CN102145057A

CN102145057A - 一种抗痉挛的中药组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102145057A
Application number: CN2010101315960A
Authority: CN
Inventors: 黄上邦
Original assignee: GUANGZHOU NUODI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: GUANGZHOU NUODI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2010-02-10
Filing date: 2010-03-02
Publication date: 2011-08-10

Abstract

本发明公开了一种抗痉挛的药物组合物及其制备方法。该中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍16-60g、甘草10-60g、木瓜10-30g。取白芍、甘草，加水搅拌浸泡，煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤；浓缩至相当于原药材1.2-1.5倍的量，置冷，加入95％乙醇使含醇量为60％-75％，搅拌后静置，过滤，滤液回收乙醇后浓缩至比重为1∶10～15的稠浸膏；取木瓜粉碎，用6-10倍木瓜重量的70％乙醇浸泡20-24h后渗漉，得渗漉液；将稠浸膏和渗漉液混合，即得。或取白芍、木瓜和甘草粉碎，加水搅拌浸泡，煎煮2-3次，每次0.5-1小时，过滤，得到滤液，即得。本发明中药组合物治疗肌肉痉挛、肢体疼痛、活动受限、肌张力增高症状疗效确切，临床应用安全无副作用。

Description

一种抗痉挛的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体地说，本发明涉及一种抗痉挛的中药组合物——antispasm，本发明还涉及该中药组合物的制备方法。

背景技术

肌肉痉挛、肌张力增高见于许多疾病中，例如脑卒中、帕金森、脑外伤、脊髓损伤、颈椎病等，是中枢神经系统疾病的一个常见并发症，主要表现为肌群的肌张力增高以及由此导致的肌肉运动协调异常，严重影响了病人的日常生活自理能力和生存质量，是患者肢体功能恢复的主要难题。深入研究肢体痉挛的发生机理，寻找有效的抗痉挛疗法和药物，提高患者的生活质量，受到各级医疗机构的重视。

现代医学对于中枢性肌肉痉挛主要采用巴氯芬、替扎尼定等药物。巴氯芬可导致嗜睡、恶心、头晕、乏力、食欲减退、肝功能损害等不良反应，替扎尼定的不良反应为休克、低血压、肝功能损害等，患者难以在临床长期坚持使用。外科手术也是治疗肌肉痉挛的手段之一，如选择性胫神经显微切断术治疗脑卒中后遗留足痉挛。

中医对于肌张力增高、肌肉痉挛状态的治疗，中医学家提出宜以“养血润燥”、“养阴柔筋”之法，如明·吴昆·《医方考·中风方论》中：“中风之久，语言蹇涩，半身不遂，手足拘挛...史国公药酒神良...手足拘挛，风燥其筋也...当归、牛膝、杜仲、枸杞，所以养血，亦可以润燥。养血，则手得血而能摄，足得血而能行；润燥，则筋得血而能舒矣。”等等论述，不一而足。

中医对肢体痉挛的认识有“经筋病”和“脏腑病”的不同，病机也有“阴阳失调”“偏胜偏虚”的不同，治疗或从阴阳论治强调“泻阴补阳”，或从虚实偏胜而着眼于“补虚泻实”。

中风病肢体痉挛总因于机体的阴阳气血失调，病本在脑，病变涉及肝肾和经筋；病机为血虚筋燥。肝主血主筋，肾主骨主髓，“筋”起着联结关节肌肉的作用，有赖于肝血的濡养；脑中风后元神失养，不能引导肝血达到经脉肌肉，则致失养而出现肢体拘挛、僵硬；肝肾之阴液不足，不能濡养肌肉筋脉，随着病情的发展，筋失濡养而导致的偏瘫侧肢体拘挛日渐成为矛盾的焦点；同现代医学认为痉挛的形成既有神经机制的原因也与肌肉内在的特性改变有关十分相似。治疗在经络方面从少阳、太阳、督脉、阳维、阴维论治，在脏腑方面则从肝、肾及肝肾同源、脾胃论治。临床依据伴随症状而有不同加减，或偏于治风，或偏于养血，或偏于滋阴，或重于祛瘀。但不论采取何种治法，均要坚持辨证论治、分型分期治疗的原则，以滋阴柔肝，活血通络为宗，通过整体调整机体的阴阳平衡，最终达到缓解肌肉痉挛的目的。

滋阴柔肝，活血通络是治疗肌肉痉挛的切入点。脑中风恢复期和后遗症期，患者肌肉痉挛、肌张力增高一般都会持续相当长的一段时间。因此久病必虚，久病必瘀，久病阴液失于濡润筋脉，而出现肌肉屈曲难以伸展。治疗上，应抓住疾病的关键环节，给于滋阴柔肝止痉、活血熄风之法进行治疗。为适应患者长期服用，该药物应安全无毒副作用。

