CN100591352C - 治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂及其制备方法，可有效改善大脑受损运动神经的问题，中药制剂是由人参、当归、黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、珍珠粉、地龙、天麻、三七、石菖蒲、川芎、葛根制成，制备方法是，①首先将人参、三七、天麻、葛根、地龙碎成颗粒，加入乙醇加热，回流提取，加热浓缩，干燥成粉；药渣备用；②取当归、川芎加水浸泡，加热蒸馏，提取挥发油；药渣备用；③将药渣与余药合并，加水煎煮，合并煎液、滤过、浓缩，喷雾干燥；④挥发油加水和β-环糊精研磨包合、滤过，烘干，粉碎，与干燥粉混匀，依次加入珍珠粉、糊精混匀，加乙醇干燥即得。本发明制剂技术先进，组方合理，无毒副作用，治疗效果显著。

Description

治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及医药领域，具体地说是治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂及其制备方法，有效用于治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损、中医符合气血虚弱、脑脉受损、瘀滞经络的神志不清、口眼歪斜、失语状态、吞咽不利、肢体瘫痪伴有头晕、头痛、大小便失禁、记忆认知障碍等症。

二、背景技术

颅脑外伤包括有跌打伤、坠落伤、枪伤、工伤事故、交通事故等所致的头颅伤及开颅术后脑损伤所引起的神志不清、失语、肢体瘫痪、口眼歪斜、记忆障碍、智能障碍、大小便失禁等。这种病发率高，死亡率高、致残率高，严重威胁着世界各国人民的生命健康，目前缺乏针对性治疗颅脑损伤后神志不清、失语、肢体瘫痪的药物，相近的药物多无针对性，又价格较贵，多是西药。这些西药的临床疗效并不满意。

目前国内外对颅脑外伤等症的药物治疗情况：

脑复新：用于脑震荡综合征、脑外伤后遗症、脑炎后遗症、脑动脉硬化症，但不针对治疗脑外伤后瘫痪，疗效不佳。

胞二磷胆碱：用于改善脑组织代谢、增加脑血流量，治疗急性颅脑外伤和脑手术所引起的意识障碍，但疗效不满意。

脑蛋白水解物：用于脑卒中、脑外伤术后脑部感染的脑功能紊乱、但对脑外伤瘫痪治疗效果仍不满意。

神经节苷脂：用于治疗脑血管意外、帕金森氏病及外伤性中枢神经系统损伤，但价格贵，不针对治疗外伤肢体瘫痪，治疗脑外伤瘫痪疗效不十分明显。

有没有一种既疗效显著，针对性又强专治颅脑外伤瘫痪又没有毒副作用的中药呢？

三、发明内容

针对上述情况，本发明的目的就是提供一种治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂及其制备方法，可有效改善大脑受损运动神经，提高大脑血流量，减低脑水肿，增加损伤部位血氧供应，解决目前缺乏针对性治疗颅脑损伤后神志不清、失语、肢体瘫痪的药物，相近的药物多无针对性，又价格较贵的问题，本发明中药制剂是由以下重量计的药物制成，总处方量为：人参140～170g、当归240～295g、黄芪440～540g、沙苑子400～490g、枸杞子300～360g、丹参300～360g、珍珠粉60～75g、地龙400～490g、天麻180～220g、三七160～196g、石菖蒲200～245g、川芎240～295g、葛根300～360g，其制备方法是由以下步骤实现：①首先将人参、三七、天麻、葛根、地龙碎成颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度为55～65％的乙醇在50～70℃加热，回流提取3次，每次1.5～2.5小时，将制得的乙醇提取液，在50～70℃加热浓缩，干燥成粉，得醇提干燥粉备用；乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；②取当归、川芎加水浸泡0.5～1.5小时后，在80～100℃加热蒸馏1～1.5小时，提取挥发油，备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；③将乙醇提取后的药渣和提取挥发油后的药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加水量为总处方量中除珍珠粉外的药材量的8～11倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过、浓缩至相对密度1.04-1.08(80℃热测)，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；④挥发油加10～20倍的水和β-环糊精(其加入量以所能包含住挥发油为原则)研磨包合、滤过，得包合物，于50～65℃烘干，粉碎，与上述醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精900～1100克混匀，加质量浓度为90％的乙醇1500～2000ml在70～80℃干燥制成颗粒，即得本发明中药制剂。

