CN104162112B - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，所述药物选用生地、熟地、枣皮、当归、川芎、香附、郁金、菊花、夏枯草、紫石英、珍珠母、银花藤、山栀、佛手片、绿萼梅、天麻、白果肉、益母草、鸡血藤、茜草、丹皮、女贞子、旱莲草、川红花、地骨皮、阿胶、龟板胶组方，具有滋阴养血、疏肝解郁、宁心安神的作用；能改善乳腺癌患者的潮热症状，还适用于亚健康状态、免疫力低下及进行生物免疫治疗前期调养的女性患者,制成的药物疗效明显，无毒副作用。

Description

一种药物组合物及其制备方法

发明领域：

本发明涉及一种药物组合物(又名凤膏)及其制备方法，属于药品技术的领域。

技术背景：

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99％发生在女性，男性仅占1％。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。乳腺癌妇女由于接受手术、放疗及辅助治疗，常较正常妇女提前绝经或出现卵巢早衰，潮热也较正常妇女频繁和严重。潮热是指突然感到一阵阵发热、多起自前胸，涌向头颈部，然后波及全身，紧接着爆发性出汗。潮热多发作在凌晨乍醒、黄昏、夜间、活动或情绪激动时,症状持续数秒至数分钟不等；发作频率每天数次至一次；少数妇女仅局限于头、颈和乳房；在潮红的区域感到灼热,皮肤发红，且潮热常伴有易激惹、抑郁、健忘、疲倦、乏力等，这些症状与潮热的严重程度有关，但与年龄无关。乳腺癌妇女潮热的发生与更年期妇女不同，可能是以下一种或几种因素共同作用的结果：卵巢早衰；他莫西芬治疗；机体自然衰退；潮热治疗中断；体温调节中枢节律改变。潮热常在夜间比较严重，干扰和影响妇女的睡眠，使妇女的睡眠质量下降，导致精神状态欠佳。因潮热引起的这些负面影响，一些患者甚至考虑停止乳腺癌的相关治疗，给患者带来很大的痛苦。乳腺癌妇女潮热的治疗方法较多，目前大致可分为激素治疗、非激素治疗、辅助治疗和非药物治疗。激素治疗增加妇女乳腺癌的复发及死亡，具有危险性。非激素治疗有强烈的副作用，比如口干，皮肤瘙痒，嗜睡等。辅助治疗有低剂量雌激素效应可能刺激肿瘤生长，非药物治疗费时且费力。目前许多学者都致力于中药对乳腺癌作用的研究，有一定的成效。

另据国内外的研究表明，现代社会符合健康标准的人群仅占15％，确诊为患病的人群也占15％，而剩余的70％是处于健康与患病两者之间的过渡状态人群，也就是亚健康状态人群。据统计，我国九成职业女性身体处于亚健康状态，其主要表现在：失眠健忘，多梦，心悸多疑，头晕眼花，身疲乏力、精神萎靡及心烦易怒等。中医认为“失眠、多梦”多由心阳偏亢，阳不入阴，心神不能入舍所致；“健忘”多由气血虚亏，脾气不足，肾精不充，髓海空虚，心神失养，神志衰弱所致；“心悸”多因气血亏损，血不养心，心无所主，而悸动不安；“头晕”多由肝肾不足，阴虚阳亢；肝之阳气升动，上扰清窍所致；“眼花”多由气血不足，不能上荣于目，目失肝血所养而致。综上所述，亚健康人群多属于气血阴阳不调，肝肾阴虚所致。治则以补为主，通过补养气血、阴阳，以达到扶佐正气，消除虚弱的目的。《素问·阴阳应象大论》说：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味”。中医讲究“治未病”，但是市面上缺乏有效治疗尚未生病的亚健康女性，能快速复原的药物。

因此，发明一种能改善乳腺癌患者潮热症状，且还能改善女性亚健康状态、提高其免疫力的中成药具有重要的现实意义。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种药物组合物及其制备方法。所述药物组合物具有滋阴养血、疏肝解郁、宁心安神的作用；能改善乳腺癌患者的潮热症状，还适用于亚健康状态、免疫力低下及进行生物免疫治疗前期调养的女性患者。

