CN107198732A - 治疗卵巢储备功能下降的中药组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，由有效成分与药物辅料制备而成，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地5‑30份、枸杞子6‑30份、鸡血藤9‑30份、仙灵脾9‑35份、菟丝子5‑30份、肉苁蓉5‑30份、香附3‑30份、山楂3‑15份。本发明中药组合物可显著缓解卵巢储备功能下降相关的月经量减少症状，反应卵巢储备功能下降的相关激素AMH具有有效的升调节作用；本发明中药组合物可改善反应患者生活质量的MRS评分、中医证候评分；本发明中药组合物改善卵巢储备功能下降作用可能与改善卵巢血供，降低动脉血流阻力指数有关；本发明中药组合物短时间内使用，无明显副作用。

Description

治疗卵巢储备功能下降的中药组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，此外，本发明还涉及该中药组合物的用途。

背景技术

“卵巢储备功能”是衡量女性卵巢功能和生育能力的重要指标，它包括卵子的质量和数量^[1，2]，也是预测女性生育潜能和早期发现卵巢功能衰竭倾向的重要指标。卵巢储备功能下降(DOS)时，卵巢产生优势和成熟卵子能力减弱、卵泡质量下降，卵巢分泌的性激素不足，临床表现为月经量少、月经稀发、闭经、不孕、围绝经期症状等。

目前西医治疗DOR主要根据不同年龄、不同治疗目的，以激素替代疗法、诱导排卵、赠卵、免疫抑制剂应用为主，疗效较好，但治疗方法的选择有较大的局限性，且存在停药后复发、增加子宫内膜癌、乳腺癌发病率等不良反应，同时长期使用雌激素可能导致肝肾功能异常，增加心血管事件的发生率。

祖国医学并无卵巢储备功能下降这一诊断，但根据其临床表现，可属于“闭经”、“崩中”、“月经量少”、“漏下”、“不孕症”、“脏躁”、“百合病”等病范畴，另外还有“虚烦”、“不寐”、“怔忡”等条目中也可见到相关描述。早在《灵枢·上古天真论篇》已提出“女子七岁肾气盛，齿更发长……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，可见女性的冲任生殖轴的调节是一个动态的过程，该病的发生与肾、脾、肝三脏及冲任二脉关系密切。中医认为，肾为先天之本，主藏精气，是人体生长、发育和生殖的根本。妇女发育到一定时期，肾气旺盛，天癸成熟，冲任通盛，才有月经和孕育的可能。故肾中精气的盛衰主宰着生殖功能的成熟和衰退，即对卵巢排卵与卵子运行起到调控作用而肾气与冲任的充沛与否对女性的生殖轴调节至关重要，因此，卵巢储备功能下降主要责之于肾虚，虽可见肝气郁结、痰湿内阻、瘀滞胞宫等兼证，但大都属“本虚标实”，故可认为肾精不足是DOS的中医学基本病机。

发明内容

针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种可显著缓解卵巢储备功能下降相关的月经量减少症状，可改善反应患者生活质量的MRS评分、中医证候评分，短时间内使用，无明显副作用的治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，并提出其医药其用途。

根据实施例，本发明提出的一种治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，由有效成分与药物辅料制备而成，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地5-30份、枸杞子6-30份、鸡血藤9-30份、仙灵脾9-35份、菟丝子5-30份、肉苁蓉5-30份、香附3-30份、山楂3-15份。

根据一个实施例，本发明前述治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地15份、枸杞子15份、鸡血藤30份、仙灵脾30份、菟丝子15份、肉苁蓉15份、香附12份、山楂6份。

本发明前述治疗卵巢储备功能下降的中药组合物的制备方法并无特别之处，按照药剂学上常见方法，煎煮成汤剂；或加入药用辅料制成片剂、颗粒剂、合剂等。

随后的试验例将证明，本发明中药组合物可显著缓解卵巢储备功能下降相关的月经量减少症状，反应卵巢储备功能下降的相关激素AMH具有有效的升调节作用；本发明中药组合物可改善反应患者生活质量的MRS评分、中医证候评分；本发明中药组合物改善卵巢储备功能下降作用可能与改善卵巢血供，降低动脉血流阻力指数有关；本发明中药组合物短时间内使用，无明显副作用。本发明中药组合物可用于治疗闭经、月经失调或不孕等由卵巢储备功能下降引起的疾病。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例1-5按照如下工艺步骤制成颗粒剂(以下称癸源煎)：

