CN115804802A - 泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用。本发明以泽漆为原料，通过超临界CO₂流体萃取制备得到泽漆挥发油，将所制得的泽漆挥发油先与β‑环糊精制成泽漆挥发油包合物；再与填充剂、润滑剂混合均匀，压制成素片；将素片放至包衣锅中喷入包衣液进行包衣，干燥后得到薄膜包衣片；所制得的薄膜包衣片具有较好的表面外观，包衣薄膜不易磨损、破碎、脱落，而且还具有较好的耐强光、高湿和高温稳定性，有利于药物储存及使用。本发明制备的泽漆挥发油在临床上对于细菌性肠炎疾病具有较高的有效治疗率，副作用小，具有显著的临床推广价值。

Description

泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用。

背景技术

细菌性肠炎是消化系统疾病中最常见的疾病之一，是由细菌引起的肠炎，好发于夏秋季，往往在饮食不洁之后出现，临床主要表现为腹痛和腹泻，根据肠道受到影响的轻重，腹泻的严重程度也不一样，还会伴随着恶心、呕吐、发热的情况，疾病越重，临床表现就越重。目前，多使用抗生素药物治疗细菌性肠炎，虽然抗生素对细菌性肠炎的治疗效果较好，但治疗的副作用大，长期使用抗生素可能会引起耐药，导致细菌对于抗生素不敏感，还容易发生肠道菌群失调，对人体危害较大。中药制剂虽然疗效好，副作用小，能够克服抗生素药物带来的危害，但一般都难以下咽，口感差，保质期短，对储存条件的要求高。

现代中药制剂则通过对药物进行包衣处理的方式改善药品的抗外界干扰能力，大幅度提高了药品的储存性能，同时也掩盖了药物片剂本身的味道，提高了药品口感。药用包衣是在原材料压成的药片胚上喷上一层薄薄的稳定性很好的膜。传统的包衣技术是糖包衣，所用辅料主要为滑石粉、糖浆等，使用滑石粉的糖衣片可以使药物片芯的重量增大50-100％，造成病患者服用大量与药物成份不相干的辅料，而且易出现花斑、变色、裂片等，还不能用于制备肠溶型包衣片。薄膜包衣是以少量安全无毒和物理化学性质稳定的高分子材料将药片包裹起来，克服了糖包衣的缺点，具有薄，厚度只有几个微米，无任何副作用，工艺简单等优点；还可以制成不同颜色、多种形式(口腔溶、胃溶、肠溶等)的包衣，所以采用薄膜包衣成为中药制剂一个普遍地发展方向。

泽漆为大戟科大戟属植物，民间称为猫眼草、五凤灵芝、五朵云等，其干燥全草可入药。泽漆味辛、苦，性微寒，具有利水消肿、消痰退热、散结杀虫之功效，临床常用于治疗腹水、水肿、肺结核、颈淋巴结核、痰多喘咳及癣疮等疾病。药理学研究报道表明，泽漆在抗肿瘤，抗炎，降压，止咳平喘，抑菌杀虫等方面具有一定作用。泽漆分布广泛，资源丰富，因此很有必要开发一种含有泽漆提取物的药物以治疗相关疾病。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种泽漆挥发油的新用途，即在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用，将泽漆挥发油制备成薄膜包衣片，按重量份计，包括如下步骤：

S1、将40-60份的β-环糊精加入到研钵中，加入β-环糊精质量的10-20％的去离子水研磨成糊状物，再向研钵中加入10-15份的泽漆挥发油，继续研磨30-40min，干燥后得到泽漆挥发油包合物；

S2、将步骤S1得到的泽漆挥发油包合物与3-6份的填充剂、1-3份润滑剂混合均匀，压制成素片；其中所述填充剂为微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或硫酸钙；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇或矿物油；

S3、将素片放至包衣锅中，通过滚转包衣法，使用喷雾器喷入包衣液，锅内温度保持在35-37℃，直至喷完3-4份的包衣液，干燥后得到薄膜包衣片。

进一步地，步骤S1中所述干燥条件为：干燥温度为40-50℃，干燥时间为2-4h；步骤S3中所述干燥条件为：干燥温度为60-70℃，干燥时间为5-10h；所述包衣液由以下成分按照重量比组成：10-15％肠溶型纤维素类衍生物；10-15％改性聚丙烯酸树脂；1-3％甜味剂；0.5-1％褐藻胶；余量为去离子水；其中所述肠溶型纤维素类衍生物为邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；所述甜味剂为蔗糖、乳糖、或木糖醇。

