CN101444611B - 治疗腰腿痛、腰椎间盘突出症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗腰腿痛、腰椎间盘突出症、跌打损伤及软组织疼痛等症的中药组合物及其制备方法。由以下重量份的各原料药制成：三七84-334份、赤芍278-1112份、郁金278-1112份、五灵脂278-1112份、红花278-1112份、桃仁223-890份、乳香139-556份、没药139-556份、当归278-1112份、制草乌195-778份、川芎278-1112份、鸡血藤278-1112份、香附278-1112份、枳实278-1112份、茯苓278-1112份和泽泻278-1112份。本发明中药组合物对于腰腿痛、腰椎间盘突出症、跌打损伤及其它软组织疼痛等症疗效确切，临床用药安全。

Description

治疗腰腿痛、腰椎间盘突出症的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种以中草药为原料制备而成的治疗腰腿痛、腰椎间盘突出症、跌打损伤或其它软组织疼痛的中药组合物，本发明还涉及该中药组合物的制备方法，属于中药领域。

背景技术

腰痛是一种常见病、多发病，据统计，在总人口中约占55％的人曾经受过腰痛的痛苦，而血瘀挟寒湿型腰腿痛发病急剧，症状重，病人痛苦大，行动困难。

《内经》将腰背、腰腿痛归筋骨痹痛范畴。《素问·刺腰痛篇》指出：“衡络之脉，令人腰痛，不可以俯仰，仰则恐扑。得之举重伤腰，衡络绝，恶血归之”，指出外伤瘀血引起腰痛不能俯仰之严重性。腰背是足三阳经络的经过部位，六淫之邪侵袭，从皮毛传至经络，引起经络的气血凝滞，会发生腰痛。寒湿之邪是引起腰背、腰腿痛的主要外邪。《素问·调经论》指出：“寒湿之中人也，皮肤不收，肌肉坚紧，荣血泣，卫气去，故曰虚”，寒湿之邪导致的腰背、腰腿痛，主要的病理机制也是气血凝滞。由于寒湿之邪“客于脉中，则气不通，故卒然而痛”(《素问·举痛论》)，运行于腰背的三阳经、肾、肝经及其支别受邪，可以引起腰痛，或者这些经络本身阴阳失调，发生厥症，而导致腰痛。

古代医学关于椎间盘与腰腿痛的关系虽无专门论述，但对于类似腰椎间盘突出症的临床表现有精辟的记载。《素问·刺腰痛篇》云：“肉里之脉，令人腰痛，不可以咳，咳则筋结......，属气血瘀滞，筋骨痹痛范围”。《医学心悟》也说：“腰痛拘急，牵引脚足”。这些描述与腰椎间盘突出症急性发作的典型症状“腰伴下肢放射性疼痛，病人不敢身，咳嗽疼痛加重”非常相似。巢元方名著《诸病源候论》中进一步阐明了腰腿(脚)痛与脏腑经络、外感风寒湿邪、气血运行的密切关系，明确的提出了“肝主筋，藏血，血为阴，气为阳，阴阳和间，则气血调适，......，若虚则受风，风寒搏于脊臂之筋，则孪急，故令背倭”，又说“肾主腰脚，而三阴三阳十二经八脉，有贯肾，络于腰脊者劳于肾，动伤经络，又为风凉所侵，血气击搏，故腰痛也。..阳病不能免，阴病不能仰，阴阳俱受邪气者不能免仰”。

根据临床表现，腰椎间盘突出症属“腰腿痛”、“痹证”范畴。本病发病是在椎间盘劳损退变的基础上，跌、扑、闪、扭致髓核突出，外感寒湿侵袭，导致腰痛伴下肢窜痛，腰部活动及下肢抬举困难，主要病理变化是椎间盘突出部位神经根受压，由于自身免疫反应及无菌性炎症使神经根充血水肿，导致“气滞血瘀”、“恶血内结”。疼痛是本病主要的临床症状，表现为腰痛及下肢放射痛，腰痛多为持续性顿痛，平卧时减轻，站立、行走及弯腰时加重；下肢疼痛多表现为腰部至大腿及小腿后的放射性刺痛或麻木感，直达足底部，甚至表现为电击样剧痛，或者伴有肢体麻木、发冷及跛行，有少数患者由于髓核脱入椎管压迫马尾神经可出现会阴部麻木刺痛等。

目前关于血瘀挟寒湿型腰腿痛、急性腰腿痛、腰椎间盘突出症急性发作的临床治疗现状并不令人满意，临床上所用的化学合成药和类固醇激素类药物有毒副作用，在应用中有一定限制。西医治疗多以缓解症状为主，可以说只治标，不治本。采用中医中药手段是解决本病痛苦的一种理想办法。目前临床上用于治疗血瘀挟寒湿型腰腿痛、急性腰腿痛、腰椎间盘突出症急性发作的常见中成药主要有下述一些品种，诸如：腰痛宁胶囊(其配方主要有以下原料药：马钱子粉、土鳖虫、麻黄、乳香、没药、川牛膝、全蝎、僵蚕、苍术、甘草)、腰椎痹痛丸(其配方主要有以下原料药：桂枝、千年健、五加皮、续断、桑寄生、制草乌、威灵仙、骨碎补、萆薢、红花、当归等19味)、腰痛片(其配方主要有以下原料药：杜仲叶(盐炒)、续断、狗脊(制)、牛膝、补骨脂(盐炒)、土鳖虫(酒炒)、乳香(制)、赤芍、当归、肉桂、泽泻、白术(炒))、舒筋健腰丸(其配方主要有以下原料药：狗脊、金樱子、鸡血藤、黑老虎、牛大力、桑寄生(蒸)、女贞子(蒸)、延胡索(制)、乳香(制)、没药(制)等13味)、骨仙片(其配方主要有以下原料药：熟地黄、枸杞子、女贞子、黑豆、菟丝子、骨碎补、仙茅、牛膝、广防己)、天麻胶囊(其配方主要有以下原料药：天麻、羌活、独活、杜仲(盐炒)、牛膝、粉萆薢、附子(制)、当归、地黄、玄参)、加味天麻胶囊(其配方主要有以下原料药：天麻、杜仲(盐炒)、鹿骨(制)、地黄、玄参、牛膝、千年健、木瓜、羌活、独活等15味)、追风透骨片(其配方主要有以下原料药：制川乌、制草乌、羌活、天南星(制)、地龙、赤芍、麻黄、乳香(制)、没药(制)、茯苓、桂枝、朱砂等24味)、壮骨关节丸(其配方主要有以下原料药：狗脊、淫羊藿、独活、骨碎补、续断、补骨脂、桑寄生、鸡血藤、熟地黄、木香、乳香、没药)。上述这些中成药对于腰腿痛或腰椎间盘突出等症均有一定的疗效，但也都不同程度的存在着疗效不确切、不能标本兼治等缺陷，所以研制一种疗效确切、标本兼治的治疗血瘀挟寒湿型腰腿痛、急性腰腿痛、腰椎间盘突出症、跌打损伤或其它软组织疼痛的中药组合物是目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明首先所要解决的技术问题是克服现有技术的不足、提供一种疗效确切、标本兼治的治疗腰腿痛、腰椎间盘突出症、跌打损伤及其它软组织疼痛等症的中药组合物。

本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种治疗腰腿痛、腰椎间盘突出症、跌打损伤及其它软组织疼痛等症的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的各原料药制成：三七84-334份、赤芍278-1112份、郁金278-1112份、五灵脂278-1112份、红花278-1112份、桃仁223-890份、乳香139-556份、没药139-556份、当归278-1112份、制草乌195-778份、川芎278-1112份、鸡血藤278-1112份、香附278-1112份、枳实278-1112份、茯苓278-1112份和泽泻278-1112份。

优选的，各原料药的重量份为：三七167份、赤芍556份、郁金556份、五灵脂556份、红花556份、桃仁445份、乳香278份、没药278份、当归556份、制草乌389份、川芎556份、鸡血藤556份、香附556份、枳实556份、茯苓556份和泽泻556份。