①按组方重量称取各药材，浸泡1h，煎煮1～3次，每次煎煮0.5～1.5h，一煎加水10～14倍，二、三煎加水量6～10倍，合并煎煮液，滤过，在60～70℃温度下，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.30的浸膏。其中，优选煎煮2次，每次煎煮1h，一煎加水14倍，二煎加水量10倍，合并煎煮液，滤过，优选滤过液浓缩至相对密度为1.05～1.07的浸膏液；

②上述①浸膏液中加入乙醇，至乙醇浓度为50％～80％，优选加乙醇至浓度为60％；静置过夜，醇沉。滤过，滤液在60～70℃温度下回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.35～1.40的浓浸膏；

③上述②浓浸膏在70～80℃时减压干燥，粉碎成细粉，过60目筛，即得本

发明药物组分的浸膏粉；

④按照：浸膏粉：填充剂：崩解剂＝12：5：1重量比例配比(浸膏粉，微晶纤维素101，交联羧甲基纤维素纳)，取上述③值得的组分，加入上述比例的填充剂、崩解剂。混匀，采用干法制粒，制得颗粒剂。

实施例1

组方重量：熟地15g，枸杞子15g，香附12g，鸡血藤30g，仙灵脾30g，菟丝子15g，肉苁蓉15g，山楂12g。

实施例2

组方重量：熟地12g，枸杞子12g，香附9g，鸡血藤15g，仙灵脾15g，菟丝子15g，肉苁蓉15g，山楂6g。

实施例3

组方重量：熟地9g，枸杞子12g，香附12g，鸡血藤30g，仙灵脾30g，菟丝子12g，肉苁蓉9g，山楂15g。

实施例4

组方重量：熟地6g，枸杞子9g，香附9g，鸡血藤12g，仙灵脾15g，菟丝子12g，肉苁蓉12g，山楂12g。

实施例5

组方重量：熟地15g，枸杞子15g，香附12g，鸡血藤12g，仙灵脾9g，菟丝子9g，肉苁蓉9g，山楂6g。

试验例

本发明以下试验例关注于卵巢功能衰竭的前期----卵巢储备功能减退时期，以中医“治未病”思想为指导，运用补肾活血法早期干预，期待延缓卵巢储备功能减退。通过与西药激素治疗比较癸源煎干预卵巢储备功能下降的有效性和安全性，客观评价其临床疗效，期望为中医药防治卵巢储备功能下降提供新的临床研究资料及安全的中医药治疗方案。

一、研究内容和方法

1.1研究内容

采用上海中医药大学附属龙华医院浦东分院妇科门诊的患者，随机分为两组，中药组予癸源煎，西药组采用补佳乐和达芙通，观察患者月经、性激素及相关实验室指标的变化，并对药物有效性安全性进行观察。

1.2研究方案

1.2.1前瞻性、等效性、随机对照临床试验

完全随机设计分组方案：建立SPSS 18.0数据文件，设定随机种子，产生随机数字后对之编秩，随机确定group1为中药组，group2为西药组。

1.2.2诊断标准

1)西医诊断标准(参照《妇产科学》、《实用妇科内分泌学》、《妇产科疾病诊断与鉴别诊断》标准拟定)：①临床有月经失调史或不孕、不育史；②血清学检查示10IU/L＜血FSH＜40IU/L或FSH/LH＞3.6即诊断为DOS；

2)中医诊断标准(参照《中医妇科临床研究》及国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究指导原则(试行)》肾虚证的标准)：