按上述组分比和方法可以制得任意量的本发明中药制剂。

本发明中药制剂有效治疗脑外伤，脑手术后所致脑损伤引起的神志不清，口眼歪斜，失语状态，吞咽不利、肢体瘫痪以及伴有面色苍白、头痛、头晕、口流涎、心悸、气短无力、大小便失禁、记忆、计算、认知障碍等症。本发明制剂技术先进，组方合理，无毒副作用，使用方便，携带方便，治疗效果显著，本发明中药制剂在国内外针对脑损伤所致的运动障碍的治疗，是创新型药物，在中医药领域内对此病的治疗也是先例。

四、具体实施方式

以下结合实际情况对本发明的具体实施方式作进一步说明。

实施例1

本发明中药制剂由以下重量计的药物制成，总处方量为：人参150g、当归244g、黄芪470g、沙苑子420g、枸杞子320g、丹参320g、珍珠粉62g、地龙420g、天麻190g、三七172g、石菖蒲210g、川芎250g、葛根315g；

其制备方法是由以下步骤实现：

根据处方中药材质地及主要成分的理化性质不同，采取分别提取的方法精制。

①醇提法：

人参、三七主要成分为人参皂甙，天麻主要成分为天麻甙，葛根中含有葛根素等甙类成分，地龙含有蚯蚓素等成分，这些成分醇溶性较好，为充分提取有效成分，将人参、三七、天麻、葛根、地龙碎成0.2cm左右粗颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度为60％的乙醇在55℃加热，回流提取3次，每次1小时45分钟，将制得的乙醇提取液，在55℃加热浓缩，干燥成粉，得醇提干燥粉备用；考虑到乙醇提取后，药渣中仍有水溶性成份，故将药渣仍要与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲混合加水煎煮，乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；

②挥发油提取法：

方中石菖蒲、当归、川芎含有挥发油，但石菖蒲挥发油中含有黄樟素，对动物有致癌作用，故石菖蒲不提取挥发油，仅提取当归、川芎挥发油。

取当归、川芎加水浸泡50分钟后，在80℃加热蒸馏1小时30分钟，提取挥发油备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；

为防止挥发油迅速挥散，变性，采用β-环糊精对挥发油进行包合。

③水煎煮和喷雾干燥：

将乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣和提取挥发油的当归、川芎药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加水量的多少等主要影响因素进行考察，以黄芪中的黄芪甲甙为指标进行考察，最佳煎煮条件为加总处方量中除珍珠粉外的药材量的9倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过、浓缩至相对密度1.04-1.08(80℃热测)，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；

④制颗粒：

挥发油加12倍的水和β-环糊精(其加入量以所能包含住挥发油为原则)研磨包合、滤过，得包合物，于60℃烘干，粉碎，与上述醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精950克混匀，加质量浓度为90％的乙醇1500ml在70℃干燥制成颗粒，即得本发明中药制剂。

实施例2

本发明中药制剂也由以下重量计的药物制成，总处方量为：人参155g、当归267g、黄芪490g、沙苑子444g、枸杞子333g、丹参333g、珍珠粉67g、地龙444g、天麻200g、三七178g、石菖蒲222g、川芎267g、葛根333g，

其制备方法是由以下步骤实现：

①醇提法：

人参、三七主要成分为人参皂甙，天麻主要成分为天麻甙，葛根中含有葛根素等甙类成分，地龙含有蚯蚓素等成分，这些成分醇溶性较好，为充分提取有效成分，将人参、三七、天麻、葛根、地龙这些药物碎成0.2cm左右粗颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度60％乙醇在60℃加热，回流提取3次，每次2小时，将制得的乙醇提取液，在60℃加热浓缩，干燥成份，得醇提干燥粉备用；考虑到乙醇提取后，药渣中仍有水溶性成份，故将药渣仍要与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲混合加水煎煮，乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；

②挥发油提取法：

方中石菖蒲、当归、川芎含有挥发油，但石菖蒲挥发油中含有黄樟素，对动物有致癌作用，故石菖蒲不提取挥发油，仅提取当归、川芎挥发油。

取当归、川芎加水浸泡1小时后，在90℃加热蒸馏1小时15分钟，提取挥发油备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；

为防止挥发油迅速挥散，变性，采用β-环糊精对挥发油进行包合。

③水煎煮和喷雾干燥：

将乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣和提取挥发油的当归、川芎药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加水量的多少等主要影响因素进行考察，以黄芪中的黄芪甲甙为指标进行考察，最佳煎煮条件为加总处方量中除珍珠粉外的药材量的10倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过、浓缩至相对密度1.04-1.08(80℃热测)，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；