陈党红等观察舒筋颗粒1(芍药、甘草、木瓜等)对卒中后肌张力增高模型大鼠的影响。结果显示舒筋颗粒1治疗卒中后肌张力增高的作用可能与其能降低脊髓组织中GABA表达有关(陈党红孙良生蔡业峰黄培新(指导).舒筋颗粒对卒中后肌张力增高模型大鼠的影响[J].广州中医药大学学报，2009，26(4)：374-376，411.)。陈党红等将60例患者随机分为2组各30例，均给予常规基础治疗，治疗组配合舒筋颗粒2(芍药、甘草、木瓜等)治疗；对照组配合巴氯酚治疗，观察2组FM、BI改善情况。结果显示舒筋颗粒2对卒中后肌张力增高患者的FM、BI评分有一定改善作用(陈党红蔡业峰黄培新(指导).舒筋颗粒对30例卒中后肌张力增高患者FM、BI的影响[J].新中医，2008，40(2)：43-44.)。陈党红等探讨舒筋颗粒3(芍药、甘草、木瓜等)对脑卒中后肌张力增高大鼠神经行为学评分及痛阈的影响。结果显示舒筋颗粒3能改善肌张力增高大鼠神经行为学评分，减少痛阈(陈党红.舒筋颗粒对脑卒中后肌张力增高大鼠神经行为学及痛阈的影响[J].安徽中医学院学报，2009，28(1)：44-46.)。

虽然舒筋颗粒1-3的处方均有白芍、木瓜和甘草，但均未公布药物的剂量和药物组成比例，亦没有公布药物的炮制方法。然而在中医学理论体系和临床实践中，药物的比例和剂量是决定最终中药复方制剂疗效的最核心的因素，药物的炮制也是影响药物药性发挥的决定性因素。

苏巧珍等观察舒筋颗粒4(芍药、甘草、木瓜)治疗脑卒中后痉挛性偏瘫的疗效。结果显示舒筋颗粒4可改善偏瘫肢体的肌张力，从而促进患肢功能的恢复，进而改善患者的运动功能，提高其生活自理能力。蔡业峰等探讨舒筋颗粒5(芍药、甘草等)对肌张力增高大鼠脊髓后角P物质(SP)表达的影响及其与肌张力增高的关系。结果显示舒筋颗粒5有改善肌张力的作用，推测可能是通过影响大鼠脊髓后角SP表达而起作用的(蔡业峰陈党红黄培新.舒筋颗粒对实验性肌张力增高大鼠脊髓后角P物质的影响及其与肌张力增高的关系[J].中国基层医药，2007，14(8)：1380-1381.)。

舒筋颗粒4、5处方中笼统的提芍药，而在中药学中，芍药有两种，白芍和赤芍，二者功效和化学成分均有很大差异(《中华本草》：白芍的功效为养血和营；缓急止痛；敛阴平肝；主治月经不调、经行腹痛、崩漏、自汗、盗汗、胁肋脘腹疼痛、四肢挛痛、头痛、眩晕；赤芍的功效为清热凉血、活血祛瘀，主治温毒发斑、吐血衄血、肠风下血、目赤肿痛、痈肿疮疡、闭经、痛经、崩带淋浊、瘀滞胁痛、疝瘕积聚、跌扑损伤。

此外，舒筋颗粒1-5都没有公布该复方颗粒的制备工艺。

杨万章等认为在中风急性期出现肢体肌张力增高，中医辨证为肝风挟痰火上扰清窍者，治以平肝潜阳，息风止痉，用镇肝息风汤或天麻钩藤饮，根据病情酌情加用桃仁、赤芍、丹参、水蛭等活血药。在恢复期，中医辨证瘀血阻络，肝风内动，筋脉失养者，治宜通络化痰，息风止痉，养阴柔肝，用大定风珠加减(杨万章张志兰.脑血管病后肢体痉挛的中西医结合治疗[J].中西医结合心脑血管病杂志，2003，1(3)：165-166.)。

凌方明等运用养阴息风通络法配合常规康复治疗肝肾阴虚、痰瘀阻络型的中风后痉挛性瘫痪病人，明显改善异常肌张力，有较好的抗痉挛作用。组方：白芍30g，生地30g，女贞子15g，首乌25g，天麻10g，钩藤15g，白蒺藜15g，水蛭8g，稀莶草15g，伸筋草15g，牛膝12g，炙甘草10g。每日一剂(凌方明陈景亮等.养阴熄风通络法治疗脑卒中后痉挛性瘫痪的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2003，1(2)：97-98.)。其处方内没有木瓜，且白芍、甘草二味药在总的处方中处于从属地位，从中医学专业上不能确定白芍和甘草在起决定性作用。

杜永清使用大剂量芍药甘草汤加味治疗面肌痉挛、腓肠肌痉挛、腹肌痉挛。如治疗腓肠肌痉挛使用：酒白芍100克，甘草30克，制川乌10克(先煎)，桂枝20克，术瓜15克，川芎20克，牛膝10克。水煎服，每日1剂。2剂疼减，3剂痊愈。为巩固疗效，原方加黄芪40克，当归身15克，继进3剂善后(杜永清.大剂量芍药甘草汤加味治疗肌肉痉挛性疼痛[J].实用中医内科杂志，1996，10(2)：24-24.)。