辨证：属肾虚型。

主症：①经期不规则(先期或后期)、经量少或经闭不行，和(或)不孕；②腰膝酸软；③肢倦神疲。

次症：①头晕耳鸣；②烦躁不安；③健忘；④失眠；⑤多汗；⑥白带少或无，阴道干涩；⑦性欲淡漠；

舌脉：舌质淡红苔薄，脉沉细或沉弦；

其中主症①必备；②③兼有一项或以上；次症兼有两项或以上，参考舌脉即可诊断。

3)病例采集标准：

(1)纳入病例标准：①年龄在18-40岁；②符合卵巢储备功能下降西医诊断标准；③符合中医辨证肾虚型；④近3个月内未使用过任何激素类药物以及其他免疫制剂，能够随访者；⑤愿意参加本试验例，遵从试验方案者。

(2)排除病例标准：①年龄＜18岁或＞40岁；②合并有生殖器官器质性病变者；③合并系统性红斑狼疮、糖尿病及其他内分泌紊乱疾病者；④合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发疾病者；⑤染色体异常，肿瘤，或因手术、放化疗后造成的卵巢功能下降者；⑥精神病患者；⑦近3个月内使用过激素类药物以及其他免疫制剂者；⑧对研究药物过敏，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判断者。

4)剔除病例标准：①入组后发现受试者不符合纳入标准(误诊)；②使用了方案规定的禁用药品，由于违背临床试验方案，需予剔除；③纳入后未曾用药的病例；④无服药后任何可评价记录的病例。备注：剔除病例应说明原因。

5)疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》及国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》

(1)总体疗效评价标准：

痊愈：临床症状消失，月经周期、经期、经量恢复正常，或不孕患者妊娠，症状积分为l2分，理化检查结果恢复正常水平。

显效：临床症状基本消失，月经来潮2次以上，症状积分9～＜12分，理化检查结果基本恢复正常水平。有效：临床症状部分消失，月经周期3个月中有1个月正常月经来潮，症状积分6～＜9分，理化检查结果有所改善。

无效：临床症状无改善，月经始终未复潮，症状积分＜6分，理化检查结果基本无改变。

(2)月经周期疗效判定标准

痊愈：月经周期恢复正常(28±7天)，能维持3个月，等级为0；

显效：月经周期恢复正常(28±7天)，维持正常周期2个月，等级下降2级；

有效：月经周期较治疗前改善，维持正常周期1个月，等级下降1级；

无效：月经周期未见改善甚或加重，等级未下降。

(3)月经量疗效判定标准

痊愈：经量恢复正常，能维持3个月，等级为0；

显效：经量明显增多，尚不能维持正常经量3个月，等级下降2级；

有效：经量有所增多，等级下降1级；

无效：经量无变化，等级未下降。

1.2.3治疗方法

1)治疗方法及疗程

(1)中药组：月经第5天-第21天服用实施例1-5制得的癸源煎，每日1剂，早晚分2次温服，连用21天，经行停用，若未有月经来潮，停药第7天开始下一周期治疗，3个月为一个疗程。

(2)西药组：采用雌孕激素序贯疗法，月经第5天-第21天服补佳乐1mg，每日一次，月经第17天加用达芙通10mg每日两次，停药一周内应月经来潮，月经第5天开始服用下一周期药物，若未有月经来潮，停药第7天开始再同上服药治疗3个月为一个疗程

(3)治疗疗程结束后，观察3个月作为随访期。

2)治疗分组：

(1)中药组口服组：采用实施例1-5制得的癸源煎。

治疗原则：益肾活血

适应症：肾虚证

癸源煎：随机选用实施例1-5制得的颗粒剂，早晚各一次，温水冲泡服用。

(2)西药组采用雌孕激素序贯疗法，药用补佳乐(广州拜耳医药保健有限公司生产；规格：1mg*21片/盒)和达芙通(生产；雅培制药，规格：10mg/片20粒/盒)。

1.2.4观测指标与观测时点

1)人口学资料：姓名，年龄，婚否，身高，体重

2)一般体格检查：血压、心率，脉搏，呼吸，一般体检

3)主要疗效指标

(1)月经量变化；(2)月经周期变化；(3)检测基础性激素(FSH、LH、E2)水平，并计算FSH/LH比值；(4)IHNB、AHM

4)次要疗效指标

(1)相关量表：中医症候评分表、绝经综合征评分表(MRS)；(2)受孕情况

5)机理探索指标

(1)抗卵巢抗体(AoAb)；(2)抗透明带抗体(AZPab)；(3)B超检查：主要测量卵巢间质动脉血流和卵巢形态学情况。

6)安全性指标

(1)血常规、尿常规、便常规；(2)心电图、肝肾功能(ALT，BUN，Cr)；(3)不良事件(随时记录)，详细记录不良反应的发生时间、临床症状、持续时间、处理措施及消失时间。

