CN115624582B - 新定膝痛方及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗膝关节炎的中药组合物及其制备方法和用途，具体涉及到的中药组合物是由如下重量配比的原料制备而成：附子10～15份、白术2～8份、茯苓2～8份、川芎2～8份、白芍8～12份、牛膝2～8份。本发明中药组合物既能温补脾肾，又能散寒止痛，活血祛瘀，邪正兼顾，使祛邪不伤正，扶正不留邪，针对性治疗阳虚寒凝型膝骨关节炎效果显著，具备实际推广应用价值。

Description

新定膝痛方及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种治疗膝关节炎的中药组合物。

背景技术

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种以退行性病理改变为基础的疾患。多患于中老年人群，其症状多表现为膝盖红肿痛、上下楼梯痛、坐起立行时膝部酸痛不适等。也会有患者表现肿胀、弹响、积液等，如不及时治疗，则会引起关节畸形，残疾。在膝关节部位还常患有膝关节滑膜炎、韧带损伤、半月板损伤、膝关节游离体、腘窝囊肿、髌骨软化、鹅足滑囊炎、膝内/外翻等关节疾病。

目前临床对于轻中度膝骨关节炎的西医治疗主要应用非甾体抗炎药减轻疼痛，但这类药物有损伤胃肠道、肝脏、神经系统、泌尿系统等的风险，在应用时必须严格限制剂量和使用时间。对于重度膝骨关节炎，人工膝关节置换术是治疗膝骨关节炎的有效方法，但因手术费用、手术风险及术后康复时间等原因，其临床应用受到限制。中医药治疗膝骨关节炎有其独特优势，可针对不同的证候分型和病情标本兼治。KOA在《中医病症诊断疗效标准》中分为阳虚寒凝、淤血阻滞、肾虚髓亏三型，临床中医根据证型辩证用药，对症施治，具有高度的灵活性，针对性。因此，研发简、便、效、廉的中成药治疗KOA意义重大。

辩证论治是中医学的基本特点之一，但目前以KOA的主要中医证型为基础的中药方剂研究较少，例如，专利CN201710907680.9公开了一种治疗膝关节炎的中药组合物，由于缺乏药物针对的膝骨关节炎证型，忽略了不同分型下的病理实质个体差异，无法体现中医针对性施药，限制了其临床应用。专利CN114191517A公开了一种治疗阳虚寒凝型膝骨关节炎的中药组合物，虽然其针对了阳虚寒凝这一重要的中医证候分型，但药味多达14种，组成复杂，成本高，无法满足患者对中药方剂配伍简单，用药精简的需求。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种药味少疗效佳的治疗膝关节炎的中药组合物，尤其是针对治疗阳虚寒凝型膝关节炎。本发明还提供了该中药组合物的制备方法和用途。

本发明提供的一种治疗膝关节炎的中药组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成：

附子10～15份、白术2～8份、茯苓2～8份、川芎2～8份、白芍8～12份、牛膝2～8份。

进一步地，它是含有如下重量配比的原料药制备而成：

附子12份、白术6份、茯苓6份、川芎6份、白芍10份、牛膝6份。

进一步地，它是由原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

进一步地，所述制剂为口服制剂。

更进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、散剂、丸剂或溶液剂。

本发明提供的一种前述中药组合物的制备方法，它包括以下步骤：

(1)按配比称取原料药；

(2)原料药研为粉末，或原料药的水或有机溶剂提取液，加入药学上常用的辅料或辅助性成分，即得。

本发明最后提供了一种前述的中药组合物在制备治疗膝关节炎的药物中的用途。

进一步地，所述药物是治疗阳虚寒凝型膝骨关节炎的药物。

更进一步地，所述药物具有温阳健脾的作用。

更进一步地，所述药物具有通络止痛的作用。

进一步地，所述药物是治疗早、中期膝骨关节炎的药物。

膝骨关节炎属于“痹证”“骨痹”范畴。《素问·逆调论篇》指出：“人多痹气也，阳气少，阴气多。”认为痹证的发生与阳气不足关系密切。而《素问·长刺节论篇》云：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”明确指出寒邪为骨痹发病的重要诱因。《济生方》曰：“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而为痹也。”可见，膝痹为本虚标实之证，阳虚为其发病之本，风寒湿等邪气乘虚而入为其发病之因。阳虚则寒，《素问·调经论篇》指出：“寒则涩而不能流，温则消而去之。”因此，对于膝痹的治疗，以温阳为大法，佐以通经活络，通则不痛，从而达到治疗目的。