④制颗粒：

挥发油加15倍的水和β-环糊精(其加入量以所能包含住挥发油为原则)研磨包合、滤过，得包合物，于60℃烘干，粉碎，与上述醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精1000克混匀，加质量浓度为90％的乙醇1800ml在80℃干燥制成颗粒，即得本发明中药制剂。

实施例3

本发明中药制剂也由以下重量计的药物制成，总处方量为：人参160g、当归290g、黄芪510g、沙苑子470g、构杞子350g、丹参350g、珍珠粉70g、地龙470g、天麻210g、三七180g、石菖蒲230g、川芎280g、葛根350g，

其制备方法是由以下步骤实现：

①醇提法：

人参、三七主要成分为人参皂甙，天麻主要成分为天麻甙，葛根中含有葛根素等甙类成分，地龙含有蚯蚓素等成分，这些成分醇溶性较好，为充分提取有效成分，将人参、三七、天麻、葛根、地龙这些药物碎成0.2cm左右粗颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度为60％的乙醇在70℃加热，回流提取3次，每次2小时15分钟，将制得的乙醇提取液，在70℃加热浓缩，干燥成份，得醇提干燥粉备用；考虑到乙醇提取后，药渣中仍有水溶性成份，故将药渣仍要与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲混合加水煎煮，乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；

②挥发油提取法：

方中石菖蒲、当归、川芎含有挥发油，但石菖蒲挥发油中含有黄樟素，对动物有致癌作用，故石菖蒲不提取挥发油，仅提取当归、川芎挥发油。

取当归、川芎加水浸泡1.5小时后，在100℃加热蒸馏1小时，提取挥发油备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；

为防止挥发油迅速挥散，变性，采用β-环糊精对挥发油进行包合；

③水煎煮和喷雾干燥：

将乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣和提取挥发油的当归、川芎药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加水量的多少等主要影响因素进行考察，以黄芪中的黄芪甲甙为指标进行考察，最佳煎煮条件为加总处方量中除珍珠粉外的药材量的11倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过、浓缩至相对密度1.04-1.08(80℃热测)，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；

④制颗粒：

挥发油加18倍的水和β-环糊精(其加入量以所能包含住挥发油为原则)研磨包合、滤过，得包合物，于60℃烘干，粉碎，与上述醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精1100克混匀，加质量浓度为90％的乙醇2000ml在80℃干燥制成颗粒，即得本发明中药制剂。

实施例4

总处方量缩小15倍(尾数量采用四舍五入法)其组分为：

人参10g、当归18g、黄芪33g、沙苑子30g、枸杞子22g、丹参22g、珍珠粉4.5g、地龙30g、天麻13g、三七12g、石菖蒲15g、川芎18g、葛根22g，

其制备方法是由以下步骤实现：

①醇提法：

人参、三七主要成分为人参皂甙，天麻主要成分为天麻甙，葛根中含有葛根素等甙类成分，地龙含有蚯蚓素等成分，这些成分醇溶性较好，为充分提取有效成分，将人参、三七、天麻、葛根、地龙这些药物碎成0.2cm左右粗颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度60％乙醇在60℃加热，回流提取3次，每次1.5小时，将制得的乙醇提取液，在60℃加热浓缩，干燥成份，得醇提干燥粉备用；考虑到乙醇提取后，药渣中仍有水溶性成份，故将药渣仍要与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲混合加水煎煮，乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；

②挥发油提取法：

方中石菖蒲、当归、川芎含有挥发油，但石菖蒲挥发油中含有黄樟素，对动物有致癌作用，故石菖蒲不提取挥发油，仅提取当归、川芎挥发油。

取当归、川芎加水浸泡1小时后，在90℃加热蒸馏1小时，提取挥发油备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；

为防止挥发油迅速挥散，变性，采用β-环糊精对挥发油进行包合。

③水煎煮和喷雾干燥：

将乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣和提取挥发油的当归、川芎药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加水量的多少等主要影响因素进行考察，以黄芪中的黄芪甲甙为指标进行考察，最佳煎煮条件为加总处方量中除珍珠粉外的药材量的10倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过、浓缩至相对密度1.04-1.08(80℃热测)，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；

④制颗粒：

挥发油加20倍的水和β-环糊精(其加入量以所能包含住挥发油为原则)研磨包合、滤过，得包合物，于60℃烘干，粉碎，与上述醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精67克混匀，加质量浓度为90％的乙醇100ml在80℃干燥制成颗粒，即得本发明中药制剂。