本发明人通过多年的临床研究，结合现代的研究成果，总结中医对血瘀挟寒湿型腰腿痛病因、病机及证候特点的论述，遵循审证求因、标本兼治原则，根据中医脏腑经络学说及气血学说，以活血化瘀、散寒利湿、行气止痛为治则，拟方而定本发明中药组合物。

方中选用三七，味甘，性温，归脾胃经，甘缓温通，苦降下泄，功擅散瘀和血，散瘀则血自归经，和血则肿消痛止，此为散瘀、消肿、止痛的主药。赤芍，味苦性寒，归肝经，善走血分，起清肝泄火，散瘀止痛的作用。气血运行不畅而寒湿侵袭，加入制草乌一味，该药大辛、大热、归十二经，可温里散寒而逐冷湿，用治寒湿痹痛。以上三品功能互补，为本方之君药。红花辛散温通，入肝胃经，善于疏利络脉，有行血破滞，疏通血脉的功效。方中川芎、桃仁、郁金、乳香、没药诸品均为活血化瘀药物，多性苦，辛温，均入肝经。辛能散瘀化滞，温可通行血脉、促进血行，加强了通行血脉、散瘀止痛作用。当归辛散温通入肝脾经，功效和血补血，行气止痛，本方药血分药物较多，使破中有补，以免损伤气血。以上诸药均为臣药。鸡血藤味苦性温通，归肝肾经，有养血活血，舒筋活络作用，对寒湿痹痛，肢体麻木有良效。香附为行气药物，本品辛温芳香，有行气消胀，解郁止痛作用，加强了本方药物行气导滞，开瘀散结作用。茯苓、泽泻均为甘淡性平补益脾胃之药物，能淡渗利水去湿。以上诸药使本方的活血化瘀、散寒利湿、行气通络止痛的作用更为确切有效，为本方的佐使药。

本发明所用到的原料药均可从普通医药商店购买得到，其规格符合国家医药标准。

本发明药物活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种辅料，例如崩解剂、润滑剂、黏合剂等，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂或外用制剂，例如可以是丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液、酒剂或贴膏剂等，贴膏剂包括橡胶膏剂、巴布膏剂或贴剂。优选为颗粒剂。

优选的，一种制备本发明中药组合物的方法，包括以下步骤：

(1)按所述重量份称取各原料药；

(2)取三七粉碎，得物料A；

(3)取乳香、没药、枳实、川芎和当归提取挥发油，得物料B；将提取挥发油后剩余的药渣与赤芍、郁金、五灵脂、红花、桃仁、草乌头、鸡血藤、香附、茯苓和泽泻混合，加水煎煮，得提取液；

(4)将步骤(3)所制备的提取液浓缩后，加入乙醇，静置，过滤，滤液浓缩，得浓缩药液即物料C，备用；

(5)将物料B经包合后与步骤(4)所制备的物料C混合，制得干浸膏，再与物料A、常规药物制剂辅料混合，经制剂成型工艺制得成品；或者将步骤(4)所制备的物料C干燥制成干浸膏，与物料A、常规药物制剂辅料混合，得药物制剂半成品，再加入物料B混合，经制剂成型工艺制得成品；或者将物料A用白酒提取，提取液滤过，滤液与物料B和物料C混合，经制剂成型工艺制得成品。

上述制备方法中，步骤(3)中所述加水煎煮的次数优选为1～3次，更优选为2次，其中第1次加9-12倍重量水，煎煮1～3小时，第2次加7-10倍重量水，煎煮1-2小时。

药效学及毒理学研究结果表明：本发明中药组合物能减轻炎症反应程度及促进神经纤维变性恢复；与腰痛宁、消炎痛对照组比较可减少胶质细胞、胶原纤维增多程度，减少疤痕对周围神经组织的挤压；对全血、血浆黏度等均有明显的降低作用；本发明中药组合物在一定剂量下对小鼠脂性足肿胀有明显抑制作用，在一定浓度时对鸡胚尿囊膜肉芽肿形成有显著的抑制作用；本发明中药组合物高剂量对小鼠扭体次数有明显抑制作用，对热板痛阈有显著增加作用。在动物急性、长期毒性试验中，未见本发明中药组合物有毒性反应。

III期临床疗效观察结果表明：本发明中药组合物对于腰椎间盘突出症有显著的疗效，能明显改善腰部或臀部压痛、俯仰转侧不利、腰背疼痛等症状，明显改善腰椎活动度，使用安全，无不良反应。此外，本发明中药组合物经北京、南京、广东、河南等地应用表明，除了对急性椎间盘突出症有较好的疗效外，还对其它急、慢性软组织损伤、关节扭伤和其它腰腿痛等症都具有较好的治疗作用。

用法与用量：本发明药物的用药量取决于具体剂型，以及病人的年龄、体重、健康状况等因素。作为指导：颗粒剂，成人每次口服(冲服)6g(本发明药物每1000g含7673g生药，即每6g含46g生药)，每日3次；1个月为一个疗程，治疗1-3个疗程。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。

实施例1  颗粒剂的制备

(1)按下述重量称取各原料药：三七167g、赤芍556g、郁金556g、五灵脂556g、红花556g、桃仁445g、乳香278g、没药278g、当归556g、制草乌389g、川芎556g、鸡血藤556g、香附556g、枳实556g、茯苓556g、泽泻556g；

(2)取三七粉碎成细粉，过筛，得物料A；

(3)取乳香、没药、枳实、川芎、当归加水采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，得挥发油为物料B；提取挥发油后剩余的药渣与赤芍、郁金、五灵脂、红花、桃仁、制草乌、鸡血藤、香附、茯苓、泽泻混合，加水煎煮2次，第1次加水11倍重量，煎煮2小时，第2次加水9倍重量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液；

(4)步骤(3)所得的滤液浓缩至相对密度为1.16-1.26(70℃)的浸膏，放冷，加入乙醇至浸膏含醇量达到65％，混匀，静置24小时，过滤，取乙醇液，回收乙醇，浓缩，得物料C；

(5)取物料B与倍他环糊精溶液混合，包合，再加入物料C中，混匀，干燥，得干浸膏粉D；

(6)干浸膏粉D、物料A、倍他环糊精三者混匀，再压制成颗粒1000g，整粒，分装，包装，即得成品。

实施例2酒剂的制备

(1)按下述重量称取各原料药：三七84g、赤芍278g、郁金278g、五灵脂278g、红花278g、桃仁223g、乳香139g、没药139g、当归278g、制草乌195g、川芎278g、鸡血藤278g、香附278g、枳实278g、茯苓278g、泽泻278g；

(2)取三七粉碎，得物料A；

(3)取乳香、没药、枳实、川芎、当归加水采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，得挥发油，为物料B；提取挥发油后剩余的药渣与赤芍、郁金、五灵脂、红花、桃仁、制草乌、鸡血藤、香附、茯苓、泽泻混合，加12倍重量水煎煮1次，煎煮3小时，煎液滤过，得滤液；

(4)步骤(3)所得的滤液浓缩至相对密度1.16-1.26(70℃)，放冷，加入乙醇至浸膏含醇量达到65％，混匀，静置24小时，过滤，取乙醇液，回收乙醇，浓缩，得物料C；

(5)取物料A加入12倍重量的白酒渗漉提取24小时，滤过，滤液与物料B、物料C混匀，再加入30000ml白酒搅匀，静置24小时，滤过，配制成38000ml溶液，分装，包装，即得成品。

实施例3  片剂的制备

(1)按下述重量称取各原料药：三七134g、赤芍445g、郁金445g、五灵脂445g、红花445g、桃仁356g、乳香222g、没药222g、当归445g、制草乌311g、川芎445g、鸡血藤445g、香附445g、枳实445g、茯苓445g、泽泻445g；

(2)取三七粉碎成细粉，过筛，得物料A；

(3)取乳香、没药、枳实、川芎、当归加水采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，得挥发油，为物料B；提取挥发油后剩余的药渣与赤芍、郁金、五灵脂、红花、桃仁、制草乌、鸡血藤、香附、茯苓、泽泻混合，加水煎煮3次；第1次加9倍重量水，煎煮2小时；第2次加10倍重量水，煎煮2小时；第3次加7倍重量水，煎煮1小时；合并煎液，滤过，得滤液；

