CN109528980A

CN109528980A - 一种用于治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物及其制药应用

Info

Publication number: CN109528980A
Application number: CN201910046815.6A
Authority: CN
Inventors: 刘雁峰; 贾瑶; 江媚; 李银; 申萌萌; 吴屾; 刘柳青; 张成哲
Original assignee: Beijing Houcheng Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Houcheng Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2019-01-18
Filing date: 2019-01-18
Publication date: 2019-03-29
Anticipated expiration: 2039-01-18
Also published as: CN113855771A; CN113855771B; CN109528980B

Abstract

本发明公开了一种用于治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，所述中药组合物由以下原料药制成：地黄、黄精、桑寄生、续断、女贞子、枸杞子、丹参、郁金等。所述中药组合物具有滋肾填精、养血疏肝、育阴升阳的功效，主治肾精不足、肝郁血虚证，可用于治疗的卵巢储备功能下降疾病，优选卵巢储备功能减退、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、卵巢低反应以及上述疾病所致的不孕症、围绝经期综合征等。经长期临床应用证实本发明疗效确切，安全无副作用，具有广阔的临床价值。

Description

一种用于治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物及其制药应用

技术领域

本发明属于中医药领域，具体涉及一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，此外，本发明还涉及该中药组合物的制药应用。

背景技术

卵巢是女性重要的生殖器官，具有生殖和内分泌两大功能，其中生殖功能包括卵泡的募集与发育、卵泡的成熟与排卵以及黄体的形成和退化，内分泌功能指卵巢分泌对生殖和机体极其重要的性激素(雌激素、孕激素、雄激素)、多肽激素和生长因子等。因此，女性的健康离不开卵巢功能的正常发挥。

卵巢储备是医学术语，指人类女性卵巢皮质内含有的原始卵泡。在女性，没有生产原始卵泡的生理功能，女婴出生后，原始卵泡不再增加，卵巢皮质内的原始生殖细胞数量不再增加。卵巢储备功能是指卵巢内卵泡的生长、发育并形成可受精的卵母细胞的能力，通常用来反映女性的生育潜能和生殖内分泌能力，是女性生殖力的重要标志。但随着年龄增长等原因，卵巢内存留的可募集的原始卵泡数量减少，卵巢产生卵子的能力减弱，卵母细胞质量下降，导致女性生育能力下降以及性激素缺乏，称为卵巢储备功能下降。

随着现代女性工作和生活压力的加重以及环境的变化，加之女性生育年龄的延后，卵巢储备功能下降已成为现代女性常见的一类疾病，严重危害着女性的身心健康，其临床表现主要为女性月经的改变、不同程度的雌激素缺乏症状(如：潮热、盗汗、性交不适、阴道干涩、睡眠不佳、情绪改变、注意力不能集中、尿频、性欲低下、乏力等)及其引起的骨质疏松、心血管等疾病。此外，卵巢储备功能下降也将导致女性不孕。

因各种原因导致的卵巢功能提前下降而使女性提前进入与年龄不相符的绝经过渡期甚至绝经，分别被称为卵巢储备功能减退、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰，它们代表了卵巢储备功能下降的三个不同阶段。卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve，DOR)是指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素(AMH)水平降低、窦卵泡数(AFC)减少、卵泡刺激素(FSH)水平升高；患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态。

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、促性腺激素水平升高(FSH＞25U/L)、雌激素水平波动性下降。根据是否曾经出现自发月经，将POI分为原发性POI和继发性POI。

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH＞40U/L)、雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。

围绝经期综合征(perimenopausal syndrome，MPS)又称为更年期综合征，是指女性绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列以自主神经系统功能紊乱为主，伴有神经心理症状的一组症候群。绝经是指女性一生中的最后一次月经，是一个回顾性概念，一般需要在最后1次月经12个月之后方能确认。绝经分为自然绝经和人工绝经，自然绝经指卵巢内卵泡生理性耗竭所致的绝经，人工绝经指两侧卵巢经手术切除或放射线照射等所致的绝经，且人工绝经者更易发生绝经综合征。

卵巢低反应(poor ovarian response，POR)是指卵巢对促性腺激素(Gn)刺激反应不良的一种病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、获卵数少和临床妊娠率低。根据2011年博洛尼亚共识，满足以下3条中的2条即可诊断POR：①高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素；②前次IVF周期POR，常规方案获卵数≤3个；③卵巢储备下降(AFC＜5～7个或AMH＜0.5～1.1μg/L)。

不孕症(Infertility)是指一年未采取任何避孕措施、性生活正常(每周两次及以上)而没有妊娠者，主要分为原发不孕和继发不孕。原发不孕是指既往从未有过妊娠史，未避孕而从未妊娠者；继发不孕是指既往有过妊娠史，而后未避孕连续一年未孕者。不孕症既属于一个独立的疾病，也属于多种疾病的症状之一，其病因复杂，但不同人种和地区间不孕症发病率差异并不显著，我国不孕症发病率为7％～10％。

流行病学研究显示，DOR的发病率为10％，POI的发病率为1～5％，POF的发病率占女性人数的1％～3.8％，其中在原发性闭经者发病率10％～28％，继发性闭经者发病率4％～18％，在20岁以下者发病率约为0.01％，30岁以下的发病率为0.1％，40岁以下的发病率为1％。此外，POR的发病率约为9％～24％。卵巢储备功能下降疾病的发病率呈逐年上升且年轻化的趋势，既影响患者身心健康，同时威胁着家庭和睦以及社会安定。