本发明各成分在功能上相互支持，活血化淤，健脑安神，正好达到治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损所引起的各种病症，并为试验资料所证明，有关试验资料如下：

(一)动物试验

本发明中药制剂经动物试验，能够显著地降低脑缺血及脑损伤大鼠脑含水量、脑指数、脑组织中丙二醛含量；降低脑阻力，而对血压、心率、心电无影响；改善脑损伤大鼠运动神经功能；降低大脑中动脉阻断后脑梗塞面积；及其它多项观察均有显著效果。

1、动物试验材料与仪器

(1)动物杂种犬24只，雌雄兼用，体重6.0-1.20kg；SD大鼠，雌雄各半，体重200-280g昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g。

以上动物均由中国药科大学动物房提供。动物合格证号：苏动质字第97004号

(2)药品试剂

本发明中药制剂，5g/袋；

尼莫地平片，天津市中央制药厂，批号970708；

阿司匹林，陆喻博士惠赠样品，南京第二制药厂，批号970618；

维脑路通片，南通第三制药厂，批号960118；

伊文氏兰，FLUKA进口分装，上海化学试剂采购供应站；

MDA试剂盒，南京建成生物工程研究所；

ADP钠盐，中国科学院上海生物化学所；

甲酰胺，上海光华化学试剂厂，批号971031；

红四氮唑，上海第三试剂厂。

(3)仪器

道生理记录仪，NIHON KOHDEN POLYGRAPH SYSTEM；

MODEL-030T电磁流量仪，NIHON KOHDEN；

LBY-NT2型血液凝聚仪，北京普利生公司；

LBY-N6A型自清洗旋转式粘度仪，北京普利生公司；

解剖显微镜，江南光学仪器厂；

LDZ5-2型离心机，北京医用离心机厂；

752型分光光度计，上海第三分析仪器厂；

TG-332A型微量分析天平，上海天平仪器厂。

2实验方法与结果

(1)本发明中药制剂对脑缺血大鼠脑含水量、脑指数及丙二醛含量的影响

SD大鼠60只，随机分成6组：假手术组、脑缺血模型组、维脑路通阳性组(200mg/kg)以及本发明三个不同剂量的给药组(12g/kg，6g/kg，3g/kg)。假手术组给相应的生理盐水，脑缺血模型组不给药，其它各组每天灌胃给药一次，连续7天。最后一次给药1小时后，动物以3％戊巴比妥钠按40mg/kg麻醉，分离双侧颈总动脉，引入双线结扎(假手术组不结扎)，3小时后，断头处死大鼠。取脑组织，测定脑含水量、脑指数；用生理盐水制备10％脑组织匀浆测定丙二醛(MDA)含量。其中脑指数＝脑重×100/体重，脑含水量＝(湿重-干重)/湿重×100％。

本发明中药制剂能够依从性地降低脑缺血大鼠脑组织含水量、MDA和脑指数。结果见表1。

表1本发明中药制剂对脑缺血大鼠脑含水量、脑指数及丙二醛含量的影响(n＝10，X±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001，和脑缺血组比较

(2)本发明中药制剂对麻醉犬脑血流、脑血管阻力的影响

健康杂种犬24只，分成4组：空白对照组，尼莫地平阳性组(10mg/kg)，本发明中药制剂高剂量组(3.0g/kg)及本发明中药制剂低剂量组(1.5g/kg)。杂种犬用3％戊巴比妥钠以40mg/kg剂量静脉麻醉，仰卧位固定，颈部正中线切口，行气管插管。分离出右颈总动脉，并结扎颈外动脉。再沿颈总动脉方向胸锁乳突方向分离。以手指找到颈部最下的横突，在这一突出向中线1cm向下肢方向1.5cm有一凹陷，能触摸到搏动的椎动脉。以小弯止血钳将椎动脉与周围结缔组织分离，穿线。在两动脉下放置合适的电磁流量计。分离一侧股动脉以测血压，针型电极插入四肢皮下记录II导联心电图。上腹正中部切口开腹分离十二指肠，切开并插入一塑料管。等各项指标稳定后，经十二指肠给药，在设定时间点，记录各指标。按下述公式计算：

本发明中药制剂能够明显升高犬脑血流，降低脑血管阻力，而对血压和心率无显著作用。给药后10分钟，脑血流开始上升，100到120分钟之间达最高峰，随后脑血流开始下降，但仍比基础血流量高。

