CN104225472B - 一种治疗口腔粘膜病变的中药制剂及制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗口腔粘膜病变的中药制剂，该中药制剂是由以下重量份数比的原料组成：黄芩10‑100份、川芎8‑80份、当归8‑80份、栀子8‑80份、生地黄5‑60份、车前子5‑60份、郁金5‑60份、薤白5‑60份、柴胡3‑30份、龙胆草3‑30份、党参3‑30份。本发明还进一步公开了该中药制剂的制备方法及用途。通过实验证明本发明中药制剂对口腔粘膜病变口腔扁平苔藓和口腔溃疡患者均具有较好的临床治疗作用。本发明中药制剂的配方新颖，组成简单，各味主药价格均较为便宜，用药成本较为低廉，本发明制备方法操作简单，质量可控，可适用于工业化生产。

Description

一种治疗口腔粘膜病变的中药制剂及制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗口腔粘膜病变的中药制剂及其制备方法和用途。

背景技术

口腔黏膜病变是指发生在口腔黏膜与软组织上的类型各异、种类众多的疾病总称，本病的病因较为复杂，除少数病种单纯由局部因素引起外，大多数与全身因素有关，有些口腔病损即是全身疾病在口腔的表现。口腔黏膜病可按发病原因、发病部位和临床表现等特点大概可以分为四类：口腔黏膜固有的疾病，如创伤性溃疡、复发性阿弗他溃疡等；同时发生于皮肤或单独发生于口腔黏膜上的皮肤病，如扁平苔藓；合并起源于外胚层和中胚层的某些疾病；如多形性红斑是常合并外阴、肛门、眼结膜、虹膜的病损；全身性或系统性疾病在口腔黏膜的表征，如结核、梅毒、艾滋病等在口腔的表现。

口腔扁平苔藓是常见的非感染性口腔粘膜病变，具有发病率高、病程迁延、具有癌变倾向等特点，目前西医对本病的治疗多采用糖皮质激素、免疫增强剂、维生素等，但对过度角化无作用，疗效不明确，且长期服用会产生较大副作用。近年来，中医药在通过辨证论治后对于本病的治疗取得了较好的临床疗效，制药企业或者科研院所也在积极开发治疗本病的中成药。口腔溃疡属于口腔黏膜疾病中发病率最高的一种疾病，在口腔黏膜的任何部位均能出现，但多见发于唇、颊、舌缘等部位，具有周期性、复发性及自限性等特点，目前西药对于本病的治疗多采用杜米芬含片、华素片及氯已定洗必泰溶液等含漱剂，中成药有冰硼散，锡类散，青黛散等药物。中国专利200610043058.X公布了一种治疗口腔粘膜病变的药物，该药物由金银花30-50份、鸡血藤30-50份、丹参30-50份、当归15-25份、生黄芪50-150份、土茯苓30-50份、龙胆草10-20份、生地10-30份、薏苡仁30-50份、苍术15-20份、玄参15-30份、柴胡10-15份、怀牛膝10-15份、白鲜皮10-15份和甘草10-15份组成。中国专利201210114967.3公布了一种治疗口腔粘膜扁平苔藓的复方制剂，该制剂由淡竹叶16-28份、升麻16-28份、蟾衣16-28份、黄连16-28份、蔷薇根16-28份、山矾16-28份、砂仁12-25份、五灵脂12-25份、木香12-25份、金钱苦叶草12-25份、猴头菌12-25份、斑蝥12-25份、参三七6-18份、莲须6-18份、茄根6-18份、杨梅树皮6-18份、人工牛黄6-18份、维生素C6-18份、广枣1-12份、藏红花1-12份、人参花1-12份、皂荚子1-12份、枇杷叶1-12份、荸荠1-12份组成。中国专利201310207769.6公布了一种治疗口腔粘膜病变的中药组合物，该药物组合物由党参8-16份、徐长卿8-16份、车前子8-16份、薏苡仁20-30份、桃仁20-30份、鸡矢藤20-30份、乌蛇12-20份、白及12-20份组成。中国专利201410022100.4公布了一种口腔粘膜病变的药物，该药物由金银花13-19克，黄芪13-19克，莪术10-15克，川芎10-15克，黄连10-15克，红藤10-15克，半夏10-15克，党参15-25克，蒲黄3-9克，甘草3-9克组成。中国专利201010600379.1公布了一种口腔溃疡散，该溃疡散由青黛8～12g、硼砂(煅)8～12g、柿霜16～24g、象牙屑(焙)8～12g、珍珠3～6g、玄明粉8～12g、人指甲(焙)2.4～3.2g、血蝎3～5g、孩儿茶8～10g、马勃1.6～2.4g、露蜂房(炒)2.4～4.2g、枯矾3～5g、西瓜霜8～13g、细辛0.4～0.9g、薄荷脑0.3～0.8g、蛇蜕(炙)1.6～2.4g、象皮(焙)3～9g、甘草6～10g、牛黄0.6～1g、甜菊素0.6～1g、冰片0.15～0.3g组成。中国专利201010516190.4公布了一种治疗口腔溃疡的汤剂，该汤剂由金银花10～20克，黄芩10～20克，连翘10～15克，黄芪10～15克，党参5～10克，当归5～10克，生地10～20克，山药10～20克，茯苓5～15克，柴胡5～15克，山茱萸3～10克，甘草10～20克组成。上述公开的专利在治疗口腔扁平苔藓或口腔溃疡方面具有较好的临床疗效，但是在上述公开的专利中每一个配方均涉及一种临床疗效，均不具有兼顾性，且上述公布的专利中药物味数较多，生产成本也相对较高，故临床上急需一种药味相对较少而疗效又具有兼顾性的中药制剂。

