CN101375968A - 一种中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物，它含有：(a)15－90重量份含提供精子运动能量的中药；(b)15－60重量份加强三磷酸腺苷的中药；(c)70－330重量份提供抗氧化作用的中药；(d)10－50重量份具有生精作用的中药；(e)10－40重量份调节内分泌的中药；(f)20－80重量份具有补气健脾作用的中药；且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30－99.9％，以及余量的药学上可接受的载体。本发明还公开了其制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明涉及中药组合物，更具体地，涉及治疗不育症的中药组合物或饮食补充剂及其制备方法。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)调查，全世界育龄夫妇中，15％存在不育问题；其中8％—22％完全归因于男子，21％—38％与夫妇双方有关，故可认为大约50％的不育因素涉及男子。在中国约1/10的夫妇发生不育，属于男方因素约为40％。
20世纪以来，由于环境污染、性病蔓延、过度吸烟、吸毒、滥用激素类药物等因素的影响，全球范围男性生育能力呈明显下降趋势。研究显示，男子不育症的病因有内分泌疾病、睾丸生精障碍和精子与精浆功能异常等。
对于精子异常的病因，根据精液分析的结果，可分为无精子症和重度少精子症(Azoospermiaandextremeoligospermia)、少精子症(Oligospermia)、精子数正常性不育症(Normospermia)、多精子症(Polyspermia)以及精子无力症(Asthenospermia)。精子结构以及生化异常，可导致精子功能障碍。
近年来，活性氧(ROS)在人精子病理、生理方面的作用受到国内外普遍关注。已经了解ROS在调节人类精子生理方面，具有重要作用，包括调节正常精子获能、顶体反应，以及精卵结合。但是精子受到过量ROS攻击时，精子结构和功能发生异常等因素导致精子DNA损伤，影响精子受精和胚胎发育，最终导致不孕不育。
在过去的十年里，生殖医学尤其是男性不育治疗领域获得了迅猛的发展。以卵胞浆内单精子注射(intracytoplazma sperm injection，ICSI)技术为代表的辅助生殖技术(ART)和先进的外科附睾及睾丸取精技术，彻底改变了男性不育的治疗观念，极大的扩展了治疗范围。ICSI是在显微镜下应用注射针将精子注射到卵母细胞内达到授精，由于ICSI助孕技术越过了自然界的选择屏障，有可能将带有致病的基因遗传到下一代；而且其受精率及妊娠率还不够高，ICSI有其适应症、功效、和局限性。多项研究表明精液中ROS产生与精子活力降低，精卵融合和受精能力下降也会导致ICSI失败。国内、外多采用肉碱、维生素E和C等抗氧化剂治疗男性严重少弱精子症。
因此，本领域迫切需要提供一种可以降低ROS、减少精子的DNA损伤，改善精子活力和受孕能力以及胚胎质量的物质和方法；也需要提供一种可弥补ICSI局限性的物质和方法，使其更好地发挥治疗不育症的作用。
发明内容
本发明旨在提供一种药物组合物。
本发明的另一个目的是提供所述药物组合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述药物组合物的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，它含有选自下组的必要组份或其提取物：
(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；
(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；
(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；
(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；
(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；
(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；
且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30-99.9％，以及余量的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物含有选自下组的必要组份或其提取物：
5—20重量份制龟板；
5—20重量份制鳖甲；
5—20重量份制首乌；
5—20重量份川断；
10—40重量份仙灵脾；
5—30重量份当归；
15—60重量份黄芪；
10—40重量份黄精；
5—20重量份山萸肉；
15—60重量份山药；
5—30重量份党参；
15—60重量份茯苓；
5—20重量份白术；
5—30重量份枸杞子；
5—30重量份覆盆子；
5—30重量份桑椹子；
5—30重量份菟丝子；
5—30重量份五味子；
5—30重量份白芍；
5—30重量份熟地。
在另一优选例中，所述的组合物含有选自下组的必要组份或其提取物：
7—15重量份制龟板；
7—15重量份制鳖甲；
7—15重量份制首乌；
7—15重量份川断；
15—30重量份仙灵脾；
10—25重量份当归；
20—40重量份黄芪；
15—30重量份黄精；
7—15重量份山萸肉；
20—40重量份山药；
10—25重量份党参；
20—40重量份茯苓；
