CN111905022B - 一种用于促排卵的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于促排卵的药物，包括以下原料：菟丝子5‑30份、当归10‑20份、覆盆子5‑20份、松叶10‑30份、熟地4‑20份、桂枝5‑25份、川芎5‑25份、杜仲5‑30份。实验显示，本发明药物可以有效用于促排卵，不良反应低、副作用小、更安全有效。

Description

一种用于促排卵的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物组合物领域，具体涉及一种用于促排卵的药物组合物及其制备方法。

背景技术

不孕不育症是一种常见病，据报道世界上许多国家和地区约10-15％的夫妇存在受孕困难的问题，其中约56％的夫妇寻求医疗帮助，目前针对受孕困难最成功的治疗方法是体外受精-胚胎移植。然而，尽管医疗技术在不断发展，体外受精的平均成功率依然较低，仅30％的治疗周期最终为活产结局。体外受精涉及促卵泡发育、取卵和受精后胚胎移植。

近年来，尽管在卵巢刺激、配子处理、辅助受精方法和改良培养条件等方面有所进展，但植入率并没有明显改变。很多患者尝试用药物补充替代疗法针灸、中药、其他不孕症治疗药物作为辅助治疗以提高体外受精的成功率。临床上，常被用于促排卵的药物主要有克罗米芬、来曲唑、康奈、乌洛托品等促性腺激素、促性腺激素释放激素、促性腺激素释放激素激动剂等，副作用均较大，如：多胎妊娠、卵巢增大、卵巢囊肿破裂、卵巢过度刺激征、动脉血栓栓塞、潮热、发热以及肝肾功能损伤等，而且价格昂贵，疗效一般，不利于长期使用。

从生理学角度来看，针刺被提议用于改善不孕症的治疗效果，因其可能影响下丘脑-垂体-卵巢轴和自主神经系统，有可能提高妊娠率，针刺可使循环中β内啡肽水平显着增加，持续最长达24小时，其对内源性阿片肽的影响可能会相应地影响GnRH和促性腺激素分泌。除了下丘脑-垂体-卵巢轴的中枢调节之外，通过微神经测量法测量到交感神经活动减少，也提示了针刺对交感神经系统具有抑制作用。此外，在体外受精之前进行心理社会干预已被证实可有效缓解干预组中妊娠率无明显上升患者的焦虑状态，尽管研究证实联合预治疗的方案妊娠率较高并且压力减轻，由于纳入患者太少而无法得出任何结论。因此，在样本量充足的研究中，体外受精前配合胚胎移植前后重复针刺治疗对活产率的影响仍然是未知的。

中医治疗通常采用活血化瘀通络为主导，辅以清热解毒的治疗方法，在不同程度上达到了治疗效果，在不孕不育的治疗领域有着独特的疗效。目前，越来越多的患者选择在体外受精期间使用中药。相比于西药，中药在预防流产和治疗不孕方面比西药存在更大的优势，同时在使用得当的情况下中药更为安全，且副作用更少，针对不孕症和复发性流产等妊娠相关疾病，在着床前后都有其独特的功效。例如用于治疗流产的最常用中药方剂，其基本方药组成包括菟丝子、桑寄生、续断、阿胶四味中药，应用于治疗先兆流产比单独应用西药更为有效，因其在治疗妊娠期并发症和缓解症状方面具有重要作用，可显著改善体外受精活产率。然而，支持妊娠期使用中药的有效性和安全性证据仍然非常有限，仍需要进行大型随机对照试验来证实。目前卵巢发育不良、卵巢早衰等卵巢功能低下的发病率逐渐提高，并随社会生活压力增大、不良生活方式的影响逐渐呈现低龄化趋势，而临床上用来改善卵巢功能的中药种类仍旧较少，急需一种简单有效的提高卵巢功能的方法，既可以解决体外受精-胚胎移植时由于卵巢功能不良带来的影响，又能有效补肾助阳促进卵巢排卵进而辅助治疗不孕不育症，同时价格低廉、安全有效，利于广泛应用。