发明内容

本发明的一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种组成简单，配方新颖，疗效确切的治疗口腔粘膜病变的中药制剂，该中药制剂具有成本低、疗效好、无毒副作用、不易产生耐受性、服用及携带方便等优点。

本发明的另一个目的在于提供一种治疗口腔粘膜病变的中药制剂的制备方法，该制备方法操作简单，可适用于工业化生产。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种治疗口腔粘膜病变的中药制剂，它是由以下重量份数比的原料制成：黄芩10-100份、川芎8-80份、当归8-80份、栀子8-80份、生地黄5-60份、车前子5-60份、郁金5-60份、薤白5-60份、柴胡3-30份、龙胆草3-30份、党参3-30份。

优选地，所述的各原料的重量份数比为：黄芩20-80份、川芎15-60份、当归15-60份、栀子15-60份、生地黄10-50份、车前子10-50份、郁金10-50份、薤白10-50份、柴胡5-20份、龙胆草5-20份、党参5-20份。

优选地，所述的各原料的重量份数比为：黄芩40-60份、川芎20-40份、当归20-40份、栀子20-40份、生地黄15-30份、车前子15-30份、郁金15-30份、薤白15-30份、柴胡10-15份、龙胆草10-15份、党参10-15份。

优选地，所述的各原料的重量份数比为：黄芩30份、川芎20份、当归20份、栀子20份、生地黄10份、车前子10份、郁金10份、薤白10份、柴胡5份、龙胆草5份、党参5份。

一种制备上述任意一项治疗口腔粘膜病变的中药制剂的方法，它包括以下步骤：

S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75％-95％乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；