因此，本发明所述的卵巢储备功能下降疾病主要是指卵巢储备功能减退、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、卵巢低反应以及上述疾病所致的不孕症、围绝经期综合征等。

目前，卵巢储备功能下降疾病的大部分病因以及发病机制尚不明确，但普遍认为多与遗传因素、自身免疫病、医源性因素(放疗、化疗和手术等)、饮食生活习惯、精神因素、感染因素、环境因素以及年龄等有关。

西医尚缺乏有效的治疗药物以恢复卵巢功能，一般根据不同年龄、不同治疗目的等情况，普遍采用激素补充疗法以及诱导排卵法、赠卵体外受精-胚胎移植(In VitroFertilization and Embryo Transfer，IVF-ET)等治疗方法，但这类治疗方法的选择存在较大的局限性，激素补充疗法在停药后极易反复，需持续使用至平均自然绝经年龄，且长期的激素补充治疗有增加乳腺癌及子宫内膜癌等风险，同时可能导致肝肾功能异常，增加心血管事件的发生率等，需要在治疗前和治疗期间权衡利弊、定期评估。而赠卵体外受精-胚胎移植等技术目前仍存在卵巢低反应、流产率高、卵巢过度刺激综合征等副作用，导致其成功率约为40％，妊娠率约为20％～35％，分娩率为18.6％。因此，寻找更安全、有效的改善和恢复卵巢储备功能的治疗方法正为临床医生和患者所期待。

相较于西医疗法，中医药疗法既能控制症状，又能预防其发生及发展，通过多系统、多环节、多靶点的整体调节作用来改善卵巢功能。但卵巢储备功能下降疾病是现代医学的病名，在中医古籍中并无记载，根据其临床症状归属于中医“月经稀发”、“月经先后不定期”、“月水先闭”、“经水早断”、“年未老而经水断”、“绝经前后诸证”、“妇人脏躁”以及“不孕症”等范畴。现代中医认为卵巢储备功能下降疾病的病机关键是肾精亏虚，天癸早竭，引起多脏腑尤其是心、肝、脾的功能失常，再加上情志不畅、气血失调与本病相互影响。因此，治疗上宜以补肾养血、活血化瘀、疏肝理气等为原则。在长期的临床实践中，中医药改善卵巢储备功能的优势日渐凸显，受到患者的广泛认可和推崇。

然而，目前市场上缺乏针对于治疗卵巢储备功能下降疾病的中药制剂品种，临床上常使用的中药制剂品种，或为改善月经不调、行经腹痛等月经病，如定坤丹、乌鸡白凤丸等；或为改善绝经前后诸证，如坤宝丸、坤泰胶囊等；或为改善不孕症，如麒麟丸、调经促孕丸等。但是这些中药制剂品种对改善和恢复卵巢储备功能的治疗效果尚不明确，而且其治法各有所偏倚，有的仅侧重气血不足、有的仅侧重气滞血瘀、也有的仅侧重肝肾阴虚等，缺乏同时兼顾肾虚、肝郁、血瘀、气虚等证者，从而无法从整体水平改善和恢复卵巢储备功能。

现有文献“复方杞参颗粒联合克罗米芬治疗排卵障碍性不孕的临床疗效研究”(中国现代药物应用，2010年，徐莉等)公开了两种复方杞参颗粒I号和II号，其以枸杞子和丹参为主药，治以补肾活血法，其中该发明的I号颗粒长于活血、II号颗粒长于补肾，I号颗粒需要服用至排卵发生或基础体温开始上升，而后开始服用II号颗粒，两方各有所长，必须合用才能达到补肾活血的功效，且在服用上述两种中药颗粒期间仍需服用克罗米芬。另外，在现有专利技术(公开号CN105748916A)中也公开了一种治疗排卵障碍的药物，主要针对排卵障碍中的多囊卵巢综合征，也可用于卵巢储备功能下降，但该发明同样也要根据妇女月经周期的不同时期采用包括I、II、III、IV在内的四种不同调理药。以上两个现有技术中公开的几种药物对机体的整体调节作用相对欠缺，因为其治法不同，所以要求患者需要明确黄体期、行经期、卵泡期以及排卵期等，并针对不同时期的病证、体证特点服用相对应的药物，因此药物的用法复杂，且对患者的认知水平要求较高，服用极不方便，很容易出现患者依从性差，甚至发生错用药物的风险。

现有专利技术(公开号CN1134824A)公开了一种调节女性性机能的口服液，该发明重在从肾阳虚诊治，可用于改善性欲减退、阴道干涩、精神萎靡等病症，而忽视了阴阳平衡以及肝脾肾等多脏腑同调。此外，现有专利技术(公开号CN107715074A)公开了一种调理更年期综合症中药酒配方，具有补气补血的功效，可以改善更年期不适的症状，但该发明并没有从该疾病的根本病机上去治疗，未达到滋补肝肾、通调血脉等的作用，无法改善和恢复卵巢储备功能，而且作为药酒并不适合有妊娠需求的备孕妇女服用。

鉴于上述现有技术的不足，再加上卵巢储备功能下降疾病治疗药物的市场需求很大，极有必要开发出疗效确切、服用简便、安全无毒副作用的中药制剂，为临床医生和患者提供更多的用药选择。

发明内容

为了解决上述现有技术的不足，本发明的目的之一就是提供一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物。