进一步地，所述改性聚丙烯酸树脂的制备方法为：将过硫酸钾、甲基丙烯酸甲酯依次加入到乙醇溶液中，搅拌溶解，再加入甲基丙烯酸，回流反应2-4h，然后向溶液中加入碱、二元醇试剂，1h后再加入对乙酰氨基苯甲酸和水，继续反应至无树脂从溶液中析出，得到改性聚丙烯酸树脂；其中所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述二元醇试剂为乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,9-壬二醇或1,10-癸二醇；其中改性聚丙烯酸树脂的合成路线为：

进一步地，所述泽漆挥发油的提取方法为：将泽漆烘干，粉碎过筛得到泽漆粉末；泽漆粉末通过吸湿回潮进行水分调整至4-10％的水分含量，再放入超临界萃取装置中，设置萃取条件，萃取完成后，从分离釜中取出挥发油，即得到泽漆挥发油；其中所述泽漆粉末的粒度为40-70目；所述萃取条件如下：萃取温度为50-60℃，CO₂流量为15-30g/min，萃取压力为20-30MPa，萃取时间为100-150min。

进一步地，吸湿回潮的操作步骤为：将泽漆粉末平铺在烘盘上，料层厚度为1-3mm，向物料表面喷淋高温雾化水，温度为70-90℃，水量为泽漆粉末重量的1-5％，然后泽漆粉末开始吸湿回潮，回潮时间为10-40min。

进一步地，所述细菌性肠炎由白色念珠菌、痢疾杆菌、大肠埃希氏菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧金黄色葡萄球菌、空肠弯曲菌、肠梭菌中的一种或几种肠道致病菌引起。

本发明具有如下有益效果：

本发明以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸为原料，通过分子结构修饰得到了改性聚丙烯酸树脂，分子中引入了具有刚性的苯环结构和极性酰胺基团，苯环的平面结构能够增加树脂分子链的稳定性，还能够提升包衣液成膜后的机械性能；酰胺基团的存在可以使分子更容易通过分子内氢键或者偶极矩的相互作用，使分子更紧密的排布，避免成膜后出现粗糙凹点的问题，使膜表面具有光泽性，也能够与肠溶型纤维素类衍生物的分子形成更多的分子间氢键，从而提高包衣液的稳定性。含有改性聚丙烯酸树脂的包衣液用于包衣而得到的薄膜包衣片具有较高的包衣率和较好的表面外观，包衣薄膜不易磨损、破碎、脱落，而且还具有较好的耐强光、高湿和高温稳定性，将泽漆挥发油制备成薄膜包衣片，有利于药物储存及使用；而且包衣薄膜为肠溶型包衣膜，具有将药物保存在胃中并防止它在胃中受到刺激而溶解的作用，确保药物到达肠的特定部位并释放药物，适用于制备治疗肠道疾病的药物。

本发明的原料泽漆廉价易得，将泽漆粉末的水分含量控制在一定范围内，在超临界状态下，加速了挥发油的溶解，提高了泽漆挥发油的萃取率；通过超临界CO₂流体萃取制备得到泽漆挥发油，操作简便，萃取率高。实验结果表明本发明制备的泽漆挥发油对常见的肠道致病菌具有很好的抑菌效果；还具有较好的抗炎、镇痛作用；临床上对于细菌性肠炎疾病具有较高的有效治疗率，副作用小。

具体实施方式

下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

实施例1

1.1泽漆挥发油的提取

将泽漆放置烘箱中45℃烘干30min，粉碎过60目筛得到泽漆粉末；将100g泽漆粉末通过吸湿回潮进行水分调整至6％的水分含量，再放入超临界萃取装置中，设置萃取条件：萃取温度为55℃，CO₂流量为20g/min，萃取压力为25MPa，萃取时间为125min，萃取完成后，从分离釜中取出挥发油，即得到5.2g泽漆挥发油，萃取率为5.20％，其中萃取率％＝(泽漆挥发油的质量/泽漆粉末的质量)×100％。

