CN110179947B - 养阴舒肝药物、其制备方法及其应用 - Google Patents

养阴舒肝药物、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种养阴舒肝药物，其有效成分由以下重量份的原料药组成：生地10‑30份、白芍10‑20份、柴胡5‑15份、郁金10‑15份、香附5‑15份、淮山10‑30份、赤芍10‑15份。本发明所公开的养阴舒肝药物，原料组分价廉易得，能有效调节患者基础内分泌水平、增加患者的基础窦卵泡数及改善卵巢血流情况，疗效显著，能有效改善卵巢功能不全患者的月经失调情况、卵巢功能及肾虚肝郁型症状，而且安全性好，值得推广应用。

Description

养阴舒肝药物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种养阴舒肝药物、其制备方法及其应用。
背景技术
早发性卵巢功能不全(Prematrue ovarian insufficiency，POI)是一种女性内分泌疾病，表现为月经稀发或闭经、促卵泡激素(FSH)显著升高并伴有雌激素水平降低。目前，激素补充疗法是治疗POI的主要方法，但长期的激素补充疗法对乳腺、血栓、代谢等方面存在一定风险。中医药治疗POI有一定优势，其中，肾虚肝郁是POI常见的中医证型，月经稀发，月经量少，或闭经，腰膝酸软，精神抑郁，烦躁易怒，乳房胀痛、头晕耳鸣，胸闷叹息，或烘热汗出等是肾虚肝郁型POI患者常见的表现。
许晓露(益肾养卵汤治疗肾虚肝郁血瘀型早发性卵巢功能不全的临床观察[D].广西中医药大学,2018:31-34.)采用如下方剂来治疗肾虚肝郁血瘀型POI：熟地、山药、山茱萸、枸杞、桂枝、茯苓、陈皮、柴胡、赤芍、当归、白芍和菟丝子。方中熟地、山药、枸杞和菟丝子为君药，菟丝子能育肾阳，熟地、山药、枸杞可滋肾阴，使得肾阴阳双补；当归、白芍、赤芍和山茱萸为臣药，共奏滋阴补肾，养血活血调经之效；桂枝、茯苓、陈皮和柴胡为佐药，桂枝、茯苓共起通阳化气利湿作用，陈皮、柴胡共奏疏肝理气之效。该方仅仅采用陈皮、柴胡疏肝而未柔肝养肝，若一味疏肝理气，虽当时症状缓解，用久则阴血更显不足，肝失濡润则肝气易郁，该方仅仅着重于“疏”，而未有滋养以补源之功。
专利CN104771655A公开一种疏肝解郁的药物组合物，由柴胡、栀子、郁金、香附、白芍、麦芽、漏芦、当归、姜半夏、北刘寄奴、炙甘草组成；方中君药柴胡主疏肝；以栀子、当归、白芍、郁金、香附为臣药，栀子泻火除烦、凉血解毒；当归、白芍皆入肝经，均能补血，养血柔肝；柴胡与郁金、香附相伍，其疏肝解郁之功更显著，白芍与郁金、香附同用，其止痛之效更强；佐以甘草健脾益气，佐以生麦芽、漏芦可助柴胡、郁金、香附、白芍加强疏肝解郁的功能。诸药合用，共奏疏肝解郁，理气止痛，活血调经之功效，但该方作用于经前期紧张综合征肝气逆证，而且该方重点在于疏肝解郁而未考虑治肾虚，对于肾虚干预型POI的疗效欠佳。
因此，对于肾虚肝郁型POI的治疗，急需研发一种肝肾并治且安全可靠、切中病机的中药组合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种养阴舒肝药物及其制备方法和应用，以解决上述问题中的一个或几个。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种养阴舒肝药物，其有效成分由以下重量份的原料药组成：生地10-30份、白芍10-20份、柴胡5-15份、郁金10-15份、香附5-15份、淮山10-30份、赤芍10-15份。
在一些实施方式中，上述药物的比例可以优选为：生地12份、白芍15份、柴胡10份、郁金12份、香附9份、淮山15份、赤芍15份。