本发明的上述目的可通过以下技术方案实现：

一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：地黄4-30份、黄精3-25份、桑寄生3-20份、续断3-20份、女贞子3-20份、枸杞子3-20份、丹参3-25份、郁金2-20份。

优选的，上述的一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：地黄4-30份、黄精3-25份、桑寄生3-20份、续断3-20份、女贞子3-20份、枸杞子3-20份、丹参3-25份、郁金2-20份、当归3-20份、鸡血藤3-20份。

优选的，上述的一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：地黄4-30份、黄精3-25份、桑寄生3-20份、续断3-20份、女贞子3-20份、枸杞子3-20份、丹参3-25份、郁金2-20份、当归3-20份、鸡血藤3-20份、骨碎补3-20份、鳖甲4-30份。

优选的，上述的一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：地黄4-30份、黄精3-25份、桑寄生3-20份、续断3-20份、女贞子3-20份、枸杞子3-20份、丹参3-25份、郁金2-20份、当归3-20份、鸡血藤3-20份、骨碎补3-20份、鳖甲4-30份、葛根3-20份、升麻2-20份。

更优选的，上述的一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，所述原料药的重量份配比为：地黄7-27份、黄精5-21份、桑寄生5-18份、续断5-18份、女贞子5-18份、枸杞子5-18份、丹参5-21份、郁金4-18份、当归5-18份、鸡血藤5-18份、骨碎补5-18份、鳖甲7-27份、葛根5-18份、升麻3-18份。

更优选的，上述的一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，所述原料药的重量份配比为：地黄18-24份、黄精12-18份、桑寄生12-17份、续断12-17份、女贞子12-17份、枸杞子12-17份、丹参12-18份、郁金9-15份、当归12-17份、鸡血藤12-17份、骨碎补12-17份、鳖甲18-24份、葛根12-17份、升麻6-12份。

更优选的，上述的一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，所述原料药的重量份配比为：地黄21份、黄精15份、桑寄生15份、续断15份、女贞子15份、枸杞子15份、丹参15份、郁金12份、当归15份、鸡血藤15份、骨碎补15份、鳖甲21份、葛根15份、升麻9份。

本发明中药组合物中的原料药可以是如下炮制品的一种或多种：地黄为熟地黄；黄精为酒黄精；续断为盐续断、酒续断；女贞子为酒女贞子；骨碎补为烫骨碎补；鳖甲为醋鳖甲。

以上组成按重量份作为配比，在实际使用或生产时可以按照相应比例增大或减少，但各组成之间的重量配比的比例不变。

本发明中药组合物中各原料的功能特点如下：

熟地黄，为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch.的干燥块根经酒炖法或蒸法炮制而成。味甘，微温。归肝、肾经。具有补血滋阴，益精填髓的功效。用于肝肾阴虚，月经不调，崩漏下血，血虚萎黄，腰膝酸软，潮热盗汗，内热消渴，眩晕耳鸣，心悸怔忡等。

酒黄精，为百合科植物滇黄精Polygonatum kingianum Coll.et Hemsl.或黄精Polygonatum sibiricum Red.或多花黄精Polygonatum cyrtonema Hua的干燥根茎经酒炖法或酒蒸法炮制而成。味甘，平。归脾、肺、肾经。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾的功效。用于精血不足，腰膝酸软，脾胃气虚，体倦乏力，内热消渴等。桑寄生，为桑寄生科植物桑寄生Taxillus chinensis(DC.)Danser的干燥带叶茎枝。味苦、甘，平。归肝、肾经。具有补肝肾，安胎元，强筋骨的功效。用于崩漏经多，腰膝酸软，头晕目眩，妊娠漏血，胎动不安等。

盐续断、酒续断，为川续断科植物川续断Dipsacus asper Wall.ex Henry的干燥根经盐炙法、酒炙法炮制而成。味苦、辛，微温。归肝、肾经。具有补肝肾，止崩漏，强筋骨的功效。用于肝肾不足，崩漏，腰膝酸软，胎漏等。

酒女贞子，为木犀科植物女贞Ligustrum lucidum Ait.的干燥成熟果实经酒炖法或酒蒸法炮制而成。味甘、苦，凉。归肝、肾经。具有滋补肝肾，明目乌发的功效。用于肝肾阴虚，腰膝酸软，眩晕耳鸣，内热消渴，骨蒸潮热，目暗不明等。

枸杞子，为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实。味甘，平。归肝、肾经。具有滋补肝肾，益精明目的功效。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明等。

丹参，为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎。味苦，微寒。归心、肝经。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦的功效。用于月经不调，崩漏，闭经，痛经，心烦心悸等。

郁金，为姜科植物温郁金Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling或姜黄Curcumalonga L.或广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang或蓬莪术Curcumaphaeocaulis Val.的干燥块根。味辛、苦，寒。归肝、心、肺经。具有活血止痛，行气解郁，清心凉血的功效。用于闭经，痛经，妇女倒经，乳房胀痛等。当归，为伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根。味甘、辛，温。归肝、心、脾经。具有补血活血，调经止痛的功效。用于月经不调，闭经，痛经，血虚萎黄，眩晕心悸等。

鸡血藤，为豆科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥藤茎。味苦、甘，温。归肝、肾经。具有活血补血，调经止痛的功效。用于月经不调，经闭，痛经，血虚萎黄。