7—15重量份白术；
10—25重量份枸杞子；
10—25重量份覆盆子；
10—25重量份桑椹子；
10—25重量份菟丝子；
10—25重量份五味子；
10—25重量份白芍；
10—25重量份熟地。
在另一优选例中，所述的组合物含有选自下组的必要组份或其提取物：
8—12重量份制龟板；
8—12重量份制鳖甲；
8—12重量份制首乌；
8—12重量份川断；
18—25重量份仙灵脾；
13—20重量份当归；
25—35重量份黄芪；
18—25重量份黄精；
8—12重量份山萸肉；
25—35重量份山药；
13—20重量份党参；
25—35重量份茯苓；
8—12重量份白术；
13—20重量份枸杞子；
13—20重量份覆盆子；
13—20重量份桑椹子；
13—20重量份菟丝子；
13—20重量份五味子；
13—20重量份白芍；
13—20重量份熟地。
在另一优选例中，在所述的组合物中，淫羊藿苷的含量为0.06—0.5wt％。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为片剂、汤剂、颗粒剂、胶囊制剂、口服液。
在本发明的第二方面，提供了一种饮食补充剂，它含有选自下组的必要组份或其提取物：
(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；
(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；
(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；
(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；
(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；
(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；
且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30-99.9％，以及余量的药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了一种如上述的药物组合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)将必要组份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要组份为(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；
(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得上述的药物组合物；
且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30-99.9％。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(1)将必要组份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要组份包括5—20重量份制龟板；5—20重量份制鳖甲；5—20重量份制首乌；5—20重量份川断；10—40重量份仙灵脾；5—30重量份当归；15—60重量份黄芪；10—40重量份黄精；5—20重量份山萸肉；15—60重量份山药；5—30重量份党参；15—60重量份茯苓；5—20重量份白术；5—30重量份枸杞子；5—30重量份覆盆子；5—30重量份桑椹子；5—30重量份菟丝子；5—30重量份五味子；5—30重量份白芍；5—30重量份熟地；
(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得上述的药物组合物。
在本发明的第四方面，提供了一种混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；所述混合物或所述混合物的提取物可用于制备治疗不育症的药物。
在另一优选例中，将所述药物和卵胞浆内单精子注射技术联合使用。
在另一优选例中，所述的药物可降低活性氧(ROS)的含量。
在另一优选例中，所述的药物可提高精子密度、活力、和/或活率。
在另一优选例中，所述的药物可降低精子畸形率。
在本发明的第五方面，提供了一种混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；所述的混合物或所述混合物的提取物可用于制备降低活性氧(R0S)的含量的药物。
在另一优选例中，所述的药物可治疗不育症。
在另一优选例中，所述的药物可提高精子密度、活力、和/或活率。
在另一优选例中，所述的药物可降低精子畸形率。
在本发明的第六方面，提供了一种混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；所述的混合物或所述混合物的提取物可用于制备提高精子密度、活力、和/或活率的药物。
在另一优选例中，所述的药物可治疗不育症。
在另一优选例中，所述的药物可降低活性氧(ROS)的含量。
在另一优选例中，所述的药物可降低精子畸形率。
在本发明的第七方面，提供了一种混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的有抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有促精作用的中药，所述的具有促精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；所述的混合物或所述混合物的提取物可用于制备降低精子畸形率的药物。