研究表明，肝藏血，主舒泄，性喜条达。情志不畅，肝失条达，营血暗耗，则致肝气郁结，肝血不足导致胸胁乳房胀痛，情志不舒，月经失调等症。治宜养肝舒肝，燮养天癸。
因此，本发明用白芍、生地滋养肝肾，为君药；柴胡、郁金、香附舒肝气，解郁结以顺肝性，与白芍配伍有柔肝体以和肝之用，为臣药；淮山健脾益气，既可使脾健而不受肝乘，又可使脾能化生气血以养冲，为佐药；赤芍，协助柴胡、郁金、香附以化瘀止痛，为使药。综观全方体现了肝肾并治而重点养阴舒肝的大法，而且处方用药较为周全，全方合用共奏养阴舒肝，燮养天癸之效。
具体地，生地性甘苦，凉，滋阴养血，具有养阴生津，清热凉血的功效；白芍性苦、酸，微寒，养肝平肝、调经止痛、敛阴止汗，此二味药配伍使用，滋养肝肾，均为君药。
柴胡性苦，微寒，疏肝升阳、和解表里，常用疏肝调经，治疗月经不调；郁金性辛、苦，寒，行气化瘀、清心解郁、利胆退黄，用于经闭痛经，乳房胀痛，胸腹胀痛等；香附性辛、微苦、微甘、平，行气解郁、调经止痛，用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛等；此三味药配伍使用，舒肝气，解郁结以顺肝性，与白芍配伍有柔肝体以和肝之用，均为臣药。
淮山性甘、平，补脾养胃、生津益肺、补肾涩精，既可脾健而不受肝乘，又可使脾化生气血以养冲，为佐药。
赤芍性苦，微寒，清热凉血、散瘀止痛，用于肝郁胁痛、经闭痛经，协助柴胡、郁金、香附以化瘀止痛，为使药。
本发明的养阴舒肝药物，仅七味药，组方严谨，适用于肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全者，症见：月经稀发，月经量少，或闭经，腰膝酸软，精神抑郁，烦躁易怒，乳房胀痛、头晕耳鸣，胸闷叹息，或潮热汗出等表现。
本发明的养阴舒肝药物具有养阴疏肝、燮养天癸之功能，其原料组分价廉易得，能滋养肝肾、解郁健脾，以养阴舒肝为主又辅以养肾健脾，用药周全，能有效调节患者基础内分泌水平、增加患者的基础窦卵泡数及改善卵巢血流情况，对肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全疗效显著，能有效改善卵巢功能不全患者的月经失调情况、卵巢功能及肾虚肝郁型症状，而且安全性好，值得推广应用。
在一些实施方式中，药物还包括医药学上可接受的载体或赋形剂，以便制成患者所需的不同剂型，便于使用、保存和运输，满足临床和市场需求；其中，所用载体或赋形剂均为现有技术中的常用剂。
在一些实施方式中，养阴舒肝药物为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或汤剂。本发明的养阴舒肝药物以颗粒剂为宜，患者易接受、便于服用、方便携带。
根据本发明的一个方面，提供了养阴舒肝药物的制备方法，具体地，养阴舒肝药物为颗粒剂时，其制备方法包括以下步骤：
(1)按比例取原料药，加水煎煮1-2次，所得煎液过滤去除药渣后留滤液备用；
(2)将步骤(1)所得滤液减压浓缩成清膏；
(3)向步骤(2)所得的清膏中加麦芽糊精，喷雾干燥，得干膏粉；
(4)向步骤(3)所得的干膏粉中添加麦芽糊精，得混合粉末；
(5)向步骤(4)所得的混合粉末中加入体积分数为90％的乙醇-水溶液制软材，将软材过筛，即得湿颗粒。
本发明通过湿法制粒制备得到颗粒剂药物，操作简单易行，适用于工业化大规模成批量生产，而且生产原料易得。
在一些实施方式中，步骤(1)中加水煎煮1-2次的操作步骤如下：第一次，加相当于原料药总质量的8～12倍水，加热至沸，保持微沸1～2小时，分离后得第一煎液和药渣；第二次，取第一次煎煮后所得的药渣，加相当于原料药总质量的6～10倍水，加热至沸，保持微沸1～2小时，分离后得第二煎液和药渣；合并第一煎液和第二煎液。
在一些实施方式中，步骤(2)中滤液减压浓缩条件为：真空度为-0.08Mpa，温度为60-80℃。