烫骨碎补，为水龙骨科植物槲蕨Drynaria fortunei(Kunze)J.Sm.的干燥根茎经烫法炮制而成。味苦，温。归肝、肾经。具有疗伤止痛，补肾强骨的功效。用于肾虚腰痛，筋骨痿软，耳鸣耳聋等。

醋鳖甲，为鳖科动物鳖Trionyx sinensis Wiegmann的背甲经砂烫醋淬炮制而成。味咸，微寒。归肝、肾经。具有滋阴潜阳，退热除蒸，软坚散结的功效。用于闭经，阴虚发热，骨蒸劳热，头晕目眩等。

葛根，为豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根。味甘、辛，凉。归脾、胃、肺经。具有生津止渴，升阳止泻，通经活络的功效。用于口渴，烦热消渴，眩晕头痛，外感发热等。

升麻，为毛茛科植物大三叶升麻Cimicifuga heracleifolia Kom.或兴安升麻Cimicifuga dahurica(Turcz.)Maxim.或升麻Cimicifuga foetida L.的干燥根茎。味辛、微甘，微寒。归肺、脾、胃、大肠经。具有升举阳气的功效。用于中气下陷，妇女崩带，子宫脱垂等。

本发明所述中药组合物以熟地黄、酒黄精、桑寄生、盐续断共为君药，奏滋补肝肾、调理冲任、兼补肺脾之功。酒女贞子、枸杞子滋肾填精，补肝养血；丹参、郁金活血理气，解郁安神。此四味补通兼施，调补肝肾，共为臣药，以助君药滋补肝肾之力。当归、鸡血藤养血活血，烫骨碎补温肾活血，醋鳖甲滋阴潜阳，葛根、升麻升举清阳。以上六味通调血脉，下益肾中阴阳，上升脾胃清气，为佐使之品。

本发明所述中药组合物具有滋肾填精、养血疏肝、育阴升阳的功效，主治肾精不足、肝郁血虚证。适用于卵巢储备功能下降证属肾精不足、肝郁血虚者，主要治疗卵巢储备功能下降所引起的月经稀发、月经量少、月经失调、不孕、反复流产、性欲减退、潮热盗汗、急躁易怒、腰膝酸软、眩晕耳鸣等病症。

本发明的另一个目的在于公开上述中药组合物在制备治疗卵巢储备功能下降疾病的产品中的应用。

上述的应用中，所述卵巢储备功能下降疾病优选卵巢储备功能减退、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、卵巢低反应以及上述疾病所致的不孕症、围绝经期综合征等。

上述的应用中，所述的产品是指本发明所述中药组合物采用中药制剂常规方法制备而成的任何可药用的常规制剂。例如可将所述原料粉碎混匀制成散剂；也可将所述原料混合后或分别用水或有机溶剂提取，将提取液经浓缩、纯化、干燥等方法处理，加入辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、煎膏剂等。

本发明的有益效果：

(1)本发明所述中药组合物有坚实的中医经典理论支持，组方合理，配伍得当。

(2)本发明所述中药组合物以滋肾养血、柔肝调冲为基础，兼顾各脏腑功能和全身气血的调节，可使精血充足、气血通达、冲任和调、胞宫藏泻有度，通过调节机体下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌功能来改善卵巢功能。

(3)经过20例临床试验表明，本发明所述中药组合物的临床总有效率达到了95％。

(4)本发明所述中药组合物经长期的临床应用证实疗效确切、作用全面、无副作用，可在制备用于治疗卵巢储备功能下降疾病的产品中应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但所述实施例并不以任何方式限定本发明。

实施例1：

地黄21、黄精15、桑寄生15、续断15、女贞子15、枸杞子15、丹参15、郁金12。

实施例2

地黄15、黄精21、桑寄生15、续断15、女贞子15、枸杞子15、丹参21、郁金12、当归15、鸡血藤15、骨碎补9、鳖甲21。

实施例3

熟地黄21、黄精15、桑寄生15、续断15、酒女贞子15、枸杞子15、丹参15、郁金15、当归15、鸡血藤15、骨碎补15、鳖甲21、葛根15、升麻12。

实施例4

熟地黄21、酒黄精15、桑寄生15、盐续断15、酒女贞子15、枸杞子15、丹参15、郁金12、当归15、鸡血藤15、烫骨碎补15、醋鳖甲21、葛根15、升麻9。

实施例5

熟地黄21、酒黄精21、桑寄生15、盐续断15、酒女贞子12、枸杞子12、丹参15、郁金12、当归12、鸡血藤15、烫骨碎补9、醋鳖甲15、葛根15、升麻9。

实施例6

熟地黄21、酒黄精21、桑寄生15、酒续断15、酒女贞子15、枸杞子15、丹参21、郁金15、当归15、鸡血藤15、烫骨碎补15、醋鳖甲21、葛根15、升麻12。

实施例7

熟地黄15、酒黄精15、桑寄生15、盐续断15、酒女贞子12、枸杞子12、丹参15、郁金9、当归12、鸡血藤15、烫骨碎补9、醋鳖甲15、葛根15、升麻9。

实施例8

熟地黄15、酒黄精15、桑寄生15、酒续断15、酒女贞子15、枸杞子15、丹参21、郁金15、当归15、鸡血藤15、烫骨碎补15、醋鳖甲21、葛根15、升麻12。