其中吸湿回潮的操作步骤为：将100g泽漆粉末平铺在烘盘上，料层厚度为2mm，向物料表面喷淋高温雾化水，温度为90℃，水量为泽漆粉末重量的3％，然后泽漆粉末开始吸湿回潮，回潮时间为20min。物料的回潮是其与周围空气的水分平衡过程，当泽漆粉末与高温雾化水接触时，泽漆粉末处于高温、高湿的环境中，其内部及表面与周围的环境形成较大的温度和湿度差，泽漆粉末周围的水分子就会凝聚在泽漆粉末表面，并由外向内自由缓慢扩散，使得泽漆粉末发生吸湿回潮的现象，使用水分测定仪测定泽漆粉末的水分含量，并根据回潮的时间长短，从而将泽漆粉末的水分含量控制在4-10％的范围内。

对比实验：同时取100g上述经粉碎过60目筛得到的泽漆粉末，不控制水分含量，直接放入超临界萃取装置中，设置萃取条件：萃取温度为55℃，CO₂流量为20g/min，萃取压力为25MPa，萃取时间为125min，萃取完成后，从分离釜中取出挥发油，即得到2.4g泽漆挥发油，萃取率为2.40％。

相同萃取条件下，泽漆粉末不控制水分含量时，泽漆挥发油的萃取率降低了2.8％，这是由于物料中存在化合水、结合水、游离水3种水，其中化合水和物料内层结合水因与物料结合紧密，不具有介质作用，在超临界状态下不影响物质萃取，而游离水和物料外层结合水都具有介质作用；当水分含量太低时，物料中仅含有化合水和内层结合水，起不到夹带剂的作用，萃取率较低；而水分含量过高时，泽漆粉末中含有大量的游离水和外层结合水，易在其表面形成水膜，不利于挥发油的浸出和CO₂流体的进入，同时易使泽漆粉末结块，增加传质阻力，不利于萃取。本发明在对泽漆粉末进行超临界CO₂流体萃取之前，通过吸湿回潮进行泽漆粉末的水分调整，将泽漆粉末中的水分含量控制在4-10％，在超临界状态下，适量水分起了夹带剂的作用，加速了挥发油的溶解，相对于加入常规物料进行超临界CO₂流体萃取而言，提高了泽漆挥发油的萃取率。

1.2泽漆挥发油的提取

泽漆挥发油的制备方法为：将泽漆放置烘箱中45℃烘干30min，粉碎过60目筛得到泽漆粉末；将100g泽漆粉末通过吸湿回潮进行水分调整至4％的水分含量，再放入超临界萃取装置中，设置萃取条件：萃取温度为50℃，CO₂流量为15g/min，萃取压力为15MPa，萃取时间为150min，萃取完成后，从分离釜中取出挥发油，即得到4.1g泽漆挥发油，萃取率为4.10％。

其中吸湿回潮的操作步骤为：将100g泽漆粉末平铺在烘盘上，料层厚度为1mm，向物料表面喷淋高温雾化水，温度为70℃，水量为泽漆粉末重量的3％，然后泽漆粉末开始吸湿回潮，回潮时间为15min。

1.3泽漆挥发油的提取

泽漆挥发油的制备方法为：将泽漆放置烘箱中45℃烘干30min，粉碎过60目筛得到泽漆粉末；将100g泽漆粉末通过吸湿回潮进行水分调整至10％的水分含量，再放入超临界萃取装置中，设置萃取条件：萃取温度为60℃，CO₂流量为30g/min，萃取压力为30MPa，萃取时间为100min，萃取完成后，从分离釜中取出挥发油，即得到4.54g泽漆挥发油，萃取率为4.54％。

其中吸湿回潮的操作步骤为：将100g泽漆粉末平铺在烘盘上，料层厚度为3mm，向物料表面喷淋高温雾化水，温度为80℃，水量为泽漆粉末重量的5％，然后泽漆粉末开始吸湿回潮，回潮时间为30min。

1.4泽漆挥发油的抑菌实验

将泽漆挥发油(由实施例1.1-1.3制备得到)分别配成128mg/mL、64mg/mL、32mg/mL、16mg/mL、8mg/mL、4mg/mL、2mg/mL的DMSO溶液。分别将金黄色葡萄球菌、耐甲氧金黄色葡萄球菌、痢疾志贺氏菌、空肠弯曲菌、肠梭菌、白色念珠菌、痢疾杆菌、大肠埃希氏菌、普通变形杆菌、沙门氏菌菌株在TSB中孵育过夜，在新鲜TSB培养基中以1：100稀释，培养至对数生长期，计数，调整浓度为2×10⁷cfu/mL，取100μL稀释液加入到96孔板中，再分别加入10μL的不同浓度化合物1的样品，在37℃条件下培养24h，用酶标仪读取数值，实验平行三次取平均值，结果如表1所示。