发明内容

本发明的目的在于进一步研发制备临床不良反应低、副作用小、更安全有效提高卵巢功能的药物，特别是一种用于促排卵的药物及其制备方法。

本发明所述用于促排卵的药物，以重量份数计包括以下原料：

菟丝子5-30份、当归10-20份、覆盆子5-20份、松叶10-30份、熟地4-20份、桂枝5-25份、川芎5-25份、杜仲5-30份。

优选的，所述用于促排卵的药物，以重量份数计包括以下原料：

菟丝子15-25份、当归10-15份、覆盆子10-15份、松叶10-20份、熟地4-10份、桂枝5-15份、川芎5-15份、杜仲10-20份。

优选的，所述用于促排卵的药物，以重量份数计包括以下原料：

菟丝子20份、当归12份、覆盆子12份、松叶15份、熟地6份、桂枝9份、川芎10份、杜仲15份。

其中，本发明所述菟丝子具有补益肝肾，固精缩尿，安胎，明目，止泻之功效，外用具有消风祛斑之功效。用于肝肾不足，腰膝酸软，肾虚胎漏，胎动不安。

本发明所述当归具有补气活血，调经止痛，润燥滑肠、免疫之功效，对于月经不调、经闭痛经具有很好的疗效。

本发明所述覆盆子具有固精补肾、明目之效。可以治劳倦、虚劳，肝肾气虚恶寒，肾气虚逆咳嗽、痿、消瘅、泄泻、赤白浊等。

本发明所述松叶具有祛风燥湿、杀虫止痒、活血安神之效。主治风湿痹痛，脚气，湿疮，癣，风疹瘙痒，跌打损伤，神经衰弱，慢性肾炎，高血压病，预防乙脑、流感等。

本发明所述熟地具有滋阴，补血之效。主治阴虚血少，腰膝痿弱、遗精崩漏、月经不调等。能够滋肾水、封填骨髓，利血脉、补益真阴。

本发明所述桂枝用于妇女寒凝血滞、月经不调，经闭痛经，产后腹痛等。

本发明所述川芎用于活血行气，祛风止痛，活血祛瘀，作用广泛，适宜瘀血阻滞各种病症。

本发明所述杜仲补肝肾，强筋骨，安胎。治腰脊酸疼，足膝痿弱，小便余沥，阴下湿痒，胎漏欲堕，胎动不安，高血压。

本发明药物中含有菟丝子、当归、覆盆子、松叶、熟地、桂枝、川芎、杜仲共八味中药，其中菟丝子、当归、熟地为君药，覆盆子为臣药，川芎、桂枝为佐药，松叶、杜仲为使药，以补肾益精为主，辅以活血化瘀、通络养血，使患者气血调畅、肾精充足，平衡阴阳气血，使机体功能达到平衡。

进一步的，本发明还提供了所述药物的制备方法，将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加25-30倍水常温浸泡1-2小时，先用大火烧开5-10分钟，再用文火煎60-80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15-20倍水文火煎煮30-40分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏。

进一步地，本发明还提供了一种含有上述的用于促排卵的药物作为活性成分 的药物制剂，该药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型，如口服液、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂等。

所述的药物制剂还可以包括医学上可接受的载体，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为50％-99.9％；更优选的，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为70％-99.9％；进一步优选的，所述各药材组份重量之和占所述药物总重量的百分比为80％-99.9％。

本发明的药物，其配方组成是经过大量筛选得到的，其制备也经过了优化处理使达到最佳，为使达到优化，发明人做了大量的工作，经过了比较实验，筛选实验，并经过动物实验，临床实验证实，本发明的药物具有良好的促排卵作用，并且无不良反应。

本发明药物在体外受精-胚胎移植治疗周期前，调整患者整体身体状况，补肾益精、活血化瘀、通络养血，使患者气血调畅、肾精充足，平衡阴阳气血，调节生殖系统各部分恢复正常的生理规律，增强机体免疫功能，使身体更加适应体外受精-胚胎移植的治疗。同时，通过提高机体整体状态、促进卵泡和内膜的生长发育，改善胞宫气血情况、降低患者对药物的不良反应，提高体外受精-胚胎移植的成功率。