赵方平使用芍药甘草汤加味治疗面肌痉挛、腓肠肌痉挛、腹肌痉挛。酒白芍100g，甘草30g，制川乌10g，制附片10g，桂枝20g，木瓜15g，丹参20g，川芎20g，路路通15g，川牛膝60g。3剂，水煎服，每日1剂，3剂服完后，诸症明显好转，为巩固疗效，在原方的基础上加黄芪40g、当归15g，继服6剂善后，随访多年未再复发(赵方平赵伟丽张俊慧.芍药甘草汤加味治疗肌肉痉挛性疼痛的体会[J].甘肃中医，2005，18(6)：22-23.)。

虽然杜永清和赵方平的处方内均含有白芍、甘草和木瓜，但其主治病证都未用于治疗脑中风所导致的肌肉痉挛和肌张力增高。其次，处方中增加了2倍以上的药味，使白芍、甘草和木瓜三味药在总的处方中的地位大大削弱，从中医学专业上不能确定是白芍、甘草和木瓜三味药在起决定性作用。此外，该处方的白芍剂量过大(白芍100g)，远远超过药典的规定。不适合脑中风后患者长期服用。

药物的炮制方法、组成比例和剂量对中药复方功效有非常大的影响。在中医药学理论中，根据复方中药物的不同作用，分为君、臣、佐、使四种。即使药物相同，若配伍比例不同，产生的功效也不相同。如中医经典著作《伤寒论》桂枝汤和桂枝加桂汤药味完全相同，仅仅桂枝的剂量不同，两个方剂的功效和主治也完全不同(见表1)。

表1药物剂量对功效的影响

	桂枝	白芍	大枣	炙甘草	功效、主治
						桂枝汤	三两	三两	12枚	二两	辛温解表。用于治疗汗出恶风，发热，鼻鸣干呕等风寒外感症状。
桂枝加桂汤	五两	三两	12枚	二两	温肾纳气。用于治疗奔豚气，气从小腹上冲心等症状。

徐晓娟等研究不同配伍比例芍药甘草汤对通经大鼠子宫组织内皮素和一氧化氮的影响。结果表明，芍药∶甘草为3∶1时镇痛效果最佳，较1∶1、2∶1的效果为优(中国中医药杂志，2004，11(11)：973-974)。

而且，药物不同炮制方法的药效学不同。薛建国等采用小鼠的肠推进和扭体试验，观察不同比例生白芍和酒炒白芍组成的芍药甘草汤对镇痛作用和胃肠平滑肌兴奋性的影响。结果表明：单用酒炒白芍可使肠推进率明显高于对照组，而不同比例酒炒白芍和甘草配伍均未见对肠平滑肌有明显影响。生白芍、甘草以1∶1比例配伍可显著降低肠推进率，而单用生白芍或以其他不同比例生白芍和甘草配伍组成的芍药甘草汤对肠推进均未见明显影响。单用酒炒白芍或酒炒白芍、甘草以3∶1比例配伍和生白芍、甘草以1∶1比例配伍均可见有明显的镇痛作用，其他各组均未见明显的镇痛作用。结论为：芍药甘草汤以生白芍与甘草按1∶1比例配伍时兼有抑制肠蠕动和镇痛的作用，且效果较明显(薛建国徐立时乐赵芳谭秋蔚.生白芍和酒炒白芍对芍药甘草汤解痉镇痛作用的影响[J].南京中医药大学学报，2006，22(5)：304-305.)。

因此，仅仅通过上述文献，即使训练有素的中医药学者也无法判断中药组合物的具体剂量和制备工艺，难以重复上述文献的临床和动物实验的结果。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种抗痉挛的中药组合物，用于治疗脑中风所导致的肌肉痉挛、肌张力增高者，该中药组合物在现有技术的基础上，明确了原料药的剂量。

实现上述目的的技术方案为：

一种抗痉挛的中药组合物，该中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍16-60g、甘草10-60g、木瓜10-30g。

优选地，该中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍25-40g、甘草15-30g、木瓜18-30g。更优选地，该中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍30g、甘草15g、木瓜20g。

本发明的另一目的是提供上述抗痉挛的中药组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：

一种制备抗痉挛的中药组合物的方法，包括以下步骤：

(1)取白芍、甘草，加水搅拌浸泡，煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤；浓缩至相当于原药材1.2-1.5倍的量，置冷，加入95％乙醇使含醇量为60％-75％，搅拌后静置，过滤，滤液回收乙醇后浓缩至比重为1∶10～15的稠浸膏；

(2)取木瓜粉碎，用6-10倍木瓜重量的70％乙醇浸泡20-24h后渗漉，得渗漉液；

(3)将步骤(1)的稠浸膏和步骤(2)的渗漉液混匀，即得。

优选地，所述步骤(1)中煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时；所述步骤(2)中渗漉速度为3ml/min/kg。