本发明组合物(又名“新定膝痛方”)中，附子性大热，味辛甘，归心肾脾经，虞抟提出，“附子禀雄壮之质……引发散药开腠理，以驱逐在表之风寒；引温暖药达下焦，以祛除在里之冷湿。”用附子补火助阳，散寒止痛，为君药；苦温之白术，健脾燥湿，加强益气助运之力，甘淡之茯苓，健脾渗湿，二药相使为用，一补一渗，一燥一利，相反相成，共奏益气健脾祛湿之功，为臣药；佐以川芎祛风活血，加强通络止痛效果，伍以白芍，动静结合，散敛并举，辛酸相合，互相牵制，使活血通络止痛功效更佳；善用牛膝活血祛瘀止痛，且引诸药下行，为使药。诸药味配伍精当，共奏温阳健脾、通络止痛之效，治疗由于脾肾不足、阳虚寒凝所致之痹证。其证乃因感受风寒湿邪而患痹证，日久不愈，累及脾肾，寒凝血瘀所致。纵观全方，标本兼治，既能温补脾肾，又能散寒止痛，活血祛瘀，邪正兼顾，使祛邪不伤正，扶正不留邪，针对性治疗阳虚寒凝型膝骨关节炎效果显著，具备实际推广应用价值。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

由本发明中药组合物制成的颗粒剂、散剂、丸剂或溶液剂的制备工艺成熟，参照现有技术常规方法即可制成。

实施例1、本发明药物的制备

配方：附子12g、白术6g、茯苓6g、川芎6g、白芍10g、牛膝6g

制备方法：按配比称取上述药味，加水煎煮2次，每次30～40分钟，滤过，合并滤液制成溶液剂。

实施例2、本发明药物的制备

配方：附子10g、白术2g、茯苓2g、川芎2g、白芍8g、牛膝2g

制备方法：按配比称取上述药味，加水煎煮2次，每次30～40分钟，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩成膏剂。

实施例3、本发明药物的制备

配方：附子15g、白术8g、茯苓8g、川芎8g、白芍12g、牛膝8g

制备方法：按配比称取上述药味，加水煎煮2次，每次30～40分钟，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩成稠膏,加上药学上可接受的辅料制成颗粒剂。

实施例4、本发明药物的制备

配方：附子12g、白术6g、茯苓6g、川芎6g、白芍10g、牛膝6g

制备方法：按配比称取上述药味，粉碎成细粉，过筛混匀得散剂。

以下通过试验例来说明本发明的有益效果。

试验例1临床试验

1.临床资料

1.1一般资料

纳入研究的患者共60例，为2022年1月到2022年8月在福建中医药大学附属第三人民医院门诊就诊的患者。男19例，女41例。年龄43～69岁，中位数59岁。病程0.5～9年，中位数3年。试验方案经过福建中医药大学附属第三人民医院伦理委员会审核通过。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

参照中华医学会骨科学分会2018年版《骨关节炎诊治指南》中的膝骨关节炎诊断标准：①近1月来反复的膝关节疼痛；②X线片(站立或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；③年龄≥50岁；④晨僵时间≤30min；⑤活动时有骨摩擦音(感)。综合临床、实验室及X线检查，满足诊断标准第①+②条或①+④+⑤条或①+③+④+⑤条，可诊断膝关节OA。

1.2.2中医诊断标准

参照《中医病证诊断疗效标准》(ZY/T001.1～001.9-94)及全国高等中医药院校教材《中医内科学》拟定阳虚寒凝型膝骨关节炎诊断标准，具体如下：膝关节酸痛，屈伸不利，遇寒痛增，得热稍减(主症)。自觉四肢关节发冷，重着无力，昼轻夜重，神疲倦怠(兼症)。舌淡苔白，脉沉细缓(舌脉)。诊断需同时具备主症以及2个以上的次症并符合舌苔脉象。