为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案实现：

一种药物组合物，按照重量组份计算，由生地20-80份、熟地20-80份、枣皮20-80份、当归20-80份、川芎10-50份、香附10-50份、郁金10-50份、菊花5-30份、夏枯草5-40份、紫石英5-30份、珍珠母5-30份、银花藤5-40份、山栀5-30份、佛手片5-30份、绿萼梅5-30份、天麻5-40份、白果肉5-40份、益母草10-50份、鸡血藤10-50份、茜草5-40份、丹皮5-30份、女贞子10-50份、旱莲草10-50份、川红花5-40份、地骨皮5-40份、阿胶10-50份、龟板胶10-50份及辅料制备而成。

具体地说，所述药物组合物按照重量组份计算，由生地50份、熟地50份、枣皮50份、当归50份、川芎30份、香附30份、郁金30份、菊花10份、夏枯草20份、紫石英10份、珍珠母10份、银花藤20份、山栀15份、佛手片15份、绿萼梅10份、天麻20份、白果肉20份、益母草30份、鸡血藤30份、茜草20份、丹皮15份、女贞子30份、旱莲草30份、川红花20份、地骨皮20份、阿胶30份、龟板胶30份及辅料制备而成。

3.如权利要求1或2所述药物组合物的制备方法，其特征在于：按照比例称取上述药物，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法进行加工，制成相应的药物制剂。

前述药物组合物的制备方法为：按处方量称取各药材，粉碎，用6-12倍量的水煎煮1-3次，每次0.5-3小时，过滤，浓缩成浸膏，与常规药用辅料混合，再按照常规方法制成不同的药物制剂。

具体地说，前述药物组合物的制备方法为：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成80℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，与常规药用辅料混合，再按照常规方法制成不同的药物制剂。

所述药物制剂为：煎膏剂、硬胶囊剂、软膏剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、糖浆剂、散剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射液、冻干粉针、大容量注射剂、栓剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂或贴剂。

具体地说，所述药物制剂是煎膏剂、硬胶囊剂、颗粒剂或口服液。

所述煎膏剂这样制备：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成60-65℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，然后于浸膏中加入浸膏量50％的蜂蜜,加热混匀，浓缩至60-65℃时相对密度为1.2-1.25的浸膏，即得煎膏剂。

所述硬胶囊剂这样制备：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成80℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，70℃减压干燥成干浸膏，粉碎，加入制成量10％的淀粉混合均匀，用70％的乙醇制粒，干燥，整粒，填装胶囊，即得。

所述口服液这样制备：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成80℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆，将单糖浆加入上述药物滤液中使最终含糖量20-60％，加纯净水至全量，再加入制成量0.2％的山梨酸钾，混合均匀，灌装即得口服液。

所述颗粒剂的制备方法为：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成80℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，按浸膏重量加入4倍量蔗糖粉，混合均匀，制粒、烘干、整粒，即得颗粒剂。

本发明所述药物组合物在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明的制备方法主要采用加水煎煮的方法，因为加水煎能将药材中的生物碱盐类、苷类、多糖类、氨基酸等绝大部分有效成分提取出来，同时水成本低，清洁无污染。