本发明药物通过刺激机体获取优质卵泡或胚胎，创造良好子宫内膜种植环境，相比部分药物导致的不良反应导致的体外受精-胚胎移植失败，在促排卵治疗的同时能够减轻药物不良反应、预防可能的并发症，提高促排的成功率和卵子质量，进一步提高体外受精-胚胎移植的治疗成功率。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步对本发明进行详细说明。需要指出的是，以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但并不以任何形式限制本发明，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，并且可以做出的若干变形和改进都属于本发明的保护范围。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照本领域常用的参数条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。

实施例1

本发明所述用于促排卵的药物，包括以下原料：

菟丝子20g、当归12g、覆盆子12g、松叶15g、熟地6g、桂枝9g、川芎10g、杜仲15g，具体的制备步骤如下：将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加30倍水常温浸泡1.5小时，先用大火烧开10分钟，再用文火煎80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15倍水文火煎煮30分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏，备用。

实施例2

本发明所述用于促排卵的药物，包括以下原料：

菟丝子25g、当归10g、覆盆子10g、松叶15g、熟地8g、桂枝12g、川芎15g、杜仲10g，具体的制备步骤如下：将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加30倍水常温浸泡1.5小时，先用大火烧开10分钟，再用文火煎80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15倍水文火煎煮30分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏，备用。

实施例3

本发明所述用于促排卵的药物，包括以下原料：

菟丝子20g、当归15g、覆盆子15g、松叶10g、熟地4g、桂枝10g、川芎10g、杜仲15g，具体的制备步骤如下：将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加30倍水常温浸泡1.5小时，先用大火烧开10分钟，再用文火煎80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15倍水文火煎煮30分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏，备用。

对比例1

本实施例所述用于促排卵的药物，包括菟丝子25g、续断25g、桑寄生 25g、阿胶25g四味药，将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加30倍水常温浸泡1.5小时，先用大火烧开10分钟，再用文火煎80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15倍水文火煎煮30分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏，备用。

对比例2

本实施例所述用于促排卵的药物，包括以下原料：

菟丝子20g、太子参12g、淫羊藿12g、松叶15g、熟地6g、桂枝9g、川芎10g、杜仲15g，具体的制备步骤如下：将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加30倍水常温浸泡1.5小时，先用大火烧开10分钟，再用文火煎80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15倍水文火煎煮30分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏，备用。

对比例3

本实施例所述用于促排卵的药物，包括以下原料：

菟丝子20g、当归12g、紫石英12g、松叶15g、熟地6g、桂枝9g、白芍10g、杜仲15g，具体的制备步骤如下：将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加30倍水常温浸泡1.5小时，先用大火烧开10分钟，再用文火煎80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15倍水文火煎煮30分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏，备用。

对比例4

本实施例所述用于促排卵的药物，包括以下原料：

菟丝子20g、当归12g、覆盆子12g、山萸肉15g、生茜草6g、桂枝9g、川芎10g、杜仲15g，具体的制备步骤如下：将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加30倍水常温浸泡1.5小时，先用大火烧开10分钟，再用文火煎80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15倍水文火煎煮30分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏，备用。

对比例5

本实施例所述用于促排卵的药物，包括以下原料：

菟丝子20g、当归12g、覆盆子12g、松叶15g、熟地6g、黄芪9g、川芎10g、阿胶15g，具体的制备步骤如下：将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加30倍水常温浸泡1.5小时，先用大火烧开10分钟，再用文火煎80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15倍水文火煎煮30分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏，备用。