S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；

S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。

本发明所述的药物制剂丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂或口服液。

本发明所述的任一中药制剂在制备治疗口腔粘膜病变药物中的应用，进一步的，所述的口腔粘膜病变为口腔扁平苔藓或口腔溃疡。

本发明的中药制剂可以根据制药领域的常规方法制备成任何一种药剂学上所述的剂型；药物组合物可以通过口服、吸入或肠外给药等方式施用于患者。所述的药剂学上的剂型包括：口服给药时使用的片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、口服液等；在肠外给药时使用的冻干粉针及注射液等。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明所述中药制剂中的黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参为2010版《中国药典》第一部收载的中药或其炮制品。黄芩为唇形科黄芩属多年生草本植物黄芩的根，苦、寒，归肺、胃、胆、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、凉血止血、除热安胎的作用；川芎为伞形科多年生草本植物川芎的根茎，辛、温，归肝、胆、心包经，具有活血行气、祛风止痛的作用；当归为伞形科多年生草本植物当归的根，甘、辛、温，归肝、心、脾经，具有补血活血，调经止痛的作用；栀子为茜草科植物栀子的成熟果实，苦、寒，归心、肝、肺、胃、三焦经，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒、消肿止痛的作用；生地黄为玄参科地黄属植物的根，甘、苦、寒，归心、肝、肺经，具有清热凉血、养阴生津的作用；车前子为车前科植物车前或平车前的干燥成熟种子，甘、寒，归肾、膀胱经，具有清热利水、祛痰明目的作用；郁金为双子叶植物药姜科植物姜黄、郁金或莪术的块根，辛、苦、凉，归心、肺、肝经，具有行气解郁、凉血破瘀的作用；薤白为百合科葱属植物的地下鳞茎，辛、苦、温，归心、肺、胃、大肠经，具有通阳散结、行气导滞；柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根，苦、辛、微寒，归肝、胆经，具有疏散退热、疏肝解郁、升阳举陷的作用；龙胆草为龙胆科植物龙胆和三花龙胆或条叶龙胆的根，苦、寒，归肝、胆、膀胱经，具有清热燥湿、泻肝胆火的作用；党参为桔梗科多年生草本植物党参、素花党参或川党参的干燥根，甘、平，归肺、脾经，具有益气生津养血的作用。

本发明的有益效果是：通过上述实验证明本发明中药制剂对口腔粘膜病变口腔扁平苔藓和口腔溃疡患者均具有较好的临床治疗作用。本发明中药制剂的配方新颖，组成简单，各味主药价格均较为便宜，用药成本更为低廉，本发明制备方法操作简单，质量可控，可适用于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。

实施例1：

称取原料黄芩10g、川芎8g、当归8g、栀子8g、生地黄5g、车前子5g、郁金5g、薤白5g、柴胡3g、龙胆草3g、党参3g，加入辅料淀粉60g制粒，硬脂酸镁5g，糊精30g、微晶纤维素30g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例2：

称取原料黄芩100g、川芎80g、当归80g、栀子80g、生地黄60g、车前子60g、郁金60g、薤白60g、柴胡30g、龙胆草30g、党参30g，加入辅料淀粉600g制粒，硬脂酸镁60g，糊精300g、微晶纤维素300g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例3：

称取原料黄芩20g、川芎15g、当归15g、栀子15g、生地黄10g、车前子10g、郁金10g、薤白10g、柴胡5g、龙胆草5g、党参5g，加入辅料淀粉110g制粒，硬脂酸镁10g，糊精50g，微晶纤维素50g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例4：

称取原料黄芩80g、川芎60g、当归60g、栀子60g、生地黄50g、车前子50g、郁金50g、薤白50g、柴胡20g、龙胆草20g、党参20g，加入辅料淀粉530g制粒，硬脂酸镁50g，糊精250g、微晶纤维素250g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例5：

称取原料黄芩40g、川芎20g、当归20g、栀子20g、生地黄15g、车前子15g、郁金15g、薤白15g、柴胡10g、龙胆草10g、党参10g，加入辅料淀粉190g制粒，硬脂酸镁18g，糊精90g、微晶纤维素90g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例6：

称取原料黄芩60g、川芎40g、当归40g、栀子40g、生地黄30g、车前子30g、郁金30g、薤白30g、柴胡15g、龙胆草15g、党参15g，加入辅料淀粉350g制粒，硬脂酸镁30g，糊精180g、微晶纤维素180g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例7：

称取原料黄芩30g、川芎20g、当归20g、栀子20g、生地黄10g、车前子10g、郁金10g、薤白10g、柴胡5g、龙胆草5g、党参5g，加入辅料淀粉145g制粒，硬脂酸镁10g，糊精70g、微晶纤维素70g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例8：

