密度为提取液：水为1:2.9～1:3。
将适量凡士林、羊毛脂以体积的2:1的比例水浴加热熔融，在65℃左右加入上述混合物，混匀，制成1000g，即得。
也可将组方按下述制备方法2制备：如图2所示，先将处方中当归、细辛、干辣椒、淫羊藿中的挥发油提出后，挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草及野西瓜混合在60℃烘干至水分含量低于10％，使用FW100高速万能粉碎机粉碎30s，收集通过16 目筛网的粉末，用17倍量65％乙醇和纯水进行加热回流提取1h，提取2次，药液减压浓缩并定容至250mL容量瓶中摇匀，备用。2次过滤所得滤液合并离心取上清液减压浓缩即得所述乙醇回流提取液；所述离心指12000r/min离心15min；所述减压浓缩的温度＜50℃；挥发油、乙醇提取液的混合液减压浓缩成浸膏备用。
组方2：按下述重量百分比配方配制本药：当归10份，巴戟天11份，莪术7份，腹脐草7份，细辛5份，淫羊藿5份，野西瓜(波里克果)7份，干辣椒5份，松节3份，空白基质40份。制备方法同实验例1。
组方3：按下述重量百分比配方配制本药：当归10份，巴戟天5份，莪术5份，细辛5份，淫羊藿5份，野西瓜(波里克果)10份，干辣椒5份，松节5份，腹脐草5份，空白基质45份。制备方法同组方1。
2.动物试验
探究本发明中药制剂对兔膝骨性关节炎关节液中白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1白细胞介素)制剂、肿瘤坏死因子-肿瘤坏死因子制剂水平的影响。从细胞分子水平方面探索本发明中药制剂治疗兔膝骨性关节炎的机理。
实验动物及试剂：健康清洁的新西兰大白兔60只，8个月龄，雄性，体质量2.5kg。实验动物均单笼喂养，自由饮食，饲养房温度20-25℃，湿度30％-60％，昼夜节律按照12h-12h进行。
药物选择：使用组方1，对比低、中、高三种浓度药物对KOA兔关节液其中炎性因子的影响。药物中浓度为本发明中药制剂原方，高浓度为中浓度的5倍计量，低浓度为中浓度的1/5计量。兔IL-6、兔IL-1浓、兔TNF-浓试剂盒均购置于诚林生物制品有限公司。
给药方法：造模成功后，按随机数字表分成4组。模型组、本发明药物高、中、低浓度组各10只。
造模：将50只兔子随机分出10只作为正常组(正常组不造模)，剩余40只利用石膏铁丝固定法造模，造模8周。对高、中、低浓度组动物给予对应的发明中药制剂，每只兔造模侧肢体备皮(上至髋关节，下至踝关节)后，于膝关节周围皮肤表面均匀涂抹发明中药制剂，药膏长度3cm，宽度3cm，厚度0.2cm，正常组及模型组正常饲养。
步态观察：采用DavidCoderre法步态分级评价:II级:行走时间<3min，中度跛行；I级:行走时间3～5min，轻微跛行；0级:行走时间>5min，正常行走。
结局评价：IL-6、IL-1：和TNF-：检测，给药干预8周，末次给药的第二天取样，取关节冲洗液4mL，3000r/min，离心10min后，取上清液，用无菌EP管分装好后置于-20好后冰箱保存，待检，严格按试剂盒说明书采用ELISA法测试关节液中IL-6、IL-1和TNF-α浓度。
统计学分析：采用SPSS23.0统计软件进行统计学分析，计量数据采用均数±标准差(x± s)表示，各组间比较采用ANOVA，各组间两两比较采用LSD-t。
试验结果：
一般情况：正常组:兔膝关节内外侧间隙较明显，关节面光滑且平整，关节软骨色泽透明；模型组:兔膝关节内侧间隙明显变窄，关节面凹凸不平，边缘可见增生肥厚的软骨组织和部分剥脱凹陷，滑膜与关节软骨有少许黏连；干预组:兔膝关节内外侧间隙较模型组明显，关节软骨大体观察呈淡蓝透明白色，关节表面平整光滑，软骨与滑膜无黏连，滑膜表面光滑。
IL-6、IL-1表和TNF-表检测结果：运用单因素方差分析(ANOVA)统计各组白兔实验后关节液中IL-6、IL-1白和TNF-α浓度。
各组IL-6浓度平均数值为模型组>低浓度组>高浓度组>正常组>中浓度组，通过方差分析， F＝11.234，P＝0.000。用LSD-t进行两两比较分析，结果如图6所示，得出正常组与模型组比较，P＜0.05，中浓度组与模型组比较，P＜0.05，高浓度、低浓度与模型组比较，P＜0.05，表明正常组、高浓度、低浓度、中浓度组与模型组差异皆有统计学意义，其中本发明中药制剂中浓度组IL-6浓度明显低于高浓度、低浓度(P<0.05)，而高浓度、低浓度之间无统计学意义。