(3)本发明中药制剂对大鼠大脑中动脉阻塞后脑梗塞面积的影响

SD大鼠50只，随机分成5组：模型组，尼莫地平阳性组(10mg/kg)以及本发明中药制剂三个不同剂量组(12g/kg，6g/kg，3g/kg).大鼠连续7天灌胃给药后，用7.0％水合氯醛350mg/kg腹腔注射、麻醉后，取侧卧固定，在左侧眼耳连线上作切口，分离颞肌以暴露颞骨并作一小骨扇，可见大脑中动脉斜行向上，用加热的不锈钢细丝烫灼血管使其凝固而闭合。术后回笼，室温恒定在25±1℃，24小时后，取大鼠脑组织，进行冠状切片，共5片，0.5％红四氮唑磷酸盐溶液于37℃染色15分钟，正常组织为红色，梗塞组织为白色，分别称重，梗塞程度以梗塞区重量占整个大脑重的百分数来表示。

本发明中药制剂能够使大鼠大脑中动脉结扎所诱发的脑梗塞面积显著减少。三种剂量下减少幅度分别为14.8％，21.6％，23.4％。结果见表2。

表2本发明中药制剂对大鼠大脑中动脉阻塞后脑梗塞面积的影响(n＝10，X±SD)

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001，和空白组比较

(二)临床试验

申请人在国内与五家大学附属医学院做了840例系统观察，其中治疗组600例，对照组240例。采用了多中心随机，双盲，安慰剂平行对照方法。

1.诊断标准与病例选择

1.1疾病诊断标准

参照人民卫生出版社2000年2月第1版《颅脑损伤诊治》一书制定。

(1)脑挫裂伤<闭合性颅脑损伤>

①、头部外伤史；

②、意识障碍；

③、有头痛、头晕、恶心、呕吐等症状；

④、生命体征，轻者无明显改变，重者可表现血压升高、脉搏偏快、呼吸浅、体温可能中度升高；

⑤、伴有明显的蛛网膜下隙出血及颅内压增高时可出现脑膜刺激征；

⑥、可出现局灶性癫痫或全身癫痫大发作；

⑦、可出现偏瘫、单瘫或一侧、双侧锥体束征。失语、面瘫、偏盲、大小便失控等症状和体征；

⑧、头颅平片可明确有无颅骨骨折；

⑨、头颅CT或MRI检查，可显示脑挫裂伤的部位，范围及是否有颅内血肿；

(2)颅脑损伤中的脑血管损伤：急性硬膜下血肿。

①、头部外伤史；

②、意识丧失或伴去皮层状态；或伤后短暂的意识丧失，出现中间清醒期，病人再次出现意识丧失并渐加重；

③、硬膜下血肿发生脑疝时，血肿侧瞳孔扩大，血肿对侧肢体运动障碍，并有脑受压、呼吸慢、脉搏慢的征象，也可见对侧瞳孔扩大。

④、首选CT扫描，可判断脑挫裂伤和颅内血肿及其部位。

1.2病例选择标准

符合颅脑损伤的脑挫裂伤急慢性硬膜下血肿及原发性脑损伤患者，经手术或非手术治疗后，患者仍有神志不清者，口眼歪斜者，肢体功能障碍者，肌力小于5级者、语言障碍者。

2.关于病情分型标准：

参照1997年第二届全国颅脑损伤会议商定方案。

1)轻型

①伤后昏迷在30分钟以内，GCS13～15分。

②临床症状有头痛、头晕、恶心呕吐、逆行性健忘，神经系统检查无明显阳性体征。

③CT检查无异常发现。

④腰椎穿刺脑脊液压力及化验检查正常。

2)中型

①伤后昏迷＜12小时，GCS9～12分。

②伤后症状有头痛头晕、恶心呕吐、有或无癫痫，神经系统检查有肢体瘫痪及失语，有轻度脑受压及生命体征改变。

③CT检查可有局限性小出血，脑水肿，中线结构移位＜3mm。

④腰穿压力中度增高，在200mmH₂O～350mmH₂O，CSF中含血。

3)重型

①伤后昏迷＞12小时，GCS6～8分。

②临床表现有偏瘫、失语或四肢瘫，有脑受压及生命体征改变。

③CT检查有蛛网膜下隙出血及颅内散在出血灶，血肿＞60ml，脑池变窄或封闭，中线结构移位＞3mm。

④颅内压显著增高在350mmH₂O以上，CSF为血性。

4)特重型

①伤后昏迷＞12小时或持续昏迷，GCS3～5分。

②临床表现已有脑疝，四肢瘫痪，脑干反射消失。

③CT检查有广泛蛛网膜下隙出血，颅内血肿或大面积脑梗死，环池封闭，中线结构移位5～10mm。

颅内压严重增高＞500mmH₂O，CSF为血性。

3.关于神经功能缺损程度评分标准：

参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》外(注：因目前国内国际上尚无其它被指定的疗效评价标准)，并参照国际国内通用的6级肌力分级法，以便更细致、客观正确的评价该药疗效。