表1泽漆挥发油对不同菌株的最小抑菌浓度

由表1可知，泽漆挥发油对大多数的肠道致病菌均具有很好的抑菌效果，其中对金黄色葡萄球菌、痢疾志贺氏菌、肠梭菌、痢疾杆菌的最小抑菌浓度为8mg/mL；对耐甲氧金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、沙门氏菌的最小抑菌浓度为16mg/mL；对空肠弯曲菌、白色念珠菌、普通变形杆菌的最小抑菌浓度为32mg/mL。

实施例2

2.1改性聚丙烯酸树脂的制备

2.1.1改性聚丙烯酸树脂A的制备

制备方法为：将0.05g过硫酸钾、10.00g甲基丙烯酸甲酯依次加入到60mL乙醇溶液中，搅拌溶解，再加入9.46g甲基丙烯酸，回流反应3h，然后向溶液中加入14.01g氢氧化钾、6.82g乙二醇，1h后再依次加入19.69g对乙酰氨基苯甲酸和120mL水，继续反应至无树脂从溶液中析出，过滤，滤饼用水洗涤三次，在45℃下干燥4h后得到改性聚丙烯酸树脂A，取少量改性聚丙烯酸树脂A用乙醇溶解，TLC检测，在紫外灯下(256nm)下，有荧光吸收。改性聚丙烯酸树脂A的合成路线为：

2.1.2改性聚丙烯酸树脂B的制备

制备方法为：将0.05g过硫酸钾、10.00g甲基丙烯酸甲酯依次加入到60mL乙醇溶液中，搅拌溶解，再加入9.46g甲基丙烯酸，回流反应3h，然后向溶液中加入14.01g氢氧化钾、10.12g 1,4-丁二醇，1h后再依次加入19.69g对乙酰氨基苯甲酸和120mL水，继续反应至无树脂从溶液中析出，过滤，滤饼用水洗涤三次，在45℃下干燥4h后得到改性聚丙烯酸树脂B，取少量改性聚丙烯酸树脂B用乙醇溶解，TLC检测，在紫外灯下(256nm)下，有荧光吸收。改性聚丙烯酸树脂B的合成路线为：

2.2包衣液的制备

2.2.1包衣液a的制备

包衣液a由以下成分按照重量比组成：15％肠溶型纤维素类衍生物；15％改性聚丙烯酸树脂；3％甜味剂；1％褐藻胶；66％去离子水；其中改性聚丙烯酸树脂为改性聚丙烯酸树脂A(由实施例2.1.1制备)，肠溶型纤维素类衍生物为邻苯二甲酸醋酸纤维素，甜味剂为蔗糖。

包衣液a的制备方法为：将褐藻胶、甜味剂蔗糖加入到去离子水，搅拌溶解，再依次加入肠溶型纤维素类衍生物邻苯二甲酸醋酸纤维素、改性聚丙烯酸树脂A，搅拌混合均匀，即得到包衣液a。

2.2.2包衣液b的制备

包衣液b与包衣液a的不同之处在于所使用的改性聚丙烯酸树脂为改性聚丙烯酸树脂B，包衣液b由以下成分按照重量比组成：15％肠溶型纤维素类衍生物；15％改性聚丙烯酸树脂；3％甜味剂；1％褐藻胶；66％去离子水；其中改性聚丙烯酸树脂为改性聚丙烯酸树脂B(由实施例2.1.2制备)，肠溶型纤维素类衍生物为邻苯二甲酸醋酸纤维素，甜味剂为蔗糖。

包衣液b的制备方法为参照包衣液a的制备方法。

2.2.3包衣液c的制备

包衣液c与包衣液a的不同之处在于将15％改性聚丙烯酸树脂替换成15％聚丙烯酸树脂，包衣液c由以下成分按照重量比组成：15％肠溶型纤维素类衍生物3％甜味剂；1％褐藻胶；66％去离子水；其中肠溶型纤维素类衍生物为邻苯二甲酸醋酸纤维素，甜味剂为蔗糖，聚丙烯酸树脂的制备方法为：由将0.05g过硫酸钾、10.00g甲基丙烯酸甲酯依次加入到40mL乙醇溶液中，搅拌溶解，再加入9.46g甲基丙烯酸，回流反应3h，反应结束后自然降至室温，向溶液中加入80mL水，搅拌至无树脂从溶液中析出，过滤，滤饼用水洗涤三次，在45℃下干燥4h后得到聚丙烯酸树脂。