(4)步骤(3)所得的滤液浓缩至相对密度1.16-1.26(70℃)，放冷，加入乙醇至浸膏含醇量达到65％，混匀，静置24小时，过滤，取乙醇液，回收乙醇，浓缩，得物料C；

(5)物料C干燥成干浸膏粉，得物料D，与物料A、羧甲淀粉钠三者混合，制成颗粒，再加入物料B混匀，加入适量滑石粉、硬脂酸镁压片，包衣，制得1500片，分装，包装，即得成品。

实施例4散剂的制备

(1)按下述重量称取各原料药：三七251g、赤芍834g、郁金834g、五灵脂834g、红花834g、桃仁668g、乳香417g、没药417g、当归834g、制草乌584g、川芎834g、鸡血藤834g、香附834g、枳实834g、茯苓834g、泽泻834g；

(2)取三七粉碎成细粉，过筛，得物料A；

(3)取乳香、没药、枳实、川芎、当归加水采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，得挥发油，为物料B；提取挥发油后剩余的药渣与赤芍、郁金、五灵脂、红花、桃仁、制草乌、鸡血藤、香附、茯苓、泽泻混合，加水煎煮2次，第1次加10倍重量水，煎煮3小时，第2次加8倍重量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，得滤液；

(4)步骤(3)所得的滤液浓缩至相对密度1.16-1.26(70℃)的浸膏；将浸膏放冷，加入乙醇至浸膏含醇量达到65％，混匀，静置24小时，过滤，取乙醇液，回收乙醇，浓缩，得物料C；

(5)物料C干燥成干浸膏粉，得物料D，与物料A、淀粉三者混合，得药物制剂半成品，加入物料B混匀，加入适量淀粉，制得1500g粉，分装，包装，即得成品。

实施例5  丸剂的制备

(1)按下述重量称取各原料药：三七334g、赤芍1112g、郁金1112g、五灵脂1112g、红花1112g、桃仁890g、乳香556g、没药556g、当归1112g、制草乌778g、川芎1112g、鸡血藤1112g、香附1112g、枳实1112g、茯苓1112g、泽泻1112g；

(2)取三七粉碎成细粉，过筛，得物料A；

(3)取乳香、没药、枳实、川芎、当归加水采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，得挥发油，为物料B；提取挥发油后剩余的药渣与赤芍、郁金、五灵脂、红花、桃仁、制草乌、鸡血藤、香附、茯苓、泽泻混合，加水煎煮2次；第1次加9倍重量水，煎煮1小时；第2次加7倍重量水，煎煮2小时；合并煎液，滤过，得滤液；

(4)步骤(3)所得的滤液浓缩至相对密度1.16-1.26(70℃)，放冷，加入乙醇至浸膏含醇量达到65％，混匀，静置24小时，过滤，取乙醇液，回收乙醇，浓缩，得物料C；

(5)物料C干燥成干浸膏粉，得物料D，与物料A、羧甲淀粉钠三者混匀，得物料E。

(6)将少量物料E放入缸中，开动制丸缸，喷加少量粘合剂(用乙醇、水或炼蜜作粘合剂)，不断搅拌至使细粉呈颗粒状，再加适量物料E，搅拌，再依次喷加粘合剂，以此方法使粉粒慢慢加大成细小丸粒，作丸种；丸种再另置制丸缸中，反复喷加适量粘合剂及物料E，以此方法制成丸胚；丸胚喷入物料B，搅匀，取出，得水丸或水蜜丸，分装，包装，即得成品。

试验例1  本发明中药组合物的药效学试验

一、材料

1.试验药物及配制方法：

(1)供试药物：本发明实施例1所制备的颗粒剂(每克含生药7.673g)。配制成低剂量和高剂量。

A.低剂量配制方法(相当于成人用量1倍，2.3g生药/kg.d)：称取颗粒剂31g(含237.86g生药)，徐徐加入蒸馏水搅拌，至总量200ml。

B.高剂量配制方法(相当于成人用量3倍，6.9g生药/kg.d)：称取颗粒剂92.5g，徐徐加入蒸馏水搅拌，至总量达200ml。

(2)阳性对照药：A.消炎痛片(河南周口地区第一制药厂，批号：930516)，8.3mg/kg.d。配制方法：取消炎痛32片(800mg)，加少许水研磨后，加水至96ml。B.腰痛宁胶囊(河北承德制药厂，批号：920605)，0.36g/kg.d。配制方法：取腰痛宁胶囊20粒(6g)，用蒸馏水制成167ml。

2.实验动物：Wistar大鼠，200g±10g，雌雄各半，中国药品生物制品检定所动物中心提供，证号：三级京动管质字1994.082号。

3.刺激物：0.5cm直径圆形滤纸片，浸泡0.5％福尔马林液24小时后，取出备用。

二、动物神经根血瘀证模型制作

(1)、设空白对照组(10只大鼠)：单纯切开椎板暴露硬膜及神经根，未放刺激物。

(2)、设无药对照组(单纯制模组，15只大鼠)：暴露大鼠腰5椎板，将刺激物双摺置于腰5神经根右侧腋部，无菌闭合伤口，不用任何药物。

(3)、I(1)组(10只大鼠)：制模加供试药物低剂量。

(4)、I(2)组(14只大鼠)：制模加供试药物高剂量。

(5)、消炎痛组(13只大鼠)：制模加消炎痛。

(6)、腰痛宁组(11只大鼠)：制模加腰痛宁。

用药方法：各组均采用灌胃法给药，每日每只2ml，均自术前一天开始至处死制作标本日止。

各组分别在术后第1～3周，第6～8周处死，取L4～S1段脊髓及神经作病理切片，石腊包埋，HE染色。

三、各组在光镜下病理改变

可见随着术后时间的推移，病理变化经由充血水肿及炎症反应，异物肉芽肿形成，并逐渐向瘢痕化过渡。观察结果见表1。

制模各组共同点为：

1.术后1周左右，致炎物周围的脊髓膜，神经外膜小血管扩张充血，神经纤维及白髓间质水肿，淋巴细胞浸润，轴突变性或消失，髓鞘串珠状空泡变性。

2.术后2周左右，可见异物肉芽肿形成，其外周为纤维组织形成的鞘壁包绕，其内为多核巨细胞、格子细胞、淋巴细胞、纤维母细胞及少量细纤维，神经纤维和白髓内仍可见不等量的淋巴细胞浸润，轴突和髓鞘不同程度的变性。

3.术后3周以后，异物肉芽肿内纤维增多，向瘢痕化方向发展。

各组差异如下：

1.术后1周：空白对照组仅为局限性轻度淋巴细胞浸润，部分髓鞘轻度肿胀；制膜对照组的血管充血，组织水肿最明显，并伴有大量淋巴细胞浸润，轴突和髓鞘变性严重，部分轴突消失，组织结构模糊不清；I(1)组和I(2)组神经组织的充血水肿，淋巴细胞浸润及轴突髓鞘变性在各组中最轻，腰痛宁组次之，消炎痛组较差。

2.术后2周：空白对照组：淋巴细胞数量明显减少，髓鞘基本恢复正常；制模对照组：异物肉芽肿壁略厚于其他各组，淋巴细胞较多，毛细血管扩张充血。肉芽肿内纤维母细胞、格子细胞较多，少量细胶原纤维分隔，髓鞘和轴突变性基本同1周相似，胶质细胞数量增多较明显；I(1)组和I(2)组：异物肉芽肿壁略薄于其他组，肉芽肿内多核巨细胞多，胶原纤维纤细而少，神经纤维变性减轻，特别是I(2)组；腰痛宁、消炎痛组：病变介于对照组与I(1)、I(2)组之间，其中消炎痛组恢复较差(轴突空泡、淋巴细胞较多)，胶质细胞增多明显。