各组IL-1度浓度平均数值为模型组>高浓度组>低浓度组>正常组>中浓度组，通过方差分析，F＝13.211，P<0.05。用LSD-t进行两两比较分析，结果如图7所示，得出正常组与模型组比较，P<0.05，中浓度组与模型组比较，P<0.05，高浓度、低浓度与模型组比较，P＝0.000，表明正常组、高浓度、低浓度、中浓度组与模型组的差异皆有统计学意义，其中中浓度组IL-1 常浓度明显低于高浓度、低浓度(P<0.05)，而高浓度、低浓度之间无统计学差异。
各组TNF-度浓度平均数值为模型组>高浓度组>低浓度组>中浓度组>正常组，统计学上通过方差分析，P<0.05。用LSD-t进行两两比较分析，结果如图8所示，得出正常组与模型组比较，P<0.05，中浓度组与模型组比较，P<0.05，高浓度、低浓度与模型组比较，P<0.05，表明正常组、高浓度、低浓度、中浓度组与模型组的差异皆有统计学意义，其中中浓度组IL-1 常浓度明显低于高浓度、低浓度(P<0.05)，而高浓度、低浓度之间无统计学差异。
本次研究发现：本发明中药制剂高浓度、中浓度、低浓度都能降低KOA兔关节液中的 IL-6、IL-1的和TNF-α的浓度,且本发明中药制剂中浓度组IL-6、IL-1中和TNF-α浓度含量明显低于模型组。
3.临床试验
3.1研究对象
目的，对比本发明中药制剂组方2与安慰剂的疗效。全部80例均来源于骨科及推拿科门诊及病房，将80例受试者随机分为凡士林组(安慰剂组)40例，外用本发明中药制剂组40例。研究随访中安慰剂组脱落4例，外用本发明中药制剂组脱落1例。在纳入的研究对象中男42 例，女38例；年龄41～73岁，平均(55.85研究对象中男岁；病程1～13年，平均(6.725研究对象中年23组基线资料(性别、年龄、病程、ISOA评分、SF-36生理评分)一致，组间具有可比性 (分别经F检验、非参数秩和检验，均P>0.05)。
3.2诊断标准：采用2019版OARSI《膝、髋和多关节骨关节炎非手术治疗指南》诊断标准。
3.3纳入标准：符合诊断标准，年龄40-75岁之间，能够理解本项研究，患者本人或法定监护人签署知情同意书。
3.4排除标准：化脓性膝关节炎、膝关节骨折、肿瘤、膝关节结核、膝关节周围皮肤破损、骨髓炎或急性膝关节创伤及血管神经损伤患者，膝关节半月板损伤，膝关节侧副韧带损伤、交叉韧带损伤，合并有严重的心血管、肝肾或造血系统疾病患者和精神异常患者，妊娠期、哺乳期妇女，同时参与其他临床实验的患者，经过手术治疗的患者，伴有认知和心理功能障碍的患者，实验期间不能停止服用对本实验有干扰的药物或治疗的患者，在实验期间参加其他实验的患者，患者依从性较差，对本课题的临床实验不能配合者。
3.5病例分组：采用SAS9.3统计软件经行随机方案设计。将随机方案装入不透光且密封的信封中，交由专人保管。当有符合纳入标准的患者后告知保管人，由其按入组顺序拆封并告知医师分组信息。
表2.研究对象分组表
Figure RE-GDA0003827748620000151
表3.3组SF-36生理职能治疗前后分数变化
Figure RE-GDA0003827748620000152
注:同组治疗前后比较，△P<0.05；治疗后与安慰剂比较，*P<0.05；
表4.治疗结束4周后疗效对比
Figure RE-GDA0003827748620000153
Figure RE-GDA0003827748620000161
注：与安慰剂组比较#P<0.05；与本发明中药制剂组比较，△P<0.05。
表5.3组ISOA评分治疗前后的分数变化
Figure RE-GDA0003827748620000162
注：同组治疗前后比较，△P＜0.05；；同安慰剂组比较，○P＜0.05。
4.动物实验
检验本发明中药制剂组方3中有无腹脐草情况下，按下述重量百分比配方配制本药：当归10份，巴戟天5份，莪术5份，细辛5份，淫羊藿5份，野西瓜(波里克果)10份，干辣椒5份，松节5份，腹脐草5份，空白基质45份。观察对于膝骨性关节炎大鼠软骨I、II 型胶原的影响，进而探讨其对软骨是否有保护作用。