在另一优选例中，所述的药物可治疗不育症。
在另一优选例中，所述的药物可降低活性氧(ROS)的含量。
在另一优选例中，所述的药物可提高精子密度、活力、和/或活率。
在本发明的第八方面，提供了一种施用卵胞浆内单精子注射技术的方法，所述方法是施用一种混合物或所述混合物的提取物，所述的混合物含有(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓。
据此，本发明提供了一种可以降低ROS、减少精子的DNA损伤，改善精子活力和受孕能力以及胚胎质量的物质和方法；也提供一了种可弥补ICSI局限性的物质和方法，使其更好地发挥治疗不育症的作用。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了一种中药组合物，它滋阴补肾，填精益髓，补气健脾，可提高精子数量和质量。具体地，组合物中有熟地，滋肾阴，益精髓为君药；有山萸肉补养肝肾、固秘精气，山药补脾、益阴、滋肾固精，龟板、鳖甲滋补肾阴，都是臣药；有枸杞子补肝肾、益精血，菟丝子补肾、益精髓，川断、首乌、黄精、桑椹子都可滋阴补肾，覆盆子、五味子补肾固精、止滑遗，都是佐药；而有黄芪、白术、茯苓、党参、白芍是补气健脾的基础方。发明人还发现，该组合物可以结合ICSI使用，提高其受精率和妊娠率。
如本文所用，术语“必要组份”指必要的中药药材，即含提供精子运动能量的中药、加强三磷酸腺苷的中药、产生过氧化物的中药、具有促精作用的中药和调节内分泌的中药。
如本文所用，术语“必要组份的提取物”指必要的中药药材经常规的中药提取、浓缩、分离等方法而获得的物质。
如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。
如本文所用，术语“基本上由……构成”指在组合物中，除了含有必要组份之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如，可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及其他本领域常用的添加剂。含提供精子运动能量的中药、加强三磷酸腺苷的中药、产生过氧化物的中药、具有促精作用的中药和调节内分泌的中药占药物组合物总重量的至少30％，较佳地至少60％，更佳地至少70％。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。来自于含提供精子运动能量的中药、加强三磷酸腺苷的中药、产生过氧化物的中药、具有促精作用的中药和调节内分泌的中药之外的非必要成分，以及其他非必要成分(例如其他辅助性药材)，也包括在药学上可接受的载体的定义中。
例如，本发明的组合物还可以含有以下中药材或其提取物或活性成分：肉桂、附子、巴戟、仙茅、柴胡、益智仁、川芎、人参、赤芍、女贞子、白术、绞股蓝、肉苁蓉、何首乌、女贞子、旱莲草、韭子、肉桂、蒺藜、甘草等。
药物组合物
在本发明的药物组合物中，含有或基本上由以下作为必要组份的中药药材构成：(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)30—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)的重量占组合物总重量的30-99.9％，较佳地占组合物总重量的60—99％，更佳地占组合物总重量的80-99％。本发明的药物组合物中，还可以含有促进生殖功能类的中药，例如紫河车、鹿茸，附子、肉桂。
本发明所述的提供精子运动能量的中药选自枸杞子(Fructus Lycii)、覆盆子(Fructus Rubi)和党参(Radix Codonopsis)。
在本发明的组合物中，还可含有其他提供精子运动能量的中药药材，例如肉桂(Cinnamomum cassia Presl)、附子(Radix Aconiti Lateralis Preparata)、巴戟(Radix Morindae Officinalis)、仙茅(Rhizoma Curculiginis)、柴胡(Radix Bupleuri)、益智仁(Fructus Alpinae Oxyphyllae)。
本发明所述的加强三磷酸腺苷的中药选自山药(Rhizoma DioscoreaeOpposi tae)。
本发明所述的有抗氧化作用的中药选自当归(Radix Angelica Sinensis)、黄芪(Radix Astragali)、白芍(Radix Paeoniae Alba)、五味子(北五味子Fructus Schisandrae Chinensis)、菟丝子(Semen Cuscutae Chinensis)、熟地(又名熟地黄Radix Rehmanniae Prepara ta)、山萸肉(山茱萸果实FructusCorni)、龟板(龟甲Carapax et Plastrum Testudinis)、鳖甲(CarapaxTrionycis)、首乌(何首乌Radix Polygoni Multiflori)和黄精(RhizomaPolygonati)。
在本发明的组合物中，还可含有其他有抗氧化作用的中药药材，例如川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)、人参(Panax ginseng C.A.Mey)、赤芍(radix paeoniae rubra)、女贞子(Fructus Ligustri Lucidi)、白术(Atractylis Macrocephala)和绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Makino)。