本发明所述药物由生地、熟地、枣皮、当归、川芎、香附、郁金、菊花、夏枯草、紫石英、珍珠母、银花藤、山栀、佛手片、绿萼梅、天麻、白果肉、益母草、鸡血藤、茜草、丹皮、女贞子、旱莲草、川红花、地骨皮、阿胶、龟板胶及辅料制备而成。其中：生地具有滋阴清热；凉血补血的作用；主热病烦渴；内热消渴；骨蒸劳热；温病发斑；血热所致的吐血；崩漏；尿血；便血；血虚萎黄；眩晕心悸；血少经闭。熟地为玄参科植物地黄(学名：Rehmannia glutinosa)的块根，又名熟地黄或伏地，经加工炮制而成，是一种上好中药材，具有补血滋阴功效，可用于血虚萎黄，眩晕，心悸失眠，月经不调，崩漏等症，亦可用于肾阴不足的潮热骨蒸、盗汗、遗精、消渴等症。枣皮是鼠李科落叶灌木或小乔木植物枣树的成熟果实的皮；味酸性微温，入肝、肾经；具有补肝肾，涩精气，固虚脱的作用；治腰膝酸痛，眩晕，耳鸣，阳痿，遗精，小便频数，肝虚寒热，虚汗不止，心摇脉散。当归具有补血，活血，止痛，润肠之功效，用于血虚诸症，可治疗血虚头痛，眩晕，肠燥便秘，月经不调，经闭腹痛。川芎具有活血行气，祛风止痛的作用；用于头痛，风湿痹痛，前人有“头痛不离川芎”之说，川芎中主要药效成份川芎嗪能抑制血管平滑肌收缩，扩张冠状动脉，增加脑及肢体血流量，降低外周血管阻力，川芎水煎液对动物中枢神经有镇静作用，并有降压作用。香附具有理气解郁、调经止痛、安胎的功效；主治胁肋胀痛、乳房胀育、疝气疼痛、月经不调、脘腹痞满疼痛、嗳气吞酸、呕恶、经行腹痛、崩漏带下、胎动不安；用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，胸脘痞闷，寒疝腹痛，乳房胀痛，月经不调，经闭痛经。郁金性辛味苦、凉；入心、肺、肝经；具有行气解郁，凉血破瘀的功效；治胸腹胁肋诸痛，失心癫狂，热病神昏，吐血，衄血，尿血，血淋，妇女倒经，黄疸。菊花味辛甘苦，性微寒；归肺、肝经；具有散风清热，平肝明目的作用；用于风热感冒，头痛眩晕，目赤肿痛，眼目昏花。夏枯草性寒，味甘、辛、微苦，具有清泄肝火、散结消肿、清热解毒、祛痰止咳、凉血止血的功效，适用于淋巴结核、甲状腺肿、乳痈、头目眩晕、口眼歪斜、筋骨疼痛、肺结核、血崩、带下、急性传染性黄疸型肝炎及细菌性痢疾等。现代药理研究表明，夏枯草有降低血压的作用，并能扩张血管，其所含芦丁有抗炎作用，并能降低血管通透性，减少脆性，降低肝脂，夏枯草还有抵制癌细胞的作用。紫石英具有温肾暖宫，镇惊安神，温肺平喘的作用；用于肾阳亏虚，宫冷不孕，惊悸不安，失眠多梦，虚寒咳喘。珍珠母味咸寒，归肝、心经，具有平肝潜阳，清肝明目，镇心安神之功效，用于肝阳上亢，头晕目眩，止赤肿痛，视物昏花，惊悸失眠，心神不宁。银花藤为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥茎枝；性寒味甘，归肺、胃经。具有清热解毒，疏风通络的作用；用于温病发热，热毒血痢，痈肿疮疡，风湿热痹，关节红肿热痛。山栀性寒味苦，治热病虚烦不眠，黄疸，淋病，消渴，目赤，咽痛，吐血，衄血，血痢，尿血，热毒疮疡，扭伤肿痛。佛手片具有疏肝理气，和胃止痛，燥湿化痰之功效，用于肝胃气滞，胸胁胀痛，胃脘痞满，食少呕吐，咳嗽痰多。绿萼梅具有疏肝和中，化痰散结；用于肝胃气痛，郁闷心烦，梅核气，瘰疬疮毒。天麻性平味甘，入肝经，具有息风，定惊的作用；治眩晕眼黑，头风头痛，肢体麻木，半身不遂，语言蹇涩，小儿惊痫动风。天麻富含天麻素、天麻多糖、维生素A、甙类、生物碱、香荚兰醇、香荚兰醛、琥珀酸、β-谷甾醇、黏液质等，其中天麻素和天麻多糖是主要成分。白果肉具有敛肺定喘，止带缩尿的作用；用于痰多喘咳，带下白浊，遗尿尿频。益母草具有活血调经，利水消肿之功，用于血滞经闭、经行不畅，水肿等；女贞子补肝肾阴，乌须明目，用于肝肾阴虚的目暗不明，视力减退，须发早白，腰酸耳鸣及阴虚发热，具有增强免疫功能，升高外周白细胞能力。鸡血藤性温味苦、甘，归肝肾经，具有补血，活血，通络的功效；用于月经不调，血虚萎黄，麻木瘫痪，风湿痹痛。茜草性寒味苦，归肝经，有凉血止血，化瘀，通经的作用；主治血热吐衄，崩漏下血，血瘀经闭，跌打损伤，风湿痹痛。丹皮性凉、微寒，味辛苦，入心；肝；肾；肺经；具有清热凉血；活血散瘀的功效；主治温热病热入血分；发斑；吐衄；热泪盈眶病菌后期热伏阴分发热；阴虚骨蒸潮热；血滞经闭；痛经；痈肿疮毒；跌扑伤痛；风湿热痹。女贞子性凉，味甘、苦；入肝肾经；具有补益肝肾，清虚热，明目的功效；主治头昏目眩，腰膝酸软，遗精，耳鸣，须发早白，骨蒸潮热，目暗不明；现代医学研究认为女贞子可以抑制幽门螺杆菌的作用可以治疗胃病，还具有抑制嘌呤异常代谢用于痛风和高尿酸血症的治疗，用于肝肾阴虚，腰酸耳鸣，须发早白；眼目昏暗，视物昏暗；阴虚发热，胃病及痛风和和高尿酸血症。旱莲草滋补肝肾，凉血止血；用于肝肾阴虚，眩晕耳鸣，腰膝酸软。川红花又称红蓝花、刺红花、草红花，有活血通经、祛淤止痛的功效；主治经闭，痛经，产后瘀阻腹痛，胞痹心痛癥瘕积聚，跌打损伤，关节疼痛，中风偏竣，斑疹。地骨皮具有凉血除蒸，清肺降火的功效；用于阴虚潮热，骨蒸盗汗，肺热咳嗽，咯血，衄血，骨热消渴。阿胶具有滋阴补血，延年益寿，补血滋阴，润燥，止血的功效；用于血虚萎黄，眩晕心悸，心烦不眠，肺燥咳嗽。阿胶具有滋阴补血、补肺润燥的功能，所以更有利于滋润肌肤，美容养颜，历代被作为女性美容佳品。龟板胶为龟科动物乌龟的甲壳熬煮成的固体胶块，别名龟板膏、龟胶、龟甲胶；性平味甘咸，入肺肝肾三经；具有滋阴、补血、止血的作用：主治阴虚血亏，劳热骨蒸，吐血，衄血，烦热惊悸，肾虚腰痛，脚膝痿弱，崩漏带下。