称取原料黄芩10g、川芎8g、当归8g、栀子8g、生地黄5g、车前子5g、郁金5g、薤白5g、柴胡3g、龙胆草3g、党参3g，加入辅料淀粉60g制粒，硬脂酸镁5g，糊精30g、微晶纤维素30g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。

实施例9：

称取原料黄芩100g、川芎80g、当归80g、栀子80g、生地黄60g、车前子60g、郁金60g、薤白60g、柴胡30g、龙胆草30g、党参30g，加入辅料淀粉600g制粒，硬脂酸镁60g，糊精300g、微晶纤维素300g，按照常规制备工艺得到散剂。

实施例10：

称取原料黄芩20g、川芎15g、当归15g、栀子15g、生地黄10g、车前子10g、郁金10g、薤白10g、柴胡5g、龙胆草5g、党参5g，加入辅料淀粉110g制粒，硬脂酸镁10g，糊精50g，微晶纤维素50g，按照常规制备工艺得到颗粒剂。

实施例11：

称取原料黄芩80g、川芎60g、当归60g、栀子60g、生地黄50g、车前子50g、郁金50g、薤白50g、柴胡20g、龙胆草20g、党参20g，按照常规制备工艺得到丸剂。

实施例12：

称取原料黄芩40g、川芎20g、当归20g、栀子20g、生地黄15g、车前子15g、郁金15g、薤白15g、柴胡10g、龙胆草10g、党参10g，按照常规制备工艺得到口服液。

实施例13：

称取原料黄芩60g、川芎40g、当归40g、栀子40g、生地黄30g、车前子30g、郁金30g、薤白30g、柴胡15g、龙胆草15g、党参15g，按照常规制备工艺得到汤剂。

实施例14：

称取原料黄芩30g、川芎20g、当归20g、栀子20g、生地黄10g、车前子10g、郁金10g、薤白10g、柴胡5g、龙胆草5g、党参5g，按照常规制备工艺得到胶囊剂。

实施例15：

称取原料黄芩10g、川芎8g、当归8g、栀子8g、生地黄5g、车前子5g、郁金5g、薤白5g、柴胡3g、龙胆草3g、党参3g，其具体制备方法包括以下步骤：S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75％-95％乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的片剂。

实施例16：

称取原料黄芩100g、川芎80g、当归80g、栀子80g、生地黄60g、车前子60g、郁金60g、薤白60g、柴胡30g、龙胆草30g、党参30g，其具体制备方法包括以下步骤：S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75％-95％乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的胶囊剂。

实施例17：

称取原料黄芩20g、川芎15g、当归15g、栀子15g、生地黄10g、车前子10g、郁金10g、薤白10g、柴胡5g、龙胆草5g、党参5g，其具体制备方法包括以下步骤：S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75％-95％乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的丸剂。

实施例18：

称取原料黄芩80g、川芎60g、当归60g、栀子60g、生地黄50g、车前子50g、郁金50g、薤白50g、柴胡20g、龙胆草20g、党参20g，其具体制备方法包括以下步骤：S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75％-95％乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的散剂。

实施例19：

称取原料黄芩40g、川芎20g、当归20g、栀子20g、生地黄15g、车前子15g、郁金15g、薤白15g、柴胡10g、龙胆草10g、党参10g，加入辅料淀粉190g制粒，硬脂酸镁18g，糊精90g、微晶纤维素90g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。其具体制备方法包括以下步骤：S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75％-95％乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的口服液。

实施例20：

称取原料黄芩60g、川芎40g、当归40g、栀子40g、生地黄30g、车前子30g、郁金30g、薤白30g、柴胡15g、龙胆草15g、党参15g，其具体制备方法包括以下步骤：S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75％-95％乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的颗粒剂。

实施例21：

称取原料黄芩30g、川芎20g、当归20g、栀子20g、生地黄10g、车前子10g、郁金10g、薤白10g、柴胡5g、龙胆草5g、党参5g，其具体制备方法包括以下步骤：S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75％-95％乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的片剂。