本发明所述的具有生精作用的中药选自包括川断(续断Radix Dipsaci)、和桑椹子(Fructus Mori)。
在本发明的组合物中，还可含有其他具有生精作用的中药药材，例如肉苁蓉(苁蓉Cistanche deserticola Ma)、何首乌(Fallopia multiflora(Thunb.)Harald)、女贞子(Fructus Ligustri Lucidi)、旱莲草(Herba Ecliptae Ecliptaprostrala L)、韭子(Semen Allii Tuberosi)、肉桂(Cinnamomum cassiaPresl)、附子(Radix Aconi tiLateralis Preparata)。
本发明所述的调节内分泌的中药选自仙灵脾(淫羊藿Herba Epimedii)。
在本发明的组合物中，还可含有其他调节内分泌的中药药材，例如蒺藜(Fructus Tribuli)。
本发明的另一药物组合物中，中药药材还可包括补气健脾的中药，所述的补气健脾的中药选自白术(Rhizoma Atractylodis Macrocephalae)和茯苓(Poria)。
在本发明的组合物中，还可含有其他补气健脾的中药药材，例如人参(Panax ginseng C.A.Mey)、甘草(radix glycyrrhizae)。
在本发明组合物中，按重量计，必要药材的合适配比是：
(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；
(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；
(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；
(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；
(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；
(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；
且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30-99.9％，较佳地60—99％，更佳地80-99％。余量的物质是药学上可接受的载体，例如淀粉、麦芽糊精等。
本发明的药物组合物，可以通过常规方法制成任何常规的制剂形式，优选的是汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊制剂、口服液等。
药物组合物的制备方法
本发明的药物组合物可通过常规方法进行制备，在一个实施例中，包括步骤：
(1)将必要组份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要组份为(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；
(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得本发明提供的药物组合物；
且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30-99.9％。
在另一优选例中，将龟板、鳖甲、首乌按常规方法炮制后，按配方比例与其它药材混合，制得本发明提供的药物组合物，即包括步骤：
(1)5—20重量份制龟板；5—20重量份制鳖甲；5—20重量份制首乌；5—20重量份川断；10—40重量份仙灵脾；5—30重量份当归；15—60重量份黄芪；10—40重量份黄精；5—20重量份山萸肉；15—60重量份山药；5—30重量份党参；15—60重量份茯苓；5—20重量份白术；5—30重量份枸杞子；5—30重量份覆盆子；5—30重量份桑椹子；5—30重量份菟丝子；5—30重量份五味子；5—30重量份白芍；5—30重量份熟地；
(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得本发明提供的药物组合物。
用途
本发明提供的药物组合物可用于治疗不育症。主要组份的给药量是治疗有效量，例如每天约1毫克/千克体重-约60毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10毫克/千克体重-约40毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。此外，本发明的药物组合物还可与其他治疗剂一起使用。
本发明提供的药物组合物还可用于降低活性氧(ROS)的含量。
本发明提供的药物组合物还可用于提高精子密度、活力、和/或活率。
本发明提供的药物组合物还可用于降低精子畸形率。
在本发明的一个优选使用例中，在进行ICSI前，给患者施用本发明提供的药物组合物，主要组份的给药量是治疗有效量，例如每天约1毫克/千克体重-约60毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10毫克/千克体重-约40毫克/千克体重。一般用药时间为0.5—6个月，较佳地为1—5个月，更佳地为2—3个月。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1.本发明提供的药物组合物可以多靶点作用，效果显著；