1.2.3纳入标准

①同时符合上述西医诊断标准和中医阳虚寒凝型膝骨关节炎诊断标准；②符合年龄40～70岁；③近1个月内未接受其它方法治疗；④同意参与本研究，签署知情同意书。

1.2.4排除标准

①既往有相关药物过敏史者，如服用中药过敏、磺胺类药物过敏等；②合并有其他关节及周围疾病者，如痛风、类风湿性关节炎等；③并发症累及患膝者，如急性创伤、牛皮癣等；④影像学检查显示有骨折、脱位、骨肿瘤等影响骨的结构与力学形态的疾病者；⑤合并有严重器质性病变不利于临床研究者，如严重心脑血管病或肝肾疾病等；⑥特殊病人，如哺乳期或妊娠期妇女、精神病患者等。

2.方法

2.1分组和治疗方法

采用随机数字表将符合要求的患者随机分为新定膝痛方组(试验组)和盐酸氨基葡萄糖胶囊组(对照组)。试验组服用新定膝痛方(实施例1中的配方)，其药物组成包括：附子、白术、茯苓等6味药。将1剂药物用煎药机制成标准汤液400mL，分装成2袋，每次服用1袋，每日1剂(相当于46g生药量)，连服4周。对照组服用盐酸氨基葡萄糖胶囊(香港澳美制药厂，国药准字C20090009，每粒0.75g)，每次0.75g，每日2次，连服4周。

2.2观察指标

2.2.1安全性观察

①一般情况(体温、呼吸、心率、血压，于治疗前、治疗后各检查一次)。

②用药期间可能出现的不良反应。

2.2.2疼痛评定

采用视觉模拟评分法(VAS)，用数字代表疼痛严重程度，患者根据自身的情况选择适合数字表示，0分代表无痛，10分代表最痛。

2.2.3膝关节功能评定

采用西安大略和麦克马斯特大学(WOMAC)骨关节炎指数对膝关节功能进行评定，指导患者进行问卷评分，对患者膝关节功能及疼痛情况进行综合评定。

2.2.4中医证候评分

参考《中药新药临床研究指导原则(2002年版)》，从关节疼痛、关节压痛、关节肿胀、关节僵硬、关节活动、自觉四肢发冷、自觉倦怠疲惫和关节重着无力等方面，评估患者关节及全身的整体情况。

2.3疗效和安全性评价

参考《中药新药临床研究指导原则(2002年版)》的疗效评定标准，将疗效判断分为临床痊愈、显效、有效、无效。具体如下：临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％，＜95％。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％，＜70％。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。观察患者的不良反应发生率和应急用药率。

2.4统计学方法

采用graphpad8.0软件进行统计分析。两组患者的性别、年龄、病程组间比较采用χ²检验；膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数和中医证候评分的组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。检验水准α＝0.05。

3结果

3.1参与者人数分析

纳入患者60例，分为2组，根据病例剔除和脱落标准，试验组脱落2例，对照组脱落1例，脱落比例均＜20％，符合临床实验标准。按照实际处理分析，57例患者进入结果分析。

3.2两组患者的一般情况

试验组28例，其中男性9例，女性19例；对照组29例，其中男性9例，女性20例，两组患者性别分布无统计学差异(P＞0.05)。试验组平均年龄59.57±6.99岁，对照组平均年龄57.76±7.60岁，两组患者年龄分布无统计学差异(P＞0.05)。试验组平均病程3.464±2.332年，对照组平均病程3.469±2.328年，两组患者病程分布无统计学差异(P＞0.05)。见表1。

表1两组患者性别、年龄和病程比较

3.3两组患者临床疗效比较

治疗4周后，试验组显效率为46.43％，总有效率为92.86％；对照组显效率为17.24％，总有效率为79.31％，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2两组患者临床疗效比较

注：与对照组比较，¹⁾P＜0.05。

3.4 2组患者治疗前后VAS评分、WOMAC骨关节炎指数比较

治疗后，两组VAS评分、WOMAC骨关节炎指数较治疗前均降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)；试验组VAS评分、WOMAC骨关节炎指数均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3两组患者治疗前后VAS评分、WOMAC骨关节炎指数比较(分)