实施例9

熟地黄20、酒黄精15、桑寄生15、盐续断15、酒女贞子15、枸杞子15、丹参15、郁金10、当归15、鸡血藤15、烫骨碎补15、醋鳖甲20、葛根15、升麻10。

实施例10

熟地黄7、酒黄精5、桑寄生5、盐续断5、酒女贞子5、枸杞子5、丹参5、郁金4、当归5、鸡血藤5、烫骨碎补5、醋鳖甲7、葛根5、升麻3。

实施例11

熟地黄4、酒黄精3、桑寄生3、盐续断3、酒女贞子3、枸杞子3、丹参3、郁金2、当归3、鸡血藤3、烫骨碎补3、醋鳖甲4、葛根3、升麻2。

以上实施例的中药组合物，临床应用时，在不影响本发明中药组合物效果的情况下，可加入一种或多种用于改善或治疗兼证的中药，例如：清热药味忍冬藤、芦根、浙贝、蒲公英、黄芩、黄连等，燥湿化痰药味陈皮、法半夏等，益气健脾药味炒白术、茯苓、党参、黄芪等，理气药味苏梗、香附等，补肾药味菟丝子、覆盆子等。

在临床应用时，可将本发明中药组合物中按一定重量份配比组成的各原料药混合后用水煎服。此外，在工业化生产中，本发明中药组合物可加入适宜的辅料采用常规方法制成适合药用的中药制剂，可以是散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、煎膏剂等多种合适的剂型。制备的中药制剂方便运输、储存和使用。在使用时，片剂、胶囊剂、丸剂等可直接温水送服，散剂、颗粒剂等可温水冲服，合剂、煎膏剂等则可直接口服。

以下是本发明中药组合物的药效研究情况：

1.实验材料：

(1)实验动物：SPF级雌性SD大鼠，6～8周龄，体重180～200g，购自广东省实验动物中心，生产许可证号：SYXK(粤)2013-0002。

(2)试剂：己烯雌酚片，广东华南药业集团有限公司；雷公藤多苷片，上海复旦复华药业有限公司；促卵泡激素(FSH)酶联免疫吸附测定试剂盒、雌二醇(E₂)酶联免疫吸附测定试剂盒及促黄体激素(LH)酶联免疫吸附测定试剂盒均购自上海邦奕生物科技有限公司。

(3)受试药物：本发明实施例1～11以及背景技术中三个已公开专利(公开号分别为CN105748916A、CN1134824A、CN107715074A)的药物组合物制备的中药汤剂。

(4)给药剂量：给药剂量以人(70kg)的中等剂量为标准，折合成大鼠剂量。以上受试药物组合物的单位均为克，为人临床上的每日服用剂量，换算成大鼠的临床等效剂量为：人日服生药量/70kg×70kg×0.018/0.2kg＝0.09倍人日服生药量/kg。己烯雌酚片人的临床用量为0.5mg/d，换算成大鼠的临床等效量为：0.5mg/70kg×70kg×0.018/0.2kg＝0.045mg/kg。

(5)实验仪器：BSA224S型电子天平，赛多利斯科学仪器有限公司；JJ3000动物电子秤，G&G公司；15043型酶标仪，美国伯乐公司。

2.试验方法：

将170只动情周期正常的SD雌性大鼠随机分为空白组(n＝10)和造模组(n＝160)。造模组大鼠予以雷公藤多苷片(GTW)50mg/(kg·d)灌胃，正常组大鼠灌胃等量的蒸馏水，每周称体重调节给药量，于灌胃第4天起，每日上午9：00阴道细胞学涂片，观察动情周期变化情况，模型组全部大鼠出现大鼠动情周期紊乱，可确定造模成功。

模型复制成功后，造模组大鼠分为模型组、己烯雌酚片组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5组、实施例6组、实施例7组、实施例8组、实施例9组、实施例10组、实施例11组、CN105748916A已公开专利1组、CN1134824A已公开专利2组、CN107715074A已公开专利3组，每组10只。各组均灌胃给药，连续给药14d，其中乙烯雌酚片组给药剂量为0.045mg/kg·10ml/kg，各受试药物组给药剂量为0.09倍人日服生药量/kg·10ml/kg，模型组及空白组给予等量的蒸馏水。

在末次灌胃给药24h后，经腹主动脉取血，分别检测血清中卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E₂)的含量。

3.统计方法：

采用SPSS 22.0进行统计分析。所有计量资料均采用均值±标准差表示采用单因素方差分析各组间均值的差异，方差齐时，均值间的比较采用SNK法检验，方差不齐时，均值间的比较采用Dunnett T3法检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4.试验结果：

和空白组相比，模型组FSH、LH水平均明显升高(P＜0.05)；和模型组相比，各给药组FSH、LH水平均明显降低(P＜0.05)；各给药组组间比较的结果显示，己烯雌酚片组及实施例4组FSH、LH水平的降低效果最为显著(P＜0.05)。

另外，和空白组相比，模型组E₂水平明显降低(P＜0.05)；和模型组相比，各给药组E₂水平明显升高(P＜0.05)；各给药组组间比较的结果显示，己烯雌酚片组及处方4组E₂水平的升高效果最为显著(P＜0.05)。详见表1。

表1治疗结束后各组大鼠血清中FSH、LH、E₂水平的比较(n＝10)