实验例1

实施例1-3和对比例1-5制备的药物小鼠子宫内膜和妊娠率的影响

(1)实验动物和分组

6-8周龄成熟未孕雌性ICR系SPF小鼠，6-8周龄性成熟雄鼠，体重30 ±5g，室温下自由摄食、饮水，普通饲料喂养。将雌性小鼠适应性喂养3 天后，每日进行阴道涂片，连续观察2个动情周期(4-5天)，将具有规律动情周期的小鼠纳入本实验研究。按照随机数字分为空白组、模型组、药物组8组(分别给予实施例1-3、对比例1-5中的药物)，每组20只雌鼠， 10只雄鼠，雌雄分笼。

(2)造模

造模前，空白组、模型组按照1ml/100g灌服生理盐水，1次/d，给药组按照1ml/100g灌服实施例1-3、对比例1-5中的药物，1次/d。

造模开始，模型组及给药组每日上午9时腹腔注射醋酸亮丙瑞林，剂量为1.5μg/100g体重，连续10天；第10天同时注射注射用尿促进素，剂量为1IU/100g；造模第12天上午9：00腹腔注射注射用绒促进素，剂量为10IU/100g。

造模结束当日18：00按雌雄比例2:1合笼，合笼后第4天，各组各处死10只观察妊娠数并取子宫观察内膜厚度和形态学变化。剩余小鼠于第7 天处死，观察各组的总妊娠率。

(3)观察方法和结果

小鼠断颈处死，剖取小鼠子宫，放置于4％多聚甲醛中固定24h。将脱水包埋后的组织用切片机切片，展片后捞片烘干、脱蜡，依次按照二甲苯、浓度梯度乙醇-自来水冲洗，浸泡后采用苏木素-伊红染色法染色。再经浓度梯度乙醇-二甲苯后得中性树脂封片。显微镜下观察子宫内膜形体学变化。观察着床窗口期子宫内膜厚度及腺体的周长、面积和最大直径。测量采用Lecia Qwin Plus图像处理软件进行处理，结果见表1。

表1，各组药物对小鼠着床窗口期子宫内膜厚度及腺体周长、面积、最大直径的影响(x±S，n＝10,μm)

根据上述实施例1-3和对比例1-5所制备的药物对小鼠子宫内膜厚度及腺体的周长、面积和最大直径的影响的结果，依据表1数据进行以下分析：与正常对照组比较，模型对照组小鼠的子宫内膜厚度变薄，腺体周长、面积和最大直径均小于明显降低，说明造模成功。给药组实验例1-3及对比例1-5组的小鼠的子宫内膜厚度相较于空白组有所降低，明显高于模型组的小鼠的子宫内膜厚度，同样的，给药组实验例1-3及对比例1-5组的小鼠的腺体周长、面积和最大直径相较于空白组均有所降低，同时明显高于模型组的小鼠的腺体周长、面积和最大直径均。上述结果说明，实验例 1-3、对比例1-5各组药物均有利于子宫内膜发育。相对于实施例1-3，对比例1-5的子宫内膜厚度、腺体周长、面积和最大直径降低程度相对偏小，提示所述组用药效果相较于实施例1-3而言较低。实施例1-3组的子宫内膜发育相较于模型组而言更成熟，腺体数目增加，腺体直径等均接近于空白组。

合笼后第4天、第7天各处死10只小鼠，摘取子宫，记录孕鼠数。生理盐水冲洗子宫，显微镜下观察是否有胎，检测观察到胚胎者归为孕鼠，未观察到胚胎者视为未孕，计算妊娠率，计算公式为妊娠率(％)＝(孕鼠数/交配雌鼠数)×100％，统计结果见表2。

表2各给药组小鼠妊娠鼠比较(n＝20)

组别	第4天孕鼠数	第7天孕鼠数	总妊娠率％
				正常组	5	9	70.0
模型组	2	5	35.0
				实验例1	5	8	65.0
实验例2	5	8	65.0
				实验例3	4	9	65.0
对比例1	5	7	60.0
				对比例2	3	6	45.0
对比例3	3	5	40.0
				对比例4	2	5	35.0
对比例5	2	4	30.0