在一些实施方式中，步骤(3)中喷雾干燥工艺参数为：进风温度160-180℃；出风温度：95-105℃。
在一些实施方式中，步骤(4)中麦芽糊精的添加量为原料药总质量的8％-12％，以便于赋形。
在一些实施方式中，还包括步骤(6)：将步骤(5)所得的湿颗制粒在60-70℃条件下干燥，以使得颗粒剂能硬化固形，增加颗粒强度。
具体制备过程中，过筛可以过12目筛，根据需求而定，当需要通过颗粒压片法制成片剂时，筛网目数可以大于12目。
根据本发明的另一个方面，提供了上述养阴舒肝药物在制备治疗肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全药物方面的应用，其治疗效果在具体实施方式中具体说明。
附图说明
图1为经HE染色后放大100倍的卵巢组织形态学观察图，其中a为空白组，b为模型组，c为养阴舒肝低剂量组，d为养阴舒肝中剂量组，e为养阴舒肝高剂量组，f为坤泰胶囊组。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。若无特殊说明，以下化学试剂均为市购。
本发明养阴舒肝药物主要针对肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全的患者，下面列举了本发明实施例1～5的组分和重量，其中的1份可以为1克或1千克。
实施例1
一种用于养阴舒肝的颗粒剂药物，按照如下方法制备而成：
(1)按比例取原料生地12份、白芍15份、柴胡10份、郁金12份、香附9份、淮山15份、赤芍15份，备用；
(2)将上述原料加水煎煮2次：第一次，加相当于原料药总质量的10倍水，加热至沸，保持微沸1.5小时，分离后得第一煎液和药渣；第二次，取第一次煎煮后所得的药渣，加相当于原料药总质量的8倍水，加热至沸，保持微沸1.5小时，分离后得第二煎液和药渣；合并第一煎液和第二煎液后，过滤去除药渣后留滤液备用；其中，分离煎液和药渣时可采用抽滤；
(3)将步骤(2)所得滤液减压浓缩(真空度为-0.08Mpa，温度为70℃)至相对密度为1.15(60℃)的清膏；
(4)向步骤(3)所得清膏中添加原料药总质量10％的麦芽糊精后，喷雾干燥，得干膏粉；其中，喷雾干燥工艺参数为：进风温度160℃；出风温度：95℃；
(5)将步骤(4)所得干膏粉加麦芽糊精，混匀后得混合粉末；
(6)向步骤(5)所得的混合粉末中加入体积分数为90％的乙醇-水溶液制软材，将软材过12目筛，得湿颗粒。
(7)步骤(6)所得的湿颗粒经过65℃干燥，即可。
若将上述湿颗粒通过压片法压片则可得到用于养阴舒肝的片剂药物；此外，上述药物按照原料配比除制备成颗粒剂、片剂外，还可以按现有剂型制备方法分别做成丸剂、胶囊剂或口服液等剂型。
实施例2
一种养阴舒肝药物，其有效成分由以下重量份的原料药组成：生地10份、白芍15份、柴胡5份、郁金10份、香附9份、淮山15份、赤芍10份。
本实施例可以按照实施例1的制备方法制备成颗粒剂，也可以根据现有相应剂型常用的制备方法制成其他剂型，如：片剂、胶囊剂、口服液等。
实施例3
一种养阴舒肝药物，其有效成分由以下重量份的原料药组成：生地15份、白芍15份、柴胡10份、郁金15份、香附9份、淮山20份、赤芍10份。
本实施例可以按照实施例1的制备方法制备成颗粒剂，也可以根据现有相应剂型常用的制备方法制成其他剂型，如：片剂、胶囊剂、口服液等。
实施例4
一种养阴舒肝药物，其有效成分由以下重量份的原料药组成：生地20份、白芍15份、柴胡10份、郁金15份、香附9份、淮山20份、赤芍15份。
本实施例可以按照实施例1的制备方法制备成颗粒剂，也可以根据现有相应剂型常用的制备方法制成其他剂型，如：片剂、胶囊剂、口服液等。
实施例5