7)访视时间

治疗0，1，2，3月共4次填写相关量表和体检；0，3月检测相关激素、免疫指标、B超。

1.2.5统计学处理

应用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析，计量资料用表示，组间或组内两两比较用配对t检验或独立t检验，组内时效性资料用重复测量方差分析或多变量方差分析；不符合正态分布计量资料用秩均值表示，计数指标用百分率或卡方检验，等级资料用秩均值表示，两两比较和时效性检验用Wilcoxon秩和检验；所有的统计检验P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别具有统计意义。

二、结果与讨论

2.1实验结果

本试验例观察病例为2014年7月至2015年12月上海龙华医院妇科门诊的DOS患者共计72例，SPSS18.0完全随机设计分组，分为中药组(癸源煎组)36例及西药组(补佳乐联合达芙通组)36例。治疗期间共脱落7例，脱落率为9.7％。详见表1。

表1.未完成病例一览

2.1.1中西医两组资料基线资料比较

1)两组一般资料比较

治疗前两组患者在年龄、身高、体重方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。详见表2。

表2.治疗前两组年龄、身高、体重基线比较

2)治疗前两组量表评分比较

治疗前两组患者在量表MRS、中医证候评分、SF36生存质量评定表评分均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。详见表3、4。

表3.治疗前两组MRS、中医证候评分比较(分)

表4.治疗前两组SF36生存质量评定表评分比较(秩均值，分)

3)治疗前两组月经周期、月经量比较

治疗前两组患者在月经周期、月经量均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。详见表5。

表5.治疗前两组月经周期、月经量资料比较(秩均值，分)

4)两组治疗前血清性激素比较

治疗前两组患者血清性激素FSH、LH、FSH/LH、E₂、AMH、IHNB无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。详见表6。

表6.治疗前两组血清性激素素FSH、LH、FSH/LH、E₂、AMH、IHNB比较

5)两组治疗前B超检测指标比较

治疗前两组患者B超相关项目(卵巢动脉血流流速、卵巢动脉血流阻力指数(RI)、子宫内膜厚度)无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。详见表7。

表7.治疗前两组B超卵巢动脉血流流速、RI、子宫内膜厚度比较

2.1.2治疗后中西医两组主要疗效指标比较

1)治疗后两组月经周期、月经量比较

(1)治疗后中药组和西药组月经周期、月经量比较

经正态性检验，P均＜0.05，提示月经周期评分数据不服从正态检验，故选用秩和检验。

经两样本秩和检验，治疗前中药组和西药组月经周期无统计学差异；经配对秩和检验，治疗后西药组疗效优于中药组，月经按月行经；中药组月经周期没有显著改变(P＞0.05)。详见表8。

表8.两组月经周期治疗前后比较(秩均值，分)

注：与本组治疗前比较▲▲▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲P＜0.001；与本组治疗1月末比较△△△P＜0.05，△△P＜0.01，△P＜0.001；与本组治疗2月末比较◆◆◆P＜0.05，◆◆P＜0.01，◆P＜0.001

经正态性检验，P均＜0.05，提示月经量评分数据不服从正态检验，故选用秩和检验。

经两样本秩和检验，治疗前中药组和西药组月经量无统计学差异；治疗1月末西药组疗效优于中药组(P＜0.001)，治疗3月末中药组疗效优于西药组(P＜0.01)；经配对秩和检验，两组治疗后月经量有所改变，中药组月经量随时间由少逐渐显著增多，有统计学意义(P＜0.05)；西药组治疗后1个月月经显著增多(P＜0.001)，2个月时显著减少，但是与治疗前相比，治疗3个月时月经量仍较治疗前显著增多(P＜0.05)。详见表9。

表9.两组月经量治疗前后比较(秩均值，分)