包衣液c的制备方法为参照包衣液a的制备方法。

2.3薄膜包衣片的制备

2.3.1薄膜包衣片a-1的制备

包括如下步骤：

S1、将120g的β-环糊精加入到研钵中，加入β-环糊精质量的20％的去离子水研磨成糊状物，再向研钵中加入30g的泽漆挥发油，继续研磨40min，在45℃下干燥4h后得到泽漆挥发油包合物；

S2、将步骤S1得到的泽漆挥发油包合物与12g的填充剂、6g润滑剂混合均匀，压制成素片，共840片，每片重0.200g；其中填充剂为微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁；

S3、将素片放至包衣锅中，通过滚转包衣法，使用喷雾器喷入包衣液a，锅内温度保持在35-37℃，直至喷完8g的包衣液a，在60℃下干燥6h后得到薄膜包衣片a-1。

2.3.2薄膜包衣片a-2的制备

包括如下步骤：

S1、将80g的β-环糊精加入到研钵中，加入β-环糊精质量的10％的去离子水研磨成糊状物，再向研钵中加入20g的泽漆挥发油，继续研磨40min，在45℃下干燥4h后得到泽漆挥发油包合物；

S2、将步骤S1得到的泽漆挥发油包合物与6g的填充剂、2g润滑剂混合均匀，压制成素片，共540片，每片重0.200g；其中填充剂为碳酸钙；所述润滑剂为硬脂酸钙；

S3、将素片放至包衣锅中，通过滚转包衣法，使用喷雾器喷入包衣液a，锅内温度保持在35-37℃，直至喷完6g的包衣液a，干燥后得到薄膜包衣片a-2。

2.3.3薄膜包衣片b-1的制备

包括如下步骤：

S1、将120g的β-环糊精加入到研钵中，加入β-环糊精质量的20％的去离子水研磨成糊状物，再向研钵中加入30g的泽漆挥发油，继续研磨40min，在45℃下干燥4h后得到泽漆挥发油包合物；

S2、将步骤S1得到的泽漆挥发油包合物与12g的填充剂、6g润滑剂混合均匀，压制成素片，共840片，每片重0.200g；其中填充剂为微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁；

S3、将素片放至包衣锅中，通过滚转包衣法，使用喷雾器喷入包衣液b，锅内温度保持在35-37℃，直至喷完8g的包衣液b，在60℃下干燥6h后得到薄膜包衣片b-1。

2.3.4薄膜包衣片b-2的制备

S1、将80g的β-环糊精加入到研钵中，加入β-环糊精质量的10％的去离子水研磨成糊状物，再向研钵中加入20g的泽漆挥发油，继续研磨40min，在45℃下干燥4h后得到泽漆挥发油包合物；

S2、将步骤S1得到的泽漆挥发油包合物与6g的填充剂、2g润滑剂混合均匀，压制成素片，共540片，每片重0.200g；其中填充剂为碳酸钙；所述润滑剂为硬脂酸钙；

S3、将素片放至包衣锅中，通过滚转包衣法，使用喷雾器喷入包衣液b，锅内温度保持在35-37℃，直至喷完6g的包衣液b，在60℃下干燥6h后得到薄膜包衣片b-2。

2.3.5薄膜包衣片c的制备

包括如下步骤：

S1、将120g的β-环糊精加入到研钵中，加入β-环糊精质量的20％的去离子水研磨成糊状物，再向研钵中加入30g的泽漆挥发油，继续研磨40min，干燥后得到泽漆挥发油包合物；

S2、将步骤S1得到的泽漆挥发油包合物与12g的填充剂、6g润滑剂混合均匀，压制成素片，共840片，每片重0.200g；其中填充剂为微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁；

S3、将素片放至包衣锅中，通过滚转包衣法，使用喷雾器喷入包衣液c，锅内温度保持在35-37℃，直至喷完4g的包衣液c，在60℃下干燥6h后得到薄膜包衣片c。

2.3.6糖包衣片d的制备

包括如下步骤：

S1、将120g的β-环糊精加入到研钵中，加入β-环糊精质量的20％的去离子水研磨成糊状物，再向研钵中加入30g的泽漆挥发油，继续研磨40min，在45℃下干燥4h后得到泽漆挥发油包合物；

S2、将步骤S1得到的泽漆挥发油包合物与12g的填充剂、6g润滑剂混合均匀，压制成素片，共840片，每片重0.200g；其中填充剂为微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁；