一种养阴舒肝药物，其有效成分由以下重量份的原料药组成：生地25份、白芍10份、柴胡10份、郁金10份、香附9份、淮山20份、赤芍15份。
本实施例可以按照实施例1的制备方法制备成颗粒剂，也可以根据现有相应剂型常用的制备方法制成其他剂型，如：片剂、胶囊剂、口服液等。
实施例1～实施例5所得的养阴疏肝药物可用于治疗肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全病征，因此，为了验证本发明药物用于治疗肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全的效果，进行如下一系列试验进行评价。
试验1：养阴舒肝药物临床疗效与安全性评价试验
1、试验对象
(1)纳入标准：
①符合POI西医诊断标准:年龄<在40岁；月经稀发或停经至少4个月以上；至少2次血清基础FSH>25U/L(间隔>4周)；
②符合肾虚肝郁中医证候诊断标准(由两位副高级职称以上的医师共同认可)；
③过去3月未使用过激素治疗，选择性雌激素受体调节剂，或者芳香化酶抑制剂、大豆提取物或草药；
④签署知情同意书者。
(2)排除标准：
①其他内分泌疾病引起的月经紊乱如高泌乳素血症、多囊卵巢综合征和甲状腺疾病等患者；
②有以下妇科手术史者：卵巢囊肿剥除术、卵巢打孔术、卵巢楔形切除术、附件切除术、输卵管切除、输卵管结扎术、盆腔脓肿手术、子宫动脉栓塞术；
③使用过生殖毒性药物者，如雷公藤、昆明山海棠、火把花根片、化疗药物等；
④有卵巢早衰家族史者；3个月内用激素治疗者；妊娠或哺乳期妇女；
⑤无法控制和/或诊断的内科情况，可能干扰或者影响研究治疗，例如，严重的肝、肾、心、脑疾病；未控制或未治疗的高血压(收缩压＞160mmHg和/或舒张压＞100mmHg)、未控制或未治疗的糖尿病；或者促甲状腺素异常导致可能出现与更年期相似的症状；
⑥3个月内曾参加其它临床试验者；在过去6个月内参加过I、II期临床试验或者3个月内参加过III、IV期临床试验；
⑦可疑或确定妇科生殖系统肿瘤；可疑或确定乳腺恶性肿瘤；
⑧严重的精神疾病患者；过敏体质或者对受试药物过敏；
⑨不愿签署知情同意书者。
采取前瞻、随机、双盲对照临床试验，参照上述标准，选取合格受试者(肾虚肝郁型卵巢功能不全患者)146例，分为治疗组73例，和对照组73例。
2、试验方法
治疗组服用按实施例1配比所制备的养阴舒肝颗粒，对照组服用模拟的安慰剂颗粒，服用方法：口服，每日三次，每次6g，治疗时间均为12周。
观察时点为初诊、治疗第12周。每个时点测量疗效指标，治疗前后同时进行安全性指标检测。同时，研究期间严密观察并记录不良事件及药物不良反应，所得数据采用PASWstatistics 22.0软件包进行分析。其中：
疗效指标主要包括月经情况量表评分、中医证候量表评分、血清基础性激素水平(FSH，E2)、AMH和阴道彩色B超监测基础窦卵泡数目及卵巢血流动力学；
"肾虚肝郁"的中医证候标准:月经稀发，月经量少，或闭经，腰膝酸软，精神抑郁，烦躁易怒，乳房胀痛、头晕耳鸣，胸闷叹息，或潮热汗出等。
安全性指标主要包括血、尿常规、肝功(谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST)，肾功(尿素氮BUN、肌酐Cr)、心电图及乳腺彩超。
3、治疗效果评价
(1)月经情况量表评分
如表1所示，对两组月经情况量表评分进行比较分析，发现治疗组在月经周期、月经量、经期、月经色质各项积分均较对照组更低，认为养阴舒肝颗粒较安慰剂能更好的改善患者月经情况，经独立样本秩和检验，差异有统计学意义(P<0.01)。
(2)中医证候量表评分的比较