2)治疗前后两组血清性激素比较

(1)治疗后中药组和西药组血清性激素组间比较

采用独立t检验治疗后两组间FSH变化，P＝0.129，两组间差异没有统计学意义；采用配对T检验比较中药组、西药组治疗前后差异，中药组P＝0.008，有统计学意义；西药组P＝0.548，没有统计学差异。本结果显示中药组血清FSH水平降低，而西药组没有改善。详见表10。

采用独立t检验治疗后两组间LH变化，P＝0.162，两组间差异没有统计学意义；采用配对T检验比较中药组、西药组治疗前后差异，中药组P＝0.203，没有统计学意义；西药组P＝0.340，没有统计学差异。详见表10。

采用独立t检验治疗后两组间E₂变化，P＝0.519，两组间差异没有统计学意义；采用配对T检验比较中药组、西药组治疗前后差异，中药组P＝0.086，没有统计学意义；西药组P＝0.867，没有统计学差异。详见表10。

表10.治疗前后两组血清性激素素FSH、LH、E₂比较

采用独立t检验治疗后两组间FSH/LH变化，P＝0.370，两组间差异没有统计学意义；采用配对T检验比较中药组、西药组治疗前后差异，中药组P＝0.600，没有有统计学意义；西药组P＝0.833，没有统计学差异。详见表11。

采用独立t检验治疗后两组间AMH变化，P＝0.079，两组间差异没有统计学意义；采用配对T检验比较中药组、西药组治疗前后差异，中药组治疗后AMH显著增加，P＝0.030，有统计学意义；西药组P＝0.422，没有统计学差异。本结果显示中药组卵巢储备功能有所改善，而西药组没有改善。详见表11。

采用独立t检验治疗后两组间INHB变化，P＝0.133，两组间差异没有统计学意义；采用配对T检验比较中药组、西药组治疗前后差异，中药组P＝0.212，没有统计学意义；西药组P＝0.140，没有统计学差异。详见表11。

表11.治疗前后两组血清性激素素FSH/LH、AMH、INHB比较

2.1.3治疗后中西医两组次要疗效指标比较

1)治疗前后两组MRS评分比较

采用重复测量方差分析和多变量方差分析两组间MRS在治疗前、治疗1月末、2月末、3月末时的变化情况。球形检验结果P＜0.01，提示所得数据之间存在高度相关性。两组治疗1月末、2月末、3月末时MRS评分比较无统计学意义。

经重复测量方差分析，中药组MRS评分的变化在治疗3月末、2月末、1月末均与治疗前有显著差异，P＜0.001，并随着时间的推移，疗效显著增加，P＜0.001；西药组MRS评分的变化在治疗3月末、2月末、1月末均与治疗前有显著差异，P＜0.05，与时间相关增效幅度不如中药组。详见表12。

表12.治疗后两组MRS评分比较(分)

2)治疗前后两组中医证候评分比较

采用重复测量方差分析两组间中医证候评分在治疗前、治疗1月末、2月末、3月末时的变化情况。球形检验结果P＜0.01，提示所得数据之间存在高度相关性。两组治疗1月末、2月末、3月末时中医证候评分比较无统计学意义。详见表12。

经重复测量方差分析，中药组中医证候评分的变化在治疗3月末、2月末、1月末均与治疗前有显著差异，P＜0.001，并随着时间的推移，疗效显著增加，P＜0.001；西药组中医证候评分的变化在治疗末3月、2月、1月均与治疗前有显著差异，P＜0.001，治疗2月末和1月末没有差异，与时间相关增效幅度不如中药组。详见表13。

表13.治疗后两组中医证候评分比较(分)

3)治疗前后两组SF36生存质量评定表评分比较

(1)治疗前后两组SF36生存质量评定表生理功能维度评分比较

生理功能维度评分经正态性检验，P＜0.05，提示数据不服从正态检验，故选用秩和检验，两组间比较在治疗前、后均无明显差异(P＞0.05)；西药组和中药组治疗前后评分均无明显差异(P＞0.05)。详见表14。

表14.治疗后两组生理功能评分比较(秩均值，分)