注：#与空白组比较，P＜0.05；*与模型组比较，P＜0.05；▲给药组间比较，P＜0.05。

5.试验结论：

上述试验结果显示，本发明各受试药物给药组均可以明显调节卵巢储备功能下降大鼠的血清FSH、LH及E₂的水平，且实施例4调节FSH、LH及E₂水平的效果最佳，明显优于背景技术中的三个已公开专利的药物组合物。本试验结果提示，在上述各受试药物给药组中，本发明实施例4的中药组合物的原料药组成和重量份配比等，对雷公藤多苷片所致的卵巢储备功能下降疾病模型的治疗作用最佳。

以下是本发明中药组合物的临床研究情况，表明本发明在治疗卵巢储备功能下降疾病中的效果：

1.一般资料：

选取2016年3月至2017年2月就诊于北京中医药大学东直门医院妇科门诊的卵巢储备功能下降患者，据中医辨证分型诊断为肾虚肝郁证，根据纳入标准及排除标准筛选患者，最终入选并完成全部治疗及临床疗效观察者共20例，年龄最小者26岁，最大者39岁，平均年龄为34.55岁。

2.纳入标准：

(1)西医诊断为卵巢储备功能下降患者；

(2)中医辨证为肾虚肝郁证者；

(3)年龄在19～39岁之间；

(4)妇科检查无明显器质性病变；

(5)能按要求治疗并接受随访者。

上述西医诊断为卵巢储备功能下降者症见：

月经周期第2～4天早晨空腹抽取静脉血，测定血清激素，10mIU/ml≤FSH(卵泡刺激素)＜40mIU/ml，或FSH/LH(黄体生成素)比值＞2～3.6，或E₂(雌二醇)＞80pg/ml，或AMH(抗苗勒管激素)＜1.26ng/ml，或INH-B(血清抑制素B)＜40ng/ml，或AFC(窦卵泡数)＜5个，或一侧卵巢体积＜3cm³。

上述中医辨证为肾虚肝郁证者症见：

(1)主症：①月经先后不定期、量少，经行不畅；②闭经或不孕。

(2)次症：①腰膝酸软；②胁肋胀痛；③性欲减退；④乳房胀痛；⑤烦躁易怒或情志低落；⑥头晕耳鸣。

(3)舌脉：舌质暗红，苔薄白，脉沉细弦。具备1项主症及4项以上次症，结合相应舌脉诊断。

3.排除标准：

(1)合并高泌乳素血症、多囊卵巢综合征等患者；

(2)先天性生理缺陷或畸形者；

(3)卵巢或子宫切除引起的卵巢功能减退者；

(4)患者合并严重肝、肾、血液、心血管系统等内科疾病或精神疾患；

(5)对中药成分过敏者。

4.治疗方法：

根据患者病证、体证等情况选择采用本发明实施例4中的中药组合物。服用方法：中药饮片，每日一剂水煎，分两次早、晚饭后半小时温服；颗粒，早、晚饭后半小时各一包温水冲服。连续服用3个月经周期后观察疗效。

5.疗效评定标准；

根据《中医妇科学》、《中医病证诊断疗效标准》(月经后期、月经过少、闭经等)和《中药新药临床研究指导原则》(月经不调等)自拟月经情况评分表、中医一般症状评分表以及血清激素水平，综合上述结果进行评定。

显效：临床症状基本消失，月经各参数明显改善，激素水平基本恢复正常，临床症状、体征记分改善；

有效：临床症状部分消失，月经各参数稍有改善，激素水平稍有改善，临床症状、体征记分改善；

无效：临床症状无变化，月经各参数无改变，激素水平无改善，临床症状、体征记分无改善。

6.疗效结果：

6.1月经情况评分

治疗组患者治疗后的月经周期、经期、经量、经色、经质和血块情况的评分均较治疗前降低，经Wilcoxon符号秩检验，各项均P＜0.01，差异均有显著统计学意义，见表2。因此，服用本发明中药组合物治疗后患者各项月经情况均显著好转。

表2月经情况评分治疗前后比较(分；n＝20)

组别

周期

经期

经量

经色

经质

血块

治疗前

1.67±1.18

0.80±0.81

1.55±0.92

1.50±0.92

0.85±0.57

0.95±0.97

治疗后

1.00±0.78

0.45±0.59

0.75±0.62

0.95±0.67

0.20±0.40

0.45±0.59

Z

1.136

1.331

2.862

2.060

3.494

1.573

P

0.0042*

0.0047*

0.00001*

0.0001*

0.00001*

0.0003*

*P＜0.01，均有统计学显著差异。

6.2经期症状评分

治疗组患者治疗后的经期腹痛、经期腰痛、经期腰腹凉、经期腹泻、经期乳房胀痛等经期症状的评分均较治疗前降低，经Wilcoxon符号秩检验，经期腹泻P＜0.05，其他各项均P＜0.01，差异均有显著统计学意义，见表3。因此，服用本发明中药组合物治疗后患者各项经期症状均显著好转，其中经期乳房胀痛改善更明显。

表3经期症状评分治疗前后比较(分；n＝20)

组别	经期腹痛	经期腰痛	经期腰腹凉	经期腹泻	经期乳房胀痛
						治疗前	0.65±0.85	0.70±0.84	0.80±0.81	0.40±0.49	0.85±0.65
治疗后	0.25±0.43	0.25±0.43	0.35±0.57	0.10±0.30	0.15±0.36
						Z	1.391	1.682	1.815	2.163	3.536
P	0.0021*	0.0009*	0.0009*	0.0102**	0.000002*