3.术后3周：制模对照组：仍可见轴突和髓鞘变性肿胀，较多炎症细胞浸润，相似于术后1～2周症变；I(1)组和I(2)组：神经组织中少量淋巴细胞变性明显减轻，特别是I(2)组轴突部分恢复正常；腰痛宁组的变性及炎症细胞浸润减轻恢复不如I(1)组、I(2)组良好，特别是消炎痛组髓鞘变性仍然较明显，淋巴细胞较多，异物的包绕局限不佳。

4.术6周以后：对照组：肉芽肿范围仍较大，结缔组织增多，胶原纤维粗大，神经纤维仍有散在的变性空泡，胶质细胞增多及少量炎症细胞；I(1)组和I(2)组：肉芽肿胶原纤维纤细，大部分神经恢复较好；腰痛宁组：肉芽肿内胶原纤维稍多，神经纤维有少量空泡；消炎痛组：肉芽肿壁较厚，其内结缔组织、纤维母细胞较多，散在淋巴细胞较多，神经纤维尚有变性空泡，胶质细胞数量增多。

表1各组在光镜下病理改变比较

注：充血水肿、炎症细胞数量和轴突髓鞘变性程度均按轻至重分为1～4级；胶质(结缔组织增生)分为轻微、轻度、明显三级。

四、试验结果

1.从实验动物的病理切片来看，该实验方法造成了大白鼠的神经根炎和周围组织的充血和水肿的血瘀证模型。

2.I(1)组和I(2)组在减轻神经根充血和水肿，促进炎症的消退方面比腰痛宁、消炎痛组疗效好，炎症过程缩短一周左右。

3与腰痛宁、消炎痛相比，I(1)组和I(2)组可减少胶质细胞、胶原纤维增多程度，减轻瘢痕化，从而减少瘢痕对周围神经组织的挤压。

试验结论：从本实验结果看出，本发明中药组合物能起活血化瘀，破血散结的治疗作用，清除了神经根周围的污秽之血，疏通经络，起到通则不痛的治疗作用，为治疗血瘀型椎间盘源性腰腿痛提供了依据。

试验例2  本发明中药组合物对实验动物血液流变学的影响

一、试验目的

在临床上给予本发明中药组合物治疗后，取得了满意的疗效，并对改善血液流变学方面具有统计学意义，为进一步进行药效学的研究，设计了动物的模拟神经根炎模型，其目的旨在通过动物实验进一步论证血液流变学的改变与血瘀症的关系，从而阐明本发明中药组合物止痛的机理，并通过实验研究对该药的不同剂量进行比较，并从中选择一个合适的剂量。

二、材料和方法

(一)实验动物：7～8月龄日本大耳白兔，每只重3kg左右，共40只，雌雄兼有，分别喂养(实验动物由中国中医研究院动物室提供)。

(二)试验药物：3％戊巴比妥钠，20u肝素，75％乙醇，本发明中药组合物低剂量组(采用本发明实施例1所制备的颗粒剂配制而成，1.1g相当于生药8.4g)，本发明中药组合物高剂量组(采用本发明药物颗粒剂配制而成，2.2g相当于生药16.8g)，以上剂量均为每只动物一天的剂量，每次6ml，一日服用两次。腰痛宁0.06g，黄酒0.16ml，一日一次(腰痛宁胶囊由河北承德中药厂制，冀卫药准字1987)。

(三)仪器：粘度计，R20；红细胞变形仪，LG-B-90。均由北京世帝公司提供。

(四)造模方法：本实验采用7～8月龄日本大耳白兔，随机分成4组，每组12只，雌雄兼有，分别喂养。戊巴比妥钠用生理盐水制成3％的溶液。按白兔的体重，每公斤体重1耳缘静脉给药常规麻醉，将白兔置地固定架上，常规备皮、消毒、铺巾。以髂嵴最高点为标志，确定第四腰椎的棘突，以第四、五腰椎棘突为中心，纵行切口，切开皮肤，皮下，显露腰4、5棘突，分离棘突旁肌肉，切除4、5腰椎椎板间黄韧带，并咬除一侧椎板，显露一侧硬膜及神经根，在神经根腋下部位放置一直径为0.5cm、用0.5％的福尔马林浸泡24小时的定量滤纸片，随后逐层缝合，关闭创口，无菌敷料包扎，解除固定。

每组白兔均采用自身对照，于造模前三天心脏采血，观察血液流变学的七项指标，心脏采血时以0.1m肝素/ml全血，抗凝，每次采血6ml，均于采血后4小时之内完毕。三天后开始逐个造模，分别于造模后第二天心脏采血，并于采血后当天下胃管给药，给药后第七天晨空腹心脏采血，及给药后第十五天晨空腹心脏采血，观察血液流变学指标变化情况。

(五)给药方法：实验用药：本发明中药组合物低剂量组(简称试验I组)，每只白兔每天服用1.1g，相当于生药8.4g，加蒸馏水12ml稀释，每次6ml，每日两次。本发明中药组合物高剂量组(简称试验II组)，每只白兔每天服用2.2g，相当于生药16.8g，加蒸馏水12ml，每日服用两次。对照组服用腰痛宁，每只白兔每天0.06g，加蒸馏水6ml，黄酒0.16ml，每日一次。

(六)观察指标：全血粘度高切变率，低切变率，血浆粘度，纤维蛋白原，血沉，红细胞聚积，红细胞变形，红细胞压积。

三、实验结果：

表2  给药七天后血液流变指标变化情况：(X±SD)

^*P＜0.05    ^**P＜0.01    ^***P＜0.001

从表2看出造模后两天与造模前相比，血液流变六项指标均有改变(P＜0.01)，造模后给药七天与造模后未给药比较，血浆粘度、纤维蛋白原、血沉的不同剂量治疗组与阳性对照药均有改变(P＜0.01)，红细胞聚积指标，腰痛宁高剂量组与造模未给药组比较P＜0.05。

表3  给药15天后血液流变指标变化情况(X＝SD)

^*P＜0.05    ^**P＜0.01    ^***P＜0.001

从表3可以看出全血粘度高切、低切的不同剂量治疗组和腰痛宁与造模未给药组比较，均有差异P＜0.05，治疗组与阳性对照药组(腰痛宁)相比虽然没有统计学意义，但血液流变六项指标的均数均高于治疗组，可以从均数上看出腰痛宁在改变血液流变学方面差于治疗组，但无统计学意义。(依据药物实验方法学上的公式，兔子的常数为3.1g，给药量应为：成人量×2＝大剂量)。

试验例3本发明中药组合物对鸡胚尿囊膜肉芽肿形成的抑制作用

一、试验材料：八日龄来恒鸡胚，由卫生部生物研究所提供；6mm直径滤纸片，高压灭菌备用。

二、试验药物

1.供试药物：本发明实施例1所制备的颗粒剂。

2.阳性对照药物：(1)布洛芬，中美史克，批号：34022；(2)腰痛宁，河北省承德市中药厂出品，批号：920605。

三、组别与剂量

1.水对照组：滤纸片浸透蒸馏水；2.布洛芬组：每片滤纸0.1mg；3.腰痛宁组：每片滤纸10mg；4.供试药物组：分为每片滤纸67mg、6.7mg、0.67mg三个剂量组，分别简称为样品1、2和3组。

四、测定方法：

将鸡胚尿囊相应部位外壳经碘氟消毒后，用小电据将外壳打开一个约1.5cm边长的下三角形小窗(注意不要损坏硬壳下面的卵膜)，轻轻除去卵膜，见深层血管较丰富的尿囊膜，将浸有经消毒的各药液的滤纸片轻轻贴于尿囊膜，并用胶布封口，置37℃，48小时。将孵育后的鸡胚外壳小窗稍加扩大，用尖镊轻轻提取滤纸并连同滤纸片周围的肉芽组织一并带出。滤纸片及肉芽肿置于37℃48小时干燥后，称重，减除原滤纸片重量，即为肉芽肿干重，将各组均值进行t检验，试验结果与分析见表4。