女子以肝为先天，肝主藏血、肝主疏泄，女子以血为本。根据女子“治未病”的理念，一要调节情志，二要养血活血。且中医治疗乳癌潮热，重在益气舒肝。故本方以龟板胶、阿胶为君，血肉有情之品大补元阴、滋阴补血，紫石英、珍珠母温宫暖血、养血安神为臣，心宁血畅，它疾可愈。佐以生熟地、枣皮、女贞、旱莲补益阴血；佐以当归、川芎、鸡血藤、茜草、红花、白果肉、益母草活血化瘀，冀瘀去生新，补而不滞；佐以香附、郁金、佛手、绿萼梅舒肝理气、解郁散结；佐以银花藤、山栀、地骨皮、丹皮、夏枯草、菊花清热通络，缘瘀滞之疑，必有伏阳阻络；使以天麻平肝潜阳安神，庶肝阳平、神情安，药力自达肢体、五脏、六腑，冲任得调，以达滋阴养血、疏肝解郁、宁心安神之功。

本发明进行了大量的实验研究，以下为本发明实验研究的结果：

实验例1：药效学实验研究

一、对小鼠安神作用药效学研究

1.对小鼠自主活动的影响

选择昆明种小白鼠100只，体重(20±2)g，雌雄各半，随机分为5组，即空白对照组，本发明膏剂(按照实施例1的方法进行制备，但不包括加入蜂蜜的步骤)大、中、小剂量组，安定对照组，每组20只。灌胃给药：给药剂量按照成人给药剂量折算，本发明膏剂大、中、小剂量15.2、7.6、3.8g/kg，连续给药5天，末次给药后30分钟，将动物置小鼠自主活动计数仪，适应5分钟后，记录10分钟内小鼠活动次数。每组动物分11次计数，2只/次，且各组间交替进行计数观察。