由表2结果可知，模型组的总妊娠率明显低于对照组，进一步验证造模成功，同时，各给药组的总妊娠率相对于模型组而言明显提高。相对于对比例1-5中的制剂，使用本申请实施例1-3中药物的各组总妊娠率更高，接近于正常组。说明上述药物均有用于促排卵的效果，且效果显著，本申请实施例1-3中的制剂相对于其他对比例而言具有明显优势。对比例1-5 中分别采用其他种类中药替换具有类似功效的药物，然而药理实验表明，替换后的药物效果明显低于本发明所述实施例1-3中所用的中药，说明不同的中药材之间作用互补，协调作用，各药物种类的选择具有意想不到的治疗效果。

实验例2

实施例1、对比例1制备的药物对排卵障碍性患者临床实验观察

(1)入组资料

诊断具备包含以下(1)及(2)-(4)中任意两点的患者：(1)配偶生殖功能正常，女子婚后未避孕，有正常性生活，同居1年而未受孕；或曾有过妊娠，而后未避孕，又连续1年不再受孕；(2)基础体温连续记录单相或不典型双相3个月以上；(3)阴道超声卵泡监测无成熟卵泡及排卵征象； (4)血、尿孕酮水平低于黄体期水平。排除以下原因因导致的不孕患者：(1)经B超或其他检查证实生殖器官存在器质性病变，或男方因素导致不孕者； (2)经激素测定证实因甲状腺，肾上腺功能减退影响排卵者；(3)合并内外科，神经科严重原发性疾病；(4)对研究方药中已知药物过敏者等不适合纳入的其他情况。选择排卵障碍性不孕患者68例，年龄28-38周岁，病程2-5 年，采用随机数字表法分为对照组和实验组各34人。两组一般资料比较不存在显著性差异。

(2)给药方法

对照组给与对比例1中的药物，实验组给与实施例1中的药物，水煎剂早晚分别服用两次，服药3个月经周期。

(3)评价指标和结果

在治疗前及治疗后的月经周期第8天采用B超监测子宫内膜厚度及卵泡直径，同时比较治疗期间患者的妊娠率，结果见表3。

表3子宫内膜厚度及卵泡直径比较及妊娠率比较(x±S，mm)

由表3结果可知，给药组和对照组均可以改善子宫内膜厚度，提高卵泡直径，提高妊娠率。同时，实验组总妊娠率高于对照组，子宫内膜厚度及卵泡直径均高于对照组，表明采用本发明实施例1的药物治疗排卵障碍、促进排卵、促进卵泡发育、增加子宫内膜厚度，可以改善患者妊娠率，提高治疗效果。且各组患者各项实验室检查指标均平稳，均未出现常见不良反应，总体安全性良好。本发明药物可以提高卵巢功能，改善排卵过程，提高卵泡质量，能够有效提高妊娠的成功率。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (5)

1.一种用于促排卵的药物，其特征在于，以重量份数计由以下原料制成：菟丝子15-25份、当归10-15份、覆盆子10-15份、松叶10-20份、熟地4-10份、桂枝5-15份、川芎5-15份、杜仲10-20份。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，以重量份数计由以下原料制成：菟丝子20份、当归12份、覆盆子12份、松叶15份、熟地6份、桂枝9份、川芎10份、杜仲15份。

3.权利要求1或权利要求2所述的药物的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：将各原料组分按上述配比称取，干燥、粉碎后混合，加25-30倍水常温浸泡1-2小时，先用大火烧开5-10分钟，再用文火煎60-80分钟，过滤药渣保存药液；在药渣中再次加入15-20倍水文火煎煮30-40分钟，过滤药渣保存药液；合并两次煎煮过滤的药液，浓缩得到浸膏。

4.权利要求1或权利要求2所述药物制备的药物制剂，其特征在于，采用本领域常规制备方法将所述药物制备成药剂学上的常用剂型，所述剂型选自口服液、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。

5.权利要求1或权利要求2所述的药物在制备用于促排卵的药物中的应用。