如表2所示，分析对两组中医证候量表评分进行比较分析，发现治疗组在中医证候各项积分均较对照组更低，认为养阴舒肝颗粒较安慰剂能更好的改善患者相关肾虚肝郁的症状，经独立样本秩和检验，差异有统计学意义(P<0.01)。
(3)对bFSH、E2、AMH、AFC、卵巢血流情况进行比较分析
如表3所示，对两组bFSH、E2、AMH、AFC、卵巢血流情况进行比较分析，研究结果显示养阴舒肝颗粒治疗组与安慰剂对照组比较，对改善卵巢功能(FSH、E2、AMH)、AFC及卵巢血流的效果显著，经独立样本秩和检验，差异有统计学意义(P<0.05)。
4、安全性评价
(1)实验室检查结果分析
本研究安全性指标包括血、尿常规、肝功(谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST)、肾功(尿素氮BUN、肌酐Cr)、心电图及乳腺彩超。检测结果如下：
血常规：对照组治疗前出现1例轻度贫血，患者拒绝继续治疗后脱落；余无明显异常。
尿常规：对照组治疗后出现2例尿白细胞阳性，经复查后均恢复正常。
肝肾功能：两组治疗前后均无明显异常。
心电图及乳腺彩超：两组治疗前后无明显异常。
(2)不良事件和不良反应分析
本次研究中无不良事件报告。
试验2：养阴舒肝药物对大鼠卵巢功能不全(POI)的实验研究
1、试验模型及方法
选取168只雌性SD大鼠，造模前对动物进行阴道涂片观察动物动情周期，选取有正常动情周期的动物，分为空白组(10只)和模型组(80只)，用去氧乙烯基环己烯(VCD)对模型组大鼠进行造模，其中：
除空白组外，其余SD雌性大鼠每天1次腹腔注射160mg/kg VCD，即2.5ml/kg VCD溶液(VCD溶于芝麻油中，5m1VCD溶液含0.15m1VCD和4.85m1芝麻油)，连续注射15d。空白组每天1次腹腔注射等剂量生理盐水，连续注射15d。每天上午8:00行大鼠阴道脱落上皮细胞学检查，光镜下连续观察大鼠的动情周期变化。若大鼠阴道涂片显示大鼠动情周期延长则提示造模成功。造模成功动物分为模型组、养阴舒肝颗粒(原料配比如实施例1所示)低、中、高剂量组(2.1g生药/kg、4.2g生药/kg、8.4g生药/kg)、坤泰胶囊组(1.08g/kg)。
分组后大鼠按10ml/kg灌胃给药，每天给药1次，连续给药4周。
每周观察大鼠活动状态、饮食、大小便、皮毛及体重变化。末次给药后，大鼠眼眶静脉丛取血，分离血清，以酶联免疫法测定大鼠血清中E2、FSH，AMH水平；断头处死大鼠，取卵巢，称重，计算卵巢指数；并对卵巢进行HE染色，观察并记录每个卵巢原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、成熟卵泡和闭锁卵泡数目。
2、研究结果分析
(1)养阴舒肝颗粒对卵巢功能下降大鼠血清FSH、E2及AMH水平的影响
①FSH：与空白对照组比较，模型组大鼠的血清FSH水平升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。与模型组比较，各给药组大鼠的血清FSH水平均呈下降趋势，其中养阴舒肝高剂量组、坤泰胶囊组大鼠的FSH水平明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而养阴舒肝低、中剂量组的差异均无统计学意义(P≥0.05)。养阴舒肝高剂量组与坤泰胶囊组比较，差异无统计学意义(P≥0.05)。
上述研究结果显示，与空白组比较，模型组FSH水平明显升高，提示造模成功。在调节FSH水平方面，养阴舒肝高剂量组和坤泰胶囊组FSH水平均下降，且两组疗效相当(见表4)。
②E2：与空白对照组比较，模型组血清E2水平降低，差异具有统计学意义(P＜0.01)。与模型组比较，各给药组血清E2水平均呈升高趋势，其中养阴舒肝高剂量组、坤泰胶囊组与模型组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。养阴舒肝各剂量组与坤泰胶囊组比较，差异均无统计学意义(P≥0.05)。养阴舒肝中剂量组与养阴舒肝其他(低、高)剂量组比较，差异均无统计学意义(P≥0.05)。