2.对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠作用的影响

选择昆明种小鼠7O只，体重(20±2)g，雌雄各半，随机分为5组，每组14只，给药同上，末次给药后30分钟，按体质量腹腔注射戊巴比妥钠注射液(0.04g/kg)，然后观察记录小鼠入睡时间和睡眠时间，以翻正反射消失或恢复为指标。

3.实验结果

3.1对小鼠自主活动的影响

本方明膏剂在大、中、小剂量组均能使小鼠自主活动数明显减少，与空白对照组比较，具有显著性差异(P<0.05)，大剂量组与安定组疗效相当。见表1。

表1本发明膏剂对小鼠自主活动的影响

注：与空白组比较，中剂量组*P<0.05，高剂量组**P<0.01。

3.2对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠作用的影响

本方明膏剂在大、中、小剂量组均能明显缩短小鼠戊巴比妥钠的入睡和延长睡眠时间，与空白对照组比较，具有显著性差异(P<0.05)，大剂量组与安定组疗效相当。表明其具有镇静和增强戊巴比妥钠对小鼠的中枢抑制作用。见表2。

表2本发明膏剂对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠作用的影响

注：与空白组比较，中剂量组*P<0.05，高剂量组**P<0.01。

4.结论：本发明所述药物具有安神的作用。

二、对小鼠补血养血药效学研究(对小鼠失血性贫血的影响)

1.动物：选择昆明种小鼠72只，体重(20±2)g，雌雄各半，随机分为6组，每组12只。

2.模型的制作：对照组及各给药组小鼠，自造模之日起隔日由眼底后静脉丛放血0.15mL·10g^-1；同时改变其正常饮食量，饲料控制在每日75g·kg^-1体重，自由饮水，连续7d。

3.动物分组及给药：实验分为空白对照组、模型对照组、阿胶补血膏组、本发明膏剂大、中、小剂量组(按照实施例1的方法进行制备，但不包括加入蜂蜜的步骤)，12只/组，雌雄各半。各给药组于造模前7d给相应药物，每日1次，连续灌胃至造模第8天(即给药第15天)。模型对照组和空白对照组给予等体积生理盐水。

4.小鼠外周血象的测定：在造模第0、4、7d每只小鼠尾静脉取血20μl，检测外周血RBC数和Hh浓度。

5.结果

5.1对失血性贫血小鼠外周血RBC的影响

模型对照组小鼠外周血中RBC总数自造模之日起至造模结束，均显著低于空白对照组(P<0.01)。本发明膏剂各剂量组在给药14d(造模第7天)时外周血RBC数与模型对照组比均有明显升高，其中中剂量组显著升高(P<0.05)，与阿胶补血膏效果接近。见表3：

表3本发明膏剂对失血性贫血小鼠外周血RBC的影响(x±s，n＝12)

注：与模型对照组比，*P<0.05，**P<0.01；表中数据下标为当日动物存活只

数(以下同)

5.2对失血性贫血小鼠外周血Hb的影响

与空白对照组相比，模型对照组小鼠外周血中Hb含量自造模之日起至造模结束均显著降低(P<0.01)。阿胶补血软胶囊给药11d(造模第4天)时，本发明膏剂高、中、低剂量组Hh含量显著高于模型对照组(P<0.05)，给药14d时本发明膏剂高、中、低剂量组显著高于模型对照组(P<0.05)，与阿胶补血膏效果相当。可见本发明膏剂可升高外周血中Hb含量，减轻放血法所致外周血象的下降趋势。见表4

表4本发明膏剂对失血性贫血小鼠外周血Hb的影响(x±s，n＝12)

注：与4d、7d模型组比较，*P<0.05，**P<0.01,表中数据下标为当日动物存活只数

6.本发明所述药物具有补血养血的作用。

实验例2：对乳癌潮热汗出症的临床观察

一、实验方法

1.病例来源

本实验所有病例数来源为贵阳中医学院第二附属医院女性乳腺癌患者,收集时间为2013年4月-2014年2月，共收集病例数60例，所有患者经病理诊断明确，ER或(和)PR阳性,已完成术后辅助化疗或(和)局部放疗,病理诊断均为浸润性乳腺癌，且正在服用法乐通内分泌治疗的患者。年龄为28-59岁,中位年龄为45.62岁。