4.1实验材料
4.1.1动物健康清洁的成年SD雌性大鼠52只，体质量为300～350g，
4.1.2药物本发明中药制剂组方3，对照药物是在组方3基础上去除腹脐草成分制作成膏。
4.1.3主要试剂I型胶原山羊多克隆抗体，II型胶原兔多克隆抗体，SP-9000免疫组化染色试剂盒。
4.1.4主要仪器和耗材树脂石膏绷带，珠海丽珠生物材料有限公司；光学显微镜，日本尼康公司E200；病理图文分析软件。
4.2实验方法
4.2.1分组及造模52只健康清洁的雌性SD大鼠，购买后适应性喂养3d，随机分为4组: 正常组(A组)、模型组(B组)、本发明中药制剂试验组(C组)和对照药物组(D组)各13只。采用石膏屈曲位固定法对B、C、D组的大鼠进行KOA的造模。方法如下:管型石膏屈曲位固定大鼠左下肢膝关节，范围从踝关节直至腹股沟处，并以铁丝和绷带外固定。每日检查石膏的固定情况，若有石膏脱落、咬损或下肢肿胀等情况立即重新固定。
4.2.2干预方法8周后统一拆除石膏，正常组(A组)和模型组(B组)不作处理；本发明中药制剂试验组(C组)和对照药物组(D组)定期剔除大鼠左下肢膝关节周围的毛发，在以髌韧带为中心约4cm2的范围内，分别均匀涂以本发明中药制剂剂和对照药物2g/只，每天1次，持续 8周。为防止大鼠舔食残留药物而妨碍吸收，将其在制动瓶中制动1h，再擦尽药渍放回笼中。
4.2.3取材与标本处理干预满8周后，麻醉4组大鼠，切取左膝整个股骨髁，4％多聚甲醛固定48h，进行脱钙及石蜡包埋、切片。
4.2.4观察指标切片后，HE染色并在光镜下对其组织结构进行详细的观察。每张切片选择3个不同的视野，并参照Mankin关节软骨病理评分标准进行积分统计。切片进行I、II型胶原的免疫组化染色，在显微镜下观察染色结果并照片，计算阳性染色积分光密度(采用IPP6.0 软件进行测定)。
4.2.5统计学分析所有数据进行单因素方差分析或非参数检验，再进行组间两两比较。检验水准α＝0.05，用SPSS17.0统计软件进行分析。
4.3实验结果
软骨Mankin评分及I、II型胶原表达的比较Mankin评分结果如下：
如图3所示，模型组评分明显高于正常组(P<0.01)；而本发明药物制剂试验组和对照药物组均明显低于模型组(P<0.05)。II型胶原的表达结果如图4所示：模型组的表达明显低于正常组(P<0.01)，而本发明药物制剂试验组和对照药物组均显著高于模型组(P<0.01)；其中以本发明药物制剂试验组的表达较高(P<0.05)。I型胶原的表达结果如图5所示：正常组、本发明药物制剂试验组和对照药物组均明显低于模型组(P<0.05)。
本试验中，本发明药物制剂试验组软骨中II型胶原含量及Mankin评分与模型组及对照药物组相比都有明显差异(P<0.05)，提示本发明药物制剂中腹脐草成分为其中关键成分，可通过增加关节软骨中II型胶原的表达，维持正常的软骨胶原表型，起到保护关节软骨的作用。
在此次研究中发现，本发明中药制剂可治疗痹证，由此可见其在预防和治疗KOA中具有较大优势。
本发明表1所示各实施例对应的各组中药配方也能获得上述组方1、组方2、组方3分别在动物实验和临床试验方面的类似或等同的效果，为避免重复和节约篇幅，在此不再一一赘述。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.腹脐草(Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.)在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途。
2.根据权利要求1所述的腹脐草在制备预防/治疗骨关节病药物方面的用途，其特征在于，所述腹脐草指腹脐草(Gastrocotylehispida(Forssk.)Bge.)的全草。
所述骨关节病为骨性关节炎、外伤性关节炎、滑膜炎、滑囊炎、颈椎病、腰椎病、肩周炎和骨质增生中的至少一种。
3.一种预防/治疗骨关节病的中药组合物，其特征在于，包括腹脐草，当归，巴戟天，淫羊藿，细辛，野西瓜，干辣椒，松节，莪术。