(1)肌力分型

常用的肌力分级为：

0级：为肌肉毫无收缩，不能产生活动；

1级：为轻微收缩，不能产生动作，无肢体活动，仅在触摸中感到；

2级：肌肉可收缩，不能对抗重力；

3级：肢体能对抗重力，抬离床面；

4级：可对抗阻力活动；

5级：肌力正常，肢体活动正常。

又参照“脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)”(全国第四届脑血管病学术会议通过)。

(2)意识(最大刺激 最佳反应)

①、提问：(1)年龄；(2)现在是几月；相差2岁或一个月都算正确。

均正确          0

一项正确        1

都不正确，做以下检查

②.两项指令(可以示范)：(1)握拳、伸掌；(2)睁眼、闭眼均完成                                  3

完成一项                            4

都不能完成，做以下检查

③.强烈局部刺激(健侧肢体)

定向退让(躲避动作)                    6

定向肢体回缩(对刺激的反射性动作)      7

肢体伸直                              8

无反应                                9

④、水平凝视功能

正常                                  0

侧凝视运动受限                        2

眼球侧凝视                            4

⑤、面瘫

正常                                  0

轻瘫、可动                            1

全瘫                                  2

⑥、言语

正常                                  0

交谈有一定困难借助表情动作表达，或

言语流利但不易听懂，错语较多          2

可简单对话，但复述困难，

言语多迂回，有命名障碍                5

词不达意                              6

⑦、上肢肌力

正常V级                               0

IV级(不能抵抗外力)                    1

III级抬臂高于肩                     2

III级平肩或以下                     3

II级上肢与躯干夹角＞45度            4

I级上肢与躯干夹角≥45度            5

0级                                6

⑧、手肌力

正常V级                            0

IV级(不能紧握拳)                   1

III级握空拳、能伸开                2

III级能屈指、不能伸                3

II级屈指不能及掌                   4

I级指微动                          5

0级                                6

⑨、下肢肌力

正常V级                            0

IV级(不能抵抗外力)                 1

III级抬腿45度以上，踝或趾可动      2

III级抬腿45度左右，踝或趾不能动    3

II级抬离床不足45度                 4

I级水平移动不能抬高                5

0级                                6

⑩、步行能力

正常行走                           0

独立行走5米以上，跛行              1

独立行走，需扶杖                   2

有人扶持下可行走                   3

自己站立，不能走                   4

坐不需支持，但不能站立             5

卧床                   6

最高分45，最低分0。轻型0-15分，中型16-30分，重型31-45分

3)患者总的生活能力状态(病残程度)(全国第四届脑血管病学术会议通过)

(0级)能恢复工作或操持家务。

(1级)生活自理，独立生活，部分工作。

(2级)基本独立生活，小部分需人帮助。

(3级)部分生活活动可自理，大部分需人帮助。

(4级)可站立步行，但需人随时照料。

(5级)卧床，能坐，各项生活需人照料。

(6级)卧床，有部分意识活动，可喂食。

(7级)植物人状态。

4.实验及服药方法：

本试验是各大医学院在病区中进行，分出试验药及对照药，对药品进行包装，根据两组处理编码表，分别编号，然后再混匀一起，才发药物编码号，按顺序排放备用。

口服本发明中药制剂，每日三次，每次一袋，每袋15克，温开水冲服，对照组口服安慰剂治疗。观察四周为一疗程。

5.疗效评定分级标准：

神经功能缺损疗效判定标准：

(1)基本痊愈：神经功能缺损程度评分减少≥90，病残程度0级。

(2)显效：神经功能缺损程度评分减少46％～＜89％，病残程度1～3级。

(3)进步：神经功能缺损程度评分减少18％～＜45％，

(4)无变化：神经功能缺损程度评分减少或增加在18％以内

(5)恶化：神经功能缺损程度评分增加18％以上。

中医证候疗效判定标准：

①痊愈 中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥95％

②显效 中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％

③有效 中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％

④无效 临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％

注：计算公式(尼莫地平法)为[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100

疗效分析：

主要指标疗效分析：对神经功能缺损程度评分的治疗前后的绝对差值和相对差值(差值减少率)，组内采用配对T检验，组间采用差值比较，非正态分布者采用wilcoxon秩和检验；对两组治疗前后神经功能缺损程度评分的变化之比较，采用一般线性模型，重复测量ANOVA，以治疗前数据为协变量，考虑中心效应，时间点效应，进行试验组和对照组的比较。