2.诊断标准

2.1主要症状：①潮热，②两颧潮红。

2.2次要症状：盗汗,形体消痩,口燥咽干,心烦易怒,失眠多梦,小便短黄,大便干结,舌红少苔,脉细数。

含有一项主要症状兼2项及以上次要症状(舌脉必见)即符合诊断标准。

3.病例选择标准：

3.1纳入标准：

3.1.1经病理学诊断为浸润性乳腺癌，无肿瘤复发及远处转移患者；

3.1.2已完成手术及术后辅助化疗和(或)乳房局部放疗；

3.1.3ER和(或)PR阳性，正在使用内分泌辅助治疗(法乐通)的患者；

3.1.4年龄小于60岁；

3.1.5符合上述中医症状诊断标准。

3.2排除标准：

3.2.1不符合上述诊断和纳入标准者；

3.2.2不能坚持内分泌药物治疗患者；

3.2.3现正在服用抗抑郁药、抗呕吐药、抗癫痫药、阿昔洛韦、萘普生等；

3.2.4合并有甲亢、糖尿病、结核、心内膜炎、发热等其他内科病史者；

3.2.5依从性差,不能坚持治疗者；

3.2.6不能清楚表达症状的患者。

符合以上其中任何一条者，均不能纳入。

3.3剔除中止试验标准:

3.3.1不能坚持治疗,自行退出者

3.3.2出现了其他并发症或病情恶化者

3.3.3自行口服某些药物干扰临床试验者

4.试验方法

4.1随机方法：将符合上述纳入标准的60例合格病例给定编号,并与病例编号一一对应，按照1:1的比例随机分为两组,治疗组及对照组,两组病例数不等时,通过平衡两组例数使其相等。每组病例数各30人,按病例编号和分组。

4.2治疗方法：根据随机数字表随机分为治疗组及对照组,治疗组采用本发明膏剂(按照本发明实施例1所述方法进行制备，口服，每次15g，每日两次)；对照组给予维生素C(撕去标签)；30天后观察疗效。

4.3试验步骤

4.3.1合格受试患者,治疗前均需填写近3天来潮热情况,指导填写改良Kupperman症状评分量表、中医症状积分量表。

4.3.2治疗结束后,统一收集潮热次数表格,并再次指导填写改良Kupperman症状评分量表,及中医症状积分量表。

4.3.3收集以上所有数据,进行统计分析。

5.疗效评分标准及观察指标

5.1采用国际改良Kupperman症状评分量表

表5国际改良Kupperman症状评分量表评分标准

备注：症状评分＝基本分×程度评分，总分＝各项症状评分之和。如潮热基本分为4分,程度评分为2分，则症状评分为4×2＝8分。疗效评价标准：通过统计学方法分析治疗前及治疗后积分改善情况。

