CN102309651B - 一种复方中药的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方中药的新用途，是由以下重量份的当归100-500、牡丹皮50-400、赤芍50-400、柴胡50-400、桃仁50-400、陈皮50-400、香附100-500、益母草50-500、牛膝30-250、白芍50-400、延胡索50-400组成的复方中药在制备治疗盆腔炎药物中的应用。舒尔经片原用于治疗痛经、月经不调，经本发明证实，舒尔经片对慢性盆腔炎具有显著的治疗作用，具有疗程短，疗效高的特点，且相对于西药抗生素效果更佳，从而为传统中药制剂增加了新的治疗用途，极具推广使用价值。

Description

一种复方中药的新用途

技术领域

本发明涉及一种已知物质的新用途，确切地说是一种复方中药的新用途。

背景技术

慢性盆腔炎是指女性生殖器官及其周围结缔组织、盆腔腹膜炎的总称，是妇科临床极为常见的疾病，常因经久不愈，反复发作而影响患者的健康、生活和工作。本病属中医“腹痛”、“带下”、“癥瘕”等范畴，可因湿热壅阻、寒凝血瘀、气滞血瘀、肝郁脾虚以及肾虚瘀滞等多种因素导致。西医多采用抗生素治疗慢性盆腔炎。

根据中医“治肝而肿自消”的论述，申请人于2010年7月14日申请了一件申请号为201010229085.2、名称为《用于制备治疗子宫肌瘤的药物》的发明专利(下称在前申请)。

在前申请的复方中药由以下重量份原料组成：

当归100-500牡丹皮50-400赤芍50-400柴胡50-400桃仁50-400陈皮50-400

香附100-500益母草50-500牛膝30-250白芍50-400延胡索50-400。

优选：

当归380牡丹皮190赤芍190柴胡190桃仁190陈皮190

香附380益母草288牛膝115白芍190延胡索190。

该复方中药的制备方法：

取延胡索重量份数的一半粉碎成细粉，剩余一半与当归等十味粉碎成粗颗粒，加6-12倍量水温浸2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-110的清膏，干燥，制成清膏粉，再与上述延胡索细粉混匀，加适量辅料干燥后制成片剂或胶囊剂。

所加工的片剂和胶囊剂称舒尔经片和舒尔经胶囊。在进行药理和临床研究中使用该商品名以示区别。舒尔经片方由当归、赤芍、白芍、丹皮、桃仁、香附、延胡索、柴胡、陈皮、牛膝、益母草共十一味中药组成。原方功用疏肝活血，调经止痛。主治痛经，月经不调属气滞血瘀证者。而利用舒尔经片治疗盆腔炎的应用尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种舒尔经片对慢性盆腔炎的临床治疗新用途。

上述目的通过以下方案实现：

本发明的特征在于：是由以下重量份的当归100-500、牡丹皮50-400、赤芍50-400、柴胡50-400、桃仁50-400、陈皮50-400、香附100-500、益母草50-500、牛膝30-250、白芍50-400、延胡索50-400组成的复方中药在制备治疗盆腔炎药物中的应用。

所述的复方中药的新用途，其特征在于：是由以下重量份的当归380、牡丹皮190、赤芍190、柴胡190、桃仁190、陈皮190、香附380、益母草288、牛膝115、白芍190、延胡索190组成的复方中药在制备治疗盆腔炎药物中的应用。

所述的复方中药在制备治疗盆腔炎子宫肿胀、炎性包块、下腹疼痛及腰骶胀痛药物中的应用。

所述的复方中药在制备治疗盆腔炎高全血黏度低切、高全血黏度高切指标病症的药物中的应用。

所述的复方中药为片剂或胶囊剂。

本发明的有益效果为：

1、中医认为，气血二者，气为血之帅，气行血行，气滞血凝。大凡七情不遂，肝气不调，气因肝郁，血因气结，少腹结块，久而成癥。其临床多表现为少腹胀痛、刺痛，白带增多，经行腹痛，月经色黯多块，或量少色黯等。舒尔经片方以柴胡、香附疏肝理气，行气帅血，故为方中之君药；当归、芍药活血调经，缓急止痛，为方中之臣；佐以丹皮凉血化瘀，桃仁破血行瘀，陈皮行气理血，延胡活血止痛，牛膝导瘀下行；益母草活血调经，常用于血滞经闭及瘀滞腹痛等症，是为佐使之用。全方配伍使用，行气活血，破瘀化积，从而通过化瘀消癥，调经止痛，达到治疗慢性盆腔炎的目的。