注：与同组治疗前相比，¹⁾P＜0.05；与对照组治疗后相比，²⁾P＜0.05。

3.5 2组患者治疗前后中医证候评分比较

试验组治疗后，中医证候总评分和阳虚证候评分均较治疗前降低，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。对照组治疗后，中医证候总评分较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；但阳虚证候评分与治疗前相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，试验组中医证候总评分和阳虚证候评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4两组患者治疗前后中医证候总评分、阳虚证候评分比较(分)

注：与同组治疗前相比，¹⁾P＜0.05，²⁾P＞0.05；与对照组治疗后相比，³⁾P＜0.05。

3.6安全性观察

治疗期间未见一般体检项目(心率、血压、呼吸、脉搏)，出现明显异常改变；治疗期间试验组1例患者初期出现轻度腹泻，确定为药物排病反应，继续服药后未再腹泻；余未发现与药物有关的全身不适，未见任何明显毒副作用。

4讨论

临床试验治疗前两组患者的性别、年龄、病程、疼痛评分、WOMAC骨关节炎指数和中医证候评分比较，无显著性差异，表明在此基础上进行的研究，结果具有较高的可信度。经过新定膝痛方和盐酸氨基葡萄糖胶囊治疗后，试验组疼痛评分从6.71分下降到3.50分，对照组疼痛评分从6.79分下降到4.62分；两组治疗后的疼痛评分与同组治疗前的疼痛评分比较均有所降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)。试验组的WOMAC骨关节炎指数从67.61分下降到35.82分，对照组的WOMAC骨关节炎指数由67.41分下降到48.03分；两组的WOMAC骨关节炎指数与同组治疗前的WOMAC骨关节炎指数比较，均有不同程度下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)。试验组的中医证候总评分从20.61分下降到7.32分，对照组的中医证候总评分由20.45分下降到12.76分；两组的中医证候评分与同组治疗前的中医证候评分比较，均有不同程度下降，且差异均有统计学意义(P＜0.05)。试验组阳虚证候评分从4.96分下降到2.07分，与治疗前相比，差异具有统计学意义(P<0.05)，但对照组阳虚证候评分与治疗前相比(4.97vs 4.86)，差异无统计学意义(P＞0.05)。

以上结果说明两组药物在改善患者疼痛和WOMAC骨关节炎指数方面效果良好，且试验组下降幅度大于对照组下降幅度，表明本发明新定膝痛方疗效优于盐酸氨基葡萄糖胶囊。另外，新定膝痛方治疗前后阳虚证候评分明显下降，而盐酸氨基葡萄糖胶囊治疗前后阳虚证候评分无明显变化，表明新定膝痛方可有效治疗阳虚型膝骨关节炎、盐酸氨基葡萄糖胶囊对于阳虚证无疗效。此外，根据《中药新药临床研究指导原则(2002年版)》疗效评分标准评定，试验组显效率为46.43％，总有效率为92.86％；对照组显效率为17.24％，总有效率为79.31％，且差异均有统计学意义(P<0.05)，进一步证实新定膝痛方可有效治疗阳虚寒凝型膝骨关节炎患者。但较为详细的临床资料显示，无效的病例均属病程较长，病情较重患者。说明新定膝痛方和盐酸氨基葡萄糖胶囊均适用于早、中期膝骨关节炎的患者。

Claims (10)

1.一种治疗膝关节炎的中药组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成：

附子10～15份、白术2～8份、茯苓2～8份、川芎2～8份、白芍8～12份、牛膝2～8份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成：

附子12份、白术6份、茯苓6份、川芎6份、白芍10份、牛膝6份。

3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于：它是由原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

4.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于：所述口服制剂为颗粒剂、散剂、丸剂或溶液剂。

6.权利要求1～5任一项所述中药组合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：

(1)按照所述配比称取原料药；

(2)原料药研为粉末，或原料药的水或有机溶剂提取液，加入药学上常用的辅料，即得。

7.权利要求1～5任一项所述的中药组合物在制备治疗膝关节炎的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗阳虚寒凝型膝骨关节炎的药物。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物具有温阳健脾和/或通络止痛的作用。

10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物治疗早、中期膝骨关节炎的药物。