4.根据权利要求3所述的预防/治疗骨关节病的中药组合物，其特征在于，所述骨关节病选自：骨性关节炎、外伤性关节炎、滑膜炎、滑囊炎、颈椎病、腰椎病、肩周炎和骨质增生中的一种或一种以上。
5.根据权利要求4所述的预防/治疗骨关节病的中药组合物，其特征在于，包含以下重量份数的组分：当归10-20份，巴戟天5-20份，淫羊藿5-20份，细辛5-10份，野西瓜5-10份，干辣椒5-10份，松节3-15份，莪术5-15份，腹脐草5-15份。
6.根据权利要求5所述的预防/治疗骨关节病的中药组合物，其特征在于，选自下述任一重量份组分的配方：
当归10份，巴戟天5份，细辛5份，莪术5份，腹脐草5份，淫羊藿5份，野西瓜5份，干辣椒5份，松节5份；
当归10份，巴戟天11份，莪术7份，腹脐草7份，细辛5份，淫羊藿5份，野西瓜7份，干辣椒5份，松节3份；
当归10份，巴戟天5份，莪术5份，细辛5份，淫羊藿5份，野西瓜(波里克果)10份，干辣椒5份，松节5份，腹脐草5份。
7.一种预防/治疗骨关节病的中药制剂的制备方法，其特征在于，将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿混合或分别进行挥发油提取；挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合进行水煎煮提取；野西瓜进行超声波提取；将挥发油、水煎煮提取液以及超声波提取液混合；
或者，
将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿混合或分别进行挥发油提取；挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草、野西瓜混合进行乙醇回流提取；将挥发油与乙醇回流提取液混合。
8.根据权利要求7所述的预防/治疗骨关节病的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述挥发油提取指采用水蒸气蒸馏法提取挥发油；
水蒸气蒸馏法使用的水的用量体积是当归、细辛、干辣椒、淫羊藿的合计体积的12倍；
水蒸气蒸馏法提取前将当归、细辛、干辣椒、淫羊藿浸泡2h；
所述水蒸气蒸馏法的提取时间为6h；
和/或，所述水煎煮提取使用的水的用量是药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合物体积的10倍；
药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草混合物在水煎煮提取前浸泡1h；
水煎煮提取中，沸腾后保持微沸80min后趁热过滤；水煎煮提取的次数为2次；
2次过滤所得滤液合并离心取上清液减压浓缩至0.2g/ml即得所述水煎煮提取液；
所述离心指12000r/min离心15min；
和/或，所述超声波提取前将野西瓜打粉；超声波提取的条件包括：甲醇提取剂浓度为90％，提取温度为80℃，提取时间为30min；
和/或，挥发油、水煎煮提取液以及超声波提取液的混合液在90℃下减压浓缩至混合液与水的相对密度为1:2.9～1:3的浸膏；
和/或，挥发油提取后所剩的药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草、野西瓜混合后在60℃烘干至水分含量低于10％并粉碎至细度为16目；
和/或，所述乙醇回流提取指：用65％乙醇和纯水进行加热回流提取1h后减压浓缩；
65％乙醇和纯水的用量体积为药渣与巴戟天、松节、莪术、腹脐草、野西瓜混合物体积的17倍；
减压浓缩后得到的浓缩液过滤所得滤液再减压浓缩即得乙醇回流提取液；
乙醇回流提取的次数为1次；
所述减压浓缩的温度＜50℃。
9.根据权利要求8所述的预防/治疗骨关节病的中药制剂的制备方法，其特征在于，将所述浸膏与辅料基质混合；
所述辅料基质包括凡士林、羊毛脂；
所述辅料基质指凡士林、羊毛脂以体积比2:1的比例水浴加热熔融
在辅料基质加热熔融约65℃时加入浸膏。
10.一种预防/治疗骨关节病的中药制剂，其特征在于，包括权利要求3-6任一所述的预防/治疗骨关节病的中药组合物或者由权利要求7-8中任一所述的制备方法所制得。
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