取中药组合物，加入常规辅料(淀粉、植物油等)，按常规方法制成临床上可接受的片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂；优选为胶囊剂。

本发明抗痉挛的中药组合物还可以通过以下方法制备：取白芍、木瓜和甘草粉碎，加水搅拌浸泡，煎煮2-3次，每次0.5-1小时，过滤，得到滤液，即得。

优选地，取白芍、木瓜和甘草粉碎，加水搅拌浸泡，煎煮提取2次，每次0.5小时。

本发明提供的中药组合物，用于治疗脑中风所导致的肌肉痉挛、肌张力增高者。中药组合物的活性成分的原料是生白芍、川木瓜和生甘草。所用药材为以下品种：

白芍：为毛莨科植物芍药(Paconia lactiflora Pall.[P.albiflora Pall.])、毛果芍药(Paconialactiflora Pall.var.trichocarpa(Bunge)Stern[P.albiflora Pall.var.trichocarpa Bunge；P.yuiFang])的根。

川木瓜：木瓜为蔷薇科植物贴梗海棠Chaenomeles speciosa(Sweet)Nakai的干燥近成熟果实。

甘草：为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflata Batal.)、粗毛甘草(Glycyrrhiza aspera Pall)、黄甘草(Glycyrrhizaeuycarpa P.C.Li.)等的根和根茎。

中国国家药典2005版规定(化学工业出版社，2005年1月)，白芍的单日用量为1-15g，木瓜的单日用量为1-9g，甘草的单日用量为1-9g；白芍有生品、清炒品、麸炒品、酒炒品、醋炒品5种炮制方法，木瓜炮制主要有润切、蒸切及炒制等3种，现代甘草的炮制方法有3种，即生甘草、蜜甘草、炒甘草。

本发明的中药组合物与现有技术中的中成药均不同(见表2)，虽然舒筋颗粒1-3与本发明中药组合物的组分相同，但本发明中药组合物更明确了药物的剂量，药物的炮制方法，以及公开了该中药组合物的制备方法。而且白芍的单日用量可以达到16-60g，木瓜的单日用量为10-60g，甘草的单日用量为10-30g，远远超出了常规的用量范围，本发明配方用量比常规用量的疗效更好。从该剂量范围内(44*50*20*5*3*3＝1980000)选定某个最佳剂量(198万分之一)，是必须依靠中医学的理论指导和发明者的临床实践经验才能得出的，体现出了创造性。

表2本发明中药组合物组成与现有技术中成药组成比较

中药名称或发明者

本发明(anispasm)

舒筋颗粒1

舒筋颗粒2

舒筋颗粒3

舒筋颗粒4

舒筋颗粒5

凌方明

杜永清

赵方平

芍药

**

甘草

**

木瓜

**

白芍

**

其他药味

无

有

10

6

7

未公布中药

无

有

无

总计药味

3

不确定

13

9

7

公布剂量

是

无

是

公布制备方法

是

无

是

注：^**表示含有此药，空格者表示无此药。

剂型

本发明的中药组合物的剂型包括注射剂、口服液、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、悬液等。

本发明的中药组合物(antispasm)可以以药物制剂的形式应用，例如以固体、半固体或液体形式的药物制剂应用，这些形式的药物制剂含有本发明中药组合物(antispasm)作为有效成分，还混合有有机或无机的赋形剂和辅料，适用于体外、肠道和胃肠外用药。例如，该有效成分可以与常用无毒的药用赋形剂复合，制成片剂、药丸、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬液、以及任何可以使用的剂型。

所述赋形剂或辅料包括滑石、水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉、三硅酸镁、玉米淀粉、角蛋白、胶体硅、马铃薯淀粉、以及任何可制备固体、半固体或液体形态制剂的载体，另外，辅助、稳定、增稠、着色、矫味等助剂也可使用。

为制备本发明中药组合物(antispasm)固体复方如片剂或胶囊，本发明的中药组合物(antispasm)与制剂学上允许使用的载体混合，这些载体的作用是有助于将有效成分加工成制剂，并且运载有效成分到体内作用部位。该载体为常用的制剂组分，如玉米淀粉、磷酸二钙、蔗糖、山梨醇、滑石、脂肪酸、硬脂酸镁、树胶和其它药用稀释剂，或复方含有基本均匀的本发明中药组合物(antispasm)或其无毒药用盐的混合物。基本均匀的处方前复方是指有效成分在该复方中均匀的分散，这样，该复方可以随时分成相等有效单位剂量的剂型，如片剂、丸剂和胶囊。这种固体处方前复方被分成单位剂量的上述剂型，含有有效量的本发明复方，优选胶囊。