根据改善神经缺损症状方面PP数据集统计，又根据中医症侯改善评分统计处理，因图表多而复杂，此将简化结果表格图示如下：

上述结果表明，两组疗效差别比较有非常显著的统计学意义，治疗组药物明显优于对照组药物。从而证明本发明药物治疗效果显著，安全可靠。

本发明方中人参味甘、微苦微温，归肺脾经。《神农本草经》述其功效为：“主补五脏，安精神、安魂魄、止惊悸、除邪气、明目、开心益智。”此用其擅补气血、补元神不足。脑损伤后，氧自由基和脂质过氧化物含量明显升高，而人参中含有的人参皂甙，均有抑制脂质过氧化作用，直接清除氧自由基，还可诱导抗氧化酶清除自由基等，这为人参在该方中治疗脑损伤后所致辞的瘫痪提供了现代医学依据，故首选人参为君药。

当归，辛芳香、甘苦温、归心肝脾经、功能补血养血、和血活血、芳香行气化瘀血，人参与当归相配、使气血互补、互根、互用、互生、因气为血之帅、血为气之母、元气有血养则更旺、血有元气推动则更畅，从而达到补气养血之功效，再者，当归对脑缺氧、脑缺血后再灌注损伤，起到治疗作用、实验研究表明，当归有改善脑循环作用，能明显增强脑缺氧的耐受力，增加脑血流量，这为当归作为该方的主药，提供了有力科学依据。方中人参当归相伍，使元气旺、气血足、气血得行，瘀血得化、经络得通、清窍得开、神志得明。

方中黄芪补中益气，托疮生肌及治一切气血虚衰之症。颅脑外伤后瘫痪，主要是气血虚弱，自当补气养血为主，黄芪有促进受损神经的修复，促进伤口愈合，并助人参大补元气，补元神不足之证，黄芪有与当归为伍，则行气血、化瘀血、补气血不足诸症，故用黄芪为臣药。

沙苑子补肝肾、益精血，治虚损劳乏诸症；枸杞子滋补肝肾，补益精血，使元气之根得其培养，则元气旺，故二者为臣药。

丹参活血祛瘀、安神宁心，与黄芪当归配伍，使黄芪当归补而不滞，丹参祛瘀而不伤正，用之谓臣药。

天麻、地龙、平肝熄风、活血通络用治肢体麻木、半身不遂、言语不利，谓之佐药。

三七、川芎、功能散瘀止血、行气活血，祛风通络，动物研究表明：川芎能显著增加兔脑血流量，并使麻醉犬脑血流量显著增加、显著地减轻脑组织缺血性损害和神经系统功能障碍。二药合用，使血脉通、瘀血祛、新血生，故为佐药。

方中珍珠镇心安神、定志安魄，有益脑养脑作用；石菖蒲开心孔、通九窍、明耳目，化痰安神，故为之佐药。

方中葛根生津止渴，升举阳气；对脑损伤、气血耗损伤及津液、可鼓舞津液升腾，并可引药上升到脑、以起引经作用、故为使药之用。

本发明中诸药合用起补气养血、益脑开窍祛瘀通络的功效，是中医学上的一大创新。

Claims (8)

1、一种治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂，其特征在于，由以下重量计的药物制成，总处方量为：人参140～170g、当归240～295g、黄芪440～540g、沙苑子400～490g、枸杞子300～360g、丹参300～360g、珍珠粉60～75g、地龙400～490g、天麻180～220g、三七160～196g、石菖蒲200～245g、川芎240～295g、葛根300～360g。

2、根据权利要求1所述的治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂，其特征在于，由以下重量计的药物制成，总处方量为：人参150g、当归244g、黄芪470g、沙苑子420g、枸杞子320g、丹参320g、珍珠粉62g、地龙420g、天麻190g、三七172g、石菖蒲210g、川芎250g、葛根315g。

3、根据权利要求1所述的治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂，其特征在于，由以下重量计的药物制成，总处方量为：人参155g、当归267g、黄芪490g、沙苑子444g、枸杞子333g、丹参333g、珍珠粉67g、地龙444g、天麻200g、三七178g、石菖蒲222g、川芎267g、葛根333g。