上述研究结果显示，与空白组比较，模型组血清E2水平降低，提示造模成功。在调节E2水平方面，养阴舒肝高剂量组和坤泰胶囊组的E2水平均升高，且两组疗效相当；养阴舒肝中剂量组与养阴舒肝低、高剂量组的疗效相当(见表4)。
③AMH：与空白对照组比较，模型组血清AMH水平降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。与模型组比较，各给药组血清AMH水平均呈升高趋势，其中养阴舒肝高剂量组、坤泰胶囊组与模型组的差异均有统计学意义(P＜0.05)。养阴舒肝各剂量组与坤泰胶囊组比较，差异均无统计学意义(P≥0.05)。养阴舒肝中剂量组与养阴舒肝其他(低、高)剂量组比较，差异均无统计学意义(P≥0.05)。
上述研究结果显示，与空白组比较，模型组血清AMH水平降低，提示造模成功。在调节大鼠AMH水平方面，养阴舒肝高剂量组和坤泰胶囊组大鼠的AMH均升高，且两组疗效相当；养阴舒肝中剂量组与养阴舒肝低、高剂量组的疗效相当(见表4)。
(2)养阴舒肝颗粒对卵巢功能下降大鼠卵巢组织形态的影响
如图1所示，在显微镜下，空白组大鼠的卵巢结构清晰，皮质和髓质结构完整，各级卵泡形态规则，血管丰富，未发生纤维化、间质内的炎症等病变。
与空白组比较，模型组卵巢结构紊乱，皮质出现增生伴纤维化，颗粒细胞排列疏松，且层数明显减少，各级发育卵泡(始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡)及成熟卵泡数目减少，其中以始基卵泡、初级卵泡的数目明显减少，结构破坏，闭锁卵泡数目明显增多，甚至可见空泡，卵泡中伴有炎性浸润，髓质部分发生萎缩。
与模型组比较，各给药组大鼠的卵巢皮质较少增生，可见正常形态卵泡，始基卵泡、初级卵泡数目增多，闭锁卵泡数目减少，髓质无明显萎缩。
试验3：养阴舒肝药物对大鼠的毒性反应
按照国家GLP规范要求实施，观察SD大鼠经口灌服给予不同剂量养阴舒肝颗粒药液多次给药毒性试验，评价养阴舒肝颗粒对SD大鼠多次给药后毒性反应。本试验观察了雌性SD大鼠连续6个月(26周)经口灌服给予不同剂量养阴舒肝颗粒干浸膏药液，并经4周停药恢复期的长期毒性反应。
1、试验对象
选取雌性SD大鼠160只，按体重随机分为4组，每组40只动物，分为空白对照组，养阴舒肝颗粒低剂量组(9.4g生药/kg)，养阴舒肝颗粒中剂量组(18.8g生药/kg)和养阴舒肝颗粒高剂量组(37.5g生药/kg)。
2、试验方法及评价指标
按15mL/kg体积灌胃给药，连续给药26周。给药中期末(第13周末)及恢复期末(第30周末)按计划分别解剖40只大鼠，给药末期末(第26周末)按计划解剖80只雌性大鼠。
评级指标包括：一般临床观察；体重、摄食量、摄水量测定；尿常规、血液学、血液生化、凝血及电解质检查、眼科检查；动情周期检查；血清性激素检测；脏器系数测定；组织病理学检查。
3、指标检测结果
试验期间，所有动物均按计划实施安乐死，无动物意外死亡。
一般临床观察：给药期和恢复期观察期间，养阴舒肝颗粒各剂量组与同期空白对照组比较动物的外观体征、行为活动及动物的一般状况等未出现与药物毒性相关的异常。
体重：试验期间养阴舒肝颗粒各剂量组与同期空白对照组比较，中、高剂量的养阴舒肝颗粒可能对大鼠的体重产生一定的影响。
摄食量：试验期间养阴舒肝颗粒各剂量组摄食量与同期空白对照组比较，给药期间中、高剂量组大鼠摄食量明显降低，恢复期养阴舒肝颗粒各剂量组大鼠日常摄食量与同期空白对照组比较无明显差异。