含有本发明中药组合物(antispasm)的片剂或丸剂可以包衣或复合，以提供达到延长药效作用的剂型。例如，该片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者把前者完全包覆。这两组分可以用肠溶层分隔，该肠溶层用于阻止在胃中分解和允许该内组分不受影响地进入十二指肠或延缓释放。多种药材可用作这类肠溶层或包衣，包括多种聚合酸或聚合酸的混合物，如虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素。

本发明中药组合物(antispasm)亦可以制成液体制剂，如口服液或注射剂，包括水溶液、合适味道的糖浆、水或油混悬剂、带味道的乳剂(含有食用油如棉子油、芝麻油、椰子油、花生油和其它赋形剂)。水混悬液的辅料或赋形剂包括合成自然树胶，如西黄芪胶、阿拉伯橡胶、藻酸盐、葡萄聚糖、羧甲基纤维素钠(CMC)，甲基纤维素、聚烯吡酮(PVP)、白明胶。

口服的液体制剂的剂型有溶液、糖浆或混悬液，也可以将其干燥制成固体，在服用之前用水或者其它赋形剂溶解再当作液体剂型使用。这些液体制剂的制备方法中，药剂学上允许使用的附加剂包括分散媒如山梨醇、氢化食用油、甲基纤维素；还包括防腐剂如甲基或丙基P-酚；乳化剂如卵磷脂、阿拉伯橡胶：非水溶性的赋形剂如杏仁油、油脂、乙基乙醇；人工色素或甜味剂。

本发明中药组合物(anispasm)的口腔用药的剂型通常是片剂和菱形片。

本发明中药组合物(antispasm)可以制成胃肠外剂型，如用常规导管技术或输液使用注射剂。注射剂可用加防腐剂的单位剂量的安流玻璃瓶或其它多剂量的容器包装。本发明的复方可使用水或油性的赋形剂做成混悬液、溶液和乳剂，赋形剂包括分散媒、稳定剂和/或悬浮剂。另外，复方中的有效成分还可做成干粉，干粉在服用前被合适的赋形剂(如无菌注射用水)重新溶解。

本发明中药组合物(antispasm)合适的胃肠道外剂型包括该活性化合物的水溶液，该活性化合物为水溶性，如水溶性盐。该活性化合物的混悬液可以以合适的油性注射用混悬液给药。合适的亲脂溶液或赋形剂包括脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酪如油酸乙酯和甘油三脂。制备水溶性注射用混悬液需要助悬剂来增加分散介质的粘度，如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡萄聚糖，混悬液中还可以包括稳定剂。脂质体可以包绕在药物分子的外面帮助药物进入细胞内。

给药途径

给药途径包括胃肠外途径，如皮下、静脉、肌肉注射，腹腔内给药，粘膜给药；胃肠道给药包括口服及灌肠等途径。根据本发明的中药组合物，用于系统给药的药物配方可以按肠道用药、非肠道用药和局部用药进行配制。实际上，所有三种类型的配方可以同时使用，以达到该有效成分的系统给药。

剂量

给药的剂量应根据病人的年龄、体重、健康状况、疗程、个体差异及剂型和给药途径的不同而定。本领域的技术人员可以根据个体需要，决定每一组分有效用量的最佳范围。

在疾病发生起7天之内给待治哺乳动物服用有效剂量的本发明中药组合物(antispasm)来治疗痉挛、肌张力增高。优选用于治疗患有脑血管病、中风病、脊髓损伤、颈椎病所导致的肌肉痉挛、肢体疼痛和肌张力增高的哺乳动物；更优选用于治疗中风病和脊髓损伤所导致肌肉痉挛的人类患者。

通过生活质量的标准来评价哺乳动物病情的改善情况。这些标准包括回到独立生活的能力、回到工作的能力和神经功能缺损积分的减少。另外，还包括用肌张力的专门量表、疼痛量表来评价哺乳动物病情的改善情况。

本发明的中药组合物(anispasm)，根据临床实际情况，可以单独使用或联合使用，也可以与其它治疗药物或诊断剂联合使用。在一些优选的方案中，本发明的复方可以与其它化合物共同服用，这些其它化合物是根据常规治疗实践，常用于治疗这些疾病的化合物。

本发明的中药组合物(anispasm)，通常是用在哺乳动物体内使用，如人类、绵羊、马、骆驼、猪、狗、猫、大鼠或小鼠等，也可在体外应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.本发明中药组合物在现有舒筋颗粒的基础上更明确了药物组分的剂量、药物炮制方法和制备方法，使临床治疗肌肉痉挛、缓解肌张力增高和肌肉疼痛的疗效更好，副作用更小。

2.本发明中药组合物具有舒筋活络、柔肝止痉的功效，适用于各种原因导致的肌肉痉挛、肢体疼痛、肌张力增高之证，特别为脑中风、脊髓损伤、颈椎病患者具有肌肉痉挛、肢体疼痛、活动受限、肌张力增高而设。动物试验表明，本发明中药组合物可以提高卒中后肌张力大鼠的痛域，改善肌张力增高大鼠后肢运动功能和肌张力，调整卒中后肌张力增高大鼠脊髓后角神经递质的表达，促进肢体运动功能恢复；临床研究显示，能够降低卒中风肌张力增高的患者肌张力，改善日常和社会生活自理能力，改善患者的生活质量。本发明中药组合物治疗肌肉痉挛、肢体疼痛、活动受限、肌张力增高症状疗效确切，临床应用安全无副作用。本发明还明确了药物的使用剂量和疗程及药物的适应症。