潮热程度评估标准：<3次/日为轻度潮热，3-9次/日中度潮热，10次以上为重度潮执。

潮热单个症状评价标准：

(1)治愈：治疗后潮热消失，分值为0。

(2)显效：治疗后潮热明显减轻，分值降低2个等级及以上。

(3)有效：治疗后潮热有所减轻，分值降低1个等级及以上。

(4)无效：治疗后潮热无减轻或加重，分值无变化或增加一个等级以上。

5.2中医症状评分标准参照2002版中药新药治疗肾阴虚临床指导原则制定

表6中医症状评分量表

疗效评价标准：通过治疗前后评分的改善情况,经由统计学分析以评估疗效。

5.3不良反应指标观察：测定入组患者血清雌激素水平,治疗组入组前与入组后进行自身对照。

6.进行统计分析。

二、临床试验结果

1.基线水平比较结果

1.1两组在年龄及服用法乐通构成比方面均无明显差异。

表7入组前两组年龄及服用法乐通吋间构成比较

注：两组年龄无显著差异，两组服药时间也无显著差异，P>0.05。

1.2两组在入组前KI症状评分比较无明显差异。

表8入组前患者Kupperman症状积分比较

注：P>0.05,两组在入组前KI症状无显著差异。

1.3两组入组前潮热情况比较无明显差异。

表9两组入组前潮热情况比较

注：P>0.05,两组潮热情况在入组前无明显差异。

1.4两组在入组前中医症状评分比较无明显差异。

表10入组前中医症状评分比较情况

注：P>0.05,两组入组前中医症状比较无明显变化。

2.统计分析结果

2.1根据改良Kupperman症状积分评分标准,两组治疗后症状评分如下表

表11改良Kupperman症状积分评分量表

注：治疗组治疗后症状积分改善明显,P＜0.05。对照组治疗前与治疗后比较,改善不明显，P>0.05。另治疗组治疗后疗效明显优于对照组，P＜0.05,具有统计学意义。

2.2潮热汗出情况改善表

表12潮热程度改善情况

注：两组治疗前潮热比较无差异，治疗组治疗前与治疗后比较，P＜0.05,差异具有统计学意义。对照组治疗前后比较，P>0.05,差别不具有统计学意义。

表13治疗组与对照组潮热疗效比较

注：P<0.05,两组比较具有统计学意义。治疗组效果明显优于对照组。

2.3两组中医症状积分情况如下

表14两组中医症状积分情况比较

注：治疗组经治疗后积分改善情况明显优于对照组,P<0.05，统计学具有显著意义。对照组症状积分改善不明显,经统计学分析,P＞0.05，不具有统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组中中医症状积分情况明显优于对照组，P<0.05。

2.4两组中医主要单个症状积分改善情况

表15两组中医主要单个症状积分疗效比较

注：在潮热组中,治疗组与对照组比较,P<0.05,治疗组症状改善明显优于对照组。心烦易怒组中,治疗组症状明显改善,P<0.05。失眠多梦组中,治疗组症状明显改善,P<0.05。腰膝酸软组中治疗组症状明显改善,P<0.05。

三、结论：本发明所述药物能有效改善乳腺癌患者的潮热症状，且疗效显著。

实验例3：急毒实验研究

1.实验方法

昆明种小鼠，经预试，给小白鼠一次灌胃本发明药物膏剂(按照实施例1的方法进行制备，但不包括加入蜂蜜的步骤)均1mL/20g，未引起死亡，限于药物的浓度与给药体积不能增大，不能测出半数致死量(LD50)，故进行最大耐受量测定实验。

选择健康昆明种小鼠20只，体质量(20±2)g，雌雄各半，与24小时内分2次灌服本发明药物组合物膏剂，1mL/次，总计量达到100mL/kg，相当于163g/kg生药。此剂量相当于成人日服量的200倍。

2.实验结果

小鼠给药后观察7天，未见不良反应，全部健康活泼，体质量增加，无死亡。

与现有技术相比，本发明选用生地、熟地、枣皮、当归、川芎、香附、郁金、菊花、夏枯草、紫石英、珍珠母、银花藤、山栀、佛手片、绿萼梅、天麻、白果肉、益母草、鸡血藤、茜草、丹皮、女贞子、旱莲草、川红花、地骨皮、阿胶、龟板胶组方，具有滋阴养血、疏肝解郁、宁心安神的作用；能改善乳腺癌患者的潮热症状，还适用于亚健康状态、免疫力低下及进行生物免疫治疗前期调养的女性患者。制成的药物疗效显著，无毒副作用，达到了发明目的。

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

具体实施方式：

实施例1：

处方：生地50g、熟地50g、枣皮50g、当归50g、川芎30g、香附30g、郁金30g、菊花10g、夏枯草20g、紫石英10g、珍珠母10g、银花藤20g、山栀15g、佛手片15g、绿萼梅10g、天麻20g、白果肉20g、益母草30g、鸡血藤30g、茜草20g、丹皮15g、女贞子30g、旱莲草30g、川红花20g、地骨皮20g、阿胶30g、龟板胶30g。

工艺：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成60-65℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，然后于浸膏中加入100g的蜂蜜,加热混匀，浓缩至60-65℃时相对密度为1.2-1.25的浸膏，即得煎膏剂。