2、舒尔经片原用于治疗痛经、月经不调。本发明证实，舒尔经片对慢性盆腔炎具有显著的治疗作用，具有疗程短，疗效高的特点，且相对于西药抗生素效果更佳，从而为传统中药制剂增加了新的治疗用途，极具推广使用价值。

附图说明

图1为空白组大鼠子宫病理形态学检查图；

图2为模型组大鼠子宫病理形态学检查图；

图3为妇科千金片组大鼠子宫病理形态学检查图；

图4为舒尔经片高剂量组大鼠子宫病理形态学检查图；

图5为舒尔经片中剂量组大鼠子宫病理形态学检查图；

图6为舒尔经片低剂量组大鼠子宫病理形态学检查图。

具体实施方式

本发明是由以下重量份的当归380、牡丹皮190、赤芍190、柴胡190、桃仁190、陈皮190、香附380、益母草288、牛膝115、白芍190、延胡索190组成的复方中药在制备治疗盆腔炎药物中的应用。

发明人已通过大鼠实验与临床实验证明了本发明在制备治疗盆腔炎药物中的应用。

一、大鼠实验

1实验材料

1.1实验动物SD大鼠，体质量200±20g，雌性；由安徽长临河医药科技有限公司提供。

1.2药物试剂舒尔经片，合肥今越制药有限公司(批号：100101)；妇科千金片，株洲千金药业有限公司(批号：200910001)；苯酚，上海中试化工总公司(批号：2008030921)；阿拉伯胶，上海展云化工有限公司(批号：0801039)；硫酸庆大霉素注射液，江苏涟水制药有限公司(批号：0911131)；注射用氨苄西林钠，华北制药股份有限公司(批号：D0904212)；白细胞介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)放射免疫分析试剂盒，北京普尔伟业生物科技有限公司(批号：20100328)。

1.3仪器设备YDA-Ⅳ型血液粘度计，北京宏润达科技发展有限公司；ES-215型高压灭菌锅，日本TomyKogyo公司；BS-110S精密电子天平，北京赛多利斯天平有限公司；TDL-16C台式高速离心机，上海安亭科学仪器厂。

2实验方法

2.1舒尔经片对大鼠慢性盆腔炎的影响

2.1.1大鼠盆腔炎模型的建立

选择比较成熟而经典的“苯酚胶浆法”造模方法。大鼠适应性饲养1周后，用3.5％水合氯醛按每只1ml/100g体重腹腔注射麻醉，剪去下腹正中毛，常规消毒，无菌条件下于下腹部正中切口2cm，暴露子宫，用4号头皮针头在子宫分叉处左侧朝卵巢方向进针，其中52只缓缓注入25％苯酚胶浆0.05ml(液化苯酚5ml，阿拉伯胶1g，甘油4ml，加蒸馏水至20ml配成)。保留10只未注射苯酚胶浆造模而是注射等量生理盐水作为假手术对照组，分层关腹，术毕。腹腔注射硫酸庆大霉素注射液，消毒术区。造模15d后从模型组随即抽取2只大鼠解剖，大体观察见子宫组织与盆腔其它组织有粘连，宫腔部分狭窄、积液毛细血管扩张充血。取子宫组织做病理切片，光镜下观察见子宫内膜上皮及腺上皮细胞增生，大量淋巴细胞浆细胞浸润，尚可见少量中性粒细胞，证明造模成功。