下面通过具体的临床研究来验证本发明的有益效果：

一、对口腔扁平苔藓患者的临床疗效研究

1一般资料

所有病例选自我院口腔科门诊治疗的符合口腔扁平苔藓诊断标准的患者。按随机平行对照法分为两组，治疗组32例，其中男17例，女15例，年龄35～70岁，平均年龄47.67±7.85岁；对照组32例，其中男18例，女14例，年龄35～70岁，平均年龄49.32±6.67岁。病损部位位于颊、牙龈、舌、唇腭等区域，以颊部及舌部为主。两组患者性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义，具有可比性。

2诊断标准

诊断标准：参照2008年第3版《口腔黏膜病学》及2010年第一版《口腔黏膜病药物治疗精解》拟定。(1)症状：口腔黏膜呈珠光白色条纹，表面光滑，相互交错成网状、树枝状、环状、条索状或融合为斑状等多种形态。还可同时发生红斑、充血、糜烂、萎缩、水泡、色素沉着等，多种病症会互相重叠和转变。黏膜柔软，弹性不变。多发生于颊、舌、龈、腭等部位，常左右对称。(2)病检：活体组织检查时，镜下见基底细胞液化变性，基底膜下方大量淋巴细胞浸润，呈带状。上皮及固有层多见胶状小体。上皮钉突呈锯齿状，棘层肥厚或萎缩，粒层明显增生，上皮过角化或角化不全。

纳入标准：(1)年龄35～70岁；(2)病程3d以内者；(3)知情同意，志愿受试。获得知情同意书过程符合GCP规定。

排除标准：(1)诊断为口腔白斑、口腔癌的患者；(2)对试验药已知成分过敏或过敏体质者；(3)合并有严重心、肝、肾、造血系统和免疫系统等严重疾病、精神病患者；(4)合并有严重感染、糖尿病酮症酸中毒、高钾血症患者；(5)有药物、食物、花粉等过敏史或过敏体质者；(6)准备妊娠、妊娠或哺乳期妇女；(7)近3个月内参加过其它临床试验者。

3治疗方法

治疗组：参照实施例21的重量配比称取原料，按照生药计算制备成0.25g/粒的胶囊剂成胶囊剂，服用方法：每天服用3次，每次服用2粒，3个月为1个疗程，观察1个疗程。

对照组：给予昆明山海棠片(国药准字Z53020815)，由云南永安制药有限公司生产。服用方法：每天服用3次，每次服用2片，3个月为1个疗程，观察1个疗程。

4疗效观察

口腔粘膜病损减轻率或消失率；不良转归发生率(发生口腔癌的比例)。治疗结束时、随访结束时各评价1次。中医证候疗效：每3月记录1次；生命质量调查：根据SF-36量表进行生活质量调查；停药后复发率：停药后出现症状及异常患者的比例；疗效评价包括近期疗效和远期疗效，同时对所有治疗病例进行卫生经济学指标评价。

疗效评价标准：痊愈：糜烂完全愈合，白纹或灰纹，充血消退，自觉症状消失；显效：糜烂面愈合，无充血，白纹或灰纹消退2/3以上，症状明显减轻；好转：口腔白纹或灰纹消退2/3以下，症状有部分减轻；无效：治疗前后无变化。以痊愈及显效计算总有效率。