用法用量：口服，早晚各一次(饭前饭后均可)，每次15g，放入热水中化开后口服；亦可直接吞服。

实施例2：

处方：生地80g、熟地80g、枣皮80g、当归80g、川芎50g、香附50g、郁金50g、菊花30g、夏枯草40g、紫石英30g、珍珠母30g、银花藤40g、山栀30g、佛手片30g、绿萼梅30g、天麻40g、白果肉40g、益母草50g、鸡血藤50g、茜草40g、丹皮30g、女贞子50g、旱莲草50g、川红花40g、地骨皮40g、阿胶50g、龟板胶50g。

工艺：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成80℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，70℃减压干燥成干浸膏，粉碎，加入制成量10％的淀粉混合均匀，用70％的乙醇制粒，干燥，整粒，填装胶囊，即得。

用法用量：口服，一次3粒，一日3次。

实施例:3：

处方：生地20g、熟地20g、枣皮20g、当归20g、川芎10g、香附10g、郁金10g、菊花5g、夏枯草5g、紫石英5g、珍珠母5g、银花藤5g、山栀5g、佛手片5g、绿萼梅5g、天麻5g、白果肉5g、益母草10g、鸡血藤10g、茜草5g、丹皮5g、女贞子10g、旱莲草10g、川红花5g、地骨皮5g、阿胶10g、龟板胶10g。

工艺：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成80℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，按浸膏重量加入4倍量蔗糖粉，混合均匀，制粒、烘干、整粒，即得颗粒剂。

用法用量：用开水冲服，一次10g，一日3次。

实施例:4：

处方：生地80g、熟地80g、枣皮80g、当归20g、川芎10g、香附10g、郁金50g、菊花5g、夏枯草40g、紫石英30g、珍珠母30g、银花藤5g、山栀5g、佛手片5g、绿萼梅5g、天麻40g、白果肉40g、益母草10g、鸡血藤10g、茜草5g、丹皮30g、女贞子10g、旱莲草10g、川红花40g、地骨皮40g、阿胶50g、龟板胶10g。

工艺：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成80℃时相对密度为的1.10-1.15的浸膏，另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆，将单糖浆加入上述药物滤液中使最终含糖量20-60％，加纯净水至全量，再加入制成量0.2％的山梨酸钾，混合均匀，灌装即得口服液。

用法用量：口服，一次15ml，一日3次。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算，由生地50份、熟地50份、枣皮50份、当归50份、川芎30份、香附30份、郁金30份、菊花10份、夏枯草20份、紫石英10份、珍珠母10份、银花藤20份、山栀15份、佛手片15份、绿萼梅10份、天麻20份、白果肉20份、益母草30份、鸡血藤30份、茜草20份、丹皮15份、女贞子30份、旱莲草30份、川红花20份、地骨皮20份、阿胶30份、龟板胶30份及辅料制备而成；

所述药物组合物具有滋阴养血，疏肝解郁或宁心安神的功效。

2.如权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于：按照比例称取上述药物，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法进行加工，制成相应的药物制剂。

3.如权利要求2所述药物组合物的制备方法，其特征在于：按处方量称取各药材，粉碎，用6-12倍量的水煎煮1-3次，每次0.5-3小时，过滤，浓缩成浸膏，与常规药用辅料混合，再按照常规方法制成不同的药物制剂。

4.根据权利要求3所述药物组合物的制备方法，其特征在于：按处方量称取各药材，珍珠母粉碎后过200目筛；其余药材粉碎成粗粉；将所有药材混合，煎煮3次，第一次用12倍量的水煎煮3小时，第二次用8倍量的水煎煮2小时，第三次用6倍量的水煎煮0.5小时，过滤，合并煎液，浓缩成80℃时相对密度为1.10-1.15的浸膏，与常规药用辅料混合，再按照常规方法制成不同的药物制剂。

5.如权利要求2-4中任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：所述药物制剂为：煎膏剂、硬胶囊剂、软膏剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、糖浆剂、散剂、丹剂。

6.如权利要求1所述药物组合物在制备改善乳腺癌患者潮热症状方面的药物中的用途。

7.如权利要求1所述药物组合物在制备改善女性亚健康状态或提高免疫力方面的药物中的用途。