2.1.2分组与给药

将造模组大鼠按体重随机分成5组，模型组，妇科千金片组，舒尔经片高、中、低剂量组。分组灌胃给药：妇科千金片组(1.61g/kg，临床等效剂量2倍)、舒尔经片高剂量组(1.12g/kg，临床等效剂量4倍)、舒尔经片中剂量组(0.56g/kg，临床等效剂量2倍)、舒尔经片低剂量组(0.28g/kg，临床等效剂量)、假手术组和模型组予以等体积的0.5％CMC-Na溶液，各组动物灌胃体积均为10ml/kg。每天1次，连续10天，每5天称取动物体重1次，根据体重调整给药容量。

末次给药后，大鼠禁食不禁水12h，水合氯醛麻醉，腹主动脉取血，常规制备血清，-20℃保存，放射免疫法检测血清中IL-2、TNF-α的含量；动物处死后，取出大鼠的脾脏、胸腺，称取重量，计算脾脏系数、胸腺系数；取出子宫，肉眼观察子宫形态学改变；仔细剥离周围脂肪组织，称重，计算子宫系数，再分别称量两侧子宫的重量，计算肿胀率(肿胀率＝(左侧子宫重量-右侧子宫重量)×100％/右侧子宫重量)；称重后用10％福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，行病理学观察。

2.2舒尔经片对大鼠棉球肉芽肿的影响

雌性SD大鼠50只，适应性饲养一周后，随机均分5组：模型组，妇科千金片组，舒尔经片高、中、低剂量组。各组大鼠用3.5％水合氯醛按10ml/kg腹腔注射麻醉，在每只大鼠的左右腹股沟部用碘酊消毒，75％酒精棉球脱碘后，切开1cm长小口，用眼科镊将30mg的高压灭菌棉球(每个棉球加入氨苄青霉素1mg/0.1ml，50℃烘干)从切口处植入皮下，随后缝合皮肤。手术当日开始灌胃给药，妇科千金片组(1.61g/kg，临床等效剂量2倍)、舒尔经片高剂量组(1.12g/kg，临床等效剂量4倍)、舒尔经片中剂量组(0.56g/kg，临床等效剂量2倍)、舒尔经片低剂量组(0.28g/kg，临床等效剂量)。模型组给予等体积的0.5％CMC-Na溶液，1次/天，连续7天。

第8天颈椎脱臼处死动物，取出棉球，剔除脂肪组织，置于60℃烤箱中烘干，称重，再减去原棉球重量即为肉芽组织干量。

2.3统计学方法实验结果均以

表示，组间显著性检验用t检验及相关分析。

3实验结果

3.1舒尔经片对大鼠慢性盆腔炎的影响

3.1.1舒尔经片对大鼠子宫系数及子宫肿胀度的影响

大鼠经造模后，与假手术组相比，模型组大鼠子宫前端肿胀，内含有积液，子宫系数显著增高，子宫肿胀率显著升高；各给药组对子宫系数和子宫肿胀率均有所下降，舒尔经片高剂量组对子宫肿胀的抑制有非常显著作用，与相近剂量的阳性对照药妇科千金片作用相似；中剂量组舒尔经片有显著抑制子宫肿胀作用，低剂量组作用无显著性(见表1)。

表1舒尔经片对大鼠子宫系数及子宫肿胀率的影响(n＝10)

注：与假手术组比较，^▲▲P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.1.2舒尔经片对大鼠免疫器官的影响

大鼠经造模后，与假手术组相比，模型组大鼠胸腺系数有所下降，脾脏系数有所升高，但均无统计学意义；与模型组相比，各给药组大鼠胸腺系数均有所升高，与空白组相比，各给药组大鼠脾脏系数均有所升高，但均无统计学意义(见表2)。

表2舒尔经片对大鼠胸腺及脾脏系数的影响(

n＝10)

3.1.3舒尔经片对大鼠血清中IL-2、TNF-α含量的影响

大鼠经造模后，与假手术组相比，模型组大鼠血清中免疫因子IL-2水平显著下降，和炎症因子TNF-α的水平显著升高，表明模型动物炎症明显，免疫功能低下。与模型组相比，各给药组大鼠血清中IL-2水平有所升高，TNF-α水平有所下降，其中高剂量组和阳性药物组与模型组比较两种炎症因子均有显著差异，表明药物具有抗炎作用和免疫调节作用(见表3)。