*P＜0.01，**P＜0.05，均有统计学显著差异。

6.3临床症状评分

治疗组患者治疗后的腰膝酸软、胁肋胀痛、烦躁易怒、情志低落、头晕耳鸣、性欲减退、经前乳房胀痛等临床症状的评分均较治疗前降低，经Wilcoxon符号秩检验，各项均P＜0.01，差异均有显著统计学意义，见表4。因此，服用本发明中药组合物治疗后患者各项临床症状显著缓解，其中腰膝酸软、胁肋胀痛、头晕耳鸣改善更明显。

表4临床症状评分治疗前后比较(分；n＝20)

组别

腰膝酸软

胁肋胀痛

烦躁易怒

情志低落

头晕耳鸣

性欲减退

乳房胀痛

治疗前

0.83±0.69

0.79±0.69

1.21±0.95

0.61±0.68

0.78±0.69

1.65±0.85

1.11±0.74

治疗后

0.17±0.38

0.16±0.37

0.63±0.58

0.22±0.42

0.11±0.32

0.55±0.59

0.28±0.56

Z

2.994

1.829

1.782

3.301

3.768

3.332

P

0.00004*

0.0001*

0.0047*

0.00004*

0.00000003*

0.0000004*

*P＜0.01，均有统计学显著差异。

6.4激素水平

治疗组患者治疗前后的性激素水平比较，治疗后的FSH、LH和FSH/LH值均有所下降，治疗后的E₂值上升。经Wilcoxon符号秩检验，FSH值P＜0.01，LH值、FSH/LH值和E₂值均P＜0.05，差异均有显著统计学意义，见表5。因此，服用本发明中药组合物治疗有利于降低FSH、LH值，降低FSH/LH值，升高E₂值，其中FSH值改善更显著。

表5激素水平治疗前后比较(n＝20)

组别	FSH(mIU/ml)	LH(mIU/ml)	FSH/LH	E<sub>2</sub>(pg/ml)
					治疗前	20.31±9.44	9.09±7.03	2.94±2.17	77.36±67.30
治疗后	10.59±4.88	6.05±3.34	1.87±0.47	93.69±60.53
					Z	4.328	1.772	2.922	1.650
P	0.000005*	0.041**	0.031**	0.037**

*P＜0.01，**P＜0.05，均有统计学显著差异。

综合上述观察结果发现，在临床疗效方面，治疗组患者经本发明中药组合物治疗3个月经周期后，显效10人，占50.0％；有效9人，占45.0％；无效1人，占5.0％，总有效率为95.0％。临床总疗效判定结果见表6。

表6临床总疗效比较

组别	例数/n	显效	有效	无效	总有效率
						治疗组	20	10	9	1	95.0％

上述临床结果表明，治疗组患者的各项月经情况评分(周期、经期、经量、经色、经质、血块)均改善，各项经期症状(经期腹痛、经期腰痛、经期腰腹凉、经期腹泻、经期乳房胀痛)均改善，各项临床症状(腰膝酸软、胁肋胀痛、烦躁易怒、情志低落、头晕耳鸣、性欲减退、经前乳房胀痛)均改善，FSH、LH较治疗前明显下降、E₂较治疗前明显升高。

治疗过程中未发现过敏现象和不良反应，在随后对治疗组显效和有效患者连续跟踪观察3个月，未发现病例复发的现象。

典型病例1：

患者赵XX，女，37岁，2016年4月19日初诊。

现病史：未避孕未怀孕5年，月经量少2年余，有生育需求。平时心情焦虑，纳可，睡眠欠佳，大便1-2次/日，成形，小便可。舌淡红苔白，脉弦滑。

月经婚育史：既往月经规律，15岁初潮，月经为2-3天/28天，LMP：2016年4月12日～4月14日。平素经前乳房胀痛，经量少，色淡黯，少量血块，轻度痛经，经期乏力、腰膝酸软，畏冷，得温痛减。G0P0。既往史：自述2015年曾行输卵管造影检查提示：“右侧通畅，左侧慢性炎症、术中已通。”术后未再复查。实验室检查：患者于2016年4月14日查性激素水平示：FSH(卵泡刺激素)：15.81mIU/ml，LH(黄体生成素)：5.97mIU/ml，E₂(雌二醇)：39.00pg/ml，P(孕酮)：2.12ng/ml，PRL(泌乳素)：31.43ng/ml，T(睾酮)：0.22ng/ml。

西医诊断为卵巢储备功能下降，中医诊断为月经量少·肾虚肝郁证。予以中药滋补肝肾、疏肝活血。采用本发明实施例4的中药组合物为首方，共14付，水煎服，每日1付，分2次服。

二诊：2016年5月3日，患者自述服药后心情焦虑有所改善，现诉近几日咽喉肿痛，纳眠可，大便日1行，成形，偶偏干，小便调。舌暗红，苔薄，脉细滑。继续予中药滋补肝肾、疏肝活血。采用本发明实施例4的中药组合物基础上加清热之品忍冬藤15g，芦根20g，浙贝15g，蒲公英15g。共14付，水煎服，每日1付，分2次服。

三诊：2016年5月17日，LMP：2016年5月9日～5月11日，患者自述经前乳房胀痛有所改善，经量较前增多，色可，无明显血块，轻度痛经，乏力，平素小腹凉，腰酸乏力。心情焦虑有所改善，纳眠可，大便日1-2行，成形，小便可。舌淡红，苔薄白，脉沉细。继续予中药滋补肝肾、疏肝活血。采用本发明实施例4的中药组合物，共14付，水煎服，每日1付，分2次服。