2.本发明借助所提供的药物组合物降低ROS、减少精子的DNA损伤、提高精子质量及促进精子发育成熟(未成熟精子向成熟精子转化)的优势，为ICSI提供优质的精子；
3.本发明提供的药物组合物不仅可提高ICSI技术的受精率及妊娠率；而且减少精子传递遗传缺陷的风险。
4.成本低廉。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
实施例1—3
制备药物组合物
将上述各药材按配方量混合、首次加水量为药材总重量(g)×10ml，文火煎40—50分钟；第二次加水量为药材总重量(g)×6ml，文火煎30—35分钟。每剂煎2次，混合后得到本发明的药物组合物(汤剂)共约300ml。
实施例4
药物组合物药效学试验
1.资料和方法
1.1 研究对象及分组
选择2005年3月—2007年3月，在上海复旦大学医学院上海市计划生育科研所和上海瑞金医院生殖医学中心就诊的男性严重少、弱精子症(非梗阻性自行射精)不孕患者155例。患者根据采用的治疗方法不同分为二组：
1.ICSI组(n＝77)，因为预防卵巢过度刺激(OHSS)放弃移植周期5例，72例移植周期中2例患者出现重度卵巢过度刺激；
2.ICSI+中药组(n＝82)。因为预防卵巢过度刺激(OHSS)放弃移植周期4例，78例移植周期患者无重度卵巢过度刺激，女方年龄、不孕年限和基础内分泌值一般资料见表1。三组间女方年龄、不孕年限、基础内分泌值经检验差异无显著性(p>0.05)，具有可比性。
表1 各研究组患者的临床资料(x±s)
1.2 诊断标准
按照WHO精液和宫颈粘液相互作用检验手册第4版精液标准(World HealthOrganization(1999)WHO laboratory Manual for the Examination of Human Semenand Semen-Cervical Mucus Interaction.4th edn.Cambridge Universitypress，Cambridge，UK.)。
1.3 检测方法
1.3.1 患者用药前后检测精子，收集标本要求禁欲3-5天。手淫法采集精液于干燥塑料杯内，置37℃恒温箱内液化待检。采用计算机辅助精液分析技术(CASA)(北京伟力精子质量检测系统软件)配合载物台温控仪(购自伟力公司)以Macro计数操作全套分析，精子密度及精子活力、活率，畸形率参数。
1.3.2 采用化学发光法检测精液中活性氧浓度的变化。取400μl液化精液于1.5ml透明的Eppendorff管(双管对照)，加入4μl鲁米诺(25mmol/L的二甲亚砜储存液(购自Sigma公司))和8μl辣根过氧化物酶(240U/mgHRP储备液(购自华美生物))，充分反应5min后，25℃检测化学发光信号10秒，得到精子ROS检测的Integral值[RLU/s]。分别以双蒸水、PBS(PH7.4)(137mMNaCl，2.7mM KCl，10mM Na2HPO4，2mM KH2PO4)、次黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶(购自华美生物)，作为空白对照、阴性对照、阳性对照。
1.4 用药与助孕方法
1.4.1 中药用法：施用实施例2制得的药物组合物。用法：每日1剂，水煎服，约300ml分早、晚两次服用，10天为一疗程，休息五天，再继续服用。用药后每个月检查精液常规，了解精子密度、活力、活率、畸形率、ROS指标。当精子数量和质量明显好转后，根据女方的输卵管通畅、生殖内分泌正常、卵泡发育情况指导同房。当卵泡直径大小≥18mm，内膜厚度≥8mm，尿LH阳性，26—28小时后预测排卵时间指导同房。两周后随访血hCG-β(β-绒毛膜促性腺激素)或尿hCG，如为血hCG-β升高或尿hCG阳性，孕7周进行B超检查，可见宫内胎心搏动确认临床妊娠(clinical pregnancy)。如果未孕，可采用中药+ICSI。
1.4.2 卵胞浆内单精子注射(ICSI)+中药方法：中药用法同1.4.1，ICSI方法根据女方不孕状况选择长、短方案降调节。如女方年龄<35岁，无输卵管和卵巢手术史者选长方案：从排卵后7天应用GnRH-a(达菲林(购自法国博福-益普生)1.25mg/次或达必佳(购自德国辉凌)0.05mg/d降调节)。女方年龄>35岁，有输卵管和卵巢手术史者采用短方案：月经第2天应用GnRH-a(达必佳0.1mg/d)。无论长、短方案，均于用药后来月经第3天，开始应用Gn(果纳芬(购自瑞士雪兰诺)225IU/d或尿促性素(购自瑞士雪兰诺)225IU/d)促排卵，监测卵泡发育大小与内膜厚度，待卵泡发育成熟后停用Gn，肌注hCG5000-10000IU 36小时后取卵，4—6小时后行ICSI，72h后选择优质胚胎进行胚胎移植，移植后应用黄体酮(购自浙江仙琚制药)60mg/d进行黄体支持。剩余可用胚胎进行冷冻保存，随访血hCG-β或尿hCG，如血hCG-β和尿hCG阳性，孕7周进行B超检查，可见宫内胎心搏动确认临床妊娠。
1.5 统计学方法
统计分析采用SAS9.0软件，采用t检验，比较中药应用前、后精子密度及精子活力，活率，畸形率参数，ROS。采用x2检验比较应用中药+ICSI和ICSI患者取卵数、M II卵子数、受精率、卵裂率、可用胚胎率、平均移植胚胎数、临床妊娠率。以P<0.05为差异显著。
2 结果
2.1 严重少、弱精子症患者应用中药治疗前、后，基本精子计数、活性氧(ROS)比较
应用实施例2制得的药物组合物治疗前、后与ICSI患者精子密度，精子活力、活率、畸形率及活性氧变化比较分析见表2。
表2 严重少弱精子症患者应用中药治疗前、后基本精子计数和ROS比较(x±s)
| 组别 | 例数 | 精子密度 | 活力 | 活率 | 畸形率 | 活性氧 |