表3舒尔经片对大鼠血清中IL 2、TNF α含量的影响(

n＝10)

注：与假手术组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

3.1.4舒尔经片对大鼠子宫病理学改变的影响

肉眼观察假手术组大鼠子宫无明显异常，镜下观察子宫内膜上皮细胞呈柱状，固有层内分布有腺体，腺上皮细胞为单层柱状，细胞形态无异常，宫壁各层结构清晰，无增生或萎缩现象，偶见上皮细胞脱落。与假手术组相比，肉眼观察模型组大鼠子宫肿胀，内部有大量分泌物，部分子宫与周围组织有黏连；镜下观察部分子宫黏连闭塞，多数上皮细胞破坏甚至坏死，失去原有正常形态，内膜层、肌层有纤维组织增生及炎性细胞浸润，腺体结构模糊或消失；各给药组较模型组，肉眼观察子宫内分泌物有所减少，肿胀度降低，镜下观察内膜上皮细胞基本正常，宫壁各层结构基本恢复。其中舒尔经中剂量组对大鼠子宫病变改善较为明显(参见图1)。

3.2舒尔经片对大鼠棉球肉芽肿的影响

模型组大鼠肉芽组织增生明显，剥离时在肉芽周围可见大量炎性、血性渗出液。与模型对照组相比，各给药组大鼠肉芽组织增生有所下降，其中阳性对照药和舒尔经高剂量组与模型组比较均有非常显著差异，舒尔经中低剂量组有显著差异，表明药物能够抑制大鼠棉球肉芽炎症肿胀(见表4)。

表4舒尔经片对大鼠棉球肉芽肿的影响(

n＝10)

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

4结论

本研究结果表明，盆腔炎大鼠灌服舒尔经片后，大鼠子宫系数、子宫肿胀度、血清中IL-2、TNF-α水平及子宫病理形态学变化均有所改善，其中以高剂量组作用最为显著。舒尔经片对棉球肉芽组织增生有明显抑制作用，表明药物抗炎作用明显。