S3、将素片放至包衣锅中，通过滚转包衣法，使用喷雾器喷入糖包衣液，锅内温度保持在35-37℃，直至喷完8g的糖包衣液，在60℃下干燥6h后得到糖包衣片d，其中糖包衣液的制备方法参照CN113499441A。

2.4薄膜包衣片的质量检测

将实施例2.3.1-2.3.6得到的包衣片进行包衣率、片重差异和外观性状的检测，结果如表2所示。

表2包衣片的质量检测比较

实施例	包衣率％	片重差异	外观性状
				2.3.1	99.63	＜±2％	光滑无裂痕
2.3.2	99.14	＜±2％	光滑无裂痕
				2.3.3	99.45	＜±2％	光滑无裂痕
2.3.4	99.27	＜±2％	光滑无裂痕
				2.3.5	98.10	＜±2％	粗糙无裂痕
2.3.6	65.42	＜±9％	粗糙有凹点、黏连

由表2可知，与实施例2.3.6(糖包衣片)相比，实施例2.3.1-2.3.4(薄膜包衣片)包衣率均达到99％以上，所制得的薄膜包衣片的片重差异小，片面外观光滑无裂痕，具有较好的表面外观；与实施例2.3.1相比，实施例2.3.5使用的不含改性聚丙烯酸树脂的包衣液c进行包衣，包衣率仅为98.10％，外观粗糙无裂痕；而实施例2.3.1使用的含改性聚丙烯酸树脂的包衣液a进行包衣，分子中引入了极性酰胺基团，可以使分子更容易通过分子内氢键或者偶极矩的相互作用，使分子更紧密的排布，避免成膜后出现粗糙凹点的问题，使膜表面具有光泽性，也能够与肠溶型纤维素类衍生物的分子形成更多的分子间氢键，从而提高包衣液的稳定性，使之用于包衣而得到的薄膜包衣片具有较高的包衣率和较好的表面外观。

2.5薄膜包衣片的脆碎度实验

将实施例2.3.1-2.3.5得到的薄膜包衣片置脆碎度测试仪进行测定，测定时间为30分钟，结果如表3所示。

表3薄膜包衣片的脆碎度比较

由表3可知，实施例2.3.1-2.3.4均能获得外观性状良好的薄膜包衣片(a-1、a-2、b-1、b-2)，薄膜包衣片光滑无裂痕，表面保持完好。与实施例2.3.1对比，使用不含改性的聚丙烯酸树脂(实施例2.3.5)包衣液c进行包衣的成品薄膜包衣片c，其表面包衣薄膜具有脆性，在外力作用下易磨损、脱落。本发明所制得的包衣液a、b的成分中含有15％改性聚丙烯酸树脂，在聚丙烯酸树脂分子链上引入了具有刚性的苯环结构和极性酰胺基团，苯环结构的存在使分子链不易旋转，能够增加分子链的稳定性，还提升了成膜后的机械性能，使之在外力作用下不易破碎；酰胺基团的引入增加了树脂分子之间的结合力，提高了成膜后具有光泽性；使包衣液a、b用于包衣而得到的薄膜包衣片(a-1、a-2、b-1、b-2)具有良好的表面外观，表面包衣薄膜具有一定的机械性能，不易磨损、破碎、脱落。

2.6薄膜包衣片的稳定性实验

将实施例2.3.1-2.3.5得到的薄膜包衣片各取10片分别置于(2300-3500LX)强光条件下、(60℃)高温条件下和(RH90％)高湿条件下10天，再进行性状和崩解时限的测定，并与0天进行比较，结果如表4所示。

表4薄膜包衣片的稳定性比较

由表4可知，实施例2.3.1-2.3.4得到的薄膜包衣片均具有较好的耐强光、高湿和高温稳定性，崩解时间较实施例2.3.5得到的薄膜包衣片短，能够持续起到作用。与实施例2.3.1相比，实施例2.3.5使用的不含改性聚丙烯酸树脂的包衣液c进行包衣，得到的薄膜包衣片在高湿条件下变化明显，稳定性变差，出现有黏连、裂痕现象；说明本发明对包衣液组成成分聚丙烯酸树脂进行改性，引入具有刚性的苯环结构和极性酰胺基团，能够使包衣液中树脂分子间的结合更加紧密，提高成膜后的光泽性及机械性能，从而制得较好外观性状及具有较好耐强光、高湿和高温稳定性的薄膜包衣片。