| ×106/ml | (a+b)％ | ％ | ％ | ％ | ||
| 用药前 | 82 | 9.32±7.54 | 20.43±17.37 | 24.25±19.52 | 42.57±11.24 | 615.15±242.99 |
| 用药后 | 82 | 17.32±27.54* | 36.83±26.30* | 56.38±12.16* | 28.67±5.39* | 45.08±36.12* |
*注：P<0.05vs用药前
结果表明，应用实施例2制得的药物组合物2—3个月后患者精子的精子密度，活力，活率明显提高；畸形率，ROS明显下降，差异有显著意义(P<0.05)。患者在服药过程中有1例嗜睡，2例胃部不适，停药后恢复正常，其余未见不良反应。
有6例患者在服用实施例2制得的药物组合物准备做ICSI的过程中自然受孕，另外有1例患者精子明显改善，采用夫精宫腔内人工授精(artificialinsemination by husband，AIH)怀孕，均已分娩健康新生儿。
2.2 应用ICSI与中药+ICSI治疗严重少、弱精子症患者，卵子受精、胚胎发育和临床妊娠率比较
表3 ICSI与中药+ICSI患者卵子受精、胚胎发育和临床妊娠率分析(x±s)
| 组别 | 例数 | 卵子数 | 平均取卵数 | MII数 | 受精率 | 卵裂率 | 可用胚胎率 | 平均ET数 | 妊娠率 |
| ICSI | 77 | 680 | 8.29±2.36 | 506 | 394/506(77.87％) | 377/394(95.69％) | 312/377(82.76％) | 2.01 | 25/72(34.71％) |
| 中药+ICSI | 78 | 771 | 9.76±5.17 | 510 | 438/510(85.88％)* | 423/438(96.58％) | 367/423(86.69％) | 2.25 | 38/78(4931％)* |
*注：P<0.05 vs ICSI。
结果表明，应用本发明实施例2制得的药物组合物后再进行ICSI的患者，与单纯进行ICSI的患者相比，前者的受精率和临床妊娠率有显著升高(P<0.05)。表明，本发明实施例2制得的药物组合物可使精子数量(精子密度)和质量(包括活力、存活率和畸形率参数)有明显改善，从而提高了ICSI的受精率和妊娠率。
实施例5—6
药物组合物药效学试验
用实施例1、3制得的药物组合物进行实施例4的试验，可得到相似的结果。
实施例7
临床试验
患者曾于2004年9月和2005年10月两次因为丈夫严重少弱精子症行ICSI助孕手术，每次取卵20余枚，胚胎质量差移植后未孕，两次均没有冷冻胚胎。2005年12月和2006年1、2月，共服用实施例2制得的药物组合物3个月，精子数量和质量明显改善，于2006年3月行IUI(宫腔内人工授精)受孕，2006年11月29日妊娠36周自然分娩一男婴，新生儿体重2950g，Apgar’评分10分。
实施例8
临床试验
患者曾于2005年9月因为丈夫少弱精子症行ICSI助孕手术，取卵6枚，受精2枚，胚胎2枚，怀孕后胚胎停止发育而流产。2006年3月服用实施例3制得的药物组合物1个月，精子数量和质量明显改善，指导同房自然受孕。于2007年1月妊娠41周剖宫产分娩一健康男婴。新生儿体重4150g，Apgar’评分10分。
结果表明，ICSI不是唯一治疗男性少弱精子症不育的方法。本发明提供的药物组合物具有生精、改善精子质量、提高精子受孕的能力。提示在进行人类辅助生殖技术治疗男性不孕不育实践中不应放弃用中药调理精子活力。有自然受孕的可能。
讨论
本发明提供的药物组合物，比较患者应用中药治疗前、后基本精子计数和活性氧(ROS)变化，表明它具有明显降低ROS的作用。
本发明提供的药物组合物可滋阴补肾，而不滋腻，培本固源，标本兼顾，实为滋肾益精之方。主要可用于肾阴不足，男子少精、弱精所致无子不育，通过服用本发明提供的药物组合物前后对比显示，服用本发明提供的药物组合物后，精子数量(精子密度)和质量(包括活力、存活率和畸形率参数)有明显改善。
通过对患者应用本发明提供的药物组合物前、后，精子密度，精子活率，畸形率，凋亡率，活性氧，临床妊娠结局的分析，在用药组中，用药后患者精子的质量明显高于用药前。
精子生成过程中，影响因素有：精液中白细胞、精索静脉曲张、慢性前列腺炎、过度应用电脑和吸烟等，均可使精子活力降低，ROS增高。ROS在精子的运动功能上起着重要的作用，适量的ROS可以防止精子运动功能丧失，过高的ROS则对人类精子运动有直接的抑制作用，并能耗竭精子内ATP。ROS主要来源于精子线粒体氧化还原酶系。
本发明提供的药物组合物可以通过增强机体抗氧化能力，控制ROS的产生来达到改善精子质量，自然受孕的目的。
严重少、弱精子症患者应用本发明提供的药物组合物治疗2—3个月后，患者精子的质量改善后行ICSI，患者精子密度，精子活力和活率提高，患者受精率明显提高，临床妊娠率明显高于未用药而行ICSI的患者。精子的生命周期是3个月，用药3个月时基本精子计数、活力提高，活性氧(ROS)下降明显，临床妊娠率上升。其中有6例严重少、弱精子症患者第1次ICSI时受精率低，卵裂率低，胚胎质量差未孕。术后经过应用本发明提供的药物组合物治疗有两例自然怀孕。有4例用药调理后再次行ICSI怀孕，并且有冷冻胚胎。提示在进行ICSI治疗男性不孕不育失败后，可应用2—3个月本发明提供的药物组合物，调理精液质量后再行ICSI，能明显提高患者的临床妊娠率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于，它含有选自下组的必要组份或其提取物：
(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；