二、临床实验

(一)、一般资料

2008年2月～2009年4月，共计观察病例215例。全部患者经西医检查和中医临床辨证，符合慢性盆腔炎气滞血瘀证；

(二)、治疗方法

1、试验组：口服舒尔经片，1日2次，1次3片，开水送服。2周一个疗程。

2、对照组：口服左氧氟沙星500mg，1次/天；口服甲硝唑2次/天。3周一个疗程。

3、治疗期间禁止服用或使用任何与治疗本病有关的药物及方法。

(三)、诊断标准

1、诊断依据

11《妇产科学》全国高等医药院校教材第5版；

1.2《中华妇产科学》人民卫生出版社，1999年6月第1版；

1.3《中药新药治疗盆腔炎的临床指导原则》中国医药科技出版社，2002年5月第1版。

2、西医诊断

2.1、多有急性盆腔炎病史；

2.2、症状

2.2.1低热，疲乏：全身症状多不明显，有时仅有低热，易感疲乏，病程长着部分患者可出现神经衰弱症状，如精神不振，周身不适，失眠等；

2.2.2下腹坠胀疼痛或腰骶部胀痛，疼痛常在劳累、性交或月经前后加重；

2.2.3白带增多，呈黄色或淡黄水样，或黄绿色，可有臭味；

2..2.4月经不调，以月经量多或经期延长多见；

2.2.4不孕，多因慢性炎症导致输卵管粘连阻塞所致；

2.3、体征

2.3.1子宫常呈后倾后屈，活动受限或粘连固定，子宫肌炎时，子宫可有压痛；

2.3.2若为输卵管炎，在子宫一侧或两侧触及条索状增粗输卵管，并有压痛；

2.3.3若为输卵管积水或输卵管囊肿，在盆腔一侧或两侧触及囊性肿物，活动多受限，可有压痛；

2.3.4若为盆腔组织炎时，则在子宫一侧或两侧扪及片状增厚、压痛、或有宫骶韧带增粗、变硬、触痛。

上述体征至少同时具备下列2项：

A.子宫活动受限或粘连固定伴有压痛；

B.附件区(索状增粗或片状增厚或包块)压痛。

2.4、辅助检查

2.4.1常规：可有白细胞总数或中性粒细胞轻度增高；

2.4.2沉检查：若有炎性包块形成，可有血沉稍增快；

2.4.3B超检查：可探及输卵管增粗、积液、或盆腔炎性包块；

2.4.4阴道或子宫颈分泌物涂片检查或培养，可有异常或检出病原菌；

2.4.5C蛋白测定：若有炎性包块形成可有增高；

2.4.6清CA-125测定：若有炎性包块形成可有增高；

2.4.7腹腔镜检查：可见子宫、输卵管粘连病灶或盆腔炎性包块形成。

根据上述主要症状、必备体检、结合病史及辅助检查即可诊断。

3、中医辨证

气滞血瘀证

3.1主证：下腹胀痛或刺痛，痛处固定；腰骶胀痛；经行腹痛加重。

3.2次证：月经量多或经期延长，经色暗红，夹血块，胸胁或乳房胀满，白带量多，色白或黄。

4、临床症状轻重程度评分标准

主证：

A、下腹疼痛     轻度    疼痛时作时止    2分

                中度    疼痛频繁发作    4分

                重度    疼痛持续存在    6分

B、腰骶胀痛     轻度    腰骶酸胀不适    2分

                中度    腰骶酸胀疼痛    4分

                重度    腰骶胀痛，较难忍受6分

C、带下量多     轻度    较平时增多1/2以内          2分

                中度    较平时增多1/2～1倍         4分

                重度    较平时增多1倍以上，需用垫纸6分

D、带下色黄     轻度    色黄白相间2分

                中度    色黄      4分

                重度    色黄绿    6分

E、带下气臭    轻度     微臭      2分

               中度     腥臭      4分

            重度        秽臭               6分

次证：

A、月经不调 轻度        月经量多或经期延长 2分

            中度        月经量多伴经期延长 4分

            重度        阴道不规则出血     6分

B、胸胁乳房胀痛 轻度    经前出现，轻微胀痛       2分

                中度    经前、经期出现，胀痛不适 4分

                重度    持续出现，胀痛明显       6分

脉象：弦涩

舌象：暗红，边尖有瘀点或瘀斑，质暗。

(四)、病情程度分级标准

轻度：＜14分    中度：＞14＜28分    重度：＞28分

(五)、观察指标

治疗前后分别检测血清中炎性细胞因子IL-2、IL-10水平及血液流变学变化情况。

(六)、疗效判定标准

1、综合疗效评定标准

1.1、痊愈：治疗后下腹疼痛及腰骶部胀痛等症消失，妇科检查及理化检查正常。证候、体征积分和减少≥95％。停药1月内未复发。

1.2、显效：治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症消失或明显减轻，妇科检查及理化检查明显改善。证候、体征积分和减少≥70％，＜95％。

1.3、有效：治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症减轻，妇科检查及理化检查有所改善。证候、体征积分和减少≥30％，＜70％。

1.4、无效：治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症无减轻或加重，妇科检查及理化检查较治疗前无改善或有加重。证候、体征、积分和减少＜30％。