4、根据权利要求1所述的治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂，其特征在于，由以下重量计的药物制成，总处方量为：人参160g、当归290g、黄芪510g、沙苑子470g、枸杞子350g、丹参350g、珍珠粉70g、地龙470g、天麻210g、三七180g、石菖蒲230g、川芎280g、葛根350g。

5、权利要求1所述的治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：①首先将人参、三七、天麻、葛根、地龙碎成颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度为55～65％的乙醇在50～70℃加热，回流提取3次，每次1.5～2.5小时，将制得的乙醇提取液，在50～70℃加热浓缩，干燥成粉，得醇提干燥粉备用；乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；②取当归、川芎加水浸泡0.5～1.5小时后，在80～100℃加热蒸馏1～1.5小时，提取挥发油，备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；③将乙醇提取后的药渣和提取挥发油后的药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加水量为总处方量中除珍珠粉外的药材量的8～11倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过，浓缩至在80℃热测时相对密度1.04-1.08，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；④挥发油加10～20倍的水和β-环糊精，其加入量以所能包含住挥发油为原则，研磨包合、滤过，得包合物，于50～65℃烘干，粉碎，与醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精900～1100克混匀，加质量浓度为90％的乙醇1500～2000ml在70～80℃干燥制成颗粒，即得。

6、根据权利要求5所述的治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂的制备方法，其特征在于，由所说的以下步骤实现：①将人参、三七、天麻、葛根、地龙碎成0.2cm左右粗颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度为60％的乙醇在55℃加热，回流提取3次，每次1小时45分钟，将制得的乙醇提取液，在55℃加热浓缩，干燥成粉，得醇提干燥粉备用；乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；②取当归、川芎加水浸泡50分钟后，在80℃加热蒸馏1小时30分钟，提取挥发油备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；③将乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣和提取挥发油的当归、川芎药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加总处方量中除珍珠粉外的药材量的9倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过，浓缩至在80℃热测时相对密度1.04-1.08，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；④挥发油加12倍的水和β-环糊精，其加入量以所能包含住挥发油为原则，研磨包合、滤过，得包合物，于60℃烘干，粉碎，与醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精950克混匀，加质量浓度为90％的乙醇1500ml在70℃干燥制成颗粒，即得。

7、根据权利要求5所述的治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂的制备方法，其特征在于，由所说的以下步骤实现：①将人参、三七、天麻、葛根、地龙碎成0.2cm左右粗颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度60％乙醇在60℃加热，回流提取3次，每次2小时，将制得的乙醇提取液，在60℃加热浓缩，干燥成份，得醇提干燥粉备用；乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；②取当归、川芎加水浸泡1小时后，在90℃加热蒸馏1小时15分钟，提取挥发油备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；③将乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣和提取挥发油的当归、川芎药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加总处方量中除珍珠粉外的药材量的10倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过，浓缩至在80℃热测时相对密度1.04-1.08，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；④挥发油加15倍的水和β-环糊精研磨包合、滤过，得包合物，于60℃烘干，粉碎，与醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精1000克混匀，加质量浓度为90％的乙醇1800ml在80℃干燥制成颗粒，即得。

8、根据权利要求5所述的治疗颅脑外伤及颅脑手术后所致神经功能缺损的中药制剂的制备方法，其特征在于，由所说的以下步骤实现：①将人参、三七、天麻、葛根、地龙碎成0.2cm左右粗颗粒，加入人参、三七、天麻、葛根、地龙重量和2倍的质量浓度为60％的乙醇在70℃加热，回流提取3次，每次2小时15分钟，将制得的乙醇提取液，在70℃加热浓缩，干燥成份，得醇提干燥粉备用；乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣备用；②取当归、川芎加水浸泡1.5小时后，在100℃加热蒸馏1小时，提取挥发油备用；提取挥发油后的当归、川芎药渣备用；③将乙醇提取后的人参、三七、天麻、葛根、地龙药渣和提取挥发油的当归、川芎药渣与余药黄芪、沙苑子、枸杞子、丹参、石菖蒲合并，加总处方量中除珍珠粉外的药材量的11倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小时，合并煎液、滤过，浓缩至在80℃热测时相对密度1.04-1.08，喷雾干燥，得喷雾干燥粉备用；④挥发油加18倍的水和β-环糊精研磨包合、滤过，得包合物，于60℃烘干，粉碎，与醇提干燥粉、喷雾干燥粉混匀，加入珍珠粉，再加糊精1100克混匀，加质量浓度为90％的乙醇2000ml在80℃干燥制成颗粒，即得。