具体实施方式

以下结合具体实施例来详细说明本发明。

实施例1本发明中药组合物的颗粒剂制备

该实施例中中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍40g、甘草30g、木瓜20g，制备步骤为：

(1)称取酒白芍、炙甘草，混合加水浸泡30min，煎煮2次，第1次1.5h，第2次1h，合并水煎液，粗滤，浓缩至相当于原药材1.5倍的量，室温置冷，加入95％乙醇调节使含醇量为75％，充分搅拌均匀后静置24h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至比重为1∶10的稠浸膏，备用。

(2)将润切宣木瓜，粉碎粗粉，以160kg70％乙醇浸泡24h，进行渗漉，渗漉速度为3ml/min/kg。

(3)将(1)+(2)混合，加入辅料蔗糖、乳糖、微粉硅胶搅匀。过4号筛，用适量90％乙醇制软材，过2号筛，摇摆式制粒机制粒，60℃热风干燥，过1号筛整粒，用4号筛筛出细粉，颗粒继续于60℃干燥至含水量为1.56％，以过1号筛但不能过4号筛的颗粒为合格颗粒。

(4)将(3)得到的颗粒，在自动真空包装机，装入铝箔包装带，分装成6袋，每袋6g。

用法与疗程：每袋6g，每日三次，每次两袋。连用30天为一疗程。

实施例2本发明中药组合物的口服液制备

该实施例中中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍30g、甘草15g、木瓜20g，制备步骤为：

(1)称取酒白芍、炙甘草，混合加水浸泡30min，煎煮2次，第1次1.5h，第2次1h，合并水煎液，粗滤，浓缩至相当于原药材1.5倍的量，室温置冷，加入95％乙醇调节使含醇量为75％，充分搅拌均匀后静置24h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为比重为1∶15的稠浸膏，备用。

(2)将宣木瓜，粉碎粗粉，以130kg 70％乙醇浸泡24h，进行渗漉，渗漉速度为3ml/min/kg。

(3)将(1)+(2)混合，加入500ml吐温80作为稳定剂，蔗糖10kg矫味。真空包装，每瓶30ml。每毫升含有生药1.5g。

实施例3本发明中药组合物的胶囊剂制备

该实施例中中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍25g、甘草25g、木瓜30g，制备步骤为：

(1)称取酒白芍、炙甘草，混合加水浸泡30min，煎煮2次，第1次1.5h，第2次1h，合并水煎液，粗滤，浓缩至相当于原药材1.5倍的量，室温置冷，加入95％乙醇调节使含醇量为75％，充分搅拌均匀后静置24h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为比重为1∶12的稠浸膏，备用。

(2)将宣木瓜，粉碎粗粉，以180kg 70％乙醇浸泡24h，进行渗漉，渗漉速度为3ml/min/kg。

(3)将(1)+(2)混合，加入常规胶囊剂辅料，按常规方法制备成胶囊剂。

实施例4本发明中药组合物的片剂制备

该实施例中中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍16g、甘草12g、木瓜12g，制备步骤为：

(1)称取生白芍、生甘草，混合加水浸泡30min，煎煮2次，第1次1.5h，第2次1h，合并水煎液，粗滤，浓缩至相当于原药材1.5倍的量，室温置冷，加入95％乙醇调节使含醇量为75％，充分搅拌均匀后静置24h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为比重为1∶10的稠浸膏，备用。

(2)将宣木瓜，粉碎粗粉，以120kg 70％乙醇浸泡24h，进行渗漉，渗漉速度为3ml/min/kg。

(3)将(1)+(2)混合，加入常规片剂辅料，按常规方法制备成片剂。

实施例5本发明中药组合物的汤剂制备

该实施例中中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍60g、甘草58g、木瓜28g，制备步骤为：