表4  本发明药物对鸡胚尿囊膜肉芽肿形成的作用

实验结果表明：本发明药物对鸡胚尿囊膜无菌性肉芽肿的形成有明显抑制作用，且随剂量加大作用也增强。实验过程中观察到腰痛宁毒性大，48小时孵育后出现死胚较多，这可能与其成分中含有马钱子有关，而本发明药物中无大毒成分(仅含制草乌7克)，动物实验未发现毒性反应，最大耐受量为360克生药/kg，相当人每公斤体重正常药量的183.09倍；亚急性毒性试验中未发现明显毒副反应。因此，本发明药物具有类似西药的较强抗炎性，又具有中药的无毒性，是比较理想的抗炎药物。

试验例4  本发明中药组合物对小鼠足肿胀的抑制作用

一、实验动物：

昆明种小白鼠，体重20±2g，雌雄各半，中国药品生物制品检定所动物中心提供。

二、试验药物及配制方法：

1.供试药物：本发明实施例1所制备的颗粒剂，每克相当于生药7.673克。配制成高、中、低三个剂量，其配制方法如下：

高剂量：84g生药/kg(相当于成人用量3倍)，取10.95g供试药物颗粒徐徐加蒸馏水搅拌，总量达50ml。

中剂量：28g生药/kg(相当于成人用量1倍)，取3.65g供试药物颗粒徐徐加蒸馏水搅拌，总量达50ml。

低剂量：14g生药/kg(相当于成人用量1/2倍)，取1.83g供试药物颗粒徐徐加蒸馏水搅拌，总量达50ml。

2.阳性对照药物：(1)布洛芬，中美史克出品，批号：34022，剂量61mg/kg(相当于成人一次用量300mg)，取一粒(300mg)，用少许蒸馏水研磨后，加水至246ml；(2)腰痛宁，河北省承德市中药厂出品，批号：920605，剂量122mg/kg(相当于成人一次用量600mg)，取三粒(600mg)，用少许蒸馏水研磨后，加水至246ml。

注：20g小鼠体表面积相当于60公斤体重成人的1/246。

三、致炎方法：

1％日本琼脂0.04ml左足跖皮下注射。

四、组别及测定方法：

1.水对照组：测定前一日下午，灌服1ml蒸馏水，于第二日致炎后即刻再灌服一次，此后第1、2、4、6小时用日本孔雀牌厚度仪(感量0.01mm)测定左足厚度(mm)。

2.布洛芬组：1ml该药液取代蒸馏水，其余均同水对照组。

3.腰痛宁组：1ml该药液灌服，其余同前。

4.供试药物高剂量组：1ml该药液灌服，其余同前。

5.供试药物中剂量组：1ml该药液灌服，其余同前。

6.供试药物低剂量组：1ml该药液灌服，其余同前。

各组动物于致炎前测得左足原厚度，将致炎后各时相足厚度减去原厚度为肿胀度，以肿胀度除以原厚度求得肿胀率，以肿胀度及肿胀率分别进行t测验。(试验结果见表5)

表5  本发明药物对小鼠足肿胀的抑制作用(X±SD)

注：与水对照组相比，P＞0.05，其余未标记者P＜0.05-0.001。

五、实验结果

结果见表5，可以看出：供试药物各剂量组足肿胀均比水对照组明显减轻，而且随剂量的加大其作用更明显，本实验腰痛宁及布洛芬均使用成人一日剂量，与供试药物28g生药/kg组(相当于成人一日用量)相比，作用基本相似，布洛芬的作用更强，实验证明目前临床使用剂量对于抗炎消肿是合理的。

试验例5  本发明中药组合物的镇痛作用试验

一、实验动物

昆明种小白鼠，体重20±2g，雌雄兼有，热板法用雌性，购自中国药品生物制品检定所动物中心，证号：三级京动管质字1994.079号。

二、试验药物

1.供试药物：本发明实施例1所制备的颗粒剂(简称“样品”)，剂量与配法同试验例4。

2.腰痛宁，批号、剂量与配法同试验例4。

3.伊达拉克(Floctafenine)，批号：92800，法国进口，剂量：81mg/kg(相当于成人一次服用2片，400mg)，取该药1片(200mg)，用少许蒸馏水研磨后，加蒸馏水至123.5ml。

三、组别：

1.水对照组：1ml/只；2.伊达拉克组：81mg/kg；3.腰痛宁组：122mg/kg；4.样品高剂量组：84g生药/kg；5.样品中剂量组：28g生药/kg；6.样品低剂量组：14g生药/kg。

四、测定指标及方法：

1.扭体法：

各组分别灌服相应药液1ml，灌服后一小时，腹腔注入0.6％冰醋酸0.2ml，记录注射后5～15分钟内扭体次数。

2.热板法：使用热板仪(GJ-8402型中国浙江生产)，筛选出现舔后足时间在5～30秒之内的雌性小鼠120只，随机分为6组，再重复测其痛阈值后，作为给药前基础阈值。各组分别灌服相应药液1ml，给药后15及60分钟后，分别测小鼠痛阈值，若60秒仍无反应者，痛阈值以60秒计算，将基础阈值与给药后阈值进行t检验。

五、试验结果

结果见表6、表7。

表6  本发明药物对小鼠扭体次数的影响

表7  本发明药物对小鼠痛阈的影响(热板法)

由表6中看出：作为阳性对照及方法检验的伊达拉克对小鼠扭体次数有明显的抑制作用，P＜0.01～0.001，样品高剂量组也具有同样作用，与水对照相比，P＜0.05～0.01，中剂量组作用不稳定，重复性不好，但说明有抑制疼痛的趋势，其他各组均未显示出明显抑制作用。

由表7中看出：伊达拉克对小鼠热板致痛的阈时间有明显延长，P＜0.001，给药15分钟后，腰痛宁及样品中、高剂量组均有明显镇痛作用；给药60分钟后，仅样品高剂量组呈现明显的镇痛作用。

试验例6  本发明中药组合物的急性毒性试验

一、试验目的：观察短期大量服用本发明中药组合物后是否有毒性反应，以确保其安全性。首先进行了急性毒性预试验，结果动物观察七天，未见任何异常反应，无死亡，未求出LD₅₀，遂做最大耐受量的测定。

二、受试药物：本发明实施例1所制备的颗粒剂，每克含生药7.673克。配制方法：称94.0g颗粒剂，加蒸馏水适量调研成稀膏，徐徐加水，边加水边搅拌，最后调成100ml混悬液。

三、实验动物：昆明种小白鼠，中国中医研究院动物室提供，体重：20±2g，雌雄各半，动物数为30只，其中20只给药，10只对照(给水)。

四、试验方法与结果：给药前一天晚禁食，第二天给药组上、下午各灌服0.5ml的受试药物混悬液，对照组灌服同体积的蒸馏水，笼边观察14天，未见动物有任何异常反应，  饮食正常，活动自如，毛发光润，无一死亡，经计算，最大耐受量为360.6g生药/kg，相当于70公斤体重成人每公斤体重日用量的183.05倍，因此，本发明药物未显示急性毒性反应。

附：最大耐受量计算方法：一只小鼠服用1ml药液，含颗粒0.94g，相当于47g/kg(0.94g×50＝47g)，相当于360.6g生药/kg(7.673g×47＝360.6g)，设成人为70公斤体重，临床用药1 38g生药，则每公斤为1.97g，则小鼠最大耐受量相当于成人每公斤日用量的183.05倍(360.6/1.97＝183.05)。

试验例7  本发明中药组合物治疗腰椎间盘突出症的有效性和安全性随机双盲、阳性药对照、多中心III期临床试验

经中国中医研究院骨伤科研究所、佛山市中医院和江苏省中医院143例的I期临床试验结果表明，本发明中药组合物治疗腰椎间盘突出症的有效率为93％，显效率为40.4％。II期临床试验(2002年8月至2003年11月)结果表明，本发明中药组合物治疗腰椎间盘突出症的有效率为89.66％，显效率43.40％。在II期临床试验初步证实本发明中药组合物为安全而有效的基础上，研究进一步进行扩大样本量的III期临床试验。III期临床试验共入组患者478例，其中试验组(用本发明中药组合物进行治疗)358例，对照组(用腰痛宁胶囊进行治疗)120例，12例患者未使用完研究药物，其中9例失访，无任何评价，2例因不良事件退出，1例撤回知情同意书。478例患者进入FAS人群和安全性分析人群，其中试验组358例，腰痛宁胶囊组120例；452例患者没有明显偏离方案的情况，进入PP人群，其中，试验组337例、腰痛宁胶囊组115例。现将III期临床试验结果报告如下：