实施例3泽漆挥发油的抗炎实验

取健康的昆明小鼠50只，雌雄各占一半，随机分为5组，每组10只小鼠，分别为空白组、肠炎宁胶囊(海南葫芦娃制药有限公司)组、泽漆挥发油(由实施例2.3.1制得的薄膜包衣片a-1)低剂量组、中剂量组和高剂量组。灌胃给药，每日一次，给药周期为3天，末次给药1h后，将40μL二甲苯均匀涂抹于模型组小鼠和给药组小鼠的右耳表皮。2h后，采用颈椎脱臼处死小鼠，剪下同一只小鼠的双耳，用打孔器(直径8mm)在双耳的同一位置打耳片，用分析天平分别称重两片耳片，两耳片重量差即耳肿胀值(mg)，结果如表5所示，表中*：P＜0.05，表示有统计学差异；**：P＜0.01，表示有显著统计学差异。

表5泽漆挥发油对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

组别	剂量(g/Kg)	耳肿胀值(mg)
			空白组	/	12.34±3.56
肠炎宁胶囊组	0.1	9.21±2.62*
			泽漆挥发油低剂量组	0.2	6.78±1.43**
泽漆挥发油中剂量组	0.4	5.93±1.94**
			泽漆挥发油高剂量组	0.8	5.02±1.62**

由表5可知，与空白组比较，本发明提供的泽漆挥发油低、中、高三个剂量组均可以显著降低二甲苯所致小鼠的耳肿胀值，差异具有显著统计学意义(P＜0.01)，表明本发明提供的泽漆挥发油具有显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的作用，且其对耳肿胀的降低效果存在显著的量效关系。同样实验条件下，与空白组比较，阳性对照药肠炎宁胶囊组也能够降低耳肿胀值，差异具有统计学意义(P＜0.05)，但其抗炎效果明显不及本发明提供的泽漆挥发油。

实施例4泽漆挥发油的镇痛实验

取健康的昆明小鼠50只，雌雄各占一半，随机分为5组，每组10只小鼠，分别为空白组、肠炎宁胶囊(海南葫芦娃制药有限公司)组、泽漆挥发油(由实施例2.3.1制得的薄膜包衣片a-1)低剂量组、中剂量组和高剂量组。灌胃给药，每日一次，给药周期为3天，末次给药1h后，腹腔注射0.4％冰醋酸溶液0.2mL/只，即刻观察10min内小鼠的扭体次数，以扭体次数抑制率作为评价药物镇痛的效果，其中扭体次数抑制率％＝(空白组扭体均数-给药组扭体均数)/空白组扭体均数×100％。结果如表6所示，表中*：P＜0.05，表示有统计学差异；**：P＜0.01，表示有显著统计学差异。

表6泽漆挥发油对小鼠扭体次数的影响

组别	剂量(g/Kg)	扭体次数	扭体次数抑制率％
				空白组	/	52.5±9.2	/
肠炎宁胶囊组	0.1	41.3±10.4*	21.3
				泽漆挥发油低剂量组	0.2	33.1±9.5**	37.0
泽漆挥发油中剂量组	0.4	30.3±8.8**	42.3
				泽漆挥发油高剂量组	0.8	25.4±9.3**	51.6

由表6可知，与空白组比较，本发明提供的泽漆挥发油低、中、高三个剂量组均可以明显减少小鼠扭体次数，差异具有显著统计学意义(P＜0.01)，表明本发明提供的泽漆挥发油具有镇痛作用，其中泽漆挥发油高剂量组对小鼠扭体次数抑制率高达51.6％，镇痛效果最好。同样实验条件下，与空白组比较，阳性对照药肠炎宁胶囊组也可以减少小鼠扭体次数，差异具有统计学意义(P＜0.05)，但对小鼠扭体次数抑制率远小于泽漆挥发油低剂量组、中剂量组和高剂量组，说明其镇痛效果明显不及本发明提供的泽漆挥发油。

实施例5临床实验

一般资料：选取80例细菌性肠炎患者为研究对象，患者年龄为10-70岁，男女兼有，临床症状为腹痛、腹泻、呕吐、发热等，在粪便检查中，白细胞呈阳性；依据治疗方式不同分为随机分为对照组与观察组，各40例。