摄水量：试验期间养阴舒肝颗粒各剂量组摄水量与同期空白对照组比较，给药期间高剂量组大鼠摄水量有所升高，恢复期养阴舒肝颗粒各剂量组大鼠日常摄水量与同期空白对照组比较无明显差异。
血液学检查：养阴舒肝颗粒各剂量组血液学指标与同期空白对照组比较，给药中期各剂量组红细胞计数(RBC)、红细胞容积(HCT)、血红蛋白(HGB)有所降低(在正常值范围内)，停药4周后恢复与空白对照组相同水平。
血液生化检查：养阴舒肝颗粒各剂量组血液生化指标与同期空白对照组比较，中、高剂量组肌酐(CRE)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHO)、总胆红素(TBIL)有所降低(在正常值范围内)，停药4周后恢复与空白对照组相同水平。
血清性激素检查：养阴舒肝颗粒各剂量组血清性激素指标与同期空白对照组比较，未见明显异常，结果表明养阴舒肝颗粒对大鼠的血清性激素指标无明显影响。
凝血检查：养阴舒肝颗粒各剂量组凝血指标与同期空白对照组比较，未见明显异常，结果表明养阴舒肝颗粒对大鼠的凝血指标无明显影响。
电解质检查：养阴舒肝颗粒各剂量组电解质指标与同期空白对照组比较，未见有毒理学意义的改变，结果表明养阴舒肝颗粒对大鼠的电解质指标无明显影响。
尿常规检查：养阴舒肝颗粒各剂量组尿常规指标与同期空白对照组比较，中、高剂量组尿蛋白(PRO)赋值、尿比重(SG)、胆红素(BIL)赋值有所升高(在正常值范围内)，停药4周后恢复与空白对照组相同水平。
眼科检查：养阴舒肝颗粒各剂量组及空白对照组眼科检查未见明显异常。
脏器系数：养阴舒肝颗粒各剂量组脏器系数与同期空白对照组比较，给药中期和末期各剂量组动物肝脏、肾脏、脾脏脏器系数不同程度升高，恢复期脏器系数恢复正常。
脏脑系数：养阴舒肝颗粒各剂量组脏脑系数与同期空白对照组比较，给药中期和末期各剂量组动物肝脏、肾脏、脾脏脏脑系数不同程度升高，恢复期脏脑系数恢复正常。
动情周期检查：养阴舒肝颗粒各剂量组血液学指标与同期空白对照组比较，未见有毒理学意义的改变，结果表明养阴舒肝颗粒对大鼠的动情周期指标无明显影响。
大体解剖和病理检查：养阴舒肝颗粒给药中期、给药末期、恢复期解剖的动物养阴舒肝颗粒高剂量组与同期空白对照组比较，未见明显差异，未发现有毒理学意义的病理改变。
4、试验结论
根据本试验可以得知：本试验条件下，SD大鼠经口灌服养阴舒肝颗粒6个月，未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为37.5g生药/kg(相当于60kg成人临床拟用剂量的50倍，药效学等效剂量的9倍)。
综合分析具体实施方式中的试验结果可得出：
1.养阴舒肝药物可以有效改善患者月经情况及肾虚肝郁的症状。
2.养阴舒肝药物可有效调节患者基础内分泌水平。
3.养阴舒肝药物能有效增加患者的基础窦卵泡数及改善卵巢血流情况，疗效显著。
4.养阴舒肝药物治疗组和安慰剂对照组均未发现药物不良反应，说明养阴舒肝药物安全性好。
5.养阴舒肝药物可改善卵巢功能不全患者的月经失调情况、卵巢功能及肾虚肝郁型症状，值得推广应用。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
其中，上述所涉及的表1～表4详情分别如下所示：
表1月经情况量表评分比较分析
Figure BDA0002055374760000121
注：aP＜0.05，代表组内比较。bP：代表组间比较。
表2中医证候量比比较分析
Figure BDA0002055374760000131
注：aP＜0.05，代表组内比较。bP：代表组间比较。
表3 bFSH、E2、AMH、AFC、卵巢血流情况比较分析
Figure BDA0002055374760000141
注:aP＜0.05，代表组内比较，bP:代表组间比较。