1.试验方法

1.1试验设计

采用多中心随机双盲双模拟对照试验法，将合格受试者以3∶1的比例分配至治疗组与对照组，治疗组360例，对照组120例。试验病例采用住院病例或门诊病例，但均应严格控制可变因素，包括相对固定的试验人员，安排患者及时复诊或随诊，按试验方法规定用药。

1.2病例数分配

临床试验在6家医院同时进行，计划每个试验中心各等比例完成80例。

表8  各试验中心拟完成的病例数

1.3病例选择标准：

1.3.1诊断标准：采用病证结合的方式，选择西医诊断为腰椎间盘突出症，中医辨证为血瘀挟湿型患者作为观察对象。

1.3.2诊断标准

1.腰痛伴有下肢放射痛。

2.相应病变的椎旁或臀上神经有压痛并向下肢放射。

3.直腿抬高试验和加强试验阳性或屈颈试验阳性。

4.皮肤感觉、肌力和腱反射的改变。

5.脊柱姿态或有改变。

6.X线腰椎正侧位片提示脊柱侧凸或腰椎生理弧度改变。

7.CT或MRI提示有椎间盘突出。

8.脊髓造影提示有椎间盘突出。

其中1、2、3、6、7为基本根据，第7或第8项为病人必做。

1.3.3  中医辨证标准：

按照《中药新药临床研究指导原则》第三辑中的“中药新药治疗腰椎间盘突出症的临床研究指导原则”的评定要求制定。

血瘀挟湿型：腰痛如刺，痛有定处，轻则俯仰不便，重则因痛剧而不能转侧，痛处拒按，舌质紫暗或有瘀斑，或有头身困重、腰背酸痛，苔白腻、黄腻或干燥，脉滑涩，部分病人有外伤史。

1.3.4病例纳入标准：

1.年龄在18岁-65岁之间。

2.符合本病诊断标准及中医辩证、辩病标准者，可纳入试验病例。

3.病变部位在腰4-5，腰5骶1者。

4.签署知情同意书。

1.3.5病例排除标准：

1.年龄＜18岁或＞65岁者；

2.不符合本病和血瘀挟湿证诊断标准者；

3.有明显马尾神经受压症状，须手术者；

4.突出部位不在腰4、5或腰5、骶1者或因其他原因造成腰腿痛者；

5.不属于药物作用范围内的病症；

6.长期服用其它影响疗效和安全性判定的药物及采取综合治疗者；

7.哺乳、妊娠或正准备妊娠的妇女；

8.过敏体质(对两种以上的食物、药物、花粉等过敏)者或对试验药物和对照药物已知成分过敏者；

9.合并肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病、肿瘤及精神病患者；

10.病情危重，难以对新药的有效性和安全性作确切评价者；

11.参加其他临床试验的患者；

12.研究者认为不宜入选本试验者。

1.3.6病例的剔除和脱落：

1.不符合纳入标准或纳入后发现不符合纳入标准的病例，需予剔除。

2.同时服用其他药物或用其他方法治疗者，需予剔除。

3.受试者依从性差、发生严重不良反应、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验、盲法试验中被破盲的个别病例、自行退出者等均视为脱落病例。统计分析时应结合实际情况处理，如发现不良反应者应计入不良反应的统计；因无效而自行脱落者应计入疗效中的无效分析，不属于脱落病例。

1.4治疗方案

1.4.1试验组：用本发明实施例1所制备的颗粒剂加胶囊模拟剂进行治疗。本发明实施例1所制备的颗粒剂规格：6.0g/袋，胶囊模拟剂规格：0.3g/粒。

1.4.2对照组：用腰痛宁胶囊(承德中药厂生产)加颗粒模拟剂进行治疗。腰痛宁胶囊规格：0.3g/粒，产品批号：031115，颗粒模拟剂规格：6.0g/粒。

1.4.3模拟药：颗粒模拟剂：规格：6克/包，由佛山德众药业有限公司提供。胶囊模拟剂：规格为0.3g/粒，由佛山德众药业有限公司提供。

1.4.4服用方法及保存：受试者将被随机分配入试验组或者对照组，接受三个周的治疗，均为口服试验组药物或对照组药物；颗粒剂：每日三次，每次一袋(6.0克/袋)，连续治疗3个周。胶囊剂：每晚一次，每次4粒，温水送服，连续治疗3个周。

1.4.5盲法设计：由解放军总医院·军医进修学院医学统计教研室统一编盲设计，申办者根据随机分配表和“双盲”原则生产、包装、提供试验药品。应急信件：每一编号的药物均有对应的应急信件，应急信件中须标明真实的药名及药物的编号，信封外标明信件保存方法、折封标准、药物编号。试验时按患者纳入观察时间的先后顺序和药物编号到药品管理员处领取试验药品，该药物编号在整个试验过程中均保持不变。

1.5观测指标：

1.5.1疗效性指标：

临床症状体征每周观察1次。

临床症状分级标准：

1.腰腿痛：(包括下肢放射痛)

采用标尺法，每次访视时请病人自己找出疼痛点，并记录具体数值

1    2    3    4    5    6    7    8    9    10

1-4为轻度疼痛(2分)；5-7为中度疼痛(4分)；8-10为重度疼痛(6分)。

2.腰部椎旁或臀上神经压痛：采用标尺法，每次访视时请病人自己找出压痛时疼痛点，并记录具体数值。

1    2    3    4    5    6    7    8    9    10

1-4为轻度疼痛(2分)；5-7为中度疼痛(4分)；8-10为重度疼痛(6分)。

3.腰椎活动度：

腰椎活动度，每次记录病人的实际腰部六个方向的活动度数(正常人前屈90度；后伸30度；左右侧屈为45度；左右旋转为30度)。

(1)正常，                               0分；

(2)腰椎活动受限，脊柱略有侧弯，腰部屈活动有一个方向或两方向明显受限，某一方面活动度在60度以下，            1分；

(3)腰椎活动受限，脊柱略有侧弯，腰部屈活动有一个方向或两方向明显受限，某一方面活动度在40度以下，            2分；

(4)腰椎活动明显受限，有明显脊柱侧弯，腰部屈活动有一个方向或两各方向明显受限，某一方面活动度在20度以下，    3分；

4.直腿抬高试验：

单侧直腿抬高试验记录实际度数

(1)正常，                        0分；

(2)单侧阳性或双侧阳性(最重一例)直腿抬高试验在46°-70°之间，

                                 1分；

(3)单侧阳性或双侧阳性(最重一侧)直腿抬高试验在15°-45°之间，

                                 2分；

(4)单侧阳性或双侧阳性(最重一侧)直腿抬高试验＜15°，

                                 3分；

5.加强试验：

(1)阳性，                        1分；

(2)正常，                        0分；

6.