(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；
(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；
(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；
(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；
(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；
且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30-99.9％，以及余量的药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有选自下组的必要组份或其提取物：
5—20重量份制龟板；
5—20重量份制鳖甲；
5—20重量份制首乌；
5—20重量份川断；
10—40重量份仙灵脾；
5—30重量份当归；
15—60重量份黄芪；
10—40重量份黄精；
5—20重量份山萸肉；
15—60重量份山药；
5—30重量份党参；
15—60重量份茯苓；
5—20重量份白术；
5—30重量份枸杞子；
5—30重量份覆盆子；
5—30重量份桑椹子；
5—30重量份菟丝子；
5—30重量份五味子；
5—30重量份白芍；
5—30重量份熟地。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有选自下组的必要组份或其提取物：
7—15重量份制龟板；
7—15重量份制鳖甲；
7—15重量份制首乌；
7—15重量份川断；
15—30重量份仙灵脾；
10—25重量份当归；
20—40重量份黄芪；
15—30重量份黄精；
7—15重量份山萸肉；
20—40重量份山药；
10—25重量份党参；
20—40重量份茯苓；
7—15重量份白术；
10—25重量份枸杞子；
10—25重量份覆盆子；
10—25重量份桑椹子；
10—25重量份菟丝子；
10—25重量份五味子；
10—25重量份白芍；
10—25重量份熟地。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在所述的组合物中，淫羊藿苷的含量为0.06—0.5wt％。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为片剂、汤剂、颗粒剂、胶囊制剂、口服液。
6.一种饮食补充剂，其特征在于，它含有选自下组的必要组份或其提取物：
(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；
(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；
(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；
(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；
(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；
(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；
且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30-99.9％，以及余量的药学上可接受的载体。
7.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，它包括步骤：
(1)将必要组份或其提取物混合，得到混合物，所述的必要组份为(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；
(2)在步骤(1)所得的混合物中加入余量的药学上可接受的载体，制得权利要求1所述的药物组合物；
且(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)的重量占组合物总重量的30-99.9％。
8.一种混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；其特征在于，用于制备治疗不育症的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，将所述药物和卵胞浆内单精子注射技术联合使用。
10.一种混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)15—90重量份含提供精子运动能量的中药，所述的提供精子运动能量的中药包括枸杞子、覆盆子和党参；(b)15—60重量份加强三磷酸腺苷的中药，所述的加强三磷酸腺苷的中药包括山药；(c)70—330重量份有抗氧化作用的中药，所述的抗氧化作用的中药包括当归、黄芪、白芍、五味子、菟丝子、熟地、山萸肉、龟板、鳖甲、首乌和黄精；(d)10—50重量份具有生精作用的中药，所述的具有生精作用的中药包括川断和桑椹子；(e)10—40重量份调节内分泌的中药，所述的调节内分泌的中药包括仙灵脾；(f)20—80重量份具有补气健脾作用的中药，所述的补气健脾中药包括白术和茯苓；所述的混合物或所述混合物的提取物可用于制备降低活性氧(ROS)的含量的药物。
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