(2)治疗前后两组SF36生存质量评定表生理职能维度评分比较

生理职能维度评分经正态性检验，P＜0.05，提示数据不服从正态检验，故选用秩和检验，两组间比较在治疗前、后均无明显差异(P＞0.05)；西药组和中药组治疗前后评分均无明显差异(P＞0.05)。见表15。

表15.治疗后两组生理职能维度评分比较(秩均值，分)

(3)治疗前后两组SF36生存质量评定表身体疼痛维度评分比较

身体疼痛维度评分经正态性检验，P＜0.05，提示数据不服从正态检验，故选用秩和检验，两组间比较在治疗前、后均无明显差异(P＞0.05)；西药组和中药组治疗前后评分均无明显差异(P＞0.05)。详见表16。

表16.治疗后两组身体疼痛维度评分比较(秩均值，分)

(4)治疗前后两组SF36生存质量评定表总体健康维度评分比较

总体健康维度评分经正态性检验，P＜0.05，提示数据不服从正态检验，故选用秩和检验，两组间比较在治疗前、后均无明显差异(P＞0.05)；西药组和中药组治疗前后评分均无明显差异(P＞0.05)。详见表17。

表17.治疗后两组总体健康维度评分比较(秩均值，分)

(5)治疗前后两组SF36生存质量评定表活力维度评分比较

活力维度评分经正态性检验，P＜0.05，提示数据不服从正态检验，故选用秩和检验，两组间比较在治疗前、后均无明显差异(P＞0.05)；西药组治疗前后评分无明显差异(P＞0.05)；中药组治疗后评分有效增加(P＜0.05)。详见表18。

表18.治疗后两组活力维度评分比较(秩均值，分)

注：与本组治疗前比较▲▲▲P＜0.05。

(6)治疗前后两组SF36生存质量评定表社会功能维度评分比较

社会功能维度评分经正态性检验，P＜0.05，提示数据不服从正态检验，故选用秩和检验，两组间比较在治疗前、后均无明显差异(P＞0.05)；西药组和中药组治疗前后评分均无明显差异(P＞0.05)。详见表19。

表19.治疗后两组社会功能维度评分比较(秩均值，分)

(7)治疗前后两组SF36生存质量评定表情感职能维度评分比较

情感职能维度评分经正态性检验，P＜0.05，提示数据不服从正态检验，故选用秩和检验，两组间比较在治疗前、后均无明显差异(P＞0.05)；西药组和中药组治疗前后评分均无明显差异(P＞0.05)。详见表20。

表20.治疗后两组情感职能维度评分比较(秩均值，分)

(8)治疗前后两组SF36生存质量评定表心理健康维度评分比较

心理健康维度评分经正态性检验，P＜0.05，提示数据不服从正态检验，故选用秩和检验，两组间比较在治疗前、后均无明显差异(P＞0.05)；西药组治疗前后评分无明显差异(P＞0.05)；中药组治疗后评分有效改善(P＜0.05)。详见表21。

表21.治疗后两组心理健康维度评分比较(秩均值，分)

4)治疗后两组受孕情况比较

中药组有两例患者停药后受孕，西药组有两例患者用药时受孕。详见表22。

表22.治疗后两组受孕情况比较

2.1.3治疗后中西医两组机理探索指标比较

1)治疗后两组B超卵巢动脉血流比较

采用独立t检验治疗后两组间卵巢动脉血流流速、卵巢动脉血流阻力指数变化，差异没有统计学意义；采用配对T检验比较中药组、西药组卵巢动脉血流流速治疗前后差异，中药组P＝0.084，没有统计学意义；西药组P＜0.01，有统计学差异；采用配对T检验比较中药组、西药组卵巢动脉血流阻力指数治疗前后差异，中药组P＜0.001，有统计学意义；西药组P＝0.094，没有统计学差异。结果显示中药组能改善卵巢动脉血流阻力指数，西药组能够增加卵巢动脉血流流速。详见表23。

表23.治疗前两组B超卵巢动脉血流流速、血流阻力指数比较

2)治疗后两组抗卵巢抗体、抗透明带抗体比较

中药组患者抗卵巢抗体(AoAb)、抗透明带抗体(AZPab)阳性病例分布情况如表，治疗后没有转阴病例；西药组没有抗卵巢抗体(AoAb)、抗透明带抗体(AZPab)阳性病例。详见表24。