(1)称取酒炒白芍，蒸切木瓜，生甘草，放入装有500ml自来水的陶瓷药罐内，浸泡30分钟，武火加热至沸腾；然后文火，加热30分钟；过滤，得到滤液约200ml；

(2)再加入自来水500ml，武火加热至沸腾；然后文火，加热30分钟；过滤，得到滤液约200ml；

(3)将两次滤液混合，共得到400ml；分装三袋，每袋约133ml，得到本发明中药组合物的汤剂。

用法与疗程：每日三次，每次一袋，连用30天为一疗程。

从实施例1-5的中药组合物的使用效果来看，实施例1-3的疗效比实施例4-5的疗效更好。

试验例1本发明中药组合物的药理学研究

1材料与方法：

1.1实验动物

SPF级SD大鼠20只，体重200-250g，雄性。

1.2实验材料、试剂

立体定向仪、实验用直流电刺激仪、白炽灯、屏蔽笼、自制绝缘针灸针、重蒸水或注射用水、眼科直弯剪、眼科直弯镊、牙科钻；秒表。

1.3药品

试验药物：本发明中药组合物(antispasm)(实施例1生产的药物)，每包含6g生药。

常规剂量(参考中国国家药典2005版)药物组：白芍15g，木瓜9g，甘草9g(按本发明药物的制备方法制备，浓缩成口服液，该剂量为一天的剂量)。

对照药物：盐酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride Tablets)，四川科瑞德制药有限公司，国药准字H20050788。为中枢性骨骼肌松弛药，用于降低因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直。

实验时大鼠用药量按人与大鼠体表面积比值换算法求得：antispasm：0.14mg/ml/100g；常规剂量药物组：0.14mg/ml/100g；盐酸替扎尼定：0.14mh/ml/100g。

1.4肌张力增高大鼠模型建立

大鼠暴露颅骨，颅骨表面用牙钻钻孔，将固定在立体定向仪上的阳极针电极插入，阴极接鼠尾，以1.5mA直流电通电作用22秒，缝合头皮，通过电流作用破坏内囊后肢的锥体束，造成肌张力增高模型。

1.5实验分组与给药

将大鼠随机分成四组：对照组、盐酸替扎尼定组、antispasm组、常规剂量药物组。

2观察指标与方法

给药前及给药后第7天，14天各组大鼠进行行为学评分、痛阈变化测试。

2.1肌张力增高大鼠行为学评分

后肢运动评分：0级：完全瘫痪，不能做任何运动；1级：严重瘫痪，不能支撑身体，可以有轻微的运动，但不能做类似于爬行动作；2级：瘫痪，不能支撑身体，但能够做爬行动作；3级：轻度瘫痪，能够支撑身体，但行走时不稳，有跛行；4级：无瘫痪，行走自如。

肌张力评分：根据Ashworth法：根据肢体被动活动及关节屈伸的自由度分为5级。0级：无肌张力增高，大鼠活动自如；1级：轻度肌张力增高，在屈伸过程中出现一过性停顿；2级：明显肌张力增高，但肢体尚易屈伸，有轻度共济失调；3级：明显肌张力增高，被动活动困难，有中度共济失调；4级：肢体屈伸受限，有重度共济失调。

2.2肌张力增高大鼠痛阈测定

将清醒模型大鼠装入笼内露出尾部并自然下垂，100度的白炽灯照射刺激尾部远端1/3处，距离为5cm。记录从刺激开始至动物出现甩尾动作的时间，连续测量3次，每次间隔5分钟，取平均值作为衡量痛阈的指标。

3统计学处理

所有数据均用SPSS13.0统计软件包进行分析。计量资料采用描述性分析计算均数±标准差，多组间的比较用单因素方差分析及两两比较，等级资料多组间比较采用秩和检验，检验水平α＝0.05。

4结果

4.1肌张力增高大鼠行为学评分

4.1.1后肢运动功能等级比较

表3治疗后各个时点的后肢运动比较

治疗14天后肢运动改善经秩和检验，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示antispasm组优于对照组和常规剂量药物组。

4.1.2肌张力改变比较

表4治疗后各时点肌张力的比较

治疗14天后，差异有统计学意义(P＝0.001)，提示antispasm组优于对照组和常规剂量药物组。

4.2痛阈

表5治疗后与治疗前差值比较

治疗后各个时点痛阈与治疗前差值比较经方差分析，差异有统计学意义(F＝4.72，P＝0.01)，提示antispasm组优于对照组和常规剂量药物组。

本动物实验表明：治疗14天后，本发明的antispasm在改善肌力、降低肌张力等方面较替扎尼定组和常规剂量组效果相对更好。

试验例2本发明中药组合物的临床研究

1.诊断标准

(1)中医中风病诊断标准：(包括病名诊断标准、病类诊断标准、证类诊断标准)：参照1986全国中医学会内科学会制定的《中风病中医诊断疗效评定标准》

(2)西医诊断标准：参照1995年中华医学会第四次全国脑病学术会议修订的《各类脑血管疾病的诊断要点》

2.纳入标准

西医诊断符合脑血管意外者；中医诊断符合中医中风病诊断标准者；CT或MR证实脑内有出血或缺血病变者；经修改的Ashworth评定瘫痪肢体肌张力≥1级；意识清醒者；年龄18-80岁；第一次发病或既往有中风史但无后遗症者；知情同意者。

3.排除标准

非卒中所致肌张力障碍；既往有运动功能障碍；合并有严重心、肝、肾疾病、继发癫痫者；精神病患者；对本药过敏者；妊娠或哺乳期妇女；同时服用其它骨骼肌驰剂药者；意识不清、昏迷、不配合治疗者；