此后2个月，继续服用本发明实施例4的中药组合物的加减。

2016年7月8日复诊：LMP：2016年7月6日，患者自述无明显经前乳房胀痛，经量较前增多，色可，无明显血块，无明显痛经。心情焦虑明显改善，纳眠可。舌淡红，苔薄，脉沉细。于当日查性激素水平示：FSH：6.54mIU/ml，LH：5.35mIU/ml，E2：62.21pg/ml，P：0.68ng/ml，PRL：22.36ng/ml，T：0.22ng/ml，性激素水平恢复正常。嘱咐患者定期随诊。

典型病例2：

患者郑XX，女，30岁，2016年9月28日初诊。

现病史：未避孕未怀孕2年余，月经量少、经行不畅1年余，有生育需求。平时心情烦躁易怒，纳眠可，大便1-2次/日，成形，小便可。舌红胖少苔，舌边瘀点，脉弦细。

月经婚育史：既往月经规律，15岁初潮，月经为3-4天/30天，LMP：2016年9月8日～9月11日。平素经前乳房胀痛，经量少，色黯红，夹大血块，轻度痛经，腰酸乏力，潮热盗汗。G2P0。不良孕产史1次(2014年3月胎停育7W)。人工流产1次。

实验室检查：患者于2016年8月26日查性激素水平示：FSH：17.82mIU/ml，LH：5.56mIU/ml，E₂：122.50pg/ml，AMH(抗苗勒管激素)：0.67ng/ml。

二诊：2016年10月12日，LMP：2016年10月8日～10月12日，患者自述经前乳房胀痛有所改善，经量较前略微增多，色黯红，血块明显变小，腰酸乏力，潮热盗汗次数变少。心情烦躁焦虑，纳眠可，大便日1行，成形，小便调。舌红苔薄，脉细滑。继续予中药滋补肝肾、疏肝活血，采用本发明实施例4的中药组合物，共14付，水煎服，每日1付，分2次服。

三诊：2016年10月27日，患者自述心情烦躁易怒明显改善，偶有潮热盗汗，纳眠可，大便日1-2行，成形，小便可。舌淡红，苔薄白，脉弦细。于当日查性激素水平示：FSH：10.63mIU/ml，LH：5.07mIU/ml，E2：74.63pg/ml，继续予中药滋补肝肾、疏肝活血。采用本发明实施例4的中药组合物，共14付，水煎服，每日1付，分2次服。

2016年11月14日复诊，患者自述停经36天，心情烦躁易怒明显改善，纳眠可。舌淡红，苔薄白，脉滑。当日查性激素水平示：β-HCG＞1948mIU/ml，P＞30ng/ml。患者情况平稳，予保胎治疗。

以上详细描述了本发明的具体实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节。对于本领域的普通技术人员来说，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行各种改进和修改，这些改进和修改均属于本发明的保护范围。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

由此，本发明中药组合物用于治疗卵巢储备功能下降疾病，特别是肾精不足、肝郁血虚型卵巢储备功能下降疾病，疗效确切、作用全面、无副作用、不易复发，具有广阔的临床价值。

Claims

1.一种治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物，其特征在于，由以下重量份的原料药制成：地黄4-30份、黄精3-25份、桑寄生3-20份、续断3-20份、女贞子3-20份、枸杞子3-20份、丹参3-25份、郁金2-20份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，还可以包含以下重量份的原料药：当归3-20份、鸡血藤3-20份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，还可以包含以下重量份的原料药：骨碎补3-20份、鳖甲4-30份。

4.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，还可以包含以下重量份的原料药：葛根3-20份、升麻2-20份。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药的重量份配比为：地黄7-27份、黄精5-21份、桑寄生5-18份、续断5-18份、女贞子5-18份、枸杞子5-18份、丹参5-21份、郁金4-18份、当归5-18份、鸡血藤5-18份、骨碎补5-18份、鳖甲7-27份、葛根5-18份、升麻3-18份。

6.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药的重量份配比为：地黄18-24份、黄精12-18份、桑寄生12-17份、续断12-17份、女贞子12-17份、枸杞子12-17份、丹参12-18份、郁金9-15份、当归12-17份、鸡血藤12-17份、骨碎补12-17份、鳖甲18-24份、葛根12-17份、升麻6-12份。

7.根据权利要求6所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药的重量份配比为：地黄21份、黄精15份、桑寄生15份、续断15份、女贞子15份、枸杞子15份、丹参15份、郁金12份、当归15份、鸡血藤15份、骨碎补15份、鳖甲21份、葛根15份、升麻9份。

8.根据权利要求1-7任一所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药可以是如下炮制品的一种或多种：地黄为熟地黄；黄精为酒黄精；续断为盐续断、酒续断；女贞子为酒女贞子；骨碎补为烫骨碎补；鳖甲为醋鳖甲。

9.根据权利要求1-7任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物采用常规方法制备为散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂或煎膏剂。

10.一种权利要求1-9中任一所述的中药组合物在制备治疗卵巢储备功能下降疾病的产品中的应用。

11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述卵巢储备功能下降疾病为卵巢储备功能减退、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、卵巢低反应以及上述疾病所致的不孕症、围绝经期综合征的一种或多种。