表24.治疗前后两组抗卵巢抗体、抗透明带抗体比较

2.1.4治疗后中西医两组安全性比较

1)治疗后两组不良反应比较

治疗前后对纳入试验的两组病人进行安全性观察。结果显示，治疗前后血、尿常规，肝肾功能及心电图未见明显异常，乳腺B超未及明显肿块。

不良事件及不良反应记录显示：中药组出现腹泻患者2例，发热2例。西药组出现2例头晕、恶心，1例乳房胀。见表25。

表25.治疗期间不良事件及不良反应记录表

2)治疗后两组子宫内膜厚度比较

采用独立t检验治疗后两组间子宫内膜厚度变化，差异没有统计学意义；采用配对T检验比较两组治疗前后差异，中药组P＝0.880，西药组P＝0.056，均没有统计学差异。详见表26。

表26.治疗前后两组子宫内膜厚度比较(mm)

2.2实验结果讨论

1)西药组治疗期间对月经周期具有显著改善作用，但是中药组改善不显著；中药组和西药组对月经量均有改善作用，但是中药组改善月经作用具有明显的时效性，随着服药时间的延长，经量逐渐增多，而西药组第一个月疗效显著，随时间递增而疗效递减。

2)中药组对卵巢储备功能相关指标中AMH改善明显；而西药组对INHB改善明显；两者对FSH/LH均没有有效改变；中药组能有效降低FSH值。

3)治疗后西药组和中药组MRS评分总分、中医证候评分总分均有改善。

4)中药组和西药组均有利于受孕。

5)在卵巢血供方面，中药组对卵巢动脉血流阻力指数具有改善作用，对卵巢动脉血流流速没有影响；西药组正好相反。

6)治疗前后两组患者血、尿常规、肝肾功能、乳腺B超、子宫B超均未及异常改变，中药组见2例腹泻患者和2例发热患者(与实验药物无关)，西药组见1例头晕、恶心患者，1例头晕、恶心伴乳房胀痛患者。

2.3实验结论

1)癸源煎可显著缓解卵巢储备功能下降相关的月经量减少症状。

2)癸源煎对反应卵巢储备功能下降的相关激素AMH具有有效的升调节作用。

3)癸源煎可改善反应患者生活质量的MRS评分、中医证候评分。

4)癸源煎改善卵巢储备功能下降作用可能与改善卵巢血供，降低动脉血流阻力指数有关。

5)癸源煎短时间内使用，无明显副作用。

Claims (8)

1.一种治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，由有效成分与药物辅料制备而成，其特征在于，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地5-30份、枸杞子6-30份、鸡血藤9-30份、仙灵脾9-35份、菟丝子5-30份、肉苁蓉5-30份、香附3-30份、山楂3-15份。

2.根据权利要求1所述的治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，其特征是，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地15份、枸杞子15份、鸡血藤30份、仙灵脾30份、菟丝子15份、肉苁蓉15份、香附12份、山楂6份。

3.根据权利要求1所述的治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，其特征是，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地12份，枸杞子12份，香附9份，鸡血藤15份，仙灵脾15份，菟丝子15份，肉苁蓉15份，山楂6份。

4.根据权利要求1所述的治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，其特征是，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地9份，枸杞子12份，香附12份，鸡血藤30份，仙灵脾30份，菟丝子12份，肉苁蓉9份，山楂15份。

5.根据权利要求1所述的治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，其特征是，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地6份，枸杞子9份，香附9份，鸡血藤12份，仙灵脾15份，菟丝子12份，肉苁蓉12份，山楂12份。

6.根据权利要求1所述的治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，其特征是，所述有效成分的组成及其重量份为：熟地15份，枸杞子15份，香附12份，鸡血藤12份，仙灵脾9份，菟丝子9份，肉苁蓉9份，山楂6份。

7.权利要求1－6中任何一项所述中药组合物在制备治疗卵巢储备功能下降的药物中的应用。

8.权利要求1－6中任何一项所述中药组合物在制备治疗闭经、月经失调或不孕的药物中的应用。