趾肌力：

(1)肌力减弱，                    1分；

(2)正常，                        0分；

7.痛有定处

(1)有，                          1分；

(2)无，                          0分；

8.腰痛如刺

(1)有，                          1分；

(2)无，                          0分；

9.俯仰、转侧不利

(1)有，                          1分；

(2)无，                          0分；

10.舌质

(1)异常(舌质见紫暗、绛、暗红或舌边有瘀斑、瘀点等)

                                 +；

(2)正常(舌质见淡红)              -；

11.舌苔

(1)异常(舌苔见黄、腻或干燥等)    +；

(2)正常(舌苔见薄白润)            -；

12.脉象

(1)异常(脉象见弦、紧、洪、涩、沉、迟、或浮、滑等)

                     +；

(2)正常(脉象见平)    -；

1.5.2安全性检测指标：

在用药前及疗程结束时各检测1次。

1.一般体格检查

2.血、尿、粪常规检查

3.心电图、肝功能(谷丙转氨酶)、肾功能(尿素氮、肌酐)检查。

1.6疗效判定标准

(1)、临床控制：腰腿疼痛基本消失，直腿抬高试验阴性，恢复正常工作，症状、体征积分改善≥90％。

(2)、临床显效：腰腿疼痛部分消失，无明显压痛点，直腿抬高试验阴性，基本恢复正常工作，症状、体征积分改善在70-89％之间。

(3)、临床有效：有轻度腰腿疼痛，直腿抬高试验可疑阳性，部分恢复工作，症状、体征积分改善在30-69％之间。

(4)、临床无效：腰腿疼痛无好转，直腿抬高试验阳性，不能胜任工作，症状、体征积分改善＜30％。

1.7安全性评价标准

1级：安全，无任何不良反应。

2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药。

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。

4级：因不良反应中止试验。

2.不良事件观察

2.1不良反应与药物因果关系判断：

研究者应对不良反应和研究药物以及合并药物之间可能存在的关联做出评估，参照以下五级分类标准评定。

2.1.1  因果关系判断的5个指标：①开始用药时间与可疑不良事件出现时间有无合理的先后关系。②可疑的不良事件是否符合该药品已知的不良反应类型。③所怀疑的不良事件是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释。④停药或降低用量，可疑不良事件能否减轻与消失。⑤再次接触同样药物后是否再次出现同样反应。

2.1.2  因果关系的判断：依据上述五个指标，分析因果关系为肯定、很可能、可能、可疑和不可能5级。见表9

表9  中药不良事件因果判断

说明：“+”表示肯定；“-”表示否定；“±”难以肯定或否定；“？”表示情况不明。

①肯定，很可能两级可认为是不良事件。②实验室检查项目超过正常值的20％可判为异常。

3.试验质量的控制

3.1实验室质量控制

各参研单位实验室要建立实验观测指标的操作规程和质量控制程序。

3.2数据管理

3.2.1 CRF填写与移交

CRF由研究者填写，每个入选病例必须完成CRF。数据不能出现修改，填写错误必须修改者，研究者必须在修改处签字。完成的CRF由临床监查员审查后，第一联移交数据管理员，进行数据录入与管理工作。第一联移交后，CRF的内容不再进行修改。

3.2.2数据的录入与修改

数据录入与管理由医学统计室指定管理员负责。数据管理员采用EPI5软件编制数据录入程序，进行数据的录入与管理。为保证数据录入的准确性，应由两个数据管理员独立进行双份录入并校对。

对CRF中存在的疑问，数据管理员将产生疑问解答表(DRQ)，并通过临床监查员向研究者发出询问，研究者应尽快解答并返回，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改，确认与录入。必要时可再次发出DRQ。

3.2.3数据锁定

在审核并确认建立的数据库正确后，由主要研究者、申办者、统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定。锁定后的文件不再做改动。数据锁定后发现的问题，经确认后在统计分析程序中进行修改。

3.2.4揭盲和数据处理

在研究数据全部录入并锁定后，由保存盲底的上海中医药大学附属曙光医院药品临床研究基地工作人员做第一次揭盲，并将数据库交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。完成统计分析报告后，再由上海中医药大学附属曙光医院药品临床研究基地工作人员进行第二次揭盲，交本试验的主要研究者写出研究报告。

由申办者任命监查员，保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告数据准确，保证试验遵循已批准的方案、药品管理规范和有关法规。建立多中心试验协调委员会，组长单位总负责，各参加单位的研究负责人和申办者为试验协调委员会成员。试验协调委员会负责整个试验的实施，研究解决试验中的有关问题。申办者负责与国家药品监督管理局保持联系。

3.3统计分析

3.3.1统计分析人群

[1]FAS人群

所有经过随机分组，进入双盲双模拟治疗，至少服用过1剂研究药物治疗并有相应的疗效评价的患者构成本研究的FAS人群。FAS集中疗效相关部分的缺失数据将采用之前最后一次观测数据结转(LOCF)的方法进行补充。

FAS人群是本次研究疗效评价的主要人群。

[2]PP人群

按方案规定完成双盲双模拟药物治疗、无重要方案偏离，完成所有评价内容的患者构成本研究的PP人群，其数据集将在试验完成后进行盲态审核时确定。

PP人群至少包括以下几个标准：

●符合试验方案规定的入选标准

●完成全部计划访视

●试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗

●依从性良好(80％-120％)

PP人群是本次研究疗效评价的次要人群。

[3]安全性(Safety)人群

所有经随机化分组，只要服用过一次研究药物并进行了至少一次安全性评估的患者，构成本研究的安全性人群。

安全性人群是本次研究安全性评价的主要人群。

3.3.2统计分析方法

[1]一般原则

所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。(特别说明的除外)

定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值。分类指标的描述用各类的例数及百分数。

[2]病例特征

一、入组及完成情况

总结各中心入组及完成病例数，列出脱落病例的清单。并将采用卡方检验对两治疗组总脱落率和由于不良事件而脱落所占的比率进行脱落分析。

二、一般信息与基线特征

基线定义为患者入组(访视1)。对患者的人口学特征、生命体征、病史、治疗史、过敏史、目前患有的其它疾病等进行统计描述。

应用成组t检验对两治疗组间的年龄、身高、体重及生命体征进行基线比较；应用卡方检验对性别、患者来源(门诊、住院)、体检、既往治疗史、目前患有的其它疾病等信息进行基线比较。

三、观察结果

1.受试者基本情况分析

1.1病例入组及完成情况

本次临床试验入组478例，脱落12例，脱落率为2.51％，其中9例失访，1例撤回知情同意书，2例因不良事件而退出，共完成临床研究病例466例。各中心病例完成情况详见表10。

表10  病例分布

表11  入组病例及安全性、有效性分析人群

1.2人口统计学和其他基线特征

表12  人口学(FAS)

在年龄、性别、体重、身高、血压、心率等基线方面，试验组与对照组之间在统计上无差异(P＞0.05)。

表13  一般情况(FAS)

除既往治疗手段外，其它治疗前一般情况采用卡方检验，两组之间差异无统计学意义(p＞0.05)，既往治疗手段差异虽有统计学意义，但无临床意义，不影响临床疗效评定。

2.疗效评价

2.1基线

见表14。

表14  基线(0天)症状体征积分及各单项得分分布情况

表15  基线(0天)症状体征积分及各单项得分分布情况比较

治疗前两组中医证候总分及各单项得分统计(p＞0.05)，差别无统计学意义。

2.2主要疗效

2.2.1疾病综合疗效

表16  各中心疾病综合疗效判定及CMH检验结果(3周)

表17    各中心临床有效率的描述及CMH检验结果(3周)

表18    两组临床有效率差值的95％可信区间(3周)

愈显率＝(临床痊愈人数+显效人数)/总人数×100％

总有效率＝(临床痊愈人数+显效人数+有效人数)/总人数×100％，下同。

两组临床愈显率及总有效率的比较均使用对于中心校正的CMH分层分析方法，统计量为QCMH。

两组治疗后，中医证候疗效(FAS)比较，试验组愈显率为30.45％，高于对照组29.17％，但差异无统计学意义(P＞0.05)；试验组总有效率为87.15％，高于对照组80.83％，差异亦无统计学意义(P＞0.05)。

各中心愈显率、总有效率齐同性分析，中心间差别不明显，差异无统计学意义。

2.2.2症状体征总分

表19    症状体征总分的变化

表20各中心治疗前后症状体征总分的变化(3周-基线)

表21  两组治疗前后(3周)症状体征总分变化值差值的协方差分析结果

表22  两组治疗前后(3周)症状体征总分变化值差值的最小二乘均数(LSMEANS)和95％可信区间

表23  各中心症状体征总分变化(3周)结果一致性的协方差分析结果

症状体征总分的变化：FAS人群结果：从治疗后1周开始，两组症状体征总分持续下降，与基线相比差异均有统计学意义。3周治疗结束时两组相对于基线的变化差值的最小二乘均数(95％CI)为-0.76(-1.48，-0.03)，两组在3周时相对于基线的变化差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组总分下降较多；含有治疗与中心交互作用的协方差分析结果表明，中心与治疗的交互作用(治疗*中心)无统计学意义(P＞0.05)，表明各中心结果基本一致。PP人群结果与FAS人群结果相似。