治疗方法：对照组采用肠炎宁胶囊(海南葫芦娃制药有限公司)治疗，口服，一次3-4粒(0.3g/粒)，一日2次，儿童用量酌减，共治疗一周；观察组采用泽漆挥发油丸剂(由实施例2.3.1制得的薄膜包衣片a-1)治疗，口服，一次4-5片(0.2g/片)，一日2次，儿童用量酌减，共治疗一周；两组患者在治疗期间不使用其他止泻、抗菌药物，若出现高热等相关症状，需及时进行对症治疗，同时，严格监测其生理状态，若发生不良反应，尽早予以有效处理。

观察指标：观察分析临床效果，显效：腹痛、腹泻、呕吐等相关症状全部消失，粪便常规呈阴性；有效：相关症状较治疗前改善明显，粪便常规呈阴性；无效：不符合显效、有效判定标准；总有效率＝(显效+有效)例数/总例数×100％。结果如表7所示，表中n：患者例数；*：P＜0.05，表示有统计学差异。

表7两组细菌性肠炎患者临床疗效比较

组别	显效n(％)	有效n(％)	无效n(％)	总有效率n(％)
					对照组(n＝40)	18(45.00)	15(37.50)	7(17.50)	33(82.50)
观察组(n＝40)	28(70.00)	11(27.50)	1(2.50)	39(97.50)*

由表7可知，对两组细菌性肠炎患者临床疗效进行比较，观察组患者治疗的显效例数远多于对照组，观察组患者治疗的有效、无效例数少于对照组，而且观察组患者治疗的总有效率明显高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明本发明提供的泽漆挥发油对于治疗细菌性肠炎疾病的临床疗效优于肠炎宁胶囊的疗效，具有较高的有效治疗率。

两组患者在治疗期间均未发生严重嗜睡、皮疹以及食欲不振等不良反应，偶见食欲不振，经有效处理并未对临床治疗造成太大影响。

需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

尽管已经示出和描述了本申请的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本申请的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本申请的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用，其特征在于，将泽漆挥发油制备成薄膜包衣片，按重量份计，包括如下步骤：

S1、将40-60份的β-环糊精加入到研钵中，加入β-环糊精质量的10-20％的去离子水研磨成糊状物，再向研钵中加入10-15份的泽漆挥发油，继续研磨30-40min，干燥后得到泽漆挥发油包合物；

S2、将步骤S1得到的泽漆挥发油包合物与3-6份的填充剂、1-3份润滑剂混合均匀，压制成素片；

S3、将素片放至包衣锅中，通过滚转包衣法，使用喷雾器喷入包衣液，锅内温度保持在35-37℃，直至喷完3-4份的包衣液，干燥后得到薄膜包衣片；

所述包衣液由以下成分按照重量比组成：10-15％肠溶型纤维素类衍生物；10-15％改性聚丙烯酸树脂；1-3％甜味剂；0.5-1％褐藻胶；余量为去离子水；

所述改性聚丙烯酸树脂的制备方法为：将过硫酸钾、甲基丙烯酸甲酯依次加入到乙醇溶液中，搅拌溶解，再加入甲基丙烯酸，回流反应2-4h，然后向溶液中加入碱、二元醇试剂，1h后再加入对乙酰氨基苯甲酸和水，继续反应至无树脂从溶液中析出，得到改性聚丙烯酸树脂。

2.根据权利要求1所述的泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用，其特征在于，所述泽漆挥发油的提取方法为：将泽漆烘干，粉碎过筛得到泽漆粉末；泽漆粉末通过吸湿回潮进行水分调整至4-10％的水分含量，再放入超临界萃取装置中，设置萃取条件，萃取完成后，从分离釜中取出挥发油，即得到泽漆挥发油。

3.根据权利要求2所述的泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用，其特征在于，所述泽漆粉末的粒度为40-70目；所述萃取条件如下：萃取温度为50-60℃，CO₂流量为15-30g/min，萃取压力为20-30MPa，萃取时间为100-150min。

4.根据权利要求1所述的泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或硫酸钙；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇或矿物油。

5.根据权利要求1所述的泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用，其特征在于，所述肠溶型纤维素类衍生物为邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；所述甜味剂为蔗糖、乳糖、或木糖醇。

6.根据权利要求1所述的泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用，其特征在于，所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述二元醇试剂为乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,9-壬二醇或1,10-癸二醇。

7.根据权利要求1所述的泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用，其特征在于，所述细菌性肠炎由白色念珠菌、痢疾杆菌、大肠埃希氏菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧金黄色葡萄球菌、空肠弯曲菌、肠梭菌中的一种或几种肠道致病菌引起。