5安全性观察指标

包括血、尿、大便常规、肾功能及心电图检查，治疗前后各检查一次，分析不良反应发生率、不良反应类型及处理。

6统计学方法

采用SPSS17.0软件进行处理，计量资料采用均值表示，用t检验，计数资料比较有用卡方检验，P＜0.05，有统计学意义。

7结果

7.1两组疗效比较

治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，结果见表1。

表1两组患者总有效率比较

在实验过程中两组患者均未出现严重的不良反应；两组患者在试验前后一般生命体征、心电图、肝肾功能、三大常规均未出现明显异常改变。

二、对口腔扁平苔藓患者的miRNAs靶基因表达研究

1.材料与方法

1.1主要试剂和材料

EDTA(江西省容和实业有限责任公司)、红细胞裂解液(C3702，江苏海门市碧云天生物技术研究所)、mirVana RNA Isolation Kit(美国Ambion公司)、miRNAs芯片SANGER11.0版本(美国Affymetrix公司)等。超净工作台SW-CJ-1F(苏州市安泰空气技术有限公司)、Heraeus冷冻离心机(Megafuge1.0R，德国)、eppendorf加样枪(1403853，德国)、SANYO超低温冰箱(MDF-382E，日本)等。

1.2临床病例样本采集

1.2.1临床病例收集

通过临床及病理学检查确诊的OLP患者20例，筛选阴虚火旺型口腔扁平苔藓病例3例，其中男2例，女性1例。对照组3例健康者，其中男性2例，女性1例。各组均排除感染性、心血管、自身免疫、过敏性、肿瘤、精神性疾病等。

1.2.2样本采集

晨空腹常规静脉采血2毫升，加入EDTA抗凝，4℃保存待用；在超净工作台上分别吸取6ml红细胞裂解液到到6个15ml离心管，离心管编号1-6号。将回复到室温的抗凝全血摇匀后，吸取2ml分别加到6个离心管中，颠倒6-8次，并倒置轻弹管壁混匀。室温放置5分钟并轻弹数次帮助裂解红细胞，摇匀，3000rpm离心5分钟，弃上清，留下管底白细胞团和大约10μl的残留上清。6个离心管均加入红细胞裂解液重复离心1次，吸净上清，加入mirVana RNAIsolation Kit 1ml，吹匀并移入12个冻存管，对应离心管分别编号1-1、1-2、2-1、2-2、3-1、3-2、4-1、4-2、5-1、5-2、6-1、6-2，-80℃保存。

1.3miRNAs微阵列分析

芯片采用美国Affymetrix公司生产的miRNA芯片SANGER11.0版本，每片含1769条探针，其中人类miRNA700个。

1.3.1芯片制作与扫描

提取TotleRNA、采用凝胶电泳和紫外分光光度计质量检测、探针标记与杂交、洗片后晾干后扫描。

1.3.2统计学方法：

采用SAM软件，P值小于0.05视为表达有差异。

2.结果

2.1样品RNA的质量判定

TotleRNA质量检测及分离纯化的小分子RNA均符合miRNA芯片要求。探针标记与杂交、洗片过程质控合格，扫描数据可分析。

2.2差异表达的miRNAs

寻找到5个OLP患者和正常人有表达差异的miRNA。

表3差异表达的miRNAs列表

本研究筛已选出了OLP相关的miRNA共5个，其中3个miRNA未预测出靶基因。hsa-miR-18a及hsa-miR-99b共预测出靶基因92条，其靶基因主要涉及免疫调节、细胞增殖与分化、细胞凋亡、细胞应答、细胞粘附、信号转导、物质代谢等相关基因群，包括IRF2、CCND2、ETV6、TNFAIP3、ATM等等。提示在阴虚火旺型OLP患者血液中高表达的hsa-miR-18a可负性调控其靶基因，在OLP的发生发展过程中发挥重要作用。其中ETV6、TNFAIP3等基因可能与OLP的恶性转化机制有关，而IRF2、CADM2等基因表达产物可能参与OLP的免疫调控机制。阴虚火旺型OLP患者hsa-miR-99b表达下调，意味着其对靶基因的负性调控作用减弱，其靶基因的表达产物可能是OLP的关键致病因子。

三、对口腔溃疡患者的临床疗效研究

1一般资料

所有病例选自我院口腔科门诊治疗的符合口腔溃疡诊断标准的患者，按随机平行对照法分为两组，治疗组38例，其中男20例，女18例，年龄18～60岁，平均年龄37.78±7.66岁；对照组38例，其中男17例，女21例，年龄18～60岁，平均年龄40.45±9.47岁。两组患者性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义，具有可比性。