2.3次要疗效

表24  腰背疼痛评分

表25    腰背疼痛评分分布

表26    腰背疼痛评分分布的检验

除第3周外，两组腰背疼痛评分分布情况经统计学分析，差异无统计学意义(P＞0.05)。第3周试验组腰背疼痛评分分布情况好于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表27  腰部或臀部压痛评分

表28  腰部或臀部压痛评分分布

表29  腰部或臀部压痛评分分布的检验

上表显示：治疗2周后试验组患者腰部或臀部压痛评分布情况优于对照组，经统计学分析差值有统计学意义(P＜0.05)。而治疗1、3周后两组疗效差异无统计学意义。

表30  腰椎活动度评分

表31  腰椎活动度评分分布

表32  腰椎活动度评分分布的检验

上表显示：治疗3周后试验组患者腰椎活动度评分布情况优于对照组，经统计学分析，PP集差值有统计学意义(P＜0.05)。而其他时间段以及3周后两组患者腰椎活动度评分布情况的FAS集差异无统计学意义。

表33  直腿抬高试验评分

表34  直腿抬高试验评分分布

表35  直腿抬高试验评分分布的检验

上表显示：两组患者直腿抬高试验评分布情况经统计学分析差值无统计学意义(P＞0.05)。

表36  加强试验评分分布

表37  加强试验评分分布的检验

上表显示：两组患者加强试验评分分布情况经统计学分析差值无统计学意义(P＞0.05)。

表28 足拇趾肌力评分分布

表39  足拇趾肌力评分分布的检验

上表显示：两组患者足拇趾肌力评分分布情况经统计学分析差值无统计学意义(P＞0.05)。

表40  痛有定处评分分布

表41  痛有定处评分分布的检验

上表显示：两组患者痛有定处评分分布情况经统计学分析差值无统计学意义(P＞0.05)。

表42  腰痛如刺评分分布

表43  腰痛如刺评分分布的检验

上表显示：两组患者腰痛如刺评分分布情况经统计学分析差值无统计学意义(P＞0.05)。

表44  俯仰转侧不利评分分布

表45  俯仰转侧不利评分分布的检验

上表显示：治疗3周后试验组患者俯仰转侧不利评分分布情况优于对照组，经统计学分析PP集差值有统计学意义(P＜0.05)。

表46  治疗前后舌苔的分布

表47  治疗前后的舌质分布

表48  治疗前后脉象的分布

3.安全性评估

3.1生命体征

表49  生命体征(脉搏)的变化(Safety)

表50  生命体征(收缩压)的变化(Safety)

表51  生命体征(舒张压)的变化(Safety)

两组生命体征变化治疗三周后与治疗前比较差别无统计学意义，两组间差值比较差别亦无统计学意义(P＞0.05)。

3.2不良事件

表52  不良事件总结表(Safety)

与研究药物相关：含与研究药物关系为“肯定有关”、“很可能有关”、“可疑”。

表53与研究药物有关的不良事件不同程序的发生频率(Safety)

表54  各系统导致脱落的不良事件的发生频率(safety)

临床疗效观察结果：

通过为期3周对478例血瘀挟湿型腰椎间盘突出症患者的临床研究，结果显示：

入选时两组(试验组和对照组)病例在性别、年龄、身高、体重、药物治疗史、药物过敏史、症状体征、证候积分、脉象及体格检查等方面，经统计学处理，差异无显著性统计学意义(P＞0.05)，两组治疗前其他治疗手段方面虽有差异，但两组的这一差异没有临床意义，不影响对药物疗效和安全性的评价。因而两组患者入组前基本情况较相似，组间均衡性较好，具有可比性。

两组治疗后，中医证候疗效比较，试验组愈显率为30.45％，有效率为87.15％，均高于对照组29.17％与80.83％，但差异均无统计学意义(P＞0.05)。  单项症状体征疗效方面，试验组治疗2周后腰部或臀部压痛的改善优于对照组。试验组治疗3周后俯仰转侧不利、腰背疼痛、腰椎活动度的改善优于对照组。

两组病人用药前后对血压、呼吸、脉搏无影响。安全性检测指标：通过对用药前、后两组病例的血常规，尿常规、大便常规、肝功(ALT)、肾功(BUN、Cr)、心电图改变的分析认为：用药前后血常规中红细胞、血红蛋白以及血小板、大、小便常规、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)以及心电图未发生与药物有关的异常临床变化。提示试验药及对照药安全性均较好。

本次临床研究共发生不良事件9起，其中试验组6起，对照组3起。与药物相关的不良事件5起，其中试验组3起，对照组2起。导致脱落的不良事件2起，两组各1起。所有不良事件5起为轻度，4起为中度；经研究者判定为“与试验药物不可能有关”的，其中试验组3起，对照组1起。试验组中1例胃部不适，经服用胃舒平后1天即缓解，其他2例腹泻、头晕和对照组1例严重感冒，未经处理短期内均自行缓解。未发生明显不良反应。未发生严重的不良事件。

临床疗效观察结果表明：本发明中药组合物对于腰椎间盘突出症有显著的疗效，能明显改善腰部或臀部压痛、俯仰转侧不利、腰背疼痛等症状，明显改善腰椎活动度，临床使用安全，无不良反应。

Claims (10)

1.一种治疗腰腿痛、腰椎间盘突出症、跌打损伤或软组织疼痛的中药组合物，由以下重量份的各原料药制成：三七84-334份、赤芍278-1112份、郁金278-1112份、五灵脂278-1112份、红花278-1112份、桃仁223-890份、乳香139-556份、没药139-556份、当归278-1112份、制草乌195-778份、川芎278-1112份、鸡血藤278-1112份、香附278-1112份、枳实278-1112份、茯苓278-1112份和泽泻278-1112份。

2.按照权利要求1的中药组合物，其特征在于：各原料药的重量份是：三七167份、赤芍556份、郁金556份、五灵脂556份、红花556份、桃仁445份、乳香278份、没药278份、当归556份、制草乌389份、川芎556份、鸡血藤556份、香附556份、枳实556份、茯苓556份、泽泻556份。

3.按照权利要求1的中药组合物，其特征是按照中药常规制剂方法制备成任何一种口服制剂或外用制剂。

4.按照权利要求3的中药组合物，其特征在于：所述的口服制剂是丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或口服液。

5.按照权利要求3的中药组合物，其特征在于：所述的外用制剂是酒剂或贴膏剂；其中所述的贴膏剂包括橡胶膏剂、巴布膏剂或贴剂。

6.按照权利要求4的中药组合物，其特征在于：所述的口服制剂是颗粒剂。

7.一种制备权利要求1或2的中药组合物的方法，包括以下步骤：

(1)按所述重量份称取各原料药；

(2)取三七粉碎，得物料A；

(3)取乳香、没药、枳实、川芎和当归提取挥发油，得物料B；将提取挥发油后剩余的药渣与赤芍、郁金、五灵脂、红花、桃仁、制草乌、鸡血藤、香附、茯苓和泽泻混合，加水煎煮，得提取液；

(4)将步骤(3)所制备的提取液浓缩后，加入乙醇，静置，过滤，滤液浓缩，得浓缩药液即物料C，备用；

(5)将物料B经包合后与步骤(4)所制备的物料C混合，制得干浸膏，再与物料A、常规药物制剂辅料混合，经制剂成型工艺制得成品；或者将步骤(4)所制备的物料C制成干浸膏，与物料A、常规药物制剂辅料混合，得药物制剂半成品，再加入物料B混合，经制剂成型工艺制得成品；或者将物料A用白酒提取，提取液滤过，滤液与物料B和物料C混合，经制剂成型工艺制得成品。

8.按照权利要求7的方法，其特征在于：步骤(3)中所述加水煎煮的次数为1-3次。

9.按照权利要求8的方法，其特征在于：所述加水煎煮的次数为2次；其中，第1次加9-12倍重量水，煎煮1-3小时；第2次加7-10倍重量水，煎煮1-2小时。

10.权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗腰腿痛、腰椎间盘突出症、跌打损伤或软组织疼痛的药物中的用途。