2、主要指标(局部体征)疗效评定标准

2.1、痊愈：治疗后体征消失，积分值减少≥95％，或降低2个等级。

2.2、显效：治疗后体征明显减轻，积分值减少≥70％，＜95％，或降低1个级别。

2.3、有效：治疗后体征有所减轻，积分值减少≥30％，＜70％，或降低不及1个等级。

2.4、无效：治疗后体征无改善或有所加重，证候积分值减少＜30％。

3、证候疗效评定标准

3.1、痊愈：治疗后各症状消失，证候积分值减少≥95％。

3.2、显效：治疗后各症状明显减轻，证候积分值减少≥70％，＜95％。

3.3、有效：治疗后各症状有所减轻，证候积分值减少≥30％，＜70％。

3.4、无效：治疗后各症状无减轻或有所加重，证候积分值减少＜30％。

(七)、治疗结果

(1)两组治疗前后的IL-2、IL-10水平及血液流变学比较

对两组治疗前后的IL-2、IL-10水平及血液流变学检测结果及统计分析见表5，由表5可知：

1.两组治疗前后的全血黏度低切、全血黏度高切均显著下降(P＜0.01)；IL-2、IL-10均显著升高(P＜0.01)，表明两组治疗均能达到有效抗炎、改善血液循环的作用。

2.治疗后试验组与对照组进行比较，试验组的全血黏度低切、全血黏度高切低于对照组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，表明试验组的改善血液循环优势更明显；试验组的IL-2、IL-10低于对照组，差异具有显著统计学意义(P＜0.01)，表明试验组抗炎效果更明显。

表5两组治疗前后的IL-2、IL-10水平及血液流变学的检测结果及统计分析

(2)、临床疗效比较

215例患者全部为门诊就诊病例，其中试验组3例未按规定服药，剔除，其余患者均接受1个疗程的治疗，痊愈患者随访1个月。结果如下：

1、综合疗效：试验组124例患者中，痊愈56例，占45.16％；显效35例，占28.23％；有效25例，占20.16％；无效8例，占6.45％。显愈率73.39％，总有效率93.55％。对照组88例患者中，痊愈26例，占29.55％；显效24例，占27.27％；有效18例，占20.45％；无效20例，占22.73％。显愈率56.81％，总有效率77.27％。

2、主要指标疗效：试验组痊愈48例，占38.71％；显效41例，占33.06％；有效24例，占19.35％；无效11例，占8.87％；显愈率71.77％，总有效率91.13％。对照组痊愈20例，占22.73％，显效29例，占32.95％；有效17例，占19.32％；无效22例，占25％。显愈率55.68％，总有效率75％。

3、证候疗效：试验组痊愈58例，占46.77％％；显效39例，占31.45；有效20例，占16.13％；无效7例，占5.65％。显愈率78.23％，总有效率94.35％。对照组痊愈27例，占30.68％；显效28例，占31.82％；有效14例，占15.91％；无效19例，占21.59％。显愈率62.5％，总有效率84.09％。

经过随访，试验组56例综合疗效痊愈患者中，1例白带量有中等程度的增加，白带颜色淡黄；对照组26例综合疗效痊愈患者中，2例伴有经前腰骶部轻度不适；分别占1.79％和7.69％。其余患者病情稳定，未见复发。

(八)、结论

舒尔经片原用于治疗痛经、月经不调。本研究证实，舒尔经片对慢性盆腔炎具有显著的治疗作用，具有疗程短，疗效高的特点，且相对于西药抗生素效果更佳，从而为传统中药制剂增加了新的治疗用途，极具推广使用价值。

Claims (3)

1.一种复方中药的新用途，其特征在于：是由以下重量份的当归100-500、牡丹皮50-400、赤芍50-400、柴胡50-400、桃仁50-400、陈皮50-400、香附100-500、益母草50-500、牛膝30-250、白芍50-400、延胡索50-400组成的复方中药在制备治疗盆腔炎子宫肿胀、炎性包块、下腹疼痛及腰骶胀痛、盆腔炎高全血黏度低切、高全血黏度高切指标病症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的复方中药的新用途，其特征在于：是由以下重量份的当归380、牡丹皮190、赤芍190、柴胡190、桃仁190、陈皮190、香附380、益母草288、牛膝115、白芍190、延胡索190组成的复方中药在制备治疗盆腔炎子宫肿胀、炎性包块、下腹疼痛及腰骶胀痛、盆腔炎高全血黏度低切、高全血黏度高切指标病症药物中的应用。

3.根据权利要求1或2所述的复方中药的新用途，其特征在于：所述的复方中药为片剂或胶囊剂。

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