采用简单随机法：根据随机数字分为两组，一组为antispasm，一组为替扎尼定(对照组)组，每组病例30例。

4.药品的选择

治疗组：本发明中药组合物(antispasm)(实施例1制备的药物)；

对照药品组：盐酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride Tablets，四川科瑞德制药有限公司，国药准字H20050788，4mg/片)。

常规剂量(参考中国国家药典2005版)药物组：白芍15g，木瓜9g，甘草9g(按实施例1的制备方法制备，该剂量为一天的剂量，一共分成6包)。

5.治疗方案

(1)基础治疗：两组病人入院后根据国家治疗规范选用相应的治疗方案。

(2)治疗组：在基础治疗上，加用antispasm。每次2包，每日3次，连用4周。

(3)对照药品组：在基础治疗上加用盐酸替扎尼定。第一次：4mg，每日一次，连用三天；第二次：4mg，每日二次，连用三天；第三次：8mg，每日二次，连用三天；第四次：8mg，每日三次，连用19天。以上四次给药时间不用间隔，可连续给药，最高剂量为每日36mg，然后维持用药，共用4周；治疗期间若出现不良反应，视反应情况予减量或停用。

(4)常规剂量药物组：在基础治疗上，加用常规剂量中药。每次2包，每日3次，连用4周。

6.观察指标及测量时点：

上肢肌张力定量评定标准采用ASS评分法；下肢肌张力分级法采用CSS(CompopsiteSpasticity scale，综合痉挛量表)；治疗后第14天、第28天各记录1次。

7.结果：共纳入60例患者，每组各30例。

表6两组治疗后上肢肌张力比较

注：^*antispasm组与对照组(盐酸替扎尼定组)比较；^**antispasm组与常规剂量组比较

两组病人治疗后14天、28天上肢肌张力经t检验，antispasm组与盐酸替扎尼定组(对照组)差异无统计学意义(P＞0.05)，与常规剂量药物组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示antispasm组的肌张力下降相对明显。

表7两组治疗后关节疼痛比较

antispasm组与盐酸替扎尼定组病人治疗后14天、28天关节疼痛评分经t检验，差异无统计学意义(P＞0.05)。antispasm组与常规剂量药物组相比，治疗14天无差异，治疗28天差异有显著性(P＜0.05)。

表8两组治疗后下肢肌张力比较

antispasm组与盐酸替扎尼定两组病人治疗后14天、28天下肢肌张力评分经t检验，差异均无统计学意义(P＞0.05)，antispasm组与常规剂量药物组相比，治疗14天无差异，治疗28天差异有显著性(P＜0.05)。

表9两组不良反应比较n(％)

结论：antispasm与西药替扎尼定治疗上肢肌张力、下肢肌张力、疼痛程度等疗效相当，但antispasm和常规剂量药物组的不良反应相对有所下降。

本临床研究的结果说明，本发明的antispasm在降低肌张力、改善关节疼痛方面与西药替扎尼定功效相当，但不良反应明显降低。在治疗卒中后肌肉痉挛方面具有优势。

在降低肌张力、改善关节疼痛方面，本发明的antispasm比药典常规剂量组成的药物疗效为优。

Claims

1.一种抗痉挛的中药组合物，其特征在于：该中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍16-60g、甘草10-60g、木瓜10-30g。

2.如权利要求1所述的抗痉挛的中药组合物，其特征在于：该中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍25-40g、甘草15-35g、木瓜18-30g。

3.如权利要求2所述的抗痉挛的中药组合物，其特征在于：该中药组合物的有效成分由以下日使用量的原料药组成：白芍30g、甘草15g、木瓜20g。

4.如权利要求1-3任一项所述的抗痉挛的中药组合物，其特征在于：所述白芍为毛莨科植物芍药或毛果芍药的根；所述木瓜为贴梗海棠的干燥近成熟果实；所述甘草为豆科植物甘草、光果甘草、胀果甘草、粗毛甘草或黄甘草的根或根茎。

5.一种制备权利要求1-3任一项所述的抗痉挛的中药组合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：

(3)将步骤(1)的稠浸膏和步骤(2)的渗漉液混匀，即得。

6.如权利要求5所述的制备抗痉挛的中药组合物的方法，其特征在于：所述步骤(1)中煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时。

7.如权利要求5所述的制备抗痉挛的中药组合物的方法，其特征在于：所述步骤(2)中渗漉速度为3ml/min/kg。

8.如权利要求6或7所述的制备抗痉挛的中药组合物的方法，其特征在于：取抗痉挛的中药组合物，加入常规辅料，制成片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂。

9.如权利要求8所述的制备抗痉挛的中药组合物的方法，其特征在于：取抗痉挛的中药组合物，加入常规辅料，制成胶囊剂。

10.一种制备权利要求1-3任一项所述的抗痉挛的中药组合物的方法，其特征在于：取白芍、木瓜和甘草粉碎，加水搅拌浸泡，煎煮2-3次，每次0.5-1小时，过滤，得到滤液，即得。