表4各组对卵巢功能下降大鼠血清FSH、E2及AMH水平的影响
Figure BDA0002055374760000142
组别 N FSH浓度ng/ml E2浓度pg/ml AMH浓度ng/ml
空白组 10 3.74±0.24 108.13±20.30 9.38±2.13
模型组 12 4.13±0.49* 87.53±14.77** 7.30±1.58*
养阴舒肝低剂量组 11 3.90±0.48 93.69±12.48 7.42±1.59
养阴舒肝中剂量组 10 3.88±0.41 102.09±13.44 7.79±1.97
养阴舒肝高剂量组 11 3.80±0.38△ 103.96±21.62△ 9.02±2.86△
坤泰胶囊组 9 3.78±0.29△ 106.22±15.31△ 9.12±2.05△
注：FSH模型组与空白组比较，*P＜0.05；各给药组与模型组比较，△P＜0.05。
E2模型组与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；各给药组与模型组比较，△P＜0.05。
AMH模型组与空白组比较，*P＜0.05；各给药组与模型组比较，△P＜0.05。

Claims (9)

1.一种养阴舒肝药物，其特征在于，其原料药及其重量份为：生地10-30份、白芍10-20份、柴胡5-15份、郁金10-15份、香附5-15份、淮山10-30份、赤芍10-15份。
2.根据权利要求1所述的养阴舒肝药物，其特征在于，其原料药及其重量份为：生地12份、白芍15份、柴胡10份、郁金12份、香附9份、淮山15份、赤芍15份。
3.根据权利要求2所述的养阴舒肝药物，其特征在于，所述药物还包括医药学上可接受的载体或赋形剂。
4.根据权利要求2所述的养阴舒肝药物，其特征在于，所述药物为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或汤剂。
5.权利要求4所述的养阴舒肝药物的制备方法，其特征在于，所述药物为颗粒剂时，其制备方法包括以下步骤：
(1)按比例取原料药，加水煎煮1-2次，所得煎液过滤去除药渣后留滤液备用；
(2)将步骤(1)所得滤液减压浓缩成清膏；
(3)向所述清膏中加麦芽糊精，喷雾干燥，得干膏粉；
(4)向所述干膏粉中加麦芽糊精，得混合粉末；
(5)向所述混合粉末中加入体积分数为90%的乙醇-水溶液制软材，将软材过筛，得湿颗粒；
(6)将步骤(5)得到的湿颗粒在60-70℃条件下干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中加水煎煮1-2次的操作步骤如下：
第一次，加相当于原料药总质量的8~12倍水，加热至沸，保持微沸1~2小时，分离后得第一煎液和药渣；第二次，取第一次煎煮后所得的药渣，加相当于原料药总质量的6~10倍水，加热至沸，保持微沸1~2小时，分离后得第二煎液和药渣；合并第一煎液和第二煎液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中滤液减压浓缩条件为：真空度为-0.08Mpa，温度为60℃-80℃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中麦芽糊精的添加量为原料药总质量8%-12%，且喷雾干燥工艺参数为：进风温度160-180℃；出风温度：95-105℃。
9.权利要求1~4任一项所述的养阴舒肝药物在制备治疗肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全药物方面的应用。
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