2纳入标准：(1)符合口腔溃疡诊断标准的患者；(2)年龄18～60岁；(3)签署知情同意，志愿受试。获得知情同意书过程符合GCP规定。

3排除标准：(1)诊断为口腔白斑、口腔癌的患者；(2)对试验药已知成分过敏或过敏体质者；(3)合并有严重心、肝、肾、造血系统和免疫系统等严重疾病、精神病患者；(4)合并有严重感染、糖尿病酮症酸中毒、高钾血症患者；(5)有药物、食物、花粉等过敏史或过敏体质者；(6)准备妊娠、妊娠或哺乳期妇女；(7)近3个月内参加过其它临床试验者。

4治疗方法

治疗组：参照实施例21的重量配比称取原料，按照生药计算制备成0.25g/粒的胶囊剂成胶囊剂，服用方法：每天服用3次，每次服用2粒，5天为1个疗程，观察1个疗程。

对照组：给予华素片(国药准字H10910012)，规格：1.5mg，由北京华素制药股份有限公司生产。服用方法：每天服用5次，每次服用1片，5天为1个疗程，观察1个疗程。

5疗效评价标准：痊愈：疼痛及其它自觉症状消失，分泌物消失，体查炎症部位红肿消退；显效：疼痛消失，分泌物消失，但炎症部位尚有轻度红肿；有效：病人自觉症状好转，分泌物明显减少，但炎症部位红肿消退不显著；无效：疼痛症状、炎症部位红肿及分泌物均无改变。以痊愈、显效及有效计算总有效率。

6安全性观察指标

包括血、尿、大便常规、肾功能及心电图检查，治疗前后各检查一次，分析不良反应发生率、不良反应类型及处理。

7统计学方法

采用SPSS17.0软件进行处理，计量资料采用均值表示，用t检验，计数资料比较用卡方检验，P＜0.05，有统计学意义。

8结果

8.1两组疗效比较

经临床随访观察，两种药物对口腔溃疡的疗效比较结果见表2。

表2两种药物对口腔溃疡的疗效比较

将两种药物的疗效进行卡方检验，差异有统计学意义P＞0.05，表明治疗组的临床疗效与对照组的临床疗效接近。在实验过程中两组患者均未出现严重的不良反应，试验前后一般生命体征、心电图、肝肾功能、三大常规均未出现明显异常改变。

通过上述实验证明本发明中药制剂对口腔粘膜病变口腔扁平苔藓和口腔溃疡患者均具有较好的临床治疗作用，并从基因学的角度对口腔扁平苔藓的作用机制进行了研究。本发明中药制剂的配方新颖，组成简单，各味主药价格均较为便宜，用药成本低廉，本发明制备方法操作简单，质量可控，可适用于工业化生产。

Claims (2)

1.一种治疗口腔扁平苔藓或口腔溃疡的中药制剂，其特征在于：它是由以下重量份数比的原料制成：称取原料黄芩30g、川芎20g、当归20g、栀子20g、生地黄10g、车前子10g、郁金10g、薤白10g、柴胡5g、龙胆草5g、党参5g，其具体制备方法包括以下步骤：S1：按重量比称取黄芩、川芎、当归、栀子、生地黄、车前子、郁金、薤白、柴胡、龙胆草、党参，混合各药材后进行粉碎，得到药材粗粉，加入重量为药材粗粉6-8倍量的75%-95%乙醇加热回流提取2次，每次1～1.5小时，抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，得到药材粗粉乙醇提取物，药渣备用；S2：将S1步骤中的药渣再加入4～6倍药材量的水煎煮2次，每次煎煮1～1.5小时，过滤合并2次水煎液，药渣弃去；S3：将S2步骤得到水煎液浓缩成浸膏，将S1步骤的乙醇提取物与浸膏混合，然后真空干燥得到干膏混合物，将干膏混合物粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的片剂。

2.权利要求1所述的中药制剂在制备治疗口腔扁平苔藓或口腔溃疡药物中的应用。